KR20050038583A - 하지 불안 증후군 치료에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체아고니스트 - Google Patents

하지 불안 증후군 치료에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체아고니스트 Download PDF

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KR20050038583A
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마리오 데이비드 샐타렐리
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 하지 불안 증후군 (RLS) 치료용 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 RLS 치료용 의약의 제조에 있어서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트를 함유하는 RLS 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

하지 불안 증후군 치료에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트 {Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists in the Treatment of Restless Legs Syndrome}
본 발명은 하지 불안 증후군 (RLS) 치료용 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 RLS 치료용 의약 제조에 있어서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트를 함유한 RLS 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
하지 불안 증후군이란, 병을 앓는 개인이 다리를 움직이도록 저항할 수 없는 자극을 경험하게 하는, 한쪽 다리 또는 양 다리에서 성가시지만 일반적으로 통증이 없는 감각을 특징으로 하는, 알려지지 않은 원인의 증상이다. 경우에 따라서, 상기 증상은 팔에도 또한 발생한다. 상기 감각을 느끼는 사지의 자발적인 움직임이 전해지는 바와 같이 감각 강도를 감소시키거나 완화시킨다. 병을 앓는 개인이 저녁 또는 밤에 휴식을 취하거나 누워있을때, RLS가 이 환자들에게 가장 종종 최악으로 또는 배타적으로 영향을 미친다. 앉거나 누워있는 병을 앓는 환자들에서 발가락, 발 또는 다리의 움직임이 전형적으로 관찰되며, 종종 안절부절증 또는 신경과민으로 잘못 특징화된다. 80%로 추정되는 병을 앓는 개인들은 때때로 매 20 내지 30 초 마다 빈번하게, 밤동안 주기적으로 사지가 움직여서 종종 수면을 방해하는 부분 각성이 일어나므로, RLS 환자들은 종종 수면을 시작하고 유지하는데 어려움을 가질 수 있다. 생성된 만성 수면 방해 및 그에 따른 주간 피로는 종종 병을 앓는 개인에게 기분 변화(mood swing)를 야기할 수 있고, 매일의 활동 및 작용에 대한 개인의 능력에 대해 쇄약 효과를 가질 수 있다.
현재, RLS를 위해 가장 많이 처방되는 치료제는 미라펙스(Mirapex)(프라미펙솔), 페르맥스(Permax)(페르골리드) 및 레큅(Requip)(로피니롤)과 같은 도파민제 (종종 도파민-수용체 아고니스트) 또는 시네멧(Sinemet)(카르비도파/레보도파)와 같은 시스템에 도파민을 첨가한 약물이다. 도파민제 중, 시네멧은 가장 오랫동안 사용되어 왔으나, 최근 RLS 치료를 위해 이것을 투여한 광대한 대다수의 환자에게서 증량해야 하는 심각한 부작용을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 모두는 아니지만 일부 현저한 주간 징후를 나타내는 환자들, 특히 이들의 RLS와 관련된 동통 증후군을 갖는 사람들에 대해 효과적인, 기타 RLS용으로 덜 사용되는 치료제에는 RLS의 야간 징후를 경감시킬 수 있는 진정제; 진통제 (RLS의 심각한 지속적 징후를 나타내는 사람들을 위한 코데인(codeine), 다르본(Darvon) 또는 다르보셋(Darvocet)(프로폭시펜), 돌로핀(Dolophine)(메타돈), 페르코셋(Percocet)(옥시코돈), 울트람(Ultram)(트라마돌) 및 비코딘(Vicodin)(히드로코돈)을 포함함); 및 항경련제 (가바펜틴(Gabapentin)(뉴론틴)을 포함함)이 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 아고니스트는 뇌에서 도파민 방출을 현저하게 증가시킨다. 향상된 도파민 활성이 RLS를 완화시키는 가능한 메카니즘과 관련되고, 도파민제가 RLS 치료에 다소 효과적이기 때문에, 니코틴성 아세틸콜린 특이성 수용체의 아고니스트는 일부 공지된 도파민제와 관련된 일부 부작용을 피하면서 RLS를 치료하는 별도 수단을 제공한다.
특히, 신경 니코틴성 수용체 부위에 결합하고 콜린성 기능을 조절하는데 유용한 다수의 화합물은 2001년 2월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 01/62736호; 1998년 11월 13일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 99/35131호; 1999년 4월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 99/55680호; 1997년 10월 15일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 98/18798호; 1998년 3월 31일자로 출원된 미국 특허 제5,977,131호; 1997년 11월 4일자로 출원된 미국 특허 제6,020,335호; 및 1999년 3월 25일자로 출원된 EP 제0 955 301호 A2에 나타나 있다. 상기 출원들은 본 출원과 공유되고 있으며, 그 전문은 본원에 참고로 인용한다.
<발명의 요약>
본 발명은 하지 불안 증후군 치료 유효량의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트를 하지 불안 증후군 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군에 걸린 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 소정량의 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약상 허용되는 염을 하지 불안 증후군 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군에 걸린 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소, (C1-C6)알킬, 비공액 (C3-C6)알케닐, 벤질, XC(=O)R13 또는 -CH2CH2-O-(C1-C4)알킬이고;
R2 및 R3은 수소, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로, 시아노, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), (C1 -C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬]2아미노-, -CO2R4, -CONR5R 6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 상기 아릴은 페닐 및 나프틸, 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C 3)알킬-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 방향족 고리, X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 선택되는데, 여기서 X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 [(C1-C6)알킬]2아미노-이고, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C 6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1 -C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의로 대체될 수 있으나, 단, 임의의 상기 2개의 헤테로원자가 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C 6)알콕시-(C0-C6)알킬-기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각 알킬 잔기 중 하나의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), (C2-C6)알케닐, (C2-C6 )알키닐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬] 2아미노-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 및 -XC(=O)R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리인 4 내지 7원 모노시클릭 또는 10 내지 14원 비시클릭을 형성하는데, 여기서 화학식 I에 나타낸 벤조 고리의 부분이 아닌, 상기 모노시클릭 고리의 1 내지 3개의 비융합 탄소 원자 및 상기 비시클릭 고리의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C 0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 모노시클릭 고리에 대해 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리에 대해 0 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는데, 여기서 상기 치환기의 총 탄소 원자수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자, 니트로, 옥소, 시아노, 할로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬]2아미노-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8 , -C(=O)R13 및 -XC(=O)R13으로 임의 치환될 수 있고;
각 R4, R5, R6, R7, R8 및 R13은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5와 R6, 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이나;
단: (a) R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소 이외의 것이어야만 하고, (b) R2 및 R3이 수소인 경우, R1은 수소, (C1-C6)알킬 또는 비공액 (C3-C6)알케닐일 수 없다.
