DE4040186A1 - Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten - Google Patents

Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten

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Description

Hypoglykämisch aktive Propandiolaminderivate mit Insulin-ähnlicher Wirkung und deren Verwendung, neue Propandiolaminderivate, diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.
Die Behandlung diabetischer Patienten, deren Blutzuckerspiegel gesenkt werden muß, erfolgt in der Therapie entweder durch Injektion von Insulin oder im Falle von Typ II Diabetikern (NIDD: non-insulin-dependent diabetics) z. B. durch orale Verabreichung von endogen Insulin freisetzenden Sulfonylharnstoffen der ersten (z. B. Tolbutamid) oder der zweiten Generation (z. B. Glibenclamid).
Wegen verschiedener Komplikationen der Diabetesbehandlung, wie z. B. Insulinresistenz, Insulinhypersensitivität, Brittle-Diabetes oder Spätversagen der oralen Antidiabetika, ist es wünschenswert, über oral wirksame blutzuckersenkende Präparate zu verfügen, deren Wirkung nicht über Insulin vermittelt wird.
Insulin ist ein starker Aktivator der Glucoseaufnahme [M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239, 375-80 (1964)] bzw. des Glucosetransports [J. M. Olefsky, Biochem. J. 172, 137-145 (1978)] in isolierten Fettzellen. Daher besitzen Substanzen, die in vitro in isolierten Adipozyten die Glucoseaufnahme in Abwesenheit von Insulin erhöhen, "Insulin-ähnliche Wirkung" [J. Gliemann, Diabetologia 3, 382-388 (1967)].
In der Literatur sind viele Substanzen mit unterschiedlichsten Strukturen beschrieben worden, die in vitro Insulin-ähnliche Wirkung aufweisen; blutzuckersenkende Effekte in vivo sind aber nur für Natrimvanadat [J. Meyerovich et al. J. Biol. Chem. 262, 6659-6662 (1987)] und für ®Actihaemyl (ein Präparat aus deproteiniertem Kälberblut, W. Bachmann et al. Arzneim. Forsch. 18, 1023-1027 (1968)) beschrieben worden.
Die vorliegende Erfindung beschreibt Derivate des 3-Aminopropan-1,2-diols, welche die Glucosetransport- aktivierende Wirkung des Insulins in vitro imitieren oder verstärken und die zusätzlich im Tierversuch blutzuckersenkende Wirkung besitzen.
Es ist bereits bekannt, daß 3-Aryloxy-1-aminopropan-2- olderivate mit Alkyl- oder Aralkylsubstituenten am Amin- Stickstoff an β-adrenerge Rezeptoren binden und diese blockieren. Solche sogenannten β-Blocker sind seit mehr als 20 Jahren zur Behandlung von Bluthochdruck in die Therapie eingeführt. Besonders Substanzen mit Aralkylsubstituenten am Amin-Stickstoff zeigen dabei eine Selektivität für β-Rezeptoren am Herzen (sog. cardioselektive β-Blocker) und sind zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen, z. B. Angina pectoris, geeignet.
So beschreiben Hoefle et al. [J. Med. Chem. 18, 148-152 (1975)] Verbindungen der folgenden Struktur als cardioselektive β-Blocker:
wobei der Ring B mono- oder disubstituiert sein kann. Ähnliche Verbindungen werden z. B. auch in BE-A 79 01 165, BE-A 6 75 967, FR-A 13 94 771 und NL-A 64 10 522 beschrieben.
In den Publikationen Kreighbaum et al. [J. Med. Chem. 23, 285-289 (1980)], BE-A 8 68 943 und US-A 42 34 595 werden Verbindungen der folgenden Struktur als antihypertensiv wirksame β-Blocker beschrieben:
Sowohl der Phenylrest als auch der Indolylrest können substituiert sein.
