DD298506A5

DD298506A5 - Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole

Info

Publication number: DD298506A5
Application number: DD32457688A
Authority: DD
Inventors: Horst Bercher; Adolf Grisk
Original assignee: Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet Greifswald,De
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1992-02-27

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halogensubstituierter 1-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole, ihrer Ester und Saeureadditionssalze. Diese Verbindungen werden zur Therapie und Prophylaxe verschiedener Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems eingesetzt. Ziel und Aufgabe bestehen darin, ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen halogensubstituierter 1-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole zu schaffen, wobei die Verbindungen ausgepraegte stimulierende und blockierende Effekte an den adrenergen b-Rezeptoren aufweisen sollen. Erfindungsgemaesz werden * ihre Ester und Saeureadditionssalze der allgemeinen Formel, in der X1, X2, Halogenatome darstellen, durch Umsetzung von * mit 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin oder 1-Dihalogenphenoxy-3-halogenpropan-2-ol mit 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin oder Dihalogenphenol mit * oder Dihalogenphenol mit * hergestellt. Formel{Herstellung; Verbindung; 1-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole; Ester; Saeureadditionssalze; * bb-Rezeptoren; Therapie; Prophylaxe; Herz-Kreislauf-System}

Description

/VOCH₂-CH-

f gh

bei der χ,, X₂ Halogenatome darstellen, hergestellt werden.

a) durch Umsetzung eine 1-Dihalogenphenoxy-2,3-epoxypropans mit 1,1-Dimethyl-2-phenylethy!amin. Die Umsetzung erfolgt ohne Lösungsmittelzusatz, aber gegebenenfalls auch in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur. Die Reaktionsteilnehmor werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen umgesetzt. Es kann aber auch ein mäßiger Überschuß jedes der Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20-150°C durchgeführt und ist innerhalb von 15 Minuten bis 48 Stunden abgeschlossen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkenole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Ester, wie Ethylazetat und Butylazetat, Ketone, wie Azeton und Kohlenwasserstoffe, wie Benzen, Toluen, Xylen, Chloroform und Tetrachlormethan.

b) durch Umsetzung eines 1-Dihalogenphenoxy-3-halogenpropan-2-ols mit 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin. Zweckmäßigerweiso verwendet man ein S-Chlor-propan^-ol, obwohl auch mit dem entsprechenden Brom-Derivat die Umsetzung gelingt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel erfolgen. Hieiai können die bei Verfahren a aufgeführten Lösungsmittel verwendet werden. Reaktionstemperaturen und Umsetzungsgeschwindigkeiten entsprechen auch weitgehend dem Verfahren a. Um eine möglichst vollständige Umsetzung der Ausgangsmaterialien in das Endprodukt zu erhalten, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von dem Reaktionsteilnehmer 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin. Beispiele für weitere geeignete Basen sind Alkalihydroxide wie Kalium- und Natriumhydroxid, Alkalicarbonate wie Kalium- und Natriumcarbonat sowie tertiäre Amine wie Triethylamin.