화학식 I 중 R2 및 R3의 정의에서 가능한 헤테로아릴기의 예에는 티에닐, 옥사조일, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴 및 하기 화학식들이 있다.
상기 식 중, R9 및 R18 중 하나는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 다른 하나는 및 화학식 I의 벤조 고리로의 결합이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 I의 화학식의 예에는, 화학식 I 중 R2 및 R3이 화학식 I의 벤조 고리와 함께 하기 화학식들로부터 선택되는 비시클릭 고리계를 형성하는 것들이 있다.
상기 식 중, R10 및 R17은 수소, (C1-C6)알킬; 및 총 탄소 원자수가 6개를 초과하지 않고, 임의의 알킬 잔기가 1 내지 7개의 불소 원자, 니트로, 시아노, 할로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬]2아미노-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로 임의 치환될 수 있는 (C1 -C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 상기 헤테로아릴은 상기 화학식 I의 화합물의 정의에서 정의된 R2 및 R3과 같이 정의된다.
본 발명의 방법에서 다른 실시양태의 화학식 I의 화합물은 R2 및 R3이 화학식 I의 벤조 고리와 함께 하기 화학식들로부터 선택되는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성한다.
상기 식 중, R10 및 R17은 상기와 같이 정의되고, m은 0, 1 또는 2이고, 고리 A의 하나의 탄소 원자는 산소 또는 N(C1-C6)알킬로 임의로 대체될 수 있다.
본 발명의 방법에서 다른 실시양태의 화학식 I의 화합물은 R2 및 R3 중 어느 것도 산소 원자를 통해 화학식 I의 벤조 고리에 부착되지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태는 R2 및 R3 중 어느 것도 화학식 I의 벤조 고리와 함께 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성하지 않는, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘다가 -C(=O)R13인 화학식 I의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R13은 (C1-C6)알킬이다. 본 발명의 추가 실시양태는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘다가 -C(=O)R13인 화학식 I의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R13은 1 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알킬이다. 다른 실시양태는 R2 및 R3 중 하나가 CF3, 플루오로, 시아노, (C2-C6)알키닐 또는 C2F5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 화학식 I의 화합물의 구체적인 예에는, 분자내 비대칭 중심 또는 중심들이 존재하는 경우의 라세미 혼합물 또는 단일 거울상이성질체를 포함할 수 있는 하기 화합물들 및 그의 제약상 허용되는 염 및 광학 이성질체가 있다:
10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
3-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
3-플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-아미노-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
N1-[10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일]-아세트아미드;
6-메틸-5-티아-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02.10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
7-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
7-부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
7-페닐-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,1004,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-네오펜틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
14-메틸-5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,11.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
2-플루오로-N-(4-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]-도데카-2(7),3,5-트리엔-5-일)-벤즈아미드;
4-클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아니드;
3-(10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸;
1-(10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,0]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4,5-디클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
N4,N4-디메틸-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]-도데카-2(7),3,5-트리엔-4-술폰아미드;
4-(1-피롤리디닐술포닐)-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]-도데카-2(7),3,5-트리엔;
5,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2,4(8),9-트리엔-6-온;
6-옥소-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
3-페닐-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
3-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4,5-디플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
6-에틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-이소프로필-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-벤질-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-에틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
8-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온;
6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6-메톡시-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6-클로로-10-플루오로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 및 이 화합물의 제약상 허용되는 염을 하지 불안 증후군 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군에 걸린 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중, Z는 CH2, C(=O) 또는 CF2이고;
R21은 수소, (C1-C6)알킬, 비공액 (C3-C6)알케닐, 벤질, XC(=O)R13 또는 -CH2CH2-O-(C1-C4)알킬이고;
R22 및 R23은 수소, (C2-C6)알케닐, (C2-C6 )알키닐, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로, 시아노, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), (C1 -C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, CO2R4, CONR5R 6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, 아릴-(C0-C3)알킬 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 상기 아릴은 페닐 및 나프틸, 헤테로아릴-(C0-C3)알킬 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 방향족 고리 및 X2(C0-C6)알콕시-(C 0-C6)알킬로부터 선택되는데, 여기서 X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노 또는 [(C1-C6)알킬]2아미노이고, 여기서 상기 X2(C0-C6)알콕시-(C0-C 6)알킬의 (C0-C6)알콕시-(C0-C6)알킬 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알콕시-(C0 -C6)알킬 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의로 대체될 수 있으나, 단, 임의의 상기 2개의 헤테로원자는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알콕시-(C0-C6)알킬의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬의 각 알킬 잔기 중 하나의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C 6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있거나;
R22 및 R23은 이들이 부착된 탄소와 함께, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리인 4 내지 7원 모노시클릭 또는 10 내지 14원 비시클릭을 형성하는데, 여기서 화학식 II에 나타낸 벤조 고리의 부분이 아닌, 상기 모노시클릭 고리의 1 내지 3개의 비융합 탄소 원자 및 상기 비시클릭 고리의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 (C0-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 모노시클릭 고리에 대해 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리에 대해 0 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는데, 여기서 상기 치환기의 총 탄소 원자수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자, 니트로, 옥소, 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로 임의 치환될 수 있는데, 여기서 상기 헤테로아릴은 상기 R22 및 R23의 정의에서와 같이 정의되고;
각 R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같지만;
단: (a) R21, R22 및 R23 중 하나 이상은 수소 이외의 것이어야만 하고, (b) R22 및 R23이 수소인 경우, R21은 메틸 또는 수소일 수 없고; (c) R22 및 R23의 플루오로 치환된 임의의 알킬 또는 알콕시 잔기 중 어떤 불소 원자도 헤테로원자에 부착된 탄소에 부착될 수 없다.
