JP2000273042A - 医 薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】催吐作用を有する薬物が惹起する嘔吐に対して
広く適用できる医薬を提供する。 【解決手段】 【化１】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
塩と催吐作用を有する薬物とを組み合わせてなる医薬。
化合物(I)またはその塩は嘔吐抑制剤として有用であ
り、特に催吐作用を有する薬物により惹起される嘔吐を
安全に低薬量で速やかに抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有する下記化合物(I)またはその塩と
催吐作用を有する薬物とを組み合わせてなる医薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】制がん薬、オピオイド鎮痛薬などの催吐
作用を有する薬物の投与によって生ずる悪心・嘔吐は患
者にとって最も苦痛な副作用である。5-HT₃拮抗薬が制
がん薬の嘔吐に著効を示すことが見出され、現在広く用
いられている。しかし、近年、5-HT₃拮抗薬は制がん薬
投与後2日から数日間にわたって生ずる遅発性嘔吐に対
しては有効性に乏しいことが明らかとなり、新たな問題
となっている。また、鎮痛薬モルヒネは癌疼痛等を示す
患者に繁用されているが、モルヒネによる嘔吐に対して
5-HT₃拮抗薬を含むいずれの制吐薬も有効性が明らかで
はないことから、患者のQOL(Quality of Life)を低下さ
せる要因となっている。また、アポモルフィンは男性患
者のインポテンツまたは***機能不全を改善する作用が
報告されて以来、その開発が期待されているものの嘔吐
などの望ましくない副作用を伴うことが多い。公知の制
吐剤（例、ニコチン、ドンペリドンなど）との組合せに
ついても種々検討が行われているが嘔吐などの副作用を
十分に抑制することができていない。上記のとおり、副
作用として催吐作用を有する薬物は患者のQOLを低下さ
せるとともに、その適用範囲が制限されている。このよ
うな状況下、最近、タキキニン拮抗薬が各種嘔吐の治療
に有用であることが報告されている（特開平６−１０７
５６３号公報）。しかし、基本骨格として式

【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される部分
化学構造を有する縮合複素環化合物については何ら開示
されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は催吐作用を有
する薬物が惹起する嘔吐に対して広く適用できる医薬を
提供することを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、特開平９−２６３５８５
号公報に記載された、基本骨格として式

【化１１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される部分
化学構造を有する縮合複素環化合物が、予想外にも催吐
作用を有する薬物に起因する嘔吐に対して優れた抑制作
用を有し、医薬として十分に満足できるものであること
を見出し、これらに基づいて本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、〔１〕式

【化１２】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
塩と催吐作用を有する薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔２〕Ｒ^aおよびＲ^bがそれぞれ水素原子または（１）ハ
ロゲン原子；（２）(i)ヒドロキシル基，(ii)Ｃ_1-6アル
コキシ基，（iii）Ｃ_1-6アルキルチオ基，（iv）アミノ
基，（v）Ｃ_1-7アシルアミノ基，（vi）カルボキシル
基，（vii）ニトロ基，（viii）モノ−又はジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基，（ix）モノ−又はジ−Ｃ_3-8シクロア
ルキルアミノ基，（x）Ｃ_6-10アリールアミノ基，（x
i）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよい、窒素原子以
外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜
３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，（xi
i）炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５又は
６員の芳香族複素環基，（xiii）炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を
１個ないし３個含む５ないし９員の非芳香族複素環基，
（xiv）Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基，（xv）Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルオキシ基および（xvi）ハロゲ
ン原子から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよ
いＣ_1-6アルキル基，（３）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ基，（４）ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルチオ基，（５）Ｃ_3-10シクロアルキ
ル基，（６）Ｃ_6-10アリール基，（７）Ｃ_1-7アシルア
ミノ基，（８）Ｃ_1-3アシルオキシ基，（９）ヒドロキ
シル基，（10）ニトロ基，（11）シアノ基，（12）アミ
ノ基，（13）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基，
（14）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよい、窒素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原
子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ
基，（15）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基，（1
6）Ｃ_1-6アルキル−スルホニルアミノ基，（17）Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニル基，（18）カルボキシル基，
（19）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基，（20）カルバモ
イル基，（21）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基，および（22）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基から
選ばれる置換基を示すか；Ｒ^aおよびＲ^bが共に結合して
Ａ環を形成し、Ａ環が（１）ハロゲン原子，（２）(i)
ヒドロキシル基，(ii)アミノ基，（iii）カルボキシル
基，（iv）ニトロ基，（v）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基，（vi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ
基および（vii）ハロゲン原子から選ばれた１〜５個の
置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基，（３）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基，（４）
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基，
（５）Ｃ_6-10アリール基，（６）Ｃ_1-7アシルアミノ
基，（７）Ｃ_1-3アシルオキシ基，（８）ヒドロキシル
基，（９）ニトロ基，（10）シアノ基，（11）アミノ
基，（12）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基，（1
3）窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれ
たヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環
状アミノ基，（14）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ
基，（15）Ｃ_1-6アルキル−スルホニルアミノ基，（1
6）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基，（17）カルボキシ
ル基，（18）Ｃ_1-6アルキルカルボニル基，（19）カル
バモイル基，（20）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルカル
バモイル基，（21）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基および
（22）オキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置
換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ
原子を１個ないし３個含む５ないし９員の芳香族複素
環、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ない
し３個含む５ないし９員の非芳香族複素環または３な
いし１０員の環状炭化水素を示し；Ｂ環が（１）ハロゲ
ン原子，（２）(i)ヒドロキシル基，(ii)アミノ基，（i
ii）カルボキシル基，（iv）ニトロ基，（v）モノ−又
はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基，（vi）Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルオキシ基および（vii）ハロゲン原子から選
ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アル
キル基，（３）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基，（４）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ基，（５）Ｃ_6-10アリール基，（６）Ｃ_1-7
アシルアミノ基，（７）Ｃ_1-3アシルオキシ基，（８）
ヒドロキシル基，（９）ニトロ基，（10）シアノ基，
（11）アミノ基，（12）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基，（13）窒素原子以外に酸素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい
５〜９員の環状アミノ基，（14）Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニルアミノ基，（15）Ｃ_1-6アルキル−スルホニルア
ミノ基，（16）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基，（1
7）カルボキシル基，（18）Ｃ_1-6アルキルカルボニル
基，（19）カルバモイル基，（20）モノ−又はジ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基，（21）Ｃ_1-6アルキルスル
ホニルおよび（22）オキソ基から選ばれる１ないし４個
の置換基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または
２種のヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の
芳香族複素環、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子
を１個ないし３個含む５ないし９員の非芳香族複素環ま
たは３ないし１０員の環状炭化水素を示し；Ｃ環が
（１）ハロゲン原子，（２）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-10アルキル基，（３）アミノ基で置換されたＣ
_1-4アルキル基，（４）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルア
ミノ基で置換されたＣ_1-4アルキル基，（５）カルボキ
シル基で置換されたＣ_1-4アルキル基，（６）Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニル基で置換されたＣ_1-4アルキル基，
（７）ヒドロキシル基で置換されたＣ_1-4アルキル基，
（８）Ｃ_3-10シクロアルキル基，（９）ニトロ基，（1
0）シアノ基，（11）ヒドロキシル基，（12）ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-10アルコキシ基，（13）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ基，（14）ア
ミノ基，（15）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
基，（16）窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から
選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９
員の環状アミノ基，（17）Ｃ_1-4アルキル−カルボニル
アミノ基，（18）アミノカルボニルオキシ基，（19）モ
ノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルオキシ
基，（20）Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基，（21）
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基，（22）アラルキルオ
キシカルボニル基，（23）カルボキシル基，（24）Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基，（25）Ｃ_3-6シクロアルキ
ル−カルボニル基，（26）カルバモイル基，（27）モノ
−又はジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基，（28）Ｃ_1-6
アルキルスルホニル基または（29）１ないし３個のハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基で置換されて
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個
ないし４個含む５または６員の芳香族単環式複素環から
選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよ
い、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし
３個含む５ないし９員の複素環；または（１）ハロゲン
原子，（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-10アルキ
ル基，（３）アミノ基で置換されたＣ_1-4アルキル基，
（４）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基で置換さ
れたＣ_1-4アルキル基，（５）カルボキシル基で置換さ
れたＣ_1-4アルキル基，（６）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
ニル基で置換されたＣ_1-4アルキル基，（７）ヒドロキ
シル基で置換されたＣ_1-4アルキル基，（８）Ｃ_3-10シ
クロアルキル基，（９）ニトロ基，（10）シアノ基，
（11）ヒドロキシル基，（12）ハロゲン化されていても
よいＣ_1-10アルコキシ基，（13）ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-4アルキルチオ基，（14）アミノ基，（15）
モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基，（16）窒素原
子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原
子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ
基，（17）Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ基，（1
8）アミノカルボニルオキシ基，（19）モノ−又はジ−
Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルオキシ基，（20）Ｃ_1-4
アルキルスルホニルアミノ基，（21）Ｃ_1-4アルコキシ
−カルボニル基，（22）アラルキルオキシカルボニル
基，（23）カルボキシル基，（24）Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル基，（25）Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル
基，（26）カルバモイル基，（27）モノ−又はジ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイル基，（28）Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基および（29）１ないし３個のハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよい炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含
む５または６員の芳香族単環式複素環から選ばれる１な
いし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０
員の同素環であり；Ｚ環が（１）Ｃ_1-6アルキル基，
（２）Ｃ_2-6アルケニル基，（３）Ｃ_2-6アルキニル基，
（４）Ｃ_3-8シクロアルキル基，（５）Ｃ_3-8シクロアル
キル−Ｃ_1-4アルキル基，（６）Ｃ_6-14アリール基，
（７）ニトロ基，（８）シアノ基，（９）ヒドロキシル
基，（10）Ｃ_1-4アルコキシ基，（11）Ｃ_1-4アルキルチ
オ基（12）アミノ基，（13）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アル
キルアミノ基，（14）窒素原子以外に酸素原子および硫
黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいても
よい５〜９員の環状アミノ基，（15）Ｃ_1-4アルキル−
カルボニルアミノ基，（16）Ｃ_1-4アルキルスルホニル
アミノ基，（17）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基，（1
8）カルボキシル基，（19）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基，（20）カルバモイル基，（21）モノ−又はジ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイル基，（22）Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基，（23）オキソ基および（24）チオキソ基から
選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよ
い、Ｙ及び炭素原子及び窒素原子以外に、窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択された少なくとも１つの
ヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし１２員の複素環
である上記〔１〕項記載の医薬、〔３〕Ｒ^aおよびＲ^bが
共に結合してＡ環を形成し、Ｃ環が置換基を有していて
もよいベンゼン環又は置換基を有していてもよい複素
環、Ｚ環がオキソ化されていてもよい含窒素複素環、お
よびｎが１または２である上記〔１〕項記載の医薬、
〔４〕Ｚ環がオキソ化されていてもよい含窒素複素環で
ある上記〔１〕項記載の医薬、〔５〕Ａ環およびＢ環の
一方が置換基を有していてもよい芳香環で、他方が置換
基を有していてもよい芳香族複素環である上記〔１〕項
記載の医薬、〔６〕Ａ環が置換基を有していてもよい芳
香族複素環であり、Ｂ環が置換基を有していてもよいベ
ンゼン環である上記〔１〕項記載の医薬、〔７〕芳香族
複素環が炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれたヘテロ原子を１種または２種含む５ま
たは６員の芳香族複素環である上記〔５〕項記載の医
薬、〔８〕Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環であ
る上記〔１〕項記載の医薬、

〔９〕Ｃ環が、ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基およ
びハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基から
選ばれた置換基を１ないし３個有するベンゼン環である
上記〔１〕項記載の医薬、〔１０〕Ｚ環が１または２個
のオキソ基で置換されていてもよい５ないし１０員の環
である上記〔１〕項記載の医薬、〔１１〕

【化１３】 である上記〔１〕項記載の医薬、〔１２〕ｎが１である
上記〔１〕項記載の医薬、〔１３〕Ａ環が置換基を有し
ていてもよいピリジン環、Ｂ環が置換基を有していても
よいベンゼン環、Ｃ環が置換基を有していてもよいベン
ゼン環、Ｚ環がオキソ化されていてもよい５ないし１０
員環、

【化１４】 ｎが１である上記〔１〕項記載の医薬、〔１４〕Ｒ^aお
よびＲ^bが同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化
されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていて
もよいアルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール
基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、ヒドロキシル
基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−ア
ルキルアミノ基、環状アミノ基、アルキルカルボニルア
ミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル
基、アルキルスルホニル基またはオキソ基である上記
〔１〕項記載の医薬、〔１５〕Ｒ^aおよびＲ^bが同一又は
異なって水素原子又はＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6ア
ルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、
モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_3-10環
状アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基で置換されていてもよ
い５又は６員の環状アミノ基、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基又はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ基
で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、又はＲ^aおよ
びＲ^bが共に結合してハロゲン原子およびＣ_1-4アルキル
基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよ
いピリジン環を形成し、Ｂ環がハロゲン原子、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基およびハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコキシ基から選ばれ
た１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環
であり、Ｃ環がハロゲン原子、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-4アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキル基で置換され
ていてもよいアミノ基、Ｃ_1-3アシルオキシ基および
水酸基から選ばれた１ないし３個の置換基を有してい
てもよいベンゼン環であり、Ｚ環がＣ_1-4アルキル基又
は水酸基で置換されていてもよくオキソ化されていても
よい５ないし１０員の含窒素複素環基であり、

【化１５】 ｎが１である上記〔１〕項記載の医薬、〔１６〕Ｒ^aお
よびＲ^bが共に結合してハロゲン原子およびＣ_1-4アルキ
ル基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していても
よいピリジン環を形成し、

【化１６】 である上記〔１５〕項記載の医薬、〔１７〕ピリジン環
が無置換のピリジン環である上記〔１６〕項記載の医
薬、〔１８〕Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ_1-4
アルキル基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環
である上記〔１５〕項記載の医薬、〔１９〕Ｃ環がハ
ロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アル
キル基およびハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アル
コキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有してい
てもよいベンゼン環である上記〔１５〕項記載の医薬、
〔２０〕Ｚ環が式

【化１７】 ［式中、ｍおよびｐは同一又は異なって１ないし５の整
数を示し、Ｚ₁およびＺ₂は同一又は異なって水素原子、
Ｃ_1-4アルキル基又は水酸基を示し、Ｙは上記〔１５〕
項記載と同意義を示す］で表される上記〔１５〕項記載
の医薬、〔２１〕化合物(I)が（９Ｓ）−７−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，
８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，
１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである上記
〔１〕項記載の医薬、〔２２〕化合物(I)が（９Ｓ）−
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メ
チル−５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキ
ソ−［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナ
フチリジンである上記〔１〕項記載の医薬、〔２３〕化
合物(I)が（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−
ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−
フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジンである上記〔１〕項記載の
医薬、〔２４〕化合物(I)が（９Ｒ）−７−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４
−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジンである上記〔１〕項記載の医薬、〔２５〕化合物
(I)が（９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジル）
−５−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジンである上記〔１〕項記載の医
薬、〔２６〕化合物(I)が（９Ｒ）−７−（３，５−ジ
メトキシベンジル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）
−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである上記
〔１〕項記載の医薬、〔２７〕催吐作用を有する薬物が
制癌剤である上記〔１〕項記載の医薬、〔２８〕催吐作
用を有する薬物がモルヒネもしくはその誘導体またはそ
の塩である上記〔１〕項記載の医薬、〔２９〕催吐作用
を有する薬物がアポモルフィンまたはその塩である上記
〔１〕項記載の医薬、〔３０〕化合物(I)またはその塩
を経口投与用製剤に含有せしめた上記〔２８〕項記載の
医薬、〔３１〕モルヒネもしくはその誘導体またはその
塩を徐放性製剤に含有せしめた上記〔２８〕項記載の医
薬、〔３２〕モルヒネもしくはその誘導体またはその塩
を経口投与用製剤に含有せしめた上記〔２８〕項記載の
医薬、〔３３〕経口投与用製剤が舌下錠またはバッカル
である上記〔３２〕項記載の医薬、〔３４〕経口投与用
製剤が口腔内速崩壊剤である上記〔３２〕項記載の医
薬、〔３５〕化合物(I)またはその塩を含有してなる経
口投与用製剤と、モルヒネもしくはその誘導体またはそ
の塩を含有してなる注射剤または経口投与用製剤とを組
み合わせてなる上記〔２８〕項記載の医薬、〔３６〕さ
らにセロトニン拮抗剤および／または糖質ステロイドを
組み合わせてなる上記〔１〕項記載の医薬、〔３７〕式

