CN1142171C - 9－[2－[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用 - Google Patents
9－[2－[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(阿德福韦酯)晶体，其空间群为P-1，晶胞参数a＝6.020(2)，b＝11.155(4)，c＝20.833(8)，α＝93.798(6)°.β＝97.458(6)°.γ＝102.897(6)°.晶胞体积1345.5(9)3。本发明也涉及用无水乙醇和选自对9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶得到所述9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的方法。本发明也涉及上述晶体在制备抗病毒药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(阿德福韦酯)的一种新颖晶体，本发明也涉及所述晶体的制备方法，本发明进一步还涉及该晶体的应用。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD)的化学结构式为9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤，它对HIV、HBV、人CMV、HSV-1和HSV-2都具有较强的体外抗病毒活性，且可抑制HSB-2细胞中人体疱疹病毒6(HHV-6)的复制，因此可抑制HHV-6-引起的细胞病变效应和HHV-6-特定抗原表达。体内给药后，该化合物还能明显地延缓MSV-诱发的肿瘤形成和小鼠的死亡及明显抑制FLV-引起的脾肿大。
临床研究发现，阿德福韦酯能有效地治疗HIV感染的病人，其毒性较低。除此之外，阿德福韦酯也可用作慢性肝炎B(HBV)的初步治疗或与其它抗HBV药物结合用药。
基于阿德福韦酯的上述广泛应用，人们很需要低成本，使用性能好的阿德福韦酯。
美国专利4,724,233和4,808,716，EP 481,214等揭示了阿德福韦酯及其制备方法，其所制备的都为无定形形式，其物理性能不利于后续的使用。
WO 99/04774(PCT/US98/15304)揭示了含AD结晶的组合物及其应用，其还涉及了合成AD的方法。该对比文献中以腺嘌呤为起始物，通过使用碳酸乙烯酯、溴代三甲基硅烷、氯代甲基新戊酸酯、乙氰及甲苯等反应试剂，合成得到含AD的混合液，然后再用选自丙酮、二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和二正丙基醚的混合液，叔丁醇和二正丁基醚的混合液，二氯甲烷和二正丁基醚的混合液，***和二正丙基醚的混合液，四氢呋喃和二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和二正丁基醚的混合液，四氢吡喃和二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和***的混合液，叔丁基·甲基醚，***，二正丁基醚，叔丁醇，甲苯，乙酸异丙酯或乙酸乙酯的溶剂进行结晶，得到AD晶体，结晶收率低于50％。总收率低于10％。
上述部分试剂和结晶溶剂或依赖于国外进口，或其成本昂贵，从而大大提高了阿德福韦酯晶体的生产成本，不利于阿德福韦酯的使用，收率低，溶剂消耗量大，部分溶剂毒性高，不利于环境保护。
本技术领域长期以来一直致力于开发出生产成本低、使用效果好的新颖的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新颖的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体。
本发明的再一个目的是提供所述9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供高效安全的抗病毒特别是抗HBV、HIV、人CMV、HSV-1、HSV-2和人体疱疹病毒6(HHV-6)的药物。
本发明的另一个目的是提供含有所述晶体的药物组合物。
本发明的构思是通过下列技术方案来实施的：
一种9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，晶体无色外形呈针状，尺寸为0.40×0.04×0.04mm，晶体属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数a＝6.020(2)，b＝11.155(4)，c＝20.833(8)，α＝93.798(6)°.β＝97.458(6)°.γ＝102.897(6)°.晶胞体积1345.5(9)3。
所述的晶体可用于制备抗病毒药物，特别是抗病毒药物的组合物。根据药学领域的常规技术，本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体可配制成各种剂型，如片剂、胶囊剂等。药学领域的普通技术人员可根据常规技术选择合适的药学上可接受的赋形剂来制备所需的药物组合物。
本发明无定形9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤是通过下列反应流程制得的：
a.Et3N，b.TsCl，c.KOH/NaOH，d.DMF，e.CH3ONa/DMF/CH2Cl2
f.Me3SiCl/CH2Cl2/H2O/催化剂A和/或B，g.NMP/催化剂A和/或B
所述的催化剂A是含溴的无机化合物或含溴的有机化合物，优选地选自溴化钠、溴化钾、溴化铵、(R1R2R3)NBr，其中R1、R2和R3可相同或不同，各自独立地选自C1-16直链或支链烃基。所述的催化剂B是含碘的无机化合物或含碘的有机化合物，优选地选自碘化钠、碘化钾、碘化铵或(R1R2R3)NI，其中R1、R2和R3的定义同上。
所述的催化剂A和催化剂B可单独使用或组合物使用，对其混合比例没有特别限制。
