CN113194943B - 一种具有稳定性和抑菌活性的含有头孢噻肟舒巴坦或头孢噻肟他唑巴坦的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明实施方式涉及医药技术领域,特别涉及一种质量稳定的β内酰胺酶抑制剂组合物及其用途和方法。本发明实施方式的药物组合物具有改善的引湿性和更好的稳定性,因此可以保证制备过程中物料的稳定性,特别适合用于进一步制备复方抗生素。并且,试验表明本发明实施方式的β内酰胺酶抑制剂组合物可以更好地提高抗生素对耐药细菌的敏感性,所制备得到的复方抗生素对耐药细菌具有更强的抑菌活性。
Description
技术领域
本发明实施方式涉及医药技术领域,特别涉及一种质量稳定的β内酰胺酶抑制剂组合物及其用途和方法。
背景技术
1940年代人们发现了细菌可通过产生β内酰胺酶,对抗生素产生耐药性。通过抑制β内酰胺酶,可降低细菌的耐药性从而提高抗生素的活性。至今,β内酰胺酶仍然是细菌耐药的最主要原因。通过陆续研究,发现了多种β内酰胺酶抑制剂,从最初的橄榄酸、克拉维酸,到之后的舒巴坦、他唑巴坦,到近年来新出现的阿维巴坦、法硼巴坦等。
β内酰胺酶抑制剂的抗菌活性基本上很弱,即使具有抗菌活性,其抗菌谱也非常窄。人们主要是将β内酰胺酶抑制剂与抗生素组合,联合用药或制成复方制剂。例如氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法硼巴坦等复方制剂。在这些复方制剂中,通常采用较大比例的抗生素用以提供抗菌的活性,采用较小比例的β内酰胺酶抑制剂用以提供抑制β内酰胺酶的活性。β内酰胺酶抑制剂抑制β内酰胺酶的原理被称为“***式灭活”,即β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺酶结合后,在酶失活的同时,β内酰胺酶抑制剂本身的化学结构也被破坏。
β内酰胺酶抑制剂保护抗生素免受β内酰胺酶攻击的一大原因在于其对酶的亲和力通常高于抗生素,但这往往导致其本身化学结构的稳定性较差。例如克拉维酸对于湿热特别敏感;舒巴坦和他唑巴坦在克拉维酸的基础上通过结构改造提高了稳定性,但仍然存在较强的引湿性。物料水分含量的增加会导致降解反应加速进行,可能导致产品质量不合格。另外当这些β内酰胺酶抑制剂与抗生素制成复方制剂时,也给复方制剂的稳定性带来了风险。因此,有必要研究提高β内酰胺酶抑制剂稳定性的方法。
发明内容
本发明实施方式旨在一定程度上,至少解决现有技术中存在的技术问题之一。
为此,本发明的第一个目的在于提供一种药物组合物。
本发明的第二个目的在于提供上述药物组合物的用途。
本发明的第三个目的在于提供一种预防或治疗细菌感染的方法。
本发明的技术方案如下文所示。
本发明第一方面实施方式提供了一种药物组合物,包括头孢他美和β内酰胺酶抑制剂,其中,头孢他美和β内酰胺酶抑制剂的重量比为小于或等于1:15。优选的,头孢他美和β内酰胺酶抑制剂的重量比为1:15~1:2000;例如,重量比为1:15,1:20,1:50,1:80,1:100,1:500,1:1000,1:1500或1:2000。优选地,所述头孢他美与所述β内酰胺酶抑制剂的重量比为1:15~1:1000;例如,重量比为1:15,1:20,1:50,1:80,1:100,1:200,1:300,1:400, 1:500,1:600,1:700,1:800,1:900,1:1000。
根据本发明的一些实施方式,所述β内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦,或其任意组合。优选地,所述β内酰胺酶抑制剂为舒巴坦和/或他唑巴坦。
根据本发明的一些实施方式,所述药物组合物中,所述头孢他美与所述β内酰胺酶抑制剂是一起存在的(如作为混合物)。
根据本发明的一些实施方式,所述药物组合物还包括β内酰胺类抗生素,所述β内酰胺类抗生素不是头孢他美。
根据本发明的一些实施方式,所述β内酰胺类抗生素包括青霉素类抗生素、青霉烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头孢菌素类抗生素、头霉素类抗生素、氧头孢烯类抗生素和单环β-内酰胺类抗生素中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式,所述β内酰胺类抗生素选自阿莫西林、氨苄西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、羧苄青霉素、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、美西林、青霉素、青霉素G、青霉素V、苯氧甲基青霉素、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、匹美西林、苄星青霉素、苄星青霉素G、苄星青霉素V、苄青霉素、头孢噻啶、头孢西丁、头孢乙腈、头孢甲肟、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢匹胺、头孢唑兰、头孢泊肟酯、头孢特仑、头孢卡品、头孢吡普、头孢洛林、头孢哌酮、头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢托仑、头孢曲松、头孢拉宗、头孢噻吩、头孢唑林、头孢匹林、头孢替唑、头孢孟多、头孢孟多酯、头孢替安、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢唑肟、头孢磺啶、头孢美唑、头孢米诺、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋肟酯、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢西酮、头孢曲秦、头孢沙定、头孢替坦、氯碳头孢、头孢雷特、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢泊肟、头孢比洛酯(ceftobiprolemedocaril)、头孢他洛林酯(ceftarolinefosamil)、头孢地尔(cefiderocol)、头孢洛扎(ceftolozane)、头孢硫脒、头孢托仑匹酯、美罗培南、厄他培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南、替比培南、硫培南、亚胺培南、氨曲南、卡芦莫南、法罗培南和替比培南匹酯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式,所述β内酰胺类抗生素选自头孢他啶、头孢哌酮、头孢噻肟和头孢曲松中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式,所述药物组合物中,β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺类抗生素的重量比为1:1~1:10,例如为1:1,1:2,1:3,1:4,1:5,1:6,1:7,1:8,1:9,1:10。
根据本发明的一些实施方式,所述药物组合物中,所述β内酰胺类抗生素可以作为分开的组分存在,也可以与其他组分一起存在(如作为混合物)。当作为分开组分存在时,可以与其他组分同时给药,也可以分开给药。“同时”是指在大致相同的时间内,“分开”是指在不同的时间内。
根据本发明的一些实施方式,所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式,所述药学上可接受的辅料可以根据实际需要,选择本领域公知的任何药学上可接受的辅料。在一些实例中,所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、基质、崩解剂、润滑剂、溶剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、等渗剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂、抛射剂、吸收增强剂、吸收延迟剂和包衣材料中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式,所述的药物组合物为药物制剂或药物制剂的中间体。
根据本发明的一些实施方式,所述的药物组合物为固体形式。例如粉末等。
根据本发明的一些实施方式,所述药物组合物可以被配制成各种剂型,例如口服剂型、注射剂型、吸入剂型和经皮给药剂型。剂型的典型非限制性示例包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型;例如片剂、胶囊、粉末、注射剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、颗粒、乳液、糖浆、酏剂等。
根据本发明的一些实施方式,所述药物组合物可以通过任意合适的方法给药,其用来向需要的部位递送所述组合物或其组分或所述活性成分。给药的方法能够取决于多个因素变化,例如,药物组合物的组分或活性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物(如细菌)、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。按照本发明实施方式向对象给予所述组合物的方法的一些非限制性示例包括胃肠道给药、静脉给药、皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、皮肤给药、耳部给药、眼部给药、经口吸入给药、经鼻吸入给药。
本发明第二方面实施方式还提供了本发明第一方面任一实施方式所述的药物组合物在制备预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
根据本发明的一些实施方式,所述细菌为产β内酰胺酶的细菌。
