KR20050086786A - 칼실리틱 화합물 - Google Patents

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로버트 더블유. 마퀴스
린다 엔. 카실라스
조쉬 엠. 라만줄루
제임스 프란시스 칼라한
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

신규 칼실리틱 화합물 및 이를 이용하는 방법이 제공된다.

Description

칼실리틱 화합물 {Calcilytic Compounds}
본 발명은 칼슘 수용체 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물 및 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여하여 치료 효과를 얻는다.
본 발명은 신규한 칼실리틱 화합물, 이를 함유하는 제약 조성물 및 칼슘 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
포유 동물에게서, 세포외 Ca2+는 엄격한 항상성 조절하에 있으며 혈액 응고, 신경 및 근육 흥분성 및 적절한 골 (bone) 형성과 같은 다양한 과정을 조절한다. 세포외 Ca2+는 부갑상선 세포로부터의 부갑상선 호르몬 ("PTH") 분비를 억제하고, 파골세포에 의한 골흡수를 억제하고, C-세포로부터의 칼시토닌의 분비를 자극한다. 칼슘 수용체 단백질은 특정 분화된 세포로 하여금 세포외 Ca2+ 농도 변화에 반응하게 할 수 있다.
PTH는 혈액 및 세포외 유체의 Ca2+ 항상성을 조절하는 주요 내분비 인자이다. PTH는 골 및 신장 세포에 작용하여 혈액 중의 Ca2+ 농도를 증가시킨다. 이어서, 세포외 Ca2+의 이러한 증가는 PTH 분비를 억제하는, 음성 피드백 신호로서 작용한다. 세포외 Ca2+와 PTH 분비 사이의 상호 관계는 신체의 Ca2+ 항상성을 유지하는 중요한 메카니즘을 형성한다.
세포외 Ca2+는 부갑상선 세포에 직접 작용하여 PTH 분비를 조절한다. 세포외 Ca2+ 변화를 인지하는 부갑상선 세포 표면 단백질의 존재가 확인된 바 있다 (문헌 [Nature 366:574, 1993] (Brown 등) 참조). 부갑상선 세포에서, 이러한 단백질인 칼슘 수용체는 세포외 Ca2+에 대한 수용체로서 작용하고, 세포외 Ca2+의 이온 농도 변화를 인지하며, 기능성 세포 반응인 PTH 분비를 일으킨다.
세포외 Ca2+는 문헌 [Cell Calcium 11:319, 1990] (Nemeth 등)을 보면, 다양한 세포 기능에 영향을 미친다. 예를 들어, 세포외 Ca2+는 소포곁세포 (C-세포) 및 부갑상선 세포에서 역할을 한다 (문헌 [Cell Calcium 11:323, 1990] (Nemeth) 참조). 골 파골세포에 대한 세포외 Ca2+의 역할 또한 연구되었다 (문헌 [Bioscience Receptors 10:493, 1990] (Zaidi) 참조).
다양한 화합물들이 칼슘 수용체 분자에 대한 세포외 Ca2+의 효과를 모방하는 것으로 알려져 있다. 칼실리틱은 칼슘 수용체 활성을 억제하여, 세포외 Ca2+에 의해 유발된 1 종 이상의 칼슘 수용체 활성의 감소를 일으킬 수 있는 화합물이다. 칼실리틱은 Ca2+ 수용체에서 활성인 유용한 칼슘 조절자의 발견, 개발, 디자인, 변형 및(또는) 구성에 있어서 선도 분자로서 유용하다. 상기 칼실리틱은 1 종 이상의 구성요소들, 예를 들어 호르몬, 효소 또는 성장 인자와 같은 폴리펩티드들의 비정상적 수준 (발현 및(또는) 분비가 1 종 이상의 Ca2+ 수용체에서의 활성에 의해 조절되거나 영향을 받음)을 특징으로 하는 다양한 질병 상태의 치료에 유용하다. 칼실리틱 화합물에 대한 표적 질병 또는 장애로는 비정상적인 골 및 미네랄 항상성과 관련된 질병들이 있다.
비정상적 칼슘 항상성은 하기 활성들 중 하나 이상에 의해 특징지어진다: 혈청 칼슘의 비정상적 증가 또는 감소; 소변으로의 칼슘 배출의 비정상적 증가 또는 감소; 골 칼슘 농도에서의 비정상적 증가 또는 감소 (예를 들어, 골 미네랄 밀도 측정에 의해 평가); 식이 칼슘의 비정상적 흡수; PTH 및 칼시토닌과 같은 혈청 칼슘 농도에 영향을 미치는 전달 물질의 생성 및(또는) 방출에서의 비정상적 증가 또는 감소; 및 혈청 칼슘 농도에 영향을 미치는 전달 물질에 의해 유도되는 반응에서의 비정상적 변화.
따라서, 본원 발명은 칼슘 수용체 길항제들은 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트 병, 악성종양 및 골절 치유와 연관된 체액성 고칼슘혈증, 및 골다공증과 같은 비정상적 골 또는 미네랄 항상성과 연관된 질병들의 약물요법에 대한 독특한 접근법을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 칼실리틱 화합물에 관한 것이다. "칼실리틱 화합물"은 칼슘 수용체 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. "칼슘 수용체 활성을 억제"하는 화합물의 능력이란 화합물이 세포외 Ca2+에 의해 유발된 1 종 이상의 칼슘 수용체 활성의 감소를 유발하는 것을 의미한다.
