KR20060018217A - Ｍｃ4-ｒ 작용제로서 구아니디노-치환된 퀴나졸리논 화합물 - Google Patents
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Abstract
MC4-R 작용제로서 작용할 수 있는 다양한 소분자, 구아니딘-함유 분자가 제공된다. 화합물은 대상에 투여될 때 MC4-R 매개 질환을 치료하는데 유용하다. 화합물은 구조식 IA, IB 및 IC를 가지고 이때 변수들의 값은 본원에서 정의된다.
MC4-R, 구아니딘, 퀴나졸리논, 멜라노코르틴-4 수용체, 멜라노코르틴, 멜라닌세포, 비만, 당뇨병.
Description
본 발명은 멜라노코르틴-4 수용체 (MC4-R) 작용제 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 명확하게는, 본 발명은 대상에 투여될 때 감소된 생물축적 성질을 나타내는 퀴나졸리논 화합물에 관한 것이다.
멜라노코르틴은 프로오피오멜라노코르틴의 후-번역 공정으로부터 기인하는 펩티드 생성물이고 넓은 배열의 생리학적 활성을 가지는 것으로 알려져있다. 천연 멜라노코르틴은 다른 타입의 멜라닌세포 자극 호르몬(α-MSH,β-MSH,γ-MSH) 및 ACTH을 포함한다. 이들 중에서, QU-MUSH 와 ACTH는 주요 내인멜라노코르틴이 되는 것으로 간주된다.
멜라노코르틴은 멜라노코르틴 수용체 (MC-Rs), G-단백질 커플링된 수용체의 서브패밀리를 통해서 그들의 효과를 매개한다. 적어도 5개의 다른 수용체 아형(MC1-R 내지 MC5-R)이 존재한다. MC1-R는 머리카락과 피부의 색소침착을 매개한다. MC2-R는 부신에서 스테로이드합성에 대한 ACTH의 효과를 매개한다. MC3-R와 MC4-R 은 뇌에서 지배적으로 발현된다. MC5-R은 외분비 샘 계에서 역할을 하는 것으로 간주된다.
멜라노코르틴-4 수용체 (MC4-R)는 7-트랜스막 수용체이다. MC4-R은 시각 및 감각 정보의 흐름을 조절하는데 참여하고, 체운동 제어의 관점을 조화시키고, 및/또는 심장으로의 자율신경 유출의 조절에 참여할 수 있다. K. G. Mountjoy et al., Science, 257: 1248-125 (1992). 상당히, 유전자 표적화에 의한 이 수용체의 불활성화는 과식증, 고인슐린혈증, 및 고혈당증과 관련된 성인 비만 증후군이 발전된 마우스를 초래하였다. D. Husznar et al., Cell, 88 (1J : 131-41 (1997). MC4-R는 또한 발기기능 장애, 심장혈관 장애, 신경세포 손상 또는 장애, 염증, 열, 인식 장애, 및 성행동 장애를 포함하는 다른 질환 상태에서 관련되었다. M. E. Hadley 및 C. Haskell-Luevano, Theproopiomelanocortin system, Ann. N. Y.Acad.Sci., 885: 1 (1999).
더 나아가, 내인 MC4-R 대항제와 연결된 관찰은 MC4-R가 내인 에너지 조절에 관련된다는 것을 암시한다. 예를 들어, agouti 단백질은 보통 피부에서 발현되고 색소침착, MC1-R에 수반된 피부 MC 수용체의 대항제이다. M. M. Ollmann et al., Science, 278: 135-138 (1997). 그러나, 마우스에서 agouti 단백질의 과발현은 MC1-R의 대항작용으로 인해 황색막 색깔을 초래하고 MC4-R의 대항작용으로 인해 증가된 음식물 섭취와 체중을 증가시켰다. L. L. Kiefer et al., Biochemistry, 36: 2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nature, 371: 799-802 (1994). Agouti 관련된 단백질 (AGRP), agouti 단백질 동족체는, MC4-R을 대항하지만 MC1-R는 대항하지 않는다. T. M. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237: 629-631 (1997). 마우스에서 AGRP의 투여는 음식물 섭취를 증가시키고 비만을 유발하지만 색소침착을 바꾸지는 않는다. M. Rossi et al., Endocrinology, 139 : 4428-4431 (1998). 함께, 이 연구는 MC4-R가 에너지 조절에 참여하고, 따라서, 비만의 치료를 위한 합리적인 약물 설계를 위해 이 수용체를 타겟으로서 확인한다는 것을 암시한다.
비만 및 음식물 섭취의 병인에서의 MC4-R 및 그것의 미발견 역할과 관련하여, 선행기술은 MC4-R의 작용제 또는 대항제로서 작용하는 화합물 및 조성물의 보고를 포함한다. 예로서, 미국 특허 No. 6,060, 589는 멜라노코르틴 수용체의 신화화 활성을 조정할 수 있는 폴리펩티드를 기술한다. 또한, 미국 특허 No. 6,054, 556 및 5,731, 408은 고리 구조를 갖는 락탐 헵타펩티드인 MC4-R 수용체에 대한 작용제와 대항제의 패밀리를 기술한다. WO 01/10842는 다수의 구조를 갖는 C4-R 결합 화합물 및 MC4-R 연합된 장애를 치료하기 위해 그러한 화합물을 사용하는 방법을 개시한다. 기술된 화합물의 일부는 아미디노-및 구아니디노-함유 아렌 및 헤테로아렌을 포함한다.
다양한 다른 부류의 화합물이 MC4-R 작용제 활성을 갖는 것으로 개시되었다. 예를 들어, WO 01/70708 및 WO 00/74679은 피페리딘 화합물 및 유도체인 MC4-R 작용제를 개시하는 반면, WO 01/70337 및 WO 99/64002는 스파이로피페리딘 유도체인 MC-R 작용제를 개시한다. 다른 공지된 멜라노코르틴 수용체 작용제는 WO 01/55106에서 개시된 바와 같이, 아미노산 잔기, 특히 트립토판 잔기를 함유하는 방향족 아민 화합물을 포함한다. 유사한 작용제는 3차 아미드 또는 3차 아민 기를 함유하는 방향족 아민 화합물을 포함하는 WO 01/055107에서 개시된다. 마지막으로, WO 01/055109는 일반적으로 질소-함유 알킬 링커에 의해 분리된 비스아미드인 방향족 아민을 포함하는 멜라노코르틴 수용체 작용제를 개시한다.
다양한 생물학적 활성을 갖는 구아니딘-함유 화합물이 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Satoh 등에게 발행된 미국 특허 No. 4,732, 916는 항궤양제로서 유용한 구아니딘 화합물을 개시하고; Schnuret 등에게 발행된 미국 특허 No. 4,874, 864, 미국 특허 No. 4,949, 891, 및 미국 특허 No. 4, 948, 901 그리고 EP 0343 894는 프로테아제 저해제로서 그리고 항-플라스민 및 항-트롬빈 제로서 유용한 구아니디노 화합물을 개시하고; Okuyama 등에 발행된 미국 특허 No. 5,352, 704 는 항바이러스제로서 유용한 구아니디노 화합물을 개시한다. 구아니딘-함유 화합물은 또한 다른 참고문헌에서 개시된다. 예를 들어, Gentile 등에게 발행된 미국 특허 No. 6,030, 985은 중풍, 정신분열병, 불안, 및 통증과 같이 질소 산화물 합성효소의 억제가 유익한 상태를 치료하고 예방하기에 유용한 구아니딘 화합물을 개시한다. Chen 등에게 발행된 미국 특허 No. 5,952, 381은 선택적으로 αvβs 인테그린을 억제하거나 대항하는데 유용한 특정 구아니딘 화합물을 개시한다.
Rasmussen에게 발행된 미국 특허 No. 4,211, 867에 의해 구아니딘의 다양한 5-, 6-, 및 7-원 완전히 포화된 1-아자카르보시클릭-2-일리덴 유도체가 항-분비 및 저혈당 활동을 갖는 것으로 개시된다. 그러한 화합물은 또한 심장혈관 질환의 치료에 유용한 것으로 교시된다. 다른 구아니딘 유도체는 Macdonald 등에게 발행된 미국 특허 No. 5,885, 985에 의해 염증을 치료하는 요법에 유용한 것으로 개시된 다. 다양한 구아니디노 벤즈아미드 화합물가 WO 02/18327에 개시된다. 구아니디노벤즈아미드는 비만 및 제 II형 당뇨병을 치료하기 위해 유용한 것으로 개시된다.
다양한 퀴나졸리논 화합물의 합성은 US 2004/0019049으로서 2004년 1월 29일에 공개된 미국 특허 출원 No. 10/444,495, WO 03/099818으로서 2003년 12월 4일에 공개된 국제 출원 번호 PCT/US03/16442, 및 미국 가출원 No. 60/382,762, 60/441,019, 60/473,317, 60/523,336, 및 60/524,492에서 설명되며 이들의 각각은 본원에서 충분히 설명된 바와 같은 모든 목적을 위해 그 전문이 참고문헌에 의해 포함된다.
MC4-R 작용제 활성을 나타내는 다양한 화합물의 최근의 개시에도 불구하고, MC4-R 매개된 질병 및 질병 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 화합물과 약학적 조성물에 대한 필요성이 남아있다. 그들이 투여된 대상에서 감소된 생물축적 성질을 가지는 화합물과 같이 바람직한 약리학적 성질을 나타내는 화합물에 대한 필요성이 또한 남아있다.
발명의 개요
본 발명은 작은 분자들인 MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 양태에 따라, 화학식 IA, IB, 또는 IC의 화합물이 제공된다:
상기식에서
Z1은 CR4 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z2는 CR5 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z3은 CR6 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 및 아릴카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 및 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4,R5, 및 R6 은 독립적으로 H, Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN,NO2, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
W는 화학식 IIA 또는 IIB의 기이고 ;
R1'는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 기, 및 헤테로시클릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2' 는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 기, 및 헤테로시클릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고; 이때 R1' 와 R2' 중 적어도 하나는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기이고;
R3'은 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4'는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬,사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 두번째 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IA, IB, 또는 IC 의 화합물을 제공하고 이때:
Z1 는 CR4 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z2 는 CR5 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z3 는 CR6 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 및 아릴카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3 는 H, 및 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6 는 독립적으로 H, Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN,N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
W 는 화학식 IIA 또는 IIB 의 기이고;
상기식에서
R1' 및 R2'는, 그들에 결합된 질소와 함께, 치환 및 미치환 아릴알킬, -C(=O)-알킬,-알킬-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH (알킬),-C(=O)-N (알킬)2, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 알킬티오알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 헤테로환 고리를 형성하고 ;
R3'은 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4'은 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 W가 화학식 IIA의 기인 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은 화학식 IA를 가진다.
본 발명은 R1' 와 R2' 중 적어도 하나는 피롤리디닐알킬 기이고 이를테면, 이것으로 한정되지는 않지만, 피롤리디닐메틸 또는 피롤리디닐에틸 기인 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물을 더욱 제공한다.
본 발명은 R3가 H인 화학식 IA 및 IC의 화합물을 더욱 제공한다.
본 발명은 Z1는 CR4 기이고, Z2는 CR5 기이고, Z3는 CR6 기인 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R4, R5, 또는 R6중의 적어도 하나는 F이다.
본 발명은 Z1, Z2, 또는 Z3의 적어도 하나는 N인 화학식 IA,IB, 및 IC의 화합물을 더욱 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, Z1는 N이다. 다른 그러한 구체예에서, Z2는 N이다.
본 발명은 R3'은 치환 및 미치환 사이클로알킬, 다환 사이클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물을 제공한다. 화학식 IA,IB, 및 IC의 화합물의 다른 구체예에서, R3'는 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2, 2-다이알킬사이클로헥실, 2, 3-다이알킬사이클로헥실, 2,4-다이알킬사이클로헥실, 2, 5-다이알킬사이클로헥실, 2, 6-다이알킬사이클로헥실, 3,4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2, 3-다이아미노사이클로헥실, 2, 4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2,5-다이아미노사이클로헥실, 2, 6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2,3-다이알콕시사이클로헥실, 2, 4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2,5-다이알콕시사이클로헥실, 2, 6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2,3-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2,5-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬, 플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 아이소프로필, n-부틸, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7,7-다이알킬노르보르닐,보르닐, 노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2,2-다이메틸사이클로헥실, 2, 3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2,5-다이메틸사이클로헥실, 2, 6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 3,3, 5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아이소피노캄페일, 7, 7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4, 4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 R1가 2,4-이치환 페닐에틸 기인 화학식 IA, IB, 및 IC 의 화합물을 제공한다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, R1은 2, 4-다이할로페닐에틸, 및 2, 4-다이알킬페닐에틸 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸 기, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 및 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R1' 와 R2'가, 그들에게 결합된 질소와 함께, 함께 결합하여 헤테로환 고리를 형성하는 일부 구체예에서, 헤테로환 고리는 치환 피페라진이고 다른 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 피리딘 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, 피페라진 또는 피리딘 고리는 페닐알킬 기, 치환 또는 미치환 페닐 기, -알킬-SCH3 기, 인돌릴알킬 기, 모르폴리닐알킬 기, 피리딜 기, 피페리디닐 기, 또는 테트라하이드로푸라닐알킬 기로부터 선택된 기로 치환된다.
여전히 더나아간 구체예에서, 본 발명은 R1이 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기와 같은 치환 또는 미치환 알케닐 기인 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물을 제공한다.
본 발명은 더 나아가 R2가 H인 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
여전히 더나아간 구체예에서, 본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기와 같은 치환 또는 미치환 알케닐 기인 화학식 IA 및 IC의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 헤테로아릴기, 헤테로시클릴 기, 알킬아미노 기, 또는 사이클로알킬 아미노 기인 화합물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 치환 및 미치환 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라진, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 사이클로프로필아미노 기로부터 선택된다.
또다른 관점에 따르면, 본 발명은 화학식 VA, VB의 화합물, 및 그것의 혼합물을 제공한다.
상기식에서
R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬,아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택되고;
R3은 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴,사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 시클로알킬아미노 기로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6은 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 및 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R1' 및 R2'은, 그들에 결합되는 질소와 함께, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기를 형성하고; 그리고
R3' 은 치환 또는 미치환 사이클로알킬 기로부터 선택된다.
또다른 관점에서, 본 발명은 화학식 VIA, VIB의 화합물 및 그것의 혼합물을 제공한다.
상기식에서
R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택되고;
R3은 H 또는 치환 또는 미치환 아릴알킬,헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6은 H, Cl, l, F, Br, OH, NH2, CN,N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 및 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R3'은 H 또는 치환 또는 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 사이클로알킬알킬 기로부터 선택되고;
Z는 하기 화학식의 피페라지논이고
이것은 부가적으로 치환될 수 있다.
또다른 관점에서, 본 발명은 화학식 VIIA, VIIB의 화합물, 및 그것의 혼합물을 제공하고
상기식에서
R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택되고;
R3은 H 또는 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6 은 H, Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN,N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 및 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R3'은 H 또는 치환 또는 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 사이클로알킬알킬 기로부터 선택되고;
Y는 하기 화학식의 부분으로부터 선택되고
상기식에서
R1'은 치환 또는 미치환 알킬 기로부터 선택되고;
R2', R4', R5'은 H 또는 치환 또는 미치환 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R6'은 치환 또는 미치환 알킬 기로부터 선택되고; 또는
R5' 와 R6'는 그들에 결합되는 질소와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성하고;
R7'은 CN, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬 기로부터 선택된다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 화학식 VA, VB, VIA, VIB, VIIA, 및 VIIB의 화합물의 프로드러그, 제약적 허용가능한 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물을 더욱 포함한다.
본 발명은 R4, R5, 및 R6은 모두 H인 화학식 VA, VB, VIA, VIB, VIIA, 및 VIIB의 화합물을 더욱 제공한다.
본 발명은 R3'가 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2,2-다이알킬사이클로헥실, 2, 3-다이알킬사이클로헥실, 2, 4-다이알킬사이클로헥실, 2,5-다이알킬사이클로헥실, 2, 6-다이알킬사이클로헥실, 3, 4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2, 3-다이아미노사이클로헥실, 2,4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2, 5-다이아미노사이클로헥실, 2,6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2, 3-다이알콕시사이클로헥실, 2,4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2, 5-다이알콕시사이클로헥실, 2,6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2, 3-다이알킬티오사이클로헥실, 2,4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 5-다이알킬티오사이클로헥실, 2,6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬, 플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 사이클로옥틸,2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7, 7-다이알킬노르보르닐, 보르닐, 노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 VA,VB, VIA, VIB, VIIA, 및VIIB의 화합물을 더욱 제공한다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2,2-다이메틸사이클로헥실, 2, 3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2,5-다이메틸사이클로헥실, 2, 6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 3,3, 5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 아이소피노캄페일, 7, 7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기,2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4,4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및 플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기인 화학식 VA, VB, VIA, VIB, VIIA, 및VIIB의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3' 가 하기 화학식 II을 갖는 치환 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기이다.
본 발명은 R1는 치환 또는 미치환 페닐에틸 기와 같은 치환 또는 미치환 아릴알킬인 화학식 VA, VB, VIA, VIB, VIIA, 및 VIIB의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 4-치환된 페닐에틸 기 또는 2,4-이치환 페닐에틸 기와 같은 치환된 페닐에틸 기이다. 일부 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3,4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 4-브로모-2-플루오로페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 및 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1은 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸 기, 2-클로로-4-메톡시페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 또는 4-브로모-2-플루오로페닐에틸 기로부터 선택된다.
본 발명은 R3은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴기로부터 선택되는 화학식 VA, VB, VIA, VIB, VIIA, 및 VIIB의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 또는 피리다지닐 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 추가적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 하기 화학식의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
화학식 VIIA 또는 VIIB의 화합물의 다른 구체예에서, R3 은 추가적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 하기 화학식의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기 로부터 선택된다.
본 발명은 R3는 치환 또는 미치환 아릴 또는 사이클로알킬 기인 화학식 VA, VB, VIA, 및 VIB의 화합물을 더욱 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R3는 추가적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 화학식 아릴 또는 사이클로알킬 기로부터 선택된다.
본 발명은 R3 가 치환 또는 미치환 아릴, 사이클로알킬, 또는 아미노사이클로알킬 기로부터 선택되는 화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물을 더욱 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R3는 추가적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 하기 화학식의 아릴, 사이클로알킬, 또는 아미노사이클로알킬 기로부터 선택된다.
본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬, 또는 사이클로알킬아미노 기로부터 선택되는 화학식 VA, VB, VIA, VIB, VIIA, 및 VIIB의 화합물을 더욱 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 사이클로프로필아미노 기; 피페라지닐메틸 기 또는 N-메틸피페라지닐메틸 기와 같은 치환 또는 미치환 피페라지닐알킬 기; 또는 피페리디닐메틸 기 또는 피페리디닐에틸 기와 같은 피페리디닐알킬 기와 같은 기로부터 선택된다.
본 발명은 R1'와 R2'가, 그들에 결합되는 질소와 함께, 치환 또는 미치환 피페라지닐 기를 형성하는 화학식 VA 및 VB의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R1' 및 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 또는 트라이플루오로메틸 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택되는 피페라지닐 기를 형성한다. 다른 구체예에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 피페라지닐 기가 추가적으로 치환될 수 있는 피페라지논이 되도록하는 1개 이상의 카르보닐 기로 치환된 피페라지닐 기를 형성한다. 일부 그러한 구체예에서, R1 과 R2는, 그들에 결합되는 질소와 함께 하기 추가적으로 치환될 수 있는 화학식의 피페라지논을 형성한다.
화학식 IA 및 IB의 화합물의 일부 구체예에서, R1' 와 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께 하기 화학식을 갖는 피페라지논을 형성하고 화학식 VIA 및 VIB의 화합물의 일부 구체예에서, Z는 하기 화학식을 갖는 피페라지논이고
일부 그러한 구체예에서, R1'와 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께 하기 화학식을 갖는 피페라지논을 형성하거나 또는 Z는 하기 화학식을 갖는 피페라지논 이다.
본 발명은 R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 하기 화학식의 피페라지닐 기를 형성하는 화학식 VA 및 VB의 화합물을 더욱 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물에 대한 t1 /2 값이 뇌, 간, 신장, 및 심장과 같이 높은 혈액 관류를 갖는 조직에서 35, 30, 25, 20, 15, 10, 또는 5 시간 미만인 화합물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서는, t1 /2 이 약 4 시간 미만이고 일부 구체예에서는 화합물(들)이 투여된 대상에서 약 3 시간 미만이다.
본 발명의 또다른 관점에 따르면, 본 발명에 따르는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제제 또는 약물과 같은 조성물이 또한 제공되었다. 본 발명은 MC4-R 매개된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약물 또는 약학적 제제를 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 사용을 더욱 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 질환은 비만 또는 제 2형 당뇨병이다.
본 발명의 또다른 관점에 따르면, 그것을 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, MC4-R 매개된 질환을 치료하는 방법이 또한 제공되었다. 일부 그러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대상의 조직과 혈장에서 감소된 생물축적을 나타낸다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 질환은 비만 또는 제 2형 당뇨병이다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 코안으로 투여된다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 사람 대상에 투여된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 잇점들은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 예는, 본 발명의 바람직한 구체예를 지시하지만, 본 상세한 설명으로부터 본 발명의 정신과 범위 내에서 다양한 변화와 수정이 명백할 것이기 때문에 오직 예증으로서 주어지고 이해해야 한다.
상세한 설명
본 발명은 새로운 부류의 작은 분자 멜라노코르틴-4 수용체 (MC4-R) 작용제에 관한 것이다. 이들 화합물은 조성물로 조제화될 수 있고 MC4-R를 활성화하거나, 또는 비만, 제 2형 당뇨병, 발기 기능장애, 다낭난소 질환, 비만 및 당뇨병, 및 증후군 X으로부터 기인하거나 연합된 합병증과 같은 MC4-R-매개된 질환의 치료에 있어서 유용하다.
다음 정의는 본 명세서 전체에 사용된다.
알킬 기는 1 내지 약 8 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분기 알킬 기를 포함한다. 직쇄 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸 기를 포함한다. 분기 알킬 기의 예는, 이것으로 제한되지는 않지만, 아이소프로필, sec-부틸, t-부틸, 및 아이소펜틸 기를 포함한다. 대표적인 치환 알킬 기는 1번 이상, 예를 들어, 아미노, 티오, 알콕시, 또는 F, Cl, Br, 및 I 기와 같은 할로 기로 치환될 수 있다.
사이클로알킬 기는 이것으로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 기와 같은 환식 알킬 기이다. 사이클로알킬 기는 또한 위에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분기쇄 알킬 기로 치환되는 고리를 포함하고, 더나아가 이것으로 제한되지는 않지만, 데칼리닐, 테트라하이드로나프틸, 및 인다닐과 같은 융합된 고리를 포함하는 다른 고리로 치환되는 사이클로알킬 기를 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 이것으로 제한되지는 않지만, 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 아이소캄페닐, 및카레닐 기와 같은 다환 사이클로알킬 기를 포함한다. 대표적인 치환 사이클로알킬 기는 단일 치환될 수 있고 또는 1회 이상, 이를 테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 2,2-, 2,3-, 2,4-2, 5-또는 2,6-이치환 사이클로헥실 기 또는 단일-, 이-또는 삼-치환된 노르보르닐 또는 사이클로헵틸 기로 치환될 수 있고, 이것은, 예를 들어, 알킬, 알콕시, 아미노,티오, 시아노, 또는 할로 기로 치환될 수 있다.
알케닐 기는 2 내지 약 8 탄소 원자를 갖고 더 나아가 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분기 또는 환식 저급 알킬 기이고, 예를 들어, 다른것들 중에서 바이닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 아이소부테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐 기에 의해 예시된다.
알키닐 기는 2 내지 약 8 탄소 원자를 갖고 더 나아가 1개 이상의 3중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분기 저급 알킬 기이고, 이것으로 제한되지는 않지만, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐 기를 포함하는 기에 의해 예시된다.
아릴기는 헤테로원자를 함유하지 않는 환식 방향족 탄화수소이다. 따라서 아릴 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 페닐, 아줄렌, 헵탈렌, 비페닐렌, 인다센, 플루오렌, 페난트렌, 트라이페닐렌, 피렌, 나프타센, 크리센, 비페닐,안트라세닐, 및 나프테닐 기를 포함한다. 비록 "아릴기"라는 말은 융합 방향족-지방성 고리 시스템과 같은 융합 고리를 함유하는 기를 포함하지만, 그것은 고리 멤버 중의 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은, 아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴기라고 언급된다. 대표적인 치환 아릴기는 단일-치환되거나 또는 1회 이상 치환될 수 있고, 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 이것으로 제한되지는 않지만, 아미노, 알콕시, 알킬, 시아노, 또는 할로를 포함하는 기로 치환될 수 있는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 벤질 기이다.
사이클로알킬알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기에 대한 결합으로 대체되는, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
아릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 아릴기에의 결합으로 대체되는 알킬 기이다.
헤테로시클릴기는 3이상의 고리 멤버를 함유하는 비방향족 고리 화합물이고 , 이것의, 1개 이상은 이것으로 제한되지는 않지만, N, O, 및 S와 같은 헤테로원자이다. "헤테로시클릴 기"라는 말은 융합 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것들을 포함하는 융합 고리 종을 포함한다. 이 표현은 또한 헤테로원자 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 퀴누클리딜을 함유하는 다환 고리 시스템을 포함한다. 그러나, 표현은 다른 기, 이를테면 고리 멤버 중의 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기를 가지는 헤테로시클릴 기를 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 헤테로시클릴 기"라고 언급된다. 헤테로시클릴 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 및 호모피페라지노 기를 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로시클릴 기는 이것으로 제한되지는 않지만, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 모르폴리노 또는 피페라지노 기로 단일-치환된 또는 1회 이상 치환될 수 있고, 또는 이것으로 제한되지는 않지만, 아미노, 알콕시, 알킬, 시아노, 또는 할로를 포함하는 기로 이치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 그것의 하나 이상은 이것으로 제한되지는 않지만, N,O, 및 S와 같은 헤테로원자인 3이상의 고리 멤버를 함유하는 방향족 고리 화합물이다. 헤테로아릴 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 푸란, 티오펜, 피롤,아이소피롤, 디아졸, 이미다졸, 아이소이미다졸, 트라이아졸, 디티올, 옥사티올, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸,옥사디아졸, 옥사트라이아졸, 디옥사졸, 옥사티아졸, 피란, 다이옥신, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트라이아진, 옥사진, 이속사진, 옥사티아진, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 디아제핀, 벤조푸란, 및 아이소벤조푸란과 같은 기를 포함한다. 비록 표현 "헤테로아릴기"는 융합 고리 화합물을 포함하지만, 표현은 알킬 기와 같은, 고리 멤버 중 하나에 결합된 다른 기를 가지는 헤테로아릴기 를 포함하지 않는다. 오히려, 그러한 치환을 가지는 헤테로아릴기는 "치환된 헤테로아릴기"라고 언급된다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 이것으로 제한되지는 않지만, 아미노, 알콕시, 알킬, 시아노, 또는 할로를 포함하는 기로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로시클릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기로의 결합으로 대체되는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기 이다.
