KR20050083843A - β－락타마제 검출시약 조성물, 검출키트 및 검출방법 - Google Patents

β－락타마제 검출시약 조성물, 검출키트 및 검출방법 Download PDF

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KR20050083843A
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아츠시 무라타
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쇼와 야쿠힝 가코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 β－락타마제 검출기질로서, 3－[2,4－디니트로스티릴]－7－(2－티에닐아세트아미드)－3－세펨(cephem)－4－카르복실산 또는 7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산을 함유하고, β－락타마제 저해제로서, 클라불란산(clavulanic acid), 아즈트레오남(aztreonam), 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) 및 클록서실린(cloxacillin)으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종을 함유하며, 신속하고 또한 용이하게, 고감도로 β－락타마제를 판별할 수 있는, β－락타마제 검출시약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 검출시약 조성물을 포함하는 검출키트를 제공한다. 본 발명은 또한, 분석 대상물을 함유하는 검체액(檢體液)을, 상기 조성물에 접촉시키는 것을 포함하는, β－락타마제 검출방법을 제공한다.

Description

β－락타마제 검출시약 조성물, 검출키트 및 검출방법{Reagent composition for detecting β－lactamase, detection kit and detection method}
본 발명은 β－락타마제 검출시약 조성물, β－락타마제 검출키트 및 β－락타마제 검출방법에 관한 것이다.
β－락타마제는, β－락탐계 항균제의 분자 내 β－락탐고리(lactam ring)를 가수분해하는 일군(一群)의 효소이며, 효소 단백의 아미노산 배열의 상동성(相同性)을 기초로 클래스 A, B, C 및 D로 분류되어 있다. 기질확장형 β－락타마제(ESBL)는 종래의 클래스 A β－락타마제보다도 분해하는 기질(β－락탐계 항균제)의 범위가 확장된 효소이다. 이들 β－락타마제는 β－락탐계 항균제의 항균력을 실활(失活;deactivate)시키며, 그 중에서도 ESBL은 원내(院內) 감염의 원인균으로서 문제시되고 있다. β－락탐계 항균제에 내성을 나타내는 세균에 β－락탐계 항균제를 투여해도, 치료 효과가 얻어지지 않을 뿐만 아니라, 새로운 내성균을 만연시키는 원인도 된다. 따라서, 정확한 치료 방침을 정한 후에, β－락타마제를 신속하게 또한 정확히 검출할 필요가 있다.
현재 사용되고 있는 β－락타마제 검출법은, (1)크로모제닉 세팔로스포린법(chromogenic cephalosporin method), (2)애시드메트리법(acidmetry method), (3)요오드메트리법(iodometry method), 및 (4) UV법의 4가지로 크게 나눠져 있으며, 그 외, MIC를 비교하는 배양법을 들 수 있다. 지금까지 시판되어 있는 주된 β－락타마제 검출제품으로서는, 크로모제닉 세팔로스포린법을 이용해서 β－락타마제의 유무를 판별하는 것, 애시드메트리법을 이용해서 β－락타마제 클래스 A 및 클래스 C를 검출하는 것, 배양법을 이용해서 β－락타마제 클래스 B 또는 ESBL을 검출하는 것 등을 들 수 있다.
크로모제닉 세팔로스포린법은, β－락타마제에 의해 β－락탐고리가 개열(開裂)하면 변색하는 세팔로스포린을 사용하는 방법으로서, 시약 자체가 변색하기 때문에, 검출감도가 좋은 것을 특징으로 하지만, 지금까지 시판되어 있는 크로모제닉 세팔로스포린법을 이용한 제품은, 검출 기질로서 니트로세핀(nitrocefin)(3－[2,4－디니트로스티릴]－7－(2－티에닐아세트아미드)－3－세펨(cephem)－4－카르복실산, 일본국 특허공개 소48-50787호 공보)을 사용하는 것이다. 이 제품은 30분정도의 짧은 검출시간으로 판별 가능한 한편, β－락타마제의 모든 클래스에 반응해서 클래스를 판별하는 것이 불가능한 것이었다. 게다가, 크로모제닉 세팔로스포린법을 이용하는 제품이며, 니트로세핀과 β－락타마제 저해제를 병용하는 것을 특징으로 하는 검출제품은 지금까지 알려져 있지 않다.