In EP-A 65 295 werden β-Blocker mit Thienylresten anstelle von Phenylresten zur Behandlung von Kreislauferkrankungen beschrieben:
Sowohl der Thienylrest als auch der Indolylrest können bis zu dreifach substituiert sein.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Reihe von Verbindungen aus diesen generellen Substanzklassen mit bestimmten Substituenten insulinmimetische Wirkung haben und im Tierexperiment den Blutzuckerspiegel senken. Sie sind daher zur Behandlung der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) geeignet. Diese Wirkungen sind nicht an die β-Rezeptorbindung gekoppelt.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Form der Racemate, der reinen Enantiomeren und Gemische der Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen,
wobei
R¹ entweder ein Phenylrest ist, der mit Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest ist, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, C₁-C₄-Alkyl und C₁-C₄-Alkoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ entweder ein Phenylrest, der mit Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ entweder ein Phenylrest, der durch Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R² H oder Methyl ist,
R³ und R⁴ beide entweder H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Insbesondere sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
1-(4-Benzylphenoxy)-3-[N-(2-phenylethyl)amino]propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-methyl-N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-(4-methoxy-3,5-dimethyl­ phenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-[4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N- [1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Cyanphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-[1-(7-methylindol-3-yl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Benzylphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Methoxyphenoxy)-3-(N-[1-(indol-3-yl)-2-methylprop- 2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
(±)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol-3-yl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
(+)-(2R)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze.
(-)-(2S)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1- (indol-3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der Formel I in Form des Racemats, der reinen Enantiomeren und Gemische des Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen, wobei in Formel I
R¹ 4-Benzylphenyl, R², R³, R⁴ Wasserstoff und R⁵ Phenyl,
R¹ 2-Chlorphenyl, R² Wasserstoff oder Methyl, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 3,4-Dimethoxyphenyl,
R¹ einen Rest der Formel II, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl oder 7-Methyl-indol- 3-yl,
R¹ 4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Hydroxyphenyl,
R¹ 2-Cyanophenyl oder 2-Benzylphenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 3,4-Dimethoxyphenyl,
R¹ 2-Methoxyphenyl oder 2-Methansulfonyloxy-phenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ Indol-3-yl
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze sind neu.
Die Erfindung betrifft daher auch die genannten neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen sind hypoglykämisch aktiv und besitzen Insulinähnliche Wirkung. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere solchen, die durch einen erhöhten Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind, z. B. zur Behandlung des Diabetes mellitus. Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutischer Präparate enthaltend eine neue Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung sowie die Verwendung als Arzneimittel.
Die Verbindung der Formel I lassen sich nach im Prinzip bekannte Verfahren herstellen. Besonders geeignet ist die Umsetzung von Epoxyden der Formel III mit einem Amin der Formel IV, wobei die Reste die für Formel I genannte Bedeutung haben.
Die Ausgangsmaterialien sind entweder literaturbekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verbindungen herstellen. Wenn man von racemischen Epoxyden der allgemeinen Formel III ausgeht (hergestellte z. B. aus dem entsprechenden Phenol R¹OH und Epichlorhydrin), erhält man die Verbindungen der Formel I in racemischer Form. Zu optisch aktiven Epoxyden der allgemeinen Formel III kann man nach Sharpless et al. [J. Org. Chem. 54, 1295-1304 (1989)] kommen; ihre Verwendung ergibt die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form.
Alternativ lassen sich die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form ausgehend z. B. von dem in beiden Enantiomeren kommerziell erhältlichen 2,2-Dimethyl-4- hydroxymethyl-1,3-dioxolan analog Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 3593-3600 (1981) erhalten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind, insbesondere von Diabetes mellitus.
Die pharmazeutischen Zubereitungen werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoff) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositiorien, Emulsionen, Suspensionen, Granulaten, Pulvern oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral oder rektal appliziert werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist. Die verwendete Dosierung ist abhängig vom Grad der Erkrankung bzw. von der gewünschten Blutzuckersenkung und beträgt typischerweise 1-1000 mg.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Dareichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Untersuchung der Glucosetransport-aktivierenden Wirkung
Untersuchung der aktivierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die Glucoseaufnahme in Fettzellen erfolgte durch Inkubation der isolierten Adipocyten (70 000/ml) in 1 ml Krebs-Ringer Bicarbonatpuffer, Albumin und 0,4 µCi 3-³H-Glucose entsprechend der Vorschrift von Moody et al. [Horm. Metab. Res. 6, 12-16 (1974)]. Die Fettzellen wurden aus epididymalem Fettgewebe männlicher Wistar-Ratten (140-160 g) durch Kollagenase-Verdauung isoliert [vgl. Gliemann et al., Diabetologia 3, 382-388 (1967)].
Nach 90 min. Inkubation bei 37°C im Schüttelwasserbad wurden die Reaktionen durch Zugabe von Toluolszintillator abgestoppt und die aus ³H-Glucose entstanden ³H-Triglyceride im β-Counter gemessen.