根据本发明的一些实施方式,所述细菌的一些非限制性示例包括链球菌、奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、卡他莫拉菌、不动杆菌(Acinetobacter)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肠球菌、厌氧球菌、肠杆菌属细菌(Enterobacter)、拟杆菌、厌氧球菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌(Klebsiella)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)等。
根据本发明的一些实施方式,所述的细菌感染包括细菌感染性疾病。
根据本发明的一些实施方式,细菌感染的非限制性示例包括:皮肤和软组织感染(skin and soft tissue infection,SSTI)、骨和/或关节感染、泌尿生殖***感染(urogenital system infection)、腹腔内感染(intra-abdominal infection,IAI)、呼吸***感染(respiratory system infection)、菌血症(bacteremia)、脑膜炎和手术部位感染(surgical site infection,SSI)等。
本发明的第三方面实施方式提供了一种预防或治疗细菌感染的方法,其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明第一方面任一项的药物组合物。
根据本发明的一些实施方式,所述细菌为产β内酰胺酶的细菌。
根据本发明的一些实施方式,所述细菌的一些非限制性示例包括链球菌、奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、卡他莫拉菌、不动杆菌(Acinetobacter)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠球菌、厌氧球菌、肠杆菌属细菌(Enterobacter)、拟杆菌、厌氧球菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌(Klebsiella)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)等。
根据本发明的一些实施方式,细菌感染的非限制性示例包括:皮肤和软组织感染、骨和/或关节感染、泌尿生殖***感染、腹腔内感染、呼吸***感染、菌血症、脑膜炎或手术部位感染等。
根据本发明的一些实施方式,所述的药物组合物可以通过任意合适的方法给药,其用来向需要的部位递送所述组合物或其组分或所述活性成分。给药的方法能够取决于多个因素变化,例如,药物组合物的组分或活性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物(如细菌)、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。按照本发明实施方式向对象给予所述药物组合物的方法的一些非限制性示例包括胃肠道给药、静脉给药、皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、皮肤给药、耳部给药、眼部给药、经口吸入给药、经鼻吸入给药。
本发明实施方式中所述药物组合物具体使用剂量可因多种因素而需要作出相应的调整,这些因素包括但不限于:受试者病况的严重程度,受试者的年龄、性别、体重、给药途径和药物剂型等。
定义
如本文所用,术语“头孢他美”不仅包括化合物分子本身,还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物,但不包括该化合物的酯。在一些具体实施方式中,本发明实施方式中头孢他美可以是头孢他美酸((6R,7R)-7-[[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基]氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2- 烯-2-羧酸,CAS号:65052-63-3)、头孢他美钠((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-甲基-8-氧代5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠,CAS号: 65243-25-6)。
如本文所用,术语“舒巴坦”不仅包括化合物分子本身,还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物。在一些具体实施方式中,本发明实施方式中舒巴坦可以是舒巴坦酸((2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2- 羧酸-4,4-二氧化物)、舒巴坦钠((2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2- 羧酸钠-4,4-二氧化物)等。