칼슘 수용체 활성을 억제하고(거나) 환자에게서 이로운 효능을 달성하는 칼실리틱 화합물의 용도는 하기에 기재되어 있다. 추가의 칼실리틱 화합물을 얻기 위해 사용할 수 있는 기술 또한 하기에 기재되어 있다.
주요 칼실리틱 화합물의 예는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 복합체이다.
식 중,
R1 및 R5는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R2, R3 및 R4는 H, 할로겐 및 J-K로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
J는 공유 결합, 알킬렌 또는 알케닐이고, K는 CO2R8 (식 중, R8은 H 또는 알킬임) 군으로부터 선택되고,
R6은 H 또는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 아릴 또는 융합된 아릴, 디히드로, 테트라히드로 융합된 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, CF3, OCF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 치환체로 치환된다.
"알크"는 알킬 또는 알케닐을 지칭한다. "저급 알크"는 저급 알킬 또는 저급 알케닐, 바람직하게는 저급 알킬을 지칭한다.
"알케닐"은 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 서로 연결된 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는, 임의로 치환된 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐 탄화수소기는 직쇄일 수 있다. 직쇄 알케닐은 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
"알킬"은 단일 탄소-탄소 결합으로 연결되고, 서로 연결된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는, 임의로 치환된 탄화수소를 지칭한다. 상기 알킬 탄화수소기는 직쇄이거나, 또는 하나 이상의 분지쇄를 함유할 수 있다. 분지형 및 직쇄 알킬은 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 알킬 치환체는 저급 알킬, 비치환된 아릴, OH, NH2, NH-저급 알킬 및 N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 2 개 이하의 치환체가 존재한다. 보다 바람직하게는, 알킬은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 분지형 또는 직쇄 저급 알킬이다.
"아릴"은 콘쥬게이트된 또는 융합된 고리계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 임의로 치환된 방향족기를 지칭한다. 아릴은 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 비아릴기를 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다.
"알콕시"는 쇄 내에 1 내지 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 알킬에 연결된 산소를 지칭한다. 보다 바람직하게는, 알콕시는 메톡시이다.
본 발명에 유용한 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드;
3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
(E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜트-4-엔산 히드로클로라이드;
5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 히드로클로라이드;
5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르;
3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
(E)-3-{2,3-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드;
3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-{4-플루오로-3-{(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2,4-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
5-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 트리플루오로아세테이트;
5-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산;
3-{3-브로모-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
3-{3-브로모-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산;
3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산; 및
3-{4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산.
발명의 상세한 설명
본원 발명은 PTH 분비를 증가시키는 하기 화학식 Ⅰ의 칼실리틱 화합물의 능력을 예시하여 세포 상에서 제약학상 적합한 효능을 발휘하는 상기 화합물의 능력을 입증하고, 또한 칼실리틱 화합물에 대한 표적 부위를 확인한다.
<화학식 Ⅰ>
식 중,
R1 및 R5는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R2, R3 및 R4는 H, 할로겐 및 J-K로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
J는 공유 결합, 알킬렌 또는 알케닐이고, K는 CO2R8 (식 중, R8은 H 또는 알킬임) 군으로부터 선택되고,
R6은 H 또는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 아릴 또는 융합된 아릴, 디히드로, 테트라히드로 융합된 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, CF3, OCF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 치환체로 치환된다.
합성 반응식
화학식 Ⅰ의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 및 2에 약술된 바와 같이 수행할 수 있다. 노실 에폭시드 2의 존재하에 페놀 1을 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처리하여 에폭시드 중간체 3을 제공한다. 승온에서 용매, 예컨대 에탄올 중에서 화합물 3을 아민, 예컨대 화합물 4로 처리하여 아미노알콜 5를 제공한다. 화합물 5와 올레핀, 예컨대 에틸 아크릴레이트를 헥 (Heck) 커플링하여 α,β-불포화 에스테르 6을 제공하고, 이를 에탄올 및 물 중의 수산화나트륨과 같은 염기로 비누화하여 아크릴산 유도체 7을 제공한다. 상기 아크릴산 7을 당업계의 통상적인 조건, 예컨대 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재 중의 수소하에서 환원하여 산 8을 제공하고, 이를 당업계의 통상적인 조건하에서 에스테르화하여 에스테르 9를 제공한다.
하기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 페놀, 예컨대 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 10을 할로겐화하여 3-(4-브로모-3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 11을 제공하여 제조할 수 있다. 상기 에스테르 11을 상기에 기재된 바와 같이 에폭시드 12로 전환할 수 있다. 에폭시드 12를 상기 화합물 8 및 9의 합성에 대해 기재한 바와 같이 산/에스테르쌍 13 및 14로 전환할 수 있다.
실험 과정
하기 실시예는 단지 본 발명의 예시를 위한 것이고, 어떤 식으로든 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
(E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드의 제조
(a) (R)-2-(5-브로모-2,3-디플루오로-페녹시메틸)-옥시란
시판되는 5-브로모-2,3-디플루오로페놀 (5.0 g, 23.93 mmol)의 아세톤 용액 (0.1M, 240 mL)에 K2CO3 (9.92 g, 71.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, (2R)-(-)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (6.20 g, 23.93 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 부분을 5％ NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 고체로 농축하였다. FCC (15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 수율 97％ (6.19 g)로 백색 고체로서 수득하였다.
(b) (R)-1-(5-브로모-2.3-디플루오로-페녹시)-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-2-올
실시예 1a의 옥시란 (5 g, 18.67 mmol) 및 2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아민 (유리 염기, 3.57 g, 18.67 mmol)의 에탄올 용액 (0.2M, 93 mL)을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거한 후, 조질의 반응 혼합물을 FCC (5％ CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 순수한 생성물을 수율 84％ (7.1 g)로 황색 오일 (방치시 고형화됨)로서 수득하였다.