한편, 국제공개 제02/24707호 팜플렛에는, 크로모제닉 세팔로스포린법을 이용해서 ESBL을 검출할 수 있는 신규 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 당해 국제공개 팜플렛에는, 특정의 β－락타마제 저해제와의 병용에 대해서는 개시되어 있지 않으며, ESBL 이외의 다른 β－락타마제의 클래스를 검출할 수 있는 가능성도 시사되어 있지 않다.
도 1은 본 발명의 β－락타마제 검출키트의 일례의 개략 사시도이다.
본 발명은 β－락타마제를 신속하게 판별할 수 있는 β－락타마제 검출시약 조성물, β－락타마제 검출키트 및 β－락타마제 검출방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 특정의 β－락타마제 검출기질과 β－락타마제 저해제를 병용함으로써, 특히, β－락타마제 저해제로서 특정의 2 또는 3종류를 조합함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은, 크로모제닉 세팔로스포린법에 있어서 사용하기 위한 β－락타마제 검출기질과, β－락타마제 저해제를 함유하는 β－락타마제 검출시약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 이하의 (a)∼(e)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1이상의 검출시약 조성물을 포함하는 β－락타마제 검출키트를 제공한다:
(a)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남(aztreonam)과 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)의 조합을 함유하는 검출시약 조성물;
(b)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
β－락타마제 저해제로서 클라불란산(clavulanic acid)과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물;
(c)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 클라불란산을 함유하는 검출시약 조성물;
(d)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트(carboxylate) 유도체, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물; 및
(e)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 클라불란산과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물.
본 발명은 또한, 이하의 (f), (g), (h) 및 (i)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1이상을 포함하는 β－락타마제 검출키트를 제공한다:
(f)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남을 함유하는 검출시약 조성물;
(g)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
β－락타마제 저해제로서 클라불란산을 함유하는 검출시약 조성물;
(h)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남을 함유하는 검출시약 조성물;
(i)β－락타마제 검출기질로서 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 클라불란산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물.
본 발명은 또한, 분석 대상물을 함유하는 검체액(檢體液)을, 상기 β－락타마제 검출시약 조성물에 접촉시키는 것을 포함하는, β－락타마제 검출방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 분석 대상물을 함유하는 검체액을, β－락타마제 검출키트의 시료 보유 부분에 보유된 상기 β－락타마제 검출시약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, β－락타마제 검출방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 분석 대상물을 함유하는 검체액을, 상기 β－락타마제 검출키트의 시료 보유 부분에 보유된 β－락타마제 검출시약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, β－락타마제 검출방법을 제공한다.
본 발명은, 크로모제닉 세팔로스포린법(chromogenic cephalosporin method)에 기초하는 것이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 β－락타마제 검출기질로서는, 일본국 특허공개 소48-50787호 공보에 개시되어 있는 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 또는 국제공개 제02/24707호 팜플렛에 개시되어 있는 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체를 들 수 있다. 한편, 이들 명세서의 내용은 모두 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
(화학식 1에 있어서, R은 포름아미드기 혹은 식 RuCH2CONH, RuOCH2CONH, RuCONH, RuCH(NH2)CONH 또는 RuC(＝NOH)CONH(식 중, Ru는 티에닐, 페닐 또는 나프틸기이다)로 표현되는 기(基)이고; Ar은 2-위, 4-위 또는 2,4-위에 있어서 시아노기 또는 니트로기에 의해 치환된 페닐기이며; 및 X1은 －S－ 또는 －SO－이다.)
(화학식 2에 있어서, R1 및 R2는 동일해도 좋고 달라도 좋으며, 각각 수소원자, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고; R3는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 C1－C6알킬기를 나타내며; R4는 수소원자 또는 아미노기를 나타내고; 및 X2는 －S－ 또는 －SO－를 나타낸다. 단, R1 및 R2가 동시에 수소원자인 것은 아니다.).
