KR20050085193A - 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 유도체 - Google Patents

항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050085193A
KR20050085193A KR1020057009644A KR20057009644A KR20050085193A KR 20050085193 A KR20050085193 A KR 20050085193A KR 1020057009644 A KR1020057009644 A KR 1020057009644A KR 20057009644 A KR20057009644 A KR 20057009644A KR 20050085193 A KR20050085193 A KR 20050085193A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
ring
alkoxy
mmol
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020057009644A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘 로버트 카르카나그
마이클 배리 그레이브스톡
네일 제임스 헤일스
쉐일라 이렌 혹
토마스 페터 베버
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0227702A external-priority patent/GB0227702D0/en
Priority claimed from GB0304725A external-priority patent/GB0304725D0/en
Priority claimed from GB0318608A external-priority patent/GB0318608D0/en
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20050085193A publication Critical patent/KR20050085193A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명에는 하기 화학식 I의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물, 및 그의 항균제로서의 용도가 기재되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
C는, 예를 들어 하기 화학식 D, 하기 화학식 E, 하기 화학식 H이고, A 및 B는 (i) 하기 화학식 J 및 (ii) 하기 화학식 K로부터 선택되고, m은 1 또는 2이고; R2b 및 R6b, R2a 및 R6a, R3a 및 R5a는, 예를 들어 H, F, OMe 및 Me로부터 선택되고; R2b' 및 R6b', R2a' 및 R6a', R3a' 및 R5a'는, 예를 들어 H, OMe 및 Me로부터 선택되고; R1a는, 예를 들어 임의로 치환된 (1-10C)알킬이고; R1b는, 예를 들어 -NR5C(=W)R4, 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 b (여기서, HET-1은, 예를 들어 이속사졸릴이고, HET-2는, 예를 들어 트리아졸릴 또는 테트라졸릴임)로부터 선택된다.

Description

항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 유도체 {OXAZOLIDINONE AND/OR ISOXAZOLINE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
실시예 1: (5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (388 mg, 1.00 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (37 mg, 0.040 mM, 0.04 당량) 및 트리-2-푸릴포스핀 (18 mg, 0.078 mM, 0.08 당량)의 혼합물을 탈기시킨 후에 아르곤 하에 유지시켰다. 무수 N-메틸피롤리디논 (4 ml)을 첨가하여 얻은 용액을 5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (718 mg, 1.20 mM)로 처리하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 약 64시간 동안 90℃에서 가열한 후에 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgS04), 진공 하에 농축하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [10％ 헥산:에틸아세테이트로 용리시킴]로 정제하여 표제 화합물 (376 mg)을 수득하였다.
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸
3-(4-브로모페닐)-5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (2.80 g, 5.44 mM), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (190 mg, 0.27 mM) 및 1,4-디옥산 (20 ml)의 혼합물을 탈기시킨 후에 아르곤 하에 유지시켰다. 혼합물을 헥사메틸이주석 (2.00 g, 6.10 mM)으로 처리하고, 반응 혼합물을 약 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 10％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시켜 표제 화합물 (1.60 g)을 수득하였다.
3-(4-브로모페닐)-5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸
3-(4-브로모페닐)-5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (1.70 g, 5.94 mM)과 디클로로메탄 (20 ml)의 혼합물에 트리에틸아민 (2.00 ml, 14.26 mM)을 첨가한 후에 N,N-디메틸아미노피리딘 (290 mg, 2.38 mM)을 첨가한 다음, 디클로로메탄 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드의 용액 (1.0 M, 1.31 ml, 1.31 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [25％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시킴]로 정제하여 표제 화합물 (3.5 g)을 수득하였다.
3-(4-브로모페닐)-5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸
디클로로메탄 (20 ml) 중 2-메틸렌-1,3-프로판디올 (2.00 g, 22.70 mM)의 용액을 0℃에서 헥산 중 디에틸아연의 용액 (1.0 M, 25.00 ml, 25.00 mM)으로 처리한 후, 디클로로메탄 (20 ml) 중 4-브로모-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 약 5시간 동안 실온에서 유지시켰다. 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgS04), 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (2.1 g)을 수득하였으며, 이를 더 정제하지 않고서 사용하였다.
아세트산 (5R)-3-(3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르
질소 하에 (5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (40 g, 0.189 M, 업존사 (Upjohn)의 WO 제94-13649호 참조)을 무수 디클로로메탄 (400 ml) 중에 교반시켜 현탁시켰다. 트리에틸아민 (21 g, 0.208 M) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.6 g, 4.9 mM)을 첨가한 후, 30분에 걸쳐 아세트산 무수물 (20.3 g, 0.199 M)을 적가하고, 18시간 동안 주변 온도에서 계속 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 (250 ml)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 2％ 인산이수소나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 증발시켜 표적 생성물 (49.6 g)을 오일로서 수득하였다.
아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르
질소 하에 아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르 (15.2 g, 60 mM)를 클로로포름 (100 ml)과 아세토니트릴 (100 ml)의 혼합물에 용해시키고, 은 트리플루오로아세테이트 (16.96 g, 77 mM)를 첨가하였다. 요오드 (18.07 g, 71 mM)를 30분에 걸쳐 강력 교반된 용액에 나누어 첨가하고, 18시간 동안 주변 온도에서 계속 교반하였다. 반응이 완료되지 않아 추가량의 은 트리플루오로아세테이트 (2.64 g, 12 mM)를 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 티오황산나트륨 용액 (3％, 200 ml) 및 디클로로메탄 (200 ml)에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 티오황산나트륨 (200 ml), 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 (100 ml)에 현탁시키고, 충분량의 디에틸 에테르를 첨가하여 1시간 동안 교반하면서 갈색 불순물을 용해 제거하였다. 여과에 의해 표적 생성물 (24.3 g)을 크림색 고체로서 수득하였다.
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르 (30 g, 79 mM)를 25분간 주변 온도에서 메탄올 (800 ml)과 디클로로메탄 (240 ml)의 혼합물 중 탄산칼륨 (16.4 g, 0.119 mM)으로 처리한 후, 아세트산 (10 ml) 및 물 (500 ml)을 첨가하여 즉시 중화시켰다. 침천물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 (1.2 l)에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 여과 및 증발에 의해 표적 생성물 (23 g)을 수득하였다.
(5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
무수 디클로로메탄 (800 ml) 중 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (55.8 g) 및 트리에틸아민 (46.1 ml)의 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (17.9 ml)를 무수 질소 분위기 하에 적가하고, 얼음조로 실온 미만으로 유지시켰다. 교반된 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온한 다음, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후에 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 메실레이트를 황색 고체 (68 g)로서 수득하였으며, 이를 더 정제하지 않고서 사용하였다.
DMF (800 ml) 중 중간체 메실레이트 (68 g)와 나트륨 아자이드 (32.3 g)의 혼합물의 교반된 용액을 밤새 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 연속해서 세척한 후에 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하여 얻은 황색 오일을 실리카-겔 상에서 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시킴]로 정제하여 생성물 아자이드를 회백색 고체 (49 g)로서 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 연화 처리함으로써 생성물을 더 정제할 수 있었다.
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
디옥산 (300 ml) 중 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (30 g)과 비시클로[2.2.1]헵타디엔 (30 ml)의 혼합물의 교반된 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 감압 하에 증발 건조시켜 갈색 고체를 얻었다. 갈색 고체를 실리카-겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 [98:2 내지 95:5 메탄올:클로로포름 구배로 용리시킴]로 정제하여 생성물 트리아졸을 옅은 황색의 고체 (20 g)로서 수득하였다. 디클로로메탄/헥산 (1:1)을 이용하여 연화 처리함으로써 생성물을 더 정제하여 회백색 고체를 얻을 수 있었다.
실시예 2: (5R)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 용액 (1.0 M, 1.62 ml, 1.62 mM)을 THF (4 ml) 중 (5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (376 mg, 0.54 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgS04), 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [5％ 메탄올:에틸 아세테이트로 용리시킴]로 정제하여 표제 화합물 (116 mg)을 수득하였다.
실시예 3: (5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1에 기재된 것과 본질적으로 동일한 방법을 이용하여 5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (900 mg, 1.50 mM) 및 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (402 mg, 1.00 mM)으로부터 표제 화합물 (200 mg)을 제조하였다.
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
무수 메탄올 (25 ml) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.20ml, 18.35 mM) 및 (5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.77 g, 3.57 mM, 동 파마수티컬스사 (Dong Pharmaceuticals)의 WO 제0194342호 참조)의 교반된 용액을 0℃에서 N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.28 g, 4.58 mM)로 처리하였다. 반응 혼합물을 가온하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [2％ 메탄올:디클로로메탄으로 용리시킴]로 정제하여 표제 화합물 (0.71g)을 수득하였다.
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
요오드 (0.55 g, 2.17 mM)를 은 트리플루오로아세테이트 (0.52 g, 2.35 mM), 및 디클로로메탄 (15 ml) 중 (5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.50 g, 1.81 mM)의 용액의 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 침전된 고체를 여과에 의해 반응 혼합물로부터 단리시켰다. 여액을 추가량의 은 트리플루오로아세테이트 (0.38 g, 1.72 mM) 및 요오드 (0.27 g, 1.06 mM)로 처리하고, 24시간 후에 재여과하였다. 여액으로부터 보유된 고체를 메탄올로 추출하고, 메탄올 추출물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (0.31 g)을 수득하였다.
실시예 4: (5R)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1에 기재된 것과 본질적으로 동일한 방법을 이용하여 (5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (200 mg, 0.28 mM)으로부터 표제 화합물 (49 mg)을 수득하였다.
실시예 5: N-[((5S)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-비페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
실시예 2와 본질적으로 동일한 방법을 이용하여 (5S)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-아세트아미도메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (93 mg)을 수득하였다.
실시예 1에 기재된 것과 본질적으로 동일한 방법을 이용하여 상기 화합물에 대한 출발 물질을 (5S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(아세트아미도메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 3-(4-브로모페닐)-5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸로부터 제조하였다.
실시예 6: [3-(2'-플루오로-4'-{(5R)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-비페닐-4-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]아세토니트릴
실시예 1에 기재된 것과 본질적으로 동일한 방법을 이용하여 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.98 g, 2.23 mM) 및 [3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]아세토니트릴 (0.40 g, 1.51 mM)로부터 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 메탄술포네이트
무수 디클로로메탄 (500 ml) 중 [3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-메탄올 (84.30 g, 0.33 M) (아스트라제네카사 (AstraZeneca)의 WO 제01/40222 A1호)의 용액을 0℃에서 유지시키고 트리에틸아민 (64.10 ml, 0.46 M)으로 처리한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (30.65 ml, 0.40 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에 중탄산나트륨 수용액 (200 ml)으로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (110 g)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]아세토니트릴
[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 메탄술포네이트 (0.50 g, 1.50 mM), 시안화나트륨 (0.15 g, 3.00 mM) 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 약 16시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgS04), 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.40 g)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
(5R)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (5.12 g, 12.70 mM)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.45 g, 0.05 mM)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 디옥산 (50 ml)으로 처리한 후에 헥사메틸이주석 (5.00 g, 15.30 mM)으로 처리하고, 반응물을 다시 탈기시키고, 아르곤 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카-겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 [50％ 헥산:에틸 아세테이트 내지 100％ 에틸 아세테이트 구배로 용리시킴]로 정제하여 표제 화합물 (3.91 g)을 수득하였다.
실시예 7: (5R)-3-[4'-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1에 이용된 것과 본질적으로 동일한 방법을 이용하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (603 mg, 1.50 mM) 및 3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (558 mg, 1.80 mM)로부터 표제 화합물 (394 mg)을 제조하였다.
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸
1,4-디옥산 (30 ml) 중 3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸 (1.40 g, 6.19 mM)의 용액 [F. L. Scott; A. F. Hagarty, R. J. MacConaill, Tetrahedron Lett., 1972, 13, 1213]을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (217 mg, 0.31 mM)로 처리하고, 용액을 탈기시키고 아르곤 하에 유지시켰다. 혼합물을 헥사메틸이주석 (3.00 g, 9.16 mM)으로 처리하고, 반응 혼합물을 약 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 [5％ 내지 10％ 에틸 아세테이트:헥산 구배로 용리시킴]로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g)을 수득하였다.
실시예 8: (5R)-3-[4'-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1에 이용된 것과 본질적으로 동일한 방법으로 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (582 mg, 1.50 mM) 및 3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (558 mg, 1.80 mM)로부터 표제 화합물 (176 mg)을 제조하였다.
실시예 9: (5R)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.691 g, 0.968 mM)을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 테트라히드로푸란 (0.2 ml) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 N 용액을 첨가하였다. 반응물을 15분간 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 고체를 아세톤에 용해시키고, 헥산을 첨가한 결과, 침전물이 생성되었다. 표적 생성물을 회백색 고체 (0.185 g)로서 수득하였다.
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) -4,5-디히드로이속사졸 (0.694 g, 2.17 mM), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조, 0.561 g, 1.45 mM), 탄산칼륨 (0.651 g, 4.64 mM) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.168 g, 0.145 mM)을 합하고, 플라스크를 탈기시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축한 후, 50-75％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 처리하였다. 적절한 분획을 수집 및 농축하여 표적 생성물을 밝은 황색의 고체 (0.691 g)로서 수득하였다.
3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸
3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (0.50 g, 1.56 mM)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 교반하였다. 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.039 g, 0.312 mM) 및 트리에틸아민 (0.380 g, 3.74 mM)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (0.512 g, 3.44 mM) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드의 1 N 용액을 적가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 황색 용액을 물로 희석시키고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하였다. 밝은 황색의 오일을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 처리하였다. 적절한 분획을 수집 및 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.694 g)로서 수득하였다.
3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸
2-메틸렌-1,3-프로판디올 (2.20 g, 25.0 mM)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 헥산 (3.40 g, 27.5 mM) 중 디에틸아연의 1 N 용액을 첨가한 후에 디클로로메탄 (40 ml) 중 4-브로모-3-플루오로-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드 (6.30 g, 25.0 mM)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고, 4시간 후에 반응이 완료되었다. 용액을 염화암모늄으로 희석시키고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하여 표적 생성물을 황색 고체 (4.72 g)로서 수득하였다.
4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 옥심
4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (4.06 g, 20 mM)를 메탄올 (30 ml) 및 물 (30 ml)에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.65 g, 25 mM)를 첨가한 후에 물 (30 ml) 중 탄산나트륨 (0.834 g, 12 mM)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 슬러리를 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하여 황색 용액을 얻었다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하여 표적 생성물을 황색 고체 (4.36 g)로서 수득하였다.
4-브로모-3-플루오로-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드
4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 옥심 (4.36 g, 20 mM)을 DMF (16 ml)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 수분간 반응물로 버블링시킨 후, 반응 혼합물에 N-클로로숙신이미드 (2.93 g, 22 mM)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 황색 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물로 수회 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하여 표적 생성물을 밝은 황색의 고체 (4.96 g)로서 수득하였다.
실시예 10: (5R)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온
상기 실시예 9와 본질적으로 동일한 방법을 이용하였으나 (5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.523 g, 0.7 mM)으로 출발하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체 (0.170 g)로서 수득하였다.
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-{4'-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일}-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1에 대한 중간체와 본질적으로 동일한 방법을 이용하였으나 (5R)-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.661 g, 1.55 mM)으로 출발하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (0.523 g)로서 수득하였다.
실시예 11: N-{[(5S)-3-(4-{6-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
N-{[(5S)-3-(4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (실시예 60, W0 제2003/022824호) (320 mg, 0.75 mM) 및 트리페닐포스핀 (293 mg, 1.12 mM)을 아세토니트릴 10 ml에 현탁시켰다. 사염화탄소 (0.7 ml, 7.27 mM)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 65℃에서 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 바로 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중 4％ 메탄올로 용리시킴) 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (186 mg)로서 수득하였다.
실시예 12: N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(모르폴린-4-일메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
N-{[(5S)-3-(4-{6-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (실시예 11) (150 mg, 0.34 mM), 모르폴린 (0.3 ml, 3.43 mM) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (5 mg, 0.014 mM)를 무수 DMSO (1 ml)에 용해시키고, 1일간 95℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 아세토니트릴 (5 ml) 및 디에틸 에테르 (5 ml)로 희석시켰다. 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (125 mg)을 수득하였다.
참조예 13: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1-옥시도피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
[3-(5-브로모-1-옥시도피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (150 mg, 0.55 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (320 mg, 0.82 mmol), 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (63 mg, 0.05 mmol)을 합하여 THF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 가열한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 고체를 여과기 상에서 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후에 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물을 황갈색 고체 (115 mg)로서 수득하였다.
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
[3-(5-브로모-1-옥시도피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]메탄올
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (0.5 g, 1.94 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 3-클로로퍼벤조산 (수분 70％: 0.77 g, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가온한 후에 추가량의 3-클로로퍼벤조산 (수분 70％: 0.77 g, 4.05 mmol)을 첨가한 다음, 3시간 동안 40℃에서 계속 가열하였다. 용액을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중 25 내지 75％ 아세토니트릴로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (373 mg)로서 수득하였다.
[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올
5-브로모-피리딘-2-카르발데히드 옥심 (60 g, 298.5 mmol) 및 알릴 알콜 (49.7 ml)을 테트라히드로푸란 (200 ml)에 첨가한 후, 표백제 (2016 ml)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 후에 테트라히드로푸란 (2 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표적 생성물 (38.8 g)을 수득하였다.
5-브로모-피리딘-2-카르발데히드 옥심
5-브로모-피리딘-2-카르발데히드 (CAS# 31181-90-5, 60 g, 322 mmol)를 메탄올 (700 ml)에 첨가한 후에 물 (700 ml)을 첨가한 다음, 히드록실아민 히드로클로라이드 (28 g, 403 mmol)를 첨가하였다. 이후, 물 (200 ml) 중 탄산나트륨 (20.5 g, 193.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분간 교반하였다. 이후, 물 (500 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물 (2 x 300 ml)로 세척하여 표적 생성물 (60 g)을 수득하였다.
(5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2 g, 5.15 mmol) (실시예 1 참조), 비스(피나콜라토)이붕소 (2.62 g, 10.3 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.5 g, 25.5 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.38 g, 0.52 mmol)을 DMSO (15 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 40분간 80℃에서 가열하여 투명한 검정색의 용액을 얻었다. 이후, 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 포화 NaCl (2 x 100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 40 내지 100％ 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 1-5％ 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 황갈색 고체 결정 (1.97 g, 98％)으로서 수득하였다.
실시예 14: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
테트라히드로티오펜-3-온 (3.125 g, 30.5 mmol)을 THF (15 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드 (1 M THF 용액, 32.1 ml, 32.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 후에 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 3-비닐테트라히드로티오펜-3-올을 진한 오렌지색의 오일 (3.18 g)로서 수득하였다.
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (1.51 g, 6.42 mmol) 및 3-비닐테트라히드로티오펜-3-올 (2.50 g, 19.3 mmol)을 에틸 아세테이트 (25 ml) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (7 ml) 중 트리에틸아민 (0.982 ml, 7.06 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후에 에틸 아세테이트 50 ml로 희석시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하여 얻은 진한 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 15 내지 50％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 3-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]테트라히드로티오펜-3-올을 진한 투명 오일 (438 mg)로서 수득하였다. 이 물질을 더 특성 분석하지 않고서 다음 단계에서 산화시켰다.
3-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]테트라히드로티오펜-3-올 (438 mg, 1.33 mmol)을 아세토니트릴 (9 ml) 및 물 (6 ml)에 용해시키고, 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손 (Oxone), 3.06 g, 4.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 조질의 3-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]테트라히드로티오펜-3-올 1,1-디옥시드를 황갈색 고체 (310 mg)로서 수득하였다.
3-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]테트라히드로티오펜-3-올 1,1-디옥시드 (310 mg, 0.858 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (366 mg, 0.944 mmol), 탄산칼륨 (711 mg, 5.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (99 mg, 0.085 mmol)을 DMF (7 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 2.5시간 동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 5％ 메탄올)로 정제하여 얻은 조 물질을 역상 정제용 HPLC (C18/아세토니트릴/물/0.1％ 트리플루오로아세트산)로 더 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 회백색 고체 (25 g)로서 수득하였다.
실시예 15: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (1.0 g, 4.26 mmol) 및 2-메틸-3-부텐-2-올 (4.5 ml, 43 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (4 ml) 중 트리에틸아민 (0.71 ml, 5.1 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 서서히 실온에 도달시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석시켜 50 ml로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하여 얻은 진한 오일을 헥산으로 초음파 처리하고, 여과 및 진공 하에 건조시켜 조질의 2-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]프로판-2-올을 회색 고체 (1.1 g)로서 수득하였다. 이 물질을 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
2-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]프로판-2-올 (200 mg, 0.70 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (300 mg, 0.77 mmol), 탄산칼륨 (600 mg, 4.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (85 mg, 0.074 mmol)을 DMF (4 ml) 및 물 (0.4 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 가열한 후에 물로 희석시켰다. 고체를 여과기 상에서 수집하고, 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 1-10％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 얻은 고체를 에테르로 연화 처리하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (116 mg)로서 수득하였다. 융점 197℃.
실시예 16: (5R)-3-(4-{6-[4,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
3-(5-브로모-2-피리딜)-4,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (0.346 g, 1.21 mM), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (0.291 g, 0.75 mM) 및 탄산칼륨 (0.337 g, 2.4 mM)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.087 g, 0.075 mM)을 첨가한 후에 물 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 물을 혼합물에 첨가하여 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하였다. 황색 오일을 디메틸 술폭시드 (1.5 ml)로 희석시키고, 길슨 (Gilson) HPLC를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 수집 및 냉동 건조시켜 표적 생성물을 황색 고체 (0.101 g)로서 수득하였다.
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(5-브로모-2-피리딜)-4,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (0.500 g, 2.12 mM)를 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 0℃에서 교반하였다. 2-부텐-1,4-디올 (0.748 g, 8.49 mM)을 첨가한 후에 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 트리에틸아민 (0.236 g, 2.33 mM)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 황색 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하여 표적 생성물을 황색 고체 (0.346 g)로서 수득하였다.
실시예 17: (5R)-3-(4-{6-[5-(2,2-디에톡시에틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-[5-(2,2-디에톡시에틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘 (0.70 g, 2.13 mM), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (0.550 g, 1.42 mM) 및 탄산칼륨 (0.636 g, 4.54 mM)을 합하고, N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.162, 0.142 mM)을 첨가한 후에 물 (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 80℃로 가열한 후, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하였다. 황색 오일을 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피 처리하고, 농축하고, 물로 수회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하였다. 황색 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 80％ 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 정제용 TLC 플레이트 상에서 정제하였다. 적절한 밴드를 절단하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과 및 농축하여 표적 생성물을 백색 고체 (0.085 g)로서 수득하였다.
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
5-브로모-2-[5-(2,2-디에톡시에틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (0.540 g, 2.30 mM)를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 교반하였다. 3-부테날-디에틸아세탈 (1.00 g, 6.93 mM)을 첨가한 후에 나트륨 히포클로라이트 (15 ml)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하였다. 황색 오일을 15％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 처리하였다. 적절한 분획을 수집하여 표적 생성물을 황색 오일 (0.704 g)로서 수득하였다.
실시예 18: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일}페닐)-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온
3-(5-브로모-2-피리디닐)-5,5(4H)-이속사졸디메탄올(400 mg, 1.39 mmol), (5R)-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (703 mg, 1.67 mmol), 탄산칼륨 (768 mg, 5.56 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (80 mg, 0.07 mmol)을 합하고, DMF (8 ml) 및 물 (1 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후에 냉수 (20 ml)에 부었다. 형성된 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 디클로로메탄 (5 ml)으로 세척하고, 고체를 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (275 mg)로서 수득하였다.
상기 실시예에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(5-브로모-2-피리디닐)-5,5(4H)-이속사졸디메탄올
2-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-5-브로모피리딘 (10.2 g, 19.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (30 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (49.4 ml, 49.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 90분간 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (50 ml)을 첨가하고, 2개의 층을 분리하고, 유기상을 염수로 다시 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중 50％ 헥산으로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.49 g)로서 수득하였다.
(5R)-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-{[4-(플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 1 참조) (4.0 g, 9.5 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (6.0 g, 23.75 mmol), 칼륨 아세테이트 (3.24 g, 33.25 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.695 g, 0.95 mmol)을 DMSO (25 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 90분간 80℃에서 가열하여 투명한 검정색의 오일을 얻었다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (250 ml)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 포화 NaCl (2 x 100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축 건조시켰다. 진한 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml)에 용해시킨 후에 헥산 (100 ml)을 서서히 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 헥산 중 5％ 디클로로메탄으로 세척하고, 수집한 표적 생성물 (2.73 g)을 더 정제하지 않고서 바로 중간체로 사용하였다.
실시예 19: N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{6-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
3-(5-브로모-2-피리디닐)-5,5(4H)-이속사졸디메탄올 (300 mg, 1.045 mmol), N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (실시예 13 참조) (434 mg, 1.15 mmol), 탄산칼륨 (577 mg, 4.18 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (60 mg, 0.05 mmol)을 합하고, DMF (8 ml) 및 물 (1 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후에 냉수 (80 ml)에 부었다. 형성된 고체를 수집하여 물로 세정하고, 디클로로메탄 (5 ml)으로 세척하고, 고체를 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (140 mg)로서 수득하였다.
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(5-브로모-2-피리디닐)-5,5(4H)-이속사졸디메탄올
2-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-5-브로모피리딘 (10.2 g, 19.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (30 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (49.4 ml, 49.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 90분간 교반하면서 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (50 ml)을 혼합물에 첨가하고, 2개의 층을 분리하고, 유기상을 염수로 다시 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중 50％ 헥산으로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.49 g)로서 수득하였다.
N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드
N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (1.0 g, 2.65 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (1.68 g, 6.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.9 g, 9.27 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.194 g, 0.265 mmol)을 DMSO (10 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 90분간 80℃에서 가열하여 투명한 검정색의 용액을 얻었다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 포화 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축 건조시켰다. 진한 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시킨 후에 헥산 (20 ml)을 서서히 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 헥산 중 5％ 디클로로메탄으로 세척하고, 수집한 표적 생성물 (0.99 g)을 더 정제하지 않고서 중간체로 직접 사용하였다.