如本文所用,术语“他唑巴坦”不仅包括化合物分子本身,还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物。在一些具体实施方式中,本发明实施方式中他唑巴坦可以是他唑巴坦酸((2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物)、他唑巴坦钠((2S,3S,5R)-3-甲基-7- 氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠4,4-二氧化物)。
如本文所用,术语“头孢他啶”不仅包括化合物分子本身,还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、活性代谢物、前药。在一些具体实施方式中,本发明实施方式中头孢他啶可以是头孢他啶五水合物((6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物)。
如本文所用,术语“头孢哌酮”不仅包括化合物分子本身,还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、活性代谢物、前药。在一些具体实施方式中,本发明实施方式中头孢哌酮可以是头孢哌酮((6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)、头孢哌酮钠((6R,7R)-3-[[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫] 甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐)。
如本文所用,术语“头孢噻肟”不仅包括化合物分子本身,还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、活性代谢物、前药。在一些具体实施方式中,本发明实施方式中头孢噻肟可以是头孢噻肟钠((6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2- 烯-2-甲酸钠盐)。
如本文所用,术语“头孢曲松”不仅包括化合物分子本身,还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、活性代谢物、前药。在一些具体实施方式中,本发明实施方式中头孢曲松可以是头孢曲松钠((6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(2-甲基-6-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)硫基] 甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羟酸二钠盐三倍半水合物)。
如本文所用,“游离酸”是指化合物本身,其是化合物的盐的相对概念。
“可药用盐”是指化合物的药学上可接受的且相对无毒的无机/有机的酸加成盐或碱加成盐。“多晶型物”是指在不改变单个化合物分子结构的情况下,多个化合物分子在微观上通过不同有序排列方式所形成的物质。“溶剂合物”是指化合物分子与溶剂进行非共价结合所形成的物质,当溶剂为水时,也可称“水合物”。
本文所述的术语“预防”是指在可能的引发给定疾病的因素的存在下,使用后防止或降低给定疾病的产生。
如本文所用,术语“治疗”包括延迟或减少由给定疾病引发的症状。术语治疗特别包括控制疾病和相关症状的进展。
如本文所用,术语“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或者部分抑制给定疾病的临床表现的量。将适于完成该目的的量定义为“治疗有效量”。对于每个目的的有效量取决于疾病或者损伤的严重度以及受试者的体重和一般的健康状态等因素。
如本文所用,术语“组合物”是指一种或多种组分所形成的混合物或一种以上的组分之间的联合。组分之间可以是在物理上混合在一起的,也可以是在物理上相互分离的。对于一种以上活性组分的“组合”而言,这些活性组分可以是同时存在于同一个药剂中,也可以是分别存在于多个不同的药剂中。
如本文所用,术语“药学上可接受的”通常是指制药领域可使用,对产品或者对对象无害。
如本文所用,术语“辅料”可以是制药领域中任何常规的辅料。具体的辅料的选择取决于药物制剂的形式或/和给药的方式。
如本文所用,术语“感染”包括在对象内或表面存在细菌,如果其生长受到抑制会对对象产生益处。这样,术语“感染”除了指细菌的存在外也指不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
如本文所用,术语“皮肤和软组织感染”,又称皮肤及皮肤结构感染,是化脓性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下组织引起的炎症性疾病。