화학식 1로 표현되는 화합물로서는, β－락타마제 검출기질이, 3－[2,4-디니트로스티릴]－7－(2－티에닐아세트아미드)-3－세펨－4－카르복실산 또는 생리적으로 허용되는 그 염이 바람직하다.
화학식 2로 표현되는 화합물로서는, 식 중 X2가 －S－인 화합물, 식 중 R3가 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 카르복실기로 치환된 프로필기인 화합물, 식 중 R4가 아미노기인 화합물, 또는 식 중 X2가 －S－이고, R3가 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 카르복실기로 치환된 프로필기이며, R4가 아미노기인 화합물이 바람직하다.
그 중에서도, 이하의 화합물:
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,6－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(4－니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(4－시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2－시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)－2－(티아졸－4－일)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산－1－옥시드;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－메톡시이미노아세트아미드]－3－(4－니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,4－디시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,6－디시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－메톡시이미노아세트아미드]－3－(2－시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,6－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(4－니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(2－니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,4－디시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－4－(4－시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－4－(2－시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－카르복시메톡시이미노－2－(티아졸－4－일)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산, 또는
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산－1－옥시드;
또는 그 카르복실레이트 유도체가 바람직하다.
특히, 이하의 화합물:
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(4－니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(4－시아노스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－메톡시이미노아세트아미드]－3－(4－니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산; 또는
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(4－니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
또는 그 카르복실레이트 유도체가 바람직하다.
또한 특히, 이하의 화합물:
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산; 또는
7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－카르복시메톡시이미노아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산;
이 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 β－락타마제 저해제로서는, β－락타마제 저해활성을 갖는 화합물이면 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게 사용할 수 있는 저해제로서는, 클라불란산 또는 그것과 동등한 작용을 하는 화합물, 아즈트레오남, 클록서실린(cloxacillin), 아연이온과 킬레이트(chelate) 가능한 킬레이트제, 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 티에나마이신(thienamycin) 및 카루모남(carumonam)으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다. 아연이온과 킬레이트 가능한 킬레이트제로서는, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시클로헥산디아민테트라아세트산 및 메르캅토 화합물 등을 들 수 있다. 메르캅토 화합물로서는, 예를 들면, 일본국 특허공개 2000-224998호 공보 및 일본국 특허공개 2001-299388호 공보에 개시되어 있는 화합물을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 메르캅토아세트산, 메르캅토프로피온산, 특히 2－메르캅토프로피온산, 및 이들의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 바륨염 또는 제4급 암모늄염, 및 메르캅토에탄올 등의 유기 티올 화합물 등의 함유황 화합물을 들 수 있다. 아연이온과 킬레이트 가능한 킬레이트제로서는, EDTA가 특히 바람직하다.
특히, β－락타마제 저해제가, 클라불란산; 아즈트레오남; 아즈트레오남과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합; 클라불란산과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합; 아즈트레오남과 클라불란산의 조합; 및 아즈트레오남과 클라불란산과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직하게 사용할 수 있는 β－락타마제 검출기질과 β－락타마제 저해제의 조합으로서는, 이하의 것을 들 수 있다:
β－락타마제 검출기질이 상기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염이며, β－락타마제 저해제가 클라불란산, 아즈트레오남, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 클록서실린으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종인 검출시약 조성물; 및
β－락타마제 검출기질이 상기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체이고, β－락타마제 저해제가 클라불란산, 아즈트레오남, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 클록서실린으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종인 검출시약 조성물.
상기 (c)그룹 및 이하의 (f)∼(i)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1이상을 포함하는 검출시약 조성물도 또한 바람직하다:
(f)β－락타마제 검출기질로서 상기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남을 함유하는 검출시약 조성물;
(g)β－락타마제 검출기질로서 상기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
β－락타마제 저해제로서 클라불란산을 함유하는 검출시약 조성물;
(h)β－락타마제 검출기질로서 상기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남을 함유하는 검출시약 조성물;
(i)β－락타마제 검출기질로서 상기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 클라불란산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물.