c) und d) durch Umsetzungen eines Dihalogenphenols mit 1,2-Epoxy-3-(1,1 -dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan oder einem 1-Halogen-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ol, vorzugsweise dem 1-Chlor-bzw. 1-Brom-3-(1,¹-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ol. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur erfolgen, rteaktionstemperaturen, Reaktionszeiten und Lösungsmittel sind variabel und entsprechen weitgehend den im Verfahren a gewählten Bedingungen. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel, z. B. Kalium- oder Natriumhydroxyd, durch. Andererseits kann auch ein Alkaliphenolat als Ausgangsstoff verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in der Seitenkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher als Razemat und auch als optische Antipoden vor. Die optischen Antipoden können in an sich bekannter Weise durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Razematspaltung, zweckmäßigerweise mit einer de. üblichen Hilfssäuren, wie z. B. optisch aktiver Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, 3-8romcampher-8-sulfonsäure oder Mandelsäure, erhalten werden. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsmaterialien sind handelsüblich bzw. können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Ester überführt werden. Beispiele für geeignete Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und Maleinsäure. Zur Herstellung der Ester kann man z. B. Azylhalogenide wie Azetylchlorid und Butyrylchlorid oder Azylanhydride wie Azetanhydrid verwenden. Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen im Tierversuch gegenüber den bekannten P-Rezeptorenblockern Oxprenolol, Practolol, Propranolol und Talinolol überlegene pharmakologische Eigenschaften. So z. B. stimulieren und blockieren die erfindiingsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichem Maße die adrenergen ß-Rezeptoren des Kaninchendarmes. Für das Ausmaß der stimulierenden Wirkung wurden am isolierten Kaninchenjejunum die pD₂-Werte, d. h. die negativen dekadischen Logarithmen der Konzentrationen, die einen halbmaximalen Effekt hervorrufen, und für die blockierende Wirkung die pA₂-Werte ermittelt, d. h. die negativen dekadischen Logarithmen der Konzentrationen der Testsubstanzen, die bewirken, daß die Konzentration einer stimulierenden Substanz vordoppelt werden muß, um die ursprüngliche Rezeptorenstimulation zu erzielen. Die ermittelten pD₂- und pA₂-Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Verbindung	X2	Wirkung auf die ß-Rezeptoren	Blockade
	3-CI	Stimulation	pA₂±s
Xi	4-CI	pD₂±s	7,83 ± 0,26
2-CI	5-CI	6,10 ±0,49	-
2-CI	6-CI	6,30 ±0,34	7,39 + 0,10
2-CI	4-CI	—	-
2-CI	5-CI	6,26 ±0,17	7,22 ± 0,06
3 Cl	4-CI	-	7,77 ±0,49
3-CI	4-Br	6,49 ±0,37	8,71 ±0,33
2-Br		6,04 ±0,24	7,86 ±0,33
2-Br		-	7,88 ± 0,35
Oxprenolol		3,68 + 0,09	6,24 ±0,17
Practolol		3,19±0,10	7,75 ±0,62
Propranolol	-	6,89 ±1,09
Talinolol	-

β = Standardabweichung.

Das 2,4- und 2,6-Dichlorderivat zeigte nur stimulierende Effekte an den ß-Rezeptoren des Kariinchenjejunums, während das 2,5· und 3,4-Dichlorderivat sowie das 2,4-Dibroniderivat als reine ß-Rezeptorenblocker wirkten. Das 2,3- und 3,5-Dichlorderivat sowie das 2-Brom-4-Chlorderivat vereinen beide pharmakologische Effekte In vorteilhafterweise in einem Molekül, d.h. nach Stärke des Sympathikotonus im Organismus wirken diese Substanzen als Simulatoren oder Blocker.

Die Wirkungen der in 2,3-, 2,4-, 2,5- und 3,4-Stellung substituierten 1-Dichlorphenoxy-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ole auf Herzfrequenz und Blutdruck (unblutige/Messung) wurden an narkotisierten Wistarratten untersucht. Den Tieren wurden 12,5 mg, 25 mg und 50mg Testsubstanz in einer Ethylzellulosesuspension pro kg Körpergewicht oral appliziert. Initial riefen die Substanzen eine Steigerung der Herzfrequenz hervor, die etwa 20min anhielt und der eine Herzfrequenzsenkung um 10-20 Schläge/min folgte. Die frequenzsteigernde Wirkung war bei dem 2,4-DIchlorderivat besonders ausgeprägt und betrug durchschnittlich 40 Schläge/min. Dagegen dominierten beim 3,4-Dichlorderivat die frequenzsenkenden Effekte, die maximal 45 Schläge/min betrugen. Die Wirkung auf den Blutdruck im akuten Versuch entsprach der der bekannten ß-Rezeptorenblocker, z. B. Oxprenolol, Propranolol, Practolol und Talinolol und war relativ gering. Das 2,4- und das 2,5-Dichlorderivat riefen eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks um 20-30mm Hg und des diastolischen um 10-15mm Hg hervor, während 12,5mg/kg des 2,3-Dichlorderivates schwach blutdrucksenkend wirkten.