如本文所用,术语“泌尿生殖***感染”是各种原因导致的致病菌入侵泌尿生殖***而引起的感染性疾病。
如本文所用,术语“腹腔内感染”是指一系列腹腔感染性疾病,主要包括腹腔单个脏器的感染(如急性胆囊炎、急性阑尾炎等)、腹膜炎以及腹腔脓肿,也可根据其感染涉及范围和严重程度分为单纯性腹腔感染和复杂性腹腔感染。
如本文所用,术语“呼吸***感染”是致病微生物侵入呼吸***并繁殖导致的疾病。
如本文所用,术语“菌血症”是炎症病灶的细菌经血管或***进入血液,血液中可查到细菌,但病人无全身中毒症状。
如本文所用,术语“脑膜炎”是中枢神经***严重的感染性疾病,许多细菌均可引起本病,其中脑膜炎球菌所致者最多,依次为流感杆菌、肺炎球菌、大肠杆菌及其他革兰阳性杆菌、葡萄球菌、李斯特菌、厌氧菌等。
如本文所用,术语“手术部位感染”包括手术切口感染和手术器官及其周围组织的感染。
如本文所用,术语“抗生素”是指任意物质、化合物或物质组合或化合物组合,其能够:(i)抑制、降低或防止细菌的生长;(ii)抑制或降低细菌在对象中产生感染的能力;或(iii) 抑制或降低细菌在环境中繁殖或保持感染性的能力。术语“抗生素”也指能够降低细菌感染性或毒性的化合物。
如本文所用,术语“β内酰胺类抗生素”是指具有抗生素性质并且在其分子结构中含有β内酰胺核的化合物。
如本文所用,术语“β内酰胺酶”是指分解β内酰胺环的任意酶或蛋白或任意其他。术语“β内酰胺酶”包括由细菌产生的、并且具有部分或完全水解在β内酰胺类抗生素中的β内酰胺环的能力的酶。
如本文所用,术语“β内酰胺酶抑制剂”是指能够部分或完全抑制一种或多种β内酰胺酶活性的化合物。
如本文所用,术语“对象”指的是脊椎动物或无脊椎动物,包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟类、鱼类或两栖类。典型、非限制性的“对象”的例子包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
如本文所用,术语“一个”、“一种”和“该”和类似术语应该理解为涵盖单数和复数,除非在本发明另作说明或者上下文明显矛盾。
本发明的有益效果:
在一些情形中,β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺类抗生素的组合或联用较为常见,其大都探讨的是两者合用后抑菌效果的变化情况,通常采用的是较大比例的抗生素以提供抗菌活性,辅助以较小比例的β内酰胺酶抑制剂以提供抑酶活性,从而起到协同增效的作用;而对于药物稳定性的改善方面多从原料药晶型、辅料种类、组合物pH值、包装容器等方面入手。但本发明人在研究中惊奇的发现,一种特定的β内酰胺类抗生素头孢他美以较小比例使用时可以降低β内酰胺酶抑制剂的引湿性,进一步发现,即使经过长时间的储存,β内酰胺酶抑制剂的含量变化非常小,并且开环杂质的含量极低,大大提升了产品的稳定性。在此基础上,将这种质量稳定的β内酰胺酶抑制剂,与β内酰胺类抗生素联合使用时,能够更好地使细菌恢复敏感,更好的提高β内酰胺类抗生素的抑菌效果。
具体实施方式
现在将参考示例性实施方式,在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而,应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书能够想到的,对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进,以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用,都认为在本发明的范围内。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到的试剂和材料。
除非特殊说明,本发明实施方式组合物中的比例是以组分的游离酸来计算的。
除非特殊说明,本发明实施方式中使用的药物均为原料药。
实施例1β内酰胺酶抑制剂的不同组合物的引湿性试验
本试验对β内酰胺酶抑制剂不同组合物的引湿性进行测试。
在温度25℃±1℃,相对湿度为30%±2%的环境中,分别取舒巴坦和他唑巴坦100g(以游离酸计),分别加入头孢类化合物:头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他美、头孢他美酯,2g(以游离酸计);粉碎,过200目筛,混合均匀,取10g备用。另分别取舒巴坦和他唑巴坦10g(以游离酸计),研磨,过200目筛,备用。各样品同步进行引湿性试验。
引湿性试验方法参考中国药典2020版:取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径50mm,高15mm),于试验前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃,相对湿度为80%±2%)内,精密称定重量(记为m1)。取供试品适量,平铺于上述称量瓶中,供试品厚度约1mm,精密称定重量(记为m2)。将称量瓶敞口,并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子,精密称定重量(记为m3)。按公式计算增重率,增重率=(m3-m2)/(m2-m1)×100%,各组引湿性试验结果如表1所示。