본 발명의 검출시약 조성물은, β－락타마제 검출기질과 β－락타마제 저해제를, 질량비로 하여 1:10∼100:1의 범위에서 사용하는 것이 바람직하고, 1:1∼50:1의 범위에서 사용하는 것이 보다 바람직하며, 1:1∼1:10의 범위에서 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 검출시약 조성물은, β－락타마제 검출기질과 β－락타마제 저해제를, 물, 인산염 완충액, 디메틸술포옥사이드 및 이들의 혼합물 등의 용매에 용해시켜서 사용할 수 있다. 이 중, 디메틸술포옥사이드와 인산염 완충액의 혼합물이 특히 바람직하다. 혼합비는 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, β－락타마제 검출기질의 농도가 바람직하게는 0.025mg/mL∼62.5mg/mL, 보다 바람직하게는 1.25mg/mL∼12.5mg/mL, β－락타마제 저해제의 농도가 바람직하게는 0.0125mg/mL∼12.5mg/mL, 보다 바람직하게는 1.25mg/mL∼12.5mg/mL가 되도록 용매에 용해시킴으로써, β－락타마제 검출시약 조성물 함유 용액을 조제할 수 있다.
본 발명의 검출시약 조성물은, pH6.0∼8.0이 되도록 조정해서 사용하는 것이 바람직하다. 특히, β－락타마제 검출기질로서 상기 화학식 1로 표현되는 화합물을 사용하는 경우에는, pH5.5에서 8.5정도로 조정하는 것이 바람직하다. β－락타마제검출기질로서 상기 화학식 2로 표현되는 화합물을 사용하는 경우에는, pH6.0∼8.0정도로 조정하는 것이 바람직하다.
이렇게 해서 조제한 검출시약 조성물 함유 용액에는, 또한, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리염화비닐, 메타아크릴산 코폴리머 등의 고분자 등을, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위의 양으로 첨가할 수 있다. 이들 고분자 등을 첨가함으로써, 본 발명의 검출시약 조성물 함유 용액의 안정성이 향상하므로 바람직하다. 이 중, 메타크릴산 코폴리머가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 사용하는 검체는, 예를 들면 환자의 인두나 비강으로부터 면봉 등을 사용해서 채취할 수 있다. 소변, 객담(喀痰), 고름 등에 대해서도 사용할 수 있다. 검체액은 물, 인산염 완충액, 생리식염액 등의 용매에 용해시켜서 조제할 수 있다. 검체액은 상기 액에 포함되는 세균의 농도가 104∼1010CFU/mL가 되도록 조제하는 것이 바람직하다.
이렇게 해서 조제한 검체액에는, 또한, 올리고당, 계면활성제, 덱스트린 등을, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위의 양으로 첨가할 수 있다.
본 발명의 β－락타마제 검출키트는, 상술한 검출시약 조성물을 함유하는 것이라면, 디스크형, 디스크와 대지(臺紙)의 병용형, 플레이트형, 단책형(短冊型) 등, 그 형태는 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게 사용할 수 있는 형태로서 플레이트형을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 키트는, 필요에 따라서, β－락타마제 및 본 발명의 검출시약 조성물을 포함하는 용액으로 이루어지는 양성 컨트롤액, β－락타마제 검출기질을 포함하는 용액으로 이루어지는 음성 컨트롤액을 포함하고 있어도 좋다.
도 1에, 본 발명의 β－락타마제 검출키트의 개략 사시도를 나타내지만, 특별히 이것에 한정되는 것은 아니다. 도 1에 의해 본 발명의 검출키트를 설명하면, 본 발명의 검출키트는, 시료 용기(1)와, 그 안에 수납된, 복수의 시료 보유 부분(2)을 갖는 기체(基體;3)를 포함한다. 시료 보유 부분(2)은 조제한 시료(검체액 또는 컨트롤액)를 적하하는 개구부를 갖는다. 한편, 본 발명의 검출키트를 구성하는 시료 용기, 기체 및 시료 보유 부분을 형성하는 재료는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 이들의 크기나 형상도 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 키트는 상기 (c)그룹의 검출시약 조성물을 필수로서 함유하고, 상기 (a), (b), (d) 또는 (e)그룹 중 어느 1이상의 검출시약 조성물을 더 함유하는 것이 보다 바람직하다.