本发明所述的晶体是通过下列步骤制得的：
将所得9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品(V)加热溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物；向所得的无水乙醇溶液中加入第二结晶化溶剂搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，所述的第二结晶化溶剂选自a)由结构式R1-O-R2表示烷基醚，其中R1、R2是相同的或不同的，各自代表是C1-6烷基；b)C5-7烷烃；c)CH3COOR，其中R是C1-5烷基。
附图说明
图1是9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶的结构及原子编号图。
图2是9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶单位晶胞的堆积图。
具体实施方式
本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体(C2OH32N5O8P)是用无水乙醇和选自a)由结构式R1-O-R2表示烷基醚，其中R1、R2是相同的或不同的，各自代表是C1-6烷基；b).C5-7烷烃；c).CH3COOR，其中R是C1-5烷基的第二结晶化溶剂结晶得到的晶体，分子量为501.48，密度为1.266g/cm3，F(000)＝1064，不对称单元含有一个分子。该晶体的外形呈针状，尺寸为0.40×0.04×0.04mm，晶体属三斜晶系，其空间群为P-1，晶胞参数a＝6.020(2)，b＝11.155(4)，c＝20.833(8)，α＝93.798(6)°.β＝97.458(6)°.γ＝102.897(6)°.晶胞体积1345.5(9)3，所述晶胞参数的测定条件为：温度295(2)K、波长0.71073。
表-1 9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的原子坐标(×104)和当量各向同性替代参数
(equivalent isotropic displacement parameters)(2×103)
x y z U(eq)
O(1) 9035(2) 6971(1) 1948(1) 72(1)
O(2) 7181(1) 5192(1) 3361(1) 56(1)
O(3) 4799(1) 5567(1) 4099(1) 58(1)
O(4) 4143(2) 7018(1) 3472(1) 75(1)
O(5) 9517(1) 4623(1) 2587(1) 57(1)
O(6) 8159(1) 2507(1) 2338(1) 54(1)
O(7) 11143(2) 2466(1) 3076(1) 91(1)
O(8) 5396(1) 4736(1) 2171(1) 59(1)
N(1) 11099(2) 12057(1) 984(1) 51(1)
N(2) 12673(2) 10343(1) 1292(1) 59(1)
N(3) 10042(2) 8396(1) 918(1) 45(1)
N(4) 7050(2) 9054(1) 441(1) 48(1)
N(5) 7466(2) 11827(1) 416(1) 48(1)
C(1) 9117(2) 11321(1) 692(1) 39(1)
C(2) 12719(2) 11528(1) 1260(1) 59(1)
C(3) 10705(2) 9657(1) 989(1) 38(1)
C(4) 8833(2) 10046(1) 690(1) 41(1)
C(5) 7867(2) 8106(1) 586(1) 50(1)
C(6) 11418(2) 7563(1) 1155(1) 60(1)
C(7) 11347(2) 7429(1) 1869(1) 59(1)
C(8) 8695(2) 6829(1) 2590(1) 61(1)
C(9) 4934(2) 4811(1) 3551(1) 61(1)
C(10) 4253(2) 6662(1) 3993(1) 53(1)
C(11) 3909(2) 7307(1) 4608(1) 54(1)
C(12) 3000(3) 8437(1) 4450(1) 107(1)
C(13) 6167(2) 7673(1) 5061(1) 87(1)
C(14) 2146(2) 6452(1) 4928(1) 82(1)
C(15) 9424(2) 3608(1) 2134(1) 58(1)
C(16) 9224(2) 1990(1) 2816(1) 54(1)
C(17) 7795(2) 795(1) 2948(1) 49(1)
C(18) 7490(2) -109(1) 2351(1) 73(1)
C(19) 5449(2) 953(1) 3067(1) 83(1)
C(20) 8980(2) 316(1) 3531(1) 81(1)
O(9) 3483(2) 4541(1) 876(1) 84(1)
O(10) 2450(2) 5546(1) -323(1) 97(1)
H(5A) 7690 12617 428 57
H(5B) 6179 11362 226 57
H(2) 14076 12073 1459 70
H(5) 7030 7295 472 60
H(6A) 13001 7875 1088 72
H(6B) 10846 6759 909 72
H(7A) 12269 6863 2018 71
H(7B) 11963 8224 2122 71
H(8A) 7681 7335 2720 73
H(8B) 10154 7081 2878 73
H(9A) 3760 4873 3197 73
H(9B) 4668 3957 3648 73
H(12A) 4093 8983 4242 161
H(12B) 2774 8859 4844 161