【化１８】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
塩と催吐作用を有する薬物とを含有してなる医薬、〔３
８〕催吐作用を有する薬物の嘔吐を抑制する医薬を製造
するための式

【化１９】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
塩の用途、および〔３９〕催吐作用を有する薬物が投与
されるまたは投与された哺乳動物に式

【化２０】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
塩を投与することを特徴とする該催吐作用を有する薬物
が惹起する嘔吐の抑制方法に関する。また、化合物(I)
またはその塩にはＲ^aおよびＲ^bが共に結合してＡ環を形
成した式(Ia)

【化２１】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩も含まれる。

【０００６】以下に、本発明を詳細に説明する。「Ｍ環、ＸおよびＹ」につ いて

【化２２】 「Ｒ ^aおよびＲ ^b」について 前記一般式(I)中、Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合してＡ環を
形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又はＭ
環における置換基を示す。Ｍ環における置換基Ｒ^aおよ
びＲ^bとしては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有し
ていていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていても
よいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキ
ルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アシルアミ
ノ基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シ
アノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、
環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄
原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ
基）、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニ
ルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、アルキルカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又
はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニル
基、オキソ基などが挙げられる。

【０００７】前記「ハロゲン原子」には、例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロ
ゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子が含ま
れる。「置換基を有していてもよいアルキル基」として
は、例えば、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6 アルコキシ基（メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどのＣ_1-4 アルコキ
シ基など）、Ｃ_1-6 アルキルチオ基（メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどのＣ_1-4 アルキル
チオ基など）、アミノ基、Ｃ_1-7 アシルアミノ基（ホル
ミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ、ベンゾイルアミノ基など）、Ｎ−アルキ
ルアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−又はジ
−Ｃ_1-6 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−又はジ−Ｃ_1-4
アルキルアミノ基など）、置換基を有していてもよい，
１又は２個の同素環が置換したＮ−置換アミノ基（例え
ば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シク
ロヘキシルアミノ基などのモノ−又はジ−Ｃ_3-8 シクロ
アルキルアミノ基；フェニルアミノ基などのＣ_6-10アリ
ールアミノ基など）、置換基を有していてもよい複素環
基［例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状
アミノ基（例えば、ピペリジノ、４−メチルピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、４−
メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなどの５又
は６員の非芳香族環状アミノ基；ピリジル、ピラジル、
ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリルなどの５又は６員の芳香族環状アミノ基
など）、チオフェニル、フラニル、チアゾール、イソチ
アゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール基など
の芳香族複素環基、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピ
リジル、テトラヒドロピラジル、テトラヒドロピリミジ
ニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、
ジヒドロピローリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロ
ピラゾリル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロフラニ
ル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジ
ヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ヘキ
サヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチ
オフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチア
ゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオ
キサゾリル、テトラヒドロイソキサゾリル基などの非芳
香族複素環基など］、アルキルスルホニルアミノ基（例
えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ基などＣ_1-4 アルキルスルホニルアミノ基など）、Ｃ
_1-6 アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキ
シ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキ
シ、ブチルカルボニルオキシ基などのＣ_1-4 アルキル−
カルボニルオキシ基など）およびハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素原子など）などから選ばれた１
〜５個の置換基を有していてもよいＣ_1-6 アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基な
ど）などが挙げられる。

【０００８】好ましい「置換基を有していてもよいアル
キル基」には、１〜４個程度のハロゲン原子が置換して
いてもよいＣ_1-6 アルキル基［特にハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、クロロメ
チル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、
３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、１
−（トリフルオロメチル）エチル、ブチル、４，４，４
−トリフルオロブチル、イソブチル、sec −ブチル、te
rt−ブチル基などのＣ_1-4 アルキル基および１〜５個
（特に１〜３個）程度のハロゲン原子が置換したＣ_1-4
アルキル基など）］、Ｃ_1-6 アルコキシ−Ｃ_1-6 アルキ
ル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ
プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、
エトキシエチルなどのＣ_1-4 アルコキシ−Ｃ_1-4 アルキ
ル基）、Ｃ_1-6 アルキルチオ−Ｃ_1-6 アルキル基（例え
ば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ブチルチオ
メチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル基などの
Ｃ_1-4 アルキルチオ−Ｃ_1-4 アルキル基）、アミノ−Ｃ
_1-6 アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエ
チル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、２−
アミノブチル、３−アミノブチル、４−アミノブチル基
などのアミノ−Ｃ_1-4 アルキル基）、Ｃ_1-7 アシルアミ
ノ−Ｃ_1-6 アルキル基（ホルミルアミノメチル、アセチ
ルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ホルミル
アミノエチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルア
ミノエチル、ブチリルアミノエチル、ベンゾイルアミノ
メチル基などのＣ_1-7 アシルアミノ−Ｃ_1-4 アルキル
基）、モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルアミノ−Ｃ_1-6 ア
ルキル基（例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノ
メチル、ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、４−（Ｎ−メチ
ルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル、２−（Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基などのモノ−
又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ−Ｃ_1-4 アルキル基）、
Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ−Ｃ_1-6 アルキル基（例え
ば、シクロプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノ
メチル、シクロヘキシルアミノメチル、シクロプロピル
アミノエチル、シクロブチルアミノエチル、シクロヘキ
シルアミノエチル基、フェニルアミノメチル基などのＣ
_3-10シクロアルキルアミノ−Ｃ_1-4 アルキル基）、

【０００９】窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５又は６員の環
状アミノ−Ｃ_1-6 アルキル基（例えば、ピペリジノメチ
ル、４−メチルピペリジノメチル、モルホリノメチル、
チオモルホリノメチル、ピペラジニルメチル、４−メチ
ルピペラジニルメチル、ピペリジノエチル、モルホリノ
エチル、ピペラジニルエチルなどの非芳香族環状アミノ
−Ｃ_1-4 アルキル基；ピリジルメチル、ピリミジニルメ
チル、イミダゾリルメチル、ピリジルエチルなどの５又
は６員の芳香族環状アミノ−Ｃ_1-4 アルキル基など）、
Ｃ_1-6 アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_1-6 アルキル基
（例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスル
ホニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノエチル、
エチルスルホニルアミノエチル基などのＣ_1-6 アルキル
スルホニルアミノ−Ｃ_1-6 アルキル基）、Ｃ_1-6 アルキ
ル−カルボニルオキシ−Ｃ_1-6 アルキル基（例えば、メ
チルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシ
メチル、ブチルカルボニルオキシメチル、メチルカルボ
ニルオキシエチル、エチルカルボニルオキシエチル基な
どのＣ_1-4 アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ_1-4 アルキ
ル基）などが含まれる。

【００１０】「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ
基」としては、例えば、Ｃ_1-6 アルコキシ基または１〜
５個程度のハロゲン原子が置換したＣ_1-6 アルコキシ基
などが挙げられる。このようなアルコキシ基又はハロゲ
ン化アルコキシ基には、例えば、メトキシ、フルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフル
オロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペン
タフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブト
キシ、sec −ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基
などが含まれる。好ましい「ハロゲン化されていてもよ
いアルコキシ基」には、Ｃ_1-4 アルコキシ基、又は１〜
３個程度のハロゲン原子が置換したＣ_1-4 アルコキシ
基、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，
４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec −
ブトキシ基などが含まれる。

【００１１】「ハロゲン化されていてもよいアルキルチ
オ基」には、例えば、Ｃ_1-6 アルキルチオ基、および１
〜５個程度のハロゲン原子を有するＣ_1-6 アルキルチオ
基などが含まれ、このようなアルキルチオ基やハロゲン
化アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ジフ
ルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオ基などが挙げられる。好ましい「ハロゲン
化されていてもよいアルキルチオ基」には、Ｃ_1-4 アル
キルチオ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置換し
たＣ_1-4 アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、ジフル
オロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
４，４，４−トリフルオロブチルチオ基などが含まれ
る。

【００１２】さらに、「シクロアルキル基」には、Ｃ
_3-10シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオ
クチル基など）などが含まれ、「アリール基」には、Ｃ
_6-10アリール基（例えば、フェニル基など）、「アシル
アミノ基」には、例えば、Ｃ_1-7 アシルアミノ基（例え
ば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノ基など）など
が含まれる。「アシルオキシ基」には、例えば、Ｃ_1-3
アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキ
シ、プロピオニルオキシ基など）などが含まれる。「モ
ノ−又はジ−アルキルアミノ基」としては、例えば、モ
ノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基（例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ基など）などが挙げられる。また、
「環状アミノ基」には、例えば、窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいても
よい５〜９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基など）などが
含まれる。「アルキルカルボニルアミノ基」には、例え
ば、Ｃ_1-4 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基
など）、「アルキルスルホニルアミノ基」には、例え
ば、Ｃ_1-4 アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基な
ど）、「アルコキシカルボニル基」には、例えば、Ｃ
_1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル基など）、「アルキルカルボニル
基」には、例えば、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニル基（例
えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル基など）、「モノ−又はジ−ア
ルキルカルバモイル基」には、例えば、モノ−又はジ−
Ｃ_1-4 アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル基など）、「アルキルスルホニル
基」には、例えば、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル基など）などが含まれる。

【００１３】「Ａ環およびＢ環」に ついて 前記式（I）及び(Ia)中、Ａ環およびＢ環は、それぞ
れ、置換基を有していてもよい同素または複素環であ
り、その少なくとも一方は置換基を有していてもよい複
素環である。前記「同素または複素環」には、例えば、
(i) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましく
は１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素
環、または(ii)炭素原子からなる環状炭化水素（同素
環）などが含まれる。「芳香族複素環」としては、例え
ば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５又は
６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピ
リミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾ
ール環など）などが挙げられる。好ましい芳香族複素環
には、例えば、ピリジン、ピラジンおよびチオフェン環
などの他、例えば、ピロール、チアゾール環なども含ま
れる。特に(i) 炭素原子以外に窒素原子を１個または２
個含む６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジ
ン環など）または(ii)炭素原子以外に硫黄原子を１個含
む５員の芳香族複素環（例えば、チオフェン環など）な
どが好ましい。

【００１４】前記「非芳香族複素環」には、例えば、炭
素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員
の非芳香族複素環、好ましくは５または６員の非芳香族
複素環などが含まれる。例えば、Ａ環に関しては、テト
ラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピ
ラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダ
ジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロイ
ミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロチオフェ
ン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイ
ソチアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオ
キサゾール環などが挙げられ、Ｂ環に関しては、上記の
ものに加えて、さらにピペリジン、ピペラジン、ヘキサ
ヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒ
ドロピラン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジ
ン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイ
ソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒド
ロイソキサゾール環などが挙げられる。Ａ環に関して
は、例えば、炭素原子以外に、窒素原子を１または２個
含む６員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリ
ジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジ
ン環など）などが好ましく、特にテトラヒドロピリジン
環などが汎用される。Ｂ環に関しては、例えば、炭素原
子以外に窒素原子を１または２個含む６員の非芳香族複
素環（例えば、ピペリジン、ピペラジン環など）などが
好ましく、特にピペラジン環などが繁用される。

【００１５】前記「環状炭化水素（同素環）」には、例
えば、３ないし１０員（例えは、５ないし９員）の環状
炭化水素、好ましくは５または６員の環状炭化水素など
が含まれる。例えば、Ａ環に関しては、ベンゼン、Ｃ
_3-10シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペ
ンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオク
テンなど）などが含まれ、シクロアルケンとしては、Ｃ
_5-6 シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロ
ヘキセンなど）などが好ましい。Ｂ環に関しては、上記
のものに加えてさらに、Ｃ_3-10シクロアルカン（例え
ば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタンなど）なども含まれ、
シクロアルカンとしてはＣ_5-6 シクロアルカン（例え
ば、シクロヘキサン、シクロペンタンなど）などが好ま
しい。Ａ環に関しては、例えば、ベンゼン、シクロヘキ
セン環などの６員の同素環が好ましく、特にベンゼン環
などが好ましい。Ｂ環に関しては、例えばベンゼン、シ
クロヘキサン環などの６員の同素環が好ましく、特にベ
ンゼン環が好ましい。

【００１６】Ａ環およびＢ環のうち少なくとも一方は、
置換基を有していてもよい複素環で構成され、Ａ環およ
びＢ環の双方を、置換基を有していてもよい複素環で構
成してもよい。Ａ環およびＢ環のうち一方は、置換基
を有していてもよい芳香環で構成され、他方は、置換
基を有していてもよい複素環（特に芳香族複素環）で構
成されるのが好ましい。上記「芳香環」には、例え
ば、（ｉ）前記「芳香族複素環」、すなわち、炭素原子
以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
た１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ない
し３個含む、置換基を有していてもよい５又は６員の芳
香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、
イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール
環など）または（ii）置換基を有していてもよいベンゼ
ン環が含まれる。

【００１７】前記「芳香環」が有していてもよい置換
基としては、例えば、後述するＡ環およびＢ環における
のと同様の置換基が挙げられ、前記「置換基を有して
いてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」には、例
えば、前記「５又は６員の芳香族複素環」と同様の芳香
族複素環が挙げられる。また、「置換基を有していて
もよい芳香族複素環」が有していてもよい置換基として
は、例えば、後述するＡ環およびＢ環におけるのと同様
の置換基が挙げられる。上記「５又は６員の芳香族複素
環」としては、前記「芳香族複素環」の項で述べたのと
同様の複素環などが好ましい。さらに好ましくは、Ａ環
およびＢ環のうち一方は、置換基を有していてもよい芳
香族複素環（例えば、５又は６員の芳香族複素環）であ
り、他方は置換基を有していてもよいベンゼン環であ
る。

【００１８】Ａ環、Ｂ環で示される「同素または複素
環」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」、「環状
炭化水素」、「芳香環」、「ベンゼン環」が有していて
もよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換基
を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されて
いてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
アルキルチオ基、アリール基、アシルアミノ基、アシル
オキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミ
ノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、環状アミノ基
（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を含んでいてもよい環状アミノ基）、アルキル
カルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカル
ボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカ
ルバモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基などが
挙げられる。Ａ環およびＢ環が有していてもよい「ハロ
ゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
原子が含まれる。好ましいハロゲン原子としては、例え
ば、フッ素、塩素、臭素原子（特にフッ素、塩素原子な
ど）が挙げられる。

【００１９】Ａ環およびＢ環が有していてもよい「置換
基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、
ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ
基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6 アルキルアミノ基（例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ基など）、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニルオキシ
基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ基な
ど）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素
原子など）などから選ばれた１〜５個の置換基を有して
いてもよいＣ_1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c −ブチル、tert−ブチル基など）などが挙げられる。
特に、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、例え
ば、Ｃ_1-6 アルキル基、および１〜４個程度のハロゲン
原子が置換したＣ_1-6 アルキル基などが好ましい。この
ようなアルキル基又はハロゲン化アルキル基には、例え
ば、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エ
チル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、１−（トリフルオロメチル）エチ
ル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブ
チル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペン
チル、４−トリフルオロメチルブチル、ヘキシル、６，
６，６−トリフルオロヘキシル、５−トリフルオロメチ
ルペンチル基などが含まれる。