상기 (d)그룹의 검출시약 조성물을 필수로서 함유하고, 상기 (a), (b), (c) 또는 (e)그룹 중 어느 1이상의 검출시약 조성물을 더 함유하는 β－락타마제 검출키트도 또한 바람직하다.
특히, 상기 (a)∼(e)그룹의 검출시약 조성물을 모두 함유하는 β－락타마제 검출키트가 바람직하다.
본 발명의 키트는 또한, 상기 (c) 및 (f)∼(i)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1이상의 검출시약 조성물을 포함하는 것도 바람직하다.
본 발명의 키트는 또한, 상기 (c)그룹의 검출시약 조성물을 필수로서 함유하고, 상기 (f), (g), (h) 또는 (i)그룹 중 어느 1이상의 검출시약 조성물을 더 함유하는 것이 보다 바람직하다.
상기 (h)그룹의 검출시약 조성물을 필수로서 함유하고, 상기 (c), (f), (g) 또는 (i)그룹 중 어느 1이상의 검출시약 조성물을 더 함유하는 β－락타마제 검출키트도 또한 바람직하다.
특히, 상기 (c) 및 (f)∼(i)그룹의 검출시약 조성물을 모두 함유하는 β－락타마제 검출키트가 바람직하다.
본 발명의 검출키트로서는, 상기 (a)∼(i)그룹의 본 발명의 검출시약 조성물에 있어서, β－락타마제 검출기질로서 3－[2,4－디니트로스티릴]－7－(2－티에닐아세트아미드)－3－세펨－4－카르복실산 또는 7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산(이하, HMRZ 화합물이라고 칭한다)을 함유하는 것이 특히 바람직하다.
이들의 본 발명의 키트에 의하면, β－락타마제의 클래스 A, B, C, D 및 ESBL을 일시에 신속하게 판별할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 키트를 사용하면, 적절한 항균제를 선택해서 보다 높은 치료 효과를 올릴 수 있다.
본 발명은 또한, 분석 대상물을 함유하는 검체액을, 이미 기술한 어느 하나의 β－락타마제 검출시약 조성물을 포함하는 용액에 첨가하는 것을 포함하는 β－락타마제의 검출방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은, 이미 기술한 바와 같이 해서 조제한 검출시약 조성물 함유 액체에, 분석 대상물을 함유하는 검체액을 첨가하는 것을 포함한다. 소정 온도에 있어서, 예를 들면 실온에 있어서, 첨가해서 소정 시간, 예를 들면 30분정도 경과한 후, 색조가 황색에서 적색으로 변화하는지의 여부로 양성인지 음성인지의 판별을 행할 수 있다. 또한, 특정 파장에 있어서 색조 변화를 측정함으로써, 활성을 정량할 수도 있다.
본 발명의 방법을 사용함으로써, 예를 들면, β－락타마제 생성 미생물에 의해 일어나는 질환, 예를 들면 요도 감염 및 폐렴, 폐렴간균이나 대장균에 의해 일어나는 원내 감염증에 걸린 환자의 소변 및 객담 중의 β－락타마제를 신속하게 판별할 수 있다.
(실시예)
1. β－락타마제 검출시약 조성물을 포함하는 용액의 조제
이하의 표 1에 나타낸 β－락타마제 검출기질 1.25mg 및 β－락타마제 저해제 각 1.25mg을, 0.1mL 디메틸술포옥사이드와 0.9mL 인산염 완충액의 혼합 용매에 용해시키고, β－락타마제 검출시약 조성물을 포함하는 용액을 조제하였다.