헤테로아릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합은 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로의 결합으로 대체되는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
아미노카르보닐 기는 화학식 RR'NC(O)-의 기이고, 이때 R 또는 R'는 동일하거나 다를 수 있고, 각각은 위에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 H, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택된다.
일반적으로, "치환된"은 이것으로 제한되지는 않지만, F, Cl, Br, 및 I 와 같은 할로겐 원자 ;히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 및 에스테르 기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴술피드 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 트라이알킬실릴 기, 다이알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트라이아릴실릴 기에서와 같은 기에서의 규소 원자 ; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로원자와 같이, 거기에 함유된 하나 이상의 수소 원자에 대한 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에의 결합에 의해 대체되는 위에서 정의된 바와 같은 기를 말한다. 치환된 알킬 기와 또한 치환된 사이클로알킬 기 및 다른것들은 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자로의 하나 이상의 결합이 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르 기에서의 산소 ; 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기에서의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 결합으로 대체되는 기를 포함한다.
치환된 사이클로알킬, 치환 아릴, 치환 헤테로시클릴 및 치환 헤테로아릴은 또한 수소원자로의 결합이 탄소 원자로의 결합으로 대체되는 고리 및 융합 고리 시스템을 포함한다. 따라서, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로아릴 기는 또한 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 알칼리 토금속, 및 암모니아를 포함한다. 유기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트라이에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 염산, 하이드로보릭 산, 질산, 황산, 및 인산을 포함한다. 유기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메테인술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산은 예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
용어 히드록실 기, 아민 기, 및술피드릴 기에 대해서 "보호된"은 본원에서 설명된 과정을 사용하여 첨가되거나 제거될 수 있는 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. , JohnWiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)에서 설명된 것들와 같이, 당업자들에게 알려진 보호기와의 바람직하지 않은 반응으로부터 보호되는 이들 작용성의 형태를 말한다. 보호된 히드록실 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 히드록실기와 시약과의 반응에 의해 얻어진 것들과 같은 실릴 에테르, 이것으로 제한되지는 않지만, t-부틸다이메틸-클로로실레인, 트라이메틸클로로실레인, 트라이아이소프로필클로로실레인,트라이에틸클로로실레인 ; 치환 메틸 및 에틸 에테르 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만 메톡시메틸 에테르, 메티티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르; 에스테르 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 및 트라이플루오르아세테이트를 포함한다. 보호된 아민 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 포름아미드, 아세트아미드, 트라이플루오로아세트아미드, 및 벤즈아미드와 같은 아미드; 프탈리미드, 및 디티오숙신이미드와 같은 이미드; 및 다른것들을 포함한다. 보호된 술피드릴 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, S-벤질 티오에테르, 및 S-4-피콜릴 티오에테르와 같은 티오에테르; 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈과 같은 치환 S-메틸 유도체; 및 다른것들을 포함한다.
본 발명의 전후관계에서 사용된 바와 같은 프로드러그는, 가수분해와 같은 효소 또는 비효소 공정에 의해, 생체내 대사 생체내변화를 겪어, 본 발명의 화합물을 형성하는 본 화합물의 그러한 유도체를 포함한다. 프로드러그는 프로드러그는 예를 들어 용해도, 융점, 안정성 및 관련 물리화학 성질, 흡수, 약력학 및 다른 운반-관련 성질과 같은 제약적 또는 생물학적 성질을 개선하기 위해 채택될 수 있다.
본 발명은 작은 분자인 MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제를 제공한다. 본 발명의 한가지 관점에 따르면, 본 발명은 화학식 IA, IB, 및 IC의 제 1 및 제 2 그룹 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물을 더욱 포함한다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물은 하기 구조를 가진다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, Z1 는 CR4 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, Z2은 CR4 기인 반면에 다른 구체예에서, Z1 은 N이다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, Z2는 CR5 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, Z2는 CR5 기인 반면 다른 구체예에서, Z2는 N이다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, Z3은 CR6 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, Z3는 CR6 기인 반면 다른 구체예에서, Z3은 N이다.
화학식 IA,IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹의 일부 구체예에서, Z1 는 CR4 기이고, Z2는 CR5 기이고, Z3 는 CR6 기이다. 따라서, 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, Z1, Z2, 및 Z3을 포함하는 고리는 탄소고리 방향족 고리가 될 수 있다. 화학식 IA,IB, 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, 이때 Z1 은 CR4 기이고, Z2는 CR5 기이고, Z3는 CR6 기이고, R4, R5, 또는 R6중 1개 이상은 Cl 또는 F와 같은 할로겐이다. 다른 그러한 구체예에서, R4, R5, 또는 R6 중 1개 이상은 F이다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹의 일부 구체예에서, Z1, Z2, 또는 Z3 중 1개 이상은 N이다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, R1은 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, R1은 2,4-이치환 페닐에틸 기 또는 4-치환된 페닐에틸 기와 같은 치환된 페네틸 기이다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 다른 구체예에서, R1은 2, 4-다이할로페닐에틸 및 2,4-다이알킬페닐에틸 기로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸,4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸. 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3,4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸,(3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴)(아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴)(아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸,(2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 또는 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로부터 선택된다.
화학식 IA, IB 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹의 일부 구체예에서, R1 은 치환 또는 미치환 알릴 기와 같은 치환 또는 미치환 알케닐 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기이다.
화학식 IB의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, R2는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 및 아릴카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IB의 화합물의 일부 구체예에서, R2는 H이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, R3은 H, 및 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, R3는 H이다. 여전히 더나아간 구체예에서, 본 발명은 R3은 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기와 같은 치환 또는 미치환 알케닐 기인 화학식 IA 및 IC의 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 R3은 치환 또는 미치환 헤테로아릴기, 헤테로시클릴 기, 알킬아미노 기, 또는 사이클로알킬 아미노 기인 화합물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 치환 및 미치환 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라진, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 사이클로프로필아미노 기로부터 선택된다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, R4, R5, 및 R6은 H, Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN,NO2, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 일부 구체예에서, R4, R5, 및 R6은 H 또는 Cl 또는 F과 같은 할로겐으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 다른 구체예에서, R4,R5, 또는 R6 중의 1개 이상은 F인 반면에, 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 다른 구체예에서, R4,R5, 및 R6는 모두 H이다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, W는 하기 구조를 갖는 화학식 IIA 또는 IIB 의 기이다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 그룹에서, R1'은 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고 R2'은 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1' 및 R2' 중 1개 이상은 헤테로시클릴알킬 기 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 치환 또는 미치환 피롤리디닐메틸 또는 피롤리디닐에틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은 화학식 IA 또는 IC을 가지고 W 는 화학식 IIA의 기이다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 2 그룹에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 함께 결합하여 헤테로환 고리를 형성한다. 헤테로환 고리는 치환 및 미치환 아릴알킬,-C(=O)-알킬,-알킬-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH (알킬),-C(=O)-N (알킬)2, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 알킬티오알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다. 일부 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 치환된 피페라진이고 다른 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 피페리딘 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, 피페라진 또는 피페리딘 고리는 페닐알킬 기, 치환 또는 미치환 페닐 기,-알킬-SCH3 기, 인돌릴알킬 기, 모르폴리닐알킬 기, 피리딜 기, 피페리디닐 기, 및 테트라하이드로푸라닐알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된다.
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, R3'은 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴,헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬,, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 한가지 구체예에서, R3' 은 치환 및 미치환 사이클로알킬, 다환 사이클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2,2-다이알킬사이클로헥실, 2, 3-다이알킬사이클로헥실, 2, 4-다이알킬사이클로헥실, 2,5-다이알킬사이클로헥실, 2, 6-다이알킬사이클로헥실, 3,4-다이알킬사이클로헥실, 3알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2,3-다이아미노사이클로헥실, 2, 4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2,5-다이아미노사이클로헥실, 2, 6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2,3-다이알콕시사이클로헥실, 2, 4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2,5-다이알콕시사이클로헥실, 2,6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2,3-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2,5-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬, 플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 아이소프로필, n-부틸, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7,7-다이알킬노르보르닐, 보르닐, 노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2,2-다이메틸사이클로헥실, 2, 3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2,5-다이메틸사이클로헥실, 2, 6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 3,3, 5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아이소피노캄페일, 7,7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4, 4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및 플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 비제한 예로서, 플루오르를 포함하는 적절한 R3' 사이클로알킬, 사이클로헥실, 및 다환 사이클로알킬 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 하기 구조를 포함한다:
화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹에서, R4'는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 한가지 구체예에서 , R4'는 H이다.
화학식 IA의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹의 한가지 구체예에서, 화학식 IA 의 화합물은 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, 및 IIIG을 갖는 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되고 이때 R1, W, R1',R2', R3', 및 R4' 는 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물 및 다양한 구체예에 대해서 위에서 기술한 바와 동일한 값을 가진다.
화학식 IB의 화합물의 제 1 및 제 2 그룹의 구체예에서, 화학식 IB의 화합물은 R1, W, R1', R2', R3', 및 R4' 는 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물에 대해서 위에서 기술된 바와 같은 값을 가지는 아래에서와 보여준 바와 같은 화학식 IVA 및 IVB을 갖는 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 작은 분자인 MC4-R의 강력하고 특이적 작용제인 화합물의 제 3 및 제 4 그룹을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 관점에 따르면, 본 발명은 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹을 제공한다. 본 발명의 화합물은 IA 및 IC의 의 화합물의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물을 제공한다.
화학식 IA 및 IC의 화합물은 하기 구조를 가진다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에 있어서, Z1는 CR4 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA 및 IC의 제 2 화합물의 일부 구체예에서, Z1는 CR4 기인 반면, 다른 구체예에서, Z1는 N이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, Z2는 CR5 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 2 그룹의 일부 구체예에서, Z2는 CR5 기인 반면, 다른 구체예에서, Z2는 N이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, Z3은 CR6 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z3은 CR6 기인 반면, 다른 구체예에서는, Z3가 N이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, Z1는 CR4 기이고, Z2는 CR5 기이고, Z3 은 CR6 기이다. 따라서, 일부 구체예에서 Z1, Z2, 및 Z3을 포함하는 고리는 탄소고리 방향족 고리가 될 수 있다. Z1는 CR4 기이고, Z2는 CR5 기이고, Z3은 CR6 기인 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R4, R5, 또는 R6 중의 1개 이상은 Cl 또는 F와 같은 할로겐이다. 다른 그러한 구체예에서, R4, R5, 또는 R6중의 1개 이상은 F이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, Z1, Z2, 또는 Z3 중의 1개 이상은 N이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, R1 은 H, 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R1은 2,4-이치환 페닐에틸 기이다. 다른 구체예에서, R1은 2, 4-다이할로페닐에틸 및 2, 4-다이알킬페닐에틸 기로부터 선택된다.
여전히 다른 구체예에서, R1는 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴)(아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R1은 H 또는 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1는 H인 반면 다른 그러한 구체예에서, R1는 메틸, 에틸, 또는 프로필 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 메틸 기이다.
여전히 더나아간 구체예에서, 본 발명은 R1가 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기와 같은 치환 또는 미치환 알케닐 기인 화학식 IA 및 IC 의 화합물을 제공한다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, R3은 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 기, 및 -C(=NH)-헤테로시클릴 기, 및 화학식 -LR7의 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R3는 2,4-이치환 페닐에틸 기이다. 다른 구체예에서, R3은 2,4-다이할로페닐에틸 및 2, 4-다이알킬페닐에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3은 페닐에틸, 2,4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸,4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3,4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴)(아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R3은 이 단락에서 기술된 값의 어떤 것을 가지고, R1은 H이거나 또는 치환 또는 미치환 알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1는 H이다.
MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 화합물의 본 발명의 일부 관점에서, 본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴옥시알킬 기와 같은 치환 또는 미치환 알킬 기인 화학식 IA 및 IC의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 아릴옥시메틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 아릴기가 하나 이상의 Cl 또는 F와 같은 하나 이상의 할로겐 기로 치환되는 -CH2-O-아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 아릴기는 메톡시 또는 에톡시 기와 같은 알콕시 기로 추가적으로 치환된다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R3은 아릴기가 2, 4-다이플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2, 4-다이클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 및 2-클로로-4-메톡시페닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되는 -CH2-O-아릴기이다. 다른 구체예에서, R3은 헤테로시클릴알킬 기이다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 일부 다른 구체예에서, R3는 치환 또는 미치환 아릴알콕시알킬 기 또는 헤테로아릴알콕시알킬 기이다.
MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 화합물의 본 발명의 일부 관점에서, 본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기인 화학식 IA 및 IC의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴메틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 치환 및 미치환 1H-테트라졸, 피페라진, 피페리딘, 이미다졸, 및 모르폴린 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R3는 헤테로시클릴 기 가 1H-테트라졸, 이미다졸, N-메틸피페라진, 4-하이드록시피페리딘, 3-하이드록시피페리딘, 또는 모르폴린인 -CH2-헤테로시클릴 기이다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 여전히 다른 구체예에서, R3는 헤테로시클릴 기이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R3는 N-메틸피페라지닐 기와 같은 치환 또는 미치환 피페라지닐 기이고, 치환 또는 미치환 피리딘 기이고, 치환 또는 미치환 테트라졸 기이고, 4-메틸사이클로헥실 기와 같은 치환 또는 미치환 사이클로알킬 기이고, 또는 치환 또는 미치환 페닐 기이다. 여전히 다른 구체예에서, R3은 메톡시알킬 기 또는 에톡시알킬 기와 같은 알콕시알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 알콕시알킬 기 이를테면 알콕시메틸 기 이를테면 메톡시메틸 기이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 다른 구체예에서, R3는 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기와 같은 치환 또는 미치환 알케닐 기이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 헤테로아릴기, 헤테로시클릴 기, 알킬아미노 기, 또는 사이클로알킬 아미노 기인 화합물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3 은 치환 및 미치환 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라진, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 사이클로프로필아미노 기로부터 선택된다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R1은 R3에 대해서 위에서 기술된 것들과 같은 아릴알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1는 치환 또는 미치환 페닐에틸 기이고 R3는 메틸 기와 같은 알킬 기이다. 다른 구체예에서, R1 은 메틸 기와 같은 알킬 기 이고 R3은 치환된 아릴옥시알킬 기, 페닐아미노알킬 기 또는 -R7가 기 화학식 IIC인 -LR7의 기로부터 선택된다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H,Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 일부 구체예에서, R4, R5, 및 R6 는 H 또는 Cl 또는 F과 같은 할로겐으로부터 선택된다. 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 다른 구체예에서, R4,R5, 또는 R6중 1개 이상은 F인 반면, 화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹의 다른 구체예에서, R4, R5, 및 R5는 모두 H이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, W는 하기 구조를 갖는 화학식 IIA 또는 IIB의 기이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 그룹에서, R1'은 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고 R2'는 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1' 및 R2' 중 1개 이상은 헤테로시클릴알킬 기 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 치환 또는 미치환 피롤리디닐메틸 또는 피롤리디닐에틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, W 는 화학식 IIA의 기이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 4 그룹에서, R1' 및 R2' 는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 함께 결합하여 헤테로환 고리를 형성한다. 헤테로환 고리는 치환 및 미치환 아릴알킬, -C(=O)-알킬,-알킬-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH (알킬),-C(=O)-N (알킬)2, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 알킬티오알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다. 일부 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 치환된 피페라진이고 다른 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 피페리딘 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, 피페라진 또는 피페리딘 고리는 페닐알킬 기, 치환 또는 미치환 페닐 기, -알킬-SCH3 기, 인돌릴알킬 기, 모르폴리닐알킬 기, 피리딜 기, 피페리디닐 기, 및 테트라하이드로푸라닐알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, R3'은 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬,알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, R3'는 치환 및 미치환 사이클로알킬, 다환 사이클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2,2-다이알킬사이클로헥실, 2,3-다이알킬사이클로헥실, 2, 4-다이알킬사이클로헥실, 2,5-다이알킬사이클로헥실, 2,6-다이알킬사이클로헥실, 3, 4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2,3다이아미노사이클로헥실, 2, 4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2,5-다이아미노사이클로헥실, 2, 6-다이아미노사이클로헥실, 2,2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2,3-다이알콕시사이클로헥실, 2, 4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2,5-다이알콕시사이클로헥실, 2, 6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2,3-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2,5-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬,플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 아이소프로필, n-부틸, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7, 7-다이알킬노르보르닐, 보르닐, 노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2, 2-다이메틸사이클로헥실, 2,3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2, 5-다이메틸사이클로헥실, 2,6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 3,3,5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아이소피노캄페일, 7, 7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4,4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬),플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, R4'는 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 기로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, R4'는 H이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, L은 공유 결합,-CH2-,-O-,-S-, 및 -NH-로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, R7은 치환 및 미치환 아릴아미노알킬, 아릴, 및 아릴옥시알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고 또는 화학식 IIC의 기로부터 선택되고 ;
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, Y는 CH2, O, S, 및 R9인 NR9 으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Y 는 NR9 기이고 일부 그러한 구체예에서, m은 1이다. 일부 그러한 구체예에서, R9은 메틸 기와 같은 알킬 기이고 또는 H이다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, R8은 H, 할로겐, 히드록실, 카르복실산, 및 치환 또는 미치환 알킬, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미노알킬, 헤테로시클릴, 알콕시, 카르보닐, 및 아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 IA 및 IC의 화합물의 제 3 및 제 4 그룹에서, m은 0,1, 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된 정수이다. 일부 구체예에서, m 은 1이다.
본 발명은 작은 분자인 MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제인 화합물의 제 5 및 제 6 그룹을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한가지 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 ID의 화합물의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물을 더욱 포함한다.
화학식 ID 의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 구체예에서, R4, R5, 또는 R6중의 한개 이상은 Cl 또는 F와 같은 할로겐이다. 다른 그러한 구체예에서, R4, R5, 또는 R6중의 1개 이상은 F이다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, R1은 H, 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 2,4-이치환 페닐에틸 기이다. 다른 구체예에서, R1 은 2, 4-다이할로페닐에틸 및 2,4-다이알킬페닐에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸,(4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴)(헤테로아릴옥시메틸)에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴)(헤테로시클릴옥시메틸)에틸 기을 포함하는 군으로부터 선택된다. 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 구체예에서, R1은 H 또는 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 H인 반면 다른 그러한 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1 은 메틸 기이다.
여전히 더나아간 구체예에서, 본 발명은 R1이 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기와 같은 치환 또는 미치환 알케닐 기인 화학식 ID 의 화합물을 제공한다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, R2와 R3은 독립적으로 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 기, 및-C(=NH)-헤테로시클릴 기, 및 화학식 -LR7의 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 구체예에서, R2은 -H 또는 치환 또는 미치환 알킬 기이다. 일부 구체예에서, R3은 2, 4-이치환 페닐에틸 기이다. 다른 구체예에서, R3은 2, 4-다이할로페닐에틸 및 2, 4-다이알킬페닐에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3,4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸,2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환(아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기을 포함하는 군으로부터 선택된다. 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 구체예에서, R3은 이 문단에서 기술된 값들중 어떤 것을 가지고, R1 또는 R2 는 H이거나 또는 치환 또는 미치환 알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 H이다. 다른 그러한 구체예에서, R2는 H이다.
MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제의 제 5 및 제 6 그룹의 화합물의 본 발명의 일부 관점에서, 본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴옥시알킬 기와 같은 치환 또는 미치환 알킬 기인 화학식 ID의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 아릴옥시메틸 기이다.
일부 다른 그러한 구체예에서, R3는 아릴기가 하나 이상의 Cl 또는 F과 같은 하나 이상의 할로겐 기로 치환되는 -CH2-O-아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 아릴기는 메톡시 또는 에톡시 기와 같은 알콕시 기로 추가적으로 치환된다. 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 구체예에서, R3은 -CH2-O-아릴기이고 이때 아릴기는 2, 4-다이플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2, 4-다이클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 및 2-클로로-4-메톡시페닐 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R3는 헤테로시클릴알킬 기이다. 일부 다른 구체예에서, R3는 치환 또는 미치환아릴알콕시알킬 기 또는 헤테로아릴알콕시알킬 기이다.
MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제의 제 5 및 제 6 그룹의 화합물의 본 발명의 일부 관점에서, 본 발명은 R3 가 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기인 화학식 ID 의 화합물을 더욱 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3 는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴메틸 기이다. 여전히 다른 그러한 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 치환 및 미치환 1H-테트라졸, 피페라진, 피페리딘, 이미다졸, 및 모르폴린 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R3 는 -CH2-헤테로시클릴 기 이고 이때 헤테로시클릴 기는 1H-테트라졸, 이미다졸, N-메틸피페라진, 4-하이드록시피페리딘, 3-하이드록시피페리딘, 또는 모르폴린이다. 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 여전히 다른 구체예에서, R3은 헤테로시클릴 기이다. 일부 구체예에서, R3는 치환 또는 미치환 피페라지닐 기 이를테면 N-메틸피페라지닐 기이고, 치환 또는 미치환 피리딘 기이고, 치환 또는 미치환 테트라졸 기이고, 치환 또는 미치환 사이클로알킬 기 이를테면 4-메틸사이클로헥실 기이거나, 또는 치환 또는 미치환 페닐 기이다. 여전히 다른 구체예에서, R3은 알콕시알킬 기 이를테면메톡시알킬 기 또는 에톡시알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 알콕시알킬 기 이를테면 알콕시메틸 기 이를테면 메톡시메틸 기이다. 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 다른 구체예에서, R3는 치환 또는 미치환 알케닐 기 이를테면 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 R3가 치환 또는 미치환 헤테로아릴기, 헤테로시클릴 기, 알킬아미노 기, 또는 사이클로알킬 아미노 기인 화합물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, R3는 치환 및 미치환 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라진, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 사이클로프로필아미노 기로부터 선택된다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 구체예에서, R1은 R3에 대해서 위에서 기술된 바와 같은 아릴알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1 은 치환 또는 미치환 페닐에틸 기이고 R3는 알킬 기 이를테면 메틸 기이다. 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 다른 구체예에서, R1은 알킬 기 이를테면 메틸 기이고 R3은 치환 아릴옥시알킬 기, 페닐아미노알킬 기 또는 -LR7의 기 로부터 선택되며 이때 R7은 기 화학식 IIC이다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 H, Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노,헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 일부 구체예에서, R4, R5, 및 R6은 H 또는 Cl 또는 F와 같은 할로겐으로부터 선택된다. 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 다른 구체예에서, R4, R5, 또는 R6 중의 1개 이상은 F인 반면 다른 구체예에서, R4, R5, 및 R6은 모두 H이다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, W는 하기 구조를 갖는 화학식 IIA 또는 IIB의 기이다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 그룹에서, R1'는 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고 R2'는 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1'와 R2'중의 1개 이상은 헤테로시클릴알킬 기 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 치환 또는 미치환 피롤리디닐메틸 또는 피롤리디닐에틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, W는 화학식 IIA의 기이다.
화학식 ID의 화합물의 제 6 그룹에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 함께 결합하여 헤테로환 고리를 형성한다. 헤테로환 고리는 치환 및 미치환 아릴알킬,-C(=O)-알킬,-알킬-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-NH2,-C(=O)-NH (알킬),-C(=O)-N(알킬)2, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 알킬티오알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다. 일부 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 치환된 피페라진이고 다른 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 피페리딘 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, 피페라진 또는 피페리딘 고리는 페닐알킬 기, 치환 또는 미치환 페닐 기, -알킬-SCH3 기, 인돌릴알킬 기, 모르폴리닐알킬 기, 피리딜 기, 피페리디닐 기, 및 테트라하이드로푸라닐알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, R3'는 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬, 알케닐,알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로알킬, 다환 사이클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2,2-다이알킬사이클로헥실, 2, 3-다이알킬사이클로헥실, 2, 4-다이알킬사이클로헥실, 2,5-다이알킬사이클로헥실, 2, 6-다이알킬사이클로헥실, 3, 4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2,3-다이아미노사이클로헥실, 2, 4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2,5-다이아미노사이클로헥실, 2, 6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2,3-다이알콕시사이클로헥실, 2, 4-다이알콕시사이클로헥실, 3,4-다이알콕시사이클로헥실, 2,5-다이알콕시사이클로헥실, 2, 6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2,3-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2,5-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬,플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 아이소프로필, n-부틸, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실,2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7, 7-다이알킬노르보르닐,보르닐,노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2, 2-다이메틸사이클로헥실, 2,3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2, 5-다이메틸사이클로헥실, 2,6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 3,3,5-트라이메틸사이클로hexyi, 4-t-부틸사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아이소피노캄페일, 7, 7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실,4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4, 4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및 플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 비제한 예로서, 적절한 R3' 사이클로알킬, 사이클로헥실, 및 다환 사이클로알킬 기는 플루오르, 이것으로 제한되지는 않지만, 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 그룹에 대하여 위에서 설명한 구조를 포함한다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, R4'는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹의 한가지 구체예에서, R4'은 H이다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, L은 공유 결합,-CH2-,-0-,-S-, 및 -NH-으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, R7은 치환 및 미치환 아릴아미노알킬, 아릴, 및 아릴옥시알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 화학식 IIC의 기로부터 선택된다 ;
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, Y는 CH2,O, S, 및 NR9으로 구성되는 군으로부터 선택되고 이때 R9. 일부 구체예에서, Y는 NR9 기이고 일부 그러한 구체예에서, m은 1이다. 일부 그러한 구체예에서, R9 은 알킬 기 이를테면 메틸 기 또는 H이다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, R8은 H, 할로겐, 히드록실, 카르복실산, 및 치환 또는 미치환 알킬, 아미노,알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아미노알킬,헤테로시클릴, 알콕시, 카르보닐, 및 아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 ID의 화합물의 제 5 및 제 6 그룹에서, m은 0,1, 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된 정수이다. 일부 구체예에서, m은 1이다.
본 발명은 작은 분자인 MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제인 화합물의 제 7 및 제 8 그룹을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 관점에 따르면, 본 발명은 화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 IE의 화합물의 프로드러그,약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물을 더욱 포함한다.
화학식 IE의 화합물은 하기 구조를 가진다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹의 일부 구체예에서, R4, R5, 또는 R6중의 1개 이상은 할로겐 이를테면 Cl 또는 F이다. 다른 그러한 구체예에서, R4, R5, 또는 R6 중의 1개 이상은 F이다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹에서, R1은 H, 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 2,4-이치환 페닐에틸 기이다. 다른 구체예에서, R1은 2, 4-다이할로페닐에틸 및 2,4-다이알킬페닐에틸 기로부터 선택된다. 화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹의 여전히 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸,3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸,(3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴)(헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 H 또는 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 H인 반면 다른 그러한 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 메틸 기이다.
제 7 및 제 8 그룹의 여전히 더나아간 구체예에서, 본 발명은 R1이 치환 또는 미치환 알케닐 기 이를테면 치환 또는 미치환 알릴 기 또는 치환 또는 미치환 바이닐 기인 화학식 IE 의 화합물을 제공한다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹에서, R1은 H 또는 치환 또는 미치환 알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 H이다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹에서, R4, R5, 및 R6 는 독립적으로 H,Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4, R5, 및 R6은 H 또는 Cl 또는 F과 같은 할로겐으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R4, R5, 또는 R6 중의 적어도 하나는 F인 반면 다른 구체예에서, R4, R5, 및 R6는 모두 H이다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹에서, W는 하기 구조를 갖는 화학식 IIA 또는 IIB 의 기이다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 그룹에서, R1'은 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고 R2'은 H, 또는 치환 및 미치환 알킬, 알케닐,알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R1' 과 R2'중의 1개 이상은 헤테로시클릴알킬 기 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 치환 또는 미치환 피롤리디닐메틸 또는 피롤리디닐에틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, W는 화학식 IIA의 기이다.