【００２０】さらに好ましい「置換基を有していてもよ
いアルキル基」には、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4 アルキル基、例えば、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，
３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−ト
リフルオロメチルエチル、ブチル、４，４，４−トリフ
ルオロブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチ
ル基などのＣ_1-4 アルキル基や１〜３個程度のハロゲン
原子が置換したＣ_1-4アルキル基などが含まれる。Ａ環
およびＢ環が有していてもよい「ハロゲン化されていて
もよいアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ_1-6 アルコ
キシ基または１〜５個程度の前述のようなハロゲン原子
が置換したＣ_1-6 アルコキシ基などがあげられる。この
ようなアルコキシ基又はハロゲン化アルコキシ基には、
例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエト
キシ、ペンタフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキ
シ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、ペントキシ、ヘキ
シルオキシ基などが含まれる。好ましい「ハロゲン化さ
れていてもよいアルコキシ基」には、Ｃ_1-4 アルコキシ
基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置換したＣ_1-4
アルコキシ基、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−ト
リフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブト
キシ、sec −ブトキシ基などが含まれる。

【００２１】Ａ環およびＢ環が有していてもよい「ハロ
ゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、例え
ば、Ｃ_1-6 アルキルチオ基、および１〜５個程度の前述
のようなハロゲン原子を有するＣ_1-6 アルキルチオ基な
どが含まれ、このようなアルキルチオ基やハロゲン化ア
ルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ジフルオ
ロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，
４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ基などが挙げられる。好ましい「ハロゲン化さ
れていてもよいアルキルチオ基」には、Ｃ_1-4 アルキル
チオ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置換したＣ
_1-4 アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、ジフルオロ
メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，
４−トリフルオロブチルチオ基などが含まれる。さら
に、置換基としてのアリール基には、Ｃ_6-10アリール基
（例えば、フェニル基など）、アシルアミノ基には、例
えば、Ｃ_1-7 アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、ベンゾイルアミノ基など）などが含まれる。アシ
ルオキシ基には、例えば、Ｃ_1-3 アシルオキシ基（例え
ば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ
基など）などが含まれる。モノ−又はジ−アルキルアミ
ノ基としては、例えば、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）
などが挙げられる。また、環状アミノ基には、例えば、
窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を
１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基（例
えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）な
どが含まれる。アルキルカルボニルアミノ基には、例え
ば、Ｃ_1-4 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基
など）、アルキルスルホニルアミノ基には、例えば、Ｃ
_1-4 アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基など）、アル
コキシカルボニル基には、例えば、Ｃ_1-4 アルコキシ−
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル基など）、アルキルカルボニル基には、例えば、Ｃ
_1-6 アルキル−カルボニル基（例えば、ホルミル、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル
基など）、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基に
は、例えば、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルカルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル基な
ど）、アルキルスルホニル基には、例えば、Ｃ_1-6 アル
キルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル基など）などが含まれ
る。

【００２２】以下、本明細書中で用語「ハロゲン化され
ていてもよい」を用いる場合、ハロゲン原子の個数は１
〜５個、好ましくは１〜３個程度であることを意味す
る。Ａ環、Ｂ環が有していてもよい好ましい置換基とし
ては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキ
ルチオ基、Ｃ_1-3 アシルオキシ基、ヒドロキシル基、ア
ミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基、カル
ボキシル基、Ｃ_1-4 アルコキシ−カルボニル基およびオ
キソ基などが挙げられる。Ａ環、Ｂ環が有していてもよ
いより好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-4 アルキル基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基、Ｃ_1-3 ア
シルオキシ基、オキソ基などが含まれる。特に、ハロゲ
ン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基
およびハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基
などが好ましい。

【００２３】Ａ環およびＢ環の置換基は、環のうち置換
可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２
個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一又は異な
っていてもよく、その個数は１〜４個程度であってもよ
い。置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ましい。
Ａ環及び／又はＢ環が窒素原子を有する場合、４級アン
モニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイ
オン（例えば、Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｉ^- など）、硫酸イオ
ン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成してい
てもよい。

【００２４】「Ａ環」について Ａ環における好ましい同素環としては、置換基を有して
いてもよい炭素原子からなる同素環、例えば、式（A-
1）

【化２３】 〔式中、Ａ¹ は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素
原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキ
ル基（例えば、メチル、イソプロピル、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、エチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、ペンタフルオロエチル基など）、または
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメト
キシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
ペンタフルオロエトキシ基など）を示す〕、又は式（A-
2）

【００２５】

【化２４】 〔式中、Ａ² およびＡ³ は同一又は相異なって、ハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、
イソプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル基など）、またはハロゲン化されていて
もよいＣ_1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキ
シ基など）を示す〕で表わされる同素環などが挙げられ
る。より好ましい同素環には、例えば、式（A-3）

【化２５】 〔式中、Ａ⁴ およびＡ⁵ は、同一又は相異なって、ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、またはハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基（例えば、
メチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、エチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、イソプロピル基など）を示す〕で表わされる同
素環（特にベンゼン環）などが含まれる。

【００２６】また、同素環としては、例えば、下記式
（A-4）

【化２６】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される置
換基を有していてもよいベンゼン環も好ましい。前記式
で表される同素環において、特に好ましくは、下記の置
換基を有する同素環が含まれる。 （１）Ａ¹ がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子
など）、又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキ
ル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、
イソプロピル基など）である同素環、（２）Ａ² および
Ａ³ が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロ
メチル、エチル、イソプロピル基など）、又はハロゲン
化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基（例えば、メト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ基など）である
同素環、（３）Ａ⁴ およびＡ⁵ が、同一又は相異なっ
て、Ｃ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソ
プロピル基など）である同素環、（４）Ａ¹ がハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、（５）Ａ² お
よびＡ³ が、同一又は相異なって、Ｃ_1-4 アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ基など）である同素環。

【００２７】Ａ環における好ましい芳香族複素環又は非
芳香族複素環としては、５又は６員の芳香族複素環又は
非芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、チオフ
ェン、テトラヒドロピリジン、ピロール、チアゾール環
などが挙げられる。具体的には、例えば、式（A-5）で
表される複素環が好ましい。

【化２７】 置換基を有していてもよい芳香又は非芳香族複素環の好
ましいものとしては、例えば、オキソ基、置換基を有し
ていてもよいアルキル基（Ａ環およびＢ環が有していて
もよい置換基として定義されたものと同意義）、Ｃ_6-10
アリール基（例えば、フェニル基など）およびハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）から選ば
れた置換基を１又は２個有していてもよいピリジン、ピ
ラジン、チオフェン、テトラヒドロピリジン、ピロー
ル、チアゾール環などが挙げられ、具体的には、例え
ば、下記式（A-6）で表される芳香又は非芳香族複素環
などが好ましい。

【化２８】 〔式中、Ｄ¹ は水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素原子など）、Ｅ¹ はＣ_1-4 アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基
など）などを示し、（ii）で示される部分構造を有する
化合物はハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｉ^-
など）、硫酸イオン又はヒドロキシイオンなどとともに
４級アンモニウム塩を形成する。Ｇは水素原子又はＣ
_1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル基など）を示し、Ｊは水素原子、Ｃ_1-4 ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル基など）又はＣ_6-10アリール基（例えば、フェニ
ル基など）を示す。〕 Ａ環は、５又は６員の窒素含有複素環、例えば、(i) 炭
素原子以外に窒素原子を１又は２個含む６員の芳香族含
窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）、(i
i)炭素原子以外に、窒素原子を１又は２個含む６員の非
芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、テトラ
ヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン環など）な
どであるのが好ましい。特に好ましいＡ環には、芳香族
含窒素複素環、なかでもピリジン環などが含まれる。

【００２８】「Ｂ環」について Ｂ環における好ましい同素環としては、置換基を有して
いてもよい炭素原子からなる同素環、例えば、式（B-
1）

【化２９】 〔式中、Ｂ¹ はハロゲン原子、ヒドロキシで置換または
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル基またはカルボキシル基を示す〕、式
（B-2）

【化３０】 〔式中、Ｂ² およびＢ³ は、同一又は相異なって、ハロ
ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル
基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ
基を示す〕、または式（B-3）

【化３１】 〔式中、Ｂ⁴ ，Ｂ⁵ およびＢ⁶ は、同一又は相異なっ
て、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4
アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコ
キシ基を示す〕で表わされる同素環などが挙げられる。

【００２９】さらに好ましい同素環には、式（B-4）

【化３２】 〔式中、Ｂ⁷ ，Ｂ⁸ 及びＢ⁹ は、同一又は相異なって、
ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アル
キル基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコ
キシ基を示す〕で表される基などが含まれる。特に好ま
しい同素環としては、下記式（B-5）

【化３３】 〔式中、Ｂ¹⁰は、ハロゲン原子、ヒドロキシで置換また
はハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル基またはカルボキシル基を示す〕で
表される基が挙げられる。

【００３０】前記式中、Ｂ¹ 〜Ｂ¹⁰におけるハロゲン原
子には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子などが含ま
れ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基に
は、例えば、メチル、トリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テト
ラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、イソプロピ
ル基などが含まれ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4
アルコキシ基には、例えば、メトキシ、トリフルオロメ
トキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２−
トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキ
シ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタ
フルオロエトキシ、プロポキシ、２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ、イソプロポキシ基などが含まれ
る。前記式中、Ｂ¹またはＢ¹⁰で示されるＣ_1-6アルキル
−カルボニル基にはホルミル、アセチルなどが含まれ
る。

【００３１】また、Ｂ環が置換基を有していてもよいベ
ンゼン環であるのも好ましい。このようなベンゼン環に
は、例えば、式（B-6）

【化３４】 が好ましく、さらに好ましくは、式（B-7）

【化３５】 特に、式（B-8）

【化３６】 〔式中の記号は前記と同意義である〕で表されるベンゼ
ン環などが含まれる。

【００３２】前記式中の置換基の中で、特に好ましい置
換基としては、（１）Ｂ¹ 、Ｂ² 、Ｂ³ 、Ｂ⁴ 、Ｂ⁵ お
よびＢ⁶ が、同一又は相異なって、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素原子など）、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロ
メチル、エチル、イソプロピル基など）、（２）Ｂ¹ 、
Ｂ² 、Ｂ³ 、Ｂ⁴ 、Ｂ⁵ およびＢ⁶ が、同一又は相異な
って、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基
（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ
基など）、（３）Ｂ⁷ 、Ｂ⁸ およびＢ⁹ が、ハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素原子など）、（４）Ｂ¹⁰がフ
ッ素原子、（５）Ｂ¹⁰がＣ_1-4 アルキル基（例えば、メ
チル基など）、（６）Ｂ¹またはＢ¹⁰がヒドロキシで置
換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、ヒドロ
キシメチルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、ホルミル、アセチルなど）、カルボキシル基などが
挙げられる。より好ましい置換基を有していてもよいベ
ンゼン環としては、下記式（B-9）

【化３７】 で表されるフェニル基が挙げられる。

【００３３】Ｂ環において好ましい芳香族複素環又は非
芳香族複素環としては、例えば、ピリジン、チオフェ
ン、ピペリジン環などの５又は６員の芳香族複素環また
は非芳香族複素環が挙げられ、これらの環は、前記Ａ環
の項で例示したのと同様の好ましい置換基を有していて
もよい。Ｂ環が芳香族複素環又は非芳香族複素環である
場合、特に好ましい芳香族複素環又は非芳香族複素環に
は、例えば、式（B-10）

【化３８】 で表される複素環などが含まれる。Ａ環およびＢ環の双
方又はいずれか一方が複素環である場合、この複素環と
しては、無置換の複素環も好ましい。

【００３４】Ａ環とＢ環の組み合わ せ Ａ環およびＢ環の好ましい組み合わせ（１）は、次の通
りである。 （１）Ａ環およびＢ環のうちいずれか一方：Ｃ_1-4 アル
キル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル基な
ど）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子お
よび硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含
む５又は６員の複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、
チオフェン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペ
ラジン環など）、 Ａ環およびＢ環の他方：ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、エチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、プロピル、イソプロピル基など）およ
びハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基（例
えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメ
トキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロ
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）から選
ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼ
ン環。

【００３５】Ａ環およびＢ環のさらに好ましい組み合わ
せ（２）は、次の通りである。 （２）Ａ環およびＢ環のうちいずれか一方：炭素原子以
外に窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を
１個又は２個含む５又は６員の芳香族複素環（例えば、
ピリジン、ピラジン、チオフェン環など）で、 Ａ環およびＢ環の他方：ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、エチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、プロピル、イソプロピル基など）およ
びハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基（例
えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメ
トキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロ
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）から選
ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼ
ン環。特に、Ａ環が置換基を有していてもよい前記芳香
族複素環（例えば、５又は６員の芳香族複素環、特にピ
リジン環など）、Ｂ環が置換基を有していてもよいベン
ゼン環であるのが好ましい。

【００３６】「Ｃ環」について 前記式中、Ｃ環は置換基を有していてもよい同素環又は
置換基を有していてもよい複素環を示す。前記同素環又
は複素環は、同一又は相異なる置換基を１〜５個程度、
好ましくは１〜３個程度有していてもよい。また、それ
らの置換基は同素環又は複素環のいずれの位置に置換し
ていてもよい。同素環には、「Ａ環及びＢ環」の項で述
べたのと同様の「環状炭化水素（同素環）」、例えば、
ベンゼン、Ｃ_3-10シクロアルケン（例えば、シクロブテ
ン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ン、シクロオクテンなど）、Ｃ_3-10シクロアルカン（例
えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などの３な
いし１０員の環状炭化水素、好ましくは５又は６員の環
状炭化水素などが含まれる。好ましい同素環には、ベン
ゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサン環などの６員の
同素環が含まれ、特にベンゼン環が好ましい。

【００３７】前記ベンゼン環などの同素環の置換基とし
ては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-10アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、パーフルオロエチル、プロピル、イソプロ
ピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、パーフルオロブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル基など）、アミノ基で
置換されたＣ_1-4 アルキル基（例えば、アミノメチル、
２−アミノエチル基など）、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アル
キルアミノ基で置換されたＣ_1-4 アルキル基（例えば、
メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチ
ルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
カルボキシル基で置換されたＣ_1-4 アルキル基（例え
ば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、Ｃ
_1-4 アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ_1-4 アル
キル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシ
カルボニルエチル基など）、ヒドロキシル基で置換され
たＣ_1-4 アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル基など）、Ｃ_1-4 アルコキシ−カルボニル
基で置換されたＣ_1-4 アルキル基（例えば、メトキシメ
チル、メトキシエチル、エトキシエチル基など）、Ｃ
_3-10 シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基など）、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-10アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフル
オロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、パーフルオロブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキ
シ、デシルオキシ基など）、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-4 アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフル
オロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基な
ど）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、環状
アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子
などのヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員
の環状アミノ基など、具体的には、例えば、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）、Ｃ_1-4 アルキル
−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、アミノカルボ
ニルオキシ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノカ
ルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオ
キシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノ
カルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）、Ｃ_1-4 アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロ
ピルスルホニルアミノ基など）、Ｃ_1-4 アルコキシ−カ
ルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル基など）、アラルキルオキ
シカルボニル基（例えば、フェニル−Ｃ_1-4アルキルオ
キシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル基な
ど）などのＣ_7-19アラルキルオキシカルボニル基）、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニル基（例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカル
ボニル基など）、Ｃ_3-6 シクロアルキル−カルボニル基
（例えば、シクロヘキシルカルボニル基など）、カルバ
モイル基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルカルバモイル
基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基など）、Ｃ
_1-6 アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）な
どが挙げられる。