시약 No. β－락타마제 검출기질 β－락타마제 저해제
1 니트로세핀 없음
2 니트로세핀 AZT, EDTA
3 니트로세핀 CVA, EDTA
4 니트로세핀 AZT, CVA
5 HMRZ 화합물 AZT, EDTA
6 HMRZ 화합물 AZT, CVA, EDTA
7 HMRZ 화합물 없음
8 니트로세핀 AZT
9 니트로세핀 CVA
10 니트로세핀 AZT, CVA
11 HMRZ 화합물 AZT
12 HMRZ 화합물 AZT, CVA
표중,
니트로세핀은 3－[2,4－디니트로스티릴]－7－(2－티에닐아세트아미드)－3－세펨－4－카르복실산,
HMRZ 화합물은 7－[2－(2－아미노티아졸－4－일)－2－(1－카르복시－1－메틸에톡시이미노)아세트아미드]－3－(2,4－디니트로스티릴)－3－세펨－4－카르복실산,
AZT는 아즈트레오남, EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산, CVA는 클라불란산을 나타낸다.
2.플레이트의 제작
조제한 β－락타마제 검출시약 조성물 함유 용액을, 마이크로플레이트 1웰(wall)당의 β－락타마제 검출기질 및 β－락타마제 저해제의 양이 각각 12.5㎍이 되도록 도포하였다.
3.분석 대상물을 함유하는 검체액의 조제
β－락타마제 비생성균, 클래스 A 생성균, 클래스 B 생성균, 클래스 C 생성균 및 ESBL 생성균으로서, 이하의 표 2에 기재한 세균을 사용하고, 이들을 인산 완충액에 접종해서 각각 108CFU/mL의 검체액을 조제하였다.
생성효소 세균명
비생성 S.aureus
클래스 A K.pneumoniae
클래스 B S.marcescens
클래스 C S.marcescens
ESBL E.coli
4.β－락타마제에 대한 반응성
위에서 조제한 플레이트에, 마이크로플레이트 1웰당 50μL씩 검체액을 접종하였다. 접종해서 30분 경과 후의 색조의 변화를 관찰함으로써, β－락타마제에 대한 반응성을 검토하였다.
β－락타마제에 대한 반응성
생성효소 시약 No.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
비생성 － － － － － － － － － － － －
클래스 A ＋ ＋ － － － － － ＋ － － － －
클래스 B ＋ － － ＋ － － ± ＋ ＋ ＋ ± ±
클래스 C ＋ － ＋ － － － ± － ＋ － － －
ESBL ＋ ＋ － － ＋ － ± ＋ － － ＋ －
＋; 양성 황색에서 적색으로 변색하였다.
－; 음성 황색 그대로 변화하지 않았다.
±; 약간 변색을 보였다.
본 발명에 따르면, 신속하고 또한 용이하게, 게다가 고감도로 β－락타마제를 검출할 수 있다. 게다가, 본 발명은 특정의 검출시약 조성물과 특정의 저해제를 병용하기 때문에, β－락타마제의 클래스까지 판별 가능하며, 검출 오차도 작다. 특히, 신속한 클래스 판별에 의해, 적절한 항균약을 선택할 수 있으며, 높은 치료 효과를 발휘할 수 있다.

Claims (15)

  1. 크로모제닉 세팔로스포린법(chromogenic cephalosporin method)에 있어서 사용하기 위한 β－락타마제 검출기질과, β－락타마제 저해제를 함유하는 β－락타마제 검출시약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, β－락타마제 검출기질이, 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 또는 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체인 β－락타마제 검출시약 조성물:
    [화학식 1]
    (화학식 1에 있어서, R은 포름아미드기 혹은 식 RuCH2CONH, RuOCH2CONH, RuCONH, RuCH(NH2)CONH 또는 RuC(＝NOH)CONH(식 중, Ru는 티에닐, 페닐 또는 나프틸기이다)로 표현되는 기(基)이고; Ar은 2-위, 4-위 또는 2,4-위에 있어서 시아노기 또는 니트로기에 의해 치환된 페닐기이며; 및 X1은 －S－ 또는 －SO－이다.)