본 발명의 방법에서의 화학식 II의 화합물 중 각 R22 및 R23의 헤테로아릴기의 예에는 티에닐, 옥사조일, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴 및 하기 기들이 있다.
상기 식 중, R9 및 R18은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에서 화학식 II의 화합물의 예에는 R22 및 R23이 화학식 II의 벤조 고리와 함께 하기 화학식들로부터 선택되는 비시클릭 고리계를 형성하는 것이 있다.
상기 식 중, R10 및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 R22 및 R23이 화학식 II의 벤조 고리와 함께 하기 화학식들로부터 선택되는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성하는, 본 발명의 방법에서의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중, m, R10 및 R17은 상기 정의된 바와 같고, 고리 A의 하나의 탄소 원자 중 하나는 산소 또는 N(C1-C6)알킬로 임의로 대체될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 R22 및 R23 중 어느 것도 산소 원자를 통해 화학식 II의 벤조 고리에 부착되지 않는, 본 발명의 방법에서의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R21이 메틸이 아닌 본 발명에서의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 투여하고자 하는 화학식 II의 화합물이
5,6-디플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
11-벤질-6-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
6-플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-벤질-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-벤질-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
11-벤질-5-디플루오로메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-디플루오로메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-벤질-5-에톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-에톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-이소프로폭시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-벤질-4-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
11-벤질-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-니트로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
3-니트로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-벤질-5-플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5,7-디옥사-14-아자테트라시클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,8-트리엔;
11-벤질-6-브로모-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-벤질-6-히드록시-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-히드록시-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
트리플루오로메탄술폰산-11-벤질-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일 에스테르;
5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-(4-메톡시-페닐)-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일)-프로판-2-올;
5-피리딘-3-일-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔 및 그의 제약상 허용되는 염 및 광학 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 소정량의 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 하지 불안 증후군 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군에 걸린 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중, X3은
a) -CH2NR31R32,
b) 또는
c) 인데,
여기서, R30, R31 및 R32는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R33은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
v는 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 2인 정수이다.
본 발명의 방법에서 바람직한 화학식 III의 화합물에는
[2-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]-디메틸아민;
[2-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]-메틸아민;
3-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
디메틸-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-아민;
메틸-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-아민;
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-에틸아민; 및
3-(2-피페리딘-1-일-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 있다.
본 발명은 추가로 소정량의 하기 화학식 IV의 화합물 및 이 화합물의 제약상 허용되는 염을 하지 불안 증후군 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군에 걸린 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중, R41, R42, R43 및 R44는 수소, -CO2R 45, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는데, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 피라지닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 하이포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티딜, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐 옥사졸릴, 이속사조일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 1 내지 7개 (바람직하게는 0 내지 4개)의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 할로 (즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, 1 내지 7개 (바람직하게는 0 내지 4개)의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C 6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;
R45는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-아릴 및 (C1-C4)알킬렌-헤테로아릴인데, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 상기와 같이 정의되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R46은 수소 또는 (C1-C6)알킬인데;
단: (a) R41, R42, R43 및 R44 중 하나 이상은 아릴 또는 헤테로아릴이어야만 하고; (b) R41 및 R42가 둘다 수소가 아닌 경우, R41 및 R42는 "엑소" 배열이고; (c) R41 및 R42가 둘다 -CO2R45일 수 없고; (d) R43 또는 R44가 -CO2R45이고, R45가 알킬 또는 알콕시알킬기인 경우, R41 및 R42 중 하나는 아릴 또는 헤테로아릴이어야만 하고; (e) R41 또는 R42가 -CO2R45이고, R45가 알킬 또는 알콕시알킬기인 경우, R43 및 R44 중 하나는 아릴 또는 헤테로아릴이어야만 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R41 및 R42 중 하나가 임의 치환된 페닐이고 다른 하나는 수소인 본 발명의 방법에서의 화학식 IV의 화합물 및 R43 및 R44가 수소인 본 발명의 방법에서의 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 보다 바람직한 화학식 IV의 화합물은, R41 및 R42 중 하나가 플루오로 또는 니트로로 치환된 페닐이고 다른 하나가 수소인 것 및 R43 및 R44가 수소인 것이다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R43 및 R44가 수소인 본 발명의 방법에서의 화학식 IV의 화합물 및 R41 및 R42 중 하나가 수소이고 다른 하나가 (a) 3-플루오로페닐; (b) 4-니트로페닐; 또는 3-플루오로-4-니트로페닐인 본 발명의 방법에서의 화학식 IV의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 발명의 방법에서의 하기된 화학식 IV의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 광학이성질체에 관한 것이다.
2β-(3,4-디플루오로페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3,5-디클로로벤젠)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(4-니트로페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-티오펜)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-플루오로-4-클로로페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-플루오로페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-히드록시페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-아세토페논)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(4-트리플루오로메틸페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-클로로페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(n-벤질-5-피리도닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(n-메틸-5-피리도닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-플루오로-5-니트로페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(4-아미노페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(4-클로로페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(2-클로로-6-메틸-5-피리디닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(4-시아노페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-플루오로-4-니트로-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(4-아미도-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-플루오로-4-아미노-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(4-술폰아미도-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-메틸-5-이속사졸)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2β-(3-메틸-5-이속사졸)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄, N-메틸;
2β-(3-메틸-5-이속사졸)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄, N-아세틸;
2β-(3,4-디플루오로페닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄;
4-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-벤즈아미딘;
2-(4-메탄술포닐-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
4-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-페놀;
2-(4-메틸술파닐-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
4-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-벤조산 메틸 에스테르;
4-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-벤조산;
2-(3-플루오로-4-테트라졸-1-일-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-[3-플루오로-4-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(3-클로로-4-니트로-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(4-테트라졸-1-일-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(4-메탄술피닐-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
2-(5-니트로-푸란-2-일)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄;
5-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-벤조[d]이속사졸;
6-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-벤조[d]이속사졸;
6-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1,4-디히드로-퀴녹사졸린-2,3-디온;
6-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-퀴녹사졸린; 및
1-[4-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-플루오로-페닐]-에타논.