실시예 20: (5R)-3-(3-플루오로-4-{5-[5-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일)페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 16과 본질적으로 동일한 방법을 이용하였으나 2-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]에탄올 (0.305 g, 1.10 mM)로 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.075 g)로서 수득하였다.
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
2-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]에탄올
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (1.00 g, 4.25 mM)를 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 교반하였다. 3-부텐-1-올 (0.764 g, 10.6 mM)을 첨가한 후에 나트륨 히포클로라이트 (30 ml)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하였다. 황색 오일을 10-50％ 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 처리하였다. 적절한 분획을 농축하여 갈색 오일로 만들고, 이를 50％ 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 정제용 TLC 플레이트로 정제하여 표적 생성물을 황색 고체 (0.352 g)로서 수득하였다.
실시예 21: tert-부틸 3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트 (1.37 g, 4.20 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.96 g, 5.04 mmol) (실시예 13 참조), 탄산칼륨 (3.5 g, 25.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (440 mg, 0.38 mmol)을 DMF (20 ml) 및 물 (2 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 45분간 80℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 얻은 고체를 에테르로 연화 처리하여 tert-부틸 3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트를 회백색 고체 (1.2 g)로서 수득하였다. 융점 165-168℃.
실시예 21에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (1.0 g, 4.26 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (3 ml, 20.5 mmol)를 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (2 ml) 중 트리에틸아민 (0.71 ml, 5.1 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 45분간 0℃에서 교반하고, 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하여 조질의 tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트를 진한 황색의 오일 (1.37 g)로서 수득하였다. 이 물질을 더 정제하지 않고서 사용하였다.
실시예 22: 3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실산
tert-부틸 3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트 (실시예 21) (0.2 g, 0.39 mmol)를 트리플루오로아세트산 (3 ml)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시켜 얻은 잔류물을 메탄올:디에틸 에테르의 1:5 혼합물로 연화 처리하였다. 생성된 고체 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (160 mg)로서 수득하였다. 융점 190-194℃.
실시예 23: 3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-N.N-디메틸-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복스아미드
3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실산 (실시예 22) (110 mg, 0.24 mmol), 펜타플루오로페놀 (90 mg, 0.49 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (3 mg, 0.025 mmol) 및 DMF (1 ml)를 합하여 투명한 용액을 얻었다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (90 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 펜타플루오로페닐 에스테르를 진한 오일 (150 mg)로서 얻었다. 펜타플루오로페닐 에스테르를 디메틸아민 (2 M THF 용액, 1.25 ml, 2.5 mmol), 디옥산 (1 ml) 및 DMF (0.5 ml)와 합하였다. 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가온하고, 3일간 실온에서 교반하고, 증발시키고, 메탄올에 재용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 얻은 고체를 에테르로 연화 처리하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (55 mg)로서 수득하였다. 융점 180-190℃.
실시예 24: 3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐]피리딘-2-일)-N-메틸-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복스아미드
3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실산 (실시예 22) (250 mg, 0.55 mmol), 펜타플루오로페놀 (200 mg, 1.09 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (12 mg, 0.10 mmol) 및 DMF (2 ml)를 합하여 투명한 용액을 얻었다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (200 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 펜타플루오로페닐 에스테르를 진한 오일로서 얻었다. 펜타플루오로페닐 에스테르를 메틸아민 (2 M THF 용액, 3 ml, 6 mmol) 및 디옥산 (3 ml)과 합하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 밀폐 용기에서 60℃로 가온하고, 증발시키고, 메탄올에 재용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 얻은 고체를 에테르로 연화 처리하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색의 고체 (141 mg)로서 수득하였다. 융점 185-195℃.
실시예 25: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(5-{[(2-히드록시에틸)술포닐]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
2-({[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}술포닐)에탄올 (309 mg, 0.88 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (377 mg, 0.97 mmol), 탄산칼륨 (731 mg, 5.297 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (102 mg, 0.088 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 1시간동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 5％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (84 mg)로서 수득하였다. 융점 210℃.
실시예 25에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (5 g, 19.46 mmol)을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (7.66 g, 29.2 mmol) 및 사염화탄소 (9.36 ml, 97.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.73 mmol) 및 사염화탄소 (2.5 ml, 30 mmol)를 첨가하고, 2시간 더 계속 교반하였다. 용액을 농축하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산:염화메틸렌)로 정제한 후, 염화메틸렌 용액으로부터 헥산으로 침전시켜 5-브로모-[2-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘을 백색 고체 (2.05 g)로서 얻었다. 이 물질은 트리페닐포스핀 옥시드로 오염되어 있었으며, 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
5-브로모-2-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘 (500 mg, 1.82 mmol), 2-메르캅토에탄올 (157 mg, 1.99 mmol), 탄산칼륨 (502 mg, 3.64 mmol) 및 DMF (20 ml)를 합하고, 2.5시간 동안 50℃로 가온하였다. 추가량의 2-메르캅토에탄올 (78 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 더 50℃로 가온한 후에 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10 내지 100％ 아세테이트)로 정제하여 2-({[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}티오)에탄올을 진한 황색의 오일로서 얻었다. 이 물질 (300 mg, 0.943 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (4 ml)에 용해시키고, 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손, 759 mg, 1.226 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 조질의 2-({[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}술포닐)에탄올을 진한 오일 (309 mg)로서 수득하였다.
실시예 26: (5R)-3-[3-플루오로-4-(6-{5-[히드록시(페닐)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (이성질체 A) 및 실시예 27: 이성질체 B
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일](페닐)메탄올의 이성질체 A (107 mg, 0.32 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (137 mg, 0.353 mmol), 탄산칼륨 (266 mg, 1.92 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (37 mg, 0.032 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물의 이성질체 A를 옅은 황색의 고체 (87 mg)로서 수득하였다. 융점 190℃.
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일](페닐)메탄올의 이성질체 B (130 mg, 0.39 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (167 mg, 0.429 mmol), 탄산칼륨 (322 mg, 2.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (45 mg, 0.039 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 1.5시간 동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물의 이성질체 B를 회백색 고체 (131 mg)로서 수득하였다. 융점 182℃.
중간체를 다음과 같이 제조하였다:
벤즈알데히드 (1 g, 9.42 mmol)를 THF (8 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드 (1 M THF 용액, 9.89 ml, 9.89 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물로 세척한 후에 포화 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 1-페닐프로프-2-엔-1-올을 옅은 황색의 오일 (1.16 g)로서 수득하였다.
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (189 mg, 2.08 mmol) 및 1-페닐프로프-2-엔-1-올 (558 mg, 4.16 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (4 ml) 중 트리에틸아민 (0.40 ml, 2.29 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켜 40 ml로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하여 얻은 진한 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5-50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부분입체이성질체 생성물을 2종의 라세미 혼합물로 분리시켰다. 분리된 화합물의 적절한 입체화학이 측정되지 않아 라세미체들을 이성질체 A (tlc Rf = 0.4, 실리카 겔, 80:20 헥산:에틸 아세테이트) 및 이성질체 B (tlc Rf = 0.25, 실리카 겔, 80:20 헥산:에틸 아세테이트)로 명명하였다. [3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일](페닐)메탄올의 수득량: 이성질체 A (169 mg), 이성질체 B (174 mg).
실시예 28: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(1-히드록시시클로펜틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
1-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]시클로펜탄올 (86 mg, 0.276 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온(실시예 13 참조) (118 mg, 0.304 mmol), 탄산칼륨 (229 mg, 1.66 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (32 mg, 0.028 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 1.5시간 동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(1-히드록시시클로펜틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 베이지색 고체 (82 mg)로서 수득하였다. 융점 225℃.
중간체를 다음과 같이 제조하였다:
시클로펜타논 (3.16 ml, 35.7 mmol)을 THF (15 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드 (1 M THF 용액, 37.4 ml, 37.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 후에 포화 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 1-비닐시클로펜탄올을 옅은 황색의 오일 (3.12 g)로서 얻었다.
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (1.6 g, 6.81 mmol) 및 1-비닐시클로펜탄올 (1.53 g, 13.62 mmol)을 에틸 아세테이트 (15 ml) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 트리에틸아민 (1.04 ml, 7.49 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켜 40 ml로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하여 얻은 진한 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 15-50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 1-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]시클로펜탄올을 적색 오일 (858 mg)로서 수득하였다.
실시예 29: 1-[3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-메틸프로필 2-나프틸아세테이트 (이성질체 A) 및 실시예 30 (이성질체 B)
1-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-메틸프로필 2-나프틸아세테이트 (451 mg, 0.97 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (412 mg, 1.062 mmol), 탄산칼륨 (800 mg, 5.79 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (112 mg, 0.097 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 1.5시간 동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 1-[3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-메틸프로필 2-나프틸아세테이트를 밝은 황색의 고체 (575 mg)로서 수득하였다. 부분입체이성질체 생성물 혼합물의 일부 (100 mg)를 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 (Phenomenex) 4 미크론 시너지 (Synergi) MAX-RP C12, 4.6 x 100 mm, 등용매 용리 (45:55 아세토니트릴:물), 0.1％ 트리플루오로아세트산, 20 ml/분)에 의해 2가지의 공동 용리된 이성질체 혼합물 (A (컬럼으로부터 첫번째로 용리됨) 및 B (컬럼으로부터 두번째로 용리됨))로 부분적으로 분리시켰다.
이성질체 혼합물 A: 회백색 고체 (20 mg). 융점 102℃.
이성질체 혼합물 B: 회백색 고체 (22 mg). 융점 85℃.
중간체를 다음과 같이 제조하였다:
이소부티르알데히드 (2.0 g, 27.7 mmol)를 THF (14 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드 (1 M THF 용액, 29.1 ml, 29.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분간 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척한 후에 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 4-메틸펜트-1-엔-3-올을 옅은 황색의 오일 (2.9 g)로서 얻었는데, 이는 디에틸 에테르로 오염되어 있었다. 상기 물질을 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (1.64 g, 6.99 mmol) 및 4-메틸펜트-1-엔-3-올 (1.40 g, 14.0 mmol)을 에틸 아세테이트 (15 ml)에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 트리에틸아민 (1.07 ml, 7.69 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켜 40 ml로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하여 얻은 오렌지색 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 15-80％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 1-{3-[5-(브로모메틸)피리딘-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}-2-메틸프로판-1-올을 백색 고체 (1.03 g)로서 수득하였다.
1-{3-[5-(브로모메틸)피리딘-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-2-메틸프로판-1-올 (614 mg, 2.05 mmol) 및 2-나프틸아세트산 (1.53 g, 8.21 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시키고, 디이소프로필카르보디이미드 (1.28 ml, 8.21 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 용액을 30분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-메틸프로필 2-나프틸아세테이트를 회백색 고체 (483 mg)로서 수득하였다.
실시예 31: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (이성질체 A) 및 실시예 32 (이성질체 B)
1-[3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-메틸프로필 2-나프틸아세테이트 (부분입체이성질체 생성물 혼합물 A + B, 419 mg, 0.646 mmol)를 메탄올 (50 ml) 및 에탄올 (25 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (534 mg, 3.88 mmol) 및 물 (4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 오렌지색 고체 (200 mg)로서 수득하였다. 부분입체이성질체 생성물 혼합물을 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 4 미크론 시너지 MAX-RP C12, 4.6 x 100 mm, 구배 용리 (30 내지 50％ 아세토니트릴/물), 0.1％ 트리플루오로아세트산, 20 ml/분)에 의해 2가지의 공동 용리된 이성질체 혼합물 (A (컬럼으로부터 첫번째로 용리됨) 및 B (두번째로 용리됨))로 부분적으로 분리시켰다.
이성질체 혼합물 A: 회백색 고체 (30 mg). 융점 212℃.
이성질체 혼합물 B: 회백색 고체 (58 mg). 융점 155℃.
실시예 33: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(5-{[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘-3-일]페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
{[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}(2-피리딘-4-일에틸)아민 (200 mg, 0.557 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (238 mg, 0.613 mmol), 탄산칼륨 (461 mg, 3.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (64 mg, 0.056 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 1.5시간 동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(5-{[(2-피리딘-4-일에틸)아미노]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 회백색 고체 (170 mg)로서 수득하였다. 융점 181℃.
중간체를 다음과 같이 제조하였다:
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (5 g, 19.46 mmol)을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (7.66 g, 29.2 mmol) 및 사염화탄소 (9.36 ml, 97.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.73 mmol) 및 사염화탄소 (2.5 ml, 30 mmol)를 첨가하고, 2시간 더 계속 교반하였다. 용액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산:디클로로메탄)로 정제한 후에 디클로로메탄 용액으로부터 헥산으로 침전시켜 5-브로모-2-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘을 백색 고체 (2.05 g)로서 얻었다. 이 물질은 트리페닐포스핀 옥시드로 오염되어 있었으며, 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
5-브로모-2-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘 (300 mg, 1.09 mmol), 2-피리딘-4-일에탄아민 (1.33 g, 10.9 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (약 5 mg, 촉매)를 DMSO (1 ml) 중에 합하였다. 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가온하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 {[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}(2-피리딘-4-일에틸)아민을 오일성 고체 (207 mg)로서 수득하였다.
실시예 34: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
14-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-1-메틸피페리딘-4-올 (340 mg, 1.00 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (427 mg, 1.10 mmol), 탄산칼륨 (827 mg, 5.99 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (115 mg, 0.090 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 2.5시간 동안 85℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 역상 정제용 HPLC (C18/아세토니트릴/물/0.1％ 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 오렌지색 고체 (280 mg)로서 수득하였다. 융점 73℃.
중간체를 다음과 같이 제조하였다:
1-메틸-4-피페리돈 (3.26 ml, 26.5 mmol)을 THF (15 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드 (1 M THF 용액, 27.8 ml, 27.8 mmol)를 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 후에 포화 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 1-메틸-4-비닐피페리딘-4-올을 옅은 황색의 오일 (1.50 g)로서 얻었다.
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (830 mg, 3.53 mmol) 및 1-메틸-4-비닐피페리딘-4-올 (1.50 g, 10.6 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (7 ml) 중 트리에틸아민 (0.54 ml, 3.88 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 50 ml로 희석시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하여 얻은 진한 오일을 역상 정제용 HPLC (C18/아세토니트릴/물/0.1％ 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 4-[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-1-메틸피페리딘-4-올을 옅은 황색의 고체 (609 mg)로서 수득하였다.
실시예 35: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(5-{[(2-피리딘-4-일에틸)술포닐]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-(5-{[(2-피리딘-4-일에틸)술포닐]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘 (173 mg, 0.423 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (180 mg, 0.464 mmol), 탄산칼륨 (349 mg, 2.53 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (49 mg, 0.042 mmol)을 DMF (5 ml) 및 물 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 가열하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 5％ 메탄올)로 정제하여 (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(5-{[(2-피리딘-4-일에틸)술포닐]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 회백색 고체 (55 mg)로서 수득하였다. 융점 195℃.
중간체를 다음과 같이 제조하였다:
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (5 g, 19.46 mmol)을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (7.66 g, 29.2 mmol) 및 사염화탄소 (9.36 ml, 97.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.73 mmol) 및 사염화탄소 (2.5 ml, 30 mmol)를 첨가하고, 2시간 더 계속 교반하였다. 용액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산:디클로로메탄)로 정제한 후에 디클로로메탄 용액으로부터 헥산으로 침전시켜 5-브로모-2-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘을 백색 고체 (2.05 g)로서 얻었다. 이 물질은 트리페닐포스핀 옥시드로 오염되어 있었으며, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
5-브로모-2-[5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘 (500 mg, 1.82 mmol), 2-피리딘-4-일에탄티올 (759 mg, 5.45 mmol), 탄산칼륨 (753 mg, 5.45 mmol) 및 DMF (20 ml)를 합하고, 1일간 50℃로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10 내지 50％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-2-(5-{[(2-피리딘-4-일에틸)티오]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘을 진한 황색의 오일로서 얻었다. 이 물질 (200 mg, 0.536 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (4 ml)에 용해시키고, 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손, 529 mg, 0.697 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 조질의 5-브로모-2-(5-{[(2-피리딘-4-일에틸)술포닐]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘을 진한 오일 (175 mg)로서 수득하였다.
참조예 36: (5R)-3-[4-[6-[4,5-디히드로-5-(히드록시메틸)-3-이속사졸릴]-3-피리디닐]-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올 (2 g, 7.75 mmol) (실시예 13 참조), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조) (2 g, 5.15 mmol), 탄산칼륨 (2.3 g, 16.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.6 g, 0.52 mmol)을 합하고, DMF (25 ml) 및 물 (2.5 ml)에 현탁화시켰다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후, 물로 희석시켜 100 ml로 만들었다. 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 가온된 DMSO (20 ml)에 재현탁시켰다. 현탁액을 디클로로메탄 (100 ml) 및 에테르 (50 ml)로 희석시켰다. 고체를 수집하여 에테르 및 메탄올로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물을 밝은 황색의 고체 (975 mg)로서 얻었다.
실시예 37: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 N,N-디메틸글리시네이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (250 mg, 0.57 mMol) (실시예 36), N,N-디메틸글리신 (150 mg, 1.46 mMol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (220 mg, 1.15 mMol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.04 mMol)을 실온에서 DMF 4 ml 중 현탁시켰다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중 1 내지 10％ 메탄올로 용리)로 정제하여 약간 순수하지 않은 물질을 얻었다. 샘플을 디클로로메탄에 용해시키고, 알콜성 HCl 용액로 처리하고, 에테르로 침전시켰다. 고체를 수집하고, 에테르로 헹구고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 흡습성의 밝은 오랜지색 고체로서 수득하였다 (250 mg).
실시예 38: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 펜타데카노에이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (150 mg, 0.33 mmol), 펜타데칸산 (157 mg, 0.51 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (131 mg, 0.69 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (14 mg, 0.08 mmol)을 DMF (5 ml)에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 유기층을 물 (2 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 0 내지 5％ MeOH/디클로로메탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg).
실시예 39: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 3,6,9,12-테트라옥사트리데스-1-일 카르보네이트
테트라에틸렌글리콜 모노메틸에테르 (300 mg, 2.27 mMol)를 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 포스겐 (톨루엔 중 20％: 1.2 ml, 2.27 mMol)을 첨가하고, 이 용액이 밤새 서서히 실온으로 되게 하였다. 상기 용액을 진공하에 농축하여 클로로포르메이트 중간체를 맑은 오일로서 수득하였다. 클로로포르메이트를 함유한 플라스크를 빙조상에서 냉각시키고, (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (200 mg, 0.46 mMol), DMF (5 ml) 및 피리딘 (0.3 ml, 3.7 mMol)을 차례로 첨가하였다. 혼합물이 10분에 걸쳐 실온으로 되게 한 다음, 20분 동안 더 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중 1 내지 10％ 메탄올로 용리)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모으고 증발시키고 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고 에테르로 침전시켰다. 고체를 여과기상에 수집하고, 1:1 에테르:헥산으로 헹구었다. 이에 따라 표제 화합물을 흡습성의 백색 고체로서 수득하였다 (160 mg).
실시예 40: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 피페리딘-4-카르복실레이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (200 mg, 0. 46 mmol), Boc-피페리딘-4-카르복실산 (157 mg, 0.69 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (175 mg, 0.91 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (14 mg, 0.11 mmol)을 DMF (5 ml)에 가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 유기층을 증류수 (3 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 0 내지 2％ MeOH/디클로로메탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분체 (150 mg)를 수득하였다. 백색 분체 (150 mg)를 50％ TFA/디클로로메탄 (10 ml)에 가하고, 30 분동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하여 생성물을 백색 분체로서 수득하였다 (150 mg).
실시예 41: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 포스페이트의 디암모늄 염
디-tert-부틸[3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 포스페이트 (235 mg, 0.37 mmol)를 디옥산 (10 ml)에 가한 다음, 디옥산 중의 4N HCl (3 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 침전물을 여과 수집하였다. 상기 침전물을 증류수 (5 ml)에 첨가한 다음 NH40H (0.2 ml)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 45-미크론 여과기를 통해 여과하고, 동결건조하여 생성물을 수득하였다 (180 mg).
상기 생성물을 위한 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
디-tert-부틸[3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 포스페이트
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (3.5 g, 13.6 mmol)을 THF (100 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디-tert-부틸 N,N-디에틸포스포르아미디트 (4.43 g, 17.7 mmol)를 첨가한 다음 테트라졸 (1.24 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하고, 그 후 -40℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 (100 ml) 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (5 g, 20.4 mmol)을 첨가 깔때기를 이용하여 적가하였다. 그 후, 반응물을 25℃ 수조에 넣고 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 10％ 아황산수소나트륨 용액 (50 ml)으로 켄칭하고, 에테르 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 30 ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 15％ EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디-tert-부틸 포스페이트를 맑은 오일로서 수득하였다 (2 g). [3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디-tert-부틸 포스페이트 (0.8 g, 1.785 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.6 g, 1.54 mmol), 탄산칼륨 (1.5 g, 10.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.2 g, 0.18 mmol)을 DMF (10 ml) 및 증류수 (1 ml)에 첨가하고, 45 분 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 20 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 수집하고, 증류수 (3 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 5％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg).
실시예 42: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 피발레이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (240 mg, 0.55 mMol), 트리메틸아세트산 (140 mg, 1.37 mMol), EDAC-HCl (210 mg, 1.09 mMol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.04 mMol)을 DMF 4 ml에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 트리메틸아세트산 (140 mg, 1.37 mMol) 및 EDAC-HCl (210 mg, 1.09 mMol)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 1일 더 교반하였다. 트리메틸아세트산의 3번째 부분 (140 mg, 1.37 mMol) 및 EDAC-HCl (210 mg, 1.09 mMol)에 이어 피리딘 (0.6 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 7 시간 동안 가온하였고, 그 후에 TLC는 부분 완결을 나타냈다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발 및 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 중 1 내지 3％ 메탄올로 용리)에 의한 정제로 물질을 얻고, 이를 1:1 에테르:헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (80 mg).
실시예 43: [(5S)-3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 N,N-디에틸-β-알라니네이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(5S)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (0.25 g, 0.57 mmol), N,N-디에틸-β-알라닌 히드로클로라이드 (0.24 g, 1.43 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.02 g, 0. 16 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.25 g, 1.30 mmol)를 DMF (4 ml) 중에 배합하였다. 이 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴:에테르 (1:1)로 희석하고 여과하였다. 고체를 최소량의 메탄올에 용해시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 5 내지 20％ 메탄올)를 통해 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 융점: 167℃).
실시예 44: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 메틸 숙시네이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (120 mg, 0.27 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 10 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (140 ㎕, 1 mmol)을 첨가하였다. 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (100 ㎕, 0.54 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중 35 내지 70％ 아세토니트릴의 구배를 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 거울상이성질체성 표제 화합물 27 mg (18％)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다
실시예 45: 에틸 [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 숙시네이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (120 mg, 0.27 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 10 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (140 ㎕, 1 mmol)을 첨가하였다. 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (115 ㎕, 0.54 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중 35 내지 70％ 아세토니트릴 구배를 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5 mol％의 트리플루오로아세테이트 염을 함유한 거울상이성질체성 표제 화합물 22 mg (15％)을 수득하였다.
실시예 46: [(5S)-3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 니코티네이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (120 mg, 0.27 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 2 mL 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (160 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (59 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 서서히 40℃로 가온하였다. 10 분 내에, 상기 용액은 암색이되고, 출발 물질의 소비를 박층 크로마토그래피에 의해 관찰하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 0.1％ 트리플루오로아세테이트를 함유한 물 중 5 내지 95％ 아세토니트릴의 구배를 사용하는 정제용 HPLC로 단리하였다. 합친 HPLC 분획을 농축하고, 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 농축 건조시켜 백색 고체 15 mg (11％)을 수득하였다.
실시예 47: {[3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메톡시}메틸 피발레이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (120 mg, 0.27 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 8 mL에 용해시키고, 무수 디메틸포름아미드 2 mL 중의 수소화나트륨 (13.2 mg, 0.34 mmol, 순도 60％를 기준으로 함)을 -20℃에서 첨가하였다. 클로로메틸 피발레이트 (44 ㎕, 0.30 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물이 실온이 되게 한 다음, 1 시간 동안 40℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 1 mL로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하고, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중 55 내지 75％ 아세토니트릴의 구배를 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg (20％)을 트리플루오로아세테이트와 1:1 비율의 황색 염으로서 수득하였다.
실시예 48: [3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸-4-니트로벤조에이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (100 mg, 0.23 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 2 mL에 현탁시키고, 트리에틸아민 (80 ㎕, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 4-니트로벤조일 클로라이드 (80 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 메탄올 (1 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄 중 10％ (v/v) 메탄올을 용리액으로 사용하는 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 생성물을 단리하여 표제 화합물 40 mg (30％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 49: 4-{[3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메톡시}-4-옥소부탄산
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 36) (212 mg, 0.48 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 3 mL 중에 현탁시켰다. 무수 피리딘 (700 ㎕, 8.7 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (30 mg, 0.25 mmol) 및 숙신산 무수물 (125 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올 (1 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하고, 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 생성물을 정제한 다음, 수성 세척 및 동결건조로 잔류 디메틸포름아미드를 제거하여 표제 화합물 120 mg (50％)을 회백색 염으로서 수득하였다
MS(APCI): C25H23N6O7F에 대해 539 (M+1)
실시예 50: (5S)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로비페닐-4-일}-5-[(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
tert-부틸[((5R)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로비페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-1,2,5-티아디아졸-3-일카르바메이트 (506.0 mg, 0.82 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (4 ml)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 수성 포화 나트륨 수소 카르보네이트 용액 (100 ml)에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해시키고, 크로마토그래피 (Si02 20 g 결합 용리 컬럼, 0 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)하여 (5S)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로비페닐-4-일}-5-[(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 251 mg (59％)을 백색 고체로서 수득하였다.