    [화학식 2]
    (화학식 2에 있어서, R1 및 R2는 동일해도 좋고 달라도 좋으며, 각각 수소원자, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고; R3는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 C1－C6알킬기를 나타내며; R4는 수소원자 또는 아미노기를 나타내고; 및 X2는 －S－ 또는 －SO－를 나타낸다. 단, R1 및 R2가 동시에 수소원자인 것은 아니다.).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, β－락타마제 저해제가, 클라불란산(clavulanic acid) 또는 그것과 동등한 작용을 하는 화합물, 아즈트레오남(aztreonam), 클록서실린(cloxacillin), 아연이온과 킬레이트(chelate) 가능한 킬레이트제, 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 티에나마이신(thienamycin) 및 카루모남(carumonam)으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종인 검출시약 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, β－락타마제 저해제가, 클라불란산; 아즈트레오남; 아즈트레오남과 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)의 조합; 클라불란산과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합; 아즈트레오남과 클라불란산의 조합; 및 아즈트레오남과 클라불란산과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 검출시약 조성물.
  5. 이하의 (a)∼(e)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1이상의 검출시약 조성물을 포함하는 β－락타마제 검출키트:
    (a)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
    β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물;
    (b)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
    β－락타마제 저해제로서 클라불란산과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물;
    (c)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
    β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 클라불란산을 함유하는 검출시약 조성물;
    (d)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트(carboxylate) 유도체, 및
    β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물; 및
    (e)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
    β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 클라불란산과 에틸렌디아민테트라아세트산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 5 항에 기재된 (c)그룹의 검출시약 조성물을 필수로서 함유하고, 제 5 항에 기재된 (a), (b), (d) 또는 (e)그룹 중 어느 1이상의 검출시약 조성물을 더 포함하는 β－락타마제 검출키트.
  7. 제 5 항에 있어서, 제 5 항에 기재된 (d)그룹의 검출시약 조성물을 필수로서 함유하고, 제 5 항에 기재된 (a), (b), (c) 또는 (e)그룹 중 어느 1이상의 검출시약 조성물을 더 포함하는 β－락타마제 검출키트.
  8. 제 5 항에 있어서, 제 5 항에 기재된 (a)∼(e)그룹의 검출시약 조성물을 모두 함유하는 β－락타마제 검출키트.
  9. 이하의 (f), (g), (h) 및 (i)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1이상을 포함하는 β－락타마제 검출키트:
    (f)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
    β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남을 함유하는 검출시약 조성물;
    (g)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염, 및
    β－락타마제 저해제로서 클라불란산을 함유하는 검출시약 조성물;
    (h)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
    β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남을 함유하는 검출시약 조성물;
    (i)β－락타마제 검출기질로서 제 2 항에 기재된 화학식 2로 표현되는 화합물 또는 그 카르복실레이트 유도체, 및
    β－락타마제 저해제로서 아즈트레오남과 클라불란산의 조합을 함유하는 검출시약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 제 5 항에 기재된 (c)그룹의 검출시약 조성물을 더 함유하는 β－락타마제 검출키트.
  11. 제 9 항에 있어서, 제 9 항에 기재된 (h)그룹의 검출시약 조성물을 필수로서 함유하고, 제 9 항에 기재된 (f), (g) 또는 (i)그룹 중 어느 1이상을 더 포함하는 β－락타마제 검출키트.
  12. 제 10 항에 있어서, 제 9 항에 기재된 (f)∼(i)그룹을 모두 함유하는 β－락타마제 검출키트.
  13. 분석 대상물을 함유하는 검체액(檢體液)을, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 β－락타마제 검출시약 조성물에 접촉시키는 것을 포함하는, β－락타마제 검출방법.
  14. 분석 대상물을 함유하는 검체액을, β－락타마제 검출키트의 시료 보유 부분에 보유된 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 β－락타마제 검출시약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, β－락타마제 검출방법.
  15. 분석 대상물을 함유하는 검체액을, 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 β－락타마제 검출키트의 시료 보유 부분에 보유된 β－락타마제 검출시약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, β－락타마제 검출방법.
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