表1β内酰胺酶抑制剂的不同组合物在相同湿度下的增重率
增重率越大表明样品的引湿性越强。舒巴坦和他唑巴坦等β内酰胺酶抑制剂化合物具有较强的引湿性,头孢类化合物通常也有一定引湿性,但少量的头孢类化合物对组合物的引湿性通常不会产生太大影响。然而,试验表明,当β内酰胺酶抑制剂与头孢他美组合时,组合物的增重率明显低于其他组合方式或单独的β内酰胺酶抑制剂,说明头孢他美可以显著降低了β内酰胺酶抑制剂的引湿性。
实施例2不同含量的头孢他美对β内酰胺酶抑制剂引湿性的影响
进一步研究了头孢他美的用量对β内酰胺酶抑制剂引湿性的影响。
参照实施例1的方法,分别制备得到含舒巴坦和头孢他美的不同比例的组合物,以及含他唑巴坦和头孢他美的不同比例的组合物。同法进行引湿性试验。结果如表2所示。从表2可以看出,并非所有配比下,头孢他美都可以降低β内酰胺酶抑制剂的引湿性,在头孢他美和β内酰胺酶抑制剂的比例为1:15~2000的范围内,头孢他美有较好的降低吸湿性的效果。
表2β内酰胺酶抑制剂与不同用量的头孢他美的组合物在相同湿度下的增重率
实施例3β内酰胺酶抑制剂组合物的稳定性试验
为了进一步了解引湿性变化对β内酰胺酶抑制剂稳定性的影响,进行了加速稳定性试验。
工业化条件下,抗生素制剂的制备往往需要多次混合,而混合和分装等操作可能使物料的稳定性变差(特别是易吸湿物料),因此,通过增加混合时间和次数来模拟工业化抗生素制剂制备。
模拟抗生素制剂制备条件:分别取实施例2中制备得到的各种β内酰胺酶抑制剂组合物,分别用单锥螺带式混合机混合30分钟,分别在无菌条件分装,作为待测样品。另取不含头孢他美的β内酰胺酶抑制剂(舒巴坦或他唑巴坦)同法操作,作为待测样品。
各待测样品于温度40℃±2℃,湿度75%±5%的环境下放置6个月,用高效液相色谱法 (HPLC)分别检测0月和6月时各样品中β内酰胺酶抑制剂的含量和主要杂质的含量,考察待测样品质量的变化情况。
HPLC检测条件如下(参考美国药典):
舒巴坦:色谱柱4mm×15cm;3μm packing L1;流动相如表3所示;检测波长215nm。
他唑巴坦:色谱柱:4.6mm×25cm;5μm packing L1,流动相:将1.32g磷酸氢二铵溶于750mL水中,用5%v/v磷酸调节pH值至2.5,然后用水稀释至1000mL,加入30mL 乙腈,混合;检测波长210nm。
表3舒巴坦HPLC检测的流动相
时间(分钟) | 流动相A | 乙腈 |
0 | 98 | 2 |
7.5 | 50 | 50 |
8.5 | 50 | 50 |
9.0 | 98 | 2 |
12.5 | 98 | 2 |
注:表3中流动相A为5.4g/L磷酸二氢钾用稀磷酸调节至pH 4.0。
0月和6月时各样品中舒巴坦含量和主要杂质的含量如表4所示,结果表明,6个月后,头孢他美和舒巴坦组合物的活性成分含量在99.1%以上,开环杂质含量在0.04~0.11%,与0月时相比,变化均不大;而单独的舒巴坦的活性成分含量6个月后降为97.2%,并且开环杂质含量为0.34%,与0月时相比,有较大变化;可以看出,头孢他美的加入明显抑制了活性成分的降解,降低了开环杂质的含量,提高了组合物的稳定性。
表4舒巴坦组合物加速稳定性试验质量变化情况
注:表4中舒巴坦开环杂质为(2S)-2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸。
0月和6月时各样品中他唑巴坦含量和主要杂质的含量如表5所示,结果显示,6个月后,头孢他美和他唑巴坦组合物的活性成分含量在99.1%以上,开环杂质含量在 0.13~0.22%,与0月时相比,变化均不大;而单独的他唑巴坦的活性成分含量6个月后降为98.1%,并且开环杂质含量为0.82%,与0月时相比,有效成分含量下降明显,且开环杂质含量明显增多;可以看出,头孢他美的加入明显抑制了活性成分的降解,降低了开环杂质的含量,提高了组合物的稳定性。
表5他唑巴坦组合物加速稳定性试验质量变化情况
注:表5中他唑巴坦开环杂质为(2S,3S)-2-氨基-3-亚磺基-4-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)丁酸。
综上,稳定性试验结果表明,与单独的β内酰胺酶抑制剂相比,β内酰胺酶抑制剂和头孢他美组合物的活性成分含量更高、杂质含量更低,具有更好的稳定性。特别是,对于单独的β内酰胺酶抑制剂,虽然活性成分含量的变化在质量标准的限度之内,但开环杂质增加明显,说明药品质量仍是不稳定的。另外由于β内酰胺酶抑制剂主要靠内酰胺环发挥抑酶作用,其开环杂质将完全不具备抑酶能力,并且可能反向限制β内酰胺酶抑制剂与酶之间的结合,因此该杂质的增加可能对药效产生不利的影响。