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸[((5R)-3-{4'-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로비페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-1,2,5-티아디아졸-3-일카르바메이트
tert-부틸{[(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-1,2,5-티아디아졸-3-일카르바메이트 (542 mg, 1.04 mmol) (상기 실시예 3 참조), {3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5,5-디일}디메탄올 (485 mg, 1.25 mmol) 및 구리(I) 요오디드 (82 mg, 0.42 mmol)를 건조 1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (120 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 조생성물을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해시키고, 크로마토그래피 (SiO2 50 g 결합 용리 컬럼, 50 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 화합물 512 mg (80％)을 황색 오일로서 수득하였다.
3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5,5-디일}디메탄올
2-메틸렌-1,3-프로판디올 (2.20 g, 25.0 mM)을 디클로로메탄 (20 mL) 중에서 교반하고 0℃로 냉각하였다. 헥산 중의 디에틸아연 (3.40 g, 27.5 mM) 1 N 용액을 첨가한 다음, 디클로로메탄 (40 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드 (6.30 g, 25.0 mM) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 후에 반응을 완결시켰다. 용액을 염화암모늄으로 희석하고, 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 농축하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (4.72 g).
실시예 51: (5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.225 g, 0.44 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 1N HCl (10 ml, 10 mmol)에 용해시키고, 오일조에서 90 분 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 공-용매로서 반복 첨가하면서 진공하에 농축하여 물의 존재량을 최소화하여, 황색 고체를 잔류시켰다. 조생성물을 메탄올 (30 ml)과 디클로로메탄 (10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 그 후 MP-카르보네이트 수지 (1.5 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조에 넣고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. MP-카르보네이트 수지를 여과 제거하고, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 (1.5 g) 상에 흡수시키고, 플래시마스터(FlashMaster) II 계 상에서 5-그램의 아이솔루트(Isolute) 실리카 겔 컬럼을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용매 유속 10 ml/분의 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ 메탄올의 구배를 사용하여 표제 생성물 (0.072 g, 수율 34.8％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 52: (5R)-3-[4-(6-{(5R)-5-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-{(5R)-5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘 (340 mg, 1.04 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (366 mg, 0.94 mmol), K2CO3 (780 mg, 5.65 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (109 mg, 0.094 mmol)을 DMF (8 ml) 및 증류수 (0.8 ml)에 가하였다. 반응물을 85℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (25 ml)를 그 후에 첨가하고, 혼합물을 45-미크론 여과기를 통해 여과하였다. 그 여액을 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 0 내지 4％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분체 (180 mg)를 수득하였다. 백색 분체 (180 mg)를 THF (20 ml)에 첨가한 다음, 1N HCl (5 ml)을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 그 후에 첨가하고, 반응물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 이어서, 상기 잔류물을 0 내지 2％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg).
실시예 51 및 52를 위한 중간체를 하기에 따라 제조하였다:
5-브로모-2-{5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-3-플루오로피리딘
(4S)-2,2-디메틸-4-비닐-1,3-디옥솔란 (문헌 [R. J. Crawford, S. B. Lutener, R. D. Cockcroft, Can. J Chem; 54, 3364(1976)] 참조) (2.08 g, 16.2 mmol)을 질소 분위기하에서 5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (2.55 g, 10.8 mmol)와 배합하였다. 무수 테트라히드로푸란 (15 ml)을 첨가하고, 15 분 동안 혼합한 다음, 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 디이소프로필에틸아민 (3.8 mL, 21.6 mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 실온에서 서서히 적가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (300 ml)로 희석하고, 물 (1 x 100 ml), 염수 (1 x 50 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여, 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해되어 있고 미리-습윤화된 70-그램의 아이솔루트 실리카 겔 컬럼에 적용되어 20:80 내지 50:50의 에틸 아세테이트:헥산 구배로 용리되는 조생성물의 혼합물을 얻었다. 순수한 생성물을 거울상이성질체 혼합물 (1H NMR 및 키랄 컬럼 분석에 의해 대략 75:25 비율의 혼합물임, 주생성물은 (+)-거울상이성질체임)로서 회수하였다. 2개의 거울상이성질체를 에틸 아세테이트:헥산 10:90 내지 20:80의 매우 느린 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 분리하였다 (에틸 아세테이트:헥산 20:80 중 Rf: 주생성물 = 0.44, 부생성물 = 0.32). 거울상이성질체를 1H NMR 및 광학 회전으로 분석하였다. 입체화학 배열은 하기 문헌으로부터의 정보를 이용하여 밝혀냈다: 문헌 [Gravestock, M. B., Paton, R. M., Todd, C. J., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 11, pages 2723-2730; 및 the PhD Thesis of Christine J. Todd, University of Edinburgh, 1995, "Application of Nitrile Oxide-Isoxazoline Chemistry for the Synthesis of 2-Ulosonic Acid Analogues"]
5-브로모-2-{(5S)-5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘의 분석:
5-브로모-2-{(5R)-5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘의 분석:
(5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 13 참고.
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-{(5S)-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-3-플루오로피리딘 (0.468 g, 1.43 mmol) 및 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.505 g, 1.30 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.90 g, 6.50 mmol) 다음 물 (1 ml)을 첨가하고, 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃로 60 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 ml)로 희석시키고, 실온에서 10 분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 그 여액을 진공하에 농축하여 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 생성된 농추한 흑색 오일을 디클로로메탄 (15 ml)에 용해시키고, 50-그램의 아이솔루트 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄으로 미리 습윤화시킴)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 0 내지 4％ 메탄올로 용리하면서 정제하였다. 표제 생성물 (0.265 g, 수율 40.0％)을 백색 고체로서 회수하였다.
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드
5-브로모피리딘-2-카르발데히드 옥심 (49.5 g, 246.3 mmol)을 DMF (150 ml)에 용해시킨 다음, N-클로로숙신이미드 (39.5 g, 295.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, HCl 기체를 용액 내에 20 초 동안 버블링시켜 반응을 개시하고, 이후 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증류수 (1 L)에 붓고, 침전물을 진공 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 증류수 (2 x 500 ml)로 세척한 다음, 밤새 진공 오븐 내 60℃에서 건조시켜 (약 30 inches Hg) 생성물을 백색 분체 (55 g)로서 수득하였다.
주의: 최루물질.
실시예 53: (5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.31 g, 0.61 mmol)을 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 1N HCl (6 ml, 6 mmol)에 용해시키고, 3 시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 공-용매로서 반복 첨가하면서 진공하에 농축하여 물의 존재량을 최소화하여, 황색 고체를 잔류시켰다. 조생성물을 메탄올 (10 ml)과 디클로로메탄 (10 ml)의 혼합물에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (2.1 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. MP-카르보네이트를 여과 제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 순수한 생성물 (0.24 g, 수율 84.0％)을 밝은 황색 고체로서 회수하였다.
실시예 54: (5R)-3-[4-(6-{(5R)-5-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-{(5R)-5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘 (464 mg, 1.41 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (500 mg, 1.29 mmol), K2CO3 (1067 mg, 7.73 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (149 mg, 0.128 mmol)을 DMF (8 ml) 및 증류수 (0.8 ml)에 가하였다. 반응물을 85℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 (25 ml)를 첨가하고, 혼합물을 45-미크론 여과기를 통해 여과하였다. 그 여액을 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 0 내지 4％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분체 (331 mg)를 수득하였다. 백색 분체 (331 mg)를 THF (20 ml)에 가한 다음, 1N HCl (20 ml)을 첨가하고, 그 후 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 0 내지 2％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (91.5 mg).
실시예 53 및 54를 위한 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-{(5S)-5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘 (0.453 g, 1.38 mmol) 및 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.489 g, 1.26 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.87 g, 6.29 mmol)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.145 g, 0.13 mmol)을 첨가한 다음, 물 (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 85℃로 50 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (35 ml)로 희석하고, 실온에서 15 분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 그 여액을 에틸 아세테이트 (350 ml)로 희석하고, 물 (100 ml) 다음 염수 (75 ml)로 세척한 후에, 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 (5 g)상에 흡수시키고, 50-그램의 아이솔루트 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄으로 미리 습윤화시킴)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 0 내지 1％ 메탄올로 용리하면서 정제하였다. 표제 생성물 (0.34 g, 수율 53.1％)을 밝은 황색 고체로서 회수하고; 상기 생성물은 3 내지 4 mol％의 산화된 (5R)-3-[4-(6-{5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 부산물을 불순물로서 함유하는 것으로 밝혀졌다.
(5R)-3-[4-(6-{(5R)-5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5S) 이성질체에 대해 기재된 유사한 방법으로 5-브로모-2-{(5R)-5-[(4S)-2, 2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘으로부터 제조하였다.
5-브로모-2-{(5R)-5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘 및 5-브로모-2-{(5S)-5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (5 g, 21.3 mmol) 및 (4R)-2,2-디메틸-4-비닐-1,3-디옥솔란 (5.5 g, 42.55 mmol)을 THP (30 ml)에 가한 다음 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF (30 ml) 중의 트리에틸아민 (3.3 ml)을 30 분에 걸쳐 첨가 깔대기를 이용하여 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, EtOAc (40 ml)를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 그 여액을 진공하에 농축하여 조 고체 (6.6 g)를 수득하였다. 조 고체를 0 내지 10％ EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 S,R 이성질체 (2.5 g) 및 S,S 이성질체 (0.6 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학 배열을 하기 문헌으로부터의 정보를 이용하여 밝혀냈다: 문헌 [Gravestock, M. B., Paton, R. M., Todd, C. J., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 11, pages 2723-2730; and the PhD Thesis of Christine J. Todd, University of Edinburgh, 1995, "Application of Nitrile Oxide-Isoxazoline Chemistry for the Synthesis of 2-Ulosonic Acid Analogues"].
실시예 55: (5R)-3-(4-{6-[5,5-비스(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일]-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-{6-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.21 g, 0.30 mmol)을 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.31 ml, 0.31 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 ml) 및 물 (10 ml)을 첨가한 다음, 염수 (20 ml)를 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조생성물이 테트라부틸암모늄 염을 함유함을 밝혔고, 이를 혼합물 또는 메탄올 및 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카 겔 (1 g)상에 흡수시키고, 플래시마스터 II 계 상에서 20-그램의 아이솔루트 실리카 겔 컬럼을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 용매 유속이 15 ml/분인 디클로로메탄 중 0 내지 5％ 메탄올의 구배를 사용하면서 정제하였다. 회수된 생성물 (0.102 g)을 테트라히드로푸란으로부터 재결정하여 표제 생성물을 수득하였다 (> 98％ 순도) (0.033 g, 수율 23.6％).
실시예 55에 대한 중간체를 하기와 같이 제조하였다;
(5R)-3-(4-{6-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
2-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-5-브로모피리딘 (0.28 g, 0. 54 mmol) 및 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.32 g, 0.81 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1 N 용액) (1.6 ml, 1.63 mmol)에 이어 물 (1 ml)을 첨가하고, 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.094 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃로 90 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (120 ml)로 희석하고, 물 (2 x 50 ml), 염수 (1 x 40 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여, N,N-디메틸포름아미드 용액 (약 3 ml)을 잔류시켰다. 조생성물 용액을 그 후 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 20-그램의 아이솔루트 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄으로 미리 습윤화시킴)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 0 내지 2％ 메탄올로 용리하면서 정제하였다. 표제 생성물 (0.205 g, 수율 60.5％)을 백색 고체로서 회수하였다.
2-[5,5-비스({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-5-브로모피리딘
2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-6-메틸렌-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸 (0.685 g, 1.94 mmol)을 질소 분위기하에 5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (0.30 g, 1.3 mmol)와 배합하였다. 무수 테트라히드로푸란 (8 ml)을 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (0.45 ml, 2.6 mmol)을 주사기를 통해 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 물 (1 x 100 ml), 염수 (1 x 75 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여, 조생성물 혼합물을 생성하였다. 생성물을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 50-그램 아이솔루트 실리카 겔 컬럼으로 미리 습윤화시키고, 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시켰다. 생성물은 2개의 분획 중에 용리되는데, 제1 분획은 과량의 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-6-메틸렌-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸을 포함하고, 제2 분획은 순수한 것으로 밝혀졌다 (0.28 g, 수율 42.6％).
2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-6-메틸렌-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸
2-메틸렌-1,3-프로판디올 (1.O g, 11.3 mmol)을 질소 분위기하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시켰다. 이미다졸 (1.93 g, 28.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (3.76 g, 25.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (350 ml)로 희석하고, 물 (2 x 100 ml) 다음 염수 용액 (1 x 100 ml)으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 56: (2R)-2-[(5S)-3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-히드록시에틸 3-메톡시프로파노에이트
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 51, 0.2 g, 0.43 mmol)을 DMF (3 ml)에 용해시키고, 피리딘 (0.6 ml, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-메톡시프로판산 무수물 (0.12 g, 0.63 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 ml)에 용해시켜 첨가하였다. 용액을 교반하고 18 시간 동안 서서히 실온이 되게 한 후, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 3-메톡시프로판산 무수물 (0.25 g, 1.32 mmol)의 두번째 부분을 첨가하고, 용액을 교반하여 3 시간 동안 서서히 실온이 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발로 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 10 내지 30％ 아세토니트릴)로 여과하고, 소량 생산되는 덜 극성인 비스-아실화된 물질로부터 모노아실화된 생성물을 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.078 g) (융점: 130℃).
실시예 57: (2R)-2-[(5S)-3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-히드록시에틸 니코티네이트
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 51, 0.2 g, 0.43 mmol) 및 니코틴산 (0.063 g, 0.51 mmol)을 DMF (2 ml)와 피리딘 (0.2 ml, 2.5 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필카르보디이미드 (0.27 ml, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 용액을 8 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성층을 THF:에틸 아세테이트 (1:1)로 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발로 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 5％ 메탄올)를 통해 정제하고, 소량 생산되는 덜 극성인 비스-아실화된 물질로부터 모노아실화된 생성물을 분리하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.095 g) (융점: 210℃).
실시예 58: (2R)-2-[(5S)-3-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-2-히드록시에틸 2-메톡시에틸 카르보네이트
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 51, 0.2 g, 0.43 mmol)을 DMF (3 ml)에 용해시키고, 피리딘 (0.5 ml, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-메톡시에틸클로로포르메이트 (0.07 ml, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 2-메톡시에틸클로로포르메이트 (0.07 ml, 0.6 mmol)의 두번째 부분을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 추가 45 분 동안 진행한 다음, 메탄올 추가 1 ml로 켄칭하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 증발로 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 10％ 메탄올)를 통해 정제하고, 소량 생상되는 덜 극성인 비스-아실화된 물질로부터 모노아실화된 생성물을 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.052 g) (융점: 125℃).
실시예 59: 인산 모노-(1R)-[(5R)-2-(3-{(5S)-[2-플루오로-4-(2-옥소-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피리딘-2-일}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일)-2-포스포노옥시-에틸]에스테르, 테트라키스 암모늄 염
인산 디-tert-부틸 에스테르-(1R)-2-(디-tert-부톡시-포스포릴옥시)-(5R)-2-(3-{(5S)-[2-플루오로-4-(2-옥소-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피리딘-2-일}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일)-에틸 에스테르 (0.732 g)를 메탄올 (12 mL)에 용해시켰다. 여기에 디옥산 (7 mL) 중의 4 N HCl 용액을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 발포체를 수득하고, 이어서 이를 톨루엔 및 디클로로메탄에 용해시키고 증발시켰다. 생성된 황색 발포체를 메탄올 및 디에틸 에테르 중에 연화처리하고 여과하여 황색 고체인 중간체 디포스폰산 (0.333 g)을 수득하였다. 이어서, 중간체를 물 (8 mL) 및 진한 수산화암모늄 수용액 (4 mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 황색 고체 (0.361 g)를 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 메탄올 중에 연화처리하고 여과하여 밝은 황색 분체 (0.269 g)를 수득하였다.
인산 디-tert-부틸 에스테르-(1R)-2-(디-tert-부톡시-포스포릴옥시)-(5R)-2-(3-{(5S)-[2-플루오로-4-(2-옥소-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피리딘-2-일}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일)-에틸 에스테르
(5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 51, 0.282 g, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3.5 mL에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후 (외부 빙수조), 디-tert-부틸 디에틸아미도포스파이트 (1.1 mL, 3.7 mmol)를 주사기로 첨가한 다음, 아세토니트릴 중 1H-테트라졸 (3.7 mmol) 3 중량％ 용액 11 mL를 첨가하였다. 0℃에서 8 분 동안 교반한 후에, 빙수조를 제거하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 (외부 드라이아이스-아세톤조), 그 후 m-클로로퍼벤조산 (0.906 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 40 분 동안 교반한 후에, 수성 나트륨 티오술페이트 용액으로 켄칭하였다. 드라이아이스-아세톤조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 오일 (0.912 g)을 수득하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 내지 디클로로메탄 중 7.5％ 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.732 g)을 수득하였다.
실시예 60: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-((5S)-5-{[(2-히드록시에틸)티오]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(5S)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.3 g, 0.68 mmol)을 가온하면서 DMF (5 ml)에 용해시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (0.27 g, 1.03 mmol) 및 사염화탄소 (0.6 ml, 6.21 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 다음 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 10％ 메탄올)로 정제하여 (5R)-3-(4-{6-[(5S)-5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.31 g)을 수득하였다. 이 물질은 트리페닐포스핀 옥시드로 오염되어 있고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
(5R)-3-(4-{6-[(5S)-5-(클로로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (300 mg, < 0.66 mmol), 2-머캅토에탄올 (0.1 ml, 1.43 mmol), 탄산칼륨 (280 mg, 2.03 mmol), 테트라부틸 암모늄 요오디드 (1 내지 2 mg, 촉매량) 및 DMF (2 ml)를 배합하고, 50℃로 16 시간 동안 가온하였다. 2-머캅토에탄올 (0.1 ml, 1.43 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석시키고, 여과하고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 2 내지 10％ 아세토니트릴)로 정제하여 초음파처리되고 1:1 에틸 아세테이트:에테르 3 ml로 연화처리된 고체를 얻었다. 이에 따라, (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-((5S)-5-{[(2-히드록시에틸)티오]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온이 회백색 고체로서 얻어졌다 (154 mg) (융점: 162℃).
상기 실시예의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(5S)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (0.277 g, 1.08 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 13 참조, 0.35 g, 0.9 mmol), 탄산칼륨 (0.622 g, 4.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.1 g, 0.09 mmol)을 배합하고, DMF (7 ml) 및 물 (1 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 저온수 (30 ml)를 부었다. 형성된 고체를 수집하고, 물로 헹구고 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 세척하고, 그 후 고체를 가온 트리플루오로에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.193 g)로서 수득하였다.
[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올
[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트 (16.88 g, 0.051 mol)를 메탄올 (110 ml)에 용해시켰다. 50％ 수성 수산화나트륨 (3.6 ml, 0.068 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 1M HCl (75 ml)을 첨가한 다음, 진공하에 총 부피 약 100 ml로 농축하였다. 물 (약 50 ml)을 첨가하고, 백색 침전물을 수집하고 물로 헹구었다. 그 여액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 모아서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 고체 잔류물을 수집하고 10:1 헥산:에틸 아세테이트로 헹군 다음, 초기 침전물과 배합한 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (12.3 g, 93％). 키랄 HPLC 분석은 0.5％ 미만의 (-) 이성질체가 존재함을 나타냈다. [α]D = + 139 (메탄올 중 c = 0.01 g/ml).
(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트
문헌 [Chem Lett. 1993 p. 1847]와의 비교를 기준으로 (5S)로서 배열된 (+) 이성질체임.
라세미 [3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트 (80 g, 0.244 mol)를 아세톤 (4 L)에 용해시키고, 0.1 M 인산칼륨 완충액 (pH 약 7) (4 L)을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 맑은 황색 용액을 얻었다. PS-리파제 (1.45 g, 시그마 카탈로그 번호 L-9156)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 42 시간 동안 서서히 교반하였다. 이 용액을 약 2.6 L의 3개의 동부피로 나누고, 각각을 디클로로메탄 (2 x 1 L)으로 추출하고, 모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 미반응 [(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헥산:에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 맑은 황색 오일 36.4 g (45.5％)을 수득하였다.
[3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (46 g, 195.7 mmol)를 EtOAc (200 ml)에 첨가한 다음 알릴 부티레이트 (145 ml, 1020.4 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, EtOAc (100 ml) 중 트리에틸아민 (30 ml, 215.8 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 반응물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, EtOAc (1 L)를 첨가하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 제거하고, 그 여액을 진공하에 농축하여 생성물 (65 g)을 수득하였다.
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드
5-브로모피리딘-2-카르발데히드 옥심 (49.5 g, 246.3 mmol)을 DMF (150 ml)에 용해시킨 다음 N-클로로숙신이미드 (39.5 g, 295.5 mmol)를 첨가하였다. 이후, HCl 기체를 용액 내에 20 초동안 버블링하여 반응을 개시하고, 이어서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증류수 (1 L)에 붓고, 침전물을 진공 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 증류수 (2 x 500 ml)로 세척한 다음, 밤새 진공 오븐 내 60℃ (약 30 inches Hg)에서 건조시켜 생성물을 백색 분체 (55 g)로서 수득하였다.
주의: 최루물질.
실시예 61: (5R)-3-[3-플루오로-4-[(5S)-5-[(트리플루오로메톡시)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-피리디닐]페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-{(5S)-5-[(트리플루오로메톡시)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘 (520 mg, 1.6 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (620 mg, 1.6 mmol) 및 탄산나트륨 (678 mg, 6.4 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드/물 (10 mL, 10:1)에 용해/현탁시켰다. 이를 탈기시키고, 질소로 플러슁하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (180 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄/DMF (30:1 내지 20:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 478 mg (59％)을 무색 고체로 수득하였다 (mp 185℃).
실시예 61을 위한 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
5-브로모-2-{(5S)-5-[(트리플루오로메톡시)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1.65 g, 5.77 mmol)을 건조 디클로로메탄 (6 mL)에 현탁시키고 -78℃로 냉각시켰다. HF/py (65 내지 70％, 4 mL)를 첨가하고, 그 후 디클로로메탄 (6 mL) 중의 O-[[(5S)-3(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}S-메틸 디티오카르보네이트 (748 mg, 조, 약 1.94 mmol, 하기에서 얻어지는 바와 같음)의 용액을 적가하였다. 이를 0℃로 가온하고 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.5 M NaHCO3 및 0.25 M Na2SO3으로 이루어진 완충액 (KOH를 사용하여 완충액의 pH를 pH 10으로 조정함)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 6:1을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 520 mg (82％)을 무색 고체로서 수득하였다.
O-[[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}S-메틸 디티오카르보네이트
5-브로모-2-[(5S)-5-히드록시메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘 (500 mg, 1.94 mmol) 및 nBu4NHSO4 (66 mg, 10 mol％)를 아황화탄소 (4 mL) 및 50％ 수성 수산화나트륨 (4 mL)으로 이루어진 2-상 계에 용해시켰다. 메틸 요오디드 (134 ㎕, 2.14 mmol)를 첨가하고, 이것을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 이를 디클로로메탄 및 물로 희석시키고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 메틸 디티오카르보네이트를 상전이 촉매 (748 mg, 정량)와 함께 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-브로모-2-[(5S)-5-히드록시메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘
하기 실시예 63에서의 중간체 8, 9 및 10으로부터의 중간체 11의 제조 참조.
실시예 62: (5R)-3-[3-플루오로-4-[(5S)-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-피리디닐]페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
5-브로모-2-{(5S)-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘 (230 mg, 0.68 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (263 mg, 0.68 mmol), 탄산나트륨 (287 mg, 2.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (78 mg, 0.068 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄/DMF (30:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 180 mg (51％)을 무색 고체로서 수득하였다 (mp 199℃).
실시예 62를 위한 중간체는 하기와 같이 제조하였다:
5-브로모-2-{(5S)-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}피리딘
5-브로모-2-[(5S)-5-히드록시메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘 (500 mg, 1.94 mmol) 및 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘 (981 mg, 3.89 mmol)을 벤젠 (10 mL)에 용해시키고, 트리스 n-부틸 포스핀 (960 ㎕, 3.89 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.42 mL, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 이를 10 분 동안 교반한 다음, 벤젠 (10 mL)으로 희석시키고 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (약 40 mL)에 용해시켰다. 이를 여과하고, 그 여액을 헥산/아세톤 5:1로 용리시키는 실리카 겔 컬럼에 도포하였다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트 5:1을 사용하여 실리카 겔상에서 다시 크로마토그래피하여 고진공하에 건조시킴에 따라 생성물을 무색 고체로서 수득하였다 (230 mg, 35％).
5-브로모-2-[(5S)-5-히드록시메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘
하기 실시예 63에서의 중간체 8, 9 및 10으로부터의 중간체 11의 제조 참조.
실시예 63: (5R)-3-[3-플루오로-4-[(5S)-5-{[(2-메톡시에톡시)메톡시]메틸}-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-피리디닐]페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-[3-플루오로-4-[((5S)-5-히드록시메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-피리디닐]페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온 (250 mg, 0.57 mmol)을 건조 DMF (5 mL)에 용해/현탁시켰다. 디이소프로필 에틸 아민 (238 ㎕, 1.37 mmol)에 이어 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 ("MEMCl", 78 ㎕, 0.68 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 디이소프로필 에틸 아민 (250 ㎕, 1.44 mmol) 및 MEMCl (100 ㎕, 0.88 mmol)을 첨가하고, 이를 추가 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, MEMCl (90 ㎕, 0.79 mmol)을 한번 더 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 아세톤/헥산 3:1로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 디클로로메탄/헥산으로부터 침전시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (261 mg, 87％).
(5R)-3-[3-플루오로-4-[((5S)-5-히드록시메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-피리디닐]페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온
[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (중간체 11, 0.277 g, 1.08 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 0.35 g, 0.9 mmol), 탄산칼륨 (0.622 g, 4.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.1 g, 0.09 mmol)를 배합하고, DMF (7 ml) 및 물 (1 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 저온수 (30 ml)에 부었다. 형성된 고체를 수집하고, 물로 헹구고, 디클로로메탄으로 세척하고 (2 x 1O ml), 그 후 고체를 가온 트리플루오로에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 8％ 메탄올로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.193 g).