본 발명은 추가로 소정량의 하기 화학식 V의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 염 및 프로드럭을 하지 불안 증후군 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군에 걸린 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
R51 및 R52는
a) H, 할로, CF3, 히드록시, (C1-C6)알콕시, CH2OH, -C(O)R 54 (여기서, R54는 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 또는 벤질 (치환된 알킬, 아릴 또는 벤질을 포함함)임), C≡N, C≡CR55 (여기서, R55는 H, (C1-C6)알킬, (C6 -C10)아릴 (치환된 알킬 또는 아릴을 포함함)임), -S(O)pR55 (여기서, R55는 H, (C1-C6 )알킬 또는 (C6-C10)아릴 (치환된 알킬 또는 아릴을 포함함)이고, p는 0, 1 또는 2임), (C1-C6)알킬, (C1-C 6)알케닐, H2N, 디-((C1-C6)알킬)아미노, 모노(C1-C6)알킬-아미노, (C6-C10)아릴-아미노, (C3-C8)시클로알킬-아미노, 헤테로아릴-아미노, 시클로헤테로알킬-아미노 및 CON(R55)2 (여기서, 각 R55는 수소, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)아릴로부터 선택됨);
b) R56이 H, (C1-C6)알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 C02R 56; 및
c) 임의로 벤젠-융합된 (C6-C10)아릴, 임의로 벤젠-융합된 (C3-C8 )시클로알킬, 임의로 벤젠-융합된 헤테로아릴 및 임의로 벤젠-융합된 시클로헤테로알킬 (여기서, 상기 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 10개 원자를 함유하고, 상기 시클로헤테로알킬은 N, S 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한 4 내지 8개 원자를 함유함)
로부터 각각 독립적으로 선택되고,
여기서, a), b) 및 c)에서의 임의의 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 히드록시, 히드록시메틸, CHO 및 CO2R56 (여기서, R56은 상기 기재된 바와 같음)으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R53은 H, 임의 치환된 벤질 및 메틸로부터 선택되나;
단, R53이 H인 경우 R51 및 R52가 둘다 수소가 아니고, R51 및 R52가 H, Br 및 Cl로부터 선택되는 경우 동일하지 않다.
본 발명의 방법에서 바람직한 화학식 V의 화합물은 R53이 H, 벤질 또는 메틸로부터 선택되고, R51 및 R52가 H, 할로, (C1-C6)알킬, 시아노, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐-R55 및 -C(O)R55 (여기서, R55는 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 및 (C5-C9)헤테로아릴, 및 아미노 및 일 및 이-치환된 아미노로부터 선택됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 것들인데; 단, R53이 H인 경우이면 R51 및 R52가 둘다 H, Br 및 Cl이 아니고, R53이 벤질 또는 메틸인 경우이면 R51 및 R52가 수소가 아니다.
본 발명의 방법에서 보다 바람직한 화학식 V의 화합물은 R51 및 R52가 H, 에틸, 메틸, 페닐, 비닐, 플루오로, 브로모, 클로로,이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 아세틸, 프로파노일, 2,2-디메틸프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 시아노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)모노알킬아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로헤테로알킬아미노 및 CON(R55)2 (여기서, 각 R55는 수소, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)아릴로부터 선택됨); (C6-C10)아릴 및 (C5-C9)헤테로아릴 (여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 히드록시, 히드록시메틸, CHO 및 CO2R 56으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 것들이다.
본 발명의 방법에서 보다 바람직한 화학식 V의 화합물은 R53이 임의 치환된 벤질 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 것들인데, 여기서 치환기는 상기 정의되고, R 51 및 R52는 수소, 할로, 시아노, 임의 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C 6)알케닐, 아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)모노알킬아미노, (C6-C 10)아릴아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로헤테로알킬아미노 및 CON(R55)2 (여기서, 각 R55 는 수소, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)아릴로부터 선택됨), -C(O)R 55 (여기서, R55는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로부터 선택됨), (C6-C10)아릴 또는 (C5-C9)헤테로아릴 (여기서, 치환기는 상기와 같음)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
보다 구체적으로는, 본 발명은, R51 및 R52가 수소, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 아세틸, 프로파노일, 2, 2-디메틸프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 펜탄올, 시아노, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2- 및 3-티에닐, 디메틸아미노으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R53이 수소, 벤질, 메틸로부터 선택되고, R51 및 R52가 수소, 브로모, 클로로, 에틸, 메틸, 플루오로, 비닐 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는, 본 발명의 방법에서의 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 가장 바람직한 화학식 V의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 광학 이성질체는 하기로부터 선택된다:
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
11-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
11-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
11-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9,11-디플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
11-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9,11-디에틸-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
11-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9,11-디메틸-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
11-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9,11-디페닐-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
11-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9,11-디비닐-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온;
3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온; 및
3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조킨-8-온.
본 발명은 추가로 하기 화학식 VI의 화합물 및 제약상 허용되는 염 및 프로드럭을 하지 불안 증후군 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군에 걸린 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
A는 -CH(R61)-이고, R61은 수소 또는 임의 치환된 (C1-C6)알킬인데, 여기서 치환기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 옥소, (C2-C6)알카노일 및 NR62R63으로부터 개별 선택된 하나 이상의 기를 포함하고;
B는 화학식 의 기인데,
상기 식 중,
Y-W는 CH2, NH, O, S, CH2CH2, CH=CH, N=CH, NH-CH2, OCH2 또는 SCH2이고;
점선은 선택적인 결합을 나타내고;
Z2는 C, N, O 또는 S이고;
m은 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이나, 단 Z2가 O 또는 S인 경우 r이 0이고, Z2가 N인 경우 r이 1이고, Z2가 C인 경우 r이 2이고;
각 R64 및 R65는 수소, 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 임의 치환된 (C1-C6)알콕시 및 임의 치환된 (C2-C6)알카노일로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 알킬 또는 알카노일기 상의 치환기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 옥소, (C2-C6 )알카노일 및 NR62R63으로부터 선택되거나, R64 및 R65는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 6원 헤테로방향족 고리를 형성하고, Z2는 C인데, 여기서 상기 치환기는 임의 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 (C1-C 6)알킬, 임의 치환된 (C1-C6)알콕시 및 임의 치환된 (C2-C6)알카노일로부터 선택되거나, R64 및 하나의 R65가 함께 결합을 형성하거나, 단 Z2가 0 또는 S인 경우 R64 및 R65는 결합을 형성할 수 없고;
R60은 수소 또는 할로이고;
R62 및 R63은 수소 및 임의 치환된 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 여기서 상기 치환기는 (C1-C6)알킬 및 할로로부터 선택되나;
단, -B-A가 피리딘 고리의 3-위치에 부착되는 경우, R61이 수소이고,
a) R60이 6-클로로이고,
i) Z2는 C이고, 점선은 결합을 나타내고, m 및 r은 둘다 1이고, R64 및 R65가 둘다 수소이어서, W-Y가 CH=CH, S, CH2, NH, CH=N, OCH2 또는 SCH 2로부터 선택되지 않거나;
ii) Z2는 질소이고, 점선은 결합을 나타내고, r은 0이고, m은 1이어서, R65는 CF3이 아니거나;
iii) Z2는 C이고, 점선은 결합을 나타내고, m 및 r은 둘다 2이고, 각 R64 및 R65는 수소이어서, W-Y가 S가 아니거나;
b) R60이 수소, 6-브로모 또는 6-플루오로이고, Z2가 탄소이고, 점선이 결합을 나타내고, m 및 r이 둘다 1이고, R64 및 R65가 둘다 수소이어서, W-Y가 황이 아니다.