【００３８】さらに、Ｃ環としての同素環は、例えば、
１個の５又は６員の芳香族単環式複素環基（例えば、フ
リル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チア
ジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３
−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニル基など）などで置換されている場合
があり、これらの芳香族単環式複素環基は、１〜３個程
度のハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基（例
えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリ
クロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロ
ピル基など）などで置換されていてもよい。

【００３９】Ｃ環としての同素環（ベンゼン環など）に
置換する好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチ
ル、プロピル、イソプロピル、３，３，３−トリフルオ
ロプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、パーフ
ルオロブチル基など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ基な
ど）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ
基で置換されたＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチルアミ
ノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエ
チル、２−ジメチルアミノエチル基など）、モノ−又は
ジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基な
ど）、Ｃ_1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、カルボ
キシル基およびカルバモイル基などが挙げられれる。

【００４０】なかでも、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-4 アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、
ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ
チル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフ
ルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル基
など）、およびハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アル
コキシ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
エトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プ
ロポキシ基など）、ジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、Ｃ_1-3
アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基など）およびヒ
ドロキシル基などが好ましい。これらの置換基の数は、
例えば、１〜３個程度であるのが好ましい。特に、ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基（例えば、
メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、パーフルオロエチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル基など）、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリクロロエ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフル
オロエトキシ、プロポキシ基など）などが好適である。

【００４１】「置換基を有していてもよい複素環」の
「複素環」には、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、
酸素原子、硫黄原子などの１種または２種のヘテロ原子
を、１〜４個含む５〜１０員の複素環などが含まれる。
複素環としては、具体的には、例えば、（１）フリル、
チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−
オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フ
ラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、トリアジニルなどの５又は６員の芳香族単
環式複素環；

【００４２】（２）ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニ
ル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルな
どの９又は１０員の芳香族縮合複素環；または

【００４３】（３）オキシラニル、アゼチジニル、オキ
セタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフ
リル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピラジニルなどの５〜１０員の
非芳香族複素環などが挙げられる。前記複素環（１）〜
（３）のうち、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む
５又は６員の複素環が広く利用される。このような複素
環には、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニルなどが
含まれる。複素環が有していてもよい置換基としては、
前記「置換基を有していてもよい同素環」の項で述べた
のと同様の置換基が挙げられる。

【００４４】より好ましいＣ環には、置換基を有してい
てもよいベンゼン環（特に、置換基により置換されたベ
ンゼン環）、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-4 アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-4 アルコキシ基、ジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ
基、Ｃ_1-3 アシルオキシ基およびヒドロキシル基より選
ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼ
ン環（特に前記置換基で置換されたベンゼン環）が含ま
れる。具体的には、好ましいＣ環には、例えば、下記式
（C-1）

【化３９】 〔式中、Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ は、同一又は相異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4 アルコキシ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミ
ノ基、Ｃ_1-3 アシルオキシ基またはヒドロキシル基を示
す〕、または下記式（C-2）

【化４０】 〔式中、Ｃ⁴ およびＣ⁵ は、同一又は相異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4 アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4 アルコキシ基を示す〕で表わされる置換されていて
もよいベンゼン環が含まれる。

【００４５】ここで、Ｃ¹ 、Ｃ² 、Ｃ³ 、Ｃ⁴ 又はＣ⁵
で示されるハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4
アルコキシ基およびモノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミ
ノ基は、前記したハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-4 アルコキシ基およびモノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキ
ルアミノ基と同様のものが用いられる。より好ましいＣ
環には、例えば、前記式（C-1）及び（C-2）において、
Ｃ¹ 〜Ｃ⁵ が下記の置換基であるベンゼン環が含まれ
る。 （１）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は相異なって、
ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アル
キル基又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコキ
シ基、（２）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は相異な
って、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-4 アルキル基、（３）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同
一又は相異なって、ハロゲン原子、（４）Ｃ¹ 、Ｃ² お
よびＣ³ が、同一又は相異なって、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-4 アルキル基、

【００４６】（５）Ｃ¹ 、Ｃ² およびＣ³ が、同一又は
相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコ
キシル基、（６）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、同一又は相異なっ
て、ハロゲン原子、（７）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、同一又は
相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキ
ル基、または（８）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が、同一又は相異な
って、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ
基。前記態様（１）〜（８）において、「ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-4 アルキル基」、「ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基」および「ハロゲン原
子」としては、前記と同様の基又は原子が例示できる。

【００４７】さらに好ましいＣ環としては、例えば、前
記式（C-2）において、Ｃ⁴ およびＣ⁵ が下記の置換基
であるベンゼン環が挙げられる。 （ａ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ のうち一方が水素原子、他方がメ
トキシ基、（ｂ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ が塩素原子、（ｃ）Ｃ
⁴ およびＣ⁵ のうち一方がメトキシ基、他方がイソプロ
ピル基、（ｄ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ のうち一方がメトキシ
基、他方が１−メトキシ−１−メチルエチル基、または
（ｅ）Ｃ⁴ およびＣ⁵ がトリフルオロメチル基。

【００４８】「Ｚ環」について 前記式中、Ｚ環は置換されていてもよい含窒素複素環を
示す。Ｚ環の置換基としては、種々の置換基、例えば、
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−
ブチル基などの炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキ
ル基、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状アル
キル基）、アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec −
ブテニル基などの炭素数２〜６のアルケニル基、好まし
くは炭素数２〜４のアルケニル基）、アルキニル基（例
えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニ
ル、イソブチニル、sec −ブチニル基などの炭素数２〜
６のアルキニル基、好ましくは炭素数２〜４のアルキニ
ル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基など
のＣ_3-8 シクロアルキル基、好ましくはＣ_3-6 シクロア
ルキル基）、シクロアルキル−アルキル基（例えば、シ
クロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘ
キシルメチル基などのＣ_3-6 シクロアルキル−Ｃ_1-4 ア
ルキル基）、アリール基（例えば、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル基な
どの炭素数６〜１４のアリール基、好ましくは炭素数６
〜１０のアリール基、特にフェニル基）、ニトロ基、シ
アノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4 アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ基など）、Ｃ_1-4 アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ基など）、
アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ基（例
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、環状アミノ
基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状
アミノ基など、具体的には、例えば、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基など）、Ｃ_1-4
アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基など）、Ｃ
_1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ
_1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基
など）、カルボキシル基、Ｃ_1-6 アルキル−カルボニル
基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プ
ロピルカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−又
はジ−Ｃ_1-4 アルキルカルバモイル基（例えば、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル基など）、Ｃ_1-6 ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル基など）、オキソ
基、チオキソ基などが挙げられる。これらの置換基の数
は、Ｚ環の大きさに応じて、例えば、１〜５個程度、好
ましくは１又は２個程度である。

【００４９】Ｚ環は、Ｙ及び窒素原子Ｎ以外に、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選択された少なくとも
１つのヘテロ原子を含んでいてもよい複素環であっても
よいが、オキソ化されていてもよい環であるのが好まし
い。Ｚ環には、下記式（Z-1）

【化４１】 （式中、ＤとＥは、Ｅに隣接する窒素原子とともに前記
Ｚ環を形成する基を示す）で表される含窒素複素環が含
まれる。Ｚ環を形成するＤおよびＥとしては、少なくと
も一方がオキソ化されていてもよいアルキレン基、オキ
シアルキレン基、イミノアルキレン基などが挙げられ
る。好ましいＤおよびＥはそれぞれオキソ化されていて
もよいアルキレン基、オキシアルキレン基である場合が
多い。ＤおよびＥで表されるオキソ化されていてもよい
アルキレン基、オキシアルキレン基、イミノアルキレン
基は、Ｚ環が５〜１２員環、好ましくは５〜９員環を形
成する炭素数を有するのが好ましい。なお、ＤおよびＥ
で表されるアルキレン基の炭素数は、同一又は異なって
いてもよい。

【００５０】好ましいＤには、例えば、オキソ化されて
いてもよいＣ_1-7 アルキレン基（特にオキソ化されてい
てもよいＣ_1-5 アルキレン基）、Ｃ_1-7 オキシアルキレ
ン基（特にＣ_1-5 オキシアルキレン基）、Ｃ_1-7 イミノ
アルキレン基（特にＣ_1-5 イミノアルキレン基）が含ま
れる。さらに好ましいＤには、式 −（ＣＨ₂）_m−（式
中、ｍは１〜７）で表されるアルキレン基、式 −Ｏ−
（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは１〜７の整数）で表されるオ
キシアルキレン基、式 −ＮＨ−（ＣＨ₂）_q−（式中、
ｑは１〜７の整数）で表されるイミノアルキレン基が含
まれる。上記式において、ｍ及びｐは、それぞれ１〜
５、特に２〜５であるのが好ましい。好ましいＥには、
例えば、オキソ化されていてもよいＣ_1-3 アルキレン
基、特にオキソ化されていてもよい炭素数１又は２のア
ルキレン基、なかでもオキソ化されていてもよいメチレ
ン基が含まれる。前記Ｚ環に置換可能なオキソ基の数は
特に制限されず、Ｚ環の大きさに応じて１〜３程度の範
囲から選択できるが、Ｚ環が５〜１０員である場合、オ
キソ基の数は１又は２個程度である。オキソ基は、Ｄ及
び／又はＥの少なくともいずれか一方に置換していれば
よい。好ましいＺ環において、オキソ基はＥに置換して
いる。

【００５１】好ましいＺ環において、Ｄは炭素数１〜
５、特に炭素数２〜５のアルキレン基又はオキシアルキ
レン基であり、Ｅはオキソ化された炭素数１又は２のア
ルキレン基、特に＞Ｃ＝Ｏである。好ましいＺ環には、
例えば、下記式（Z-2）

【化４２】 （式中、ｍ及びｐはそれぞれ１〜５の整数を示す）で表
される５〜９員含窒素複素環が含まれる。

【００５２】「ｎについて」 前記式中、ｎは１ないし６の整数を示し、１〜３の整
数、特に１又は２であるのが好ましい。さらに好ましく
は、ｎは１である。化合物（I）及び（Ia ）について 前記一般式（I） 及び一般式（Ia）で表される化合物に
おいて、前記「Ｍ環」

【化４３】 組み合わせは特に制限されず、適当に組み合わせること
により化合物（I），（Ia）を構築できる。好ましい化
合物（I），（Ia）は、前記好ましい態様の「Ｍ環」

【化４４】 組み合わせることにより構築される。

【００５３】前記一般式（I）、特に一般式（Ia）で表
される化合物のうち、好ましい化合物（１）には、次の
ような化合物又は薬学上許容可能な塩が含まれる。Ａ環
およびＢ環のうちいずれか一方が、炭素原子以外に、窒
素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１又は
２個含む５又は６員の複素環であり、他方がベンゼン環
であり、Ａ環およびＢ環は、ハロゲン原子およびハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基から選ばれた１
又は２個の置換基を有していてもよい；Ｃ環が、ハロゲ
ン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6 アルキル基
（好ましくはＣ_1-4 アルキル基）およびハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6 アルコキシ基（好ましくはＣ_1-4 ア
ルコキシ基）から選ばれた１〜３個の置換基を有してい
てもよいベンゼン環；Ｚ環を構成するＤが−（ＣＨ₂）_m
−（ｍは１〜７の整数を示す）又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−
（ｐは１〜７の整数を示す）；

【００５４】Ｚ環を構成するＥが＞Ｃ＝Ｏ；

【化４５】 ｎが１である化合物または薬学上許容可能なその塩。上
記「５又は６員の複素環」としては、例えば、ピリジ
ン、ピラジン、ピロール、チオフェン、チアゾール、テ
トラヒドロピラジン、ピペリジンなどが挙げられ、具体
的には、Ａ環として、前記式（A-5）で表される複素環
などが挙げられ、Ｂ環としては、前記式（B-7）（B-
8）、特に前記式（B-10）で表されるベンゼン環などが
挙げられる。前記「ハロゲン原子」には、例えば、フッ
素、塩素、臭素原子などが含まれ、「ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-4 アルキル基」としては、例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチ
ル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イ
ソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、
４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec −
ブチル、tert−ブチル基などがあげられ、「ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6 アルキル基」には、上記アルキ
ル基又はハロゲン化アルキル基に加えて、ペンチル、ヘ
キシル基などが含まれる。

【００５５】「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメ
トキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリ
フルオロブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、te
rt−ブトキシ基などがあげられ、「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6 アルコキシ基」には、上記アルコキシ基
又はハロゲン化アルコキシ基に加えて、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基などが含まれる。前記一般式
（I）、特に一般式（Ia）で表される化合物のうち、好
ましい化合物（２）には、次のような化合物又は薬学上
許容可能な塩も含まれる。Ａ環が、炭素原子以外に、１
個の窒素原子又は１個の硫黄原子を含む５又は６員の複
素環、例えば、下記式（A-7）で表される複素環；

【化４６】 Ｂ環が、ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-4 アルキル基から選ばれた１〜３個の置換基を有
していてもよいベンゼン環；Ｃ環が、ハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルキル基およびハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-4 アルコキシ基から選ばれ
た１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン
環；Ｚ環を構成するＤが−（ＣＨ₂）_m−（ｍは１〜７の
整数を示す）又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−（ｐは１〜７の整
数を示す）；

【００５６】Ｚ環を構成するＥが＞Ｃ＝Ｏ；

【化４７】 ｎが１である化合物または薬学上許容可能なその塩。
「ハロゲン原子」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4 アルキル基」及び「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4 アルコキシ基」としては、上記化合物（１）の項で
述べたのと同様の原子又は基が例示できる。より好まし
くは、Ｒ^aおよびＲ^bが同一又は異なって水素原子又は
Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、アミノ
基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、Ｃ_3-10環状アミノ基、Ｃ_1-6アル
キル基で置換されていてもよい５又は６員の環状アミノ
基、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ_1-6ア
ルキルカルボニルオキシ基で置換されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、又はＲ^aおよびＲ^bが共に結合してハロ
ゲン原子またはＣ_1-4アルキル基から選ばれた１ないし
３個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、
Ｂ環がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-4アルキル基又はハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を
有していてもよいベンゼン環であり、Ｃ環がハロゲン
原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコキシ
基、Ｃ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ
基、Ｃ_1-3アシルオキシ基又は水酸基から選ばれた
１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環で
あり、Ｚ環がＣ_1-4アルキル基又は水酸基で置換されて
いてもよくオキソ化されていてもよい５ないし１０員の
含窒素複素環基であり、

【化４８】 ｎが１である化合物又はその塩が含まれる。

【００５７】化合物（I）及び（Ia）のうち好ましい化
合物には、例えば、下記一般式で表される化合物又はそ
の塩が含まれる。

【化４９】 （式中、Ｄ及びＥはオキソ化されていてもよいアルキレ
ン基、その他の記号は前記と同意義である） Ｄ及びＥは、それぞれ１つのオキソ基で置換されていて
もよいＣ_1-3アルキレン基であるのが好ましい。化合物
（I）及び（Ia）のうちさらに好ましい化合物には、例
えば、下記一般式で表される化合物又はその塩が含まれ
る。