화학식 IE의 화합물의 제 8 그룹에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 함께 결합하여 헤테로환 고리를 형성한다. 헤테로환 고리는 치환 및 미치환 아릴알킬,-C(=O)-알킬,-알킬-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-NH2,-C(=O)-NH (알킬),-C(=O)-N (알킬)2, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 알킬티오알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다. 일부 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 치환된 피페라진이고 다른 그러한 구체예에서, 헤테로환 고리는 피페리딘 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, 피페라진 또는 피페리딘 고리는 페닐알킬 기, 치환 또는 미치환 페닐 기, -알킬-SCH3 기, 인돌릴알킬 기, 모르폴리닐알킬 기, 피리딜 기, 피페리디닐 기, 및 테트라하이드로푸라닐알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹에서, R3'은 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹의 한가지 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로알킬, 다환 사이클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2, 2-다이알킬사이클로헥실, 2,3-다이알킬사이클로헥실, 2, 4-다이알킬사이클로헥실, 2, 5-다이알킬사이클로헥실, 2,6-다이알킬사이클로헥실, 3, 4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2, 3-다이아미노사이클로헥실, 2,4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2, 5-다이아미노사이클로헥실, 2,6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실,2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2, 3-다이알콕시사이클로헥실, 2,4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2, 5-다이알콕시사이클로헥실, 2,6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2, 3-다이알킬티오사이클로헥실, 2,4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 5-다이알킬티오사이클로헥실, 2,6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬, 플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 아이소프로필, n-부틸, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7, 7-다이알킬노르보르닐, 보르닐, 노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹의 여전히 다른 구체예에서, R3'는 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2, 2-다이메틸사이클로헥실, 2, 3-다이메틸사이클로헥실, 2,4-다이메틸사이클로헥실, 2, 5-다이메틸사이클로헥실, 2, 6-다이메틸사이클로헥실, 3,4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 3,3, 5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아이소피노캄페일, 7, 7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4,4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실,4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실,트라이플루오로메틸 (다환사이클로알킬), 플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및 플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 비제한 예로서, 플루오르를 포함하는 적절한 R3' 사이클로알킬, 사이클로헥실, 및 다환 사이클로알킬 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 화학식 IA, IB, 및 IC의 화합물의 제 1 그룹에 관하여 위에서 설명된 구조를 포함한다.
화학식 IE의 화합물의 제 7 및 제 8 그룹에서, R4'은 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, R4' 은 H이다.
R1'와 R2'가 그들에 결합되는 질소와 함께 결합하여 헤테로환 기를 형성하는 화학식 IIA 또는 IIB의 W기를 포함하는 본 발명의 화합물중 어떤 것의 일부 구체예에서, 헤테로환 기는 -CN 기, -OH 기,-CF3 기, -CH2F 기, -CHF2 기, -CH2CN 기, -CH20H 기, -CH20-알킬 기, 또는 사이클로알킬 기 이를테면 사이클로프로필 기로 치환된다. 일부 그러한 화합물에서, 헤테로환 화합물은 피페리딘 또는 피페라진이다. 일부 그러한 화합물에서, R1'와 R2' 는 그들에 결합되는 질소와 함께 결합하여 피페라진을 형성하고, 이때 구아니딘 기의 일부가 아닌 피페라진 고리 내의 N 원자는 -C=-N 기, -OH 기, -CH2CN 기, 또는 사이클로알킬 기로 치환된다. R1'와 R2'가 그들에 결합되는 질소와 함께 헤테로환 고리를 형성하는 일부 화합물에서, 헤테로싸이클은 헤테로환 고리가 스파이로고리 구조의 일부가 되도록 스파이로중심을 포함하는 이고리 구조이다. R1'와 R2'가 그들에 결합되는 질소와 함께 헤테로환 고리를 형성하는 일부 화합물에서, 헤테로환 고리는 헤테로환 고리의 고리 탄소 원자가 카르보닐 탄소가 되도록 치환되거나 또는 헤테로환 고리의 탄소는 하나 이상의 산소 원자에 결합되는 황으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구체예에서 R1' 와 R2'는 그들에 결합되는 질소와 함께 결합하여 피페라진 고리를 형성하고 이때 고리 탄소 원자중의 하나는 피페라진 화합물이 예를 들어, 메틸 기와 같은 알킬 기로 더욱 치환될 수 있는 락탐이 되도록, 카르보닐 탄소 원자이다.
본 발명은 작은 분자이고 동물 대상에 투여될 때 감소된 생물축적 성질을 나타내는 MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제를 제공한다. 본 발명의 한 관점에 따르면, 본 발명은 화학식 VA 및 VB의 화합물을 제공한다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 화학식 VA 및 VB의 화합물의 프로드러그, 제약적 허용가능한 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 및 그것의 용매화합물을 포함한다. 화학식 VA 또는 VB의 화합물은 하기 구조를 가진다:
화학식 VA 와 VB의 화합물에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬 기 이를테면 치환 또는 미치환 페닐에틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 치환된 페닐에틸 기 이를테면 4-치환 페닐에틸 기 또는 2,4-이치환 페닐에틸 기 이를테면 4-할로페닐에틸, 2-할로-4-알콕시페닐에틸, 및 2, 4-다이할로페닐에틸 기이다. 일부 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2,4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 4-브로모-2-플루오로페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 및 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1은 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸 기, 2-클로로-4-메톡시페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 또는 4-브로모-2-플루오로페닐에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸,2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸,(4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴)(아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴)(아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기로부터 선택된다.
화학식 VA 및 VB의 화합물에서, R3은 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 사이클로알킬아미노 기로부터 선택된다. 위에서 설명된 것과 같은 R3 값을 갖는 화학식 VA와 VB의 화합물은 화합물이 투여된 시험 대상에서 더낮은 t1 /2 혈액 혈장 값에 의해 증명된 바와 같이 감소된 생물축적 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 그러한 화합물은 또한 개선된 혈장 Cmax 값을 제공하고 또한 개선된 뇌 Cmax 값을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, R3 은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴기로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R3 은 치환 또는 미치환 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 또는 피리다지닐 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 추가적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 하기 화학식의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된다
일부 구체예에서, 본 발명은 R3 은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬, 또는 사이클로알킬아미노 기로부터 선택되는 화학식 VA 및 VB의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R3 은 치환 또는 미치환 사이클로프로필아미노 기; 치환 또는 미치환 피페라지닐알킬 기 이를테면 피페라지닐메틸 기 또는 N-메틸피페라지닐메틸 기; 또는 피페리디닐알킬 기 이를테면 피페리디닐메틸 기 또는 피페리디닐에틸 기와 같은 기 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 아릴 또는 사이클로알킬 기로부터 선택될 수 있다. 예는 추가적으로 치환될 수 있는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
화학식 VA 및 VB의 화합물에서, R4, R5, 및 R5은 독립적으로 H,Cl, I, F, Br, OH,NH2, CN,N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 및 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4, R5, 및 R6의 각각은 H이다.
화학식 VA 및 VB의 화합물에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기를 형성한다. 일부 구체예에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 치환 또는 미치환 포화된 헤테로시클릴 기 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 피페라지닐 기, 피페리디닐 기, 등을 형성한다. 일부 그러한 구체예에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 치환 또는 미치환 피페라지닐 기를 형성한다. 일부 그러한 구체예에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 또는 트라이플루오로메틸 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되는 피페라지닐 기를 형성한다. 다른 구체예에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 피페라지닐 기가 추가적으로 치환될 수 있는 피페라지논이도록 1개 이상의 카르보닐 기로 치환된 피페라지닐 기 를 형성한다. 일부 그러한 구체예에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께 추가적으로 치환될 수 있는 하기 화학식의 피페라지논을 형성한다.
일부 그러한 구체예에서, R1'와 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께 하기 화학식의 피페라지논을 형성한다.
일부 그러한 구체예에서, R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께 하기 화학식의 피페라지논을 형성한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 R1'과 R2'는, 그들에 결합되는 질소와 함께, 하기 화학식의 피페라지닐 기를 형성하는, 화학식 VA 및 VB의 화합물을 제공한다.
위에서 설명된 바와 같은 R1' 및 R2' 값을 갖는 화학식 VA 및 VB의 화합물은 화합물이 투여된 시험 대상에서 더 낮은 t1 /2 혈액 혈장 값에 의해 증명된 바와 같은 감소된 생물축적 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 그러한 화합물은 또한 개선된 혈장 Cmax 값을 제공하고 또한 개선된 뇌 Cmax 값 및 뇌심실안 (icv) 효능을 제공한다. 16 시간 및 30 mpK (mg/kg)에서 FI (음식물 섭취)에서의 유의한 감소가 또한 화학식 VA 및 VB의 일부 화합물에 대해서 일부 대상에서 관찰되었다. R1'와 R2'가 그들에 결합되는 질소와 함께 결합하여 피페라진, 특히 말단 NH 기에서 감소된 염기성을 갖는 피페라진을 형성하는 화합물은 감소된 생물축적 성질을 갖기때문에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 그러한 화합물의 예는 위에서 기술된 다양한 구체예에서 설명된다. R1'와 R2'가 결합하여 모노플루오로알킬, 다이플루오로알킬, 및/또는 트라이플루오로알킬 기, 또는 피페라지논 이를테면 알킬피페라지논으로 치환된 피페라진을 형성하는 화학식 VA 및 VB의 화합물은, 단지 우수한 효능을 가지면서도 감소된 생물축적 성질을 나타내는 화합물의 일부 예이다.
화학식 VA 및 VB의 화합물에서, R3'은 치환 또는 미치환 사이클로알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2, 2-다이알킬사이클로헥실, 2, 3-다이알킬사이클로헥실, 2,4-다이알킬사이클로헥실, 2, 5-다이알킬사이클로헥실, 2, 6-다이알킬사이클로헥실, 3,4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2,3-다이아미노사이클로헥실, 2, 4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2,5-다이아미노사이클로헥실, 2, 6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2,3-다이알콕시사이클로헥실, 2, 4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2,5-다이알콕시사이클로헥실, 2, 6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬'티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2,3-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2,5-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬, 플루오로알킬사이클로알킬,트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7, 7-다이알킬노르보르닐, 보르닐,노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2,2-다이메틸사이클로헥실, 2, 3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2,5-다이메틸사이클로헥실, 2, 6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 3,3, 5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 아이소피노캄페일, 7, 7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4, 4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬),플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및 플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3'은 치환 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R3'은 하기 화학식 III을 갖는 치환 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기이다.
일부 구체예에서, 화학식 VA 및 VB의 화합물은 하기 화합물 중 어떤 것으로부터 선택된다:
기술한 바와 같이, 본 발명은 작은 분자이고 동물 대상에 투여될 때 감소된 생물축적 성질을 나타낼 수 있는 MC4-R의 강력하고 특이적인 작용제를 제공한다. 본 발명의 한 관점에 따르면, 본 발명은 화학식 VIA 및 VIB의 화합물을 제공한다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 화학식 VIA 및 VIB의 화합물의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 및 그것의 용매화합물을 더욱 포함한다. 화학식 VIA 및 VIB의 화합물은 하기 구조를 가진다:
화학식 VIA 및 VIB의 화합물에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬 기 이를테면 치환 또는 미치환 페닐에틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1은 4-치환 페닐에틸 기와 같은 치환된 페닐에틸 기 또는 4-할로페닐에틸, 2-할로-4-알콕시페닐에틸, 및 2, 4-다이할로페닐에틸 기와 같은 2,4-이치환 페닐에틸 기이다. 일부 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2,4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 4-브로모-2-플루오로페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜)에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 및 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1은 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸 기, 2-클로로-4-메톡시페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 또는 4-브로모-2-플루오로페닐에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1 는 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에틸에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2, 4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기로부터 선택된다.
화학식 VIA 및 VIB의 화합물에서, R3은 H 또는 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택된다. 위에서 설명된 것들과 같은 R3 값을 갖는 화학식 VIA 및 VIB의 화합물은 화합물이 투여된 시험 대상에서 저급 t1 /2 혈액 혈장 값에 의해 증명된 바와 같이 감소된 생물축적 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 그러한 화합물은 또한 개선된 혈장 Cmax 값을 제공하고 또한 개선된 뇌 Cmax 값을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴기로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 또는 피리다지닐 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 추가적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 하기 화학식의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기 로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 R3은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬아미노 기로부터 선택되는 화학식 VIA 및 VIB의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 사이클로프로필아미노 기; 치환 또는 미치환 피페라지닐알킬 기 이를테면 피페라지닐메틸 기 또는 N-메틸피페라지닐메틸 기; 또는 피페리디닐알킬 기 이를테면 피페리디닐메틸 기 또는 피페리디닐에틸 기와 같은 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 아릴 또는 사이클로알킬 기로부터 선택될 수 있다. 예는 추가적으로 치환될 수 있는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
화학식 VIA 및 VIB의 화합물에서, R4, R5, 및 R5은 독립적으로 H,Cl, I, F, Br,OH, NH2, CN,N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 및 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4, R5, 및 R6중 각각은 H이다.
화학식 VIA 및 VIB의 화합물에서, Z는 추가적으로 치환될 수 있는 하기 화학식의 피페라지논이다.
일부 구체예에서, Z는 하기 화학식의 피페라지논이다.
일부 그러한 구체예에서, Z 는 하기 화학식의 피페라지논이다.
위에서 설명된 것과 같은 Z 값을 갖는 화학식 VIA 및 VIB의 화합물은 화합물이 투여된 시험 대상에서 더 낮은 t1 /2 혈액 혈장 값에 의해 증명된 바와 같이 감소된 생물축적 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 그러한 화합물은 또한 개선된 혈장 Cmax 값을 제공하고 또한 개선된 뇌 Cmax 값 및 뇌심실안 (icv) 효능을 제공할 수 있다. 16 시간 및 30 mpK (mg/kg)에서 FI (음식물 섭취)에서 유의한 감소는 화학식 VIA 및 VIB의 일부 화합물에 대해서 일부 대상에서 또한 관찰되었다. 화학식 VIA 및 VIB의 화합물은 감소된 생물축적 성질을 갖는 것으로 특히 적절하게 밝혀졌다. 그러한 화합물의 예는 위에서 설명된 다양한 구체예에서 설명된다.
화학식 VIA 및 VIB의 화합물에서, R3'는 H 또는 치환 또는 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 사이클로알킬알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3'은 치환 또는 미치환 사이클로알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서,R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2, 2-다이알킬사이클로헥실, 2, 3-다이알킬사이클로헥실, 2,4-다이알킬사이클로헥실, 2, 5-다이알킬사이클로헥실, 2, 6-다이알킬사이클로헥실, 3,4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2,3-다이아미노사이클로헥실, 2, 4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2,5-다이아미노사이클로헥실, 2, 6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2,3-다이알콕시사이클로헥실, 2, 4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2,5-다이알콕시사이클로헥실, 2, 6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실,3-알킬티오 yclo헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2,3-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2,5-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬, 플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실, 2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐,카레닐, 7, 7-다이알킬노르보르닐, 보르닐, 노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2,2-다이메틸사이클로헥실, 2, 3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2,5-다이메틸사이클로헥실, 2, 6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 3,3, 5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 아이소피노캄페일, 7, 7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4,4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및 플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3'은 치환된 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R3'은 하기 화학식 VIII을 갖는 치환 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기이다.
본 발명의 한 관점에 따르면, 실시예 113-390의 화합물, 그것의 호변체, 그것의 염, 그것의 혼합물, 또는 화합물, 호변체, 염, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제약적 제제 중 어떤 것이 제공된다. 일부 그러한 구체예에서, 본 발명은 실시예 113-343의 화합물 중 어떤 것을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 본 발명은 실시예 113-215의 화합물 중 어떤 것을 제공한다. 다른 그러한 구체예에서, 본 발명은 실시예 216-343의 화합물 중 어떤 것을 제공한다. 다른 그러한 구체예에서, 본 발명은 실시예 344-390의 화합물 중 어떤 것을 제공한다.
본 발명의 또다른 관점에 따르면, 화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물이 제공된다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물의 프로드러그, 제약적 허용가능한 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 및 그것의 용매화합물을 더욱 포함한다. 화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물은 하기 구조를 가진다:
화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬 기 이를테면 치환 또는 미치환 페닐에틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1 은 치환된 페닐에틸 기 이를테면 4-치환 페닐에틸 기 또는 2,4-이치환 페닐에틸 기 이를테면 4-할로페닐에틸, 2-할로-4-알콕시페닐에틸, 및 2, 4-다이할로페닐에틸 기이다. 일부 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2,4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸,3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 4-브로모-2-플루오로페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 및 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1은 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸 기, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸 기, 2-클로로-4-메톡시페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-클로로-2-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 또는 4-브로모-2-플루오로페닐에틸 기로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-요오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, (페닐) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (하이드록시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (하이드록시메틸) 에틸 기, 치환 및 미치환 (아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴)(아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환(아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴옥시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (아릴알콕시메틸) 에틸, 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로아릴옥시메틸) 에틸, 및 치환 및 미치환 (헤테로아릴) (헤테로시클릴옥시메틸) 에틸 기로부터 선택된다.
화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물에서, R3은 H 또는 치환 또는 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 기로부터 선택된다. 위에서 설명된 바와 같은 R3 값을 갖는 화학식 VIIA 및 IB 의 화합물은 화합물이 투여된 시험 대상에서 더낮은 t1 /2 혈액 혈장 값에 의해 증명된 바와 같이 감소된 생물축적 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 그러한 화합물은 개선된 혈장 Cmax 값을 또한 제공하고 또한 개선된 뇌 Cmax 값을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴기로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 티오페닐,테트라하이드로티오페닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 또는 피리다지닐 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 추가적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 하기 화학식의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 R3은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬, 또는 사이클로알킬아미노 기로부터 선택되는 화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R3은 이를테면 치환 또는 미치환 사이클로프로필아미노 기; 치환 또는 미치환 피페라지닐알킬 기 이를테면 피페라지닐메틸 기 또는 N-메틸피페라지닐메틸 기; 또는 피페리디닐알킬 기 이를테면 피페리디닐메틸 기 또는 피페리디닐에틸 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3은 치환 또는 미치환 아릴, 사이클로알킬, 또는 아미노사이클로알킬 기로부터 선택될 수 있다. 예에는 추가적으로 치환될 수 있는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.
화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물에서, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 및 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4, R5, 및 R6의 각각은 H이다.
화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물에서, Y 는 하기 화학식의 부분으로부터 선택되며,
상기식에서 R1'은 치환 또는 미치환 알킬 기로부터 선택되고; R2', R4',R5' 는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 알킬 기로부터 선택되고; R6'은 치환 또는 미치환 알킬 기로부터 선택되고; 또는 R5' 및 R6' 는 그들에 결합되는 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성하고; R7' 은 CN, 또는 치환 또는 미치환 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬 기로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Y는 화학식의 부분으로부터 선택되고
다른 구체예에서, Y는 다음으로부터 선택되고
위에서 설명된 것과 같은 Y 값을 갖는 화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물은 화합물이 투여된 시험 대상에서 더낮은 t1 /2 혈액 혈장 값에 의해 증명된 바와 같이 감소된 생물축적 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 그러한 화합물은 또한 개선된 혈장 Cmax 값을 제공하고 또는 개선된 뇌 Cmax 값 및 뇌심실안 (icv) 효능을 또한 제공할 수 있다. 16 시간 및 30 mpK (mg/kg)에서 FI (음식물 섭취)에서 유의한 감소는 또한 화학식 VIIA 및 VIIB의 일부 화합물에 대해서 일부 대상에서 관찰되었다.
화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물은 감소된 생물축적 성질을 갖는 것으로 특히 적절하게 밝혀졌다. 그러한 화합물의 예는 위에서 기술된 다양한 구체예에서 설명된다.
화학식 VIIA 및 VIIB의 화합물에서, R3'은 H 또는 치환 또는 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 사이클로알킬알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3'은 치환 또는 미치환 사이클로알킬 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-알킬사이클로헥실, 2,2-다이알킬사이클로헥실, 2, 3-다이알킬사이클로헥실, 2,4-다이알킬사이클로헥실, 2, 5-다이알킬사이클로헥실, 2,6-다이알킬사이클로헥실, 3,4-다이알킬사이클로헥실, 3-알킬사이클로헥실, 4-알킬사이클로헥실, 3,3, 5-트라이알킬사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 3-아미노사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 2,3-다이아미노사이클로헥실, 2, 4-다이아미노사이클로헥실, 3, 4-다이아미노사이클로헥실, 2,5-다이아미노사이클로헥실, 2, 6-다이아미노사이클로헥실, 2, 2-다이아미노사이클로헥실, 2-알콕시사이클로헥실, 3-알콕시사이클로헥실, 4-알콕시사이클로헥실, 2,3-다이알콕시사이클로헥실, 2, 4-다이알콕시사이클로헥실, 3, 4-다이알콕시사이클로헥실, 2,5-다이알콕시사이클로헥실, 2, 6-다이알콕시사이클로헥실, 2, 2-다이알콕시사이클로헥실, 2-알킬티오사이클로헥실, 3-알킬티오사이클로헥실, 4-알킬티오사이클로헥실, 2,3-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 3, 4-다이알킬티오사이클로헥실, 2,5-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 6-다이알킬티오사이클로헥실, 2, 2-다이알킬티오사이클로헥실, 플루오로사이클로알킬, 플루오로알킬사이클로알킬, 트라이플루오로메틸사이클로알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 사이클로옥틸, 2-아릴사이클로헥실,2-페닐사이클로헥실, 2-아릴알킬사이클로헥실, 2-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 아다만틸, 아이소캄페닐, 카레닐, 7, 7-다이알킬노르보르닐, 보르닐, 노르보르닐, 및 데칼리닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, R3'은 치환 및 미치환 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 2,2-다이메틸사이클로헥실, 2, 3-다이메틸사이클로헥실, 2, 4-다이메틸사이클로헥실, 2,5-다이메틸사이클로헥실, 2, 6-다이메틸사이클로헥실, 3, 4-다이메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 3,3, 5-트라이메틸사이클로헥실, 4-t-부틸사이클로헥실, 아이소피노캄페일, 7,7-다이메틸노르보르닐, 4-아이소프로필사이클로헥실, 3-메틸사이클로헵틸 기, 2-플루오로-4-메틸사이클로헥실, 4-플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4, 4-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실, 4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-메틸-4-트라이플루오로메틸사이클로헥실, 2-플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 플루오로메틸 (다환 사이클로알킬), 및 플루오로 (다환 사이클로알킬) 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3'는 치환 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R3'는 하기 화학식 VIII 을 갖는 치환 또는 미치환 다환 사이클로알킬 기이다.
화학식 VA, VB, VIA, VIB, VIIA, 및 VIIB의 화합물은 그들이 투여되는 동물 대상에서 감소된 생물 축적 성질을 나타낼 수 있다. 그러한 대상은 사람 및 비-사람 동물 대상을 포함할 수 있다. 포유동물의 예는, 이것으로 제한되지는 않지만, 마우스와 래트와 같은 설치류, 소과동물, 말, 개과 동물, 고양이과 동물, 토끼, 돼지쥐(구이니아 피그), 돼지, 사람과 원숭이와 같은 영장류동물 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물에 대해 12 값은 뇌, 간, 신장, 및 심장과 같이 높은 혈액 관류를 갖는 조직에서 35, 30, 25, 20, 15,10, 또는 5 시간 미만인 화합물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물이 투여되는 대상의 조직에서 화합물에 대한 t1 /2 값은 4 시간 미만이고 일부 구체예에서는 약 3 시간 미만이다.
본 발명은 화합물의 호변체, 프로드러그, 화합물 또는 호변체의 제약적 허용가능한 염, 입체이성체, 수화물, 및 그것의 용매화합물을 또한 포함한다.
하나 이상의 본 발명의 화합물은 제약적 제제 또는 약물에 포함될 수 있다. 그러한 조성물은 1개 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하지만, 또한 본 발명의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 따라서 MC4-R 매개된 질환 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 비만, 제 2형 당뇨병, 발기 기능장애, 다낭난소 질환, 및 증후군 X를 치료하는데 사용하기 위한 약물 및 제약적 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, MC4-R 매개된 질환은 비만 또는 제 2형 당뇨병이다.
MC4-R 매개된 질병을 치료하기 위한 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대상의 뇌 또는 혈액 혈장과 같은 조직에서 감소된 생물축적을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여는 본원에서 기술된 것과 같은 다양한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 한가지 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 코안으로 투여된다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 코안으로 사람에게 투여된다.
본 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성체는 거울상체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함한다. 어떤 경우에는, 하나의 입체이성체가 보다 활성이 될 수 있고 및/또는 다른 입체이성체(들)에 비해서 또는 다른 입체이성체(들)로부터 분리될 때 유리한 효과를 나타낼 수 있다. 그러나, 그것은 통상의 장인의 기술 내에 적절히 존재하여 상기 입체이성체를 분리하고, 및/또는 선택적으로 제조한다. 따라서, 본 발명의 "입체이성체"는 반드시 입체이성체의 혼합물, 개별적인 입체이성체, 또는 선택적으로 활성인 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그것의 호변체를, 제약적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등을 혼합함으로써 제조될 수 있는, 다양한 장애를 치료하거나 개선하기 위한, 조성물을 제공한다. 그러한 장애의 예는 이것으로 제한되지는 않지만 비만, 발기기능 장애, 심장혈관 장애, 신경세포 손상 또는 장애, 염증, 열, 인식 장애, 성행동 장애를 포함한다. 치료에 효과적인 용량은 장애의 증상의 개선을 초래하기에 충분한 더 나아가 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양을 말한다. 본 발명의 제약적 조성물은 다른 것들 중에서 종래의 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조하는, 유화 또는 가루화 공정과 같은 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 예를 들어, 과립, 분말,, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀젼, 엘릭시르, 부유액 또는 용액의 형태가 될 수 있다. 즉각 조성물은 투여의 다양한 루트, 예를 들어, 경막내, 정맥내, 근육내, 복막내, 코안, 안내 또는 심실내 주사는 물론이고 경구 투여에 의해, 코안 투여에 의해, 점막을 통한 투여에 의해, 직장 투여에 의해, 또는 피하 투여를 위해 제조화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물은 또한 전신 형태라기 보다는 국소에서, 이를테면 지속 방출 제제로서 주사로 투여될 수 있다. 하기 투약 형태는 예로서 주어지고 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
경구, 구강, 및 설하 투여를 위해, 분말, 부유액, 과립, 정제, 알약, 캡슐, 겔캡, 및 카플릿(caplet)은 고체 투약 형태로 허용가능하다. 이들이 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그것의 호변체와, 1개 이상의 첨가제 또는 부형제 이를테면 전분 또는 다른 첨가제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 첨가제 또는 부형제는 수크로스, 락토오스, 셀룰로스당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 소르비톨, 전분, 우무, 알긴산, 키틴, 치토산, 펙틴, 트래거캔스 고무, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 반-합성 폴리머 또는 글리세리드, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 및/또는 폴리바이닐피롤리돈이다. 선택적으로, 경구 투약 형태는 투여를 돕는 다른 성분, 이를테면 비활성 희석제, 또는 윤활제 이를테면 마그네슘 스테아레이트, 또는 방부제 이를테면 파라벤 또는 소르브산, 또는 항-산화제 이를테면 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인, 붕괴제, 결합제, 농후제, 완충제, 감미료, 조미제 또는 향료제를 함유할 수 있다. 추가적으로, 염료 또는 안료가 동정을 위해 첨가될 수 있다. 정제 및 알약은 당업계에서 공지된 적절한 코팅 재료가 더욱 치료될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 부유액, 슬러리 및 용액의 형태가 될 수 있고, 이것은 물과 같은 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 제약적 제제는 무균 액체, 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 오일, 물, 알코올, 및 이들의 조합을 사용하여 액체 부유액 또는 용액으로서 제조될 수 있다. 제약적 적절한 계면활성제, 현탁제, 유화제는, 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다.