Aktivität der ³H-Glucoseaufnahme von isolierten Fettzellen (bezogen auf Kontrolle ohne Präparat = 100%)
Untersuchungen zur hypoglykämischen Wirkung in der Insulin-resistenten New-Zealand-Obese (NZO) Maus
Als Versuchstiere dienten adulte NZO-Mäuse mit einem Mindestgewicht von 40 Gramm. Tiere gleichen Geschlechts wurden ad random zu Gruppen von acht Tieren zusammengestellt und am Nachmittag vor dem eigentlichen Versuchsbeginn auf Hunger gesetzt. Das Präparat (Verbindung X) wurde intraperitoneal, intravenös oder peroral appliziert. Nach der Entnahme einer Blutprobe für die Nullwertbestimmung erhielten die einzelnen Gruppen das Präparat verabreicht. Weitere Blutentnahmen (0,01 ml) erfolgten 1, 2, 3, 5 und 7 post appl. Danach erfolgte eine Verdünnung der Blutprobe mit Digitonin/Maleinimid (je 0,01%) und die Glucosebestimmung nach der Hexokinase- Methode [H. Stork, F. H. Schmidt, Klin. Wschr. 46, 789 (1968)]. Die Ergebnisse der Versuche sind in den Abb. 1-4 wiedergegeben.
Verbindung X senkt nach intraperitonealer Verabreichung von 1-10 mg/kg den Blutzuckerspiegel um 20-40%; die Wirkung hält in den höheren Dosierungen über 7 h an (Abb. 1). Die Verbindung verstärkt die Insulinwirkung (Abb. 2). Die subchronische Applikation von 1 mg/kg/Tag intravenös bzw. 5 mg/kg/Tag peroral führt zu einer deutlichen Senkung des Blutzuckerspiegels um 40-45% nach 4 Tagen Behandlung, die bis zum Ende des Versuches erhalten bleibt (Abb. 3, 4).
Untersuchung der blutzuckersenkenden Wirkung in Streptozotocin-diabetischen Ratten
Versuchtiere waren männliche Wistar-Ratten im Alter von ca. 3-4 Wochen. Bei den Tieren wurde 1-2 Wochen vor Versuchsbeginn mit 60 mg/kg Streptozotocin i. v. ein Insulinmangel-Diabetes induziert. Das Körpergewicht betrug am Versuchstag 200-220 kg. Die Blutglucosewerte lagen bei 24-28 mMol/l. Vor und während des Versuches hatten die Tiere freien Futterzugang.
Die Präparate wurden in 0,75%iger ®Tylosesuspension (Tylose = wasserlösl. Celluloseether) i. p. oder p. o. verabreicht. Das Applikationsvolumen betrug 5 ml/kg. Die Gruppenbesetzung pro Dosis betrug 6 Tiere.
Blutentnahmen erfolgten 1 h vor und dann 1, 2, 3 und 5 h nach Applikation der Substanz. Glucose wurde mit dem Glucoquant Testkit bestimmt: Die Ergebnisse sind Mittelwertdifferenzen der prozentualisierten Urdaten (Präparat minus Kontrolle bzw. Präparat minus Insulinkontrolle).
Blutzuckersenkende Wirkung in Streptozotocin-diabetischen Ratten
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch in ihrem Umfang einzuschränken.
Drehwerte werden bei 20°C mit der Natrium-D-Linie gemessen, sind also [α]
Beispiel 1 1-(4-Benzylphenoxy)-3-[N-(2-phenylethyl)amino]propan-2-ol- Hydrochlorid (Verbindung I)
10 mmol 1-(4-Benzylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 10 mmol 2-Phenylethylamin werden in 50 ml Ethanol 16 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird mit isopropanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt und dieses aus wenig Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 189-191°C
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt. In einigen Fällen wurde das Rohprodukt vor der Überführung ins Hydrochlorid oder Oxalat durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Beispiel 2 1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-methyl-N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid (Verbindung II)
aus 1-(2-Chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan und N-Methyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylprop-2-ylamin
Schmelzpunkt: 142°C
Beispiel 3 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-[1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Oxalat (Verbindung III)
aus 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-2,3-epoxypropane und 1-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-2-methylprop-2-ylamin. Die freie Base wurde mit Oxalsäure ins Oxalat überführt.