(c) (E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸- 에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드
탈기된 프로피오니트릴 (0.2M, 230 mL) 중의 실시예 1b의 브로마이드 (21.0 g, 46.26 mmol) 용액에 Pd(OAc)2 (0.52 g, 2.31 mmol), P(o-tol)3 (2.11 g, 6.94 mmol), DIPEA (17.7 mL, 101.76 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (6.51 mL, 60.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 응축기를 장착하고, Ar 커버하에 유지하고, 미리 가열된 배스 (115 ℃)에 3.5 시간 동안 두었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 부분을 5％ NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다.
조질의 잔류물의 일부 (6.2 g)를 에탄올 및 물 (0.2M, 50 mL, 13 mL)에 용해하고, 2N NaOH (13 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 수성 부분 (pH 14)을 200 mL 이하로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수성 HCl을 교반하면서 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 그 결과 생성물이 용액에서 점성 물질로 얻어졌다. CH2Cl2를 첨가하고, 이상 혼합물을 5 내지 30 분 동안 잘 교반하였다. 상기 방법에 의해, 생성물은 백색 고체로 바뀌었고, 이를 여과하여 순수한 쯔비터 이온으로 단리하였다 (3.3 g, 2 단계에 대해 70％).
쯔비터 이온 생성물의 아세토니트릴 현탁액에 디에틸 에테르 중의 2M HCl을 첨가하였다. 상기 물질은 잠시후 용액이 되었고, 이어서 백색 결정 고체로 침전하여 (E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산을 순수한 HCl 염으로서 수득하였다.
실시예 2
3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
아세트산 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 실시예 1의 아크릴산 (2.5 g, 5.62 mmol) 용액에 5％ Pd/CaCO3 (0.50 g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 H2로 퍼징하고, H2 풍선하에 15 시간 동안 밀봉하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 약 5 mL 부피로 농축하였다. 톨루엔 (100 mL), 및 디에틸에테르 중의 2M HCl (10 mL)을 첨가하고, 용액을 백색 고체로 농축하였다.
상기 고체를 아세토니트릴에 현탁하고, 디에틸 에테르 중의 2M HCl로 처리하였다. 상기 용액을 농축 건조하여 표제 화합물을 백색 고체인 HCl 염으로서 수득하였다.
실시예 3
3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
에탄올 (20 mL) 중의 실시예 2의 프로피온산 (2 g) 현탁액에 디에틸 에테르 중의 2M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 얻어진 용액을 황색 오일로 농축하고, 진공하 건조하였다. 플라스크의 내용물을 고형화하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다 (2 g).
실시예 4
5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 히드로클로라이드의 제조
헥 커플링 반응에서 에틸 아크릴레이트 대신 에틸-4-펜테노에이트를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1의 화합물의 제조에 기재된 방법에 의해 2 단계로 표제 화합물을 제조하여 5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 수득하였다. 헥 반응의 에틸 에스테르 생성물을 상기에 기재된 바와 유사한 방법으로 카르복실산으로 가수분해하였다. 상기에 기재된 방법으로 HCl 염 형성을 수행하였다.
실시예 5
5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산의 제조
표제의 산을 상기 실시예 2에 기재된 유사한 방법으로 아세트산 및 에틸 아세테이트 중의 촉매 Pd/CaCO3의 존재하에 수소화로 제조하였다.
실시예 6
5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르의 제조
에탄올 (250 mL) 중의 실시예 4의 5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 (12.0 g, 23.95 mmol)의 용액에 5％ Pd/CaCO3 (2.4 g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 H2로 퍼징하고, H2 풍선하에 15 시간 동안 밀봉하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5％ CH3OH/CH2Cl2)하여 순수한 에스테르 생성물을 수득하고, 이를 상기에 기재된 방법을 사용하여 HCl 염으로 전환하였다.
실시예 7
3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
(a) 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 (250 mL) 중의 시판되는 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 (25 g, 150.4 mmol) 용액에 진한 황산 (3.0 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 남은 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분별 깔대기에 두었다. 유기 부분을 5％ NaHCO3으로 2 회 및 염수로 1 회 추출하였다. 용액을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진한 황갈색 오일로 농축하였다 (30 g). 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 3-(4-브로모-3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
클로로포름 (0.2M, 51 mL) 중의 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (2.0 g, 10.31 mmol)의 -10 ℃ 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.93 g, 10.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5％ 내지 15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.45 g, 16％).
(c) (R)-2-(5-브로모-2,3-디플루오로-페녹시메틸)-옥시란
아세톤 (0.1M, 22 mL) 중의 3-(4-브로모-3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.6 g, 2.20 mmol) 및 K2CO3 (0.91 g, 6.59 mmol) 현탁액을 30 분 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, (2R)-(-)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (0.57 g, 2.20 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 고체를 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 부분을 5％ NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 황색 오일로 농축하였다.
(d) 3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
에탄올 (0.2M, 11 mL) 중의 조질의 옥시란 (0.7 g) 및 2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아민 (0.42 g, 2.2 mmol) 용액을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 제거한 후 , 조질의 반응 혼합물을 FCC (5％ CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 순수한 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 아세토니트릴 및 CH2Cl2에 용해하고, 디에틸 에테르 중의 2M HCl로 처리하였다. 용매를 제거하고, 진공하 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체인 HCl 염으로서 수득하였다 (0.5 g, 2 단계에 대해 44％).