H(12C) 1559 8183 4164 161
H(13A) 6722 6948 5148 131
H(13B) 5945 8074 5461 131
H(13C) 7274 8228 4862 131
H(14A) 744 6170 4627 122
H(14B) 1843 6889 5307 122
H(14C) 2734 5755 5052 122
H(15A) 10975 3531 2094 69
H(15B) 8695 3745 1710 69
H(18A) 6770 209 1982 109
H(18B) 6538 -888 2421 109
H(18C) 8969 -221 2270 109
H(19A) 5623 1556 3432 124
H(19B) 4536 178 3158 124
H(19C) 4697 1225 2688 124
H(20A) 10524 300 3466 122
H(20B) 8142 -505 3579 122
H(20C) 9024 849 3916 122
H(91) 2660(10) 3876(4) 933(3) 50(3)H(92) 3460(2)
5110(5) 1140(3) 345(13)
H(101) 2559(16) 5308(6) 42(2) 66(3)
H(102) 3680(7) 5743(15) -464(3) 236(9)
上述的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体是这样制备的：
(1)向反应容器中加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛，0℃以下加入磺酰氯，三乙胺，反应完成，得到反应产物(I)；
(2)向反应容器中加入由碳酸二乙酯、乙二醇及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合液反应后，再加入氢氧化钠和腺嘌呤，直至腺嘌呤含量≤0.3％。加入醋酸异丙酯，得到反应产物(II)；
(3)依次加入步骤(2)得到的反应产物(II)、DMF、CH3ONa，搅拌后加入由步骤(1)得到的反应产物(I)及DMF组成的混合液，搅拌后加入二氯甲烷，回流，再常温搅拌，得浅褐色固体(III)，即9-[2-(二乙基磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤；
(4)向反应容器中依次加入(III)，二氯甲烷，氯代三甲基硅烷，加入所述的催化剂A和/或B，搅拌至反应完全，调pH3.0～3.5，得9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤产物(IV，PMEA)；
(5)向(IV)中加入新戊酸氯甲酯，NMP和三乙胺，加所述的催化剂A和/或催化剂B，搅拌至反应完全，再加入醋酸异丙酯搅拌后滤除固体，蒸去溶剂，加入丙酮和正丁醚，搅拌得粗品9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)。
(6)将所得无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品(V)加热溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物；向所得的无水乙醇溶液中加入第二结晶化溶剂搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，所述的第二结晶化溶剂选自a)由结构式R1-O-R2表示烷基醚，其中R1、R2是相同的或不同的，各自代表是C1-6烷基；b)C5-7烷烃；c)CH3COOR，其中R是C1-5烷基。
其中无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品与无水乙醇的重量比为1∶1-5，最好是1∶2。所述的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的无水乙醇溶液与所述第二结晶化溶剂的体积比为1∶6-8。
下面结合具体实施例来阐述本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体及其制备方法。
实施例1
二乙基磺酸氧甲磷酸酯(I)的合成
往N2保护的反应釜中依次加入亚磷酸二乙酯(购自浙江兰溪嘉华化工有限公司)1.0Kg(7.24摩尔)、多聚甲醛(购自上海溶剂厂，ACS：3525-89-4)0.28kg(8.77摩尔)，搅拌反应2小时，0℃以下加入磺酰氯1.25kg(6.57摩尔)，三乙胺1kg(9.88摩尔)，室温搅拌反应8～10小时，TLC检测反应完成。过滤，用溶剂2×250ml洗涤，合并滤液水洗，活性碳脱色干燥，减压蒸馏除至溶剂含量小于1％(GC)，得油状物，冷却后呈糖浆状，得(I)。收率75～80％，含量：≥85％(HPLC)。
实施例2
9-(2-羟乙基)腺嘌呤(II)的合成：
干燥反应釜N2保护，依次投入碳酸二乙酯(购自上海试剂总厂)0.75kg(6.35摩尔)、乙二醇(购自上海试剂总厂)0.4Kg(6.45摩尔及DMF 1kg组成的混合液，保温搅拌至反应完成，在投入氢氧化钠0.005kg(0.125摩尔，碾细)，腺嘌呤(购自浙江诚意药业有限公司)1kg(USP24)(7.40摩尔)，保温搅拌HPLC监测腺嘌呤含量≤0.3％，反应结束，加入4.0kg醋酸异丙酯搅拌2小时，滤出固体，用醋酸异丙酯洗涤，真空干燥，得粉末状固体(II)，收率90％～95％，含量≥90％(HPLC)。
实施例3