Schmelzpunkt: 166-168°C
Beispiel 4 1-[4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N- [1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol- Hemioxalat (Verbindung VI)
aus 1-[4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenoxy]-2,3- epoxy-propan und 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylprop- 2-ylamin. Die freie Base wurde mit Oxalsäure ins Oxalat überführt.
Schmelzpunit: 206-209°C
Beispiel 5 1-(2-Cyanphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid (Verbindung V)
aus 1-(2-Cyanphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methyl-prop-2-ylamin
Schmelzpunkt: 186-189°C
Beispiel 6 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-[1-(7-methylindol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]aminopropan-2-ol-Hydrochlorid (Verbindung VI)
aus 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-2,3-epoxypropan und 1-(7-Methylindol-3-yl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 225-226°C
Beispiel 7 1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid (Verbindung VII)
aus 1-(2-Chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 166°C
Beispiel 8 1-(2-Benzylphenoxy)-3-(N-[1-3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid (Verbindung VIII)
aus 1-(2-Benzylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 142-144°C
Beispiel 9 1-(2-Methoxyphenoxy)-3-(N-[1-(indol-3-yl)-2-methylprop-2- yl]amino)propan-2-ol Oxalat (Verbidnung IX)
aus 1-(2-Methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(Indol-3-yl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 164-166°C
Beispiel 10 (±)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol-3-yl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol Hemioxalat (Verbindung X)
aus 1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 1-(Indol-3-yl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 203-205°C
Beispiel 11 (-)-(2S)-1-[2-Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Tosylat (Verbindung XII) Stufe 1 (+)-(4S)-2,2-Dimethyl-4-(4-toluolsulfonyl­ oxymethyl)-1,3-dioxolan
5 g (-)-(4R)-2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan werden in 7,5 ml trockenem Pyridin gelöst. Unter Kühlung im Eisbad und Feuchtigkeitsausschluß gibt man portionsweise 8,75 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zu und rührt dann 24 h bei Raumtemperatur weiter. Der Ansatz wird mit Diethylether verdünnt, mit 1 n Salzsäure und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die etherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
Stufe 2 (+)-(2S)-3-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-propan- 1,2-diol
71 mmol NaOH werden in 20 ml Ethanol und 5 ml Wasser gelöst. Dazu gibt man 70 mmol 2-(Methansulfonyloxy)phenol, 0,5 g Kaliumjodid und 35 mmol des Produktes aus Stufe 1. Die Mischung wird 40 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 2 n Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird in 35 ml Aceton und 10,5 ml 2 n Salzsäure gelöst und 20 h am Rückfluß gekocht. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand durch Verreiben mit Diethylether.
Schmelzpunkt: 90-91°C
Drehwert: +4,0° (c=1, CH₃OH)
Stufe 3 (-)-(2R)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3- (4-toluol-sulfonyloxy)-propan-2-ol
13,3 mmol des Produktes aus Stufe 2 werden in 16 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 13,3 mmol p-Toluolsulfonsäurechlorid gelöst in 60 ml abs. Toluol versetzt. Man läßt 5 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur rühren und arbeitet wie unter Stufe 1 beschrieben auf. Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Schmelzpunkt: 78-80°C
Drehwert: -4,3° (c=1, CH₃OH)
Stufe 4 (-)-(2S)-1-[2-Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N- [1-(indol-3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan- 2-ol-Tosylat
8 mmol des Produktes aus Stufe 3 und 8 mmol 1-(Indol-3-yl)- 2-methylprop-2-ylamin (α,α-Dimethyltryptamin) werden in 30 ml Methylglykol 8 h unter Stickstoff gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Schmelzpunkt: 86-88°C
Drehwert: -12,0° (c=1, CH₃OH)
Beispiel 12 (+)-(2R)-3-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-1-(N-[1-(indol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Tosylat (Verbindung XI)
wird analog zu Beispiel 11 aus (+)-(4S)-2,2-Dimethyl-4- hydroxy-methyl-1,3-dioxolan erhalten.