실시예 8
3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
에탄올 (4 mL) 및 물 (0.8 mL) 중의 실시예 7의 3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.48 mmol) 용액에 2N NaOH (0.36 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, pH를 6으로 조정하고, CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 유기 부분을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 순수한 쯔비터 이온을 백색 고체로서 수득하였다.
쯔비터 이온 생성물의 아세토니트릴 현탁액에 디에틸 에테르 중의 2M HCl을 첨가하였다. 상기 물질은 잠시후 용액이 되었고, 이어서 백색 결정 고체로 침전하여 순수한 HCl 염을 수득하고, 이를 여과로 단리하고, 진공하 건조하였다 (0.18 g, 76％).
실시예 9
3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
(a) 4-브로모-2,3-디플루오로-옥시라닐메톡시 벤젠
건조 아세톤 (19 mL) 중의 조질의 4-브로모-2,3-디플루오로페놀 (0.40 g) [공지된 방법을 사용하여 제조, WO 0121606] 및 (2R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (0.49 g) 용액을 탄산칼륨 (0.79 g)으로 처리하고, 질소하 12 시간 동안 환류하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 생성물을 수율 71％ (0.33 g)로 수득하였다.
(b) (R)-1-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-2-올
실시예 8a의 2-(5-브로모-2,3-디플루오로페녹시메틸)-옥시란 (2.12 g, 8 mmol)과 2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아민 (1.51 g, 8 mmol)의 혼합물을 무수 에탄올 (32 mL)에 용해하고, 밤새 환류하였다. 모든 에폭시드가 소비된 후, 반응물을 냉각하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (10％ 메탄올/디클로로메탄)하여 목적 생성물 (3.06 g, 84％)을 수득하였다. MS(ES) m/z 454(M+H)+.
(c) (E)-3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르
150 mL 밀봉 튜브에 교반 막대, (R)-1-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-2-올 (3.06 g) 1 및 프로피오니트릴 (70 mL)을 충전하였다. 여기에 Pd(OAc)2 (0.151 g), P(O-tol)3 (0.82 g), 에틸 아크릴레이트 (1.35 g) 및 트리에틸아민 (2.73 g)을 연속해서 첨가하고, 15 분 동안 질소를 버블링하여 반응물을 탈산소화하였다. 밀봉 튜브를 단단히 막고, 미리 가열된 (120 ℃) 오일조에 담궜다. 반응물을 상기 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 감압하 농축하였다. 조질의 잔류물을 처음에는 헥산 중의 50％ EtOAc 및 100％ EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 시간에 용리 용매 혼합물을 100％ 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 5％ MeOH 및 이어서 디클로로메탄 중의 8％ MeOH로 교체하였다. 상기 생성물을 수집하고, 농축하여 목적 생성물 (2.40 g, 75％)을 담황색 포움으로서 수득하였다. MS(ES) m/z 474 [M+H]+.
(d) 3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석식 교반 막대, 실시예 8의 화합물 (2.40 g), 무수 에탄올 100 mL를 구비하였다. 여기에 촉매 (Pd/CaCO3) 0.24 g (10％ w/w)을 첨가하고, 수소 분위기하에 두었다. 16 시간 동안 교반한 후, 모든 출발 물질이 소비되었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올 추가량으로 세척하고, 농축하여 조질의 생성물 (2.35 g, 98％)을 수득하였다. MS(ES) m/z 476 [M+H]+.
(e) 3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드
에탄올 (30 mL) 중의 에스테르 (1.6 g) 용액을 2.5N NaOH (6 mL)로 처리하고, 실온에서 아르곤하 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 수성층을 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 수성층을 수집하고, 진한 HCl로 교반하면서 pH를 5로 조정하였다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하고, 공기 건조하여 백색 고체 1.3 g (86％)을 수득하였다. MS(ES) m/z 448 [M+H]+.
상기 산 (0.65 g)을 건조 아세토니트릴 (15 mL)에 현탁하고, 에테르 중의 2.0M HCl (4 mL)로 처리하였다. 몇 분 후 상기 반응 혼합물이 균일해졌고, 이어서 백색 고체를 분쇄하였다. 상기 반응물을 추가의 10 분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (0.52 g, 74％)을 수득하였다.
실시예 10
3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
실시예 9의 산 (0.65 g)을 무수 에탄올 (10 mL)에 용해하고, 진한 황산의 촉매량을 첨가하였다. 상기 반응물을 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 2.5N NaOH (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여액을 농축하고, HPLC로 정제하고, 표준 프로토콜을 사용하여 HCl 염으로 전환하였다.
실시예 11
(E)-3-{2,3-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드의 제조
(a) 4-브로모-2,3-디클로로페놀
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디클로로페놀 10 g을 빙초산 (16 mL)과 클로로포름 (4 mL) 용매 혼합물에 용해하고, 10 ℃로 냉각하였다. 상기 온도를 유지하면서 여기에 빙초산 15 mL 중의 브롬 (3.45 mL)을 적가하였다. 브롬을 첨가하는 동안 반응물을 격렬하게 교반하고, 첨가 후 0.5 시간 동안 격렬한 교반을 계속하였다. 이 시간에 반응 혼합물을 물 60 mL 및 디클로로메탄 30 mL를 함유하는 플라스크에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 포화 중탄산나트륨 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 조질의 생성물 (9.65 g)을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 4-브로모-2,3-디클로로-옥시라닐메톡시 벤젠
건조 아세톤 (250 mL) 중의 조질의 4-브로모-2,3-디클로로페놀 (7.96 g) 및 (2R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (8.52 g) 용액을 탄산칼륨 (13.61 g)으로 처리하고, 질소하 12 시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 생성물을 수율 71％ (6.94 g)로 수득하였다.