본 발명의 방법에서 바람직한 화학식 VI의 화합물은 Z2가 N이고, m이 1 또는 2이고, W-Y가 S 또는 CH=CH이고, R60이 할로 또는 H이고, R65가 (C1-C6 )알킬 또는 할로이고, 점선이 결합인 것들이다.
본 발명의 방법에서 다른 바람직한 화학식 VI의 화합물은 Z2가 C이거나, R61이 (C1-C6)알킬 또는 수소이거나, m이 1이거나, W-Y가 S 또는 CH=CH이거나, 점선이 결합이거나, R64 및 R65가 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나,
에 상응하는 부분 B가
및
로부터 선택되는 것들이다.
본 발명의 방법에서 가장 바람직한 화학식 VI의 화합물은
3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아민;
5-메틸-3-피리딘-3-일메틸-3H-티아졸-2-일리덴아민;
3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-5-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아민;
6-클로로-2-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-2H-피리다진-3-일리덴아민;
3-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-벤조티아졸-2-일리덴아민;
3-피리딘-3-일메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아민;
3-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸]-3H-티아졸-2-일리덴아민;
3-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸]-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아민;
3-[1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-티아졸리딘-2-일리덴아민;
3-피리딘-3-일메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민;
5,7-디메틸-1-피리딘-3-일메틸-3H-[1,8]나프티리딘-2-일리덴;
6-클로로-2-피리딘-3-일메틸-2H-피리다진-3-일리덴아민; 및
5-메틸-3-피리딘-3-일메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아민 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 광학 이성질체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 배열을 발생시킬 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 및 그의 라세미 및 기타 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 투여되는 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물의 양은 하지 불안 증후군의 치료에서의 유효량이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 플루오로, 클로로,브로모 및 요오도를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 탄소 원자수가 충분한 직쇄 잔기, 분지쇄 및 시클릭 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 "-O-알킬" 또는 "알킬-O-"를 의미하는데, 여기서 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 2개의 가용 결합 부위를 갖는 알킬 라디칼 (즉, -알킬-)을 의미하는데, 여기서 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
상기 화합물에서, "아릴"은 제한없이 임의 치환된 페닐 및 나프틸을 포함하고, "시클로알킬"은 제한없이 임의 치환된 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하고, 상기 시클로알킬기는 또한 불포화될 수 있고, "헤테로아릴"은 제한없이 티에닐, 푸릴, 피라노, 피롤로, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐 및 피리딜을 포함하고, 상기 "시클로헤테로알킬"은 제한없이 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸릴 및 테트라히드로피라노를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하나 이상의 치환기"는 가용 결합 부위수를 기준으로 1개 내지 최대 갯수의 가능한 치환기를 나타낸다.
용어 "니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트"는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 전체 아고니스트 및 부분 아고니스트를 의미하고 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 상기 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 진행을 역행하거나, 완화시키거나, 억제하거나, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 상기 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 저해하는 것을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 바로 상기에 정의된 "치료"와 같이 치료 작용을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물의 방사성표지된 모든 형태에 관한 것이다. 바람직한 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 방사성표지된 화합물은 방사성표지가 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I로부터 선택된 것들이다. 상기 방사성표지된 화합물은 물질대사 연구, 예를 들어 약물동력학 연구, 등에서 및 동물 및 인간에서의 결합 검사에서 연구 및 진단 도구로 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염의 예에는 염산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬산, 인산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 디-p-톨루오일 타르타르산 및 만델산의 염, 및 염기성 화합물에 대한 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 당업자들에게 공지된 기타 산으로부터 형성된 염이 있다. 기타 가능한 산 부가염에는, 예를 들어 제약상 허용되는 음이온, 예를 들어 히드로요오디드, 질산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세트산염, 락트산염, 글루콘산염, 당산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 파모산염 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트) 염)을 함유한 염이 있다.