중간체 1: 아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
(5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (40 g, 0.189 mol, 업존사(Upjohn) WO 94-13649 참조)을 질소하에 건조 디클로로메탄 (400 ml) 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (21 g, 0.208 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.6 g, 4.9 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산 무수물 (20.3 g, 0.199 mol)을 30 분에 걸쳐 적가하고, 주변 온도에서 18 시간 동안 계속 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (250 ml)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 2％ 나트륨 이수소 포스페이트로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (49.6 g)을 오일로서 수득하였다.
중간체 2: 아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (중간체 1, 15.2 g, 60 mmol)를 질소하에 클로로포름 (100 ml)과 아세토니트릴 (100 ml)의 혼합물에 용해시키고, 은 트리플루오로아세테이트 (16.96 g, 77 mmol)를 첨가하였다. 요오드 (18.07 g, 71 mmol)를 격렬하게 교반된 용액에 30 분에 걸쳐 부분씩 첨가하고, 주변 온도에서 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응이 완결되지 않으면, 추가 부분의 은 트리플루오로아세테이트 (2.64 g, 12 mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 여과 후에, 혼합물을 나트륨 티오술페이트 용액 (3％, 200 ml) 및 디클로로메탄 (200 ml)에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 나트륨 티오술페이트 (200 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산 (100 ml) 중에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반하면서 충분한 디에틸 에테르를 첨가하여 갈색 불순물을 용해시켰다. 여과하여 목적 생성물 (24.3 g)을 크림색 고체로서 수득하였다.
중간체 3: (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (중간체 2, 30 g, 79 mmol)를 주변 온도에서 25 분 동안 메탄올 (800 ml)과 디클로로메탄 (240 ml)의 혼합물 중의 탄산칼륨 (16.4 g, 0.119 mmol)으로 처리한 다음, 아세트산 (10 ml) 및 물 (500 ml)을 첨가하여 즉시 중화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 디클로로메탄 (1.2 L)에 용해시키고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시켰다 (황산마그네슘). 여과 및 증발로 목적 생성물 (23 g)을 수득하였다.
중간체 4: [(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 3, 25.0 g, 74.2 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (250 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (10.5 g, 104 mmol)을 첨가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (11.2 g, 89.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 황색 용액을 중탄산나트륨로 희석시키고, 화합물을 디클로로메탄 (3 x 250 ml)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 농축하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체 (30.3 g)로서 수득하였다.
중간체 5: (5R)-5-(아지도메틸)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
[(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트 (중간체 4, 6.14 g, 14.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (1.92 g, 29.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 황색 혼합물을 반-포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (4.72 g).
중간체 6: (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 5, 30.3 g, 72.9 mmol)을 1,4-디옥산 중에서 교반하였다. 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔 (40.3 g, 437 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 갈색 혼합물을 여과하고, 목적 생성물을 밝은 갈색 고체 (14.8 g)로서 수득하였다.
중간체 7: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 6, 2 g, 5.15 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 2.62 g (10.3 mmol), 칼륨 아세테이트 2.5 g (25.5 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착체 0.38 g (0.52 mmol)를 DMSO 15 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃에서 40 분 동안 가열하여 맑은 흑색 용액을 얻었다. 이어서, 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 포화 NaCl (2 x 100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 암색 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 헥산 중 40 내지 100％ 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 1 내지 5％ 아세토니트릴) 생성물을 결정질 황갈색 고체로서 1.97 g (98％) 수득하였다. (주의-매우 착색된 불순물이 생성물 밴드 앞에 용리되어, 확장된 용리가 생성물을 수득하는 데 요구된다.)
별법으로:
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 6,5 g, 12.9 mmol), 피나콜보란 2.9 ml (20 mmol), 트리에틸아민 5.4 ml (39 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.92 g (1.3 mmol)을 디옥산 70 ml에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 90 분 동안 가열하여 흑색 용액을 얻고, 이를 농축하고 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1％ 트리에틸아민을 함유한 디클로로메탄 중 0 내지 5％ 메탄올) 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (3.1 g).
중간체 8: 5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드
5-브로모피리딘-2-카르발데히드 옥심 (49.5 g, 246.3 mmol)을 DMF (150 ml)에 용해시킨 다음 N-클로로숙신이미드 (39.5 g, 295.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, HCl 기체를 상기 용액에 20 초 동안 버블링하여 반응을 개시하고, 이어서 이를 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증류수 (1 L)에 붓고, 침전물을 진공 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 증류수 (2 x 500 ml)로 세척한 다음 밤새 진공 오븐내 60℃ (-30 inches Hg)에서 건조시켜 생성물을 백색 분체 (55 g)로서 수득하였다.
주의: 최루물질.
중간체 9: [3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트
5-브로모-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 (중간체 8, 46 g, 195.7 mmol)를 EtOAc (200 ml)에 가한 다음 알릴 부티레이트 (145 ml, 1020.4 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, EtOAc (100 ml) 중의 트리에틸아민 (30 ml, 215.8 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 그 후 EtOAc (1 L)를 첨가하였다. 침전물을 진공 여과로 제거하고, 그 여액을 진공하에 농축하여 생성물 (65 g)을 수득하였다.
중간체 10: (5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트
문헌 [Chem Lett. 1993 p.1847]와의 비교를 기준으로 (5S)로서 배열된 (+) 이성질체임.
라세미 [3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트 (중간체 9, 80 g, 0.244 mol)를 아세톤 (4 L)에 용해시키고, 0.1 M 인산칼륨 완충액 (pH 약 7) (4 L)을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 맑은 황색 용액을 얻었다. PS-리파제 (1.45 g, 시그마 카탈로그 번호 L-9156)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 42 시간 동안 부드럽게 교반하였다. 용액을 약 2.6 L의 3개의 동부피로 나누고, 각각을 디클로로메탄 (2 x 1 L)으로 추출하고, 모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 미반응 [(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헥산:에틸 아세테이트)를 통해 단리하여 맑은 황색 오일로서 수득하였다 (36.4 g, 45.5％).
중간체 11: [(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올
[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 부티레이트 (중간체 10, 16.88 g, 0.051 mol)를 메탄올 (110 ml)에 용해시켰다. 50％ 수성 수산화나트륨 (3.6 ml, 0.068 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 1M HCl (75 ml)을 첨가한 다음 진공하에서 총 부피 약 100 ml로 농축하였다. 물 (약 50 ml)을 첨가하고, 백색 침전물을 수집하고 물로 헹구었다. 여액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 모으고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 고체 잔류물을 수집하고 10:1 헥산:에틸 아세테이트로 헹군 다음, 개시 침전물과 배합한 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (12.3 g, 93％). 키랄 HPLC 분석은 0.5％ 미만의 (-) 이성질체가 존재함을 나타냈다. [α]D = + 139 (메탄올 중 c = 0.01 g/ml).
실시예 64: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(5S)-5-(메톡시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(5S)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 63 참조, 0.20 g, 0.46 mmol)을 가온하면서 DMF (3 ml)에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 메틸 요오디드 (0.3 ml, 4.8 mmol)에 이어 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 40 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이 현탁액을 교반하고 2 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온한 다음, 추가 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 조심스럽게 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 5％ 메탄올)를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고 생성된 고체를 디에틸 에테르:디클로로메탄:메탄올 (약 5:5:1)로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 수율 48％), 융점: 161℃.
실시예 64에 대한 별도의 제법:
[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (실시예 63을 위한 중간체 11, 2.1 g, 8.17 mmol)을 THF (20 ml)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 요오디드 (1.5 ml, 24 mmol)에 이어 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.56 g, 14 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 교반하고 18 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 물 및 1M HCl로 조심스럽게 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 1 내지 20％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고 진공하에 건조시켜 [(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올을 왁스성 백색 고체로서 수득하였다 (1.83 g).
[(5S)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (1.8 g, 6.64 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 63을 위한 중간체 7, 2.71 g, 6.97 mmol), 탄산칼륨 (2.9 g, 21 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.5 g, 0.43 mmol)을 DMF (25 ml) 및 증류수 (4 ml) 중에서 배합하고, 그 후 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 침전된 물질을 수집하여 물, 에테르, 및 에테르:메탄올 (1:1)로 세척하였다. 생성된 페이스트를 최소량의 2,2,2-트리플루오로에탄올에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 헹구면서 실리카 겔 패드 (50 g)를 통해 여과하였다. 용액을 증발시키고, 0.5 내지 5％ 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (15 ml)에 용해시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (100 ml)로 침전시켰다. 현탁액을 가온 및 초음파처리하고, 그 후 생성된 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 헹구고, 진공하의 70℃에서 건조시켜 (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(5S)-5-(메톡시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (2.3 g), 융점: 172℃.
본 발명은 항생제 화합물, 특히 치환된 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 고리를 함유하는 항생제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체, 상기 화합물의 치료제로서의 용도, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
국제 미생물 학계에서는 항생제 내성의 발달로 인해 현재 이용되고 있는 항균제를 효과가 없게 만들 수 있는 균주가 창궐할 수 있다는 심각한 우려가 지속적으로 대두되고 있다. 일반적으로, 박테리아 병원균은 그람-양성 또는 그람-음성 병원균으로서 분류될 수 있다. 그람-양성 병원균과 그람-음성 병원균 둘 다에 대해 유효한 활성을 지닌 항생제 화합물이 일반적으로 광범위한 활성을 갖는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 병원균과 특정 그람-음성 병원균 둘 다에 대해 유효한 것으로 생각된다.
그람-양성 병원균, 예를 들어 스타필로코치 (Staphylococci), 엔테로코치 (Enterococci), 스트렙토코치 (Streptococci) 및 미코박테리아 (Mycobacteria)가 특히 중요한데, 이는 이들에 대한 내성 균주가 발생하면, 이들이 일단 정착한 병원 환경으로부터 박멸하기가 곤란하고 치료 또한 곤란하기 때문이다. 이러한 균주의 예로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 (MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로코치 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 및 다중 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Enterococcus faecium)이 있다.
이러한 내성 그람-양성 병원균을 치료하는 데 임상적으로 유효한 주요 항생제가 반코마이신 (vancomycin)이다. 반코마이신은 글리코펩티드이며, 신독성 (nephrotoxicity)을 비롯한 각종 독성과 연관이 있다. 게다가 가장 중요하게는, 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대한 항균 내성 또한 출현되고 있다. 이러한 내성은 일정한 속도로 증가하여, 상기 제제가 그람-양성 병원균의 치료에 있어서 덜 효과적이도록 한다. 에이치. 인플루엔자 (H. influenzae) 및 엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis)를 비롯한 특정 그람 음성 균주에 의해 유발되기도 하는 상기도 감염증 (upper respiratory tract infection) 치료에 사용되고 있는 β-락탐, 퀴놀론 및 매크롤리드와 같은 제제에 대한 내성 출현이 현재 증가하고 있는 추세이다.
옥사졸리디논 고리를 함유하는 특정 항균성 화합물이 당해 분야에 보고된 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Walter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 and 1989, 32(8), 1673-81]; [Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165] 참조). 예를 들어, (i) 기존의 활성 약물작용 발생단 (pharmacophore)을 덜 효과적으로 만들거나 과다하게 만드는 박테리아 내의 활성 결합 부위의 발달 및(또는) (ii) 소정의 약물작용 발생단을 화학적으로 비활성화시키는 수단의 발달 및(또는) (iii) 유출 경로의 발달에 의해 공지된 항균제에 대한 박테리아의 내성이 발생될 수 있다. 따라서, 특히 보다 강력한 신규의 약물작용 발생단을 함유하는 화합물에 대한 바람직한 약리학적 프로필을 갖는 신규한 항균제의 개발에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명자들은 MRSA 및 MRCNS를 비롯한 그람 양성 병원균, 및 특히 반코마이신 및(또는) 리네졸리드에 대한 내성을 나타내는 다양한 균주, 및 아미노글리코시드와 임상적으로 사용되는 β-락탐 모두 뿐만 아니라, 에이치. 인플루엔자, 엠. 카타랄리스, 미코플라스마 (Mycoplasma) 종 및 클라미디아 (Chlamydia) 균주와 같은 까다로운 그람 음성 균주에 대한 이. 패슘 (E.faecium) 균주 내성에 대해 유용한 활성을 갖는, 2개의 치환된 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 고리를 함유하는 비아릴 항생제 화합물의 한 부류를 개발하였다. 본 발명의 화합물은 약물작용 발생단으로서 작용할 수 있는 2개의 기를 함유한다. 이 2개의 기는 약물작용 발생단 결합 부위에 독립적으로 결합할 수 있으며, 상기 부위는 유사하거나 상이할 수 있고, 상기 유사하거나 상이한 부위는 단일 유기체 내에서 동시에 또는 각각 커플링될 수 있거나, 상기 유사하거나 상이한 부위에 대한 여러가지 결합 방식의 상대적인 중요성은 상이한 종류의 2개의 유기체 사이에서 달라질 수 있다. 별법으로, 상기 기 중 하나는 약물작용 발생단 결합 부위에 결합할 수 있는 한편, 다른 기는 작용 메카니즘에서 다른 역할을 수행한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
상기 식에서, C는 비아릴기 C'-C"이고,
여기서, C' 및 C"는 C기가 하기 D기 내지 O기 중 어느 하나로 표현되도록 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
상기 D기 내지 O기는 도시된 방향 ((A-C') 및 (C"-B) 방향)으로 고리 A 및 B에 부착되고;
A 및 B는
i) 및 ii) 로부터 독립적으로 선택되고,
A는 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 3 위치를 통해 C기의 고리 C'에 결합되고, 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 4 및 5 위치에서 1개 이상의 치환체 -(R1a)m에 의해 독립적으로 치환되고; B는 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 3 위치를 통해 C기의 고리 C"에 결합되고, 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 5 위치에서 치환체 -CH2-R1b에 의해 독립적으로 치환되고;
R2b 및 R6b는 H, F, Cl, OMe, Me, Et, CF3 및 추가로 SMe로부터 독립적으로 선택되고;
R2b' 및 R6b'는 H, OMe, Me, Et 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
R2a 및 R6a는 H, Br, F, Cl, OMe, SMe, Me, Et 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
R2a' 및 R6a'는 H, OMe, SMe, Me, Et 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
R3a 및 R5a는 H, (1-4C)알킬, Br, F, Cl, OH, (1-4C)알콕시, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 0, 1 또는 2), 아미노, (1-4C)알킬카르보닐아미노-, 니트로, 시아노, -CHO, -CO(1-4C)알킬, -CONH2 및 -CONH(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3a', R5a'는 H, (1-4C)알킬, OH, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아미노, (1-4C)알킬카르보닐아미노-, 니트로, 시아노, -CHO, -CO(1-4C)알킬, -CONH2 및 -CONH(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이 때, R3a, R5a, R3a', R5a' 중 하나는 치환체 R1a와 함께 취해져 고리 A 및 고리 A와 C'의 4 위치에서 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
임의의 (1-4C)알킬기는 F, OH, (1-4C)알콕시, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 0, 1 또는 2) 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
고리 C'가 피리딘 고리일 때 (즉, C기가 H, I, J, K, N 또는 O기일 때), 고리 질소는 임의로 N-옥시드로 산화될 수 있고;
R1a는 하기 R1a1 내지 R1a5로부터 독립적으로 선택되고,
R1a1: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
R1a2: 시아노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들이 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께 취해져 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이렇게 형성된 고리는 임의로 고리의 1개의 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고; 상기 고리가 피페라진 고리일 때, 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 1 또는 2), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 추가의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 임의의 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-6C)시클로알킬 치환체는 그 자체가 시아노, 히드록시 또는 할로에 의해 치환될 수 있되, 단 이러한 치환체는 피페라진 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않음], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;
R1a3: (1-10C)알킬 {임의로 히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카르보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환 (같은 자리의 이치환 포함)되고(거나), 임의로 카르복시, 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카르보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들이 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께 취해져 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 이렇게 형성된 고리는 고리의 1개의 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있고; 상기 고리가 피페라진 고리일 때, 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 1 또는 2), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 추가의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있음], (=NORv) (여기서, Rv는 상기 정의된 바와 같음), (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2임), 및 또는 기를 함유하는 AR2 및 AR3의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태 및 추가로 (1-6C)알카노일옥시(1-4C)알콕시, 카르복시(1-4C)알콕시, 할로(1-4C)알콕시, 디할로(1-4C)알콕시, 트리할로(1-4C)알콕시, 모르폴리노-에톡시, (N'-메틸)피페라지노-에톡시, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알콕시, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알콕시, 이미다조-1-일(1-6C)알콕시로부터 선택된 하나의 기에 의해 치환됨}; 여기서, R1a3 상 임의의 치환체에 존재하는 임의의 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-6C)시클로알킬은 그 자체가 시아노, 히드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있되, 단 이러한 치환체는, 존재할 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않음;
R1a4: R14C(O)O(1-6C)알킬 [여기서, R14는 AR1, AR2, AR2a, AR2b,(1-4C)알킬아미노 또는 (1-10C)알킬 {(R1a3)에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환됨}이거나, 대안적으로 R14는 벤질옥시-(1-4C)알킬, 나프틸메틸, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 이미다조-1-일(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬, 모르폴리노-에톡시(1-4C)알킬, (N'-메틸)피페라지노-에톡시(1-4C)알킬, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬아미노(1-4C)알킬, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬술포닐(1-4C)알킬 또는 N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬임];
R1a5: F, Cl, 히드록시, 머캅토, (1-4C)알킬S(O)p- (p = 0, 1 또는 2), -OSO2(1-4C)알킬, -NR12R13, -O(1-4C)알카노일, -OR1a3;
m은 O, 1 또는 2이고;
여기서, 고리 A의 4 또는 5 위치 모두에서 2개의 치환체 R1a는 함께 취해져 5 내지 7원 스피로 고리를 형성할 수 있고;
여기서, 고리 A의 4 및 5 위치에서 2개의 치환체 R1a는 함께 취해져 5 내지 7원 접합 고리를 형성할 수 있되;
단, (R1a)m이 고리 A의 5 위치에서 단일 치환체 R1a일 경우, R1a는 -CH2X (여기서, X는 R1b로부터 선택됨)가 아니고;
R1b는 히드록시, -OSi(트리-(1-6C)알킬) (여기서, 3(1-6C)알킬기는 모든 가능한 (1-6C)알킬기로부터 독립적으로 선택됨), -NR5C(=W)R4, -OC(=O)R4,
a) , b) 및 c) 으로부터 독립적으로 선택되고;
W는 O 또는 S이되;
단, C기가 H기 또는 I기일 경우, 및 치환체 R2b 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 F일 경우, 및 모든 치환체 R2a, R6a, R2a', R6a', R3a, R5a, R3a', R5a'가 각각의 경우에 H일 경우, R1b는 -NHC(=O)Me가 아니고;
R4는 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12 또는 -SR12, (2-4C)알케닐, -(1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 및 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 추가로 (2-6C)알킬 (메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 메틸티오, 아지도 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨), 메틸 (메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 메틸티오, 히드록시, 벤질옥시, 에티닐, (1-4C)알콕시카르보닐, 아지도 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨)로부터 선택되고;
R5는 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, (1-6C)알킬 (시아노 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환됨), -CO2R8, -C(=O)R8, -C(=O)SR8, -C(=S)R8, P(O)(OR9)(OR10) 및 -SO2R11 (여기서, R8, R9, R10 및 R11은 하기에 정의되는 바와 같음)로부터 선택되고;
HET-1은 HET-1A 및 HET-1B로부터 선택되고,
여기서, HET-1A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C-결합 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소기에 의해 임의로 치환되고(거나), 상기 고리는 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
HET-1B는 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-결합 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소기에 의해 임의로 치환되고(거나), 상기 고리는 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
HET-2는 HET-2A 및 HET-2B로부터 선택되고,
여기서, HET-2A는 (i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로원자 또는 (ii) 임의의 추가의 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 전부 또는 부분적으로 치환된 N-결합 5원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소기에 의해 임의로 치환되고(거나), 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 결합 N 원자와 인접한 N 원자 이외의 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
HET-2B는 총 3개 이하의 질소 헤테로원자 (결합 헤테로원자 포함)를 함유하는 N-결합 6원 디-히드로-헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 적합한 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되고(거나), 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 결합 N 원자와 인접한 N 원자 이외의 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
RT는
(RTa1) (수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로 및 추가로 (1-4C)알콕시카르보닐); 또는
(RTa2) ((1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노 및 (2-4C)알케닐아미노)의 군으로부터의 치환체로부터 선택되거나;
RT는
(RTb1) (히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬기); 또는
(RTb2) ((2-4C)알케닐옥시, (3-6C)시클로알킬 및 (3-6C)시클로알케닐로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬기)의 군으로부터 선택되거나;
RT는
(RTc) (O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 (임의로 산화됨)를 함유하고, 고리 질소 또는 탄소 원자를 통해 결합된 완전히 포화된 4원 모노시클릭 고리)의 군으로부터 선택되고;
여기서, (RTa1) 또는 (RTa2), (RTb1) 또는 (RTb2), 또는 (RTc)에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체의 각각의 경우에, 각각의 이러한 잔기는 유효한 탄소 원자 상에서 F, Cl, Br, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 시아노, -COR12, -COOR12, -CONHR12, -CON(R12)(R13), -S02R12, -SO2NHR12, -S02N(R12)(R13) 또는 NO2 (여기서, R12 및 R13은 하기에 정의되는 바와 같음)이고;
R7은 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12 또는 -SR12, (2-4C)알케닐, -(1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2) p(3-6C)시클로알킬 또는 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고;
R8은 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐, 벤질, (1-5C)알카노일, (1-6C)알킬 {(1-5C)알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 3개 이하의 할로겐 원자 및 -NR15R16 [여기서, R15 및 R16은 수소, 페닐 (할로겐, (1-4C)알킬, 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 및 (1-4C)알킬 (1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 N(R15)(R16)기에 대해, R15 및 R16은 추가로 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있음]으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨}이고;
R9 및 R10은 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 (1-4C)알킬 또는 페닐이고;
R12 및 R13은 수소, 페닐 (할로겐, (1-4C)알킬, 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 및 (1-4C)알킬 (1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 N(R12)(R13)기에 대해, R12 및 R13은 추가로 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 1 또는 2), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
AR1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이고;
AR2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (그러나, 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 고리 탄소 원자, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 완전히 불포화된 (즉, 최대 불포화도를 갖는) 임의로 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR2a는 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR2의 부분적으로 수소화된 형태 (즉, 어느 정도의, 그러나 완전히는 아닌 불포화도를 갖는 AR2계)이고;
AR2b는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR2의 완전히 수소화된 형태 (즉, 불포화되지 않은 AR2계)이고;
AR3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (그러나, 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 비시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된 완전히 불포화된 (즉, 최대 불포화도를 갖는) 임의로 치환된 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR3a는 비시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR3의 부분적으로 수소화된 형태 (즉, 어느 정도의, 그러나 완전히는 아닌 불포화도를 갖는 AR3계)이고;
AR3b는 비시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR3의 완전히 수소화된 형태 (즉, 불포화되지 않은 AR3계)이고;
AR4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (그러나, 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 트리시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된 완전히 불포화된 (즉, 최대 불포화도를 갖는) 임의로 치환된 13 또는 14원 트리시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR4a는 트리시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR4의 부분적으로 수소화된 형태 (즉, 어느 정도의, 그러나 완전히는 아닌 불포화도를 갖는 AR4계)이고;
CY1은 임의로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이고;
CY2는 임의로 치환된 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리이고;
여기서, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상 임의의 치환체는 (유효한 탄소 원자 상) (1-4C)알킬 {히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카르보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO2아미노, (2-4C)알케닐 {카르복시 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), (1-4C)알카노일아미노 {(1-4C)알카노일기는 히드록시에 의해 임의로 치환됨}, (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2임) {(1-4C)알킬기는 시아노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨}, -CONRvRw 또는 -NRvRw {여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임}로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;
추가로 AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상 (유효한 탄소 원자 상) 및 또한 (달리 지시되지 않는다면) 알킬기 상 임의의 치환체는 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐 {할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, -S02NRvRw {여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임}로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;
AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4a 상 임의의 치환체는 (이러한 치환이 4급화를 초래하지 않을 경우, 유효한 질소 원자 상) (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 {여기서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일기는 시아노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택된 (바람직하게는 1개) 치환체에 의해 임의로 치환됨}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 옥소 (N-옥시드를 형성)이다.
본 명세서에서, HET-1A 및 HET-1B는 완전히 불포화된 고리계이다.
본 명세서에서, HET-2A는 완전히 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리일 수 있되, 단 고리에 어느 정도의 불포화가 존재한다.
N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 (O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음) 5원 헤테로아릴 고리의 예로는 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 이소티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸 및 1,2,3-티아디아졸이 있다.
3개 이하의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리계의 예로는 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진이 있다.
(i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로원자 또는 (ii) 임의의 추가의 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 완전히 또는 부분적으로 불포화된 N-결합 5원 헤테로시클릭 고리의 예로는, 예를 들어 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸 (바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1-일), 1,2,4-트리아졸 (바람직하게는, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸 (바람직하게는, 테트라졸-2-일) 및 푸라잔을 들 수 있다.
총 3개 이하의 질소 헤테로원자 (결합 헤테로원자 포함)를 함유하는 N-결합 6원 디-히드로-헤테로아릴 고리의 예로는 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진 및 피리딘의 디-히드로 형태을 들 수 있다.
HET-1 및 HET-2에서 할로겐-치환된 알킬 치환체의 특정 예로는 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 및 트리플루오로메틸이 있다.
할로겐-치환된 알킬기로서 R8의 특정 예로는 트리플루오로메틸이 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함한다. 예를 들어, (1-4C)알킬에는 프로필 및 이소프로필이 포함된다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 직쇄 형태에 대해서만 특정되며, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄 형태에 대해서만 특정된다. 유사한 규정이 다른 라디칼에 적용되며, 예를 들어 할로(1-4C)알킬에는 1-브로모에틸 및 2-브로모에틸이 포함된다.