Schmelzpunkt: 88-91°C
Drehwert: +12,2 (c=1, CH₃OH)

Claims (7)

1. Verwendung von Propandiolaminderivaten der Formel I in Form der Racemate, der reinen Enantiomeren und Gemische der Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen, wobei
R¹ entweder ein Phenylrest ist, der mit Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkansulfonyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest ist, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, C₁-C₄-Alkyl und C₁-C₄-Alkoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin
R¹ entweder ein Phenylrest, der mit Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, oder deren physiologisch verträgliche Salze eingesetzt werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R¹ entweder ein Phenylrest, der mit Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R² H oder Methyl ist,
R³ und R⁴ beide entweder H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen eingesetzt werden.
4. Hypoglykämisch aktive und eine insulinähnliche Verbindung aufweisende Propandiolaminderivate der im Anspruch 1 angegebenen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in Form der Racemate, der reinen Entiomeren und Gemische der Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen, wobei in Formel I
R¹ 4-Benzylphenyl, R², R³, R⁴ Wasserstoff und R⁵ Phenyl,
R¹ 2-Chlorphenyl, R² Wasserstoff oder Methyl, R³, R⁴ Methyl und R⁵, 3,4-Dimethoxyphenyl,
R¹ einen Rest der Formel II, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl oder 7-Methyl-indol- 3-yl,
R¹ 4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenyl, R² Wasserstoff R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Hydroxyphenyl
R¹ 2-Cyanophenyl oder Benzylphenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 3,4-Dimetoxyphenyl
R¹ 2-Methoxyphenyl oder 2-Methansulfonyloxy-phenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ Indol-3-yl
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthalternd eine Verbindung gemäß Anspruch 5.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 5 zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind, insbesondere Diabetes mellitus.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0764640A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-26 Eli Lilly And Company Trennscharfe Beta-3-adrenergische Agonisten
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US5840738A (en) * 1996-09-05 1998-11-24 Eli Lilly And Company Selective β-3 adrenergic agonists
US6046227A (en) * 1997-12-05 2000-04-04 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6140352A (en) * 1996-09-05 2000-10-31 Eli Lilly And Company Carbazolyl-substituted ethanolamines as selective β-3 agonists
US6432656B1 (en) 1996-12-03 2002-08-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
WO2004011451A1 (ja) * 2002-07-29 2004-02-05 Kaneka Corporation 光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製法
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7514473B2 (en) 2002-11-26 2009-04-07 Smithkline Beecham, Corp. Calcilytic compounds
EP2141146A1 (de) * 2000-01-24 2010-01-06 SmithKline Beecham Corporation Kalzilytische Verbindungen

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060492A (en) * 1995-09-21 2000-05-09 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP0764640A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-26 Eli Lilly And Company Trennscharfe Beta-3-adrenergische Agonisten
US5786356A (en) * 1995-09-21 1998-07-28 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6265581B1 (en) 1995-09-21 2001-07-24 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US5939443A (en) * 1995-09-21 1999-08-17 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6093735A (en) * 1995-09-21 2000-07-25 Eli Lilly And Company Selective β-3 adrenergic agonists
US6521667B1 (en) 1996-04-09 2003-02-18 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6022894A (en) * 1996-04-09 2000-02-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Method of using calcilytic compounds
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US6686372B2 (en) 1996-09-05 2004-02-03 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US7041684B2 (en) 1996-09-05 2006-05-09 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6413991B1 (en) 1996-09-05 2002-07-02 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US5840738A (en) * 1996-09-05 1998-11-24 Eli Lilly And Company Selective β-3 adrenergic agonists
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6140352A (en) * 1996-09-05 2000-10-31 Eli Lilly And Company Carbazolyl-substituted ethanolamines as selective β-3 agonists
US6432656B1 (en) 1996-12-03 2002-08-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6046227A (en) * 1997-12-05 2000-04-04 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6617347B1 (en) 1997-12-05 2003-09-09 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP2141146A1 (de) * 2000-01-24 2010-01-06 SmithKline Beecham Corporation Kalzilytische Verbindungen
WO2004011451A1 (ja) * 2002-07-29 2004-02-05 Kaneka Corporation 光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製法
US7514473B2 (en) 2002-11-26 2009-04-07 Smithkline Beecham, Corp. Calcilytic compounds
US7829594B2 (en) 2002-11-26 2010-11-09 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US8399517B2 (en) 2002-11-26 2013-03-19 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US8586631B2 (en) 2002-11-26 2013-11-19 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US8980950B2 (en) 2002-11-26 2015-03-17 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US9227914B2 (en) 2002-11-26 2016-01-05 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds

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