9-[2-(二乙基磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(III)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(II)1.0kg(5.58摩尔)，DMF 4.8kg，CH3ONa1.0kg，(I)2.25kg(6.98摩尔)，搅拌8～10小时，HPLC监测反应完成，用冰醋酸中和后加入二氯甲烷16kg搅拌，滤出固体，用2×1.5kg二氯甲烷洗涤，合并滤液，水2×0.8kg洗涤，二氯甲烷2×1.5kg提取水相，合并有机相，回收二氯甲烷后加入环己烷3kg，搅拌得固体，真空干燥2天，得浅褐色固体(III)，收率50～65％，含量≥90％(HPLC)，mp136～138℃。
实施例4
9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(III)1.0kg(3.03摩尔)，二氯甲烷5kg，氯代三甲基硅烷1.65kg(15.20摩尔)，搅拌反应2天，薄板监测未见产物斑点。
实施例5
9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(III)1.0kg(3.03摩尔)，二氯甲烷5kg，溴代三甲基硅烷1.65kg(10.78摩尔)，搅拌至反应完成，蒸出二氯甲烷后加入水3kg过滤，溶于碱后滤去除不溶物，滤液酸化得固体，真空干燥2天，粉碎，得白色固体(IV)，收率50～55％，含量≥96％(HPLC)，mp≥260℃(汽化)。
实施例6
9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(III)1.0kg(3.03摩尔)，二氯甲烷5kg，氯代三甲基硅烷1.65kg(15.20摩尔)，催化剂B(NaI，2％摩尔，相对于III)，搅拌3～5小时，TLC检测(III)反应完全，蒸出二氯甲烷后加入水3kg，过滤，溶于碱后滤去除不溶物，滤液酸化得固体，真空干燥2天，粉碎，得白色固体(IV)，收率85～90％，含量≥98％(HPLC)，mp≥278℃(汽化)。
实施例7
9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(IV)1.0kg(3.66摩尔)，氯甲基新戊酸酯2.5kg(16.60摩尔)，NMP 4kg，三乙胺1kg(9.88摩尔)，搅拌6～10小时，加入醋酸异丙酯12kg，搅拌，滤除固体，有机相减压蒸去溶剂，残留油状物中加入丙酮1kg及正己烷6kg，搅拌得固体，真空干燥，得粗品(V)。收率40～50％，含量≥97％(HPLC)。
实施例8
9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)的合成
干燥反应釜N2保护，依次加入(IV)1.0kg(3.66摩尔)，氯甲基新戊酸酯2.5kg(16.60摩尔)，NMP 4kg，三乙胺1kg(9.88摩尔)，催化剂A(NH4Br，2％摩尔，相对于IV)，搅拌2～3小时，加入醋酸异丙酯12kg，搅拌滤除固体，有机相减压蒸去溶剂，残留油状物中加入丙酮1kg及正己烷6kg，搅拌滤得固体，真空干燥，得粗品(V)。收率70～75％，含量≥97％(HPLC)。
实施例9
9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶的制备
干燥反应釜N2保护，将所得粗品(V)加热溶于乙醇中，趁热滤去不溶物，加入正己烷至浑浊，然后搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥24小时，得9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶，收率85～90％，含量≥99.0％(HPLC)，mp99～101℃。
实施例9得到的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的外形无色呈针状，尺寸为0.40×0.04×0.04mm，晶体属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数如下：
a＝6.020(2)，
b＝11.155(4)，
c＝20.833(8)，
α＝93.798(6)°。
β＝97.458(6)°。
γ＝102.897(6)°。
Z＝2
晶胞体积1345.5(9)3，
密度为1.327g/cm3，
F(000)＝572。
不对称单元含有一个分子和两个水分子，
实施例9得到的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤X粉末衍射数据如下：
序号 2θ角值 面间距(d)值 强度(％)
1 7.120 12.4051 48
2 7.680 11.5018 19
3 12.140 7.2844 19
4 12.700 6.9645 19
5 12.900 6.8569 23
6 13.660 6.4771 13
7 14.260 6.2059 9
8 15.240 5.8090 3
9 15.820 5.5973 38
10 17.480 5.0693 100
11 17.920 4.9458 11
12 19.220 4.6141 4
13 19.880 4.6424 5
14 20.260 4.3795 6
15 20.920 4.2428 74
16 21.380 4.1526 32
17 21.620 4.1070 27
18 22.2820 3.9868 4
19 22.720 3.9106 18
20 23.300 3.8145 20
21 24.120 3.6867 8
22 24.500 3.6304 7
23 25.300 3.5173 9
24 25.620 3.4741 4
25 26.060 3.4165 8
26 27.600 3.2292 10
27 28.100 3.1729 12
28 28.620 3.1164 10
29 28.820 3.0953 10
30 30.740 2.9062 5
31 31.280 2.8572 6
32 32.760 2.7314 6
33 34.620 2.5888 7
试验实施例1
抗病毒试验结果：