본 명세서에서, 용어 "알케닐" 및 "시클로알케닐"에는 모든 위치 이성질체 및 기하학적 이성질체가 포함된다.
본 명세서에서, 용어 "아릴"은 비치환된 카르보시클릭 방향족 기, 특히 페닐, 1- 및 2-나프틸이다.
본 명세서에서, 고리가 sp2 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다고 기재될 경우, 상기 고리는 C=C 이중 결합에서의 탄소 원자 중 하나를 통해 결합된 것으로 인지한다.
불확실성의 방지를 위해, HET1 또는 HET2 중의 탄소 원자가 옥소 또는 티옥소기에 의해 치환된다고 언급하는 것은 CH2가 각각 C=O 또는 C=S로 대체된 것을 의미한다.
본 명세서 내에서 복합 용어는 (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬과 같은 1개 이상의 관능기를 포함하는 기를 기술하기 위해 사용된다. 이러한 용어는 각 성분 분야에 대한 당업자가 인지하고 있는 의미에 따라서 해석되어야 한다. 예를 들어, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬에는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시프로필 및 프로폭시에톡시메틸이 포함된다.
기가 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 것으로 정의될 경우, 화학적으로 안정한 화합물이 형성되도록 치환이 이루어져야 한다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 트리플루오로메틸기는 허용될 수 있지만, 트리히드록시메틸기는 허용될 수 없다. 이러한 규정은 임의의 치환체를 정의하는 어느 경우에든 적용된다.
본 명세서에서 언급된 특정 치환체 및 기에 대한 특히 적합한 의미가 다음에 기재된다. 이들 의미는 적합할 경우, 상기에 또는 하기에 개시된 임의의 정의 및 실시양태와 함께 사용될 수 있다. 불확실성의 방지를 위해, 언급된 각각의 종류는 본 발명의 특정하고도 독립적인 측면을 나타낸다.
(1-4C)알킬 및 (1-5C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 들 수 있고; (1-6C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 들 수 있고; (1-10C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐을 들 수 있고; (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬의 예로는 포름아미도메틸, 아세트아미도메틸 및 아세트아미도에틸을 들 수 있고; 히드록시(1-4C)알킬 및 히드록시(1-6C)알킬의 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필을 들 수 있고; 히드록시(2-4C)알킬의 예로는 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 2-히드록시이소프로필을 들 수 있고; 디히드록시(1-4C)알킬의 예로는 1,2-디히드록시에틸, 1,2-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필 및 1,3-디히드록시프로필을 들 수 있고; 트리히드록시(1-4C)알킬의 예로는 1,2,3-트리히드록시프로필을 들 수 있고; (1-4C)알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐을 들 수 있고; (1-5C)알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 펜톡시카르보닐을 들 수 있고; 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐의 예로는 2-(메톡시카르보닐)에테닐 및 2-(에톡시카르보닐)에테닐을 들 수 있고; 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예로는 2-시아노-2-메틸에테닐 및 2-시아노-2-에틸에테닐을 들 수 있고; 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예로는 2-니트로-2-메틸에테닐 및 2-니트로-2-에틸에테닐을 들 수 있고; 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐의 예로는 2-(메틸아미노카르보닐)에테닐 및 2-(에틸아미노카르보닐)에테닐을 들 수 있고; (2-4C)알케닐의 예로는 알릴 및 비닐을 들 수 있고; (2-4C)알키닐의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐을 들 수 있고; (1-4C)알카노일의 예로는 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐을 들 수 있고; (1-4C)알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있고; (1-6C)알콕시 및 (1-10C)알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 펜톡시를 들 수 있고; (1-4C)알킬티오의 예로는 메틸티오 및 에틸티오를 들 수 있고; (1-4C)알킬아미노 의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노를 들 수 있고; 디-((1-4C)알킬)아미노의 예로는 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노를 들 수 있고; 할로기의 예로는 플루오로, 클로로 및 브로모를 들 수 있고; (1-4C)알킬술포닐의 예로는 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 들 수 있고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시 및 (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시의 예로는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시를 들 수 있고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예로는 2-(메톡시메톡시)에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-(2-메톡시에톡시) 프로폭시 및 2-(2-에톡시에톡시)에톡시를 들 수 있고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예로는 메톡시에톡시에톡시에톡시에톡시에톡시를 들 수 있고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예로는 메톡시에톡시에톡시에톡시에톡시를 들 수 있고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예로는 메톡시에톡시에톡시에톡시를 들 수 있고; (1-4C)알킬S(0)2아미노의 예로는 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 들 수 있고; (1-4C)알카노일아미노 및 (1-6C)알카노일아미노의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 들 수 있고; (1-4C)알콕시카르보닐아미노의 예로는 메톡시카르보닐아미노 및 에톡시카르보닐아미노를 들 수 있고; N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노의 예로는 N-메틸아세트아미도, N-에틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도를 들 수 있고; (1-4C)알킬S(O)pNH- (여기서, p 는 1 또는 2임)의 예로는 메틸술피닐아미노, 메틸술포닐아미노, 에틸술피닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 들 수 있고; (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N- (여기서, p 는 1 또는 2임)의 예로는 메틸술피닐메틸아미노, 메틸술포닐메틸아미노, 2-(에틸술피닐)에틸아미노 및 2-(에틸술포닐)에틸아미노를 들 수 있고; 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH- (여기서, p 는 1 또는 2임)의 예로는 트리플루오로메틸술피닐아미노 및 트리플루오로메틸술포닐아미노를 들 수 있고; 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)NH- (여기서, p 는 1 또는 2임)의 예로는 트리플루오로메틸술피닐메틸아미노 및 트리플루오로메틸술포닐메틸아미노를 들 수 있고; (1-4C)알콕시(히드록시)포스포릴의 예로는 메톡시(히드록시)포스포릴 및 에톡시(히드록시)포스포릴을 들 수 있고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴의 예로는 디-메톡시포스포릴, 디-에톡시포스포릴 및 에톡시(메톡시)포스포릴을 들 수 있고; (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, p 는 0, 1 또는 2임)의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 들 수 있고; 페닐S(O)q 및 나프틸S(O)q- (여기서, p 는 0, 1 또는 2임)의 예로는 각각 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐 및 나프틸티오, 나프틸술피닐 및 나프틸술포닐이 있고; 벤질옥시-(1-4C)알킬의 예로는 벤질옥시메틸 및 벤질옥시에틸을 들 수 있고; (3-4C)알킬렌쇄의 예로는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이 있고; 히드록시-(2-6C)알콕시의 예로는 2-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시를 들 수 있고; (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 프로폭시에틸을 들 수 있고; 디(1-4C)알콕시(1-4C)알킬의 예로는 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 1,2-디메톡시에틸, 1,2-디에톡시에틸, 2,3-디메톡시프로필 및 1,3-디메톡시프로필을 들 수 있고; (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬의 예로는 3-메톡시-2-히드록시프로필, 3-히드록시-2-메톡시프로필, 3-에톡시-2-히드록시프로필 및 2-메톡시-2-히드록시에틸을 들 수 있고; 할로메톡시(1-4C)알킬의 예로는 클로로메톡시메틸, 클로로메톡시에틸, 클로로메톡시프로필, 클로로메톡시부틸, 플루오로메톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 플루오로메톡시프로필 및 플루오로메톡시부틸을 들 수 있고; 디플루오로메톡시(1-4C)알킬의 예로는 디플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시에틸 및 디플루오로메톡시프로필을 들 수 있고; 디할로메톡시(1-4C)알킬의 예로는 디플루오로메톡시(1-4C)알킬을 들 수 있고; 트리플루오로메톡시(1-4C)알킬의 예로는 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시에틸 및 트리플루오로메톡시프로필을 들 수 있고; 트리할로메톡시(1-4C)알킬의 예로는 트리플루오로메톡시(1-4C)알킬을 들 수 있고; 할로메톡시의 예로는 클로로메톡시, 클로로메톡시프로필 및 플루오로메톡시메틸을 들 수 있고; 디할로메톡시의 예로는 디플루오로메톡시를 들 수 있고; 트리할로메톡시의 예로는 트리플루오로메톡시를 들 수 있고; (1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예로는 2-메틸아미노에톡시 및 2-에틸아미노에톡시를 들 수 있고; 디-(1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예로는 2-디메틸아미노에톡시 및 2-디에틸아미노에톡시를 들 수 있고; -(1-8C)알킬아릴의 예로는 벤질 및 펜에틸을 들 수 있고; (1-4C)알킬카르바모일의 예로는 메틸카르바모일 및 에틸카르바모일을 들 수 있고; 디((1-4C)알킬)카르바모일의 예로는 디(메틸)카르바모일 및 디(에틸)카르바모일을 들 수 있고; 히드록시이미노(1-4C)알킬의 예로는 히드록시이미노메틸, 2-(히드록시이미노)에틸 및 1-(히드록시이미노)에틸을 들 수 있고; (1-4C)알콕시이미노-(1-4C)알킬의 예로는 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸, 1-(메톡시이미노)에틸 및 2-(메톡시이미노)에틸을 들 수 있고; 할로기의 예로는 플루오로, 클로로 및 브로모를 들 수 있고; 할로(1-4C)알킬의 예로는 할로메틸, 1-할로에틸, 2-할로에틸 및 3-할로프로필을 들 수 있고; 디할로(1-4C)알킬의 예로는 디플루오로메틸 및 디클로로메틸을 들 수 있고; 트리할로(1-4C)알킬의 예로는 트리플루오로메틸을 들 수 있고; 니트로 (1-4C)알킬의 예로는 니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸 및 3-니트로프로필을 들 수 있고; 아미노(1-4C)알킬의 예로는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필을 들 수 있고; 시아노(1-4C)알킬의 예로는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 들 수 있고; (1-4C)알칸술폰아미도의 예로는 메탄술폰아미도 및 에탄술폰아미도를 들 수 있고; (1-4C)알킬아미노술포닐의 예로는 메틸아미노술포닐 및 에틸아미노술포닐을 들 수 있고; 디-(1-4C)알킬아미노술포닐의 예로는 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐 및 N-메틸-N-에틸아미노술포닐을 들 수 있고; (1-4C)알칸술포닐옥시의 예로는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 및 프로필술포닐옥시를 들 수 있고; (1-4C)알카노일옥시의 예로는 아세톡시, 프로파노일옥시를 들 수 있고; (1-6C)알카노일옥시의 예로는 아세톡시, 프로파노일옥시 및 tert-부타노일옥시를 들 수 있고; (1-6C)알카노일옥시(1-4C)알콕시의 예로는 아세톡시메톡시, 프로파노일옥시에톡시 및 tert-부틸카르보닐옥시메톡시를 들 수 있고; 카르복시(1-4C)알콕시의 예로는 카르복시메톡시, 카르복시에톡시 및 카르복시프로폭시를 들 수 있고; (1-4C)알킬아미노카르보닐의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 들 수 있고; 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 디에틸아미노카르보닐을 들 수 있고; (3-8C)시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있고; (4-7C)시클로알킬의 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있고; (3-6C)시클로알케닐의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 들 수 있고; 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노의 예로는 디메틸아미노메틸이미노 및 디에틸아미노메틸이미노를 들 수 있고; (1-4C)알킬-S(O)q-히드록시(1-4C)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임)의 예로는 3-(메틸티오)-2-히드록시프로필, 2-(메틸티오)-3-히드록시프로필, 3-(메틸술피닐)-2-히드록시프로필 및 3-(메틸술포닐)-2-히드록시프로필을 들 수 있고; 시아노-(히드록시)(1-4C)알킬의 예로는 2-시아노-3-히드록시프로필, 3-시아노-2-히드록시프로필을 들 수 있다. 모르폴리노-에톡시(1-4C)알킬 및 (N'-메틸)피페라지노-에톡시(1-4C)알킬의 예는
(여기서, n = 1 내지 4이고, X는 O 또는 N임)에 의해 예시된다.
2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬의 예는
에 의해 예시된다.
2-, 3- 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬의 예는 상기 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬에 대해 예시된 바와 같지만, m은 1 내지 4이다. 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬아미노(1-4C)알킬의 예는 NH가 O를 대신하는 상기 알킬옥시 화합물과 유사하고, 유사하게, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬술포닐(1-4C)알킬의 예로는 S02가 0를 대신하는 상기 도시된 화합물이 있다.
N-메틸 (이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬의 예는
에 의해 예시된다.
이미다조-1-일(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬의 예는
에 의해 예시된다.
5 및 6원 고리 아세탈 및 그의 메틸 및 페닐 유도체의 예로는 3-디옥솔란-4-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,3-디옥산-2-일, 2-페닐-1,3-디옥솔란-4-일 및 2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥솔란-4-일이 있다.
AR2에 대한 특정한 의미에는, 예를 들어 1개의 헤테로원자를 함유하는 AR2의 경우, 푸란, 피롤, 티오펜이 포함되고; 1 내지 4개의 N 원자를 함유하는 AR2의 경우, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸이 포함되고; 1개의 N 원자와 1개의 O 원자를 함유하는 AR2의 경우, 옥사졸, 이속사졸 및 옥사진이 포함되고; 1개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우, 티아졸 및 이소티아졸이 포함되고; 2개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우, 1,2,4- 및 1,3,4-티아디아졸이 포함된다.
AR2a의 특정한 예로는, 예를 들어 디히드로피롤 (특히, 2,5-디히드로피롤-4-일) 및 테트라히드로피리딘 (특히, 1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)을 들 수 있다.
AR2b의 특정한 예로는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 모르폴린 (바람직하게는 모르폴리노), 티오모르폴린 (바람직하게는 티오모르폴리노), 피페라진 (바람직하게는 피페라지노), 아미다졸린 및 페피리딘, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 및 1.4-디옥산-2-일을 들 수 있다. 추가의 측정한 예로는 상기 기재된 5 및 6원 고리 아세탈이 있다.
AR3에 대한 특정한 의미에는, 예를 들어 1개의 질소 원자와, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 함유하는 비시클릭 벤조-접합계가 포함된다. 이러한 고리계의 구체적인 예로는, 예를 들어 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린을 들 수 있다.
AR3의 기타 특정한 예로는 두개의 고리에 헤테로원자를 함유하는 5/5, 5/6 및 6/6 비시클릭 고리계를 들 수 있다. 이러한 고리계의 구체적인 예로는, 예를 들어 푸린 및 나프티리딘을 들 수 있다.
AR3의 추가의 특정한 예로는 1개 이상의 브릿지헤드 (bridgehead) 질소와, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 들 수 있다. 이러한 고리계의 구체적인 예로는, 예를 들어 3H-피롤로[1,2-a]피롤, 피롤로[2,1-b]티아졸, 1H-이미다조[1,2-a]피롤, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸, 1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸, 1H-이미다조[1,5-a]피롤, 피롤로[1,2-b]이속사졸, 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 인돌리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피리도[2,1-c]-s-트리아졸, s-트리아졸[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피라진, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,2-b]-피리다진, s-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 이미다조[5,1-b]옥사졸 및 이미다조[2,1-b]옥사졸을 들 수 있다. 이러한 고리계의 기타 구체적인 예로는, 예를 들어 [1H]-피롤로[2,1-c]옥사진, [3H]-옥사졸로[3,4-a]피리딘, [6H]-피롤로[2,1-c]옥사진 및 피리도[2,1-c][1,4]옥사진을 들 수 있다. 5/5-비시클릭 고리계의 기타 구체적인 예로는 이미다조옥사졸 또는 이미다조티아졸, 특히 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 이미다조[5,1-b]옥사졸 또는 이미다조[2,1-b]옥사졸이 있다.
AR3a 및 AR3b의 특정한 예로는, 예를 들어 인돌린, 1,3,4,6,9,9a-헥사히드로피리도[2,1c][1,4]옥사진-8-일, 1,2,3,5,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5a]피리딘-7-일, 1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, 1,5,6,7,8,8a-헥사히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, (7aS)[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-테트라히드로피롤로[1,2c]이미다졸-6-일, (7aR)[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-일, [5H]-2,3-디히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일, [3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]-티아졸-6-일, [5H]-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [1H]-3,4,8,8a-테트라히드로피롤로[2,1-c]옥사진-7-일, [3H]-1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로-[3,4-a]피리드-7-일, [3H]-5,8-디히드로옥사졸로[3,4-a]피리드-7-일 및 5,8-디히드로아미다조-[1,5-a]피리드-7-일을 들 수 있다.
AR4에 대한 특별한 의미에는, 예를 들어 피롤로[a]퀴놀린, 2,3-피롤로이소퀴놀린, 피롤로[a]이소퀴놀린, 1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸, 9H-이미다조[1,2-a]인돌, 5H-이미다조[2,1-a]이소인돌, 1H-이미다조[3,4-a]인돌, 이미다조[1,2-a]퀴놀린, 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린, 이미다조[1,5-a]퀴놀린 및 이미다조[5,1-a]이소퀴놀린이 포함된다.
사용된 명명법은 예를 들어, 문헌 ["Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 and 2]에서 알 수 있다.
임의의 치환체가 열거되어 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 이러한 치환이 같은 자리의 이치환이 아닌 것이 바람직하다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 기에 적합한 임의의 치환체는 본 명세서에서 유사한 기에 대해 언급된 바와 같다.
1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 또는 1,4-디옥산-2-일로서의 AR2b 상의 바람직한 임의의 치환체는 (1-4C)알킬 (같은 자리의 이치환 포함), (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의한 일치환 또는 이치환이다.
CY1 및 CY2 상의 바람직한 임의의 치환체는 (1-4C)알킬 (같은 자리의 이치환 포함), 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의한 일치환 또는 이치환이다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 염에는 산 부가 염, 예를 들어 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 (덜 바람직하게는) 히드로브로마이드가 포함된다. 또한, 인산 및 황산과 형성된 염이 적합하다. 또다른 측면에서 적합한 염은 염기 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 유기 아민 염, 예를 들어 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민 및 아미노산 (예를 들어, 리신)이다. 전하를 띤 관능기의 수와 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라, 하나 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다. 바람직한 제약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다.
그러나, 제조 동안 염의 단리를 용이하게 하기 위해서는, 제약학적으로 허용되든지 아니든지 간에, 선택된 용매 중에서 덜 가용성인 염이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인체 또는 동물체 내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 모 화합물의 물리적 및(또는) 약동학적 프로필을 변화 또는 개선시키기 위해 사용될 수 있으며, 모 화합물이 프로드러그를 형성할 수 있도록 유도체화될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 프로드러그의 예에는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
각종 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 다음 문헌을 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N.Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
피리딘 또는 트리아졸 유도체에 적합한 프로드러그에는 아실옥시메틸 피리디늄 또는 트리아졸륨 염 (예를 들어, 할라이드), 예를 들어 다음과 같은 프로드러그가 포함된다:
(문헌 [T. Yamazaki et al. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820] 참조).
히드록실기의 적합한 프로드러그로는 화학식 RCOOC(R,R')OCO- (여기서, R은 (1-4C)알킬이고, R'는 (1-4C)알킬 또는 H임)의 아세탈-카르보네이트 에스테르의 아실 에스테르가 있다. 추가의 적합한 프로드러그로는 카르보네이트 및 카르바메이트 에스테르 RCOO- 및 RNHCOO-가 있다.
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 인체 또는 동물체 내에서 가수분해되어 모 알코올을 생성시키는 제약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
카르복시에 대해 적합한 제약학적으로 허용가능한 에스테르에는 (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, (3-8C)시클로알콕시카르보닐옥시(1-6C)알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔란-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 포함되며, 이들은 본 발명의 화합물 중의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기 또는 기들을 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드성 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해 결과로서 분해되어 모 히드록시기(들)을 제공하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성 기의 선택에는 (1-1OC)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-10C)알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공하기 위함), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸, 카르복시(2-5C)알킬카르보닐 및 카르복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예로는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 메틸렌 결합기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3 또는 4 위치에 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노를 들 수 있다. 기타 관심있는 생체내 가수분해가능한 에스테르로는, 예를 들어 RAC(O)O(1-6C)알킬-CO- (여기서, RA는, 예를 들어 임의로 치환된 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; 이러한 에스테르 중의 페닐기 상의 적합한 치환체로는, 예를 들어 4-(1-4C)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모르폴리노-(1-4C)알킬을 들 수 있음)를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 생체내 가수분해가능한 에스테르는 다음과 같이 기재된다. 예를 들어, 1,2-디올을 폐환시켜 하기 화학식 PD1의 시클릭 에스테르 또는 하기 화학식 PD2의 피로포스페이트를 형성할 수 있고, 1,3-디올을 폐환시켜 하기 화학식 PD3의 시클릭 에스테르를 형성할 수 있다:
PD1, PD2 및 PD3 중의 HO- 관능기(들)가 (1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 보호된 화학식 I의 화합물의 에스테르가 이러한 프로드러그의 제조에 유용한 중간체이다.
추가의 생체내 가수분해가능한 에스테르에는 포스포르아미드성 에스테르 및 또한 임의의 유리 히드록시기가 하기 화학식 PD4의 포스포릴 (npd가 1임) 또는 포스피릴 (npd가 0임) 에스테르를 독립적으로 형성하는 본 발명의 화합물이 포함된다:
불확실성의 방지를 위해, 포스포노는 -P(O)(OH)2이고; (1-4C)알콕시(히드록시)-포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 모노-(1-4C)알콕시 유도체이고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 디-(1-4C)알콕시 유도체이다.
이러한 에스테르의 제조에 유용한 중간체에는 PD1 중의 -OH 기 중 어느 하나 또는 둘 다가 (1-4C)알킬 (이러한 화합물은 독자적으로도 흥미로운 화합물임), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬 (이러한 페닐기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 독립적으로 보호된 화학식 PD4의 기(들)를 함유하는 화합물이 포함된다.
따라서, PD1, PD2, PD3 및 PD4와 같은 기를 함유하는 프로드러그는 적합한 히드록시기(들)를 함유하는 본 발명의 화합물을 적합하게 보호된 인산화제 (예를 들어, 클로로 또는 디알킬아미노 이탈 기를 함유함)와 반응시킨 다음, 산화 (필요한 경우) 및 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
기타 적합한 프로드러그에는 포스포노옥시메틸 에테르 및 그의 염, 예를 들어 다음과 같은 R-OH의 프로드러그가 포함된다:
본 발명의 화합물이 수 많은 유리 히드록시기를 함유할 경우, 프로드러그 관능기로 전환되지 않는 기들을 보호시킨 다음 (예를 들어, t-부틸-디메틸실릴기를 사용하여 수행함), 나중에 탈보호시킬 수 있다. 또한, 효소적 방법을 사용하여 알코올 관능기를 선택적으로 인산화 또는 탈인산화시킬 수 있다.
생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시킬 수 있는 경우, 이는 통상적인 기술에 의해 달성된다. 따라서, 예를 들어 화학식 PD1, PD2, PD3 및(또는) PD4의 기를 함유하는 화합물을 (부분적으로 또는 완전히) 이온화시켜 적당한 수의 반대 이온과 염을 형성시킬 수 있다. 따라서, 예로써, 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르 프로드러그가 2개의 PD4 기를 함유할 경우, 전체 분자 내에 4개의 HO-P- 관능기가 존재하며, 이들 각각은 적당한 염을 형성할 수 있다 (즉, 전체 분자는, 예를 들어 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-나트륨 염을 형성할 수 있음).
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 또는 이속사졸린 고리 B의 C-5 위치에 키랄 중심을 갖는다. m이 0보다 클 경우, 고리 A의 C-4 및(또는) C-5 위치에 추가의 키랄 중심이 있을 수 있다. 제약학적 활성 부분입체이성체는 고리 B의 키랄 중심이 도시된 방향으로 고정되어 있고 (일반적으로 R1b, C 및 B의 성질에 따라서 (5R) 배열), 고리 B가 약물작용 발생기로서 작용하고, 고리 A에서 키랄 중심(들)의 치환 패턴 및 방향은 다양할 수 있으며, 고리 A가 약물작용 발생단 결합 부위에 독립적으로 결합할 지에 영향을 미칠 수 있는 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
예를 들어, 고리 A가 이속사졸린 고리이고, 고리 B가 옥사졸리디논일 때, 본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에, 그리고 n 값에 따라, 이속사졸린 고리의 C-4 및(또는) C-5 위치에 키랄 중심을 갖는다 (단, n이 2일 경우, 이속사졸린 고리는 동일한 치환체에 의해 같은 자리에서 이치환되지 않음). 제약학적 활성 부분입체이성질체는 하기 화학식 Ib의 화합물 (C기는 H기로 표현되는 것으로 예시됨)이고, 바람직한 부분입체이성질체는 하기 화학식 Ic의 화합물이다.
본 발명은 상기 도시된 순수한 부분입체이성질체 (Ic), 또는 이속사졸린 고리 상 치환체 (구조식 Ic에서 C-5')가 에피머의 혼합물인 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
R1b가 N-결합된-1,2,3-트리아졸일 경우, 화학식 Ic로 표현되는 순수한 부분입체이성질체는 옥사졸리디논 고리 상에서 (5R) 배열을 갖는다. R1b가 -NH(C=O)R4일 경우, 화학식 Ic로 표현되는 순수한 부분입체이성질체는 옥사졸리디논 고리 상에서 (5S) 배열을 갖는다. 특정 화합물은 (R1a의 성질에 따라) 이속사졸린 고리 상에서 (5'R) 배열을 갖지만, 상기 도시된 부분입체이성질체 (Ic)는 일반적으로 옥사졸린 고리 상에서 (5'S) 배열을 갖는다.
R1b가 N-결합된-1,2,3-트리아졸일 경우, 화학식 Ic로 표현되는 부분입체이성질체의 혼합물은 본 명세서에서 (5R,5'S) 및 (5R,5'R) 부분입체이성질체의 혼합물로서 기재된다. R1b가 -NH(C=O)R4일 경우, 화학식 Ic로 표현되는 부분입체이성질체의 혼합물은 본 명세서에서 (5S,5'S) 및 (5S,5'R) 부분입체이성질체의 혼합물로서 기재된다.