【化５０】 （式中、ｍは１〜７の整数、その他の記号は前記と同意
義である） ｍは２〜５の整数が好ましい。上記式において、Ｒ^aお
よびＲ^bがそれぞれ水素原子または(I)ハロゲン原子，(I
I)(i)ヒドロキシ基，(ii)Ｃ_1-6アルコキシ基，(iii)Ｃ
_1-6アルキルチオ基，(iv)アミノ基，(v)Ｃ_1-7アシルア
ミノ基，(vi)モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基，
(vii)モノ−又はジ−Ｃ_3-8シクロアルキルアミノ基，(v
iii)Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよい、窒素原子
以外に酸素原子、硫黄原子からなる群から選ばれるヘテ
ロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミ
ノ基，(ix)Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基，(x)Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルオキシ基および(xi)ハロゲン
原子からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基，(III)Ｃ_1-6アルキルで置
換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子および硫
黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個
（好ましくは、１または２個）含んでいてもよい５〜９
員（好ましくは、６員）の環状アミノ基，(IV)カルボキ
シル基，(V)カルバモイル基および(VI)モノ−又はジ−
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基からなる群から選ばれる
置換基を示すか；Ｒ^aおよびＲ^bが共に結合してＡ環を形
成し、Ａ環がＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよ
い、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
からなる群から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を
１個ないし３個含む５ないし９員の芳香族複素環（好ま
しくは、ピリジン環）を示し；Ｂ環が(i)ヒドロキシ基
で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，(ii)Ｃ_1-6ア
ルキルカルボニル基（ホルミルを含む）および(iii)カ
ルボキシル基からなる群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ_6-14アリール基（好ましくは、ベンゼン
環）を示し；Ｃ環が(i)ハロゲン原子，(ii)ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-10アルキル基および(iii)Ｃ_1-10
アルコキシ基からなる群から選ばれる１ないし３個の置
換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（好まし
くは、ベンゼン環）であり；Ｚ環が(i)Ｃ_1-6アルキル
基，(ii)ヒドロキシ基および(iii)オキソ基からなる群
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていても
よい、Ｙ及び窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘ
テロ原子を含んでいてもよい５ないし１２員の複素環を
示す場合が好ましい。前記式（I）及び（Ia）で表され
る化合物は塩を形成していてもよく、それが医薬品とし
て用いられる場合、塩としては薬学上許容可能な塩が好
ましい。薬学上許容可能な塩としては、例えば、塩酸、
硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸および硝酸などの
無機酸との塩、または酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パルミチン酸、サ
リチル酸およびステアリン酸などの有機酸との塩が例示
できる。

【００５８】本発明で用いる化合物（I）及び（Ia）又
はその塩には、シス，トランス異性体などの立体異性
体、ラセミ体の他、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含
まれる。また、Ｚ環などの環の大きさによっては、コン
ホメーションによる異性体が生成する場合があるが、こ
のような異性体も化合物（I）及び（Ia）又はその塩に
含まれる。

【００５９】以下に化合物（I）及び（Ia）に含まれる
化合物の中で好ましいものを示す。 （１）７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（４−メ
チルフェニル）−６，１１−ジオキソ−１１Ｈ−ピラジ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン（以下、化合
物Ｎｏ．１と略称する場合がある。） （２）７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−
５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ
［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン（以下、化合物Ｎｏ．２と略称する場合があ
る。） （３）７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−
５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン （４）６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７
−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （５）６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−７
−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （６）７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１４−オ
クタヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１４−
ジオキソ［１，４］ジアゾニノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン （７）７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−
６，１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （８）７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （９）７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−
５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］
ナフチリジン

【００６０】（１０）７−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−１，２，３，４，６，７，８，
９，１０，１１−デカヒドロ−２−メチル−５−（４−
メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン （１１）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ
−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン （１２）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）
−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン （１３）（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−６，１２−ジオキソ−５−フ
ェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン （１４）（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）
−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン （１５）（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェ
ニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （１６）（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （１７）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フ
ェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （１８）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）
−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン（以下、化合物
Ｎｏ．３と略称する場合がある。） （１９）（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フ
ニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン

【００６１】（２０）（９Ｓ）−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メ
チルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （２１）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ
−６−フェニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，
４］ジアゼピン （２２）５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−オキソ
−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
５］オキサゾシン （２３）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メチル
−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン （２４）５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル
−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン （２５）（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキ
サヒドロ−９−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （２６）７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１２−
ヘキサヒドロ−６，１２−ジオキソ−５−フェニル
［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン （２７）７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−
ヘキサヒドロ−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン （２８）７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１，
１２，１４−オクタヒドロ−６，１４−ジオキソ−５−
フェニル［１，４］ジアゾニノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン （２９）７−（３，４−ジクロロベンジル）−６，７，
８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−６，１２−ジオキ
ソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン

【００６２】（３０）７−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （３１）（Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
３，８−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン （３２）（Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
３，８−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン （３３）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル
−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン （３４）５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−９−メチル
−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン （３５）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル
−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン ９−オキシド （３６）５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５，−テトラヒドロ−９−メチ
ル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，５］オキサゾシン １０−オキシド （３７）８−アセトキシメチル−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−
テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド−
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （３８）９−アセトキシメチル−５−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−
テトラヒドロ−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン （３９）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−８−クロロメチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン

【００６３】（４０）４−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−８−メトキシメチル−５−オキソ−６−フェニルピリ
ド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４１）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（２−
メチルエチル）−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４２）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル
チオメチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２
−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４３）８−アミノメチル−４−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン （４４）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル
アミノメチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，
２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４５）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−８−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４６）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−８−シクロプロピルアミノメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリ
ド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４７）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（Ｎ−
メチルピペラジノメチル）−５−オキソ−６−フェニル
ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４８）８−アセチルアミノメチル−４−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５
−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （４９）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メタン
スルホニルアミノメチル−５−オキソ−６−フェニルピ
リド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

【００６４】（５０）６−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−３，９−ジメチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニ
ルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン （５１）６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−
９−メチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピリド
［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン （５２）６−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−３，９−ジメチル−５，１０−ジオキソ−
４−フェニルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシ
ン （５３）６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−９−エチル−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−３−メチル−５，１０−ジオキソ−４−フ
ェニルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン （５４）６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−３，１０−ジメチル−５，１１−ジオキソ−４−フェ
ニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］［１，５］ジアゾニ
ン （５５）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−８−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２
−ｆ］［１，４］オキサゼピン （５６）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ
−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボン酸 （５７）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ
−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボキサミド （５８）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド （５９）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド

【００６５】（６０）４−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−Ｎ−ｎ−ブチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキ
サミド （６１）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ
−６−フェニル−８−ピペリジノカルボニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （６２）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−モルホ
リノカルボニル−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （６３）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−［１−
（４−メチルピペラジニル）カルボニル］−５−オキソ
−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン （６４）２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−
６−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピリド「３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （６５）４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリ
ド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （６６）４−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニル
ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （６７）４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン （６８）２，３，４，５−テトラヒドロ−６−オキソ−
７−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾ
シン （６９）（Ｓ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−３−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン

【００６６】（７０）（Ｒ）−５−ベンジル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−メチル−６−オキソ−７−
フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキ
サゾシン （７１）（Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン （７２）（Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン （７３）７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−
ヘキサヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１３
−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン （７４）（９Ｒ）−７−ベンジル−６，７，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （７５）（９Ｓ）−７−ベンジル−６，７，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （７６）（９Ｒ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
６，１３−ジオキソ−７−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン （７７）（９Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
６，１３−ジオキソ−７−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン （７８）（９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （７９）４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−オキソ−６−（４−メチルフェニル）ピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

【００６７】（８０）４−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−オキソ−６−（４−メチルフェニル）ピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン （８１）（Ｓ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−３−メチル−７−（４−メチルフェニル）−
６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オ
キサゾシン （８２）（Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
メチル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン （８３）(９Ｒ)−７−[３,５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル]−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ
−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−９−メチル−
６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１
−ｇ][１,７]ナフチリジン （８４）(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−５−(４−ホルミルフェニル)−６,７,
８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３
−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ]
[１,７]ナフチリジン （８５）(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−５−(４−ホルミルフェニル)−６,７,
８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３
−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ]
[１,７]ナフチリジン （８６）(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−５−(４−カルボキシフェニル)−６,７,
８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３
−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ]
[１,７]ナフチリジン （８７）(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ
−９−メチル−５−(４−メチルフェニル)−６,１３−
ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ][１,
７]ナフチリジンＮ−オキシド （８８）(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ
−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−９−メチル−
６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１
−ｇ][１,７]ナフチリジン Ｎ−オキシド （８９）(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−５−(４−カルボキシフェニル)−６,７,
８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３
−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ]
[１,７]ナフチリジンＮ−オキシド

【００６８】（９０）（９Ｓ）−［１０,１０,１１,１
１−²Ｈ₄］−７−［３,５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−５
−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−９−メチル−７
Ｈ−［１,４］ジアゾシノ［２,１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン−６,１３−ジオン（上記（８３）の化合物の
ｄ₄体） （９１）（９Ｓ）−［１０,１０,１１,１１−²Ｈ₄］−
７−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５−（４−ホルミルフェニル）−８,９,１０,１１−
テトラヒドロ−９−メチル−７Ｈ−［１,４］ジアゾシ
ノ［２,１−ｇ］［１,７］ナフチリジン−６,１３−ジ
オン（上記（８４）の化合物のｄ₄体） （９２）（９Ｓ）−［１０,１０,１１,１１−²Ｈ₄］−
７−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５−（４−カルボキシフェニル）−８,９,１０,１１
−テトラヒドロ−９−メチル−７Ｈ−［１,４］ジアゾ
シノ［２,１−ｇ］［１,７］ナフチリジン−６,１３−
ジオン（上記（８６）の化合物のｄ₄体） （９３）（９Ｒ）−７−［３，５−ジ（ベンジルオキ
シ）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサ
ヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （９４）（９Ｒ）−７−（３，５−ジヒドロキシベンジ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （９５）（９Ｒ）−７−（３，５−ジエトキシベンジ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （９６）（９Ｒ）−７−［３，５−ジ（１−メチルエチ
ルオキシ）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−
ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （９７）（９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン （９８）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−５−（４−クロロフェニル）−
６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチ
ル−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （９９）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジ
アゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン

【００６９】（１００）（９Ｒ）−７−（３，５−ジメ
トキシベンジル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メ
チル−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （１０１）（９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （１０２）（９Ｒ）−７−（３，５−ジクロロベンジ
ル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （１０３）（９Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−６，７，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，
１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （１０４）（９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３
−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン （１０５）（９Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−７
−（３，５−ジメトキシベンジル）−６，７，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン （１０６）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）
−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メ
チル−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （１０７）（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−９−エチル−６，７，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−５−（４−メチルフェニル）
−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （１０８）（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロ−９−（１−メチルエチル）−５−（４−メ
チルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン （１０９）（±）−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−７−（３，５−ジメトキシベンジル）−９−エチル−
６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６，１３
−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン （１１０）（±）−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−７−（３，５−ジメトキシベンジル）−６，７，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−（１−メチルエチ
ル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン

【００７０】化合物又はその塩の製 造方法 化合物（I）及び（Ia）又はその塩は、特開平９−２６
３５８５号または特開平１０−１０９９８９号公報に記
載の方法にしたがい製造することができる。上記（１）
〜（８２）の化合物は特開平９−２６３５８５号公報の
実施例の記載に基づき製造することができる。上記（８
３）〜（９２）の化合物は特開平１０−１０９９８９号
公報の実施例の記載に基づき製造することができる。上
記（９３）〜（１１０）の化合物は下記参考例１〜１８
２（特に、参考例１６５〜１８２）に基づき製造するこ
とができる。

【００７１】また、化合物（I）及び（Ia）又はその塩
は、毒性が低く、安全である。従って、化合物（I）及
び（Ia）又はその塩は、哺乳動物（例えば、ハムスタ
ー、ネコ、フェレット、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒ
トなど）に対する、嘔吐抑制剤として有用である。嘔吐
には、悪心、吐き気および嘔吐が含まれる。また、嘔吐
には急性嘔吐、遅延嘔吐および前駆嘔吐が含まれる。化
合物（I）及び（Ia）又はその塩は癌の治療のための放
射線療法、毒物、毒素、代謝障害（例、胃炎）、妊娠に
よるつわり、回転性めまい、動揺病（例、乗物酔い
等）、術後症、胃腸障害、胃腸運動低下、内臓痛（例、
心筋梗塞、腹膜炎）、偏頭痛、頭蓋間圧上昇、高山病の
ような頭蓋間圧下降などにより引き起こされる嘔吐の抑
制に有用である。特に、以下に示す催吐作用を有する薬
物により惹起される嘔吐の抑制に極めて有用である。

【００７２】〔催吐作用を有する薬物の例示〕 (1)制癌剤（抗腫瘍薬）：例えばシクロホスファミド、
カルムスチン、ロムスチン、クロランブシル、ブスルフ
ァン、メルファラン、メクロレタミン、ビンカアルカロ
イド類（例、エトポサイド、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン等）、麦角アルカロイド類（例、麦角アルカロイ
ド、ブロモクリプチン等）、フマギリン誘導体（例、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）オキシラニル〕−１−オキサスピロ〔２．
５〕オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート
等）、メソトレキセート、エメチン、ムスチン、シスプ
ラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、ダクチノマイ
シン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマ
イシン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、フロクス
ウリジン、シタラビン、フルオロウラシル、メルカプト
プリン、ミトーテン、プロカルバジン、ストレプトゾシ
ン、タモキシフェン、チオグアニン、ブスルファン等、 (2)抗生物質：例えばエリスロマイシンまたはその誘導
体（例、エリスロマイシンＡ，Ｂ，ＣまたはＤなどのエ
リスロマイシンまたはその誘導体（例、Ｎ−デメチル−
Ｎ−イソプロピル−８，９−アンヒドロエリスロマイシ
ンＡ−６，９−ヘミアセタールなど）、クラリスロマイ
シン等）、アミノグリコシド（例、スプレプトマイシ
ン、ネオマイシン、ゲンタマイシン等）、アクチノマイ
シン、アドリアマイシン、シクロヘキシミド等、 (3)モルヒネもしくはその誘導体またはその塩（例、モ
ルヒネまたはその塩などのオピオイド鎮痛剤、アポモル
フィンまたはその塩などの男性***不全（インポテン
ス）治療薬およびパーキンソン病治療薬（ドーパミンＤ
₂受容体作動薬）等）、 (4)その他、オピエート受容体作動薬などの下痢治療剤
（例、ロペラミド）、抗新生物薬（例、ヒドロキシウレ
ア）、ホスホジエステラーゼIV阻害剤などの抗喘息薬
（例、ロリプラム）、ヒスタミン、ピロカルピン、プロ
トベラトリン、レボドパ、テオフィリン、ヒドロキシカ
ルバミド、チオテパ、カルボプラチン、エピルビシン等 催吐作用を有する薬物には上記した物質が数種（好まし
くは２〜３種）組み合わされた薬剤も含む。化合物
（I）及び（Ia）又はその塩は上記したなかでもモルヒ
ネもしくはその誘導体またはその塩に起因する嘔吐に対
して用いるのが好ましい。上記したようにアポモルフィ
ンまたはその塩は男性***不全治療薬として用いられる
が、男性***不全は心因性***不全の他、糖尿病、心臓
病などの循環器系疾患、動脈硬化症、高齢、ホルモン系
薬剤、去勢、前立腺摘出などに起因する***不全であっ
てもよい。したがって、アポモルフィンまたはその塩
は、ホルモン系薬剤（例、酢酸リュープロレリンなど）
と併用されてもよい。モルヒネもしくはその誘導体の塩
としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との薬理学
的に許容される塩および酒石酸、重酒石酸、クエン酸、
コハク酸、マレイン酸などの有機酸との薬理学的に許容
される塩が挙げられる。モルヒネやアポモルフィンの塩
としては、塩酸および硫酸との薬学的に許容しうる酸付
加塩が好ましく用いられる。