본 발명은 추가로 하지 불안 증후군 (RLS) 치료용 의약 제조에 있어서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 하지 불안 증후군 (RLS) 치료용 의약 제조에 있어서 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 하지 불안 증후군 (RLS) 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 신경 니코틴성 수용체 부위에 결합하는 화합물의 용도를 기재하고 있고, 하지 불안 증후군 치료를 위해 콜린성 기능의 조정에 유용하다. 특히, 본 발명에서 유용한 다수의 화합물들은 2001년 2월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 01/62736호 (화학식 I의 화합물); 1998년 11월 13일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 99/35131호 (화학식 I의 화합물); 1999년 4월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 99/55680호 (화학식 II의 화합물); 1998년 3월 31일자로 출원된 미국 특허 제5,977,131호 (화학식 III의 화합물); 1999년 3월 25일자로 출원된 유럽 특허 공개 번호 EP 제0 955 301호 A2 (화학식 IV의 화합물); 1997년 10월 15일자로 출원된 국제 특허 출원 WO 98/18798호 (화학식 V의 화합물); 및 1997년 11월 4일자로 출원된 미국 특허 제6,020,335호 (화학식 VI의 화합물)에 나타나 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (이하, "활성 화합물")은 경구, 경피 (예를 들어, 패치 사용을 통함), 비내, 설하, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 및 경구 투여가 바람직하다. 가장 바람직하게는, 이들 화합물은 1 일 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 1 일 약 0.1 내지 약 300 mg, 보다 바람직하게는 1 일 약 0.1 내지 약 3 mg의 투여량을 단일 또는 분할 투여량으로 투여되지만, 사용된 특정 화합물, 치료받는 대상체의 체중 및 증상 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 다양해질 것이다. 그러나, 1 일 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그렇지만, 치료받는 사람의 체중 및 증상 및 상기 의약에 대한 개인 반응 뿐만 아니라, 선택된 제약 제제의 유형 및 상기 투여가 수행되는 동안의 시간 기간 및 간격에 따라 다양하게 수행될 수 있다. 일부 예에서는, 상기 범위 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 더 높은 투여량이 어떤 해로운 부작용없이 사용될 수도 있는데, 단, 상기 보다 높은 투여량은 먼저 몇몇 작은 투여량으로 분할되어 하루에 걸쳐 투여된다.
활성 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 나타낸 임의의 몇몇 경로에 의해 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 활성 화합물은 매우 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들어 이들은 정제, 캡슐제, 경피 패치, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디, 산제, 분무제, 크림, 고약, 좌약제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수현탁제, 주사용 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 합쳐질 수 있다. 상기 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매가 포함된다. 또한, 경구 제약 조성물은 적합하게 가미 및(또는) 향미될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 상기 투여 형태 내에 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산나트륨, 인산이칼슘 및 글리신을 함유한 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께, 다양한 붕해제, 예를 들어 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 함께 사용될 수 있다. 부가적으로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 정제화 목적으로 사용될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐제내 충전제로 사용될 수 있고; 이와 관련된 바람직한 물질에는 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수현탁액 및(또는) 엘릭시르가 경구 투여용으로 바람직한 경우, 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 착색료 및, 필요에 따라 에멀젼화제 및(또는) 현탁제와 합쳐질 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유 중 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 필요에 따라, 수용액은 적합하게 완충 (바람직하게는 pH 8 초과)될 수 있고, 액체 희석제는 우선 등장성이 되게 한다. 이러한 수용액은 정맥 주사 목적으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 및 피하 주사 목적에 적합하다. 이러한 모든 용액은 멸균 조건 하에서 당업자들에게 잘 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 제조된다.
활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 또한 가능하고, 이것은 크림, 패치, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등의 방식으로 표준 제약 시행에 따라 수행될 수 있다.
생물학적 검사법
니코틴이 특이 수용체 부위에 결합하는 것을 저해하는 활성 화합물의 효과는 라피엘로(Lippiello, P. M.) 및 페르난데스(Fernandes, K. G.)(문헌["The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes", Molecular Pharm., 29: 448-54 (1986)]) 및 앤더슨(Anderson, D. J.) 및 아네릭(Arneric, S. P.)(문헌["Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain", European J. Pharm., 253: 261-67 (1994)])의 방법을 변형한 하기 절차로 측정된다.
절차
찰스 리버(Charles River)로부터의 수컷 스프라구-다울레이(Sprague-Dawley) 래트 (200 내지 300 g)를 스텐레스 스틸 와이어 케이지에 군으로 사육하고, 12 시간 주/야 순환 (7 a.m. - 7 p.m. 주간)으로 유지하였다. 이들은 표준 푸리나 래트 식사(Purina Rat Chow)와 함께 물은 자유로이 섭취하였다.
래트를 참수로 죽였다. 참수 직후 뇌를 수거하였다. 다소 변형된 라피엘로 및 페르난데스 (문헌[Molecular Pharm., 29: 448-454 (1986)])의 방법에 따라 뇌 조직으로부터 막을 준비하였다. 전체 뇌를 수거하고, 빙냉 완충액으로 헹구고, 설정 6의 브링크만 폴트론™(Brinkmann Poltron™)을 이용하여 30초 동안 10 부피 완충액 중 0°에서 균질화하였다. 상기 완충액은 실온에서 pH 7.5의 50 mM 트리스 HCl로 이루어져 있다. 균질액을 원심분리 (10 분; 50,000 x g; 0 내지 4℃)로 침강시켰다. 상청액을 따라내고, 막을 폴트론으로 부드럽게 재현탁시키고 다시 원심분리하였다 (10 분; 50,000 x g; 0 내지 4℃). 2차 원심분리 후, 막을 1.O g/100 mL의 농도로 검사 완충액 중에 재현탁시켰다. 표준 검사 완충액의 조성은 50 mM 트리스 HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2이고, 및 실온에서 pH 7.4를 갖는다.
정해진 검사를 보로실리케이트 유리 시험관에서 수행하였다. 검사 혼합물은 전형적으로 최종 인큐베이션 부피 1.0 mL 중 막 단백질 0.9 mg으로 이루어졌다. 3개의 튜브 세트를 준비하는데, 여기서 각 세트의 튜브는 비히클, 블랭크 또는 시험 화합물 용액을 각각 50 ㎕ 함유하였다. 각 튜브에 검사 완충액 중 [3H]-니코틴 200 ㎕를 첨가한 후 막 현탁액 750 ㎕를 가하였다. 각 튜브내 니코틴의 최종 농도는 0.9 nM였다. 블랭크내 사이티신(cytisine)의 최종 농도는 1 μM였다. 비히클은 물 50 mL 당 1 N 아세트산 30 ㎕을 함유한 탈이온수로 이루어졌다. 시험 화합물 및 사이티신을 비히클 중에 용해시켰다. 튜브에 막 현탁액을 첨가한 후 볼텍스함으로써 검사를 개시하였다. 샘플을 진탕 빙수조내 0 내지 4℃에서 인큐베이션하였다. 브렌델™(Brandel™) 다중-복합 조직 수확기를 이용하여 왓트만(Whatman) GF/B™ 유리 섬유 필터를 통해 진공하에 빠르게 여과함으로써 인큐베이션을 종결하였다. 검사 혼합물의 초기 여과 후에, 필터를 빙냉 검사 완충액으로 2회 세척하였다 (각 5 ml). 이어서 필터를 카운팅 바이알에 넣고, 레디 세이프™(Ready Safe™)(벡맨사(Beckman)) 20 ml와 격렬하게 혼합한 후, 방사능량을 측정하였다. 40 내지 50% 효율의 LKB 왈락크 랙베타™(Wallach Rackbeta™) 액체 신틸레이션(scintillation) 카운터에서 샘플을 카운팅하였다. 모든 측정은 3회씩 하였다.