위에서 주시한 바와 같이, 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 그러한 오일은이것으로 제한되지는 않지만, 땅콩 오일, 참깨 오일, 면화씨 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일을 포함한다. 부유액 제조는 또한 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 지방 산 글리세리드 및 아세틸화 지방 산 글리세리드와 같은 지방 산의 에스테르를 함유할 수 있다. 부유액 제제는 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 알코올을 포함할 수 있다. 이것으로 제한되지는 않지만, 폴리 (에틸렌글리콜)와 같은 에테르, 미네랄 오일 및 광유와 같은 석유탄화수소;및 물이 또한 부유액 제제에서 사용될 수 있다.
코안 투여 (예를 들면, 화합물을 뇌로 전달하기 위해), 또는 흡입에 의한 투여(예를 들면, 폐를 통해서 화합물을 전달하기 위해)를 위해서, 제약적 제제는 용액, 분무, 건조 분말, 또는 어떠한 적절한 용매를 함유하는 에어로졸 및 선택적으로 다른 화합물 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만, 안정화제, 항균제, 항산화제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용율 조절제 및 이들의 조합이 될 수 있다. 코안 제제 및 투여 방법의 예는 WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, 미국 특허 No. 6,180, 603, 및 미국 특허 No. 5,624, 898에서 발견될 수 있다. 에어로졸 제제를 위한 분사제는 압축 공기, 질소, 이산화탄소, 또는 낮은 끓는 용매 기반의 탄화수소를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물은 흡입기 등으로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 송달된다.
주사가능한 투약 형태는 일반적으로 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 부유액 또는 오일 부유액을 포함한다. 주사가능한 형태는 용액 상태 또는 부유액의 형태가 될 수 있고, 이것은 용매 또는 희석제와 함께 제조된다. 허용가능한 용매 또는 운반체는 살균수, 링거 용액, 또는 등장 수성 식염수 용액을 포함한다. 대안으로서는, 무균 오일은 용매 또는 현탁제로서 채택될 수 있다. 바람직하게는, 천연 또는 합성 오일, 지방 산, 모노-, 다이-또는 트라이-글리세리드를 포함하여, 오일 또는 지방 산은 비휘발성이다.
주사를 위해서, 제약적 제제는 위에서 기술한 바와 같이 적당한 용액으로 재구성하기 위해 적절한 분말이 될 수 있다. 이들의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 동결 건조된, 회전 건조된 또는 분무 건조된 분말, 비결정질 분말, 과립, 침전물s, 또는 미립자를 포함한다. 주사를 위해서, 제제는 선택적으로 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용율 조절제 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 화합물은 이를테면 약덩이 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여 주사에 의해 조제화될 수 있다. 주사를 위한 단일 투약 형태는 앰풀 또는 다중-용량 용기에 담길 수 있다.
직장 투여를 위해서, 제약적 제제는 창자, S자 결장 굴곡 및/또는 직장에서 화합물의 방출을 위해서 좌약, 연고, 관장제, 정제 또는 크림의 형태가 될 수 있다. 직장 좌약은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를, 허용가능한 운반체, 예를 들어, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 혼합함으로써 제조되고, 이것은 정상 저장 온도에서 고상으로 존재하고, 체내에서 이를테면 직장에서 약물을 방출하기에 적절한 그러한 온도에서는 액상으로 존재한다. 오일은 또한 연성 젤라틴 타입 및 좌약의 제제의 제조에서 채택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 및 글리세롤은 완충제와 방부제는 물론이고 펙틴, 카보머, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 현탁제를 또한 함유할 수 있는 부유액 제제의 제조에서 채택될 수 있다.
위에서 기술한 그러한 대표적인 투약 형태 외에, 약학적으로 허용되는 부형제와 담체는 일반적으로 당업자들에게 알려져있고 따라서 본 발명에 포함된다. 그러한 부형제 및 담체는 예를 들어, 본원에서 참고문헌에 의해 포함되는 "Remingtons Pharmaceutical Sciences"Mack Pub. Co., New Jersey (1991)에서, 기술된다.
본 발명의 제제는 위에서 기술한 바와 같이 짧게 작용하는, 속방, 길게 작용하는 및 지속 방출이 되도록 설계될 수 있다. 따라서, 제약적 제제는 또한 제어된 방출을 위해 또는 느린 방출을 위해 조제화될 수 있다.
즉각 조성물은 또한 예를 들어, 미셀 또는 리포솜, 또는 일부 다른 캡슐화 형태를 포함할 수 있고, 또는 오랜 저장 및/또는 운반 효과를 제공하기 위해 연장된 방출 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 제약적 제제는 펠릿 또는 실린더로 압축될 수 있고 저장 주사 또는 임플란트 이를테면 스텐트로서 근육내 또는 피하로 이식될 수 있다. 그러한 임플란트는 실리콘과 생물분해성 폴리머와 같이 알려진 비활성 물질을 채택할 수 있다.
치료에 효과적인 1회복용량은 증상의 개선을 초래하는 화합물의 양을 말한다. 특정 복용량은 질환의 상태, 대상의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투약 간격, 투여 경로, 배설율, 및 약물의 조합에 따라서 조절될 수 있다. 효과적인 양을 함유하는 상기 투약 형태의 어떤 것은 정기적인 실험의 경계 내에 있고 따라서, 본 발명의 범위 내에 있다.
치료에 효과적인 1회 복용량은 투여의 경로와 복용량 형태에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물 또는 화합물은 높은 치료 지수를 나타내는 제제이다. 치료 지수는 LD50 과 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있는 독성 및 치료 효과 사이의 1회복용량 비이다. LD50은 인구의 50% 에 치명적인 1회 복용량이고 ED50은 인구의 50% 에서 치료에 효과적인 1회 복용량이다. LD50과 ED50은 동물 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약적 과정에 의해 결정된다.
본 발명은 또한 사람 또는 사람이 아닌 동물에서 MC4-R 활성을 강화하는 방법을 제공한다. 방법은 본 발명의 효과적인 양의 화합물, 또는 조성물을 상기 포유동물 또는 사람이 아닌 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 효과적인 양의 본 발명의 화합물은 예를 들어, 실례가 되는 실시예에서 아래에 기술된 검정법에 의해 또는 예를 들어, 제어 모델과 비교할때 상승된 cAMP 수준을 측정함으로써 G-단백질 커플링된 수용체의 활성화를 통해, 생화학 경로에서, 신호 변환을 검출하는 당업자들에 의해 알려진 어떠한 다른 검정법에 의해, 검출가능한 MC4-R을 활성화하는 양을 포함한다. 따라서, "활성화"는 검출가능한 신호를 일으키는 화합물의 능력을 의미한다. 효과적인 양은 또한 MC4-R를 활성화함으로써 치료가능한 MC4-R 장애의 증상을 개선하는 양을 포함할 수 있다.
제공된 그러한 방법에 의해 치료될 수 있는 MC4-R 장애, 또는 MC4-R-매개된 질환은 MC4-R가 연루되거나, 또는 MC4-R의 억제가 장애 또는 질환 상태에서 불완전한 생화학 경로를 강력하게 하는 어떠한 생물학적 장애 또는 질환을 포함한다. 그러한 질환의 예는 비만, 발기기능 장애, 심장혈관 장애, 신경세포 손상 또는 장애, 염증, 열, 인식 장애,제 2형 당뇨병, 다낭난소 질환, 증후군 X, 비만과 당뇨병으로부터의 합병증, 및 성행동 장애이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 에너지 흡수와 체중을 줄이는데 ; 혈청 인슐린 및 글루코스 수준을 감소하는데 ; 인슐린 내성을 완화하는데; 그리고 유리 지방 산의 혈청 수준을 감소시키는데 효과적인 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 비만 또는 제 2형 당뇨병과 연합된 그러한 장애 또는 질환을 치료하는데 특히 효과적이다.
본 발명의 문맥 내에서 "치료"는, 따라서, 장애 또는 질환와 연합된 증상의 완화, 또는 더 진행되는 것을 멈춤 또는 그러한 증상의 악화, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다. 예를 들어, 비만의 배경내에서는, 성공적인 치료는 체중 감소, 또는 음식물 또는 에너지 흡수량의 감소를 측정할때, 증상의 완화 또는 질환의 진행을 멈춤을 포함할 수 있다. 이 동일한 정맥에서, 타입 I 또는 제 2형 당뇨병의 성공적인 치료는 예를 들어, 고인슐린혈증 또는 고혈당 환자에 있어서, 혈청 글루코스 또는 인슐린 수준의 감소에 의해 측정될 때, 증상의 완화 또는 질환의 진행을 멈춤을 포함할 수 있다.
개략도 1a은 다양한 구아니디닐-치환된 퀴나졸리논 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 일반적인 합성 경로를 도시한다. 개략도 1a에서 나타낸 바와 같이, (d) 및 (e)와 같은 니트로 및 아미노퀴나졸리논 화합물은 아미노 작용성을 화합물 (f)이 갖는 것과 같은 아이소티오시아네이트 작용성으로 변환함으로써 쉽게 과도한 구아니디닐 퀴나졸리논으로 변환될 수 있다. 이는 아민 기와 티오포스겐를 반응시킴으로써 수행될 수 있다. (f)와 같은 아이소티오시아네이트 화합물은 그후 (1S, 2S,3S,5R)-(+)-아이소피노캄페일아민과 같은 적절한 아민 화합물과 반응시킴으로써 쉽게 화합물 (g)와 같은 티오유레아로 변환될 수 있다. 화합물 (h)과 같은 원하는 구아니디닐아민의 제조는 그후 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염과 같은 화합물과 티오유레아를 반응시키고 그후 이를테면 cis-2,6-다이메틸피페라진,(S)-2-(플루오로메틸) 피페라진, 등과 같은 적절한 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 다양한 플루오르-치환된 화합물은 적당한하게 치환된 4-니트로안트라닐산을 사용하여 개략도 1a에서 나타낸 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 화합물은 4-니트로안트라닐산의 자리에 5-니트로안트라닐산을 사용함으로써 제조될 수 있다.
개략도 1a
개략도 1b는 큰 수의 구아니디닐-치환된 퀴나졸리논 및 퀴나졸리논의 벤젠 고리의 탄소가 질소 원자로 치환되는 그러한 화합물의 헤테로환 유도체를 합성하기 위해 채택될 수 있는 또다른 일반적으로 적용가능한 방법을 예증한다. 개략도 1b에 나타낸 바와 같이, 화합물 (d)의 (e)로의 변환은 트라이메틸포스핀을 처음에 첨가하여 반응성 이미노포스포레인 중간체를 형성하고, 치환된 아이소시아네이트 이를테면 사이클로알킬 아이소시아네이트 예를 들어, 다환 아이소시아네이트를 첨가하여 카르보디이미드를 생산하고, 마지막으로 아민 이를테면, 이것으로 제한되지는 않지만 치환된 피페라진의 첨가 및 그것과의 반응에 의해 (e)를 형성함으로써 수행될 수 있다.
개략도 1 b
개략도 2a는 매우 다양한 구아니디닐-치환된 퀴나졸리논 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 또다른 일반적인 과정을 설명한다.
개략도 2a
개략도 2b는 화학식 IA, IB, IIIA, IIIB, IVA, 및 IVB의 다양한 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 여전히 또다른 대안적인 경로를 제공한다.
개략도 2b
다양한 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 여전히 또다른 경로가 개략도 2c에서 묘사된다.
개략도 2c
본 발명은 화학식 IA 및 IC의 화합물, 다양한 중간체 화합물, 및 화합물과 중간체 화합물의 염을 합성하기 위한 다양한 방법을 제공한다. 예를 들어, R1, R3, Z1, Z2, Z3, R4, R5, 및 R6은 화학식 IA의 화합물 및 화학식 IA의 화합물의 구체예에 대해서 위에서 기술된 값 중 어떤 것을 가지는 화학식 IXA을 갖는 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되고, Y1는 NO2, 보호된 아민 기, Cl, F, Br, 또는 I와 같은 할로겐, -NCS, 및 N3 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 방법의 일부 구체예에서,R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬 기이다. 방법의 일부 구체예에서, R3은 H이다. 일부 구체예에서, Y1 는 F, NO2, 또는 N3 기로부터 선택된다. 방법의 일부 구체예에서, R1 은 치환 또는 미치환 아릴알킬 기이고, R3 은 H이고, Y1는 F,NO2, 또는 N3 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, Z1,Z2, 및 Z3 은 각각 탄소 원자이고 R4, R5, 및 R6 은 각각 H이다. 화학식 IXA의 화합물은 개략도1a에 나타낸 바와 같이 화학식 IA의 화합물로 쉽게 변환될 수 있고 과정은 본원에서 설명된다. 전형적으로 Y1 이 -NCS인 화학식 IXA의 화합물은 과정1a에서 기술한 바와 같이 첫번째 아민과 반응하고 그후 두번째 아민과 반응한다. 화학식 IA의 화합물의 R1',R2', 및 R3' 에 의해 정의된 아민중의 어떤 것이 사용될 수 있다. 이러한 과정의 다용성 은 W는 Y1이 -NCS 기인 화학식 IXA의 화합물로부터 제조된 구아니딘 기인 화학식 IA의 넓은 범위의 화합물이 제조되도록 허용한다. Y1은 N3 기인 화학식 IXA의 화합물로부터 화학식 IA의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 또다른 과정은 화학식 IA의 화합물의 R1',R2', 및 R3' 기 중 어떤 것을 갖는 질소 화합물이 사용될 수 있는 개략도 1b에 나타낸다.
화학식 IXA의 화합물을 제조하기 위한 방법은 전형적으로 화학식 IXB의 화합물을 트라이알킬 오쏘포르메이트 이를테면 트라이에틸 오쏘포르메이트, 트라이메틸 오쏘포르메이트 등과 같은 R3 기(이때 R3은 H임)를 갖는 친전자성 탄소; Gold의Reagent; R3가 메틸 기인 아세틸 염화물과 같은 치환 또는 미치환 알카놀 할로겐화물 ; 이를테면 염화티오닐, POC13, 다양한 포스포러스 할로겐화물 등과 같은 산 할로겐화물 제조제의 존재하에 있는, 치환 또는 미치환 알칸산 (예를 들면 POC13과 조합한 화학식 R3CO2H의 알칸산) ; 벤조일 염화물 또는 유사한 헤테로아릴 산 염화물 화합물; 또는 치환 또는 미치환 벤조산 또는 유사한 헤테로아릴 카르복실산 화합물 및 산 할로겐화물 제조제와 반응시킴으로써 화학식 IXB의 화합물을 고리화하는 것을 포함한다. 반응은 화학식 IXA의 화합물을 제공한다. 화학식 IXB 의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
화학식 IXB의 화합물에 있어서, 변수는 화학식 IXA의 화합물에 대해서 상기 기술된 바와 동일한 값의 어떤 것을 가질 수 있다. 화학식 IXA의 화합물을 형성하는 방법은 표준 아미드-형성 과정을 사용하여 화학식 IXC의 화합물을 화학식 R1-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 IXB의 화합물을 제조하는 것을 포함할 수 있고 이때 R1은 화학식 IXA 및 IXB의 화합물의 값 중 어떤 것을 가지고 IXC의 화합물에서 변수는 화학식 IXA 및 IXB 의 화합물의 값을 가지고 Y2 는 히드록실 기 또는 그것의 등가물이다. 화학식 IXC의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
화학식 IA의 화합물을 합성하기 위한 대안적인 방법은 개략도 2a에 나타낸다. 그러한 방법은 일반적으로 화학식 IXC의 화합물을 화학식 R1-NH2의 아민과 화학식 R3-C02H의 카르복실산과 같은 R3 기를 갖는 친전자성 탄소와 반응시키는 것을 포함한다. 화학식 IA의 화합물은 개략도 2b에서의 과정에 따라 POCl3 또는 유사한 화합물의 존재하에서 화학식 IXC의 화합물을 화학식 R1-N(H) -C(=O)-R3 의 아미드와 반응시킴으로써 더욱 제조될 수 있다.
화학식 IE의 화합물은 Y1은 N02 기인 화학식 IXB 의 화합물로부터 제조될 수 있는데, 방법 6에서 기술된 바와 같이 화합물을 NaNO2을 반응시켜 화학식 IXA 의 화합물의 유사체를 제조하고 이것을 Y1가 -N3 기이거나 또는 -NCS 기인 화합물로부터 화학식 IE의 화합물로 변환함으로써 가능하다.
화학식 IB의 화합물은 화학식 IXB의 화합물을 실시예 2의 단계 2에서 기술된 것과 같은 포스겐 또는 그것의 등가물과 반응시키고 이어서 표준 과정을 사용하여 N3 또는 -NCS 화합물로부터 구아니딘 화합물로 변환함으로써 화학식 IXB의 화합물로부터 제조될 수 있다. 마지막으로, 화학식 ID 의 화합물은 화학식 ID의 화합물에 관하여 위에서 기술된 변수를 갖는 단편들을 사용하여 방법 7 (단계 1과 2)에서 기술된 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
위에서 주시한 바와 같이, 본 발명은 화학식 IC의 화합물, 다양한 중간체 화합물, 및 화합물과 중간체 화합물의 염을 합성하기 위한 방법을 또한 제공한다. 예를 들어, R1, R3, Z1,Z2,Z3, R4,R5, 및 R6 은 화학식 IC의 화합물과 화학식 IC의 화합물의 구체예에 대해서 위에서 기술된 값 중 어떤 것을 가지고, Y1는 NO2, 보호된 아민 기, Cl, F, Br, 또는 I와 같은 할로겐, -NCS, 및 N3 기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 XA을 갖는 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 방법의 일부 구체예에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬 기이다. 방법의 일부 구체예에서, R3은 H이다. 일부 구체예에서, Y1 은 F,NO2, 또는 N3 기로부터 선택된다. 방법의 일부 구체예에서, R1은 치환 또는 미치환 아릴알킬 기, R3은 H이고, Y1은 F,N02, 또는 N3 기로부터 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, Z1,Z2, 및 Z3 는 각각 탄소 원자이고 R4, R5, 및 R6은 각각 H이다. 화학식 XA의 화합물은 개략도 1a와 본원에서 설명한 과정에서 나타낸 바와 같이 화학식 IC의 화합물로 쉽게 변환될 수 있다. 전형적으로 Y1은 -NCS인 화학식 XA의 화합물은 첫번째 아민과 반응하고 그후 과정1a에서 기술된 바와 같이 두번째 아민과 반응한다. 화학식 IC의 화합물의 R1',R2', 및 R3'에 의해 정의된 아민 중 어떤것을 사용할 수 있다. 이 과정의 다용성은 W이 Y1은 -NCS 기인 화학식 XA의 화합물로부터 제조된 구아니딘 기인 넓은 범위의 화학식 IC의 화합물이 제조되도록 허용한다. Y1가 N3 기인 화학식 XA의 화합물로부터 화학식 IC의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 또다른 과정이 개략도 1 b에 나타나있고, 여기서 화학식 IC의 화합물의 R1', R2', 및 R3' 기 중 어떤 것과 함께 질소 화합물이 사용될 수 있다.
화학식 XA의 화합물을 제조하기 위한 방법은 전형적으로 화학식 XB의 화합물을 트라이알킬 오쏘포르메이트 이를테면 트라이에틸 오쏘포르메이트, 트라이메틸 오쏘포르메이트 등과 같은 R3 기를 갖는 친전자성 탄소; R3가 H; Gold의 시약; 치환 또는 미치환 알카놀 할로겐화물 이를테면 R3가 메틸 기인 아세틸 염화물; 산 할로겐화물 제조제 이를테면 염화티오닐, POC13, 다양한 포스포러스 할로겐화물, 등 (예를 들면 POC13과 조합하여 화학식 R3CO2H의 알칸산)의 존재하에서 치환 또는 미치환 알칸산 ; 벤조일 염화물 또는 유사한 헤테로아릴 산 염화물 화합물; 또는 치환 또는 미치환 벤조산 또는 유사한 헤테로아릴 카르복실산 화합물 및 산 할로겐화물 제조제와 반응시킴으로써 화학식 XB의 화합물을 고리화하는 것을 포함한다. 반응은 화학식 XA의 화합물을 제공한다. 화학식 XB의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
화학식 XB의 화합물에서, 변수는 화학식 XA의 화합물에 대해서 위에서 기술한 것과 동일한 값 중 어떤 것을 가질 수 있다. 화학식 XA의 화합물을 형성하는 방법은 화학식 XC의 화합물을 화학식 R1-NH2의 아민과 반응시켜 표준 아미드-형성 과정을 사용하여 화학식 XB의 화합물을 제조하는 것을 포함할 수 있고 이때 R1은 화학식 XA 및 XB 의 화합물의 값 중 어떤 것을 가지고 XC의 화합물에서 변수는 화학식 XA 및 XB의 화합물의 값을 가지고 Y2는 히드록실 기 또는 그것의 등가물이다. 화학식 XC의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
화학식 IC의 화합물을 합성하기 위한 대안적인 방법은 개략도 2a에서 화학식 IA의 유사한 화합물에 대해 나타낸다. 그러한 방법은 일반적으로 화학식 XC의 화합물을 화학식 R1-NH2의 아민과 화학식 R3-CO2H의 카르복실산과 같은 R3 기를 갖는 친전자성 탄소와 반응시키는 것을 포함한다. 화학식 IC의 화합물은 POC13 또는 유사한 화합물의 존재하에서 화학식 XC의 화합물과 화학식 R1-N(H)-C(=O)-R3 의 아미드를 반응시킴으로써 개략도 2b에 나타낸 것과 유사한 과정에 따라 더욱 제조될 수 있다.
이렇게 일반적으로 기술된 본 발명은 예증으로서 제공되고 본 발명을 제한하는 의도는 아닌, 하기 실시예를 참고함으로써 보다 쉽게 이해될 것이다.
명세서 전반에 걸쳐서 하기 약어와 용어가 사용된다:
Boc: t-부틸 카르바메이트 보호기
Celite® : 규조토 필터제
DAST: (다이메틸아미노) 황 트라이플루오라이드
DCM: 다이클로로메테인
DIBAL : 디아이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIEA : N, N-다이아이소프로필에틸아민
DMF: N, N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸술폭시드
EDCI : 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH : 에탄올
Gold 시약: (다이메틸아미노메틸렌아미노메틸렌) 다이-메틸 암모늄 염화물
HOBt : 하이드록시벤조트라이아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HCl : 염산
HBTU:O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
KOH: 칼륨 하이드록시드
LC: 액체 크로마토그래피
MS: 질량 분광법
MeOH : 메테인올
mL: 밀리리터
NMO: N-모르폴린 옥사이드
NMP:1-메틸-2-피롤리디논
NMR: 핵 자기 공명 분광법
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
6-
메틸피페라진
-2-
온 의
합성
6-메틸피페라진-2-온 의 합성
단계 1: N-
Boc
-알라닌-N'-벤질 글리신
메틸
에스테르 (1)의 합성
다이클로로메테인 중의 N-Boc-1-알라닌 (1 당량) 및 N-벤질 글리신 메틸 에스테르 (1 당량)의 교반된 용액에 TEA(1 당량) 및 HOBt (1 당량)을 첨가하고, 이어서 EDCI (1 당량)을 첨가하였다. 용액을 N2 하에서 48 시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 10% HCl으로 희석시키고, 유기 층을 분리시키고 MgS04 위에서 건조시킨다. 미정제 생성물을 실리카에서 (30% EtOAc/헥세인) 크로마토그래피하여 원하는 생성물(1)을 투명한 오일 (75%)로서 제공하였다.
단계 2. [벤질-(2-
tert부톡시카르보닐아미노
-
프로필
)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (2)의 합성
THF중의 BH3 의 교반된 용액 (1 M, 2 당량)에, THF중의 다이펩티드 (1)의 용 액을 적가하였다. 반응을 그후 실온에서 24시간동안 유지하였고 그후 염화메틸렌로 희석하고, NaHCO3으로 세척하고, MgS04 위에서 건조시킨다. 미정제 생성물을 20% EtOAc/헥세인으로 용출하는 실리카에서 크로마토그래피하려 원하는 생성물 (2) 무색의 오일 (40%)을 제공하였다.
단계 3. 1-벤질-5-(S)-
메틸
-3-옥소-피페라진 (3)의 합성
에스테르 (2)를 TFA:CH2Cl2의 50: 50 용액에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 그후 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌에 재용해시키고 Na2CO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 그후 분리시키고 MgS04 위에서 건조시켜 원하는 피페라진 화합물 (3)을 백색 고체로서(87%) 얻었다.
단계 4. 6-(S)-
메틸피페라진
-2-온 (4)의 합성
3의 다이클로로에탄 용액에 실온에서 3 당량의 클로로에틸클로로포르메이트 및 Hunig의 염기(3 당량)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였고, 반응을 그후 직접 실리카 겔 칼럼 위로 로딩하고 EtOAc/헥세인 (4: 6)으로 용출하는 크로마토그래피하였다. 분리된 카르바메이트 중간체를 메테인올에 용해시키고 환류에서 2시간동안가열하였다. 메테인올의 제거는 원하는 피페라진-2-온 (4)을 회색이 도는 흰색 고체로서 제공하였다 (수율은 최적화되지 않았지만, 2 단계에 있어서 대략 60% 였다). 본 발명의 6(S)-메틸 피페라진-2-온 화합물은 티오유레아 중간체의 카르보디이미드로 EDC 활성화 이어서 6 (S)-메틸 피페라진-2-온로 커플링함으로써 하기 방법에 따라 만들어졌다.
6-(S)-
메틸피페라진
-2-온 구아니딘 화합물의 합성
본 발명의 (S)-메틸 피페라진-2-온 구아니딘 화합물은 여기에서 기술된 방법에 따라 티오유레아 중간체의 C 활성화에 의해 카르보디이미드를 제공하고 이어서 6 (S)-메틸 피페라진-2-온으로 커플링에 의해 제조되었다.