【００７３】本発明の医薬には(1)化合物(I)及び(Ia)ま
たはその塩と催吐作用を有する薬物を含有する医薬組成
物、(2)化合物(I)及び(Ia)またはその塩と催吐作用を有
する薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれ
る。本発明の医薬は、化合物（I）及び（Ia）またはそ
の塩、および催吐作用を有する薬物の有効成分を、別々
にあるいは同時に、そのままもしくは薬学的に許容され
うる担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注
射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴法を含
む）などの液剤、舌下錠、バッカル、トローチ剤、マイ
クロカプセル等の徐放性製剤、口腔内速崩壊剤、坐剤と
して経口または非経口的に投与することができる。上記
薬学的に許容されうる担体としては、製剤素材として慣
用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製
剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤
における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝
剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加
物を用いることもできる。

【００７４】上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳
糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムなどが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、
例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙
げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶
セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビヤゴ
ム、ゼラチンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例
としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例として
は、例えば注射用水、生理食塩水、アルコール、プロピ
レングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ
油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例として
は、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど
が挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例え
ばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナト
リウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリ
ン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙
げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙
げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン
酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが
挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベン
ジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な
例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアル
コール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ア
スコルビン酸などが挙げられる。本発明の医薬は上記し
た成分に加えさらに嘔吐の可能性減少、嘔吐の予防、制
吐作用の増強の目的で自律神経応答阻害剤、抗ドーパミ
ン作用剤、セロトニン拮抗剤〔例、オンダンセトロン
（Ondansetron(Zofran)）またはその徐放性製剤 （ゾフ
ラン ジディス(Zofran Zydis)）,グラニセトロン (gran
isetron (Kytril)),アザセトロン(azasetron (Seroton
e)),ラモセトロン(ramosetron (Nasea))、メトクロプラ
ミド(metoclopramide (Primperan))またはその徐放性製
剤 （プラミジン(Pramidin)）,トロピセトロン（tropis
etron (Novoban)）,モサプリド（Mosapride (Gasmoti
n)），およびドラセトロン（Dolasetron(Anemet)）等。
その他、パロノセトロン（palonosetron(RS-42358-19
7)）,イタセトロン（Itasetron (U-98079A)）,インジセ
トロン（Indisetron (N-3389)）,KAE-393,R-ザコプリド
(SL-920241), レリセトロン(F-0930-RS), E-3620, Ro-9
3777等〕、ヒスタミン拮抗剤、副交感神経抑制剤、制吐
剤（例、メトピマジン、トリメトベンザミド、塩酸ベン
ズキナミン、塩酸ジフェニドールなど）、糖質ステロイ
ド〔例、酢酸コルチゾン（Cortone）,ヒドロコルチゾン
（Cortril, Hydrocorton）またはそのリン酸ナトリウム
塩（Hydrocortisone soluble）、デキサメタゾン（Cors
on, decaderon、Decaderon S）またはその酢酸塩（デカ
ドロンＡ水性懸濁注射液など）、リン酸ナトリウム塩
（Decadron、デカドロン注射液、デカドロンS）もしく
は硫酸ナトリウム塩（デキサ・シェロソン注、デキサ・
シェロソン注B）, ベタメタゾン（Rinderon, Betonela
n）またはそのリン酸ナトリウム塩（Rinderon）もしく
は酢酸塩（リンデロン懸濁）、プレドニゾロン （Predo
nine、プレドニゾロン錠など）またはその酢酸塩（Pred
onine soluble）もしくはリン酸ナトリウム塩（ドージ
ロン注）、 酢酸ブチル塩（コーデルコートン）もしく
はコハク酸ナトリウム塩（水溶性プレドニン）,メチル
プレドニゾロン (Medrol）またはその酢酸塩（Depo-Med
rol）もしくはコハク酸ナトリウム塩（Sol-Medrol）、
酢酸トリアムシノロン(Kenacort) 、その他のグルココ
ルチコイド活性を持つステロイドなどの副腎皮質ステロ
イドまたはその塩〕、クロールプロマジンなどの精神安
定剤、トランキライザー等が含まれていてもよい。特
に、オンダンセトロンなどのセロトニン拮抗剤および／
またはデキサメタゾンまたはその酢酸塩、リン酸ナトリ
ウム塩もしくは硫酸ナトリウム塩などの糖質ステロイド
を組み合わせて用いることにより化合物(I)及び(Ia)ま
たはその塩の制吐作用が増強する場合があり、好ましく
使用される。すなわち、本発明の医薬には（１）化合物
(I)及び(Ia)またはその塩、催吐作用を有する薬物およ
びセロトニン拮抗剤とを組み合わせてなる医薬、（２）
化合物(I)及び(Ia)またはその塩、催吐作用を有する薬
物および糖質ステロイドとを組み合わせてなる医薬、
（３）化合物(I)及び(Ia)またはその塩、催吐作用を有
する薬物、セロトニン拮抗剤および糖質ステロイドとを
組み合わせてなる医薬を包含する。このような組み合わ
せはシスプラチン等の制癌剤に起因する嘔吐を抑制する
場合などに好ましく用いられる。これらの製剤は、製剤
工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ
り製造することができる。

【００７５】本発明で用いる化合物(I)及び(Ia)または
その塩や催吐作用を有する薬物は分散剤（例、ツイーン
（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 6
0（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンな
ど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナト
リウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マ
クロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール
等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、ク
エン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビト
ール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナ
トリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチ
ル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベ
ンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メ
グルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコー
ル、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアル
コール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ
油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレ
ングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳
化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができ
る。経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明で用いる化合物(I)および(Ia)またはその塩
または催吐作用を有する薬物をたとえば賦形剤（例、乳
糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭
酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビア
ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑
沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮
成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あ
るいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティン
グすることにより経口投与製剤とすることができる。そ
のコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオ
キシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニッ
ク Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギ
ット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル
酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン
等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、
徐放性製剤のいずれであってもよい。

【００７６】たとえば坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明で用いる化合物(I)及び(Ia)またはその
塩、または催吐作用を有する薬物を油性または水性の固
状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上
記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸
のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナ
マイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸
〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ド
イツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリ
コール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セ
ルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体な
どが挙げられる。上記徐放性製剤としては、徐放性マイ
クロカプセル剤などが挙げられる。徐放型マイクロカプ
セルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例え
ば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するの
が好ましい。

【００７７】化合物（I）及び（Ia）またはその塩は固
形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの
経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製
剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ま
しい。催吐作用を有する薬物は薬物の種類に応じて上記
した剤形とすることができるが、催吐作用を有する薬物
がモルヒネもしくはその誘導体またはその塩である場
合、注射剤とするか、速放性製剤（例、散剤、顆粒剤、
錠剤）もしくは徐放性製剤（例、マイクロカプセル徐放
性製剤）、舌下錠、バッカル、口腔内速崩壊剤およびト
ローチ剤などの経口投与用製剤とするのが好ましい。よ
り具体的には、催吐作用を有する薬物がモルヒネまたは
その塩である場合、注射剤とするか、または速放性製剤
（例、散剤、顆粒剤、錠剤）もしくはマイクロカプセル
等の徐放性製剤などの経口投与用製剤とするのが好まし
い。また、催吐作用を有する薬物がアポモルフィンまた
はその塩である場合、舌下錠、バッカル、口腔内速崩壊
剤などの経口投与用製剤とするのが好ましい。本発明の
医薬に上記したセロトニン拮抗剤および／または糖質ス
テロイドを組み合わせて併用する場合、本発明の医薬に
セロトニン拮抗剤または糖質ステロイドとをそれぞれ別
個に製剤化して併用してもよく、セロトニン拮抗剤およ
び糖質ステロイドを含有する医薬組成物として併用して
もよい。下記する〜の医薬組成物として併用しても
よい。 化合物(I)及び(Ia)またはその塩、およびセロトニン
拮抗剤を含有する医薬組成物。 化合物(I)及び(Ia)またはその塩、および糖質ステロ
イドを含有する医薬組成物。 化合物(I)及び(Ia)またはその塩、セロトニン拮抗剤
および糖質ステロイドを含有する医薬組成物。 上記〜の医薬組成物はそれぞれさらに催吐作用を有
する化合物を含有していてもよい。セロトニン拮抗剤お
よび／または糖質ステロイドは上記した化合物(I)及び
(Ia)またはその塩や催吐作用を有する薬物の場合と同様
に自体公知の方法にしたがい錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤などの経口投与用製剤、注射剤（皮下注射、静脈
内注射、筋肉内注射、点滴法を含む）、坐剤、パッチ剤
などの製剤に成型して使用するのが好ましい。

【００７８】以下に、〔１〕催吐作用を有する薬物とし
てモルヒネまたはその塩を用いた場合の注射剤およびそ
の調製、〔２〕催吐作用を有する薬物（例、モルヒネま
たはその塩）の徐放性製剤または速放性製剤およびその
調製、〔３〕催吐作用を有する薬物としてアポモルフィ
ンまたはその塩を用いた場合の舌下錠、バッカルまたは
口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。

【００７９】〔１〕注射用モルヒネ液およびその調製 モルヒネまたはその塩を水に溶解してなる注射用モルヒ
ネ液が好ましい。該注射用モルヒネ液には安息香酸塩ま
たは／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。該注射
用モルヒネ液はモルヒネまたはその塩と所望により安息
香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解す
ることにより得られる。上記安息香酸、サリチル酸の塩
としては、たとえばナトリウム，カリウムなどのアルカ
リ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロ
メタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。注射用モ
ルヒネ液中のモルヒネまたはその塩の濃度は０.５〜５
０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。
また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は
０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が
好ましい。

【００８０】また本剤には一般に注射用モルヒネ液に使
用される添加剤、たとえば安定化剤（アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベー
ト８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタ
ノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、
クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化
ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤
（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安
息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、
メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、
白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール
等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤
は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。

【００８１】注射用モルヒネ液はｐＨ調節剤の添加によ
り２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよ
い。注射用モルヒネ液はモルヒネまたはその塩と所望に
より安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、
また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得
られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよ
く、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができ
る。注射用モルヒネ液は加温するのがよく、また通常の
注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを
行うことにより注射剤として供することができる。注射
用モルヒネ液水溶液はたとえば１００℃〜１２１℃の条
件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多
回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性
を付与した製剤としてもよい。

【００８２】〔２〕徐放性製剤または速放性製剤および
その調製 薬物（例、モルヒネまたはその塩）を含んでなる核を所
望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で
被覆してなる徐放性製剤が好ましい。特に、薬物がモル
ヒネまたはその塩の場合、特に、１日１回投与型の経口
投与用徐放性製剤が好ましい。

【００８３】被膜剤に用いられる水不溶性物質として
は、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどの
セルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロ
ースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリ
ビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビ
ニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、
メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタク
リレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアル
キルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポ
リ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ
メタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重
合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジル
メタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ
−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０
Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・ア
ンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３
０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合
体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）な
どのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリ
ーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カ
ルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィ
ンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等
が挙げられる。

【００８４】膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を
有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃
内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸など
の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポ
リマーが好ましい。このような酸性の解離基を有し pＨ
依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマ
ー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、
９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophi
l）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbo
phil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイ
ビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも
和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体
が挙げられる。

【００８５】徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物
質をさらに含んでいてもよい。該親水性物質としては、
例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金
属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの
ヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有
する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールな
どが挙げられる。徐放性製剤の被膜剤における水不溶性
物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好まし
くは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは
約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率
は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし
約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含
んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の
含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０
％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）で
ある。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、
水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を
除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

【００８６】徐放性製剤は、以下に例示するように薬物
を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質
や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解ま
たは分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約
１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５０
０ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製
造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合
し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製
する。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/
w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さら
に好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。核
に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニ
トール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロー
ス、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられ
る。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好まし
い。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラ
ビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤と
しては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム
(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-So
l)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）など
が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては
例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無
機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが
用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。

【００８７】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離
するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護
剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等
が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリ
コールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキ
ル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが
用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエ
ン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タル
クなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場
合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/
w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好
ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防護剤は通
常のコーティング法により被覆することができ、具体的
には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で被覆することができる。

【００８８】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆す
ることにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液に
よる被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法
などが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性
ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分
の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれ
る。被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まな
い）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは
約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５な
いし３５％（w/w）である。

【００８９】被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒
を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混
液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶
媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させる
ことができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有
機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば
特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコ
ール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好まし
く、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に
好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒
として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜
剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよ
い。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常
のコーティング法により実施することができ、具体的に
は、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で実施することができる。この時必要であれば、タル
ク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、
グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸ト
リエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールな
どを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被膜
後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合しても
よい。

【００９０】速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化
物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）
であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤
が用いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤
は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣
用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称す
ることがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦
形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特
に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤として
は、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース
（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、
グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙
げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール
などが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以
上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性
製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ
％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好
ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性製剤に
おける薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．
５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適
宜選択することができる。速放性製剤が経口固型製剤の
場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。この
ような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロ
スカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、
アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社
製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ
（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン
（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水
と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効
成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を
崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤
は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩
壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の
製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量
に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好まし
くは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。

【００９１】速放性製剤が経口固型製剤である場合、経
口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により
固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。このような添加剤としては、例えば結合剤（例え
ば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンな
ど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例え
ば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例
えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活
性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤な
ど)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベン
ガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋
味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤
として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有
機酸を加えてもよい。上記結合剤としては、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポ
リビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。速放性
製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を
混合し、必要により、さらに練合し、成型することによ
り調製することができる。上記混合は、一般に用いられ
る方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体
的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前
記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチ
カルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流
動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混
合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などに
より造粒することにより調製することができる。

【００９２】このようにして得られた速放性製剤と徐放
性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共
に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与
間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、
また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に
一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細
粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製
剤としてもよい。

【００９３】〔３〕アポモルフィン舌下錠、バッカルま
たは口腔内速崩壊剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。アポモルフィン舌下錠、バッカルまた
は口腔内速崩壊剤としてはアポモルフィンまたはその塩
と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、
等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤な
どの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易に
し、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリ
ン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有し
ていてもよい。上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−
マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケ
イ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシ
ウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩
化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトー
ル、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセ
リン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好まし
い。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロ
ース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪
酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性
親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結
晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとし
てはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グア
ーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウ
ム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポ
リアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸
パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラ
チン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化
剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、
クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシ
ン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸
やアスコルビン酸が好ましい。

【００９４】アポモルフィン舌下錠、バッカルまたは口
腔内速崩壊剤はアポモルフィンまたはその塩と賦形剤と
を自体公知の方法により混合することにより製造するこ
とができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張
化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色
剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上
記成分を同時にもしくは時間差をおいて混合した後、加
圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口
腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠
成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールな
どの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて
製造してもよい。粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場
合はアポモルフィンまたはその塩および上記した水分散
性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤な
どを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させ
て(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸
化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加
物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるため
ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどの
グリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへ
のフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー
（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させて
もよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクター
ブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０
〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を
乾燥してフィルムを形成することにより達成される。こ
のように形成されたフィルムは室温もしくは加温下乾燥
させ、所望の表面積に切断すればよい。好ましい口腔内
速崩壊剤としてはアポモルフィンまたはその塩と、アポ
モルフィンまたはその塩とは不活性である水溶性もしく
は水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速
拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、アポモルフィン
またはその塩を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成さ
れている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによ
って得られる。該口腔内速崩壊剤の組成物中にはアポモ
ルフィンまたはその塩に加えて、マトリックス形成剤と
二次成分とを含んでいるのが好ましい。該マトリックス
形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大
豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなど
の動物性タンパク類もしくは植物性タンパク類；アラビ
アゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム
質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセル
ロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン
類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラ
チン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される
物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロー
ス、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースな
どの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸
ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウ
ムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アス
パラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェ
ニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミ
ノ酸などが含まれる。マトリックス形成剤は、その１種
もしくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液
中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤
は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面
活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス
形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、ア
ポモルフィンまたはその塩の拡散状態をその溶液または
懸濁液中に維持する助けをすることができる。保存剤、
酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整
剤、香味料、甘味料もしくは食味マスキング剤などの二
次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤と
しては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス
・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびに
ＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられ
る。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オ
レンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニ
ラ、テェリーならびにグレープフレーバーおよびその組
合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン
酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれ
る。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフ
ェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食
味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交
換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質な
らびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約
０．１〜約３０重量％のアポモルフィンまたはその塩を
含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１
５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水
に）アポモルフィンまたはその塩の９０％以上を溶解さ
せることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）
や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好まし
くは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし
１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。