(c) (R)-1-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-2-올
에폭시드 (0.5 g)와 인다닐 아민 (0.32 g)의 혼합물을 무수 에탄올 (16 mL)에 용해하고, 밤새 환류하였다. 모든 에폭시드가 소비된 후, 반응물을 냉각하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (10％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물을 수율 86％ (0.71 g)로 수득하였다. MS(ES) m/e 488 [M+H]+.
(d) (E)-3-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르
75 mL 밀봉 튜브에 교반 막대, 브로마이드 (0.9 g) 및 프로피오니트릴 (10 mL)을 충전하였다. 여기에 Pd(OAc)2 (0.042 g) 및 P(O-tol)3 (0.23 g), 에틸 아크릴레이트 (0.40 mL)를 연속해서 첨가하고, 15 분 동안 질소를 버블링하여 반응물을 탈산소화하였다. 밀봉 튜브를 단단히 막고, 미리 가열한 (120 ℃) 오일조에 담궜다. 반응물을 상기 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 감압하 농축하였다. 조질의 잔류물을 처음에는 헥산 중의 50％ EtOAc 및 100％ EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 시간에 용리 용매 혼합물을 100％ DCM, 디클로로메탄 중의 5％ MeOH 및 이어서 DCM 중의 8％ MeOH로 교체하였다. 생성물을 수집하고, 농축하여 목적 생성물을 수율 98％ (0.95 g)로 담황색 포움으로서 수집하였다. MS(ES) m/e 506 [M+H]+.
(e) (E)-3-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드
에탄올 (49 mL) 중의 에스테르 (5.0 g) 용액을 2.5N NaOH (4.5 mL)로 처리하고, 아르곤하 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 수성층을 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 수집하고, 진한 HCl로 교반하면서 pH를 4로 조정하였다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (3.92 g, 83％)을 수득하였다. MS(ES) m/e 478 [M+H]+.
실시예 12
3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석식 교반 막대, 실시예 11의 아크릴산 (2.0 g), 무수 에탄올 100 mL 및 메탄올 50 mL를 구비하였다. 여기에 촉매 (5％ 로듐/Al2O3) 0.2 g (10％ w/w)을 첨가하고, 수소 분위기하에 두었다. 16 시간 동안 교반 후, 모든 출발 물질이 소비되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 추가량으로 세척하고, 농축하여 목적 생성물을 수율 98％ (1.96 g)로 수득하였다. MS(ES) m/e 480.2 [M+H]+.
상기 산 (0.5 g)을 건조 아세토니트릴 (10 mL)에 현탁하고, 에테르 중의 1.0M HCl (5.2 mL)로 처리하였다. 상기 반응물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 농축하여 담황색 포움을 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 13
3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 제조
실시예 12의 산 (2.0 g)을 무수 에탄올 (50 mL)에 용해하고, 진한 황산의 촉매량을 첨가하였다. 상기 반응물을 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 다음날, 상기 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2.5N NaOH (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. MS(ES) m/e 508 [M+H]+.
에틸 에스테르 (33.7 g)를 건조 아세토니트릴에 용해하고, 불활성 분위기하에 두었다. 여기에 트리플루오로아세트산 6 mL를 첨가하고, 15 분 동안 교반하고, 농축하여 진한 담황색 시럽을 정량적 수율 (41.2 g)로 수득하였다.
실시예 14
3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
(a) (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-옥시란
건조 아세톤 (175 mL) 중의 조질의 5-브로모-2-플루오로페놀 (문헌의 방법 [EP 0238272]을 사용하여 제조) (4.0 g) 및 (2R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (5.37 g) 용액을 탄산칼륨 (8.58 g)으로 처리하고, 질소하 12 시간 동안 환류하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 생성물을 수율 82％ (4.25 g)로 수득하였다.
(b) (R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페녹시)-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-2-올
에폭시드 (3.0 g)와 인다닐 아민 (2.24 g)의 혼합물을 무수 에탄올 (60 mL)에 용해하고, 밤새 환류하였다. 모든 에폭시드가 소비된 후, 반응물을 냉각하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (10％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물을 수율 87％ (4.55 g)로 수득하였다. MS(ES) m/e 437 [M+H]+.
(c) (E)-3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르
밀봉 튜브에 교반 막대, 브로마이드 (5.20 g) 및 프로피오니트릴 (60 mL)을 충전하였다. 여기에 Pd(OAc)2 (0.54 g) 및 P(O-tol)3 (2.91 g), 에틸 아크릴레이트 (1.95 mL)를 연속해서 첨가하고, 15 분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화하였다. 밀봉 튜브를 단단히 막고, 미리 가열한 (120 ℃) 오일조에 담궜다. 반응물을 상기 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 감압하 농축하였다. 조질의 잔류물을 처음에는 헥산 중의 50％ EtOAc 및 100％ EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 시간에 용리 용매 혼합물을 100％ DCM, 디클로로메탄 중의 5％ MeOH 및 이어서 DCM 중의 8％ MeOH로 교체하였다. 생성물을 수집하고, 농축하여 목적 생성물을 수율 88％ (4.81 g)로 담황색 포움으로서 수득하였다. MS(ES) m/e 556 [M+H]+.