옥사졸리디논 키랄 중심 상 에피머의 혼합물이 사용될 경우, 동일한 양의 제약학적 활성 거울상이성질체와 같은 효과를 이루기 위해서는 (부분입체이성질체의 비율에 따라) 보다 많은 양이 필요할 것이다.
또한, 본 발명의 일부 화합물은, 예를 들어 C-4'에서 다른 키랄 중심을 가질 수 있다. 옥사졸린 고리 상 치환체가 C-4'에 있을 경우, C-5'에 있는 치환체에 대해 상기 기재된 것에 유사한 규정이 적용된다. 또한, 예를 들어 C-4' 및 C-5' 둘 다에 치환체가 있을 가능성 및 이러한 치환체 그 자체가 키랄 중심을 함유할 수 있는 가능성이 있다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 모든 광학 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성 형태의 제조 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분리에 의한 방법, 키랄 합성에 의한 방법, 효소적 분해에 의한 방법, 생체내 변화에 의한 방법 또는 크로마토그래피 분리에 의한 방법) 및 하기에 기재되는 항균 활성을 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 일부 화합물은 본 발명의 다른 화합물보다 더욱 바람직한 MAO 프로필을 가질 수 있으며, 이는 이속사졸린 고리 상 치환체(들)의 입체화학 및(또는) 입체 벌크로부터 생성될 수 있다. 이것은, MAO 활성이 이속사졸린 고리 상 치환체 R4의 입체 화학적 배열에 따라 달라지는 하기 예에 의해 설명된다. 이러한 예는 그들의 (5'S) 에피머가 더 큰 Ki 값 (낮은 효능)을 갖는다는 것을 예증한다.
본 발명은 항균 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라, 비용매화 형태, 예를 들어 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지한다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 이러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 것을 인지한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 동질 이상체를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항균 활성을 갖는 이러한 모든 형태를 포함한다는 것을 인지한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 까다로운 그람 음성 병원균, 예를 들어 에이치. 인플루엔자 (H. influenzae), 엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis), 미코플라스마 (Mycoplasma) 및 클라미디아 (Chlamydia) 균주에 대한 활성과 함께, 가장 흔히 사용되고 있는 항생제에 대해 내성이 있는 것으로 공지되어 있는 유기체를 비롯한 광범위한 그람-양성 병원균에 대하여 양호한 활성을 갖는 화합물 부류를 개발하였다. 다음의 화합물은 바람직한 제약학적 및(또는) 물리적 및(또는) 약동학적 특성을 보유하고 있다.
본 발명의 일 실시양태에서는 화학식 I의 화합물이 제공되고, 또다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 추가의 또다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공되며, 추가의 또다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 측면에서, 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 포스포릴 에스테르 (npd가 1인 화학식 PD4에 의해 정의된 것)이다.
C가 D기 내지 O기 중 어느 하나로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 본 발명의 별도의 독립적 측면을 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 치환체 A, B, C, RT, R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R5a, R5a', R6a, R6a' 및 상기 언급된 그 밖의 치환체가 상기 개시된 의미를 갖거나, 하기의 의미 중 어느 하나 (적합할 경우 상기에 또는 하기에 개시된 임의의 정의 및 실시양태와 함께 사용될 수 있음)를 갖는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함한다:
일 실시양태에서는 C기가 D기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 E기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 F기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 G기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 H기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 I기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 J기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 K기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 L기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 M기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 N기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 O기로 표현되는 본 명세서에서 화학식 I로 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
또다른 실시양태에서는 C기가 상기 정의된 D, E, H 및 I기로부터 선택된 기로 표현되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
추가의 실시양태에서는 C기가 상기 정의된 D 및 E기로부터 선택된 기로 표현되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
추가의 실시양태에서는 C기가 상기 정의된 D 및 H기로부터 선택된 기로 표현되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
가장 특별한 측면에서, C기는 H기로 표현된다.
일 측면에서, A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논 고리이다.
또다른 측면에서, A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이속사졸린 고리이다.
추가의 측면에서, A 및 B는 둘 다 이속사졸린 고리이다.
가장 특별한 측면에서, A는 이속사졸린 고리이고, B는 옥사졸리디논 고리이다.
가장 특정한 측면에서, R2b 및 R6b는 H, F, Cl, CF3, OMe, SMe, Me 및 Et로부터 독립적으로 선택된다.
일 측면에서, R2b 및 R6b는 H, F, Cl, CF3, OMe, Me 및 Et로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이다.
일 측면에서, R2b' 및 R6b'는 둘 다 H이다.
가장 특정한 측면에서, R2a' 및 R6a'는 둘 다 H이다.
가장 특정한 측면에서, R3a 및 R5a는 둘 다 H이다.
가장 특정한 측면에서, R3a' 및 R5a'는 둘 다 H이다.
일 측면에서, R1a는 R1a1 내지 R1a4로부터 선택된다.
m = 1일 때, 일 측면에서, R1a는 R1a1로부터 선택되고; 또다른 측면에서, R1a는 R1a2로부터 선택되고; 추가의 측면에서, R1a는 R1a3으로부터 선택되고; 추가의 측면에서, R1a는 R1a4로부터 선택된다.
m = 2일 때, 일 측면에서, R1a기는 둘 다 동일한 기 R1a1 내지 R1a4로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 측면에서, m = 2일 때, 각각의 R1a는 상이한 기 R1a1 내지 R1a4로부터 독립적으로 선택된다.
편리하게는, m은 1 또는 2이다. 일 실시양태에서, 바람직하게는 m은 1이다. 또다른 실시양태에서, 바람직하게는 m은 2이다.
일 측면에서, m이 2일 때, 치환체 R1a는 둘 다 고리 A의 위치 4에 부착되고, 함께 결합하여 5 내지 7원 스피로-고리를 형성한다.
일 측면에서, m이 2일 때, 치환체 R1a는 둘 다 고리 A의 위치 5에 부착되고, 함께 결합하여 5 내지 7원 스피로-고리를 형성한다.
또다른 측면에서, m이 2일 때, 하나의 치환체 R1a는 고리 A의 위치 4에 부착되고, 다른 하나는 고리 A의 위치 5에 부착되며, 이들은 A와 함께 취해져 5 내지 7원 융합-고리를 형성한다.
특정한 측면에서, m이 2일 때, 두 개의 치환체 R1a는 서로 동일하며, 바람직하게는 R1a3으로부터 선택되고, 고리 A의 동일한 위치 (4 또는 5)에 부착되며, 고리 A는 키랄 중심을 갖지 않는다. 적합하게는 R1a는 둘 다 히드록시메틸이다.
특정한 측면에서,
a) m은 1이고, R1a는 C-4' 상의 치환체이거나 (일 실시양태에서, 이속사졸린 고리는 (4'S) 배열이고; 또다른 실시양태에서, 이속사졸린 고리는 (4'R) 배열임);
b) m은 1이고, R1a는 C-5'상의 치환체이거나 (일 실시양태에서, 이속사졸린 고리는 (5'S) 배열이고, 또다른 실시양태에서, 이속사졸린 고리는 (5'R) 배열임);
c) m은 2이고, 치환체 R1a는 둘 다 C-4' 상의 치환체이거나;
d) m은 2이고, 치환체 R1a는 둘 다 C-5' 상의 치환체이거나;
e) m은 2이고, 하나의 치환체 R1a는 C-4' 상의 치환체이고, 다른 하나는 C-5' 상의 치환체이거나 (일 실시양태에서, 치환체 R4는 둘 다 동일하고; 또다른 실시양태에서, 치환체 R1a는 동일하지 않음);
f) m이 2일 때, 하나의 R1a는 C-4' 상의 치환체이고, 다른 하나의 R1a는 C-5' 상의 치환체이고, 일 측면에서 이속사졸린 고리는 (5'S) 배열인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
R1a1로부터 선택될 때, R1a에 대한 특정한 값은 AR1 및 AR2, 보다 특히 AR2이다.
R1a2로부터 선택될 경우, R1a에 대한 특정한 값은 시아노 및 -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 그들이 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께 취해져 5 내지 7원 고리를 형성하며, 이렇게 형성된 고리는 1개의 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있고; 상기 고리가 피페라진 고리일 때, 고리는 (1-4C)알킬 (질소에 인접하지 않은 탄소 상에 임의로 치환됨), (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 1 또는 2), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 추가의 질소 상에 임의로 치환될 수 있고; 임의의 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-6C)시클로알킬은 시아노, 히드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨]이다. R1a2로부터 선택될 경우 R1a에 대한 보다 특정한 값은 시아노, 포르밀, -COO(1-4C)알킬, -C(=O)NH2, -(C=O)피페라진 및 -(C=O)모르폴린이다.
R1a3으로부터 선택될 경우, R1a에 대한 특정한 값은 (1-1OC)알킬 {히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카르보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 (같은 자리의 2치환 포함)에 의해 임의로 치환되고(거나); 카르복시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카르보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 그들이 부착된 아미드 질소와 함께 취해져 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성할 수 있고; 상기 고리가 피페라진 고리일 때, 고리는 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일로부터 선택된 기로 추가의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있음], (1-4C)알킬S(O)q-, (q는 0, 1 또는 2), AR2, AR2-0-, AR2-NH-, 및 또한 AR2 함유 기의 AR2a, AR2b 형태로부터 선택된 하나의 기에 의해 임의로 치환됨}; R1a3 상 임의의 치환체에 존재하는 임의의 (1-4C)알킬 및 (1-4C)아실은 그 자체가 시아노, 히드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있되, 단 이러한 치환체는, 존재할 경우 헤테로원자에 인접한 탄소에는 존재하지 않는다.
R1a3으로부터 선택될 경우 R1a에 대한 보다 특정한 값은 (1-10C)알킬 {히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2, 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 카르복시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬S(O)q (바람직하게는 q는 2), AR2 및 AR2b로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 (같은 자리의 2치환 포함)에 의해 임의로 치환됨}이다. R1a3으로부터 선택될 경우 R1a에 대한 보다 특정한 값은 상기 기재된 바와 같이 치환된 (1-6C)알킬이다. R1a3으로부터 선택될 경우 R1a에 대한 보다 더 특정한 값은 상기 기재된 바와 같이 치환된 (1-4C)알킬이다.
일 측면에서, R1a4는 R14C(O)O(1-6C)알킬 [여기서, R14는 AR1, AR2, AR2a, AR2b, (1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬 {R1a3에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환됨}임]이다.
R1a4로부터 선택될 경우 R1a에 대한 특정한 값은 R14C(O)O(1-6C)알킬 (여기서, R14는 AR1, AR2, AR2a, AR2b 및 (1-10C)알킬 (OH 및 디(1-4C)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택됨)이다. R14에 대한 보다 특정한 값은 AR2a, AR2b, 및 히드록시에 의해 치환된 (1-6C)알킬이다.
R1a5로부터 선택될 경우 R1a에 대한 특정한 값은 플루오로, 클로로 및 히드록시이다.
가장 특정한 측면에서, R1a는 (1-4C)알킬 (유효한 탄소 원자 상에 F, Cl 및 Br로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨), 히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬, 트리히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 트리플루오로메톡시(1-4C)알킬, 디플루오로메톡시(1-4C)알킬, 할로메톡시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(히드록시)(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-S(O)q-히드록시(1-4C)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2), 시아노-(히드록시)(1-4C)알킬, 모르폴리노-에톡시(1-4C)알킬, (N'-메틸)피페라지노-에톡시(1-4C)알킬, 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-6C)알콕시(1-4C)알킬, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 이미다조-1-일(1-6C)알콕시(1-4C)알킬, 및 5- 및 6원 고리 아세탈 (메틸 및 페닐 (여기서, 페닐기는 그 자체가 메틸, 메톡시, 클로로 및 브로모로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
대안적인 가장 특정한 측면에서, R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬, 트리히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(히드록시)(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-S(O)q-히드록시(1-4C)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2), 시아노-(히드록시)(1-4C)알킬, 모르폴리노-에톡시(1-4C)알킬, (N'-메틸)피페라지노-에톡시(1-4C)알킬, 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-6C)알콕시메틸, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-6C)알콕시메틸, 이미다조-1-일(1-6C)알킬, 5- 및 6원 고리 아세탈 (메틸 및 페닐 (여기서, 페닐기는 그 자체가 메틸, 메톡시, 클로로 및 브로모로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
R1a에 대한 추가의 특정한 값은 (1-4C)알킬S(O)q (여기서, q는 0, 1 또는 2이고, (1-4C)알킬기는 히드록시에 의해 임의로 치환됨)이다.
R1a가 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬, 및 이미다조-1-일(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬로부터 선택될 경우, 이는 바람직하게는 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알킬옥시메틸, 및 이미다조-1-일(1-6C)알킬옥시메틸로부터 선택된다.
이하 (1-4C)알킬로부터 선택되는 R1a에 대한 참고는, 유효한 탄소 원자 상에 F, Cl 및 Br로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬을 포함한다. 일 실시양태에서, 이러한 (1-4C)알킬기는 F, Cl 및 Br로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 이러한 (1-4C)알킬기는 F, Cl 및 Br로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, R1a는 예를 들어, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 및 플루오로에틸로부터 선택된다.
m이 1일 때:
일 측면에서, R1a는 (1-4C)알킬히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
또다른 측면에서, R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬, 3-디옥솔란-4-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 및 1,3-디옥산-2-일로부터 선택되고;
추가의 측면에서, R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되고;
추가의 측면에서, R1a는 트리플루오로메톡시(1-4C)알킬, 디플루오로메톡시(1-4C)알킬 및 플루오로메톡시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
추가의 측면에서, R1a는 모르폴리노-에톡시(1-4C)알킬, (N'-메틸)피페라지노-에톡시(1-4C)알킬, 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬, 및 이미다조-1-일(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
m이 1일 때, 적합하게는 R1a는 히드록시(2-4C)알킬 및 디히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다. 보다 적합하게는, R1a는 히드록시에틸 및 1,2-디히드록시에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, m이 1일 때, R1a는 1,2-디히드록시에틸이다.
m이 2일 때:
일 측면에서, 각각의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또다른 측면에서, 각각의 R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 및 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
추가의 측면에서, 하나 이상의 R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되고;
추가의 측면에서, 하나 이상의 R1a는 트리플루오로메톡시(1-4C)알킬, 디플루오로메톡시(1-4C)알킬 및 플루오로메톡시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
추가의 측면에서, 하나의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고; 다른 하나의 R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 및 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬로부터 선택되고;
추가의 측면에서, 하나의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고; 다른 하나의 R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택된다.
m이 2일 때, 바람직하게는 R1a는 둘 다 히드록시메틸이거나, 둘 다 히드록시에틸이다. 또다른 측면에서, m이 2일 때, 바람직하게는 하나의 R1a는 히드록시메틸이고, 다른 하나는 메톡시메틸이다.
상기 또는 이하에 정의된 모든 실시양태, 측면 및 R1b에 대한 바람직한 값에서, 임의의 (1-4C)알킬기는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. R1b에 대한 정의에서 (1-4C)알킬기에 대한 특정 치환체는 1 또는 2개의 할로겐기, 특히 같은 자리의 2치환 (단, 이러한 치환은 산소에 부착된 탄소 원자 상에서 일어나지 않음) 및 시아노이다. 디-할로 치환된 기의 예는 -NHCOCF2H 및 -NHCSCCl2H이다.
R1b가 -N(R5)HET-1일 때, R5는 바람직하게는 수소이다.
일 실시양태에서, R1b는 히드록시, -NHCO(1-4C)알킬, -NHCO(3-6C)시클로알킬, -NHCS(1-4C)알킬, -NHCOO(1-4C)알킬, -NH(C=S)O(1-4C)알킬, -OCO(1-4C)알킬, -N(R5)-HET-1 및 HET-2로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NHCO(3-6C)시클로알킬, -NHCS(1-4C)알킬, -N(R5)-HET-1 및 HET-2로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NHCS(1-4C)알킬, -N(R5)-HET-1 및 HET-2로부터 선택된다.
일 측면에서, R1b는 OH, -NR5C(=W)R4 및 -OC(=O)R4, 특히 OH, -NHCOMe 및 -NHCOOMe로부터 선택된다.
추가의 측면에서, R1b는 -N(R5)-HET-1 및 HET-2 (특히, HET-1은 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일임)로부터 선택된다.
가장 특정한 측면에서, R4는 상기 주어진 값으로부터 선택된다.
일 측면에서, R4는 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12 또는 -SR12, (2-4C)알케닐, -(1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 및 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐 (여기서, p는 0, 1 또는 2)로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R1b는 히드록시, -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4, 및 로부터 선택되고, 여기서, W, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R4는 수소, 아미노, (1-4C)알킬, -NH(1-4C)알킬, -N(디-(1-4C)알킬), -O(1-4C)알킬, -S(1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 및 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐 (여기서, p는 0, 1 또는 2)로부터 선택되고; R7은 수소, (1-8C)알킬, -OR12, -SR12, 아미노, NHR12, N(R12)(R13), (1-8C)알킬아릴 및 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1b는 히드록시, -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4, 및 로부터 선택되고, 여기서, W, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, 특히 R4는 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 할로알킬 (특히 디클로로메틸)이다.
또다른 실시양태에서, R1b는 히드록시, -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4, 및 로부터 선택되고, 여기서, W, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, 특히 R4는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시이다.
R5에 대한 특정한 값 (적절하게는 상기 또는 이하에 개시된 임의의 정의 및 실시양태로 사용될 수 있음)은 수소, tert-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이다. 보다 특히, R5는 수소이다.
일 측면에서, R12 및 R13은 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 N(R12)(R13)기에 대해, R12 및 R13은 추가로, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수 있다. 일 측면에서, R15 및 R16은 수소, 페닐 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
가장 특정한 측면에서, R12 및 R13은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, HET-1 및 HET-2는 비치환된다. 치환될 경우, 바람직한 치환체는 할로 (특히 클로로), (1-4C)알킬, 특히 메틸, 모노- 및 디-할로 메틸 (여기서, 할로는 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모임), 트리플루오로메틸 및 시아노메틸로부터 선택된다.
HET-1 및 HET-2는 5원 고리가 바람직하며, 즉 HET-1는 HET-1A이고 HET-2는HET-2A이며, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일이다.
일 측면에서, 1,2,3-트리아졸-1-일로서의 HET-2A는 바람직하게는 할로 (특히 클로로), 메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 시아노메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다.
일 실시양태에서, HET-2A는 하기 화학식 Za 내지 Zf로부터 선택된다.
상기 식들에서, u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 상기 또는 이하에 정의된 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, HET-2A는 1,2,3-트리아졸 (특히 1,2,3-트리아졸-1-일 (화학식 Zd)), 1,2,4-트리아졸 (특히 1,2,4-트리아졸-1-일 (화학식 Zc)) 및 테트라졸 (바람직하게는 테트라졸-2-일 (화학식 Zf))로부터 선택되고, 여기서 u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 상기 또는 이하에 정의된 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (화학식 Zd) 및 테트라졸-2-일 (화학식 Zf)로부터 선택되고, 여기서 u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 상기 또는 이하에 정의된 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (화학식 Zd)이고, 여기서 u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 상기 또는 이하에 정의된 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, HET-2B는 디히드로 형태의 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진 및 피리딘이고, 여기서 RT는 상기 또는 이하에 정의된 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, HET-2B는 피리미돈, 피리다지논, 피라지논, 1,2,3-트리아지논, 1,2,4-트리아지논, 1,3,5-트리아지논 및 피리돈으로부터 선택되고, 여기서 RT는 상기 또는 이하에 정의된 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, HET-2B는 티오피리미돈, 티오피리다지논, 티오피라지논, 티오-1,2,3-트리아지논, 티오-1,2,4-트리아지논, 티오-1,3,5-트리아지논 및 티오피리돈으로부터 선택되고, 여기서 RT는 상기 또는 이하에 정의된 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같다.
가장 특정한 측면에서, R1b는 -NH(C=W)R4 또는 화학식 Zd이다.
일 측면에서, R1b는 -NH(C=O)R4이다.
또다른 측면에서, R1b는 화학식 Zd이다.
W가 O일 때, 적합하게는 R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
W가 S일 때, 적합하게는 R4는 (1-4C)알킬 (메틸, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), -N(R12)(R13) 및 -OR12로부터 선택된다. 보다 적합하게는, W가 S일 때, R4는 -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe 및 메틸로부터 선택된다.
일 측면에서, (RTa1)은 수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로로부터 선택된다.
일 측면에서, RT는 바람직하게는
(RTa1) 수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로;
(RTa2) (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노 및 (2-4C)알케닐아미노;
(RTb1) 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬기; 또는
(RTb2) (2-4C)알케닐옥시, (3-6C)시클로알킬 및 (3-6C)시클로알케닐로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬기로부터의 치환체로부터 선택되고;
(RTa1), (RTa2), (RTb1) 또는 (RTb2)에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체의 각각의 경우에, 이러한 잔기는 유효한 탄소 원자 상에 F, Cl, Br, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
또다른 측면에서, RT는 바람직하게는
(RTa1) 수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노, 및 니트로; 또는
(RTb1) 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬기로부터의 치환체로부터 선택되고;
(RTa1) 또는 (RTb1)에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체의 각각의 경우에, 이러한 잔기는 유효한 탄소 원자 상에 F, Cl, Br 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
추가의 측면에서, RT는 가장 바람직하게는
(a) 수소;
(b) 할로겐, 특히 플루오르, 염소 또는 브롬;
(c) 시아노;
(d) (1-4C)알킬, 특히 메틸;
(e) 일치환된 (1-4C)알킬, 특히 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 히드록시메틸; 또는
(f) 이치환된 (1-4C)알킬, 예를 들어 디플루오로메틸, 또는
삼치환된 (1-4C)알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸이다.
가장 특정한 측면에서, RT는 수소, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, 시아노(1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬, 트리할로(1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐 및 (1-4C)알콕시카르보닐로부터 선택되고;
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체의 각각의 경우에, 이러한 잔기는 유효한 탄소 원자 상에 F, Cl, Br, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
상기 가장 특정한 측면의 일 실시양태에서, RT는 수소, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고; 적합하게는, RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸 및 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고; 보다 적합하게는, RT는 수소, 클로로, 브로모, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택된다.
일 실시양태에서, A, B, C, RT, R4, R12, R13, R1a, R1b, R2a', R2b, R3a, R6b 및 R6a'기의 각각이 상기 기재된 바와 같은 기에 대한 가장 특정한 측면으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b은 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 0이고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 0이고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 0이고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 0이고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 0이고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 0이고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 1이고; R1a는 R1a1로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 1이고; R1a는 R1a1로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a1로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a1로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a1로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a1로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 1이고; R1a는 R1a2로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 1이고; R1a는 R1a2로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a2로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a2로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a2로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a2로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 1이고; R1a는 R1a3으로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 1이고; R1a는 R1a3으로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a3으로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a3으로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a3으로부터 선택되고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 1이고; R1a는 R1a3으로부터 선택되고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 2이고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논이고; m은 2이고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 2이고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 및 B는 둘 다 이속사졸린이고; m은 2이고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 2이고; R1b는 OH, -NHCOMe, -NHCO시클로프로필, -NH(C=S)OMe 및 -NHCOOMe로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
일 실시양태에서, C기는 D, E 및 H기 중 임의의 하나로 표현되고; R2b 및 R6b는 독립적으로 H 또는 F이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논이고, 다른 하나는 이속사졸린이고; m은 2이고; R1b는 -N(R5)-HET-1A 및 HET-2A로부터 선택되고, 특히 HET-1A는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2A는 1,2,3-트리아졸-1-일 (임의로 치환됨) 또는 테트라졸-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
상기 정의 모두에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ia로 표현된다.
일 실시양태에서, 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
상기 식에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되는, 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬, 3-디옥솔란-4-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 및 1,3-디옥산-2-일로부터 선택되는, 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되는, 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되고;
R1a는 히드록시에틸 및 1,2-디히드록시에틸로부터 선택되는, 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
상기 식에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
상기 식에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되는, 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R2b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬, 3-디옥솔란-4-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 및 1,3-디옥산-2-일로부터 선택되는, 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되는, 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되고;
R1a는 히드록시에틸 및 1,2-디히드록시에틸로부터 선택되는, 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
상기 식에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되는, 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬, 3-디옥솔란-4-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 및 1,3-디옥산-2-일로부터 선택되는, 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되는, 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되고;
R1a는 히드록시에틸 및 1,2-디히드록시에틸로부터 선택되는, 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
상기 식에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(2-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R1a는 (1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
각각의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
각각의 R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
하나의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
제2의 R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되는, 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 에티닐 및 프로피닐로부터 선택되고;
하나의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
제2의 R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되는, 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
RT는 수소, 클로로, 브로모, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되고;
R1a는 둘 다 히드록시메틸이거나, 둘 다 히드록시에틸인, 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R1b는 수소, 클로로, 브로모, 메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되고;
하나의 R1a는 히드록시메틸이고, 다른 하나는 메톡시메틸인, 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 Im의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
상기 식에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
각각의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
각각의 R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 Im의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
하나의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
제2의 R1a는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 디[(1-4C)알콕시](1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시-히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되는, 화학식 Im의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
하나의 R1a는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디히드록시(1-4C)알킬 및 트리히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
제2의 R1a는 할로메톡시(1-4C)알킬 및 2-, 3-, 또는 4-피리딜(1-4C)알킬옥시메틸로부터 선택되는, 화학식 Im의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R1a는 둘 다 히드록시메틸이거나, 둘 다 히드록시에틸인, 화학식 Im의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
W는 O이고;
R2b 및 R6b는 수소 및 플루오르로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 디클로로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
하나의 R1a는 히드록시메틸이고, 다른 하나는 메톡시메틸인, 화학식 Im의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 특정 화합물은 실시예, 특히 실시예 2, 4 및 5에 기재된 각각의 개별 화합물을 포함한다.
방법 섹션:
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 특정한 하기 방법 동안에 특정 치환체는 그의 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 보호를 필요로 할 수 있음이 이해될 것이다. 화학 당업자는 이러한 보호가 필요한 경우와, 이러한 보호기가 어떻게 배치되고 이후 제거되는지를 이해할 것이다.