【００９５】上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、
約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量
％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキ
ストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０
重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約
０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％
である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．
１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％
である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．
１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％で
ある。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、
約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重
量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約
０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％で
ある。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤など
の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。アポモルフ
ィン製剤はアポモルフィンまたはその塩の男性***不全
治療効果増強のためシルデナフィールなどのホスホジエ
ステラーゼＶ阻害薬、バソマックスなどのプロスタグラ
ンジン製剤、ゾナゲンなどのα−ブロッカー製剤などと
組み合わせて用いてもよい。また、患者の男性***不全
症が糖尿病などに起因するものであれば、アポモルフィ
ン製剤はピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタ
ゾン、インスリン、メトフォルミンなどのスルホニルウ
レア系薬剤、ビグアナイド系薬剤などの糖尿病治療薬と
組み合わせて用いることが効果的である場合もある。

【００９６】本発明の医薬の一日投与量は、症状の程
度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時
期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種
類などによって異なり、特に限定されない。化合物
（I）及び(Ia)またはその塩として、その投与量は、副
作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通
常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００５
〜１００ｍｇ、好ましくは約０.０５〜５０ｍｇであ
り、更に好ましくは約０.２〜３０ｍｇであり、これを
通常１日１〜３回に分けて投与する。

【００９７】催吐作用を有する薬物は、副作用が問題と
ならない範囲でどのような量を設定することも可能であ
る。催吐作用を有する薬物としての一日投与量は、症状
の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与
の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分
の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物
の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体
重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.
０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１０
０ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投
与する。 催吐作用を有する薬物がモルヒネまたはその塩である
場合で例えば１日１回製剤において癌患者等の疼痛の予
防・治療の場合、患者１人当たりのモルヒネまたはその
塩の１日（１回）投与量は、通常、約４〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは約２０〜６００ｍｇ、さらに好ましく
は、約５０〜５００ｍｇである。しかしながら、安全性
が確保できる限り、必要に応じて前記範囲を超えて、投
与することもできる。 催吐作用を有する薬物がアポモルフィンまたはその塩
である場合で例えばインポテンツまたは男性***不全の
治療の場合、１回投与量は、通常、経口投与で哺乳動物
１ｋｇ体重あたり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、好まし
くは約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、さらに好ましくは、
約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇである。アポモルフィンまた
はその塩は性行為（例、***）中、所定のアポモルフィ
ン循環血清レベルおよび中脳組織レベルを維持するよう
に、好ましくは性行為の約５から６０分前、好ましくは
約１５〜２０分前に経口投与（好ましくは舌下投与）す
るのが好ましい。本発明の医薬にセロトニン拮抗剤およ
び／または糖質ステロイドを組み合わせて併用する場
合、セロトニン拮抗剤および／または糖質ステロイドの
量は副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定
することも可能である。セロトニン拮抗剤、糖質ステロ
イドとしての一日投与量は、それぞれ通常哺乳動物１ｋ
ｇ体重あたり約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約
０．０１〜３０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１０ｍ
ｇ程度であり、これを通常１日１〜３回に分けて投与す
る。

【００９８】本発明の医薬を投与するに際しては、同時
期に投与してもよいが、催吐作用を有する薬物を先に投
与し、嘔吐発症前もしくは発症後に化合物（I）及び（I
a）またはその塩を投与してもよいし、化合物（I）及び
（Ia）またはその塩を先に投与し、その後で催吐作用を
有する薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する
場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法によ
り異なるが、例えば、催吐作用を有する薬物を先に投与
する場合、催吐作用を有する化合物を投与した後１分〜
３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましく
は１５分〜１時間以内に化合物（I）及び（Ia）または
その塩を投与する方法が挙げられる。化合物（I）及び
（Ia）またはその塩を先に投与する場合、化合物（I）
及び（Ia）またはその塩を投与した後、１分〜１日以
内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１
５分から１時間以内に催吐作用を有する化合物を投与す
る方法が挙げられる。本発明の医薬にセロトニン拮抗剤
および／または糖質ステロイドを組み合わせて併用する
場合、セロトニン拮抗剤および／または糖質ステロイド
は化合物(I)及び(Ia)またはその塩と同時期に投与して
もよいが、異なる時期に投与してもよい。時間差をおい
て投与する場合、例えば催吐作用を有する薬物を先に投
与する場合、催吐作用を有する化合物を投与した後、１
分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ま
しくは１５分〜１時間以内に投与する方法が挙げられ
る。

【００９９】好ましい投与方法としては、例えば、経口
投与製剤に製形された催吐作用を有する薬物約０.００
１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口
投与製剤に製形された化合物（I）及び（Ia）またはそ
の塩約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経
口投与する。

【０１００】本発明の医薬において、製剤全体に対する
化合物（I）及び（Ia）又はその塩の含有量は、製剤の
形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．
０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、
さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。本発
明の医薬において、セロトニン拮抗剤および／または糖
質ステロイドを併用する場合、製剤全体に対するセロト
ニン拮抗剤および／または糖質ステロイドの含有量はそ
れぞれ０．００１〜１００重量％、好ましくは０．０１
〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程
度である。

【０１０１】化合物（I）及び（Ia）またはその塩は嘔
吐抑制剤として有用であり、特に催吐作用を有する薬物
により惹起される嘔吐を安全に低薬量で速やかに抑制す
ることができる。

【０１０２】

【発明の実施の形態】以下に、参考例および実施例に基
づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例
により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させてもよい。

【０１０３】参考例のカラムクロマトグラフィーにおけ
る溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Thin Layer C
hromatography 、薄層クロマトグラフィー）による観察
下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレート
としてメルク（Merck ）社製の６０Ｆ₂₅₄を用い、展開
溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒とし
て用いられた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器
を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲル
としては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０
メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から
３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫
酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。

【０１０４】参考例における略号の意味は以下の通りで
ある。 ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析スペクトル ＳＩ−ＭＳ：二次電子イオン質量分析スペクトル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロ
フラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，Ｈz ：ヘル
ツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：
クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，
ｓ：シングレット，ｂ：ブロード，like：近似。

【０１０５】

【参考例】参考例１ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７，８−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−
５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）マグネシウム（２．４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ヨ
ウ素（触媒量）を添加し、次いで４−ブロモトルエン
（１７．１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、１
時間撹拌した。この混合液を、２，３−ピリジンジカル
ボン酸無水物（１２．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液
に、０〜５℃に保ちながら撹拌下に添加し、そのまま３
０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合液から
溶媒を留去し、残留物に水（３０ｍｌ）を添加し、塩酸
を用いてｐＨを１．０に調整した。この混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去し
た。残留物にジクロロメタン（約１０ｍｌ）を添加し、
次いでイソプロピルエーテル（約７０ｍｌ）を添加し、
室温で１６時間撹拌したところ、３−（４−メチルベン
ゾイル）−２−ピリジンカルボン酸が無色結晶（５．０
ｇ）として得られた。 融点：１６８−１７０℃（ジクロロメタン−酢酸エチル
から再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.41(3H, s), 7.24(2H, d, J=
8.4Hz), 7.62(2H, d,J=8.4Hz), 7.70(1H, dd, J=8.0,
4.8Hz), 7.85(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.77(1H, dd, J
=4.8, 1.5Hz)。

【０１０６】（工程２）工程１で得られた化合物（６．
０ｇ），ＤＭＦ（触媒量）、塩化チオニル（１０ｍ
ｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、ジクロロエタン（５０ｍ
ｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を留去した後、残
留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この
溶液にイミノジアセトニトリル（３．０ｇ）、トリエチ
ルアミン（１０ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し、
反応混合液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、水で
順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去することにより、
Ｎ，Ｎ−ビス（シアノメチル）−３−（４−メチルベン
ゾイル）−２−ピリジンカルボキサミドが淡褐色結晶
（４．３ｇ）として得られた。 融点：１６６−１６８℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.44(3H, s), 4.55(2H, s),
4.69(2H, s), 7.31(2H,d, J=8.1Hz), 7.56(1H, dd, J=
7.9, 4.9Hz), 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 7.94 (1H, dd, J
=7.9, 1.6Hz), 8.78(1H, dd, J=4.9, 1.6Hz) 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₄ Ｏ₂ として 計算値（％）：Ｃ 67.92，Ｈ 4.43，Ｎ 17.60 実測値（％）：Ｃ 67.76，Ｈ 4.54，Ｎ 17.62 。

【０１０７】（工程３）工程２で得られた化合物（０．
８６ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）（１ｍｌ）およびトルエン（４
０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合液を
酢酸エチルで希釈した後、水、希釈酸、炭酸水素ナトリ
ウム水、水で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去した
ところ、７−シアノメチル−７，８−ジヒドロ−５−
（４−メチルエフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボニトリルが淡褐色結晶
（７６５ｍｇ）として得られた。 融点：２２９−２３１℃（酢酸エチルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.48(3H, s), 5.28(2H, s),
7.31(2H, d, J=8.2Hz),7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.64(1
H, dd, J=8.2, 4.4Hz), 7.80(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz),
9.06(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz) 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｎ₄ Ｏ・０．２Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 71.14，Ｈ 4.11，Ｎ 18.43 実測値（％）：Ｃ 71.20，Ｈ 4.26，Ｎ 18.20 。

【０１０８】（工程４）工程３で得られた化合物（２．
３５ｇ）、塩酸（２５ｍｌ）、酢酸（２５ｍｌ）の混合
物を１．５時間加熱還流した。溶媒を留去した後、水を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出液を飽
和食塩水で洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去することに
より、７−カルボキシメチル−７，８−ジヒドロ−５−
（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボニトリルが無色結晶
（１．６２ｇ）として得られた。 融点：２５３−２５４℃（酢酸エチルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.46(3H, s), 5.22(2H, s),
6.64(1H, bs, -CO₂H),7.32(2H, d, J=8.2Hz), 7.37(2H,
d, J=8.2Hz), 7.62(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz),7.82(1H,
d, J=8.4Hz), 9.09(1H, d, J=4.4Hz) 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₃ ・０．１Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 67.33，Ｈ 4.14，Ｎ 13.09 実測値（％）：Ｃ 67.28，Ｈ 4.19，Ｎ 13.00 。

【０１０９】（工程５）工程４で得られた化合物（１．
５４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にヒドロキシベンゾ
トリアゾール（７７０ｍｇ）および１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（１．２３ｇ）を加え、室温で３
時間撹拌した。次いで、この反応混合液に水素化ホウ素
ナトリウム（５５０ｍｇ）を加え、室温で２０分間撹拌
した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈した後、水
洗、乾燥し、溶媒を留去した。残留物にジクロロメタン
を加え、不溶部を濾去した後、溶媒を留去した。残留物
に塩酸（５０ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流した。溶
媒を留去し、残留物に氷水を加え、炭酸カリウム水を用
いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を、水洗、乾燥し、溶媒を留去することにより、６，
８，９，１１−テトラヒドロ−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１１−ジオキソ［１，４］オキサジノ［３，
４−ｇ］［１，７］ナフチリジンが無色結晶（０．８６
ｇ）として得られた。 融点：２４７−２４９℃（酢酸エチルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.45(3H, s), 4.48-4.72(4H,
m), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.
55(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.4, 1.6
Hz), 9.01(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz) 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₃ ・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 69.76，Ｈ 4.68，Ｎ 9.04 実測値（％）：Ｃ 69.64，Ｈ 4.86，Ｎ 8.95。

【０１１０】（工程６）工程５で得られた化合物（４１
０ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン（１．２ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１
５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、イ
ソプロピルエーテルを添加したところ、標題化合物が無
色結晶（４４１ｍｇ）として得られた。 融点：１２３−１２５℃（酢酸エチルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.28(3H, s), 3.71(2H, m),
3.97(2H, m), 4.46(2H,d, J=5.2Hz), 7.00-7.20(4H,
m), 7.37(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.52(1H, dd,J=8.4,
1.6Hz), 7.66(2H, s), 7.76(1H, s), 8.51(1H, bs),
8.61(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz) 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₃ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 59.02，Ｈ 3.85，Ｎ 7.65 実測値（％）：Ｃ 58.95，Ｈ 3.95，Ｎ 7.52。

【０１１１】参考例２ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−（３−クロロプロピル）−７，８−ジヒドロ−５
−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジ
ンカルボン酸（１３．９ｇ）、ブロモマロン酸ジエチル
エステル（１５．４ｇ）、トリエチルアミン（９．１ｍ
ｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍｌ）の混合物を６時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを添加
し、水、希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾
燥し、溶媒を留去した。残留物（油状）（２０．５ｇ）
のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に、−７８℃でＤＢＵ
（４．２ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分
間撹拌した後、溶媒を濃縮した。濃縮液を２Ｎ−ＨＣｌ
に注いだ後、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを約１０
に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
した後、溶媒を留去することにより、５，６−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−８−
オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６，６
−ジカルボン酸 ジエチルエステルが無色結晶（１４．
１ｇ）として得られた。 融点：１４８−１４９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：1.06(3H, t, J=7.1Hz), 1.21
(3H, t, J=7.1Hz), 2.31(3H, s), 3.95-4.30(4H, m),
4.65(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H,dd, J=
8.0, 4.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 8.47(1H, dd, J=
8.0, 1.4Hz), 8.86(1H, dd, J=4.8, 1.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₇ として 計算値（％）：Ｃ 63.15，Ｈ 5.30，Ｎ 3.51 実測値（％）：Ｃ 63.09，Ｈ 5.16，Ｎ 3.47。 本化合物は以下に記載する方法によっても得られた。３
−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸
（３.０ｇ）、ＤＭＦ（１滴）、塩化チオニル（４.５m
l）およびＴＨＦ（３０ml）の混合物を２時間加熱還流
した。溶媒を留去し、得られた結晶性の残留物をＴＨＦ
（５０ml）に溶解した。この溶液に−１０℃で撹拌しな
がら、ヒドロキシマロン酸ジエチルエステル（４.１
ｇ）を加え、次いで水素化ナトリウム（６０％油状）
（６４６mg）を少量ずつ加えた。この反応混合物を−１
０℃で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（１００ml）と
水（１００ml）の混合液中に加えた。有機層を分取し、
水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわ
せ、水および食塩水で洗浄、乾燥し溶媒を留去すると上
記化合物が無色結晶（４.０ｇ）として得られた。本化
合物の物理化学データは上記化合物のデータと合致し
た。

【０１１２】（工程２）工程１で得られた化合物（１
４．１ｇ）、酢酸（１００ｍｌ）および塩酸（１００ｍ
ｌ）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を留去し、残
留物に水を添加したところ、５−（４−メチルフェニ
ル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−６−カルボン酸が無色結晶（８．４５ｇ）として得
られた。 融点：２７４−２７７℃（２４０℃付近から褐色に変
化）（ＴＨＦ−イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃-DMSO-d₆)ppm：2.43(3H, s), 6.10(1
H, bs, -CO₂H), 7.16(2H, d, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J
=8.0Hz), 7.50-7.70(2H, m), 8.94(1H, m) 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＮＯ₄ ・０．１Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 67.89，Ｈ 3.99，Ｎ 4.95 実測値（％）：Ｃ 67.70，Ｈ 4.06，Ｎ 4.83。