(d) 3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐 펜트-4-엔산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석식 교반 막대, 에틸 아크릴레이트 (3.2 g, 7 mmol), 무수 에탄올 100 mL를 구비하였다. 여기에 촉매 (Pd/CaCO3) 0.32 g (10％ w/w)을 첨가하고, 수소 분위기하에 두었다. 16 시간 동안 교반한 후, 모든 출발 물질이 소비되었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올 추가량으로 세척하고, 농축하여 목적 생성물 7 (3.12 g, 97％)을 수득하였다. MS(ES) m/z 458 [M+H]+.
에스테르 7 (0.5 g, 1 mmol)을 건조 아세토니트릴(10 mL)에 현탁하고, 에테르 중의 2.0M HCl (3 mL, 5 당량)로 처리하였다. 몇 분 후 상기 반응 혼합물이 균일해졌고, 이어서 백색 고체를 분쇄하였다. 상기 반응물을 추가의 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 건조하여 목적 염 (0.43 g, 80％)을 수득하였다. MS(ES) m/e 458 [M+H]+.
실시예 15
3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
에탄올 (250 mL) 중의 실시예 14의 에스테르 (2.58 g, 5.6 mmol) 용액을 2.5N NaOH (10 mL, 4.5 당량)로 처리하고, 아르곤 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 에탄올을 진공에서 제거하고, 수성층을 물 (30 mL)로 희석하고, 이어서 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 수집하고, 진한 HCl로 교반하면서 pH를 5로 조정하였다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하고, 공기 건조하여 표제 화합물 8 (1.98 g, 81％)을 수득하였다. MS(ES) m/z 430 [M+H]+.
상기 산 8 (0.10 g, 0.23 mmol)을 건조 아세토니트릴 (5 mL)로 현탁하고, 에테르 중의 2.0M HCl (1 mL, 5 당량)로 처리하였다. 몇 분 후 상기 반응 혼합물이 균일해졌고, 이어서 백색 고체를 분쇄하였다. 반응물을 추가의 10 분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 건조하여 목적 염 (96 mg, 89％)을 수득하였다.
실시예 16
3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
(a) 3-(2-클로로-5-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
디에틸 에테르 (50 mL) 중의 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.15 mmol)의 0 ℃ 용액에 술푸릴 클로라이드 (0.493 mL, 6.18 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2.5 시간 후, 반응물을 포화 탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (10％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.73 g, 수율 62％).
(b) 3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
상기 실시예 1a-b에 기재된 방법을 사용하여 3-(2-클로로-5-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 표제 화합물로 전환하였다. LCMS (m/z) M+H = 474.4.
실시예 17
3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
실시예 16의 에틸 에스테르를 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
3-{2,4-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
클로로포름 (6.8 mL) 중의 3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (0.35 g, 0.683 mmol, 본원에 기재된 방법으로 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 수득) 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.27 g, 2.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 역상 HPLC (0.1％ TFA를 갖는 65％ CH3CN/H2O)로 정제하였다. 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 수율 30％).
실시예 19
5-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산의 제조
(a) (E)-3-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르
75 mL 밀봉 튜브에 교반 막대, 실시예 11c의 (R)-1-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로판-2-올 (2.0 g) 및 프로피오니트릴 (50 mL)을 충전하였다. 여기에 Pd(OAc)2 (0.09 g) 및 P(O-tol)3 (0.5 g), 에틸 4-펜테노에이트 (1.05 g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.08 mL)을 연속해서 첨가하고, 15 분 동안 질소를 버블링하여 반응물을 탈산소화하였다. 밀봉 튜브를 단단히 막고, 미리 가열된 (120 ℃) 오일조에 담궜다. 반응물을 상기 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 감압하 농축하였다. 조질의 잔류물을 처음에는 헥산 중의 50％ EtOAc 및 100％ EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 시간에 용리 용매 혼합물을 100％ 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 5％ MeOH 및 이어서 디클로로메탄 중의 8％ MeOH로 교체하였다. 생성물을 수집하고, 농축하여 표제 화합물을 수율 92％ (2.0 g)로 담황색 포움으로서 수득하였다. MS(ES) m/e 534 [M+H]+.
(b) (E)-3-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜트-4-엔산
에탄올 (25 mL) 중의 실시예 19a의 에스테르 (2.0 g) 용액을 2.5N NaOH (6 mL)로 처리하고, 질소하 밤새 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 수성층을 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 진한 HCl로 수성층의 pH를 5로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고, 농축하여 수율 81％ (1.53 g)로 담황색 포움을 수득하였다. MS(ES) m/e 506 [M+H]+.
(c) 3-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐 펜트-4-엔산 트리플루오로아세테이트
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석식 교반 막대, 실시예 19b의 산 (1.0 g), 무수 에탄올 100 mL 및 메탄올 50 mL를 구비하였다. 여기에 촉매 (5％ 로듐/Al2O3) 0.2 g (10％ w/w)을 첨가하고, 수소 분위기하에 두었다. 16 시간 동안 교반한 후, 모든 출발 물질이 소비되었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 페드를 통해 여과하고, 메탄올 추가량으로 세척하고, 농축하였다. 얻어진 담황색 시럽을 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN/H2O로 용리)로 정제하여 목적 생성물을 수율 72％ (0.88 g)로 수득하였다.
실시예 20
3-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐 펜트-4-엔산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 제조
실시예 19의 산 (0.5 g)을 무수 에탄올 (10 mL)에 용해하고, 진한 황산 촉매량을 첨가하였다. 상기 반응물을 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 다음날, 상기 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2.5N NaOH (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 조질의 혼합물을 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN/H2O로 용리)로 정제하여 목적 생성물을 수율 81％ (0.43 g)로 수득하였다.