实施例4β内酰胺酶抑制剂组合物用于制备复方抗生素
实施例3中质量稳定的β内酰胺酶抑制剂组合物特别适合用来制备复方抗生素。例如与第三代头孢菌素头孢他啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松等进行组合形成各种复方制剂。下面对实施例3中的一种组合物进行举例,其他组合物可以类比。
取市售头孢曲松,粉碎后过200目筛,取2000g放入单锥螺带式混合机中,另取按照实施例2方法制备得到舒巴坦+头孢他美(100:1)组合物1010g,放入同一单锥螺带式混合机中,充分混合均匀,在无菌条件分装,得到复方抗生素注射剂——头孢曲松舒巴坦(2:1)。按照相同的方法,制备得到头孢曲松他唑巴坦(3:1)、头孢曲松他唑巴坦(6:1)、头孢噻肟他唑巴坦(6:1)、头孢噻肟舒巴坦(2:1)、头孢他啶他唑巴坦(3:1)、头孢他啶他唑巴坦 (5:1)、头孢哌酮他唑巴坦(8:1)、头孢哌酮他唑巴坦(4:1)、头孢哌酮他唑巴坦(6:1)、头孢哌酮舒巴坦(3:1)、头孢哌酮舒巴坦(2:1)、头孢哌酮舒巴坦(1:1)等复方制剂。
为了比较这些复方抗生素与普通复方抗生素的差异,还制备了普通复方抗生素。以市售头孢类化合物和市售β内酰胺酶抑制剂为原料,原料中不含头孢他美;采用上述相同方法制备得到:头孢曲松舒巴坦对比剂(2:1)、头孢曲松他唑巴坦对比剂(3:1)、头孢噻肟他唑巴坦对比剂(6:1)、头孢噻肟舒巴坦对比剂(2:1)、头孢他啶他唑巴坦对比剂(3:1)、头孢哌酮他唑巴坦对比剂(8:1)、头孢哌酮舒巴坦对比剂(1:1)等。
选取其中的头孢噻肟舒巴坦(2:1)、头孢噻肟他唑巴坦(6:1)、头孢噻肟舒巴坦对比剂(2:1)和头孢噻肟他唑巴坦对比剂(6:1),以及市售头孢噻肟注射剂,测试这些抗生素的抑菌活性。测试方法:按照CLSI的微量肉汤稀释法对37株临床分离的产β内酰胺酶的大肠杆菌进行药敏试验,测定每种药物的MIC值。药物稀释浓度范围为0.03~256μg/mL, MIC为37℃下培养24小时后可抑制细菌可见生长的最低药物浓度。结果如表6所示。
表6抗生素对产β内酰胺酶的大肠杆菌的抑菌活性
试验结果表明,产β内酰胺酶的细菌对单独的抗生素具有耐药性。β内酰胺酶抑制剂与抗生素组成的复方抗生素可以使细菌对抗生素恢复敏感。而本发明实施方式β内酰胺酶抑制剂组合物(包含头孢他美)制备的复方抗生素与普通复方抗生素相比具有更强的抑菌活性,表现为MIC50和MIC范围均小于普通的复方抗生素。
尽管已参照具体实施方式公开了本发明,但是显而易见的是,在不背离本发明的真正精神和范围的情况下,本领域的其它技术人员可以设计本发明的其它实施方式和变化,所附权利要求书目的在于被解释为包括所有这样的实施方式和等价的变化。
Claims (12)
1.一种药物组合物,其特征在于,由头孢噻肟、β内酰胺酶抑制剂和头孢他美组成,其中,所述β内酰胺酶抑制剂选自舒巴坦或他唑巴坦,所述头孢他美和β内酰胺酶抑制剂的重量比为1:15-1:2000;所述药物组合物的剂型为粉末;
所述药物组合物中,所述头孢他美与所述β内酰胺酶抑制剂是作为混合物一起存在的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,头孢他美和β内酰胺酶抑制剂的重量比为1:100-1:1000。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述β内酰胺酶抑制剂与头孢噻肟的重量比为1:1-1:10。
4.权利要求1至3任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗细菌感染的药物中的应用,其特征在于,所述细菌为产β内酰胺酶的细菌。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为皮肤和软组织感染。
6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为骨和/或关节感染。
7.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为泌尿生殖***感染。
8.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为腹腔内感染。
9.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为呼吸***感染。
10.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为菌血症感染。
11.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为脑膜炎感染。
12.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述细菌感染为手术部位感染。
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