계산
막에 대한 특이적 결합 (C)은 단지 비히클과 막을 함유한 샘플에서의 총 결합 (A) 및 막과 사이티신을 함유한 샘플에서의 비특이적 결합 (B)의 차이, 즉,
특이적 결합 = (C) = (A) -(B)
이다.
시험 화합물 존재하의 특이적 결합 (E)은 시험 화합물 존재하의 총 결합 (D) 및 비특이적 결합 (B)의 차이, 즉, (E) = (D)-(B)이다.
% 억제 = (1-((E)/(C)) × 100.
상기 검사에서 시험된 본 발명의 화합물들은 IC50 값이 10 μM로 나타났다.

Claims (15)

  1. 하지 불안 증후군 (RLS) 치료를 필요로 하는 대상체에 하기 증후군 치료 유효량의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 하지 불안 증후군을 앓는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트가 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, 비공액 (C3-C6)알케닐, 벤질, XC(=O)R13 또는 -CH2CH2-O-(C1-C4)알킬이고;
    R2 및 R3은 수소, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로, 시아노, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), (C1 -C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬]2아미노-, -CO2R4, -CONR5R 6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, 아릴-(C0-C3)알킬- 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 상기 아릴은 페닐 및 나프틸, 헤테로아릴-(C0-C3)알킬- 또는 헤테로아릴-(C0-C 3)알킬-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 방향족 고리, X2(C0-C6)알킬- 및 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 선택되는데, 여기서 X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노- 또는 [(C1-C6)알킬]2아미노-이고, 여기서 상기 X2(C0-C6)알킬- 또는 X2(C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-의 (C0-C 6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1 -C6)알콕시-(C0-C6)알킬- 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의로 대체될 수 있으나, 단, 임의의 상기 2개의 헤테로원자가 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C 6)알콕시-(C0-C6)알킬-기의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬- 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-의 각 알킬 잔기 중 하나의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), (C2-C6)알케닐, (C2-C6 )알키닐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬] 2아미노-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 및 -XC(=O)R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리인 4 내지 7원 모노시클릭 또는 10 내지 14원 비시클릭을 형성하는데, 여기서 화학식 I에 나타낸 벤조 고리의 부분이 아닌, 상기 모노시클릭 고리의 1 내지 3개의 비융합 탄소 원자 및 상기 비시클릭 고리의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 (C0-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시-(C 0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 모노시클릭 고리에 대해 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리에 대해 0 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는데, 여기서 상기 치환기의 총 탄소 원자수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자, 니트로, 옥소, 시아노, 할로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬]2아미노-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8 , -C(=O)R13 및 -XC(=O)R13으로 임의 치환될 수 있고;
    각 R4, R5, R6, R7, R8 및 R13은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5와 R6, 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이나;
    단: (a) R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소 이외의 것이어야만 하고, (b) R2 및 R3이 수소인 경우, R1은 수소, (C1-C6)알킬 또는 비공액 (C3-C6)알케닐일 수 없다.
  3. 제1항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트가 하기 화학식 II의 화합물 및 이 화합물의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 II>
    상기 식 중, Z는 CH2, C(=O) 또는 CF2이고;
    R21은 수소, (C1-C6)알킬, 비공액 (C3-C6)알케닐, 벤질, XC(=O)R13 또는 -CH2CH2-O-(C1-C4)알킬이고;
    R22 및 R23은 수소, (C2-C6)알케닐, (C2-C6 )알키닐, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로, 시아노, -SOq(C1-C6)알킬 (여기서, q는 0, 1 또는 2임), (C1 -C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, CO2R4, CONR5R 6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, 아릴-(C0-C3)알킬 또는 아릴-(C0-C3)알킬-O-로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 상기 아릴은 페닐 및 나프틸, 헤테로아릴-(C0-C3)알킬 또는 헤테로아릴-(C0-C3)알킬-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 방향족 고리 및 X2(C0-C6)알콕시-(C 0-C6)알킬로부터 선택되는데, 여기서 X2는 존재하지 않거나, X2는 (C1-C6)알킬아미노 또는 [(C1-C6)알킬]2아미노이고, 여기서 상기 X2(C0-C6)알콕시-(C0-C 6)알킬의 (C0-C6)알콕시-(C0-C6)알킬 잔기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 상기 (C0-C6)알콕시-(C0 -C6)알킬 잔기의 1 내지 3개의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의로 대체될 수 있으나, 단, 임의의 상기 2개의 헤테로원자는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어야만 하고, 여기서 상기 (C0-C6)알콕시-(C0-C6)알킬의 임의의 알킬 잔기는 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴-(C0-C3)알킬 및 상기 헤테로아릴-(C0-C3)알킬의 각 알킬 잔기 중 하나의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 2 내지 7개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C 6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있거나;
    R22 및 R23은 이들이 부착된 탄소와 함께, 포화 또는 불포화될 수 있는 카르보시클릭 고리인 4 내지 7원 모노시클릭 또는 10 내지 14원 비시클릭을 형성하는데, 여기서 화학식 II에 나타낸 벤조 고리의 부분이 아닌, 상기 모노시클릭 고리의 1 내지 3개의 비융합 탄소 원자 및 상기 비시클릭 고리의 1 내지 5개의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서 상기 모노시클릭 및 비시클릭 고리는 (C0-C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 모노시클릭 고리에 대해 0 내지 2개의 치환기 및 비시클릭 고리에 대해 0 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는데, 여기서 상기 치환기의 총 탄소 원자수는 6개를 초과하지 않고, 여기서 임의의 알킬 잔기는 1 내지 7개의 불소 원자, 니트로, 옥소, 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로 임의 치환될 수 있는데, 여기서 상기 헤테로아릴은 상기 R22 및 R23의 정의에서와 같이 정의되고;
    각 R4, R5, R6, R7, R8 및 R13은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5와 R6, 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, -N-(C1-C6)알킬피페라진 또는 티오모르폴린 고리, 또는 고리 황이 술폭시드 또는 술폰으로 대체된 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    각 X는 독립적으로 (C1-C6)알킬렌이나;
    단: (a) R21, R22 및 R23 중 하나 이상은 수소 이외의 것이어야만 하고, (b) R22 및 R23이 수소인 경우, R21은 메틸 또는 수소일 수 없고; (c) R22 및 R23의 플루오로 치환된 임의의 알킬 또는 알콕시 잔기 중 어떤 불소 원자도 헤테로원자에 부착된 탄소에 부착될 수 없다.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 I 중 R2 및 R3 또는 화학식 II 중 R22 및 R23의 정의에서 헤테로아릴기가 티에닐, 옥사조일, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴 및 하기 기들로부터 선택되는 것인 방법.