2-(R)-플루오로
메틸피페라진
및 2-(R)-다이플
루오로메틸피페라진의
합성
2-(R)-플루오로메틸피페라진의 합성
2-(R)-다이플루오로메틸피페라진의 합성
단계 1. N-
벤질세린
메틸
에스테르의 합성
염화메틸렌 (30 mL) 중의 세린 메틸 에스테르 염화수소산염 (3.0 g, 19.28mmol) 및 트라이에틸아민 (2.7 mL, 19.28mmol)의 교반된 용액에 벤즈알데하이드 (1 당량)을 첨가하고, 이어서 2 g 무수 MgS04을 첨가하였다. 실온에서 20 시간동안 밀봉 플라스크에서 혼합물을 교반하였고, 그후 고체를 여과해버리고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 메테인올 (50 mL)에 재용해시키고, 나트륨 보로히드라이 드 (1 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였고, 염화메틸렌으로 희석하고, NaHCO3으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 원하는 표제 생성물을 황색 오일로서 얻었고 미정제로 사용하였다. 유사한 형태로 벤즈알데하이드 대신에 아니스알데하이드를 사용하여 N-4-메톡시벤질세린 메틸 에스테르를 만들었다.
단계 2. N-벤질-N-
클로로아세틸세린
메틸
에스테르의 합성
염화메틸렌중의 단계 1에서 기술된 바와 같이 제조된 미정제 벤질 아미노산과 트라이에틸아민 (1 당량)의 얼음 냉각된 용액에, 클로로아세틸 염화물 (1 당량)을 적가하였다. 1시간후에, 반응을 10% HCl로 세척하고, 유기 층을 분리시키고 및 황산나트륨 위에서 건조하였다. 미정제 생성물을 60% EtOAc/헥세인 (Rf = 0.3)로 용출하는 실리카에서 크로마토그래피하여 무색의 오일 (67%)로서 원하는 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. 다이-N-벤질 사이클로 세린 글리신의 합성
단계 2에서 제조된 염화물을 아세토니트릴에 용해하고, 벤질 아민을 첨가하였다(3 당량). 용액을 20시간동안 환류에서 가열하였고 그동안 플라스크에서 고체가 형성되었다. 반응을 냉각하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 염화메틸렌에 용해하였고, 10% HCl로 세척하고, MgS04 위에서 건조시킨다.
미정제 생성물을 실리카 겔 플러그 (100% EtOAc, Rf = 0.5)를 통해 통과시켜 백색 고체(80%)를 제공하였다. 다이-N-4-메톡시벤질 사이클로 세린 글리신을 유사 한 형태로 p-메톡시벤질 아민 및 출발 재료의 p-메톡시벤질 유도체를 사용하여 만들었다.
단계 4. 1,4-다이
벤질
-2-(R)-피페라진메테인올의 합성
무수 THF중의 LiAIH4 (10 당량)의 얼음 냉각된 혼합물에, N2 하에서 THF 중의 단계 3에서 제조된 시클릭 다이펩티드를 적가하였다. 결과의 회색 혼합물을 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 조심스럽게 H20,NaOH,H20 (1: 1: 3)에 넣어 식히고, 결과의 백색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 MgS04 위에서 건조시키고 농축시켜, 무색의 오일 (93%)로서 원하는 생성물을 제공하였다.
단계 5. 1,4-다이
벤질
-2-(R)-플루오로
메틸피페라진의
합성
염화메틸렌중의 DAST (2 당량)의 얼음 냉각된 용액에 N2 하에서 염화메틸렌중의 단계 4에서 제조된 알코올을 적가하였다. 황색 용액을 0℃에서 20시간동안 실온까지 교반하였다. 반응을 NaHCO3로 희석시켰고, 유기 층을 분리시키고 황산나트륨 위에서 건조하였다. 미정제 생성물을 10-50% EtOAc/헥세인으로 용출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 원하는 표제 화합물을 황색 오일로서 (40%) 수득하였다.
단계 6. 2-(R)-
플루오로메틸피페라진의
합성
단계 5로부터 1, 4-다이벤질플루오로메틸피페라진을 다이클로로에탄에 용해하였고, α-클로로에틸클로로포르메이트 (3 당량)을 첨가하였다.
결과의 용액을 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 직접 실리카 겔 칼럼 위에 로딩하였고 10-20% EtOAc/헥세인으로 용출하는 크로마토그래피하였다. 중간체 디카르바메이트를 투명한 오일로서 분리하였다. 중간체 디카르바메이트 오일을 메테인올에 용해시키고 환류에서 2시간동안 가열하였다. 용매를 그후 철저히 제거하여 백색 고체로서 원하는 탈보호된 피페라진 (2 단계에 대해 90%)을 제공하였다.
1,4-다이-p-메톡시벤질-2-(R)-피페라진-
카르복스알데하이드
1,4-다이-p-메톡시벤질-2-(R)-다이플
루오로메틸피페라진의
합성
염화메틸렌 (2.0 M, 1.2 당량)중의 -78℃에서 옥살릴 염화물의 용액을 함유하는 건조 플라스크에 질소의 흐름하에서 DMSO (2.4 당량)을 적가하였다. 교반 후에 15분 동안, 염화메틸렌 중의 1,4-다이-p-메톡시벤질-2-(R)-피페라진메테인올 (1 당량)의 용액을 적가하고, 결과의 용액을 1시간동안 교반하였다. TEA (5 당량)을 첨가하고, 혼합물에 NaHCO3 (aq)을 첨가하고, 분리시키고, MgS04 위에서 건조시킨다. 여과후에, 여과액을 -78℃로 냉각시키고 DAST을 적가하였다(1.2 당량). 결과의 오렌지 용액을 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 수성 나트륨 바이카보네이트로 희석하고, 유기 층을 분리시키고 실리카에서 크로마토그래피하여(10% EtOAc/헥세인) 원하는 표제 다이플루오로 화합물을 연갈색 오일 (33%)로서 수득하였다.
다이플루오라이드의 탈보호를 α-클로로에틸 클로로포르메이트를 사용하여 단계 6에서 기술한 것과 동일한 방식으로 수행하여 백색 고체 (85%)를 수득하였다.
2-(R)-플루오로
메틸피페라진
및 2-(R)-다이플
루오로메틸피페라진
구아니딘 화합물의 합성
2-(R)-플루오로메틸피페라진 및 2-(R)-다이플루오로메틸피페라진 구아니딘 본 발명의 화합물은 티오유레아 중간체의 EDC 활성화에 의해 카르보디이미드를 제공하고 이어서 2-(R)-플루오로메틸피페라진 또는 2-(R)-다이플루오로메틸피페라진으로 커플링함으로써 여기에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.
(6S)-6-
메틸피페라진
-2-온)의 합성
단계 1. S-에틸(2R)-2-{[(
벤질옥시
) 카르보닐]-아미노}
프로페인티오에이트
의
합성
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 벤질옥시-카르보닐-L 알라닌 (15.0 g, 67.2mmol) 및 67.2 mL의 다이클로로메테인으로 채웠다. 이 혼합물에 DMAP (0.82 g, 6.72mmol)및 냉각된 EtSH (0℃, 5.46 mL, 73.9mmol)을 첨가하고 이어서 한번에 DCC(15.2 g, 73.9mmol)을 첨가하였다. DCC의 첨가는 고도로 발열이어서 첨가시 거품이 날 것이고, 반응은 잘 배출되어 유지되어야 한다. 결과의 혼합물을 30분동안 22℃에서 교반하였다. 결과의 백색 고체를 그후 진공 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 8 : 1 헥세인/에틸 아세테이트로 분극화를 갖는 헥세인을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 93% 수율(18. 0g, 62.5mmol)의 원하는 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 2. 벤질(1R)-1-
메틸
-2-
옥소에틸카르바메이트의
합성
S-에틸 (2R) -2-{[(벤질옥시) 카르보닐] 아미노}-프로페인티오에이트 (18. 9 g, 62.5mmol), 습윤 10% Pd/C(1.89 g), 및 아세톤 (347 mL)을 함유하는 교반된 용액에 0℃에서 트라이에틸실레인 (29.9 mL, 187.5mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였고 그후 셀라이트를 철저하게 세척하기 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 아세토니트릴 (500 mL)과 헥세인 (150 mL) 사이에서 나누었다. 층들을 분리시키고, 아세토니트릴 상을 헥세인 (150 mL)으로 한번 세척하고 그후 농축시켜 원하는 생성물 (59.4 mmol, 95%)을 제공하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3.
메틸
N-((2R)-2-{[(
벤질옥시
) 카르보닐]-아미노} 프로필) 글리시네이트 의 합성
1000 mL 둥근 바닥 플라스크를 벤질 (1R)-1-메틸-2-옥소에틸카르바메이트 (59.4mmol) 및 347 mL의 무수 메테인올로 채웠다.
결과의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 글리신 메틸 에스테르 염화수소산염 (29.3 g, 237.6mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, THF (95 mL, 95.0mmol) 중의 1.0 M NaCNBH4 을 첨가하였고 반응을 밤새 22℃로 데웠다. 반응 혼합물을 그후 농축시키고, 디에틸 에테르 (200 mL)에 재용해시키고 분리 깔대기에 놓았다. 유기 상을 포화 NaHCO3 (200 mL)로 세척하고 분리시켰다. 염기성 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 200 mL)로 두번 세척하고, 조합된 유기 층을 세척하고 식염수 (2 x 200 mL), Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 1: 1 헥세인/에틸 아세테이트로의 점차적인 분극화와 함께 2: 1 헥세인/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하면 원하는 생성물을 깨끗한 오일로서 75% 수율로 (12.5 g, 44.6mmol) 제공하였다.
단계 4. (6S)-6-
메틸피페라진
-2-온)의 합성
무수 메테인올 (446 mL)중의 메틸N-((2R)-2-{[(벤질옥시) 카르보닐]-아미 노} 프로필) 글리시네이트 (12.5 g, 44.6mmol)의 용액에 N2의 분위기 하에서 10% Pd/C(1.25 g)를 첨가하였다. 플라스크를 Buchi 하이드로제네이터에 넣고 N2로 3회 퍼지하고 이어서 H2로 3 회 퍼징하였다. 반응을 수소(2.2 L, 98.12mmol)하에서 더 많은 수소가 소비될 때까지 교반시켰다. 일단 완료되면(24 시간), 반응 혼합물을 Celite을 통해 붓고 여과액을 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (5-10 mL)을 첨가하여 백색 고체가 빠져나오게 한다. 이 백색 고체를 건조시키고 수집하여 원하는 생성물을 95% 수율로 (4.8 g, 42.37mmol) 제공하였다. (여과액은 농축될 수 있고 보다 많은 생성물이 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 빠져나올 수 있었다. 만일 어떠한 출발 재료가 남아있다면, 그것은 여과액 안에 있을 것이다.
(3R, 4R)-3, 4-
피롤리딘디올
염화수소산염의
합성
(3R,4R)-1-(페닐메틸)-3, 4-피롤리딘디올 (250 mg, 1.30mmol)을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트중의 탄소상 10% Pd의 부유액에 첨가하였다. 혼합물은 Parr 하이드로제네이터에서 57 PSI에서 12시간동안 수소화하였다. 반응물은 그후 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 디옥산중의 과잉의 4N HCl 를 첨가하고 그후 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였고 이것을 더 정제 하지 않고 사용하였다.
(3S, 4S)-3, 4-
피롤리딘디올
염화수소산염의
합성
(3R, 4R)-3, 4-피롤리딘디올 염화수소산염의 합성을 위해 위에서 기술된 과정을 사용하여 (3S,4S)-1-(페닐메틸)-3, 4-피롤리딘디올를 표제 화합물로 변환하였다.
티오모르폴린
1,1-
다이옥사이드
염화수소산염의
합성
(3R, 4R)-3, 4-피롤리딘디올 염화수소산염의 합성을 위해 위에서 기술된 과정을 사용하여 4-(페닐메틸) 티오모르폴린 1,1-다이옥사이드을 표제 화합물로 변환하였다.
(3R,5R)-5-(하이드록시
메틸
)-3-
피롤리디놀
트라이
플루오로아세테이트
(염)의 합성
단계 1. 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-
메틸
(2R, 4R)-4-하이드록시-1, 2-
피롤리딘디
카르복실레이트의 합성
트라이메틸실릴 디아조메테인 (3.89mmol)을 (4R)-1-{[(1,1-다이메틸에틸) 옥시] 카르보닐}-4-하이드록시-D-프롤린 (0.75 g, 3.25mmol), 60 mL톨루엔 및 20 mL의 메테인올의 얼음 냉각된 용액에 천천히 첨가하였다. 반응을 얼음 욕조에서 2시간동안 교반하였고, 실온으로 데웠고, 농축시켜 0.89 g의 표제 화합물을 깨끗한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.4 (m, 9 H), 1.8 (dt, J=12.8, 4.9 Hz,1H), 2.4 (m, 1H), 3.1 (m,1H), 3.5 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 3.6 (s,3 H), 4.2 (m,2 H).
단계 2. 1,1-
다이메틸에틸
(2R, 4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-피
롤리딘카르복실레이트의
합성
LiBH4 (THF중의 용액으로서 6.46 mmol)을 THF중의 (1,1-다이메틸에틸) 2-메 틸 (2R, 4R) -4-하이드록시-1, 2-피롤리딘디카르복실레이트 (0.36 g, 1.47mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응을 아이소프로페인올으로 식히고 그후 포화 NaHCO3로 식혔다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 1 N NaOH로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고 농축시켜 0.185 g의 표제화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.4 (m, 9 H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 2 H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.9 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 5.1 (m, 1H).
단계 3. (3R,5R)-5-(
하이드록시메틸
)-3-
피롤리디놀
트라이플루오로아세테이
트
(염)의 합성
염화메틸렌 : TFA의 1: 1 용액중에 1,1-다이메틸에틸 (2R,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (0.185 g, 0.852mmol)를 14 시간동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 미정제 재료를 더 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.5 (m, 1H), 2.2 (m, 4 H), 3.0 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.6 (m, 3 H), 4.3 (m, 1H), 5.3 (s,br, 2 H), 8.6 (s,br, 1H), 9.2 (s,br, 1H).
CIS-2, 6-다이메틸-피페라진-1-
카보니트릴
염화수소산염의 합성
단계 1. 4-
시아노
-cis-3, 5-
다이메틸피페라진
-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르의 합성
91 mL의 다이클로로메테인 중의 4.00 g의 cis-3,5-다이메틸피페라진-1-카르복실산 ter-부틸 에스테르 (방법 E에 따라서 제조됨. Jon Jacobson et. al. J. Med. 화학. 1999, Vol. 42,1123-144)를 나트륨 바이카보네이트 (4.7 g)로 처리하고 이어서 시아노겐 브롬화물 (7.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였고, 여과시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3.9 g의 표제 화합물을 백색 고체를 제공하였다. 1H NMR(CDC13, 300 MHz)δ ppm 1.33 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.44 (s, 9H), 2.54 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 4.09 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) 16.70 (2C), 28. 54 (3C), 53.86 (4C), 80.86, 114.10, 154.22.
단계 2. cis-2,6-다이메틸-피페라진-1-
카보니트릴
염화수소산염의 합성
10 mL THF 중의 4-시아노-cis-3,5-다이메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g)를 4.0 N HCl/디옥산 (25 mL)으로 처리하고, 5시간동안 교반하고 농축시켜 1.1 g의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-D6,300 MHz) 5 ppm 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.65 (q, 2H, J = 11. 1Hz), 3.27 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.63 (m, 2H); 13C(DMSO, 75 MHz) 16.73 (2C), 46.81 (2C), 50.80 (2C), 104.20.
CIS-2, 6-다이메틸-피페라진-1-
올
염화수소산염의 합성
단계 1. cis-3, 5-다이메틸-4-(3-옥소-부틸)-피페라진-1-
카르복실산
tert-부틸 에스테르의 합성
47 mL 클로로포름 중의 Cis-3,5-다이메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.00 g; 방법 E에 따라 제조됨. Jon Jacobson et. al. : J. Med. 화학. 1999, Vol. 42,1123-144)를 실온에서 메틸바이닐케톤 (1.7 mL)로 처리하고 환류에서 2일동안 가열하였다. 반응을 그후 농축시키고, THF으로 희석시키고 칼럼 크로마토그래피 (0 to 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하기 전에 환류에서 하루동안 가열하여 0.865g의 표제 화합물을 깨끗한, 무색의 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 ppm 1.08 (d, 2H, J=6.07 Hz), 1.47 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.52 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.86 (bs, 2H) ; 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 17.6 (2C), 28.62 (5C), 30.8, 37.34, 42.46, 53.57 (4C), 79.85, 154.49, 208.29.
단계 1. cis-2,6-다이메틸-피페라진-1-
올
염화수소산염의 합성
클로로포름 (40 mL)중의 Cis-3, 5-다이메틸-4-(3-옥소-부틸)-피페라진-1-카르복실산 ter-부틸 에스테르 (1.00 g)를 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 (77%, 0.97g)로 처리하였다. 용액을 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 0℃로 냉각시키고, 여과하여 침전물을 제거하고, 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시키고 농축시켰다. 잔여물을 DCM과 MeOH의 1: 1 혼합물에 녹이고 과잉의 4.0 M HCl/디옥산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 그후 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH : DCM)에 의해 정제하여 50 mg의 표제 화합물을 수득하였다. ESMS (0.41 분,(M+1) 131.13, 방법 E).
3-
메틸
-
아제틴
-3-
올
염화수소산염의 합성
단계 1. 1-
벤즈히드릴
-
아제티딘
-3-
올 의
합성
THF (17 mL)중의 1-(디페닐메틸)-3-(메테인술포닐옥시) 아제티딘 (1.0 g)의 용액을 0℃에서 디에틸 에테르 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브롬화물 (1.2 mL)로 처리하였다. 반응을 1.5 시간동안 0℃에서 교반하였고 그후 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트로 식히고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축되었다. 잔여물을 염화메틸렌에 녹이고 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 이어서 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고,농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 640 mg의 표제 화합물을 깨끗한, 황색 오일로서 제공하였다. ESMS: 240.19 (M+1), 1.22 분, 방법 D.
단계 2. 1-
벤즈히드릴
-
아제티딘
-3-
온 의
합성
염화메틸렌 (6.0 mL) 중의 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-올 (640 mg)의 용액에 4A 분자체를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고 이어서 NMO (800 mg) 및 그후 TPAP (42 mg)을 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였고 실리카의 플로그를 통해 여과하여 335 mg의 표제 화합물을 깨끗한, 무색의 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDC13, 300 MHz) 5 ppm 4.03 (s, 4H), 4.61 (s,1H), 7.25 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.50 (m, 4H).
단계 3. 1-
벤즈히드릴
-3-
메틸
-
아제티딘
-3-
올 의
합성
디에틸 에테르 (6.0 mL)중의 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-온 (335 mg)를 디에틸 에테르 (0.52 mL)중의 3.0 M 메틸마그네슘 브롬화물로 0℃에서 처리하였고, 10분동안 교반하였고 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트로 식혔다. 용액을 그후 염화메틸렌 (x3)으로 추출하고, 조합된 유기물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켜 363 mg 의 표제 화합물을 깨끗한, 무색의 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 ppm 1.53 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.96 (d, 2H, J = 8. 42 Hz), 3.19 (d, 2H, J = 8. 42 Hz), 4.34 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 4H).
단계 4.
3-
메틸
-
아제틴
-3-올
염화수소산염의
합성
MeOH (10 mL)중의 1-벤즈히드릴-3-메틸-아제티딘-3-올 (363 mg)의 부유액을 4.0 N HCl/디옥산 (1.0 mL) 이어서 과잉의 탄소상 팔라듐 하이드록시드(습윤, Degusa 타입)로 처리하였다. 용액을 그후 Parr 하이드로제네이터위에서 45 psi에서 밤새 수소와 반응시켰다. 반응 혼합물을 그후 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축시키고, 공지의 농도까지 희석시키고 더 정제하지 않고 사용하였다.
피페리딘-4-온 O-
메틸
-
옥심
염화수소산염의
합성
단계 1. 4-
메톡시이미노
-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르의 합성
THF (66 mL)중의 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (2.0 g) 및 메톡실아민 염화수소산염 (2.93 g)의 용액을 물 (20 mL)에 용해된 나트륨 바이카보네이트 (2.95 g)으로 처리하였다. 2상 혼합물을 격렬하게 10분동안 교반하였고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (x3)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 2.12 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR(CD03, 300 MHz)δ ppm 1.49 (s, 9H), 2.34 (t, 2H, J = 6.07 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 6.07 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 6.07 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.07 Hz), 3.85 (s, 3H).
단계 2. 피페리딘-4-온 0-
메틸
-옥심 염화수소산염의 합성
MeOH (10 mL)중의 4-메톡시이미노-피페리딘-1-카르복실산 ter-부틸 에스테르 를 4.0 M HCl/디옥산 (1.0 mL)으로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시켜 더 정제없이 213 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δppm 2.47 (t, 2H, J = 6.62 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 6.07 Hz), 3.17 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 9. 08 (bs, 1H).
4-
메틸
-피페리딘-4-
올
염화수소산염의 합성
THF (6 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (500 mg)의 용액을 0℃에서 3.0 M메틸마그네슘 브롬화물/디에틸 에테르 (0.80 mL)으로 처리하였다. 용액을 실온으로 데우고 48 시간동안 교반하였다. 반응을 나트륨 바이카보네이트로 식히고, 포화된 Rochele의 염으로 희석하고, 염화메틸렌 (x3)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하였다. 불순한 잔여물을 그후 MeOH (5 mL)에 녹이고 4.0 MHCl/디옥산 (4 mL)으로 처리하고, 30분동안 교반하고 농축시켜 미정제 표제 화합물을 제공하였다.
에틸(3S)-3-하이드록시-1-프롤리네이트
염화수소산염의
합성
아세틸 염화물 (10.8 mL, 153mmol)을 얼음 냉각 100% 에탄올 (100 mL)에 천천히 첨가하였다. (3S)-3-하이드록시-1-프롤린 (5 g, 38.2mmol)을 첨가하였고 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 에스테르를 고체로 농축시키고 정제하지 않고 사용 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (t, J=8.1Hz, 3 H) 1.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 4.1 (m, 1H) 4.2 (q, J=7.1Hz, 2 H) 4.4 (m, 1H) 9.0 (s, 1H) 10.4 (s, 1H).
[(2S,3S)-3-
메틸
-2-
피롤리디닐
]
메테인올
염화수소산염의
합성
단계 1. 에틸 (3S)-3-
메틸
-1-
프롤리네이트의
합성
에틸 (3S)-3-하이드록시-1-프롤리네이트염화수소산염을 제조하는데 사용된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 (3S)-3-메틸-1-프롤린으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.2 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 1.6 (m, 1H) 2.1 (m, 1H) 2.3 (m, 1H) 3.2 (m, 2 H) 3.8 (m, 1H) 4.2 (m,2 H) 4.7 (m, 1H) 9.0 (s, 1H) 10.4 (s, 1H).
단계 2. 1-(1,1-
다이메틸에틸
) 2-에틸 (2S, 3S)-3-
메틸
-
1, 2-피롤리딘
디카르복실레이트 의
합성
에틸 (3S)-3-메틸-1-프롤리네이트 (0.837 g, 4.32mmol), 비스 (1,1-다이메틸에틸) 디카보네이트 (0.942 g, 4.32mmol), 및 트라이에틸아민 (1.5 mL, 10.8mmol)을 THF과 에탄올의 대략 2: 1 혼합물에서 75℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 그후 물로 희석하고. 미정제 혼합물을 2 X 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1 N NaOH로 세척하고, MgS04 위에서 건조시켰고, 감압 하에서 농축시켜 깨끗한 오일로서 표제 화합물 (855 mg, 3.3mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (d, J=6.8 Hz,3 H) 1.2 (m,3 H) 1.3 (m,9 H) 1.5 (m, 1H) 1.9 (m, 1H) 2.2 (m, 1H) 3.2 (m, 1H) 3.4 (m, 1H) 3.6 (m, 1H) 4.1 (m, 2H).
단계 3. 1,1-
다이메틸에틸
(2S, 3S)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-피롤리딘
카르
복실레이트의 합성
리튬 보로히드라이드 (THF 용액중의 2M의 6.6mmol, 3.31 mL)을 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 (2S, 3S)-3-메틸-1, 2-피롤리딘디카르복실레이트 (850 mg, 3.3mmol) 및 메테인올 (0.133 mL, 3.3mmol)의 얼음 냉각 THF 용액에 적가하였다. 반응을 실온까지 데우고 그후 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 i-프로페인올로 식히고 그후 포화 NaHCO3로 식혔다. 반응 혼합물을 3 x 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 위에서 건조시켰고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0. 9 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.3 (m,9 H) 1.9 (m, 1H) 2.2 (m, 1H) 3.1 (m,2 H) 3.3 (m,2 H) 3.5 (m, 1H) 4.7 (m, 1H).
단계 4. [(2S,3S)-3-
메틸
-2-
피롤리디닐
]
메테인올
염화수소산염의
합성
단계 3으로부터 미정제 1,1-다이메틸에틸 (2S,3S)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트는 염화메틸렌 : 메테인올의 1: 1 혼합물에 용해하였다. 디옥산중의 과잉의 4N HCl를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간동안 교반하였고, 감압하에서 농축시켜, 그후 최종 단계에서 사용하였다 (개략도 1a (g) 내지 (h)를 참조). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.5 (m,1H) 2.1 (m, 2 H) 3.1 (m, 1H) 3.3 (m, 1H) 3.4 (m, 1H) 4.5 (dd, J=12.1, 8.1Hz, 1H) 4.7 (dd, J=12.3, 3.1Hz, 1H).
에틸(3S)-3-
하이드록시
-1-
프롤리네이트
염화수소산염의
합성
아세틸 염화물 (10.8 mL, 153mmol)을 얼음 냉각 100% 에탄올 (100 mL)에 천천히 첨가하였다. (3S)-3-하이드록시-1-프롤린 (5 g, 38.2mmol)을 첨가하고 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 에스테르을 고체로 농축시키고 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (t, J=8.1Hz, 3 H) 1.9 (m, 2H) 3.3 (m, 2 H) 4.1 (m, 1H) 4.2 (q, J=7.1Hz, 2 H) 4.4 (m, 1H) 9.0 (s, 1H) 10.4 (s, 1H).
(2R,3S)-2-
메틸
-3-
피롤리디놀
염화수소산염의
합성
단계 1. 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 (2S, 3S)-3-하이드록시-1, 2-
피롤리딘디카르복실레이트
의 합성
1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 (2S,3S)-3-메틸-1,2-피롤리딘디카르복실레이트를 제조하는데 사용된 방법을 사용하여 에틸 (3S) -3-하이드록시-1-프롤리네이트으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 1. 2 (m,3 H) 1.3 (m,9 H) 1.7 (m, 1H) 1.9 (m, 1H) 3.3 (m,2 H) 4.1 (m,4 H) 5.5 (s, 1H).