보호기의 예에 대해서는, 이 주제에 대한 많은 일반적인 교재 중 하나, 예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 문헌에 기재된 바와 같은 또는 당해 보호기의 제거에 적절한 것으로 화학 당업자에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자 중의 어느 곳에서나 보호기의 제거가 기를 최소로 방해하면서 수행되도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함할 경우, 본 명세서에 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 다양할 것이다. 즉, 예를 들어 알카노일과 같은 아실기, 또는 알콕시카르보닐기, 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 별법으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시키거나, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 대한 적합한 별법의 보호기는 예를 들어 프탈로일이며, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 다양할 것이다. 즉, 예를 들어 알카노일과 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 별법으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있는 벤질기이다. 또한, 수지가 보호기로서 사용될 수 있다.
보호기는 화학 당업계에 널리 공지된 통상의 기술을 사용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제조하는데 사용될 경우 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기 대표적인 실시예에 의해 예시된다. 필수적인 출발 물질은 유기 화학의 표준 방법에 의해 수득될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie] 참조). 이러한 출발 물질의 제조는 부속되는 비제한적 실시예 내에 기재되어 있다. 별법으로, 필수적인 출발 물질은 유기 화학의 통상적인 기술 내에 있는 것으로 예시된 유사한 방법에 의해 수득가능하다. 필수적인 출발 물질 또는 관련된 화합물 (필수적인 출발 물질을 형성하는데 적용될 수 있음)의 제조에 대한 정보는 또한 본 명세서에 참고로 인용된 특정 특허 출원 공보 (예를 들어 WO 94-13649; WO 98-54161; WO 99-64416; WO 99-64417; WO 00-21960; WO 01-40222)의 관련 방법 섹션의 내용에서 발견할 수 있다.
유기 화학 당업자는 상기 참고문헌 내에 포함되고 언급된 정보, 및 그에 부속된 실시예, 그리고 또한 본 명세서의 실시예를 사용하고 적용하여 필수적인 출발 물질 및 생성물을 수득할 수 있을 것이다. 예를 들어, 화학 당업자는 2개의 중심 페닐기가 존재하는 (C기가 D일 때) 화학식 I의 화합물에 대한 본 명세서의 교시사항을 적용하여 C기가 상기 정의된 E 내지 O 중 임의의 기로 표현되는 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 유사하게, 하기 예시된 방법에서, 화학 당업자는 필요한 경우 교시사항을 적용하여 예를 들어 고리 A 및 B가 둘 다 이속사졸린인 화합물, 및 고리 A 및 B 중 하나는 이속사졸린이고 다른 하나는 옥사졸리디논인 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 생체내 가수분해가능한 에스테르가 (a) 내지 (k)의 방법; 및 그 후 필요할 경우,
i) 임의의 보호기 제거;
ii) 프로드러그 (예를 들어 생체내 가수분해가능한 에스테르) 형성; 및(또는)
iii) 제약학적으로 허용가능한 염 형성;
에 의해 제조될 수 있음을 제공하며, 상기 (a) 내지 (k)의 방법은 하기와 같다 (여기서, 달리 언급되지 않는 한 가변기는 상기 정의된 바와 같음).
a) 표준 화학 (예를 들어, 문헌 [Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees or Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie] 참조)을 사용하여 본 발명의 또다른 화합물에서 치환체를 개질하거나, 이 화합물로 치환체를 도입하는 방법; 예를 들어:
아실아미노기는 티오아실아미노기로 전환될 수 있고;
아실아미노기 또는 티오아실아미노기는 또다른 아실아미노 또는 티오아실아미노로 전환될 수 있고;
헤테로시클릴, 예를 들어 테트라졸릴 또는 티아졸릴, 또는 헤테로시클릴아미노기 (아미노-질소 원자 상에 임의로 치환되거나 보호됨), 질소를 통해 연결된 헤테로시클릴 (연결 질소 원자에 인접한 탄소 이외의 탄소 상에 임의로 치환됨), 예를 들어 임의로 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일기; 또는 아미디노기로 전환될 수 있고; 이러한 아실아미노기의 전환은 직접적으로 또는 아미노기와 같은 하나 이상의 유도체의 개재를 통해 일어나며; 아실옥시기는 히드록시기 또는 히드록시기로부터 수득될 수 있는 기로 (직접적으로 또는 히드록시기의 개재를 통해) 전환될 수 있고;
알킬브로마이드 또는 알킬요오다이드와 같은 알킬 할라이드는 알킬 플루오라이드 또는 니트릴로 전환될 수 있고;
알킬 메탄술포네이트와 같은 알킬 술포네이트는 알킬 플루오라이드 또는 니트릴로 전환될 수 있고;
메틸티오와 같은 알킬티오기는 메탄술피닐 또는 메탄술포닐기로 전환될 수 있고;
페닐티오와 같은 아릴티오기는 벤젠술피닐 또는 벤젠술포닐기로 전환될 수 있고;
아미디노 또는 구아니디노기는 2-치환된 1,3-디아졸 및 1,3-디아진의 범위로 전환될 수 있고;
아미노기는 예를 들어 아실아미노 또는 티오아실아미노, 예를 들어 아세트아미드 (임의로 치환됨), 알킬- 또는 디알킬-아미노로 전환될 수 있고, 따라서 N-알킬-아민 유도체, 술포닐아미노, 술피닐아미노, 아미디노, 구아니디노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, N-연결된 헤테로시클릭, 예를 들어 임의로 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일기의 추가의 범위로 전환될 수 있고;
아릴- 또는 헤테로아릴 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 아릴- 또는 헤테로아릴 할라이드기는 전이 금속 매개된 커플링, 특히 Pd(0) 매개된 커플링에 의해 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 알킬티오, 또는 알킬- 또는 디알킬-아미노 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기의 범위로 전환될 수 있고;
아릴- 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 아릴- 또는 헤테로아릴 술포네이트기는 전이 금속 매개된 커플링, 특히 Pd(0) 매개된 커플링에 의해 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 알킬티오, 또는 알킬- 또는 디알킬-아미노 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로 전환될 수 있고;
아릴- 또는 헤테로아릴 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 아릴- 또는 헤테로아릴 할라이드기는 전이 금속 매개된 커플링, 특히 Pd(0) 매개된 커플링에 의해 본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 트리알킬주석, 디알킬보로네이트, 트리알콕시실릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기의 범위로 전환될 수 있고;
아지도기는 예를 들어 1,2,3-트리아졸릴 또는 아민으로 전환될 수 있고, 따라서 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 아실아미노, 예를 들어 아세트아미도기와 같은 통상의 아민 유도체의 임의의 범위로 전환될 수 있고;
카르복실산기는 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 알콕시카르보닐, 질소 상에 임의로 치환된 아미노카르보닐, 포르밀, 또는 아실기로 전환될 수 있고;
시아노기는 테트라졸, 또는 이미데이트, 아미딘, 아미드라존, N-히드록시아미드라존, 아미드, 티오아미드, 에스테르, 또는 산으로 전환될 수 있고, 따라서 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 이러한 니트릴 유도체로부터 유도된 헤테로사이클의 임의의 범위로 전환될 수 있고;
히드록시기는 알콕시, 시아노, 아지도, 알킬티오, 케토 및 옥시미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 알킬- 또는 아릴-술포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트, 또는 토실술포네이트, 실릴옥시; 아실아미노 또는 티오아실아미노, 예를 들어 아세트아미드 (아미도-질소 원자 상에 임의로 치환되거나 보호됨); 아실옥시, 예를 들어 아세톡시; 포스포노-옥시, 헤테로시클릴아미노 (아미노-질소 원자 상에 임의로 치환되거나 보호됨), 예를 들어 이속사졸-3-일아미노 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일아미노; 질소를 통해 연결된 헤테로시클릴 (연결 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 상에 임의로 치환됨), 예를 들어 임의로 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일; 또는 아미디노, 예를 들어 1-(N-시아노이미노)에틸아미노기로 전환될 수 있고; 이러한 히드록시기의 전환은 직접적으로 (예를 들어 아실화 또는 미쯔노부 반응에 의해) 또는 하나 이상의 유도체 (예를 들어 메실레이트 또는 아지드)의 개재를 통해 일어나고;
실릴옥시기는 히드록시기 또는 히드록시기로부터 수득될 수 있는 기로 (직접적으로 또는 히드록시기의 개재를 통해) 전환될 수 있고;
케토기는 히드록시, 티오카르보닐, 옥시미노, 또는 디플루오로기로 전환될 수 있고;
니트로기는 아미노기로 전환될 수 있고, 따라서 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 아실아미노, 예를 들어 아세트아미도기와 같은 통상의 아민 유도체의 임의의 범위로 전환될 수 있고;
임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 C'는 새로운 치환체 (R2a 내지 R6a 또는 R2a' 또는 R6a')의 도입에 의해, 또는 기존의 치환체 (R2a 내지 R6a 또는 R2a' 또는 R6a')의 재관능화에 의해 또다른 방향족 또는 헤테로방향족 고리 C'로 전환될 수 있고;
헤테로시클릴아미노기 (아미노-질소 원자 상에 임의로 치환되거나 보호됨)는 재관능화에 의해, 예를 들어 아미노-질소 원자의 보호 또는 탈보호에 의해, 새로운 고리 치환체의 도입에 의해, 또는 기존의 고리 치환체의 재관능화에 의해 또다른 헤테로시클릴 아미노기 (아미노-질소 원자 상에 임의로 치환되거나 보호됨)로 전환될 수 있고;
질소를 통해 연결된 헤테로시클릴기 (연결 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 상에 임의로 치환됨)는 새로운 고리 치환체의 도입에 의해, 또는 기존의 고리 치환체의 재관능화에 의해, 예를 들어 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일기의 4-치한기를 개질함으로써 질소를 통해 연결된 또다른 헤테로시클릴기 (연결 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 상에 임의로 치환됨)로 전환될 수 있으며;
예를 들어, 히드록시기가 임의로 치환된 트리아졸기로로 전환되는 방법으로부터 유도되는 예는 하기 반응식에 의해 예시된다.
매우 온건한 조건하에서 진행되는 위치선택적 방법의 범위로부터 유도되는 예는 (f), (g) 및 (h)의 방법에 의해 추가로 예시된다.
b) 하기 화학식 IIa (여기서, X는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기, 예를 들어 보로네이트, 트리메틸주석, 요오도 및 브로모임)의 화합물의 분자를 하기 화학식 IIb (여기서, X'는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기, 예를 들어 보로네이트, 트리메틸주석, 요오도 및 브로모임)의 화합물의 분자와 반응시키며, 여기서 X 및 X'는 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴, 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합이 아릴-X (또는 헤테로아릴-X) 및 아릴-X' (또는 헤테로아릴-X') 결합을 대신하도록 선택된다. 이러한 방법은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [J. K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524], [N. Miyaura and A Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483], [D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305], [S. P. Stanforth, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303], 및 [P. R. Parry, C. Wang, A. S. Batsanov, M. R. Bryce, and B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543]을 참조한다.
이탈기 X 및 X'는, 동일하고 화학식 I의 대칭 분자를 초래하도록 선택되거나, 상이하고 화학식 I의 대칭 또는 비대칭 분자를 초래하도록 선택될 수 있으며, 예를 들어 하기 반응식과 같고,
유사하게, 상기 화학은 화학식 II의 2개의 유사하지 않은 분자, 예를 들어 고리 A는 고리 B와 동일하지 않고, X는 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴, 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합이 아릴-X (또는 헤테로아릴-X) 및 아릴-X' (또는 헤테로아릴-X') 결합을 대신하도록 비대칭 커플링이 가능하게 적합하게 선택되는 것들에 적용될 수 있으며, 예를 들어 하기 반응식과 같고,
또한, 상기 화학은 화학식 II의 2개의 유사하지 않은 분자, 예를 들어 고리 C'는 고리 C"와 동일하지 않고, X는 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴, 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합이 아릴-X (또는 헤테로아릴-X) 및 아릴-X' (또는 헤테로아릴-X') 결합을 대신하도록 비대칭 커플링이 가능하게 적합하게 선택되는 것들에 적용될 수 있으며, 예를 들어 하기 반응식과 같고,
방법 (b)를 위한 시약으로서, 또는 방법 (b)를 위한 시약의 제조를 위한 중간체로서 필요한 아릴 이속사졸린 및 아릴 옥사졸리디논은 표준 유기 방법에 의해, 예를 들어 방법 섹션 (c) 및 (h)에 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (X 및 X' 기의 도입 및 상호전환 방법은 당업계에 널리 공지됨) 제조될 수 있다.
c) 하기 화학식 IIIa의 화합물을 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시키는 방법;
상기 식에서,
X 및 X'는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 트리메틸스타닐, 트리알콕시실릴, 또는 보론산 잔기와 같은 대체가능한 치환체이고; 치환체 X 및 X'는 팔라듐(0)와 같은 전이 금속에 의해 촉매화된 커플링 반응에 대해 상보성 기질로서 적합한 것으로 당업계에 공지된 상보성 짝의 치환체가 되도록 선택된다.
d) (헤테로)비아릴 유도체 (화학식 IVa 또는 IVb) 카르바메이트를 적절하게 치환된 옥시란 (여기서, R1a' 내지 R1a"" 중 0, 1, 또는 2개는 R1a에 대해 정의된 치환체이고, 나머지는 수소임)과 반응시켜 미전개된 아릴 위치에서 옥사졸리디논 고리를 형성하는 방법;
카르바메이트를 이소시아네이트로, 또는 아민으로 대체하고(거나) 옥시란을 등가의 시약 X-C(R1a')(R1a")C(R1a"')(0-임의로 보호된)(R1a'"') 또는 X-CH2CH (O-임의로 보호된)CH2R1b (여기서, X는 대체가능한 기임)로 대체하는 상기 방법의 변형은 또한 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 반응식과 같다.
e) (헤테로)비아릴 유도체 (화학식 Va 또는 Vb)를 반응시켜 미전개된 아릴 위치에서 이속사졸린 고리를 형성하는 방법;
반응성 중간체 (니트릴 옥시드 (하기 화학식 Va" 또는 Vb")를 옥심 (화학식 Va' 또는 Vb')의 산화에 의한 방법 이외의 방법으로 수득하는 상기 방법의 변형은 당업계에 널리 공지되어 있고;
예를 들어, 적절하게 치환된 알릴 유도체의 존재하에서 적절하게 치환된 비페닐카르복스알데히드 옥심을 산화시켜 필요한 구조의 이속사졸린을 수득하고;
니트릴 옥시드를 올레핀에 비대칭 고리화첨가반응을 통한 2-이속사졸린의 에난티오선택적 합성은 키랄 조제를 사용함으로써 달성되고; 예를 들어 알코올이 알릴 알코올일 때, 고리 B에서의 바람직한 입체화학은 키랄 조제로서 (R,R)-디이소프로필 타르트레이트 (또는 바람직한 입체화학에 따라 (S,S)-디이소프로필 타르트레이트)의 존재하에서 수행되는 반응에서 수득될 수 있다 (문헌 [Yutaka Ukaji et al. Chem. Letters, 1993, 1847-1850] 참조). 다른 키랄 조제는 또한 다른 올레핀과 함께 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Takahiko Akayama et al., Tet. Letters, 1992, 33, 5763-5766]; 및 [Jeffrey Stack et al., Tetrahedron, 1993, 49, 995-1008] 및 그의 참고문헌 참조).
(f) 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 화학식 I의 화합물은 아지드 (예를 들어 화학식 II에서 Y는 아지드임)를 통해 아세틸렌으로, 또는 임의로 치환된 시클로헥사-1,4-디엔 또는 아릴술포닐과 같은 제거가능한 치환체를 함유하는 임의로 치환된 에틸렌으로 고리화첨가반응에 의해 제조될 수 있다.
(g) 4-치환된 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 화학식 I의 화합물은 아미노메틸옥사졸리디논을 1,1-디할로케톤 술포닐히드라존과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며 (문헌 [Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1986, 179-183]; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, Noboko의 EP 103840 A2 19840328 참조); 예를 들어 하기 반응식과 같다.
(h) 4-치환된 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 화학식 I의 화합물은 또한 Cu(I) 촉매를 이용하여 예를 들어 알코올성 수용액에서 주위 온도에서 아지도메틸 옥사졸리디논을 말단 알킨과 반응시켜 4-치환된 1,2,3-트리아졸을 수득함으로써 제조될 수 있으며 (문헌 [V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599] 참조); 예를 들어 하기 반응식과 같다.
(j) 4-할로겐화 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 화학식 I의 화합물은 또한 0℃ 내지 100℃의 온도에서 순수한 또는 클로로벤젠, 클로로포름 또는 디옥산과 같은 불활성 희석제 중에서 아지도메틸 옥사졸리디논을 할로비닐술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 예를 들어 하기 반응식과 같다.
(k) NHCOCH3로서 R1b에 대해, 화학식 I의 화합물은 종래 기술에 기재된 통상의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 업존 (Upjohn)의 특허 출원 WO 97/37980을 참조하거나, 예를 들어 하기와 같이 예시된다.
임의의 보호기의 제거, 제약학적으로 허용가능한 염의 형성 및(또는) 생체내 가수분해가능한 에스테르의 형성은 표준 기술을 사용한 유기 화학 당업자의 기술 내에 있다. 또한, 상기 단계에 대한 세부사항, 예를 들어 생체내 가수분해가능한 에스테르 프로드러그의 제조는 예를 들어 이러한 에스테르에 대한 상기 섹센에서 제공되었다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 필요할 경우, 이는 광학 활성 출발 물질 (예를 들어 적합한 반응 단계의 비대칭 도입에 의해 형성됨)을 사용하여 상기 방법 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 방법을 사용하여 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 분할함으로써, 또는 부분입체이성질체 (제조될 경우)의 크로마토그래피 분리에 의해 수득될 수 있다. 효소적 기술은 또한 광학 활성 화합물 및(또는) 중간체의 제조에 유용할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 위치이성질체가 필요할 경우, 이는 순수한 위치이성질체를 출발 물질로서 사용하여 상기 방법 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 방법을 사용하여 위치이성질체 또는 중간체의 혼합물을 분할함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 항균 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항균 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르; 및 인간과 같은 온혈 동물에서의 항균 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료적 (예방적 포함) 치료, 특히 감염의 치료를 위한, 본 발명의 화합물, 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 그의 제약학적으로 허용가능한 염 (이하, 제약 조성물에 관한 본 섹션에서 "본 발명의 화합물"로 칭함)을 사용하기 위해, 이는 통상적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서의 제제화된다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 용도 (예를 들어 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 오일성 현탁제, 에멀젼제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제로서), 국소 용도 (예를 들어 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일성 용액제 또는 현탁제로서), 점안액으로서의 투여, 흡입에 의한 투여 (예를 들어 미분된 산제 또는 액체 에어로졸, 통기에 의한 투여 (예를 들어 미분된 산제로서) 또는 비경구 투여 (예를 들어 정맥내, 피하, 설하, 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 오일성 용액제로서, 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 본 발명의 화합물 이외에, 다른 임상적으로 유용한 항균제 (예를 들어 β-락탐, 마크롤리드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 및(또는) 다른 항감염제 (예를 들어 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신)으로부터 선택된 1종 이상의 공지된 약물을 함유하거나 (즉, 공동-제제화를 통해), 공동-투여될 수 있다. 이는 카르바페넴, 예를 들어 메로페넴 또는 이미페넴을 포함하여 치료 유효성을 확장할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 살균제/투과성-증진 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제와 공동-제제화하거나 공동-투여하여 그람 음성 박테리아 및 항균제 내성 박테리아에 대한 활성을 개선시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비타민, 예를 들어 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 엽산과 같은 비타민 B와 공동-제제화되거나 공동-투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제와 공동-제제화되거나 공동-투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 화합물은 그람 양성 박테리아에 대해 활성인 항균제와 공동-제제화된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 그람 음성 박테리아에 대해 활성인 항균제와 공동-제제화된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 그람 양성 박테리아에 대해 활성인 항균제와 공동-투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 그람 음성 박테리아에 대해 활성인 항균제와 공동-투여된다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지된 통상의 제약 부형제를 사용하여 통상의 방법에 의해 수득될 수 있다. 즉, 경구 용도로 의도되는 조성물은 예를 들어 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 방부제 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 정맥내 투여되는 제약 조성물은 유리하게는 (예를 들어 안정성을 향상시키기 위해) 적합한 살균제, 항산화제 또는 환원제, 또는 적합한 봉쇄제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 적합한 제약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알겐산과 같은 과립화제 및 붕해제, 전분과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제, 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제 제제는 코팅되지 않거나, 위장관 내에서의 활성 성분의 붕해 및 후속 흡수를 개질시키거나, 안정성 및(또는) 외양을 개선하기 위해 코팅될 수 있는데, 어느 경우에나 당업계에 널리 공지된 통상의 코팅제 및 방법이 사용된다.
경구 용도를 위한 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제의 형태, 또는 활성 성분이 물, 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁제는 일반적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가간트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁화제; 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 분산화제 또는 습윤제 중 1종 이상과 함께 미분된 형태로 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁제는 또한 방부제 (예를 들어 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예를 들어 아스코르브산), 착색제, 향미제 및(또는) 감미제 (예를 들어 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐) 중 1종 이상을 함유할 수 있다.
오일성 현탁제는 식물성유 (예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유), 또는 광물성유 (예를 들어 액체 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일성 현탁제는 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기 설명된 것과 같은 감미제, 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 상기 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 일반적으로 활성 성분을 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 방부제와 함께 함유할 수 있다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 언급된 것들로 이미 예시되었다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성유, 또는 예를 들어 액체 파라핀과 같은 광물성유, 또는 이들 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가간트 검과 같은 천연-발생 검, 대두, 레시틴과 같은 천연-발생 포스파티드, 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르 (예를 들어 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼제는 또한 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제제화될 수 있으며, 또한 점활제, 방부제, 향미제 및(또는) 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 또한 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁제의 형태일 수 있으며, 이는 상기 언급된 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 1종 이상을 사용하여 공지의 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액제 또는 현탁제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 용해도 증진제, 예를 들어 시클로덱스트린이 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 활성 성분을 미분된 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에오로졸로서 분배시켜 준비된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로졸 추진제가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 편리하게는 활성 성분의 계량된 양을 분배시켜 준비된다.
제제에 대한 추가의 정보에 대해서, 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of EditoR1al Board), Pergamon Press 1990]을 참고한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 1종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도되는 제제는 일반적으로 예를 들어 활성 성분 50 mg 내지 5 g과, 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제를 함유할 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분 약 200 mg 내지 약 2 g을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여량 처방에 대한 추가의 정보에 대해서는 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태로 경구 투여에 적합한 것, 예를 들어 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 화합물 100 mg 내지 1 g을 함유하는 정제 또는 캡슐제이다. 특히 바람직한 것은 본 발명의 화합물을 50 mg 내지 800 mg, 특히 100 mg 내지 500 mg 범위로 함유하는 정제 또는 캡슐제이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 것, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.1 ％ w/v 내지 50％ w/v (1 mg/mL 내지 500 mg/mL)을 함유하는 주사제일 수 있다.
각각의 환자는 예를 들어 본 발명의 화합물의 일일 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량 0.5 mgkg-1 내지 20 mgkg-1을, 조성물을 1일 1 내지 4회 투여하여 수용할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 일일 투여량 5 mgkg-1 내지 20 mgkg-1을 투여한다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여량은 일시주사에 의해 주어질 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여량은 일정 시간에 걸친 연속 주입에 의해 주어질 수 있다. 별법으로, 각각의 환자는 일일 비경구 투여량과 대략 동일할 수 있는 일일 경구 투여량을, 조성물을 1일 1 내지 4회 투여하여 수용할 수 있다.
상기 다른 제약 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 별법의 그리고 바람직한 실시양태가 또한 적용된다.
항균 활성:
본 발명의 제약학적으로 허용가능한 화합물은 병원성 박테리아에 대한 활성을 스크리닝하는데 사용되는 표준 그람 양성 유기체에 대한 우수한 시험관내 활성 스펙트럼을 갖는 유용한 항균제이다. 명백히, 본 발명의 제약학적으로 허용가능한 화합물은 해모필루스 및 모락셀라 균주와 함께 엔테로코커스, 뉴모코커스 및 S. 아우레우스의 메티실린 내성 균주, 및 코아굴라제 음성 스타필로코커스에 대한 활성을 나타낸다. 특정 화합물의 항균 스펙트럼 및 잠재성은 표준 시험 시스템으로 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 (항균) 특성은 또한 통상의 시험으로, 예를 들어 표준 기술을 사용하여 화합물을 온혈 동물에게 경구 및(또는) 정맥내 투여함으로써 생체내에서 입증되고 평가될 수 있다.
하기 결과는 표준 시험관내 시험 시스템에서 얻어졌다. 활성은 104 CFU/스폿 접종물 사이즈를 갖는 아가-희석 기술에 의해 측정된 최소 억제 농도 (MIC)에 의해 기재된다. 전형적으로, 화합물은 0.01 내지 256 ㎍/mL 범위에서 활성을 가진다.
스타필로코커스를 아가 상에서, 접종물 104 CFU/스폿 및 인큐베이션 온도 37℃에서 24시간 동안, 메티실린 내성의 발현을 위한 표준 시험 조건을 사용하여 시험하였다.
스트렙토코커스 및 엔테로코커스를 5％ 탈섬유 말 혈액, 접종물 104 CFU/스폿을 보충한 아가 상에서, 인큐베이션 온도 37℃에서 5％ 이산화탄소 분위기에서 48시간 동안 시험하였으며, 상기 혈액은 일부 시험 유기체의 성장을 위해 필요한 것이다. 37℃에서 24시간 동안 호기 성장시킨 주의배양된 그람 음성 유기체를 헤민 및 NAD를 보충하고, 접종물 5 x 104 CFU/웰을 갖는 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 액체배지에서 시험하였다.