실시예 21
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
(a) 1-브로모-2,3-디클로로-4-(1-메틸-알릴옥시)-벤젠
부트-3-엔-1-올 (1.29 g)과 4-브로모-2,3-디클로로페놀 (4.35 g)의 차가운 혼합물에 트리페닐포스핀 (5.65 g) 및 DEAD (3.69 g)를 연속해서 첨가하였다. 상기 반응물을 교반하면서 서서히 실온으로 가온하였다. 12 시간 후, 반응물을 농축하고, 조질의 잔류물을 헥산 중의 EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수율 72％ (3.83 g)로 담황색 포움으로서 수득하였다.
(b) 2-[1-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)-에틸]-옥시란
1-브로모-2,3-디클로로-4-(1-메틸-알릴옥시)-벤젠 (2.5 g), 1,1,1-트리플루오로아세톤 (6.05 mL) 및 중탄산나트륨 (2.12 g)을 아세토니트릴과 물의 용매 혼합물 (2:1, 45 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 옥손 (5.19 g)을 3 번 나누어서 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 완료된 후, 상기 반응물을 여과하고, 농축하고, 에틸 아세테이트에 재용해하였다. 상기 용액을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고, 헥산 중의 EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수율 91％ (2.39 g)로 백색 고체로서 수득하였다.
(c) 3-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)-1-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-부탄-2-올
에폭시드 (4.44 g)와 인다닐 아민 (2.69 g)의 혼합물을 무수 에탄올 (16 mL)에 용해하고, 밤새 환류하였다. 모든 에폭시드가 소비된 후, 반응물을 냉각하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (10％ 메탄올/디클로로메탄)하여 목적 생성물을 수율 93％ (6.61 g)로 수득하였다. MS(ES) m/e 502.4 [M+H]+.
(d) (E)-3-{2,3-디클로로-4-[2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1-메틸-프로폭시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르
75 mL 밀봉 튜브에 교반 막대, 실시예 21c의 브로마이드 (5.0 g) 및 프로피오니트릴 (100 mL)을 충전하고, 여기에 Pd(OAc)2 (0.22 g) 및 P(O-tol)3 (1.22 g), 에틸 아크릴레이트 (2.17 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.10 mL)을 연속해서 첨가하고, 15 분 동안 질소를 버블링하여 반응물을 탈산소화하였다. 밀봉 튜브를 단단히 막고, 미리 가열된 (120 ℃) 오일조에 담궜다. 반응물을 상기 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 감압하 농축하였다. 조질의 잔류물을 처음에는 헥산 중의 50％ EtOAc 및 100％ EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 시간에 용리 용매 혼합물을 100％ 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 5％ MeOH 및 이어서 디클로로메탄 중의 8％ MeOH로 교체하였다. 생성물을 수집하고, 농축하여 목적 생성물을 수율 98％ (5.10 g)로 담황색 포움으로서 수득하였다. MS(ES) m/e 520 [M+H]+.
(e) (E)-3-{2,3-디클로로-4-[2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1-메틸-프로폭시]-페닐}-프로폭시]-페닐}-아크릴산
에탄올 (100 mL) 중의 실시예 21d의 에스테르 (5.0 g) 용액을 2.5N NaOH (16 mL)로 처리하고, 아르곤하 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압하 제거하고, 수성층을 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 수집하고, 진한 HCl로 pH를 4로 조정하였다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하고, 공기 건조하여 부분입체 이성질체 혼합물을 수율 77％ (3.64 g)로 수득하였다. MS(ES) m/e 492 [M+H]+.
(f) 3-{2,3-디클로로-4-[2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석식 교반 막대, 실시예 21e의 아크릴산 (0.58 g), 무수 에탄올 20 mL를 구비하였다. 여기에 촉매 (5％ 로듐/Al2O3) 0.2 g (10％ w/w)을 첨가하고, 수소 분위기하에 두었다. 48 시간 교반한 후, 모든 출발 물질이 소비되었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 추가량으로 세척하고, 농축하여 목적 생성물을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (0.58 g). MS(ES) m/e 494 [M+H]+.
(g) 3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 20f의 산 (2.50 g)을 무수 에탄올에 용해하고, 진한 황산 촉매량을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 다음날, 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2.5N NaOH, 염수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 조질의 잔류물을 처음에는 헥산 중의 50％ EtOAc 및 100％ EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 시간에 용리 용매 혼합물을 100％ 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 5％ MeOH 및 이어서 DCM 중의 8％ MeOH로 교체하였다. 생성물을 수집하고, 농축하여 순수한 목적 생성물 (0.8 g) 및 10％ 불순물을 갖는 또다른 0.7 g을 수득하였다. 4 종의 부분입체 이성질체를 모두 함유하는 순수한 생성물을 HPLC로 분리하여 각각 개별적인 부분입체 이성질체 100-250 mg을 99％ 초과 순도로 수득하였다. MS(ES) m/e 522 [M+H]+.
각각 순수한 입체 이성질체를 건조 아세토니트릴에 현탁하고, 에테르 중의 1.0M HCl로 처리하였다. 15 분 후, 상기 반응물을 농축하여 표제 화합물을 순수한 부분입체 이성질체로서 수득하였다. 각각 개별적인 부분입체 이성질체는 질량 분광 분석 결과 분자식 MS(ES) m/e 522 [M+H]+와 일치하는 분자량을 가졌다.