단계 2. 1-(1,1-다이메틸
에틸
) 2-에틸 (2S,3S)-3-{1 (1,1-다이메틸
에틸
) (다이메틸) 실릴] 옥시}-1, 2-피롤리딘
디카르복실레이트 의
합성
1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 (2S, 3S) -3-하이드록시-1, 2-피롤리딘디카르복실레이트 (8.98 g, 34.7mmol), 이미다졸 (2.36 g, 34.7mmol),다이메틸아미노피리딘 (50 mg, 촉매) 및 클로로 (1,1-다이메틸에틸) 다이메틸실레인 (4.96 g, 32.9mmol)을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응을 물과 1 N HCl 로 희석하여 혼합물을 산성으로 만들었다. 혼합물을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기 층을 1 M HCl으로 세척하고, MgS04 위에서 건조시켜 표제 화합물을 깨끗한 갈색 오일로서 수득하였다(10.88 g, 29.1mmol).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 0.0 (m, 6 H) 0.8 (m, 9 H) 1.2 (m, 3 H) 1. 3 (m, 9 H) 1.7 (m, 1H) 1.9 (m, 1H) 3.4 (m,2 H) 3.9 (m, 1H) 4.1 (m,2 H) 4.4 (m, 1H). ES+ = 374.30.
단계 3. 1,1-다이메틸에틸 (2R,3S)-3-{[(1,1-다이메틸에틸)(다이메틸) 실릴]
옥시
}-2-(하이드록시메틸)-1-
피롤리딘카르복실레이트
의 합성
1,1-다이메틸에틸 (2S, 3S)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트의 제조를 위해 사용된 방법을 사용하여 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 (2S,3S)-3-{[(1,1-다이메틸에틸) (다이메틸) 실릴] 옥시}-1, 2-피롤리딘디카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm-0.0 (m, 6 H) 0.8 (m, 9 H) 1.0 (m, 1H) 1.4 (m, 9 H) 1.6 (m, 1H) 3.1 (m, 1H) 3.2 (m, 2 H) 3.5 (m, 2 H) 4.3 (m, 1H) 4.8 (m, 1H).
단계 4. 1,1-
다이메틸에틸
(2R,3S)-3-{[(1,1-
다이메틸에틸
) (
다이메틸
) 실릴]
옥시
}-2-{[(
메틸술포닐
)
옥시
]
메틸
}-1-
피롤리딘카르복실레이트
의 합성
메테인술포닐 염화물 (3.85 mL, 39.29mmol)을 1,1-다이메틸에틸 (2R,3S)-3-{[(1,1-다이메틸에틸) (다이메틸) 실릴] 옥시}-2-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (6.05 g, 26.19mmol)과 트라이에틸아민 (7.28 mL, 52.38mmol)의 얼음 냉각 염화메틸렌 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 데웠고, 16시간동안 교반하고 그후 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (4.69 g, 11.4mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 0.1 (s, 6 H) 0.8 (s, 9H) 1.4 (m, 9 H) 1.7 (m, 1H) 2.0 (m, 1H) 3.2 (s,3 H) 3.3 (m,2 H) 3.7 (m, 1H) 4.0 (m,1H) 4.2 (m, 1H) 4.3 (m, 1H). ES+ = 410.16.
단계 5. 1,1-
다이메틸에틸
(2R,3S)-3-{[(1,1-
다이메틸에틸
) (
다이메틸
) 실릴]
옥시
}-2-메틸-1-
피롤리딘카르복실레이트
의 합성
수퍼하이드라이드 (45.8 mL, 1 M, 45.8mmol)을, THF중의 1,1-다이메틸에틸 (2R,3S)-3-{[(1,1-다이메틸에틸) (다이메틸) 실릴] 옥시}-2-{[(메틸술포닐) 옥시]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트 (4.69 g, 11.47mmol)의 얼음 냉각 용액에 적가하였다. 반응을 실온으로 데우고 16시간동안 교반하였다. 반응은 가스 발생이 멈출때까지 i-프로페인올로 식혔다. 반응을 포화된 NaHCO3으로 희석시키고 그후 에틸 아세테이트으로 추출하고, MgS04 위에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.69g, 8.5mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 0.0 (s, 6 H) 0.8 (s, 9 H) 1.0 (m,3 H) 1.4 (s,9 H) 1.6 (m,1H) 2.0 (m, 1H) 3.3 (m,2 H) 3.5 (m, 1H) 4.0 (m, 1H).ES+ = 316.22.
단계 6. 1,1-
다이메틸에틸
(2R, 3S)-3-하이드록시-2-메틸-1-피롤리딘카르복
실레이트 의
합성
테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (16.7 mL, THF중의 1N, 16.73mmol)을 THF 중의 1,1-다이메틸에틸 (2R,3S)-3-{[(1,1-다이메틸에틸) (다이메틸) 실릴] 옥시}-2-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트의 용액에 첨가하였고 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.55g, 7.8mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.0 (m, 3 H) 1.4 (s, 9 H) 1.6 (m, 1H) 1.9 (m, 1H) 3.3 (m, 2 H) 3.5 (m, 1H) 3.8 (m, 1H) 4.9 (s, 1H).ES+ = 202. 15.
단계 7. (2R,3S)-2-
메틸
-3-
피롤리디놀
염화수소산염의
합성
[(2S, 3S)-3-메틸-2-피롤리디닐] 메테인올 염화수소산염의 제조를 위해 사용된 방법을 사용하여 1,1-다이메틸에틸(2R, 3S)-3-하이드록시-2-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.2 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.7 (m, 1H) 2.1 (m, 1H) 3.2 (m,2 H) 3.3 (m, 1H) 3.9 (m,1H) 5.5 (m, 1H) 9.0 (s, 1H) 9.4 (m, 1H).ES+ = 101. 82.
(2R,3S)-2-(하이드록시
메틸
)-3-
피롤리디놀
염화수소산염의
합성
단계 1. 1,1-다이메틸에틸 (2R, 3S)-3-하이드록시-2-(하이드록시
메틸
)-1-
피롤리딘카르복실레이트
의 합성
1,1-다이메틸에틸 (2S,3S)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트를 제조하는데 사용된 방법을 사용하여, 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 (2S, 3S)-3-하이드록시-1, 2-피롤리딘디카르복실레이트으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.4 (s, 9 H) 1.6 (m, 1H) 1.9 (m, 1H) 3.1 (m, 1H) 3.2 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 4.1 (m, 1H). ES+= 218. 24,117. 97 (-Boc).
단계 2. (2R,3S)-2-(
하이드록시메틸
)-3-
피롤리디놀
염화수소산염의
합성
[(2S, 3S)-3-메틸-2-피롤리디닐] 메테인올 염화수소산염을 제조하기 위해 사용된 방법을 사용하여 1,1-다이메틸에틸(2R,3s)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.8 (m, 1H) 2.0 (m,1H) 2.5 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (m,1H) 3.5 (m,1H) 3.6 (m, 1H) 4.1 (m, 1H) 8.7 (s,1H) 9.5 (m,1H).ES+ = 117.97.
N-3-
아제티디닐메테인술폰
아미드의 합성
단계 1. N-[1-(
디페닐메틸
)-3-
아제티디닐
] 메테인
술폰아미드의
합성
다이클로로메테인 (10 mL)중의 1-(디페닐메틸)-3-아제티딘아민 (Arimoto et.al., J. of Antibiotics 39 (9), 1243-56, 1986의 방법에 따라 합성됨) (197 mg, 0. 83mmol)의 용액을 0℃에서 과잉의 트라이에틸아민으로 처리하고 이어서 메테인술포닐 염화물 (71μL, 0.91mmol)으로 처리하였다. 반응을 30분동안 교반하였고 그후 농축시키고 실리카에서 겔에서 정제하여 (0-10%메테인올/다이클로로메테인) 백색 고체로서 185 mg의 원하는 생성물을 제공하였다. LC/MS: 0.31 분에서 M+H 317.19 , 방법 D.
단계 2. N-3-
아제티디닐메테인술폰아미드의
합성
MeOH (10 mL)중의 N-[1-(디페닐메틸)-3-아제티디닐]-메테인술폰아미드 (185 mg, 0.585mmol)의 용액을 1 mL의 4.0 N HCl/디옥산으로 처리하고 그후 50 psi에서 수소 가스와 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 그후 Celite의 패드를 통해 여과시키고 더 정제하지 않고 사용하였다.
(4E)-3-
메틸
-4-
피페리디논
-O-
메틸옥심의
합성
단계 1. 1,1-다이메틸
에틸3
-
메틸
-4-옥소-1-
피페리딘카르복실레이트의
합성
메테인올 (10 mL)중의 3-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (1.5 g, 7.4mmol)의 용액을 4.0 N HCl/디옥산 (2.2 mL)으로, 이어서 팔라듐 하이드록시드로 처리하였다. 혼합물을 그후 50 psi에서 밤새 수소가스와 반응시켰다. 반응을 그후 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축시키고, 그후 THF (20 mL)에 녹였다. 미정제 반응 혼합물을 그후 트라이에틸아민 (2.3 mL)으로 처리하고, 이어서 다이-tert-부틸 디카보네이트 (1.9 g, 8.9mmol)으로 처리하였다. 반응을 2 시간동안 교반하였고, 농축시키고, 다이클로로메테인에 녹이고 포화된 수성 수산화암모늄으로 세척하고, 이어서 식염수로 세척하였다. 유기 층은 황산마그네슘 위에서 건조시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 734 mg의 1,1-다이메틸에틸3-메틸-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트를 백색고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.0 (d, J=6.69, 3 H) 1.5 (s,9 H) 2.4 (m,2 H) 2.5 (m, 1H) 2.8 (m, 1H) 3.2 (m, 1H) 4.2 (m,2 H).
단계 2. 1,1-
다이메틸에틸
(4E)-3-
메틸
-4-[(
메틸옥시
) 이미노]-1-피페리딘카
르복실레이트 의
합성
THF (10mL)중의 1,1-다이메틸에틸 3-메틸-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (367 mg, 1.72mmol)의 용액을 메틸히드록실아민 염화수소산염 (503 mg, 6.02 mmol)으로 처리하고 이어서 물 (3 mL)중의 탄산수소 나트륨 (506 mg, 6.02mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응을 격렬하게 밤새 교반하였다. 반응을 그후 여과시키고,물로 희석하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 197 mg의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ ppm 1. 1 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.5 (s, 9 H) 2.5 (m, 1H) 2.6 (m,2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.8 (s, 3 H).
단계 3. (4E)-3-
메틸
-4-
피페리디논
O-
메틸옥심
의 합성
1,1-다이메틸에틸 (4E)-3-메틸-4-[(메틸옥시) 이미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (197 mg)을 메테인올에 용해시키고, 4.0 NHCl/디옥산 (4 mL)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응을 그후 농축시켜 백색 고체로서(170 mg) 생성물을 제공하였다. 미정제 재료를 더 정제하지 않고 사용하였다.
4, 4-다이메틸사이클로
헥사NONE 의
합성
전문에서 충분히 설명된 바와 같은 모든 목적을 위해 참고문헌에 의해 본원에 포함되는 하기 문헌 과정을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. Liu, Hsing-Jang; Browne, Eric N. C. 및 Chew,Sew Yeu. Can. J. Chem. 66,2345-2347 (1988).
(4, 4-
다이메틸사이클로헥실
)
아민의
합성
전문에서 충분히 설명된 바와 같은 모든 목적을 위해 참고문헌에 의해 본원에 포함되는 하기 문헌 과정을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. Faller, A. , MacPherson, D. T. , Ner, P. H. , Stanway, S. J. 및 Trouw, L. S. W004/5913A1 (2003).
N-(3-{2-[2-
플루오로
-4-(
메틸옥시
)
페닐
] 에틸}-4-옥소-3,4-다이하이드로-7-
퀴나
졸리닐)-N'-[(1S, 2S, 3S,5R)-2, 6,6-트라이
메틸바이사이클로
[3. 1.1]
헵트
-3-일] 카르보디이미드 (
카르보디이미드
A) 의 합성
N-(3-{2-[2-플루오로-4-(메틸옥시) 페닐] 에틸}-4-옥소-3, 4-다이하이드로-7-퀴나졸리닐)-N'-[(1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일] 티오유레아를 Argonaut PS-카르보디이미드 (1.5 eq)으로 15 시간동안 THF에서 부드럽게 교반하였다. 수지를 여과해버리고 카르보디이미드의 용액을 공지의 부피로 희석시켜 공지된 몰농도의 용액을 제공하였다.
N-(3-[2-(2, 4-
다이클로로페닐
) 에틸] -4-옥소-3,4-
다이하이드로
-7-
퀴나졸리닐
}-N'-[(1S, 2S, 3S,5R)-2, 6,6-
트라이메틸바이사이클로
[3. 1.1]
헵트
-3-일] 카르보디이미드 (카르보디
이미드
B) 의 합성
N-{3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-4-옥소-3, 4-다이하이드로-7-퀴나졸리닐}-N'-[(1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일] 티오유레아를 Argonaut PS-카르보디이미드 (1.5 eq) 와 함께 15 시간 동안 THF에서 부드럽게 교반하였다. 수지를 여과해버리고 카르보디이미드 B의 용액을 공지의 부 피로 희석시켜 알려진 몰농도의 용액을 제공하였다.
2-
클로로
-3-[2-(2, 4-다이클
로로페닐
) 에틸] -7-니트로-4 (3H)-
퀴나졸리논의
합성
단계 1. 2-아미노-N-[2-(2, 4-다이클
로로페닐
) 에틸]-4-니트로
벤즈아미드의
합성
CH2Cl2 (100 mL)중의 4-니트로-아이사토익 무수물 (10.0 g, 0.048 mol)의 교반된 용액에 2, 4-다이클로로페네틸아민 (10.08 g, 0.053 mol)을 첨가하고 이어서 DMF (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 그후 1.0 LCH2Cl2에 용해시키고 1.0 M NaOH으로 세척하였다. 조합된 유기 층을 감압하에서 농축시키고 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥세인 용리제)에 의해 정제하여 생성물 (16.5 g, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC 보유 시간: 3.04 min; 방법 A;LRMS (ESI) m/z 354 (M+1).
단계 2. 3-[2-(2, 4-
다이클로로페닐
) 에틸]-7-니트로-2,4 (1H, 3H)-퀴나졸리
디온의
합성
톨루엔 (30mL) 중의 2-아미노-N-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-4-니트로벤즈아미드 (1.0 g, 2.82mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 (4.5 mL, 8.5mmol)중의 포스겐의 1. 9 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 4 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였고 CH2Cl2 를 잔여물에 첨가하였다. 침전물 을 진공 여과를 통해 수집하였고 CH2Cl2로 세척하여 생성물(0.92 g, 86% 수율)을 백색고체로서 수득하였다. HPL 보유 시간: 3.28 min; 방법 A; LRMS(ESI) m/z 378 (M-1).
단계 3. 2-
클로로
-3-[2-(2, 4-
다이클로로페닐
) 에틸]-7-니트로-4(3H)-퀴나졸리논의 합성
3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-7-니트로-2, 4 (1H, 3H)-퀴나졸리디온 (2.0 g, 5.26mmol)과 PCl5 (1.2 g, 5.79mmol)을 POC13 (20 mL)를 함유하는 플라스크에 첨가하고 결과의 용액을 6 시간동안 교반과 함께 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 밤새 이 온도에서 교반하였다. POC13을 감압하에서 제거하고 CH2Cl2을 잔여물에 첨가하였다. 미반응 출발 재료를 진공 여과를 통해 제거하고 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (100% CH2Cl2 용리제)에 의해 정제하여 생성물(0.96 g, 46% 수율)을 백색고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-D6) 400 MHz δppm 8.35-8. 25 (m, 3H), 7.58 (d, J=2.2 Hz,1H), 7.41-7. 34 (m, 2H), 4.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.5 Hz, 2H) ppm.
3-아미노-N-{3-12-(4-
플루오로페닐
) 에틸] -4-옥소-3,4-다이하이드로-7-
퀴나
졸리닐}-N'-[(1S,2S, 3S, 5R)-2,6, 6-
트라이메틸바이사이클로
[3. 1.1]
헵트
-3-일]-1-아제티딘카르복시미드아미드의 합성
단계 1. 1-다이메틸에틸 [1-(
디페닐메틸
)-3-
아제티디닐
]
카르바메이트의
합성
0℃에서 THF (6 mL) 중의 1-(디페닐메틸)-3-아제티딘아민 (232 mg, 0.97mmol)의 용액에 THF (4 mL)중의 다이-tert-부틸 디카보네이트 (255 mg, 1.17mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고 다이클로로메테인 (4 mL)을 첨가하여 슬러리를 용액으로 만들었다. 반응을 밤새, 교반하고 농축시키고 그후 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 211 mg의 원하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS: 1.20 분에서 M+H 339.19, 방법 D.
단계 2. 1,1-
다이메틸에틸
3-
아제티디닐카르바메이트의
합성
MeOH (10 mL) 중의 1,1-다이메틸에틸 [1-(디페닐메틸)-3-아제티디닐] 카르바메이트의 용액을 4.0 N HCl/디옥산 (1 mL)으로 처리하고 그후 50 psi에서 밤새 수소가스와 반응시켰다. 반응 혼합물을 그후 Celite의 패드를 통해 여과시키고, 농축시키고 미정제 잔여물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3. 3-아미노-N-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-옥소-3,4-다이하이드로-7-
퀴
나졸리닐}-N'-[(1S, 2S, 3S,5R)-2, 6,6-트라이
메틸바이사이클로
[3. 1.1]
헵트
- 3-일]-1-아제티딘카르복시미드아미드의 합성
1,1-다이메틸에틸[1-((Z)-({3-[2-(4-플루오로페닐) 에틸]-4-옥소-3, 4-다이하이드로-7-퀴나졸리닐} 아미노){[(1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6,6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1]헵트-3-일]이미노} 메틸)-3-아제티디닐] 카르바메이트 (이전에 기술된 방법에 의해 1,1-다이메틸에틸 3-아제티디닐카르바메이트를 사용하여 합성됨)는 4.0 NHCl/디옥산 (4 mL)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응은 그후 예비 HPLC에 의해 정제되어 3-아미노-N-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-옥소-3,4-다이하이드로-7-퀴나졸리닐}-N'-[(1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1]헵트-3-일]-1-아제티딘카르복시미드아미드를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS: 2.19 분에서 M+H 517.20, 방법 D.
질소-결합 C-2 유사체의 제조를 위한 일반적인 방법
단계 1. 2-아미노 유사체의 합성
아세토니트릴 (1.0 M) 중의 2-클로로-3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-7-니트로-4 (3H)-퀴나졸리논 (1 당량)의 교반된 용액에 대응하는 아민 (2 당량)을 첨가하고, HPLC(약 30 min)에 의해 모니터링될 때 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물은 그후 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0-5%MeOH/CH2Cl2 용리제)를 통해 정제하였다.
단계 2. 니트로의 아닐린으로의 환원
무수 에탄올 (1.0 M) 중의 니트로 화합물 (1 당량)의 교반된 용액에 철 분말 (2.5 당량) 및 아세트산 (14 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 HPLC에 의해 모니터링될 때 반응이 완료될 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 그후 실온으로 냉각시켰고, EtOAc으로 희석시키고, 포화NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층 EtOAC(x2)으로 재추출하고 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3. 아닐린의
티오유레아로의
변환
아세톤 (1.0 M)중의 미정제 아닐린 (1 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 Na2CO3 (2 당량)을 첨가하고 이어서 티오포스겐 (3 당량)을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반하였고 그후 실온으로 데웠다. 반응이 진행될 수록 용액으로부터 고체가 침전하였다. HPLC에 의해 모니터링해서 출발 재료가 완전히 소비되었을 때, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 아세톤으로 희석시키고, 그후 다시 농축시켜 과잉의 티오포스겐을 제거하였다. 재료를 그후 EtOAc으로 희석시키고 물로 세척하였다. 고체의 모두가 용해되었다. 수성 층을 EtOAC(x2)으로 재추출하고 조합된 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 그후 THF (1.0 M)에 용해시키고 (1S, 2S, 3S,5R)-(+)-아이소피노캄페일아민 (1.3 당량)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였고 그후 진공에서 농축하였다. 미정제 재료를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0-5%MeOH/CH2Cl2 용리제)를 통해서 정제하였다.
단계 4.
티오유레아의
구아니딘으로의 변환
THF (1.0 M)중의 티오유레아 (1 당량)의 교반된 용액에 EDC(1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. HPLC에 의해 모니터링될 때 출발 재료가 완전히 소비되었을때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 그후 대응하는 아민 (2 당량)및 Et3N (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였고 그후 진공에서 농축하였다. 미정제 재료를 예비역상 HPLC(MeCN/물 용리제)를 통해 정제하였고 동결건조하여 TFA 염을 생산하였다.
아릴 구아니딘의 합성을 위한 일반적인 과정.
달리 지시되지 않으면, 카르보디이미드 또는 카르보디이미드 B와 같은 카르보디이미드의 THF 용액을 실온에서 대략 1.5 당량의 1차 또는 2차 아민과 함께 10분동안 교반하였다. (아민이 염 형태인 경우에, 아민을 최소 메테인올에 용해하고 2 당량의 트라이에틸아민을 첨가하였다.) 질소의 흐름 하에서 반응을 농축시키고, 메테인올에 용해시키고 예비HPLC에 의해 정제하였다.
N-(3-{2-[2-
플루오로
-4-(
메틸옥시
)
페닐
]에틸}-4-옥소-3, 4-다이하이드로-7-
퀴나
졸리닐)-N'-4H-1, 2, 4-트라이
아졸
-4-일-N"-[(1R, 2S, 3S, 5S)-2, 6,6-트라이
메틸디사이클로
[3. 1.1]헵트-3-일] 구아니딘 트라이
플루오로아세테이트의
합성
N-(3-{2-[2-플루오로-4-(메틸옥시) 페닐] 에틸}-4-옥소-3, 4-다이하이드로-7-퀴나졸리닐)-N'-[(1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일] 카르보디이미드 (4 mL, THF중의 23 mM 용액), 4H-1,2,4-트라이아졸-4-아민 (49 mg) 및 과잉의 NaH을 함께 교반하였고 50℃에서 30분동안 가열하였다. 반응을 1 mL H20 및 5 mL의 에틸 아세테이트으로 식혔다. 혼합물을 Varian Chem Elut 카트라이지를 통과시키고 이어서 50 mL의 에틸 아세테이트를 통과시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 MgS04 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이 미정제 물질을 1 mL의 메테인올에 용해시키고, 예비HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다.
cis-4-플루오로사이클로
헥실아민의
합성
단계 1. 트랜스-(t-
부톡시
)-N-(4-
하이드록시사이클로헥실
)-
카르복사미드의
합성
THF (0.1 M) 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥사nol (1 당량)의 부유액을 (Boc)20 (1 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 클로로포름에 용해하고, 물로 세척하여 고체를 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2. cis-(t-
부톡시
)-N-(4-플루오로사이클로
헥실
)
카르복
사미드의 합성
-78℃으로 냉각시킨 CH2Cl2 (1 M) 중의 (t-부톡시)-N-(4-하이드록시사이클로헥실) 카르복사미드 (1 당량)의 용액에 CH2Cl2 (0.5 M)중의 DAST (1 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간동안 교반하였고, 그후 실온으로 올렸다. 용액을 포화 NaHCO3 안에 붓고 클로로포름으로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 결과의 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥세인 5: 95로 용출하는 실리카에서 겔에서 정제하였다.
단계 3. cis-4-플루오로사이클로
헥실아민의
합성
CH2Cl2 (20 mL)중의 cis-(t-부톡시)-N-(4-플루오로사이클로헥실) 카르복사미드 (6.51mmol)의 용액을 실온에서 TFA (10 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였고, 미정제 생성물을 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척하였다. 산성 수성 상을 0℃으로 냉각시키고 고체 KOH를 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 결과의 혼합물을 CH2Cl2으로 추출하였고, 건조시키고 여과시켜, 표제 화합물을 CH2C12중의 0.3 M 용액으로서 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
4, 4-다이플
루오로사이클로헥실아민의
합성
단계 1. N-(4,4-
다이플루오로사이클로헥실
)(t-
부톡시
)
카르복사미드의
합성
CH2Cl2 (45 mL)중의 (t-부톡시)-N-(4-옥소사이클로헥실) 카르복사미드 (2.5 g,11.7mmol)의 용액을 실온에서 CH2Cl2 (6 mL) 중의 DAST (2.63 mL, 19.93mmol)의 용액으로 처리하였다. EtOH(141 μl, 2.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 안으로 붓고 클로로포름으로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물과 (t-부톡시)-N-(4-플루오로사이클로헥스-3-에닐) 카르복사미드의 1: 1 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)와 MeOH (14 mL) 에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 그것이 녹색으로 바뀔때까지 오존이 50 분동안 용액 안에서 버블링하였고 Me2S을 첨가하였다(3 당량). 반응 혼합물을 실온으로 데웠고, 클로로포름을 첨가하고 물로 유기 상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2. 4, 4-
다이플루오로사이클로헥실아민의
합성
CH2Cl2 (20 mL)중의 N-(4, 4-다이플루오로사이클로헥실) (t-부톡시) 카르복사미드 (6.51mmol)의 용액을 실온에서 TFA (10 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였고, 용매를 진공에서 제거하였고, 미정제 생성물을 물에 용해하고 클로로포름으로 세척하였다. 산성 수성상을 0℃에서 냉각시켰고 고체 KOH 의 첨가에 의해 염기성으로 만들었다. 결과의 혼합물을 CH2Cl2으로 추출하였고, 건조시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하고 CH2C12 중의 0.3 M 용액으로서 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
과정 1
7-
아지도
-
퀴나졸린
-4-온 (1)의 6-
플르오로
유사체의 합성
단계 1: (2-아미노-4,5-다이플
루오로페닐
)-N-[2-(4-
플루오로페닐
) 에틸]-카르복사미드의 합성
무수 THF (30 mL) 중의 4, 5-다이플루오로 안트라닐 산 (2.0 g, 11.6mmol)의 교반된 용액에 하이드록시벤조트라이아졸 수화물(HOBt) (1.56 g, 11.6mmol), 디아이소프로필에틸 아민 (2.01 mL, 11.6.mmol), 및 4-플루오로페닐에틸 아민 (1.52 mL, 11.6mmol)을 첨가하였다. 모든 HOBt가 완전히 용해된 후에, EDCI (2.21 g, 11.6mmol)을 첨가하고 결과의 오렌지 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용 매를 제거하였고, 잔여물을 헥세인 중의 15% EtOAc 로 용출하는 실리카에서 크로마토그래피하여 원하는 벤즈아미드 (2)를 백색 결정 (3.07 g, 10.4mmol, 90%)으로 수득하였다.
단계 2: 6, 7-
다이플루오로
-3-[2-(4-
플루오로페닐
) 에틸]-3-하이드로퀴나졸
린
-4-온의 합성
출발 벤즈아미드 (2)를 트라이메틸 오쏘포르메이트 (20 mL)에 용해시키고 120℃에서 질소의 흐름 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔여물을 헥세인으로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥세인으로 세척하고, 펌프에서 건조시켰다. 포름아미드 중간체를 백색 고체로서 분리시키고 NMR에 의해 확인하였다.
이 중간체는 POC13 (10 mL)에 현탁시켰고 140℃로 3 분동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 깨진 얼름 위로 붓고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 약 알칼리성으로 만들고, EtOAc으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 생성물 (3)을 백색 고체로서 분리시켰다(2 단계에 대해서 1.94 g, 6.38 mmol, 75% ).