Durch die Stimulation bzw. Blockade der adrenergen ß-Rezeptoren wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen kardioton bzw. antihypertensiv, antianginös, antiarrhythmisch und kardioprotektiv. Sie können deshalb vorteilhaft zur Therapie und Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Hypertonie, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, hyperkinetischem Herzsyndrom und Myokardinfarkt eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die üblichen galenischen Anwendungsformen wieTabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen oder Depotfcrmen gebrachtwerden. Daboi können die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe und Fertigungsmethoden benutzt werden. Die therapeutischen Einzeldosen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen bei oraler Gabe zwischen 5-300mg und bei intravenöser Applikation zwischen 1 und 50mg.

Anfuhrungsbeispiele Beispiel 1

Ein Gemisch von 11 g 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-2.o-epoxypropan und 7,5g 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin wird 5 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das entstandene farblose Öl wird in Ether gelöst und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Es bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus verdünntem Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ols als farblose Kristalle vom Schmp. 14O-142°C.Ausb. 12,4g !61% d. Th.).

Beispiel 2

7,9g 1-(2-Brom-4-chlor-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 4,5g 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin werden in 30ml Isopropanolgelöst und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Isopropanol i. Vak. ab, nimmt den Rückstand in Ether auf,trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und leitet trockenen Chlorwasserstoff ein. Der gebildete Niederschlag wirdabgesaugt und aus Ethanol/Ethylazetat umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2-Brom-4-chlor-phenoxy)-3(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ols als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 147-150⁰C. Ausb. 4,2 g (31 %

Beispiel.-)

7,0g 1-(2,4-Dibrom-phenoxy)-2,3-θpoxypropanund3,7g1,1-Dimethyl-2-phθnyl·θthylamin werden 20 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Ether aufgenommen und trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid des 1-(2,4-Dibromphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-2-ols fällt als weißer Niederschlag, de· abgesaugt und aus Ethanol/Ethylazetat umkristalli3iert wird. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 93-95°C. Ausb. 4,4g (32% d.Th.).

Beispiel 4

10,9g 1-(2,6-Dichlor-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 7,5g 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin werden in 30ml Ethylazetat gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Ether aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält das 1-(2,6-Dichlor-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ol als farbloses Öl, das nach längerem Stehenlassen zu farblosen Kristallen erstarrt, die in Ethanol umkristallisiert werden. Schmp. 118-12O⁰C. Ausb. 8,4g (46% d.Th.).

Beispiel 5

Eine Mischung von 2,6p 1-(2,3-Dichlor-phenoxy)-3-chlor-propan-2-ol, 3,0g 1,1-Dimethyl-2-phonyl-ethylamin und 20ml Ethanol wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel i.Vak. abdestilliert und der Rückstand, wie unte/ Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,3-Dichlor-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-phenylethyla;nino)-propan-2-ols als farblose Kristalle vom Schmp. 177-179⁰C. Ausb. 3,2g (78% d.Th.).

Beispiel β

5,1 g 1-(2,5-Dichlor-phenoxy)-3-chlor-propan-2-ol und 6,0g 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin werden in 50ml Ethylazetat gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ethylazetat wird i.Vak. abdestilliert und der Rückstand, wie unter Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,5-Dichlor-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ols als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 95-97⁰C. Ausb. 4,2g (52% d.Th.).