实验采用一日龄北京鸭静脉注射鸭乙型肝炎病毒，7天后开始给鸭口服本发明的阿德福韦酯晶体，3个剂量组7.5，15和30mg/kg，给药10天(Bid×10)，分别在给药前(T0)，给药后第5天(T5)和10天(T10)及停药后3天(P3)取血，分离血清，取肝脏，-70℃保存。观察药物对鸭的毒性和鸭血清鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影响。实验表明，本发明的阿德福韦酯晶体30mg/kg组口服药后10天，无毒性，对鸭血清DHBV-DNA有非常显著的抑制作用(P＜0.01)。15mg/kg组有显著的抑制作用(P＜0.05)。
本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体在2.2.15细胞培养内对HBV-DNA抑制作用：
斑点杂交IC50 40.70±9.60μg/ml，SI＝12.28；Southern Blot.IC50 16.87±1.79μg/ml，SI＝29.86。
拉米福定在2.2.15细胞培养内对HBV-DNA抑制作用：
斑点杂交IC50 156.99±7.16μg/ml，SI＝7.77；Southern Blot.IC50 156.98±8.58μg/ml，SI＝7.77。
试验实施例2
急性毒性试验结果：
本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]乙基]腺嘌呤晶体单次灌胃对小鼠的LD50＞5g/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的10000倍；单次腹腔注射对小鼠的LD50为792.273mg/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的1584倍；单次灌胃对Beagle犬的MTD为135mg/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的270倍，ALD为200mg/kg体重，相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的400倍。给Beagle犬单次灌胃给予本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体135mg/kg体重(相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的270倍)，给小鼠单次腹腔注射给予本发明的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体408mg/kg体重(相当于推荐人最大临床剂量0.5mg/kg体重/天的816倍)时，均未引起动物死亡。因此，可认为受试药9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体毒性小。
本发明由于采用了低成本的Me3SiCl试剂替代现有技术中的进口试剂Me3SiBr，并加入催化剂A和/或催化剂B，故9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的合成成本大为下降。另外，本发明采用成本较低的结晶化溶剂无水乙醇和选自a)由结构式R1-O-R2表示烷基醚，其中R1、R2是相同的或不同的，各自代表是C1-6烷基；b).C5-7烷烃；c)CH3COOR，其中R是C1-5烷基的第二结晶化溶剂替代现有技术中的结晶化溶剂，得到了一种新颖的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，该晶体具备了合成成本低，使用方便的优点。
Claims (10)
1.一种9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，其空间群为P-1，晶胞参数a＝6.020(2)，b＝11.155(4)，c＝20.833(8)，α＝93.798(6)°.β＝97.458(6)°.γ＝102.897(6)°.晶胞体积1345.5(9)3。
2.根据权利要求1所述的晶体，它为三斜晶系。
3.根据权利要求2所述的晶体，外形呈针状，尺寸为0.40×0.04×0.04mm，
4.一种制备权利要求1所述晶体的方法，包括将无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物，再向所得的无水乙醇溶液中加入第二结晶化溶剂，搅拌，过滤后干燥。得到所述的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，所述的第二结晶化溶剂选自a)由结构式R1-O-R2表示烷基醚，其中R1、R2是相同的或不同的，各自代表是C1-6烷基；b)C5-7烷烃；c)CH3COOR，其中R是C1-5烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品与无水乙醇的重量比为1∶1-5。
6.根据权利要求5所述的方法，其中无定形的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品与无水乙醇的重量比为1∶2。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的无水乙醇溶液与所述第二结晶化溶剂的体积比为1∶6-8。
8.如权利要求1所述的晶体在制备抗病毒药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述的病毒选自HBV、HIV、人CMV、HSV-1、HSV-2和人体疱疹病毒6。
10.一种药物组合物，它包含如权利要求1所述的9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤和药学上可接受的赋形剂。
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