실시예 22
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드
3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드의 제조
실시예 21의 개별적인 부분입체 이성질체 에스테르 각각을 수성 NaOH로 비누화하고, 후속적으로 건조 아세토니트릴 중의 염산으로 처리하여 염산염으로 전환하여 표제 화합물을 수득하였다. 각각 개별적인 부분입체 이성질체 산은 질량 분광 분석 결과 분자식 MS(ES) m/e 494 [M+H]+와 일치하는 분자량을 가졌다.
실시예 23
3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
브로모-2,3-디플루오로페놀 대신 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1a-b의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 24
3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산의 제조
상기 실시예 23의 에스테르를 대신 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1c의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 25
3-{3-브로모-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
브로모-2,3-디플루오로페놀 대신 3-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1a-b의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 26
3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산의 제조
실시예 25의 에스테르를 대신 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1c의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 27
3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
(a) 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 (25 g, 100.4 mol) 및 진환 황산 (3.0 mL)의 에탄올 용액 (250 mL)을 2 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 부분을 5％ NaHCO3 (2 x) 및 염수로 연속해서 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다 (30 g, 정량). 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
(b) 3-[3-((R)-1-옥시라닐메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르
3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (5.0 g, 25.77 mmol)의 아세톤 용액 (0.15M, 170 mL)에 K2CO3 (10.69 g, 77.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, (2R)-(-)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (6.68 g, 25.77 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 부분을 5％ NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 고체로 농축하였다. FCC (30％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 수율 93％ (6.0 g)로 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) M+H: 187.
(c) 3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
상기 언급한 옥시란 (5 g, 20.0 mmol) 및 2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아민 (유리 염기, 3.78 g, 20.0 mmol)의 에탄올 용액 (0.2M, 100 mL)을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거한 후, 조질의 반응 생성물을 FCC (2％ 내지 5％ CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수율 85％ (7.5 g)로 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z) M+H: 440.
실시예 28
3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산의 제조
에탄올 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중의 실시예 27의 3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (1.3 g, 3.0 mmol) 용액에 2N NaOH (3 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성 부분을 디에틸 에테르로 3 회 세척하고, 이어서 pH를 5로 조정하였다. 수성층으로부터 침전된 고체를 여과로 단리하고, 순수한 쯔비터 이온을 백색 고체로서 수득하였다.
쯔비터 이온 생성물의 아세토니트릴 현탁액에 디에틸 에테르 중의 2M HCl을 첨가하였다. 상기 물질은 잠시후 용액이 되었고, 이어서 백색 결정 고체로 침전하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하고, 이를 여과로 단리하고, 진공하에 건조하였다 (0.85 g, 63％). LCMS (m/z) M+H: 412.
실시예 29
3-{4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐-프로피온산의 제조
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석식 교반 막대, 디클로로 프로피온산 (0.12 g, 0.25 mmol), 무수 에탄올 3 mL를 구비하였다. 여기에 촉매 (Pd/C) 0.012 g (10％ w/w)을 첨가하고, 수소 분위기하에 두었다. 탈염소화가 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올 추가량으로 세척하고, 농축하고, HPLC로 정제하여 TFA 염 (36 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/z 412 [M+H]+.
본 명세서에서 언급하고 있는, 특허 및 특허출원을 포함하지만 여기에만 제한되지는 않는 모든 공개문헌은 각각의 개별적 문헌들이 전문이 참고로 인용되었다는 것을 특정적 및 개별적으로 개시한 바와 같이 본 명세서에 참고로 인용된다.
상기 전문은 바람직한 실시양태를 비롯한 본 발명을 개시한다. 본원에서 명확하게 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위에 속한다. 추가의 상술이 없다면, 당업자는 상기의 기재 내용을 사용하여 최대한의 범위로 본 발명을 사용할 수 있다는 것으로 이해된다. 따라서 본원의 실시예는 단지 예시를 위한 것이지 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니다. 독점 소유권 또는 특권이 청구된 본 발명의 실시양태는 하기에서 정의되어 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 및 복합체.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    R1 및 R5는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2, R3 및 R4는 H, 할로겐 및 J-K로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    J는 공유 결합, 알킬렌 또는 알케닐이고, K는 CO2R8 (식 중, R8은 H 또는 알킬임) 군으로부터 선택되고,
    R6은 H 또는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 아릴 또는 융합된 아릴, 디히드로, 테트라히드로 융합된 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, CF3, OCF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    (E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드;
    3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    (E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜트-4-엔산 히드로클로라이드;
    5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 히드로클로라이드;
    5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르;
    3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    (E)-3-{2,3-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,4-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    5-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 트리플루오로아세테이트;
    5-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산;
    3-{3-브로모-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{3-브로모-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산;
    3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산; 및
    3-{4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항의 화합물의 유효량을 비정상적 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 장애의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 골 또는 미네랄 장애가 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트병, 악성 체액성 고칼슘혈증 (humoral hypercalcemia malignancy) 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 골 또는 미네랄 질병 또는 장애가 골다공증인 방법.
  7. 제1항의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에게서 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 증가시키는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    (E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드;
    3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    (E)-3-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜트-4-엔산 히드로클로라이드;
    5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 히드로클로라이드;
    5-{3,4-디플루오로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르;
    3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{4-브로모-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디플루오로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    (E)-3-{2,3-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-아크릴산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{4-플루오로-3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2-클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,4-디클로로-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    5-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 트리플루오로아세테이트;
    5-{2,3-디클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-펜탄산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(R)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(S)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{2,3-디클로로-4-[2-(S)-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-1(R)-메틸-프로폭시]-페닐 프로피온산 히드로클로라이드;
    3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{3-클로로-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산;
    3-{3-브로모-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{3-브로모-4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산;
    3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{3-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산; 및
    3-{4-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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