단계 3: 7-(
아자디아좀바이닐
)-6-
플루오로
-3-[2-(4-
플루오로페닐
) 에틸]-3- 하이드로퀴나졸린-4-
온 의
합성
다이플루오로퀴나졸린 (3) (1.46 g, 4.6mmol)을 DMSO (10 mL)에 용해하고, 나트륨 아지드 (3 g, 46.0mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 4 시간동안 교반과 함께 70℃로 가열하였다. 반응을 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응을 냉각하고 물로 희석하고, 결과의 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 고체를 염화메틸렌에 용해시키고 소량의 물을 제거하기 위해 건조시켰다(MgS04). 생성물 (1) 을 회색이 도는 흰색 고체 (1.43 g, 4.37 mmol, 95%)로서 분리시켰다
화합물 1의 형성 후에, 아래에 기술된 합성 방법에 따라 (과정 1A) 최종 구아니딘 퀴나졸리논을 형성하였다 :
과정 1A
THF중의 (1) (1 당량)의 용액에 트라이메틸포스핀 (1.5 당량)을 첨가하였고, 실온에서 10분동안 혼합물을 교반하였다. 이미노포스포레인 용액에 (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일 아이소시아네이트 (1.6 당량)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 카르보이미드 용액의 절반에 (6S, 2R) -2, 6-다이메틸피페라진 (2 당량)의 THF 용액을 첨가하였다. 70℃에서 2시간동안 가열한 후에, 잔여물을 HPLC 정제하여 구아니딘 생성물을 그것의 TFA 염으로서 제공하였다.
2-플루오로-4-메톡시, 2, 4-다이플루오로 및 2, 4-다이클로로 유사체를 위에서 기술한 동일한 경로를 통해 합성하였다. 위에서 기술한 경로를 통해 합성된 군의 화합물은 실시예 42,44, 및 45을 포함한다.
실시예
1.
(3R,5S)-N-(3-{2-[2-플루오로-4-(
메틸옥시
)-페닐] 에틸}-4-옥소-3, 4-
다이하이드로퀴나졸린
-7-일)-3, 5-
다이메틸
-N'-[(1S, 2S,5R)-2,6,6-
트라이메틸바이사이클로
[3. 1.1]
헵트
-3-일] 피페라진-1-
카르복시미드아미드의
합성
단계 1. (c):2-아미노-N-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-4-니트로-벤즈아미드의 합성
2-플루오로-4-메톡시페닐에틸아민 ((a) : 1 당량), 4-니트로안트라닐산((b) : 1 당량), HBTU (1.5 당량), 및 건조 THF ((a)에서 0.5 M)는 건조 둥근 바닥 플라스크로 첨가되었다. 혼합물을 10 시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 그후 실 리카 겔 위로 건조 로딩하고 헥세인/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 생성물 ((c):2-아미노-N-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-4-니트로-벤즈아미드)를 순수한 고체로서 수득하였다.
단계 2. (d): 3-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-
온 의
합성
단계 1의 순수한 생성물((c) : 1 당량), Gold의 시약, 및 디옥산 ((c)중의 0.5 M)을 응축기가 구비된 건조 둥근 바닥 플라스크로 첨가하고, 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 일단 완성된 생성물 변환이 LC/MS에 의해 확인되면, 아세트산 (1 당량) 및 나트륨 아세테이트 (1 당량)를 반응에 첨가하였다. 이어지는 혼합물을 3 시간동안 가열하여 환류시켰다. 그후, 반응을 진공에서 농축시켰고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 층이 분리된 후에, 에틸 아세테이트의 2 추가 부분으로 수성 층을 추출하였다. 유기 층을 그후 조합하고, 황산나트륨 위에서 건조하였고, 면 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물은 CH2Cl2/MeOH의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제되었다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 순수한 생성물((d) :3-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온)을 순수한 고체로서 수득하였다.
단계 3. (e):7-아미노-3-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시
-
페닐
)-에틸]-3H-
퀴나졸린
-4-온의 합성
단계 2에서 기술된 바와 같이 제조된, MeOH중의 ((d)중의 0.25 M) (d)의 용액에, 10% Pd/C(0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 격벽으로 밀봉하고 질소로 10분동안 탈가스하였다. 수소를 그후 용액을 통해 20 분동안 버블링하였다. 일단 반응 완료가 LC/MS에 의해 확인되면, 반응을 질소로 10분동안 탈가스하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 생성물((e) :7-아미노-3-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4. (f) :3-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-아이소티오시아나토-3H-퀴나졸린-4-온의 합성
아세톤 ((e)중의 0.1 M) 중의 단계 3에서 기술된 바와 같이 제조된 (e)(1 당량)와 NaHCO3 (3 당량)의 혼합물에, 티오포스겐 (3 당량)을 적가하였다. 결과의 슬러리를 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 일단 반응 완료를 LC/MS에 의해 확인하 면, 반응을 진공에서 농축하여 용매와 과잉의 티오포스겐을 제거하였다. 혼합물을 그후 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척하였다. 유기 층을 분리시킨 후에, 수성 층을 에틸 아세테이트의 두 부분으로 추출하였다. 유기 층을 그후 조합하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 면 플러그를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 생성물 ((f):3-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-아이소티오시아나토-3H-퀴나졸린-4-온)을 수득하였다. 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. (g):1-3-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-7-일}-3-(2, 6, 6-트라이메틸-바이사이클로 [3.1. 1]
헵트
-3-일)-티오유레아의 합성
THF ((f)에서 0.5 M)중의, 단계 4에서 기술된 바와 같이 제조된 (f)(1 당량) 의 용액에, (1S, 2S, 3S,5R)-(+)-아이소피노캄페일아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 미정제 생성물 혼합물을 그후 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌에 용해하고, 헥세인/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 순수한 생성물((g) :1-{3-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-7-일}-3-(2, 6, 6-트라이메틸-바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일)-티 오유레아)를 수득하였다.
단계 6. (h): (3R,5S)-N-(3-{2-[2-플루오로-4-(
메틸옥시
) 페닐] 에틸}-4-옥소-3, 4-다이하이드로
퀴나졸린
-7-
일
)-3,5-다이메틸-N'-((1S, 2S, 5R) -2,6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3. 1.1]
헵트
-3-
일
] 피페라진-1-카르복시미드아미드의 합성
건조 둥근 바닥 플라스크에서 건조 THF ((g)중의 0.1 M) 중의 단계 5에서 기술된 것처럼 제조된, (g)의 용액(1 당량)에, 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염 (2 당량)을 첨가하였다.
반응은 응축기가 구비되었고 80℃로 1시간동안 가열되었다. 결과의 용액은 실온으로 20분동안 냉각시켰다. cis-2,6-다이메틸피페라진 (2 당량 ; CH2Cl2중의 0.5 M)의 용액을 그후 반응에 첨가시키고, 결과의 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 혼합물을 그후 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리시킨 후에, 에틸 아세테이트의 두 부분 더로 수성 층을 추출하였다. 유기 층을 그후 조합하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 DMSO에 용해시키고 물 (0. 1%TFA)/아세토니트릴 (0.1% TFA)을 사용하여 예비HPLC를 통해서 정제하였다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 다수의 아세토니트릴을 제거하였다. 나트륨 카보네이트 (15 당량)를 그후 결과의 수성 용액에 첨가하고 때때로 소용돌이와 함께 슬러리를 실온에서 1시간동안 그대로 두었다. 염기성 수성 용액은 그후 3 개별 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 면 플러그를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 생성물 (h)을 유리 염기로서 수득하였다. 결과의 고체를 그후 수성 HCl 용액 (1 M; 15 당량)에 용해하고 진공에서 농축시켰다.
결과의 혼합물을 1: 1 물/아세토니트릴 혼합물에 용해시키고 감압하 동결건조하여 순수한 비스-HCl 염 생성물((h) : (3R,5S)-N-(3-{2-[2-플루오로-4-(메틸옥시) 페닐] 에틸}-4-옥소-3, 4-다이하이드로퀴나졸린-7-일)-3, 5-다이메틸-N'-[(1S, 2S, 5R) -2, 6,6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일] 피페라진-1-카르복시미드아미드를 수득하였다.
구조식
IIIA
,
IIIB
,
IIIF
, 및
IIIG
의 화합물의 합성
화학식 IIIA, IIIB, IIIF, 및 IIIG의 화합물은 단계 1에서의 4-니트로안트라닐산 (b)을 대신하여, 적당하게 치환된 피리딘, 피라진, 또는 피리미딘 벤조산을, 각각 사용하여 위에서 기술한 방법론을 사용하여 제조된다. 단계 2-6는 그후 수행되어 최종 생성물을 제공한다. 당업자는 또한 피리딘이 더욱 치환되어 R4, R5, 및/또는 R6는 이것으로 제한되지는 않지만, 플루오로, 클로로, 알킬, 및 알카릴과 같이 본원에서 기술된 기들 중 어떤 것인 다양하게 치환된 화합물을 생산할 수 있다는 것을 인정할 것이다.
구조식
IIIC
,
IIID
, 및
IIIE
의 화합물의 합성
위에서 기술된 방법론을 사용하여 단계 1에서 4-니트로안트라닐산 (b)을 대신하여 적당하게 플루오르-치환된 4-니트로안트라닐산을 사용하여 화학식 IIIC, IIID, 및 IIIE의 화합물이 제조된다. 단계 2-6는 그후 수행되어 최종 생성물을 제공할 수 있다. 당업자는 더나아간 치환을 포함하는 플루오르-치환된 4-니트로안트라닐산이 사용되어 R4, R5, 및/또는 R6이 이것으로 제한되지는 않지만, 플루오로, 클로로, 알킬, 및 알카릴과 같이 본원에서 기술된 기들 중 어떤 것인 다양하게 치환된 화합물을 제공할 수 있다는 것을 인정할 것이다.
구조식 IC의 화합물의 합성
화학식 IC의 화합물은 단계 1에서 4-니트로안트라닐산 (b)을 대신하여 적당하게 치환된 5-니트로안트라닐산을 사용하여 이에서 기술된 방법론을 사용하여 제조된다. 단계 2-6가 그후 수행되어 최종 생성물을 제공할 수 있다. 당업자는 더 나아간 치환을 포함하는 플루오르-치환된 5-니트로안트라닐산이 사용되어, R4, R5, 및/또는 R6 이 이것으로 제한되지는 않지만, 플루오로, 클로로, 알킬, 및 알카릴과 같이 본원에서 기술된 기들 중 어떤 것인, 다양하게 치환된 화합물을 제공할 수 있다는 것을 인정할 것이다.
실시예
2. 7-{[1-((5S, 3R) -3, 5-
다이메틸피페라지닐
)-2-((2S, 3S, 1R, 5R) -2, 6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3. 1.1]
헵트
-3-
일
) (1Z)-2-아자바이닐]아미노}-3-[2-(2, 4-다이클
로로페닐
) 에틸]-1, 3-다이하이드로
퀴나졸린
-2, 4-다이
온
의 합성
단계 1. (c): 2-아미노-N-[2-(2, 4-다이클
로로페닐
)-에틸]-4-니트로-벤즈아미드의 합성
2, 4-다이클로로페닐에틸아민 ((a) : 1 당량), 4-니트로안트라닐산 ((b) : 1 당량), HBTU (1.5 당량), 및 건조 THF ((a) 에서의 0.5 M)을 건조 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 10 시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 그후 실리카 겔 위로 건조 로딩시키고 헥세인/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 생성물((c) :2-아미노-N-[2-(2, 4-다이클로로-페닐) 에틸]-4-니트로벤즈아미드)를 순수한 고체로 수득하였다.
단계 2. (d):3-[2-(2, 4-다이클
로로페닐
) 에틸]-7-니트로-1, 3-다이하이드로
퀴나졸린
-2, 4-다이
온
의 합성
디옥산 중의, 단계 1에서 기술된 바와 같이 제조된, (c)(2.5 g, 7.5 mmol (c))의 0.3M 용액에 톨루엔중의 40 mL의 20% 포스겐 용액을 첨가하였고, 이어서 15 mL 트라이에틸아민을 첨가하였다. 교반 후에 1시간동안 실온에서, 용매를 회전 증발과 이어서 고진공에 의해 제거하였다. 에틸 아세테이트에서 잔여물을 용해하였고 물로 3회 세척하였다. 황산나트륨과 회전 증발로 건조한 후에, 오렌지-갈색 고체((d) :3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-7-니트로-1, 3-다이하이드로퀴나졸린-2, 4-다이온)가 90% 이상의 수율로 얻어졌다.
단계 3. (e): 7-아미노-3-[2-(2, 4-
다이클로로페닐
) 에틸]-1, 3-다이하이드로
퀴나졸린
-2, 4-다이
온
의 합성
MeOH ((d)에서 0.25 M ) 중의, 단계 2에서 기술된 바와 같이 제조된, (d)의 용액에, 10% Pd/C(0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 격벽으로 밀봉하고 질소로 10분동안 탈가스하였다. 수소를 그후 용액을 통해 20분동안 버블링하였다. 일단 반응 완료를 LC/MS에 의해 확인하면, 반응을 질소로 10분동안 탈가스하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 생성물((e)) 7-아미노-3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-1, 3-다이하이드로퀴나졸린-2, 4-다이온)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4. (f) :3-[2-(2, 4-
다이클로로페닐
) 에틸]-2, 4-
다이옥소
-
1,3-다이하이드로
퀴나졸린
-7-아이소
티오시아네이트 의
합성
아세톤 ((e)에서 0.1 M)중의 단계 3에서 기술된 바와 같이 제조된 (e)(1 당량)와 NaHCO3 (3 당량)의 혼합물에, 티오포스겐 (3 당량)을 적가하였다. 결과의 슬러리를 실온에서 3시간동안 교반하였다. 일단 반응 완료를 LC/MS에 의해 확인하면, 반응을 진공에서 농축하여 용매와 과잉의 티오포스겐을 제거하였다. 혼합물을 그후 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 분리시킨 후에, 수성 층을 더욱 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 그후 조합하고, 황산나트륨 위에서 건조하였고, 면 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물(( :3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-2,4-다이옥소-1, 3-다이하이드로퀴나졸린-7-아이소티오시아네이트)을 수득하였다. 미정제 새성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. (g):7-(( [((2S, 3S, 1R, 5R)-2, 6,6-트라이메틸바이사이클로 [3. 1.1] 헵트-3-일) 아미노]
티옥소메틸
} 아미노)-3-[2-(2,4-다이클로로페닐)에틸]-1,3-다이하이드로퀴나졸린-2, 4-다이
온
의 합성
단계 4에서 기술된 바와 같이 제조된, THF ((f)에서 0.5 M)중의 (f)(1 당량) 의 용액에, (1S, 2S, 3S,5R)-(+)-아이소피노캄페일아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 10시간동안 교반하였다. 미정제 생성물 혼합물을 그후 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌에 용해하고, 헥세인/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 순수한 생성물((g 7-({[((2S, 3S, 1R, 5R) -2,6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일) 아미노]티옥소메틸 아미노)-3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-1, 3-다이하이드로퀴나졸린-2, 4-다이온)을 수득하였다.
단계 6. (h): 7-{[1-((5S, 3R) -3, 5-다이메틸
피페라지닐
)-2-((2S, 3S, 1R, 5R)-2, 6,6-트라이
메틸바이사이클로
[3. 1.1]
헵트
-3-일) (1Z)-2-
아자바이닐
] 아미 노}-3-[2-(2, 4-다이클
로로페닐
) 에틸]-1, 3-다이하이드로
퀴나졸린
-2, 4-다이온
의
합성
건조 둥근 바닥 플라스크에서 건조 THF ((g)에서 0.1 M)중의 단계 5에 기술된 바와 같이 제조된, (g)(1 당량)의 용액에, 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염 (2 당량)을 첨가하였다.
반응 플라스크는 물-냉각된 응축장치가 구비되었고 질소 분위기하에서 80℃로 1시간동안 가열하였다. 결과의 용액을 0℃로 20분동안 냉각하였다. cis-2, 6-다이메틸피페라진 (2 당량; CH2Cl2중의 0.5 M)의 용액을 그후 반응에 첨가하고, 결과의 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반하였다. 혼합물을 그후 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리시킨 후에, 수성 층을 더 나아간 두 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 그후 조합하고 진공에서 농축시켰다.
미정제 혼합물은 DMSO/아세토니트릴에 용해시켰고 물 (0.1% TFA)/아세토니트릴 (0. 1% TFA)을 사용하여 예비HPLC를 통해 정제되었다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 대부분이 아세토니트릴을 제거하였다. 수산화나트륨 (10 당량) 을 그후 결과의 수성 용액에 첨가하고 슬러리를 때때로 소용돌이와 함께 실온에서 1시간동안 방치시켰다. 염기성 수성 용액을 그후 3 개별 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 위에서 건조하였다, 면 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 유리 염기로서 생성물 (h)을 수득하였다. 결과의 고체를 그후 수성 HCl 용액 (1M ; 15 당량)에 용해시키고 진공에서 농축시켰다. 결과의 혼합물은 1: 1 물/아세토니트릴 혼합물에 용해하고 감압하 동결건조하여 순수한 비스-HCl 염 생성물 ((h) : 7-{[1-((5S, 3R) -3, 5-다이메틸피페라지닐)-2-((2S, 3S, 1R, 5R) -2,6, 6-트라이메틸바이사이클로 [3.1. 1] 헵트-3-일)(1 Z)-2-아자바이닐]아미노}-3-[2-(2, 4-다이클로로페닐) 에틸]-1, 3-다이하이드로퀴나졸린-2, 4-다이온)을 수득하였다.
구조식
IVA
및
IVB 의
화합물의 합성
위에서 기술된 방법론을 사용하여, 단계 1 b에서 4-니트로안트라닐산 (b)을 대신하여 적당하게 치환된 피리딘을 사용하여, 화학식 IVA 및 IVB의 화합물을 제조한다. 과정 1A을 그후 수행하여 최종 생성물을 제공하였다. 당업자는 또한 피리딘이 더욱 치환되어 R4, R5, 및/또는 R6가 이것으로 제한되지는 않지만, 플루오로, 클 로로, 알킬, 및 알카릴와 같은 본원에서 기술된 기들 중 어떤 것인 다양하게 치환된 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인정할 것이다.
과정 A에서 위에서 기술된 방법론을 사용하여 화합물이 제조된다. 과정 1A은 그후 수행되어 최종 생성물을 제공할 수 있다. 당업자는 플루오르-치환된 4-니트로안트라닐산이 사용되어 R4, R5, 및/또는 R6이 이것으로 제한되지는 않지만, 플루오로, 클로로, 알킬, 및 알카릴와 같은 본원에서 기술된 기들중 어떤 것인 다양하게 치환된 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인정할 것이다.
실시예
3. 7-{[1-((3S)-3-
메틸피페라지닐
)(1Z)-2-아자-2-(4, 4-다이플루오로사이클로헥실) 바이닐] 아미노}-3-[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]-3-하이드로퀴나졸린-4-온의 합성
단계 1. (b): 7-({[(4,4-다이플
루오로사이클로헥실
) 아미노]-
티옥소메틸
} 아미노)-3-[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 에틸]-3-하이드로퀴나졸린-4-온
의
합성
THF ((a)에서 0.5 M) 중의, 실시예 1의 단계 4 에서 기술된 (f)와 같이 제조된, (a)(1 당량)의 용액에, 위에서 기술한 바와 같이 제조된 4-다이플루오로사이클로헥실아민(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 미정제 생성물 혼합물을 그후 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌에 용해하고, 헥세인/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제된다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 순수한 생성물 ((b) : 7-({[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노]-티옥소메틸}아미노)-3-[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 에틸]-3-하이드로퀴나졸린-4-온)을 수득하였다.
단계 2. (c):7-{11-((3S)-3-
메틸피페라지닐
) (1Z)-2-아자-2-(4, 4-다이플루오로사이클로헥실) 바이닐] 아미노}-3-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시페닐
)-에틸]-3-하이드로
퀴나졸린
-4-
온 의
합성
건조 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF ((b)에서 0.1 M)중의, 단계 1에서 기술된 바와 같이 제조된, (b) (1 당량)의 용액에, 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염 (2 당량)을 첨가하였다.
반응은 응축장치가 구비되었고 80℃로 1시간동안 가열하였다. 결과의 용액 을 실온으로 20분동안 냉각시켰다. (S)-2-메틸피페라진 (2 당량; CH2Cl2에서의 0.5 M)의 용액을 그후 반응에 첨가하고, 실온에서 10분동안 결과의 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 그후 에틸 아세테이트로 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기층을 분리시킨 후에, 더 나아간 두 부분의 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출하였다. 유기 층을 그후 조합하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 DMSO에서 용해하고 물 (0.1% TFA)/아세토니트릴 (0.1 % TFA)을 사용하여 예비HPLC를 통해 정제하였다. 순수한 부분을 조합하고 진공에서 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 나트륨 카보네이트 (15 당량)를 그후 결과의 수성 용액에 첨가하고 슬러리는 실온에서 1시간동안 때때로 소용돌이와 함께 방치하였다. 염기성 수성 용액을 그후 3 개 별 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 위에서 건조하였다, 면 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 유리 염기로서생성물 (c)를 수득하였다. 결과의 고체를 그후 수성 HCl 용액 (1 M; 15 당량)에 용해하고 진공에서 농축시켰다. 결과의 혼합물을 1: 1 물/아세토니트릴 혼합물에 용해하고 감압하 동결건조하여 순수한 비스-HCl'염 생성물((c) :7-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐) (1 Z)-2-아자-2-(4, 4-다이플루오로사이클로헥실) 바이닐] 아미노}-3-[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-에틸]-3-하이드로퀴나졸린-4-온)을 수득하였다.
방법 1 3-[2-(4-
플루오로페닐
) 에틸]-7-니트로-2-(4-피리딜)-3-하이드로퀴
나졸린
-4-
온 의
합성
피리딘 4-카르복실산을 POC13에서 실온에서 약 5 분동안 교반하였다. 교반된 용액에 그후 0.9 당량의 (2-아미노-4-니트로페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐) 에틸] 카르복사미드를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 그후 마이크로파 튜브에서 약 15 분동안 실온에서 교반하고, 그것을 그후 165℃로 마이크로파에서 10분동안 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 지시하였다. POC13를 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2 에 용해하였고 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 조합된 유기 층을 MgS04 위에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 헥세인중의 EtOAc의 구배로 용출하는 실리카에서 겔에서 크로마토그래피하였다. 결과의 생성물, 3-[2-(4-플루오로페닐) 에틸]-7-니트로-2-(4-피리딜)-3-하이드로퀴나졸린-4-온은, 그후 개략도 1a에 기술된 과정을 사용하여 실시예 77로 전환되었다.
방법 2 2-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시페닐
) 에틸]-3-메틸-7-니트로-3-하이드로
퀴나졸린
-4-
온 의
합성
3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-메틸-프로피온산 및 메틸아민 (THF중의 2M 용액)의 EDCI 매개된 커플링을 사용하여, 3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-메틸-프로피온아미드를 합성하였다. 아미드를 그후 마이크로파 용기에서 POC13에 녹이고 혼합물을 약 3 분 교반하였다. 교반된 용액에 약 1 당량의 4-니트로안트라닐산을 첨가하였다. 밀봉되지 않은 유리병을 색상이 적색에서 황색으로 변할 때까지 10분동안 교반하였다. 유리병을 그후 밀봉하고 165℃에서 600 초동안 마이크로파 유닛에서 반응시켰다. 반응 완료는 LC/MS으로 체크하였다. 2-[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 에틸]-3-메틸-7-니트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온은 그후 헥세인중의 EtOAc로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 2-[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 에틸]-3-메틸-7-니트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온은 그후 대응하는 티오유레아를 통해 위에서 기술된 과정을 사용하여 실시예 90로 전환하였다 (개략도1a).
방법 3 3-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시페닐
) 에틸]-2-(4-메틸피페라지닐)-7-니 트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온 (B)
및3
-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시페닐
) 에틸]-2-[이미노 (4-
메틸피페라지닐
)-
메틸
]-7-니트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온 (C) 의 합성
니트릴 A의 합성은 먼저 J. 헤테로환식 Chem. , 35,659 (1998) )에서 기술된 바와 같이 수행되었다. 니트릴을 마이크로파에서 과잉의 N-메틸피페라진에서 600 초동안 110℃로 가열하였고 LC/MS에 의해 분석하여 B 및 C을 제공하였다. 생성물 B와 C는 CH2Cl2중의 10% MeOH로 용출하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 화합물 B은 칼럼으로부터 먼저 나왔다. 화합물 B 및 C은 본원에서 기술된 과정을 사용하여 각각 실시예 99 및 71으로 변환되었다.
방법 4 3-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시페닐
) 에틸]-7-니트로-2-(1,2, 3,4-테트
라아졸
-5-일)-3-하이드로퀴나졸린-4-
온 의
합성
위에서 나타낸 니트릴 1(0.9 g, 2.4 mmoles)은 건조 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (0.8 g, 12.2 mmoles)를 첨가하고 혼합물을 125℃에서 1시간동안가열하였다. 반응을 냉각하고, 물로 희석하고 (25 mL), 여과하였다. 수집된 고체 는 THF/EtOAc 1: 1 (25 mL)에 재용해하고, 물 (25 mL)로 세척하고, MgS04 위에서 건조시킨다. 여과와 용매 제거를 하여 650 mg의 갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz)는 원하는 생성물 형성과 일치하였다. 생성물은 본원에서 기술된 과정을 사용하여 실시예 78로 전환되었다.
방법 5 3-[2-(4- 플루오로페닐 ) 에틸]-2-[(4-메틸피페라지닐)-메틸]-7-니트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온 (3) 의 합성
단계 1 2-
클로로
-N-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-에틸]-
아세트아미드
(1)의 합성
건조된 THF 중의 4-플루오로페닐에틸아민 (1. 0 당량)의 용액에 Hunig의 염기(DIEA) (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 그후 3 분동안 0℃에서 교반하였다. 그후에, THF 중의 클로로아세틸염화물 (1.0 당량)의 용액을 주사기를 통해 7 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 그후에 반응 혼합물은 진공에서 농축되고, 물로 식히고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 진공에서 농축한 후에, 위에서 나타낸 화합물 1이 얻어 졌고, 이것을 더 정제하지 않고 수행하였다. LC/MS=M+H 2.18 분에서 216. 1.
단계 2 2-
클로로메틸
-3-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-에틸]-7-니트로-3H-
퀴나졸린
-4-온 (2) 의 합성
화합물 1 (1.2 당량)을 순수한 POC13 에 용해하고 N2 하에서 5 분동안 교반시켰다. 고체 4-니트로안트라닐산 (1.0 당량)을 그후 첨가하고, 혼합물을 색상이 황색에서 적색으로 변할때까지 실온에서 10분동안 교반시켰다.
그후에, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간동안 환류시켰고, 이어서 진공에서 POCl3를 제거하여 (트라이에틸아민의 회전증발 응축장치로의 첨가). 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 NaHCO3의 포화 용액으로 중화하였고, 에틸 아세테이트 (3 회)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물의 정제는 헥세인중의 EtOAc의 구배를 사용하여 몇개의 배치에서 칼럼 크로마토그래피로 수행되었다. LC/MS = M+H 3.5 분에서 3.62.