예를 들어, 실시예 2의 화합물에 대해 하기 결과를 얻었다.
유기체 MIC (㎍/mL)
스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) MSQS MRQR 0.50.5
스트렙토코커스 뉴모니아에 (Streptococcus Pneumoniae) 0.13
해모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 4
모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) 0.5
리네졸리드 내성 스테렙토코커스 뉴모니아에 1
엔테로코커스 파에시움 (Enterococcus faecium) 0.25
MSQS = 메티실린 감수성 및 퀴놀론 감수성MRQR = 메티실린 내성 및 퀴놀론 내성
이하에 기재된 특정 중간체 및(또는) 참고 실시예는 본 발명의 범위 내에 있고, 또한 유용한 활성을 가지며, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이에 제한되지 않으며, 달리 언급되지 않는다면,
(i) 증발은 진공에서 회전 증발기에 의해 수행하였으며, 후처리 절차는 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후 수행하였고;
(ii) 작동은, 달리 언급되지 않거나 당업자가 불활성 분위기하에서 달리 실시하지 않았을 경우 주위 온도, 즉 전형적으로 18 내지 26℃ 범위에서, 공기의 배제 없이 수행하였고;
(iii) 컬럼 크로마토그래피 (플래시 절차에 의해)를 사용하여 화합물을 정제하였으며, 달리 언급되지 않는다면 머크 키셀겔 (Merck Kieselgel) 실리카 (아트. 9385) 상에서 수행하였고;
(iv) 수율은 예시용으로만 주어지며, 반드시 수득가능한 최대치는 아니고;
(v) 본 발명의 최종-생성물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였고 [양성자 자기 공명 스펙트럼은 일반적으로 달리 언급되지 않는다면 300 MHz의 장 길이에서 작동하는 배리언 게미니 (Varian Gemini) 2000 분광계, 또는 250 MHz의 장 길이에서 작동하는 브루커 (Bruker) AM250 분광계를 사용하여 DMSO-d6에서 측정하였고; 화학적 이동은 내부 표준 (δ 스케일)으로서 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 (ppm) 다운필드로서 기록하며, 피크 다중선은, s는 단일선; d는 이중선; AB 또는 dd는 이중선의 이중선; dt는 삼중선의 이중선; dm은 다중선의 이중선; t는 삼중선; m은 다중선; br은 넓음으로 나타내고; 고속-원자 충돌 (FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 일반적으로 전기분사에서 구동되는 플랫폼 (Platform) 분광계 (마이크로매스 (Micromass) 제조)를 사용하여 얻었으며, 적절하게는 양이온 데이타 또는 음이온 데이타를 수집하였음]; 광학 회전은 598 nm에서, 20℃에서, 메탄올 중 0.1 M 용액에서, 퍼킨 엘머 폴라리미터 (Perkin Elmer Polarimeter) 341을 사용하여 측정하였고;
(vi) 각각의 중간체는 후속 단계에 필요한 표준물로 정제하였으며, 해당 구조가 정확한지를 확인하기 위해 충분히 상세히 특성화하였고; 순도는 HPLC, TLC, 또는 NMR에 의해 평가하였고, 확인은 적절하게는 적외선 분광법 (IR), 질량 분광법 또는 NMR 분광법으로 측정하였고;
(vii) 하기 약어를 사용할 수 있는데,
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고; MPLC는 중압 액체 크로마토그래피이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; CDCl3는 중수소화 클로로포름이고; MS는 질량 분광법이고; ESP는 전기분사이고; EI는 전기 충격이고; CI는 화학적 이온화이고; APCI는 대기압 화학적 이온화이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; MeOH는 메탄올이고; 포스포릴은 (HO)2-P(O)-O-이고; 포스피릴은 (HO)2-P-O-이고; 증백제는 "클로록스 (Clorox)" 6.15％ 하이포아염소산나트륨이고; EDAC는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; RT는 실온이고; cf.는 비교이며;
(viii) 온도는 ℃로서 표시되고;
(ix) MP 카르보네이트 수지는 산 스카빈징에 사용하기 위한 고체상 수지 (아르고너트 테크놀로지스 (Argonaut Technologies)로부터 시판됨)이고, 화학 구조는 PS-CH2N(CH2CH3)3 +(CO3 2-)0.5이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
    <화학식 I>
    상기 식에서, C는 비아릴기 C'-C"이고,
    여기서, C' 및 C"는 C기가 하기 D기 내지 O기 중 어느 하나로 표현되도록 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
    상기 D기 내지 O기는 도시된 방향 ((A-C') 및 (C"-B) 방향)으로 고리 A 및 B에 부착되고;
    A 및 B는
    i) 및 ii) 로부터 독립적으로 선택되고,
    A는 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 3 위치를 통해 C기의 고리 C'에 결합되고, 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 4 및 5 위치에서 1개 이상의 치환체 -(R1a)m에 의해 독립적으로 치환되고; B는 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 3 위치를 통해 C기의 고리 C"에 결합되고, 상기 화학식 I에 도시된 바와 같이 5 위치에서 치환체 -CH2-R1b에 의해 독립적으로 치환되고;
    R2b 및 R6b는 H, F, Cl, OMe, SMe, Me, Et 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R2b' 및 R6b'는 H, OMe, Me, Et 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a 및 R6a는 H, Br, F, Cl, OMe, SMe, Me, Et 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a' 및 R6a'는 H, OMe, SMe, Me, Et 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R3a 및 R5a는 H, (1-4C)알킬, Br, F, Cl, OH, (1-4C)알콕시, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 0, 1 또는 2), 아미노, (1-4C)알킬카르보닐아미노-, 니트로, 시아노, -CHO, -CO(1-4C)알킬, -CONH2 및 -CONH(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3a', R5a'는 H, (1-4C)알킬, OH, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아미노, (1-4C)알킬카르보닐아미노-, 니트로, 시아노, -CHO, -CO(1-4C)알킬, -CONH2 및 -CONH(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    이 때, R3a, R5a, R3a', R5a' 중 하나는 치환체 R1a와 함께 취해져 고리 A 및 고리 A와 C'의 4 위치에서 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    임의의 (1-4C)알킬기는 F, OH, (1-4C)알콕시, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 0, 1 또는 2) 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
    고리 C'가 피리딘 고리일 때 (즉, C기가 H, I, J, K, N 또는 O기일 때), 고리 질소는 임의로 N-옥시드로 산화될 수 있고;
    R1a는 하기 R1a1 내지 R1a5로부터 독립적으로 선택되고,
    R1a1: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
    R1a2: 시아노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들이 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께 취해져 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이렇게 형성된 고리는 임의로 고리의 1개의 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고; 상기 고리가 피페라진 고리일 때, 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 1 또는 2), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 추가의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 임의의 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-6C)시클로알킬 치환체는 그 자체가 시아노, 히드록시 또는 할로에 의해 치환될 수 있되, 단 이러한 치환체는 피페라진 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않음], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;
    R1a3: (1-10C)알킬 {임의로 히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카르보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환 (같은 자리의 이치환 포함)되고(거나), 임의로 카르복시, 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)2 및 그의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알카노일옥시(1-4C)알콕시, 카르복시(1-4C)알콕시, 할로(1-4C)알콕시, 디할로(1-4C)알콕시, 트리할로(1-4C)알콕시, 모르폴리노-에톡시, (N'-메틸)피페라지노-에톡시, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알콕시, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알콕시, 이미다조-1-일(1-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카르보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들이 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께 취해져 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 이렇게 형성된 고리는 고리의 1개의 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있고; 상기 고리가 피페라진 고리일 때, 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 1 또는 2), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 추가의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있음], (=NORv) (여기서, Rv는 상기 정의된 바와 같음), (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2임), 및 또는 기를 함유하는 AR2 및 AR3의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택된 하나의 기에 의해 치환됨}; 여기서, R1a3 상 임의의 치환체에 존재하는 임의의 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-6C)시클로알킬은 그 자체가 시아노, 히드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있되, 단 이러한 치환체는, 존재할 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않음;
    R1a4: R14C(O)O(1-6C)알킬 [여기서, R14는 AR1, AR2, AR2a, AR2b,(1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬, 나프틸메틸, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시 또는 (1-10C)알킬 {(R1a3)에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환됨}, 이미다조-1-일(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬, 모르폴리노-에톡시(1-4C)알킬, (N'-메틸)피페라지노-에톡시(1-4C)알킬, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬옥시(1-4C)알킬, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬아미노(1-4C)알킬, 2-, 3- 또는 4-피리딜(1-6C)알킬술포닐(1-4C)알킬, N-메틸(이미다조-2 또는 3-일)(1-4C)알킬옥시(1-4C)알킬임];
    R1a5: F, Cl, 히드록시, 머캅토, (1-4C)알킬S(O)p- (p = 0, 1 또는 2), -NR12R13, -OSO2(1-4C)알킬, -O(1-4C)알카노일 또는 -OR1a3;
    m은 O, 1 또는 2이고;
    여기서, 고리 A의 4 또는 5 위치 모두에서 2개의 치환체 R1a는 함께 취해져 5 내지 7원 스피로 고리를 형성할 수 있고;
    여기서, 고리 A의 4 및 5 위치에서 2개의 치환체 R1a는 함께 취해져 5 내지 7원 접합 고리를 형성할 수 있되;
    단, (R1a)m이 고리 A의 5 위치에서 단일 치환체 R1a일 경우, R1a는 -CH2X (여기서, X는 R1b로부터 선택됨)가 아니고;
    R1b는 히드록시, -OSi(트리-(1-6C)알킬) (여기서, 3(1-6C)알킬기는 모든 가능한 (1-6C)알킬기로부터 독립적으로 선택됨), -NR5C(=W)R4, -OC(=O)R4,
    a) , b) 및 c) 으로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 O 또는 S이되;
    단, C기가 H기 또는 I기일 경우, 및 치환체 R2b 및 R6b 중 하나는 H이고 다른 하나는 F일 경우, 및 모든 치환체 R2a, R6a, R2a', R6a', R3a, R5a, R3a', R5a'가 각각의 경우에 H일 경우, R1b는 -NHC(=O)Me가 아니고;
    R4는 수소, 아미노, (1-8C)알킬, (2-6C)알킬 (메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 메틸티오, 아지도 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨), 메틸 (메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 메틸티오, 히드록시, 벤질옥시, 에티닐, (1-4C)알콕시카르보닐, 아지도 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨), -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12 또는 -SR12, (2-4C)알케닐, -(1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 및 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되고;
    R5는 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, (1-6C)알킬 (시아노 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환됨), -CO2R8, -C(=O)R8, -C(=O)SR8, -C(=S)R8, P(O)(OR9)(OR10) 및 -SO2R11 (여기서, R8, R9, R10 및 R11은 하기에 정의되는 바와 같음)로부터 선택되고;
    HET-1은 HET-1A 및 HET-1B로부터 선택되고,
    여기서, HET-1A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C-결합 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소기에 의해 임의로 치환되고(거나), 상기 고리는 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
    HET-1B는 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-결합 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소기에 의해 임의로 치환되고(거나), 상기 고리는 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
    HET-2는 HET-2A 및 HET-2B로부터 선택되고,
    여기서, HET-2A는 (i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로원자 또는 (ii) 임의의 추가의 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 전부 또는 부분적으로 치환된 N-결합 5원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소기에 의해 임의로 치환되고(거나), 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 결합 N 원자와 인접한 N 원자 이외의 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
    HET-2B는 총 3개 이하의 질소 헤테로원자 (결합 헤테로원자 포함)를 함유하는 N-결합 6원 디-히드로-헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 적합한 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되고(거나), 상기 고리는 결합 N 원자와 인접한 C 원자 이외의 임의의 유효한 C 원자 상에서 하기에 정의되는 RT로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), 결합 N 원자와 인접한 N 원자 이외의 유효한 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬에 의해 치환되고 (단, 이것에 의해 고리가 4급화되지는 않음);
    RT는
    (RTa1) (수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로); 또는
    (RTa2) ((1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노 및 (2-4C)알케닐아미노)의 군으로부터의 치환체로부터 선택되거나;
    RT는
    (RTb1) (히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬기); 또는
    (RTb2) ((2-4C)알케닐옥시, (3-6C)시클로알킬 및 (3-6C)시클로알케닐로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알킬기)의 군으로부터 선택되거나;
    RT는
    (RTc) (O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 (임의로 산화됨)를 함유하고, 고리 질소 또는 탄소 원자를 통해 결합된 완전히 포화된 4원 모노시클릭 고리)의 군으로부터 선택되고;
    여기서, (RTa1) 또는 (RTa2), (RTb1) 또는 (RTb2), 또는 (RTc)에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체의 각각의 경우에, 각각의 이러한 잔기는 유효한 탄소 원자 상에서 F, Cl, Br, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R6은 시아노, -COR12, -COOR12, -CONHR12, -CON(R12)(R13), -S02R12, -SO2NHR12, -S02N(R12)(R13) 또는 NO2 (여기서, R12 및 R13은 하기에 정의되는 바와 같음)이고;
    R7은 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12 또는 -SR12, (2-4C)알케닐, -(1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2) p(3-6C)시클로알킬 또는 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고;
    R8은 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐, 벤질, (1-5C)알카노일, (1-6C)알킬 {(1-5C)알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 3개 이하의 할로겐 원자 및 -NR15R16 [여기서, R15 및 R16은 수소, 페닐 (할로겐, (1-4C)알킬, 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 및 (1-4C)알킬 (1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 N(R15)(R16)기에 대해, R15 및 R16은 추가로 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있음]으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨}이고;
    R9 및 R10은 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 (1-4C)알킬 또는 페닐이고;
    R12 및 R13은 수소, 페닐 (할로겐, (1-4C)알킬, 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 및 (1-4C)알킬 (1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 N(R12)(R13)기에 대해, R12 및 R13은 추가로 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n = 1 또는 2), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    AR1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이고;
    AR2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (그러나, 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 고리 탄소 원자, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 완전히 불포화된 (즉, 최대 불포화도를 갖는) 임의로 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR2a는 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR2의 부분적으로 수소화된 형태 (즉, 어느 정도의, 그러나 완전히는 아닌 불포화도를 갖는 AR2계)이고;
    AR2b는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR2의 완전히 수소화된 형태 (즉, 불포화되지 않은 AR2계)이고;
    AR3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (그러나, 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 비시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된 완전히 불포화된 (즉, 최대 불포화도를 갖는) 임의로 치환된 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR3a는 비시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR3의 부분적으로 수소화된 형태 (즉, 어느 정도의, 그러나 완전히는 아닌 불포화도를 갖는 AR3계)이고;
    AR3b는 비시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR3의 완전히 수소화된 형태 (즉, 불포화되지 않은 AR3계)이고;
    AR4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (그러나, 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 트리시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된 완전히 불포화된 (즉, 최대 불포화도를 갖는) 임의로 치환된 13 또는 14원 트리시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR4a는 트리시클릭계를 이루는 고리 중 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 또는 (고리가 이것에 의해 4급화되지 않는다면) 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR4의 부분적으로 수소화된 형태 (즉, 어느 정도의, 그러나 완전히는 아닌 불포화도를 갖는 AR4계)이고;
    CY1은 임의로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이고;
    CY2는 임의로 치환된 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리이고;
    여기서, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상 임의의 치환체는 (유효한 탄소 원자 상) (1-4C)알킬 {히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카르보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO2아미노, (2-4C)알케닐 {카르복시 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), (1-4C)알카노일아미노 {(1-4C)알카노일기는 히드록시에 의해 임의로 치환됨}, (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2임) {(1-4C)알킬기는 시아노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨}, -CONRvRw 또는 -NRvRw {여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임}로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;
    추가로 AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상 (유효한 탄소 원자 상) 및 또한 (달리 지시되지 않는다면) 알킬기 상 임의의 치환체는 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐 {할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, -S02NRvRw {여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임}로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;
    AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4a 상 임의의 치환체는 (이러한 치환이 4급화를 초래하지 않을 경우, 유효한 질소 원자 상) (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 {여기서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일기는 시아노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 독립적으로 선택된 (바람직하게는 1개) 치환체에 의해 임의로 치환됨}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 옥소 (N-옥시드를 형성)이다.
  2. 제1항에 있어서, C기가 D, E, H 및 I기 중 어느 하나로 표현되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a 및 R1b가 -NHCO(1-4C)알킬, -NHCO(1-4C)시클로알킬, -NHCS(1-4C)알킬, -N(R5)-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HET-2A가 하기 구조식 Za 내지 Zf로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
    (상기 식에서, u 및 v는 독립적으로 0 또는 1임)
  5. 제4항에 있어서, RT가
    (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c)시아노;
    (d) (1-4C)알킬;
    (e) 일치환된 (1-4C)알킬;
    (f) 이치환된 (1-4C)알킬; 및
    (g) 삼치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B 중 하나 이상이 옥사졸리디논인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이속사졸린이고, B가 옥사졸리디논인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C기가 H기로 표현되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
    <화학식 Ia>
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 프로드러그.
  11. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항균 효과를 생성시키는 방법.
  12. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 청구된 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  13. 온혈 동물에서의 항균 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 청구된 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 청구된 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 비타민을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 비타민이 비타민 B인 제약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 그람 양성 박테리아에 대해 활성인 항균제의 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 그람 음성 박테리아에 대해 활성인 항균제의 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  19. (a) 표준 화학을 사용하여 본 발명의 화합물에서 치환체를 개질시키거나, 또다른 화합물로 치환체를 도입하는 방법;
    (b) 하기 화학식 IIa의 화합물의 분자와 하기 화학식 IIb의 화합물의 분자를 반응시키는 방법 (여기서, X 및 X'는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기이고, 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합이 아릴-X (또는 헤테로아릴-X) 및 아릴-X' (또는 헤테로아릴-X') 결합을 대신하도록 선택됨);
    (c) 하기 화학식 IIIa의 화합물과 하기 화학식 IIIb의 화합물을 반응시키는 방법 (여기서, X 및 X'는 대체가능한 치환체이고, 치환체 X 및 X'는 전이 금속에 의해 촉매화된 커플링 반응에 대해 상보성 기질로서 적합한 것으로 당업계에 공지된 상보성 짝의 치환체가 되도록 선택됨);
    (d) (헤테로)비아릴 유도체 (IIIa) 또는 (IIIb) 카르바메이트와 적절하게 치환된 옥시란 (여기서, R1a' 내지 R1a"" 중 0, 1 또는 2개는 R1a에 대해 정의된 치환체이고 나머지는 수소임)을 반응시켜 미전개된 아릴 위치에서 옥사졸리디논 고리를 형성하는 방법,
    또는 이 방법에 대한 별법으로 카르바메이트를 이소시아네이트 또는 아민으로 대체하고(거나) 옥시란을 등가의 시약 X-C(R1a')(R1a'')C(R1a"')(0-임의로 보호된)(R1a"") 또는 X-CH2CH(O-임의로 보호된)CH2R1b (여기서, X는 대체가능한 기임)로 대체하여 수행하는 방법;
    (e) (헤테로)비아릴 유도체 (IVa) 또는 (IVb)를 반응시켜 미전개된 아릴 위치에서 옥사졸린 고리를 형성하는 방법,
    또는 이 방법에 대한 별법으로 반응성 중간체 (니트릴 옥시드 IVa" 또는 IVb")를 옥심 (IVa') 또는 (IVb')의 산화에 의한 방법 이외의 방법으로 수득하는 방법;
    (f) 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 아지드 (예를 들어, 화학식 II에서 Y는 아지드임)를 통해 아세틸렌, 또는 아세틸렌 등가물 또는 제거가능한 치환체를 함유하는 임의로 치환된 에틸렌으로의 고리화첨가반응에 의한 방법;
    (g) 4-치환된 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 화학식 I의 화합물을 아미노메틸옥사졸리디논과 1,1-디할로케톤 술포닐히드라존의 반응에 의해 제조하는 방법;
    (h) 4-치환된 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 화학식 I의 화합물을 Cu(I) 촉매 작용을 이용하여 아지도메틸 옥사졸리디논과 말단 알킨을 반응시켜 4-치환된 1,2,3-트리아졸을 얻는 반응에 의해 제조하는 방법;
    (j) 4-할로겐화된 1,2,3-트리아졸로서 HET에 대해, 화학식 I의 화합물을 0℃ 내지 100℃의 온도에서 순수한 또는 불활성 희석제 중에서의 아지도메틸 옥사졸리디논과 할로비닐술포닐 클로라이드의 반응에 의해 제조하는 방법
    중 하나, 및 이후에 필요할 경우,
    i) 임의의 보호기 제거 단계;
    ii) 프로드러그 (예를 들어, 생체내 가수분해가능한 에스테르) 형성 단계; 및(또는)
    iii) 제약학적으로 허용가능한 염 형성 단계를 포함하는, 제1항에서 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법.
KR1020057009644A 2002-11-28 2003-11-24 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 유도체 KR20050085193A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0227702A GB0227702D0 (en) 2002-11-28 2002-11-28 Chemical compounds
GB0227702.8 2002-11-28
GB0304725.5 2003-03-01
GB0304725A GB0304725D0 (en) 2003-03-01 2003-03-01 Chemical compounds
GB0318608A GB0318608D0 (en) 2003-08-08 2003-08-08 Chemical compounds
GB0318608.7 2003-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050085193A true KR20050085193A (ko) 2005-08-29

Family

ID=32397650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057009644A KR20050085193A (ko) 2002-11-28 2003-11-24 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20060116400A1 (ko)
EP (1) EP1567532A1 (ko)
JP (1) JP2006508192A (ko)
KR (1) KR20050085193A (ko)
AU (1) AU2003302404B2 (ko)
BR (1) BR0316688A (ko)
CA (1) CA2507468A1 (ko)
HK (1) HK1079794A1 (ko)
IL (1) IL168747A0 (ko)
MX (1) MXPA05005651A (ko)
NO (1) NO20052534L (ko)
NZ (1) NZ540147A (ko)
SA (1) SA04250088A (ko)
TW (1) TW200533666A (ko)
WO (1) WO2004048392A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005507386A (ja) * 2001-09-11 2005-03-17 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としてのオキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン
RU2004129276A (ru) 2002-02-28 2005-06-10 Астразенека Аб (Se) Производные 3-циклического-5-(азотсодержащего 5-членного кольцевого) метил-оксазолидинона и их применение в качестве антибактериальных средств
EP1480975A2 (en) 2002-02-28 2004-12-01 Astrazeneca AB Chemical compounds
GB0227701D0 (en) * 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1581524A2 (en) 2002-11-28 2005-10-05 AstraZeneca AB Oxazolidinones as antibacterial agents
TW200500360A (en) * 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
US6969726B2 (en) 2003-06-03 2005-11-29 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
WO2005012271A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
JP4777246B2 (ja) * 2003-07-29 2011-09-21 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールオキサゾリジノンの合成方法
EP1713785A1 (en) 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
JP5383037B2 (ja) 2004-02-27 2014-01-08 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法
CA2567457A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- (4- (2-dihydroisoxazol-3-ylpyridin-5-yl) phenyl) -5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivaives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
US20080064689A1 (en) * 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
DE602006019870D1 (de) 2005-06-08 2011-03-10 Rib X Pharmaceuticals Inc Verfahren zur synthese von triazolen
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
NZ594408A (en) * 2009-02-03 2014-03-28 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
CN107721797A (zh) * 2011-12-19 2018-02-23 沙特基础工业公司 用于制备茂金属络合物的方法
PT2800754T (pt) * 2011-12-19 2017-08-18 Saudi Basic Ind Corp (Sabic) Processo para a preparação de complexos metalocenos
CN113149924B (zh) * 2021-03-29 2023-11-03 苏州大学 一种异噁唑啉的简单制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
AU5889701A (en) * 2000-06-05 2001-12-17 Dong A Pharm Co Ltd Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
JP2005507386A (ja) * 2001-09-11 2005-03-17 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としてのオキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン
GB0227701D0 (en) * 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ540147A (en) 2008-03-28
SA04250088A (ar) 2005-12-03
EP1567532A1 (en) 2005-08-31
US20060116400A1 (en) 2006-06-01
HK1079794A1 (zh) 2006-04-13
TW200533666A (en) 2005-10-16
CA2507468A1 (en) 2004-06-10
JP2006508192A (ja) 2006-03-09
WO2004048392A1 (en) 2004-06-10
IL168747A0 (en) 2009-02-11
NO20052534D0 (no) 2005-05-26
AU2003302404B2 (en) 2008-06-19
AU2003302404A1 (en) 2004-06-18
MXPA05005651A (es) 2005-07-27
BR0316688A (pt) 2005-10-18
NO20052534L (no) 2005-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060058317A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antibacterial
KR20050085193A (ko) 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 유도체
US7498350B2 (en) Oxazolidinones as antibacterial agents
EP1446403B1 (en) Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity
US20060058314A1 (en) Oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
JP2008500318A (ja) 抗菌剤としての３−｛４−（ピリジン−３−イル）フェニル｝−５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
MXPA06013540A (es) Derivados de 3-(4-(2 -dihidroisoxasol -3-ilpiridin-5-il) fenil)-5- triazol-1- ilmetiloxazolidin -2-ona como inhibidores de mao para el tratamiento de infecciones bacterianas.
MXPA06013539A (es) 3-[4-(6-{4, 5-dihidroisoxasol- 3-il} piridin-3-il) -3-fenil]-5-(1h-1, 2, 3-triazol-1 -ilmetil)-1, 3-oxazolidin- 2-onas como agentes antibacterianos.
KR20040086465A (ko) 화합물
MXPA06013537A (es) 3-??4-{(alcanoil 6- substituidas) piridin-3-il}-3 -fenil!-5-(1h-1, 2, 3-triazol -1-ilmetil)-1, 3-oxazolidin- 2-onas como agentes antibacterianos.
US20060052399A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
US20060116389A1 (en) Antibacterial oxazolidinones
ZA200504309B (en) Oxazolidinones as antibacterial agents.
US20060116401A1 (en) Antibacterial compounds
KR20070023765A (ko) 항박테리아제로서의3-｛4-(피리딘-3-일)페닐｝-5-(1ｈ-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application