Beispiel 7

8,2g 3,4-Dichlorphenol und 2,0g Natriumhydroxid werden in 150ml Ethanol gelöst, 12,7g 1,2-Rpcxy-3-(1,1-dimethyl-2-phenylethyl-amino)-propan zugesetzt, das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Ethanol i.Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Der Lösung wird die doppolte Menge Ether zugesetzt, trockener Chlorwasserstoff eingeleitet und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Ethanol/Ethylazetat erhäii man das Hydrochlorid des 1-(3,4-Dichlor-phenoxy)-3-(1,1 -dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ols als farblose Kristalle vom Schmp. 18&-187 ⁰C. Ausb.7,4g(37%d.Th.).

Beispiel 8

8,2g 3,5-Dichlorphonol und 4,0g Natriumhydroxid werden in 60 ml Ethanol und 10ml Wasser gelöst, 14,9g 1-Chlor-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ol-hydrochlorid zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird c*is Reaktionsgemisch i.Vak. zur Trockne eingedampft und der Rückstand, wie unter Beispiel 7 beschrieben, weiter verarbeitet. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(3,5-Dichlor-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamin)-propan-2-ols als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 159-160⁰C. Ausb. 6,8g (34% d.Th.).

Claims

-1- 298 506 Patentanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung halogensubstituierter 1-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole, ihrer Ester und Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß 1-Dihalogenphenoxy-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ole, ihre Ester und Säureadditionssalze der allgemeinen Formel

(JH. CH - GH₂ - IiH -

in dei Xi, X₂ Halogenatome darstellen durch Umsetzung von 1-Dihalogenphenoxy-2,3-epoxypropan mit 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin oder 1-Dihalogenphenoxy-3-halogenpropan-2-ol mit 1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamin oder Dihalogenphenol mit 1-Halogen-3-(1,1-dimethyl-2-phenylethylamino)-propan oder Dihalogenphenol mit 1-Halogen-3-(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ol hergestellt werden und die erhaltenen Verbindungen anschließend durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere auftrönnt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß optisch aktive Ausgangsstoffe eingesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halogensubstituierter 1-Phenoxy-3-alkylaminc-propan-2-ole, ihrer Ester und Säureadditionssalzo. Diese Verbindungen stimulieren und blockieren die adronergen ß-Rezeptoren in unterschiedlichem Maße und wirken dadurch kardioton, antihypertensiv, antianginös, antiarrhythmisch, kardioprotektiv und weisen zentrale Effekte auf. Sie können deshalb vorteilhaft zur Therapie und Prophylaxe verschiedener Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, vorzugsweise von Herzinsuffizienz, Hypertonie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, kardialen Arrhythmien und hyperkinetischem Herzsyndrom eingesetzt worden. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der (bekannten technischen Lösungen

Halogensubstituierte 1-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole sind bereits hergestellt worden. So werden int JA 52053829, DT 2259489, DL153682 und DL 204248 halogenhaltige 1-Phenoxy-3-(3,4-dimethoxy-ß-phenethylamino)-propan-2-ole beschrieben. Im GB 1269776 wird die Herstellung optisch aktiver 1-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole aus einem substituierten Phenol und einem optisch aktiven Epoxyd bzw. Halogenhydrin aufgeführt. Die Patente BE 783086, DT 2503222, NL 7017367 und NL 7500209 beschreiben die Herstellung von p-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole über die Azetidinolderivate.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen halogensubstituierter i-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-οΙθ, die von der pharmazeutischen Industrie als potentielle Herz-Kreislauf-Arzneimittel genutzt werden, zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen halogensubstituierter 1-Phenoxy-3-alkylamino-propan-2-olezu schaffen. Diese Verbindungen sollen sich dabei durch ausgeprägte stimulierende und blockierende Effekte an den adrenergen ß-Rezeptoren auszeichnen und gegenüber den bekannten ß-Rozeptoronblockern solche pharmakologischen Eigenschaften aufweisen, die zur Verbesserung der aktuellen medikamentösen Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen genutzt werden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß sazemische und optisch aktive 1-Dihalogenphenoxy-i -(1,1 -dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-propan-2-ole, ihre Ester und Säureadditionssalze der allgemeinen Formel