단계 3 3-[2-(4- 플루오로페닐 ) 에틸]-2-[(4-메틸피페라지닐)-메틸]-7-니트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온 (3) 의 합성
2 mL NMP 중의 2 (1 당량)와 4-메틸피페라진 (3 당량)의 용액을 80℃에서 가열하였다. 교반 후에 18 시간동안, 어두운 갈색 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 두번 세척하였다. 유기 상을 그후 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시키고, 더욱 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었다. 화합물 3 은 그후 여기서 기술된 과정을 사용하여 실시예 69로 변환되었다. 이 과정은 어두운 오일을 산출하고, 소량의 NMP가 생성물에 남아있을 수 있다. 일부 유사한 화합물의 형성은 3 당량의 디아이소프로필 에틸 아민의 첨가를 필요로하였다. 유사한 화학을 사용하여 하기 표에서 확인된 바와 같이 실시예 67,70, 72,74, 75, 79, 및 81을 제조하였다.
단계 3a 2-[(2, 4-
다이플루오로페녹시
) 메틸]-3-메틸-7-니트로-3-하이드로
퀴나졸린
-4-
온 의
합성
2, 4-다이플루오로페놀 (2.5 당량)을 아세톤중의 2-(클로로메틸)-3-메틸-7-니트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온 (2a)에 첨가하고 8 시간동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰고, 포화된 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 건조하고 황산나트륨 위에서 여과하고 진공에서 농축시켜 정량 수율로 2-[(2, 4-다이플루오로페녹시) 메틸]-3-메틸-7-니트로-3-하이드로퀴나졸린-4-온을 수득하였다. 화합물 3a은 그후 여기서 기술된 과정을 사용하여 실시예 88로 변환되었다.
하기 표에서 확인된 바와 같이 실시예 68,89, 92,93, 94,95, 96, 97,98, 및 100을 제조하는데 유사한 화학을 사용하였다.
방법 6 3-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시페닐
) 에틸]-7-
니트로벤조
[d] 1,2, 3-트라이아진-4-
온 의
합성
벤즈아미드 (1) (3.42mmol), 물 (40 mL), 및 농축 HCl (12 mL)의 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시키고, 물 (5 mL)중의 NaN02 (3.6mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였고, 20 mL 10N NaOH을 첨가하였다. 또다른 시간동안 교반을 계속하고, 반응은 AcOH으로 중화하고, 염화메틸렌으로 추출하고, MgS04 위에서 건조시킨다. 미정제 생성물을 실리카에서 (30%) EtOAc/헥세인) 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 정제된 화합물을 그후 여기서 기술된 과정을 사용하여 실시예 102으로 변환하였다.
방법 7 6-아미노-2-[2-(2-
플루오로
-4-
메톡시페닐
) 에틸]-2-
하이드로아이소퀴놀린
-1-
온 의
합성
단계 1
디산 (1 당량)을 환류 응축장치가 구비된 플라스크에 첨가하고 딘 스타크(dean stark) 트랩하고 건조 톨루엔으로 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 그후 2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 B(1 당량)을 첨가하였다. 반응은 밤새 환류에서 유지하였고, 그후 톨루엔은 회전 증발에 의해 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 C을 30% 수율로 제공하였다.
단계 2
이미드 (C)를 CH2Cl2에 용해하고 -78℃로 냉각하였다. 3 당량의 DIBAL(CH2Cl2중의 1 M)를 첨가하고, 반응을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용액은 그후 에테르와 희석되었고 10 당량의 NaF와 4 당량 물을 첨가하였다. 반응은 그후 1시간동안 교반되었다. 반응은 그후 Celite®를 통해 여과되어 미정제 피리돈 아민 (D)을 수득하였다. 화합물 D은 그후 여기서 기술된 과정을 사용하여 실시예 103로 전환되었다. 유사한 화학은 최종 표에서 확인된 바와 같이 실시예 104 를 제조하는데 사용되었다.
아래에 지시된 바와 같이, 하기 표의 화합물은 본원에서 기술된 방법론을 사용하여 또는 공지된 합성 방법을 사용함으로써 당업자들에 의해 쉽게 인지될 수 있는 상업적으로 이용가능한 출발 재료로부터 제조되었다. 예를 들어, 개략도 1a에서 기술된 방법론과 적당한 아미노 인다놀을 사용하여 실시예 11을 제조하였다. 하이드록시메틸-치환된 아릴알킬 기를 포함하는 실시예 14 및 18는 또한 적당한 아미노 알코올과 함께 개략도 1a의 일반적인 방법론을 사용하여 제조된다. N-시아노 치환된 피페라진 화합물 실시예 36은 먼저, 모노-Boc 보호 2, 6-트랜스다이메틸피페라진 ; 둘째로, 모노-Boc 보호된 화합물을 시아노겐 브롬화물 (2.5 당량) 및 Hunig의 염기 (1.1 당량)으로 처리하고 ; 셋째, 실리카 겔에서 결과의 니트릴 피페라진 화합물을 정제하고 ; 넷째, 정제된 화합물을 탈보호하고; 다섯째, 실시예 36를 제조하기 위해 여기서 기술된 방법을 사용하여, 결과의 정제된 니트릴 트랜스 다이메틸 피페라진 화합물을 반응시킴으로써 제조하였다. 실시예 73 및 76와 같은 화합물은 메타크릴 산 및 아세트의 적당한 아미드와 함께 방법 2의 과정을 사용하여 제조되었다.
R2가 메틸 기인 실시예 59와 같이 R2이 알킬 기인 화학식 IB의 화합물은 본원에서 기술된 바와 같이 제조된 R2이 H인 디온을 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 60℃에서 실시예 59은 아래에 나타낸 메틸화 과정을 사용하여 제조되었다 (디온과, DMF 중의 메틸 아이오다이드 및 칼륨 카보네이트 (1: 2: 2)와의 반응 은 니트로 화합물을 제조하고 이것은 그후 본원에서 기술된 표준 과정을 사용하여 실시예 59로 전환되었다.
하기 표의 화합물은 상기 과정, 방법, 및 실시예에서 기술된 방법론을 사용하여 제조되었다. 합성에 사용된 출발 재료는 당업자들에게 인식가능하고 상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 다양한 구아니딘 화합물의 합성은 당업계에 공지되어 있다.
그러한 합성 정보는 본원에서 설명된 것처럼 각각 그 전문이 참고문헌에 의해 본원에 포함되는 하기 참고문헌에서 발견될 수 있다: PCT 공보 WO02/18327 ; PCT 공보 WO 03/099818; 미국 특허출원 일련 No. 09/945, 384; 미국 특허 출원 일련 No. 10/444,495 ; 미국 가특허출원 일련 No. 60/230,565 ; 미국 가특허출원 일련 No. 60/245,579 ; 미국 가출원 일련 No. 60/282,847 ; 미국 가출원 일련 No. 60/353,183 ; 미국 가출원 일련 No. 60/353,188 ; 미국 가출원 일련 No. 60/382,762 ; 미국 가출원 일련 No. 60/441,019 ; 미국 가출원 일련 No. 60/473,317 ; 미국 가출원 일련 No. 60/523,336 ; 및 미국 가출원 일련 No. 60/524,491.
[표 실시예 4-66]
[표 실시예 67-101]
[표 실시예 102-112]
[표 실시예 113-215]
[표 실시예 216-258]
[표 실시예 259-343]
[표 실시예 344-290]
HPLC
방법
HPLC
방법 A 반-극성 방법
이 방법은 SynergiMax-RP (50 x 2.0 mm) 칼럼(4 μm 입자 크기)위로 3μL의 샘플을 주사함으로써 수행하였다. 용리는 3.5 분에 걸쳐 15% 메테인올에서 100% 메테인올로 하였고, 그후 1 분은 100% 메테인올에서였다. 칼럼을 50℃에서 가열하였 고 유속은 1.5 mL/분였다. 물은 0. 1부피% 포름산을 함유하였고, 메테인올은 0.075부피% 포름산을 함유하였다. DAD 스캔을 220 내지 400 nm으로부터 수집하였다.
HPLC
방법 B 반-극성 방법
이 방법은 3μL의 샘플을 SynergiMax-RP (50 x 2.0 mm) 칼럼 (4 μm 입자 크기) 위로 주사함으로써 수행하였다. 용리는 5 분에 걸쳐서 15% 메테인올 내지 100% 메테인올 로 하였고, 그후 1분은 100% 메테인올이었다. 칼럼은 실온에 있었고 유속은 1 mL/분이었다. 물은 0.1 % 포름산을 함유하였고, 메테인올은 0.075부피% 포름산을 함유하였다. DAD 스캔을 220 내지 400 nm로부터 수집되었다.
HPLC
방법 C 극성 방법
이 방법은 3μL의 샘플을 SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm)칼럼 (4μm 입자 크기)위로 주사함으로써 수행하였다. 용리는 5 분에 걸쳐서 2% 메테인올 내지 100% 메테인올 로 하였고, 그후 1분은 100% 메테인올이었다. 칼럼은 실온에 있었고 유속은 1 mL/분이었다. 물은 0.1 % 포름산을 함유하였고, 메테인올은 0.075부피% 포름산을 함유하였다. DAD 스캔을 220 내지 400 nm로부터 수집되었다.
HPLC
방법 D 극성 방법
이 방법은 3μL의 샘플을 SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm)칼럼 (4μm 입자 크기)위로 주사함으로써 수행하였다. 용리는 5 분에 걸쳐서 2% 메테인올 내지 100% 메테인올 로 하였고, 그후 0.5분은 100% 메테인올이었다. 칼럼은 실온에 있었고 유속은 1.5 mL/분이었다. 물은 0.1 % 포름산을 함유하였고, 메테인올은 0.075부피% 포름산을 함유하였다. DAD 스캔을 220 내지 400 nm로부터 수집되었다.
HPLC
방법 E 극성 방법
이 방법은 3μL의 샘플을 SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm)칼럼 (4μm 입자 크기)위로 주사함으로써 수행하였다. 용리는 5 분에 걸쳐서 2% 메테인올 내지 100% 메테인올 로 하였고, 그후 1분은 100% 메테인올이었다. 칼럼은 실온에 있었고 유속은 0.8 mL/분이었다. 물은 0.1 % 포름산을 함유하였고, 메테인올은 0.075부피% 포름산을 함유하였다. DAD 스캔을 220 내지 400 nm로부터 수집되었다.
HPLC
방법 F 표준 방법
이 방법은 3μL의 샘플을 SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm)칼럼 (4μm 입자 크기)위로 주사함으로써 수행하였다. 용리는 3 분에 걸쳐서 10% 메테인올 내지 100% 메테인올 로 하였고, 그후 1분은 100% 메테인올이었다. 칼럼은 실온에 있었고 유속은 2.0mL/분이었다. 물은 0.1 % 포름산을 함유하였고, 메테인올은 0.075부피% 포름산을 함유하였다. DAD 스캔을 220 내지 400 nm로부터 수집되었다.
시험 화합물의 EC50 값은 MC4-R을 발현하는 세포를 시험 화합물로 처리하고 세포를 용해하고 세포간 cAMP 농도를 Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP 섬광 Proximity Assay (SPA) 키트로 측정함으로써 결정하였다. 시험 화합물의 EC50 값 은 또한 전문이 참고문헌에 의해 포함되고 여기서 충분히 설명된 것처럼 모든 목적을 위하여 Goetz, etal.에 의해 보고된 하기 방법을 사용하여 결정되었다. Goetz, A. G.; Andrews J. L. ; Littleton, T. R. ;Ignar, D. M. DEVELOPMENT OF FACILE METHOD FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING WITH REPORTER GENE ASSAYS J. Biomolec. Screening, 5, pp. 377-384 (2000). 사람 MC1R, MC3R, MC4R, 및 MC5R을 발현하는 CHO-6xCRE-luc+ 리포터 세포계 (GenBank 승인 번호 X65634,L06155, S77415 및 U08353) 및 CHO 호스트 리포터 유전자 세포계는 T225 플라스크에서 완전 배지에서 번식되었다. 검정 48 시간 전에, 세포는 2 mL의 0.05% 트립신으로 수확하고, 완전 배지로 세척하고 4000 세포/웰의 농도에서 완전 배지에 플레이팅하였다. 검정 16 시간 전에, 세포로부터 배지를 제거하고 90 pL/웰의 혈청-없는 DMEM/F12으로 대체하였다. 검정의 시점에, 작용제를 10 μL 부피로 첨가하고 플레이트는 4 시간동안 37℃에서 세포 배양 배양기에서 배양하였다. 배지를 흡인하고 이어서 1 mMCaCl2 및 1 mM MgCl2를 함유하는 LucLiteTM 과 dPBS의 1: 1 혼합물의 50 μL를 첨가하였다. 플레이트는 그후 밀봉하고 루시페라아제 활성을 3초/웰 카운트 시간을 사용하는 TopCountTM 마이크로플레이트 섬광 카운터(Packard)를 사용하여 정량하기 전에 실온에서 10분동안 어둠에 적응시켰다. NDP-aMSH 농도-반응 곡선 데이타는 각각 수용체 아형에 대한 NDP-aMSH 제어에서 몇배 자극의 퍼센트로 표현되었다. 대조군 값은 1x10-7M NDP-αMSH로 처리된 복사본 웰의 평균이다.
위에서 기술된 화합물을 합성하였고 위에서 기술된 과정에 따라 시험하였다. 각각의 실시예는 약 3이상인 log EC50 값을 나타냈다. 이러한 이유 때문에, 각각 화합물의 예는 개별적으로 바람직하고 기로서 바람직하다.
이들 화합물을 위한 명명법은 Advanced Chemistry Development, Inc.로부터 입수가능한 ACD Name version 5.07 소프트웨어 (November 14,2001) 및 ChemInnovation Software, Inc.로부터 입수가능한 Chemlnnovation NamExpert +NomenciatorTM 브랜드 소프트웨어를 사용하여 제공되었다. 출발 재료의 일부는 표준 IUPAC 명명법을 사용하여 명명되었다. 실시예 화합물은 실례이고 어떤 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
에너지 흡수, 체중,
고인슐린혈증
, 및
글루코스
수준에 대한
MC4
-R 작용제의 생체내 연구
생체내 연구는 에너지 흡수, 체중, 고인슐린혈증, 및 글루코스 수준에 대한 MCR-4 작용제의 영향을 관찰하기 위해 수행된다. 모든 연구는 렙틴 결핍으로 인한 비만, 인슐린 내성 및 당뇨병의 초기 개시를 나타내는 수컷 9-10 주령 ob/ob 마우스로 수행된다.
마우스는 연구하기 전에 1주일 동안 시설에 순응되고 각각 우리에 수용된다. 운반체-처리된 (대조군) 그리고 약물 처리된 마우스 연구는 항상 병행하여 수행된다. 다중-일수 연구에서, 마우스 (그룹당 8-15마리)는 기준선 체중, 글루코스의 금 식 수준, 인슐린, 혈액 지질 및 에너지 소비량을 모니터링하고 그후 하루에 2번 (오전 9시와 오후 5시) 4주동안 본 발명의 3 mg/kg의 MC4-R 작용제를 주사한다. 음식과 물 흡수는 물론이고 체중은 매일 모니터링한다. 동물은 연구가 끝날때까지 일주일에 한번, 글루코스, 인슐린, 및 지질의 금식 수준의 측정을 위해 밤새 금식시킨다. 에너지 소비량 (휴면 대사율, 즉, 02 소비와 CO2 제조 )은 비육된 동물에 대한 연구가 끝날때 기밀 챔버에서 모니터링된다. O2 소비와 CO2 제조는 Oxymax 시스템(Columbus Instruments)을 사용하여 측정된다. 경구 글루코스 내성 시험 (OGTT-당뇨병과 글루코스 내성에 대한 정기적인 시험)을 연구가 끝날때 밤새 금식한 마우스에서 수행한다. 글루코스 모니터 (Onetouch sold by Lifescan)를 사용하여 혈액 글루코스 및 경구 글루코스 내성을 측정한다. 비-에스테르화 유리 지방 산 효소 검정법(Waco Chemicals)을 사용하여 유리 지방 산을 측정한다. 혈청 인슐린 수준을 면역측정법 (Alpco)에 의해 측정한다.
결과
음식물 섭취에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 4 주 연구를 통해 그램/마우스/하루를 측정함으로써 결정된다. 음식은 매일 아침 모니터링한다. 누적 음식물 섭취는 연구하는 동안 마우스가 소비하는 그램의 총 량을 나타낸다. 음식물 섭취에서의 유의한 감소는 본 발명의 화합물로 IP 처리된 마우스에서 증명된다.
본 발명의 화합물의 체중에 대한 효과는 4 주 연구를 통해 그램/마우스를 측정함으로써 결정된다. 마우스는 매일 아침 체중을 잰다. 유의한 체중 감소는 본 발 명의 화합물로 IP 처리된 마우스에서 증명된다.
혈액 글루코스 수준에 대한 본 발명의 화합물의 영향은 혈액의 글루코스/dL의 mg으로서 나타낼 때 혈액 글루코스 수준을 측정함으로써 결정된다. 마우스는 밤새 단식하고 글루코스 수준은 다음날 아침에 측정된다. 이 마우스 계통에서 운반체 처리된 마우스는 당뇨병의 빠른 진행과 일치하는 혈액 글루코스의 증가를 나타내는데 반하여, 당뇨병은 약물 처리된 마우스에서 상당히 내려간다. 금식 글루코스 수준의 유의한 감소는 본 발명의 화합물로 IP 처리된 마우스에서 증명된다.
경구 글루코스 내성 시험 (OGTT)동안의 본 발명의 화합물의 글루코스 수준에 대한 영향은 밤새 금식한 마우스에서 혈액 글루코스를 측정함으로써 결정된다. 혈액 글루코스는 혈액의 글루코스/dL의 mg으로서 나타낸다. 글루코스 수준은 다음날 아침에 측정한다.
경구 투여된 글루코스는 식사와 유사하게, 혈액 글루코스를 빠르게 상승시키고, 이 외인성 글루코스에 대한 반응은 신체가 어떻게 잘 글루코스 항상성을 조절했는지의 척도를 제공한다. 운반체 처리된 마우스는 그들의 당뇨병 상태와 일치한 글루코스에 대한 상승된 반응을 나타내는데 반하여, 약물 처리된 마우스는 매우 많이 개선된 글루코스 처분을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 유리 지방 산 (FFA) 수준에 대한 효과는 혈청의 FFA/L의 mmoles을 측정함으로써 결정된다. 마우스는 밤새 단식하고 유리 지방 산 수준은 다음날 아침에 측정된다. 운반체 처리된 마우스는 그들의 비만의 상태와 일치하는 연구를 통해 상승된 수준의 FFA를 나타내는데 반하여, 약물 처리된 마우스 당뇨병은 극적인 감소를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 혈청 인슐린 수준에 대한 영향은 밤새 단식한 ob/ob 마우스에서 1 및 3 mg/kg의 단일 IP 복용 1시간 후에 혈청 인슐린 수준을 특정함으로써 결정된다. 혈청 인슐린 수준은 혈청의 인슐린/mL의 ng으로서 나타낸다. 약물 처리된 마우스는 운반체에 비해 1회 복용량 의존 감소를 나타낸다.
t
1
/2
,
C
max
, Fl,
생체이용율
, Cl,
Vss
, 및 야간 효능의 결정
생체내 연구는 대상 동물에서 화학식 IA, IB, IIA, 및 IIIB 의 화합물의 효과를 관찰하기 위해 수행되었다. 도착시 20 그램의 체중의 수컷 CD-1 마우스가, 이 연구에서 사용되었다. 마우스에게 경구 위관영양법을 통해 HPMC/Tween 용액 또는 부유액으로 30 mg/kg의 화합물을 주었다. 혈장, 뇌, 및 간 샘플은 복용 후 1,2, 4,8, 및 24 시간의 시간에서 수집되었다. 시점 당 한마리의 마우스가 사용되었다. 따라서, 총 5마리의 마우스가 각각 시험된 화합물에 대해서 사용되었다. 샘플 수집을 위해서, 마우스는 C02로 안락사시켰다. 혈액 샘플을 심장 천공에 의해 취했고 얼음에서 유지하였다. 뇌와 간 샘플을 출혈후 즉시 수집하였고 샘플을 드라이 아이스에서 유지하였다.
조직 반감기(t1 /2S)의 순환을 위해, 불치율 상수 k는 조직 농도-시간 프로파일의 종말 상의 로그-선형 회귀의 기울기의 무수 값에 의해 평가되었다. 조직 반감기 t1 /2 는 In(2)/k이다.
6-9 주령의 수컷 C57BL/6J 마우스가 이들 연구에서 사용되었다. 마우스는 연구하기 적어도 5 일 전에 단독으로 수용되었다. 어두운 싸이클의 개시 2.5 시간 전에, 음식물을 우리 꼭대기로부터 제거하였다. 마우스는 어두운 싸이클의 개시 2시간 전에 경구 위관영양법을 통해 본 발명의 화합물 (HPMC/Tween중, 운반체로서) 또는 운반체가 복용되었다. 어두운 싸이클을 개시하기 직전에, 미리 계량된 음식물을 각각 마우스에게 주었다. 누적 음식물 섭취 값을 얻기 위해 음식물의 도입 후 16 및 24 시간에 음식을 계량하였다. 마우스는 그후 CO2로 안락사시켰고 이어서 경부 변위를 하였다.
하기 표는 경구 투여 후에 얻어진 혈장, 뇌, 신장, 및 간에 대한 t1 /2 데이타를 포함한다.
다양한
퀴나졸리논
화합물 (PO)를 위한 조직 반감기
데이타
여기서 인용된 모든 참고문헌은 본원에서 충분히 설명된 바와 같은 모든 목적을 위해서 그 전문이 참고문헌에 의해 포함된다.
본 발명이 본원에서 예증을 위해 설명된 구체예로 제한되지는 않지만, 하기 청구항의 범위내에 있을때 모든 그것의 그러한 형태가 포함된다는 것이 이해된다.
Claims (28)
- 하기 화학식 IA, IB, 또는 IC 의 화합물 및 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물.
상기식에서Z1은 CR4 또는 N으로부터 선택되고;Z2는 CR5 또는 N으로부터 선택되고;Z3은 CR6 또는 N으부터 선택되고;R1은 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알 킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R2는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 및 아릴카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R3은 H, 및 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R4,R5, 및 R6 은 독립적으로 H, Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;W는 화학식 IIA의 기이고 ;
R1'는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 기, 및 헤테로시클릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R2' 는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 기, 및 헤테로시클릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고; 이때 R1' 와 R2' 중 적어도 하나는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기이고;R3'은 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R4'는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬,사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. - 제 1항에 있어서, R1' 또는 R2' 는 치환 또는 미치환 피롤리디닐알킬 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2항에 있어서, R1' 또는 R2' 중 하나는 치환 또는 미치환 피롤리디닐메틸 기 또는 치환 또는 미치환 피롤리디닐에틸 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, Z1는 CR4 기, Z2는 CR5 기이고, Z3 는 CR6 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3'은 치환 또는 미치환 사이클로알킬, 다환 사이클로알킬, 알케닐, 알킬, 또는 아릴 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1은 2,4-이치환된 페닐에틸 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-아이오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 또는 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 화학식 IA, IB, 또는 IC 의 화합물 및 그것의 프로드러그, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 그것의 입체이성체, 그것의 호변체, 그것의 수화물, 또는 그것의 용매화합물.
Z1 는 CR4 또는 N으로부터 선택되고;Z2 는 CR5 또는 N으로부터 선택되고;Z3 는 CR6 또는 N으로부터 선택되고;R1은 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R2는 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴,헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 및 아릴카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R3 는 H, 및 치환 및 미치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬아미 노, 다이알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R4, R5, 및 R6 는 독립적으로 H, Cl,I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, 및 치환 및 미치환 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;W 는 화학식 IIA 또는 IIB 의 기이고;
상기식에서R1' 및 R2', 그들에 결합된 질소와 함께, 치환 및 미치환 아릴알킬, -C(=O)-알킬,-알킬-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-O-알킬,-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH (알킬),-C(=O)-N (알킬) 2, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤 테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 알킬티오알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 헤테로환 고리를 형성하고 ;R3'은 H, 및 치환 및 미치환 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 사이클로알킬알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;R4'은 H, 및 치환 및 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. - 제 10항에 있어서, R1' 및 R2' 와 그들에 결합되는 질소에 의해 형성된 헤테로환 고리는 치환된 피페라진인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11항에 있어서, 피페라진은 페닐알킬 기, 치환 또는 미치환 페닐 기, -알킬-SCH3 기, 인돌릴알킬 기, 모르폴리닐알킬 기, 피리딜 기, 피페리디닐 기, 또는 테트라하이드로푸라닐알킬 기으로부터 선택된 기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항에 있어서, R1' 및 R2' 에 의해 형성된 헤테로환 고리 및 그들에 결합 되는 질소가 치환 피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 13항에 있어서, 피페리딘은 페닐알킬 기, 치환 또는 미치환 페닐 기, -알킬-SCH3 기, 인돌릴알킬 기, 모르폴리닐알킬 기, 피리딜 기, 피페리디닐 기, 또는 테트라하이드로푸라닐알킬 기로부터 선택된 기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항에 있어서, R3은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항에 있어서, Z1은 CR4 기이고, Z2 는 CR5 기이고, Z3는 CR6 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항에 있어서, R3'은 치환 또는 미치환 사이클로알킬, 다환 사이클로알킬, 알케닐, 알킬, 또는 아릴 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항에 있어서, R1 은 2,4-이치환된 페닐에틸 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항에 있어서, R1 은 페닐에틸, 2, 4-다이클로로페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 4-페녹시페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 4-에틸페닐에틸, 사이클로헥세닐에틸, 2-메톡시페닐에틸, 2-클로로페닐에틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-메톡시페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-하이드록시페닐에틸, 3, 4-다이메톡시페닐에틸, 2-클로로-4-아이오도페닐에틸, 2-플루오로-4-메틸페닐에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐에틸, 2-플루오로-4-브로모페닐에틸, 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸, 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로페닐에틸, 2, 4-다이플루오로페닐에틸, 2, 4-다이메틸페닐에틸, 2,4-다이메톡시페닐에틸, (2-피리딜) 에틸, (3-피리딜) 에틸, (4-피리딜) 에틸, (피리딜) (하이드록시메틸) 에틸, 또는 (페닐) (하이드록시메틸) 에틸 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 청구항 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을, 그것을 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, MC4-R 매개 질환의 치료 방법.
- 제 21항에 있어서, 질병은 비만 또는 제 II형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 제 10항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 그것을 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 MC4-R 매개 질환의 치료 방법.
- 제 23항에 있어서, 질병은 비만 또는 제 II형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
- MC4-R 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 청구항 1-8중 어느 한 항의 화합물의 사용.
- 제 25항에 있어서, MC4-R 매개 질환은 비만 또는 제 II형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 사용.
- MC4-R 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 청구항 10-19중 어느 한 항의 화합물의 사용.
- 제 27항에 있어서, MC4-R 매개 질환은 비만 또는 제 II형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 사용.
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