    상기 식 중, R9 및 R18 중 하나는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 다른 하나는 및 화학식 I 또는 화학식 II의 벤조 고리로의 결합이다.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 I 중 R2 및 R3 또는 화학식 II 중 R22 및 R23이 화학식 I 또는 화학식 II의 벤조 고리와 함께 하기 화학식들로부터 선택되는 비시클릭 고리계를 형성하는 것인 방법.
    상기 식 중, R10 및 R17은 수소, (C1-C6)알킬; 및 총 탄소 원자수가 6개를 초과하지 않고, 임의의 알킬 잔기가 1 내지 7개의 불소 원자, 니트로, 시아노, 할로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노-, [(C1-C6)알킬]2아미노-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로 임의 치환될 수 있는 (C1 -C6)알콕시-(C0-C6)알킬-로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 I 중 R2 및 R3 또는 화학식 II 중 R22 및 R23이 화학식 I 또는 화학식 II의 벤조 고리와 함께 하기 화학식들로부터 선택되는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성하는 것인 방법.
    상기 식 중, R10 및 R17은 상기와 같이 정의되고, m은 0, 1 또는 2이고, 고리 A의 하나의 탄소 원자는 산소 또는 N(C1-C6)알킬로 임의로 대체될 수 있다.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 I 중 R2 및 R3 또는 화학식 II 중 R22 및 R23이 화학식 I 또는 화학식 II의 벤조 고리와 함께 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 형성하지 않는 것인 방법.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 I 중 R2 및 R3 또는 화학식 II 중 R22 및 R23이 CF3, 플루오로, 시아노, (C2-C6)알키닐 또는 C2 F5인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트가
    10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    3-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    3-플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-아미노-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    N1-[10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일]-아세트아미드;
    6-메틸-5-티아-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02.10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    7-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    7-프로필-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    7-부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-이소부틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    7-페닐-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,1004,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-네오펜틸-5,7,13-트리아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    14-메틸-5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,11.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    2-플루오로-N-(4-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]-도데카-2(7),3,5-트리엔-5-일)-벤즈아미드;
    4-클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아니드;
    3-(10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸;
    1-(10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
    10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
    7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,0]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
    4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4,5-디클로로-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    N4,N4-디메틸-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]-도데카-2(7),3,5-트리엔-4-술폰아미드;
    4-(1-피롤리디닐술포닐)-10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]-도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2,4(8),9-트리엔-6-온;
    6-옥소-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    3-페닐-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    3-히드록시-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4,5-디플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-에틸-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-이소프로필-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-벤질-5-옥사-7,13-디아자테트라시클로[9.3.1.02,10.04,8]-펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-에틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    8-메틸-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온;
    6-클로로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6-메톡시-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6-클로로-10-플루오로-5,14-디아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,7,9-테트라엔-6-온; 및 그의 제약상 허용되는 염 및 광학 이성질체로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트가
    5,6-디플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    11-벤질-6-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
    6-플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-벤질-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-벤질-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
    5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
    11-벤질-5-디플루오로메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-디플루오로메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-벤질-5-에톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-에톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-이소프로폭시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-벤질-4-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
    11-벤질-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-니트로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    3-니트로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-벤질-5-플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5,7-디옥사-14-아자테트라시클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,8-트리엔;
    11-벤질-6-브로모-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-벤질-6-히드록시-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-히드록시-5-메톡시-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    트리플루오로메탄술폰산-11-벤질-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일 에스테르;
    5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-(4-메톡시-페닐)-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일)-프로판-2-올;
    5-피리딘-3-일-11-아자-트리시클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔; 및 그의 제약상 허용되는 염 및 광학 이성질체로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트가 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 III>
    상기 식 중, X3은
    a) -CH2NR31R32,
    b) 또는
    c) 인데,
    여기서, R30, R31 및 R32는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R33은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    v는 0 내지 4의 정수이고;
    n은 0 내지 2인 정수이다.
  12. 제1항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트가 부분 아고니스트인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트가 전체 아고니스트인 방법.
  14. 하지 불안 증후군 (RLS) 치료용 의약의 제조에 있어서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트의 용도.
  15. 하지 불안 증후군 (RLS) 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트의 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528237A (ja) * 2003-05-20 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク バレニクリンの医薬組成物
BRPI0414481A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Xenoport Inc métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica
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CN101605540A (zh) 2006-12-14 2009-12-16 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
ES2700473T3 (es) * 2012-07-27 2019-02-18 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidad cerebral mejorada de galantamina mediante formulaciones seleccionadas y administración transmucosa de profármacos lipofílicos
PT3417862T (pt) 2012-07-27 2021-08-06 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidade cerebral da galantamina melhorada através de formulações selecionadas e administração transmucosal de pró-fármacos lipofílicos
NZ706723A (en) 2012-10-12 2018-07-27 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
US10568852B2 (en) * 2015-05-22 2020-02-25 Helmholtz Zentrum Munchen - Deutsches Forschungszentrum Fur Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders
WO2018236957A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Nexien Biopharma, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING REST-FREE LEG SYNDROME

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020335A (en) * 1997-02-06 2000-02-01 Pfizer Inc (N-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylideneamine compounds as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US5977131A (en) * 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
HUP0103340A3 (en) * 1998-04-29 2002-10-28 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof

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