【０１１３】（工程３）３−ブロモプロピルアミン臭化
水素酸塩（１．５ｇ）、トリエチルアミン（２．０ｍ
ｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物に、５−（４
−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，
４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した
後、溶媒を留去した。残留物に塩酸（１０ｍｌ）を添加
し、室温で１４時間撹拌した後、濃縮し、１Ｎ−ＮａＯ
Ｈを用いて濃縮液のｐＨを１に調整した。析出した結晶
を濾取し、水洗することにより、７−（３−ブロモプロ
ピル）−７，８−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニ
ル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジン
カルボン酸が無色結晶（１３１ｍｇ）として得られた。 融点：１９４−１９６℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃-DMSO-d₆)ppm：2.30-2.60(2H, m),
2.42(3H, s), 3.54(2H,t, J=6.8Hz), 4.29(2H, t, J=7.
2Hz), 5.42(1H, bs, -CO₂H), 7.20-7.40(4H, m), 7.50
(1H, m), 7.64(1H, d,J=8.0Hz), 8.88(1H, m)。

【０１１４】（工程４）工程３で得られた化合物（１１
０ｍｇ）、ＤＭＦ（触媒量）、塩化チオニル（０．３ｍ
ｌ）、１，２−ジクロロメタン（３ｍｌ）およびＴＨＦ
（３ｍｌ）の混合物を４０分間加熱還流した後、溶媒を
留去した。残留物にＴＨＦ（５ｍｌ）、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（８２ｍｇ）、
トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍ
ｌ）の混合物を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混
合物に酢酸エチルを添加し、水、希塩酸、炭酸水素ナト
リウム水および水で順次洗浄し、乾燥した後、溶媒を留
去することにより、表記化合物を無色結晶（７９ｍｇ）
として得た。 融点：２２７−２２９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.10-2.40(2H, m), 2.27(3H,
s), 3.4-3.7(4H, m),4.49(2H, d, J=5.8Hz), 7.07(2H,
d, J=7.6Hz), 7.24(2H, d, J=7.6Hz), 7.40(1H, dd, J=
8.4, 4.2Hz), 7.54(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.67(2H,
s), 7.78(1H,s), 8.06(1H, bt), 8.70(1H, dd,J=4.2,
1.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₃ Ｏ₂ ＣｌＦ₆・０．２Ｈ₂Ｏと
して 計算値（％）：Ｃ 57.43，Ｈ 3.86，Ｎ 7.18 実測値（％）：Ｃ 57.29，Ｈ 3.98，Ｎ 7.07。

【０１１５】参考例３ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピ
ラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド 参考例２の工程２で得られた化合物と、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用い、参考例
２の工程４と同様にして反応させるとともに処理したと
ころ、表記化合物が無色結晶として得られた。 融点：１８２−１８３℃（酢酸エチル−エーテルから再
結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.44(3H, s), 4.63(2H, d, J=
6.4Hz), 7.17(2H, d,J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz),
7.50-7.65(3H, m), 7.73(2H, s), 7.80(1H,s), 8.96(1
H, m) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₃ Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ 59.30，Ｈ 3.18，Ｎ 5.53 実測値（％）：Ｃ 59.42，Ｈ 3.30，Ｎ 5.45。

【０１１６】参考例４ Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェ
ニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−６−カルボキサミド 参考例２の工程２で得られた化合物と、２−メトキシベ
ンジルアミンを用い、参考例２の工程４と同様にして反
応させるとともに処理したところ、表記化合物が無色結
晶として得られた。 融点：１８９−１９０℃（酢酸エチルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.44(3H, s), 3.90(3H, s),
4.48(2H, d, J=5.8Hz),6.85-6.95(2H, m), 7.10-7.35(6
H, m), 7.43(1H, bt), 7.50-7.63(2H, m), 8.93(1H,
m)。

【０１１７】参考例５ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−
５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例３で得た化合物（２００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）−メタノール（１０ｍｌ）溶液に０℃で４−アミノ
−１−ブタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物に塩酸
（１５ｍｌ）を加えて、室温で１４時間撹拌した。反応
液を炭酸カリウム水−氷に注いだ後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去することに
より、標題化合物が無色結晶（１４４ｍｇ）として得ら
れた。 融点：１８７−１８８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.3-1.5(2H, m), 1.6-1.9(2
H, m), 2.29(3H, s),2.82(1H, bs), 3.55(2H, t, J=5.7
Hz), 3.69(2H, m), 4.48(2H, d, J=5.8Hz), 7.08(2H,
d, J=8.1Hz), 7.21(2H, d, J=8.1Hz), 7.29(1H, dd, J=
8.4, 4.2Hz), 7.52(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.68(2H,
s), 7.78(1H, s), 8.39(1H, bt), 8.61(1H, dd, J=4.2,
1.4Hz)。

【０１１８】参考例６ ７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェ
ニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジ
ンカルボキサミド 参考例４で得た化合物と３−アミノ−１−プロパノール
を用いて、参考例５と同様にして反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が得られた。本化合物は精製することな
く、参考例５８の反応に使用した。

【０１１９】参考例７ ７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ
−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニ
ル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジン
カルボキサミド 参考例４で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノールを
用いて、参考例５と同様にして反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：２０５−２０６℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.57(2H, m), 1.95(2H, m),
2.33(3H, s), 2.71(1H, bs), 3.66(2H, t, J=6.0Hz),
3.75(3H, s), 4.00-4.15(2H, m), 4.29(2H, d,J=6.2H
z), 6.59(1H, bt), 6.71-6.92(3H, m), 7.04-7.30(5H,
m), 7.41(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.62(1H, dd, J=8.
4, 1.4Hz), 8.82(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)。

【０１２０】参考例８ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７，８−ジヒドロ−７−（５−ヒドロキシペンチル）
−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリ
ド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例３で得た化合物と５−アミノ−１−ペンタノール
を用いて、参考例５と同様にして反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１３６−１３７℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.10-1.35(2H, m), 1.35-1.
55(2H, m), 1.6-1.9(2H, m), 2.28(3H, s), 3.50-3.70
(4H, m), 4.47(2H, d, J=5.8Hz), 7.06(2H, d,J=8.0H
z), 7.19(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.3, 4.4H
z), 7.50(1H, d,J=8.3, 1.4Hz), 7.69(2H, s), 7.78(1
H, s), 8.29(1H, bt), 8.64(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)。

【０１２１】参考例９ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）
−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−
ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２の工程１の３−（４−メチルベンゾ
イル）−２−ピリジンカルボン酸の代わりに３−ベンゾ
イル−２−ピリジンカルボン酸を用いて、参考例２の工
程１と同様に反応し、処理すると５，６−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｂ］ピリジン−６，６−ジカルボン酸ジエ
チルエステルが無色結晶として得られた。 融点：１４６−１４７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.07(3H, t, J=7.2Hz), 1.1
8(3H, t, J=7.2Hz), 4.00-4.25(4H, m), 4.70(1H, s),
7.30-7.40(3H, m), 7.56(1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.74
-7.85(2H, m), 8.48(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.87(1H,
dd, J=4.8, 1.5Hz)。 （工程２）工程１で得た化合物、酢酸および塩酸を用い
て、参考例２の工程２と同様に反応し、処理すると８−
オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピ
リジン−６−カルボン酸が無色結晶として得られた。 融点：２８８−２９０℃（ＴＨＦ−メタノール−エーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, DMSO-d₆) ppm：7.28-7.60(6H, m), 7.81
(1H, dd, J=8.2, 4.4Hz), 8.95(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)
。

【０１２２】（工程３）工程２で得た化合物と３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いて、
参考例３と同様に反応し、処理するとＮ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−オキソ−５
−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６
−カルボキサミドが無色結晶として得られた。 融点：１８２−１８３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：4.61(2H, t, J=6.2Hz), 7.2
4-7.34(2H, m), 7.49-7.67(6H, m), 7.72(2H, s), 7.79
(1H, s), 8.96(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz) 。 （工程４）工程３で得た化合物と３−アミノ−１−プロ
パノールを用いて、参考例５と同様にして反応し、処理
すると、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１２９−１３０℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.91(2H, m), 3.45(2H, t,
J=5.4Hz), 3.70(2H, m), 4.46(2H, d, J=6.0Hz), 7.2-
7.4(5H, m), 7.44(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.59(1H, d
d, J=8.4, 1.6Hz), 7.61(2H, s), 7.78(1H, s), 8.25(1
H, bt), 8.70(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)。

【０１２３】参考例１０ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−
８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］
ピリジンカルボキサミド 参考例９の工程３で得た化合物と４−アミノ−１−ブタ
ノールを用いて、参考例５と同様にして反応し処理する
と、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１５５−１５７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.45(2H, m), 1.83(2H, m),
3.58(2H, t, J=5.8Hz), 3.73(2H, m), 4.44(2H, d, J=
5.8Hz), 7.2-7.4(6H, m), 7.54(1H, dd, J=8.1, 1.1H
z), 7.60(2H, s), 7.77(1H, s), 8.05(1H, bt), 8.66(1
H, dd, J=4.1, 1.1Hz)。

【０１２４】参考例１１ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１，２−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシブチル）−
４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−３−ピリド
［３，４−ｃ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２の工程１の３−（４−メチルベンゾ
イル）−２−ピリジンカルボン酸に代えて４−（４−メ
チルベンゾイル）−３−ピリジンカルボン酸を用い、参
考例２の工程１と同様に反応し、処理すると３，４−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）
−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
３，３−ジカルボン酸 ジエチルエステルが黄色油状物
として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.08(3H, t, J=7.1Hz), 1.2
1(3H, t, J=7.2Hz), 2.31(3H, s), 4.00-4.40(4H, m),
4.72(1H, bs), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, d, J=
8.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.3Hz), 8.85(1H, d, J=5.3H
z), 9.12(1H, s)。 （工程２）工程１で得た化合物、酢酸および塩酸を用い
て、参考例２の工程２と同様に反応し、処理すると４−
（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸が無色結晶と
して得られた。 融点：２５４−２５６℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃＋d₆-DMSO) ppm：2.43(3H, s), 5.3
1(1H, bs, COOH), 7.04(1H, d, J=5.5Hz), 7.16(2H, d,
J=7.8Hz), 7.29(2H, d, J=7.8Hz), 8.81(1H,d, J=5.5H
z), 9.54(1H, s)。

【０１２５】（工程３）工程２で得た化合物と３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いて、
参考例３と同様に反応し、処理するとＮ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（４−メチ
ルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−
ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドが無色結晶として得
られた。 融点：１８８−１８９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：2.44(3H, s), 4.61(2H, d,
J=6.2Hz), 7.05(1H, d, J=5.3Hz), 7.15(2H, d, J=8.1H
z), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.43(1H, bt), 7.7.0(2H,
s), 7.80(1H, s), 8.85(1H, d, J=5.3Hz), 9.56(1H,
s)。 （工程４）工程３で得た化合物と４−アミノ−１−ブタ
ノールを用いて、参考例５と同様に反応し、処理する
と、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１２８−１３１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.45-1.70(2H, m), 1.75-2.
05(2H, m), 2.31(3H,s), 3.65(2H, t, J=5.9Hz), 3.98
(2H, m), 4.36(2H, d, J=6.0Hz), 7.00(1H, d,J=5.7H
z), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.
56(2H, s), 7.80(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.7Hz), 9.41
(1H, s)。

【０１２６】参考例１２ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フ
ェニル−３−ピリジンカルボキサミド （工程１）２−アミノエタノール（３．６ｍｌ）のＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）溶液に３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルブロミド（１．１ｍｌ）を氷冷下に加え
た。この混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル
（３０ｍｌ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で洗
浄した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去すると、Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミンが無色結晶（１．３
８ｇ）として得られた。 融点：１０７−１０８℃（エタノール−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃) ppm：2.83(2H, t, J=5.4Hz), 3.72
(2H, t, J=5.4Hz), 3.96(2H, s), 7.78(1H, s), 7.82(2
H, s)。 （工程２）２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカ
ルボン酸（３１８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、
塩化チオニル（０．７ｍｌ）とＤＭＦ（触媒量）を加
え、４時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、氷冷下、工程１
で得られたＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン（３
９１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ）及びＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に加え、室温で２時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離し精製
すると、標題化合物が油状物（５５１ｍｇ）（アミド結
合についてのシス−トランス異性体比 約２：１）とし
て得られた。 NMR (200MHz,CDCl₃) ppm：2.82-3.92(4H, m), 4.16(1H
×1/3, d, J=16.0Hz),4.41(1H×1/3, d, J=16.0Hz), 4.
73(1H×2/3, d, J=15.0Hz), 4.87(1H×2/3, d,J=15.0H
z), 7.20-8.85(9H, m), 8.43(1H, m)。

【０１２７】参考例１３ （Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）−５−（４−メチルフェニル）−
８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボ
キサミド 参考例３で得た化合物（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）−メタノール（７．５ｍｌ）溶液に（Ｓ）−３−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパノール（３０７ｍｇ）を
加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を
加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物にアセト
ニトリル（３ｍｌ）、トルエン（２１ｍｌ）およびＤＢ
Ｕ（０．４２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応
液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥した後、溶媒を
留去すると、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１２３−１２５℃（一旦融解後、再び固化）、２
１５−２１６℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） ［α］_D ：＋１１．１°（Ｃ＝０．３５０，ＣＨＣ
ｌ₃） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：0.79(3H, d, J=7.0Hz), 2.1
3(1H, m), 2.28(3H, s), 3.10-3.70(4H, m), 4.48(2H,
d, J=6.2Hz),7.00-7.25(4H, m), 7.43(1H, dd,J=8.4,
4.2Hz), 7.59(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.69(2H, s),
7.79(1H, s), 8.38(1H, bt), 8.70(1H, dd, J=4.2, 1.6
Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ Ｆ₆ ・０．５Ｈ₂ Ｏとし
て 計算値（％）：Ｃ 59.39，Ｈ 4.47 ，Ｎ 7.16 実測値（％）：Ｃ 59.64，Ｈ 4.31 ，Ｎ 7.01 。

【０１２８】参考例１４ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）−８−オキソ−５−フェニル−６
−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例９の工程３で得た化合物と（Ｒ）−３−アミノ−
２−メチル−１−プロパノールを用いて、参考例１３と
同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色
結晶として得られた。 融点：１０１−１０３℃（エチルエーテル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：0.77(3H, d, J=6.6Hz), 2.1
4(1H, m), 3.10-3.70(4H, m), 4.47(2H, d, J=5.8Hz),
7.1-7.4(5H, m), 7.45(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.60(1
H, d, J=8.4Hz), 7.65(2H, s), 7.78(1H, s), 8.60(1H,
bt), 8.69(1H,d, J=4.2Hz) ［α］_D ：−５．４°（Ｃ＝０．５１２，ＣＨＣ
ｌ₃）。

【０１２９】参考例１５ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）−５−（４−メチルフェニル）−
８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボ
キサミド 参考例３で得た化合物と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチ
ル−１−プロパノールを用いて、参考例１３と同様にし
て反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点：１２３−１２５℃（一旦融解後、再び固化）、２
１５−２１６℃（再融解（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm:参考例１３の化合物のスペク
トルに同じ ［α］_D ：−９．０°（Ｃ＝０．３４６，ＣＨＣｌ
₃ ）。

【０１３０】参考例１６ （±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−
ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例９の工程３で得た化合物と４−アミノ−２−メチ
ル−１−ブタノールを用いて、参考例１３と同様にして
反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として
得られた。 融点：２１７−２１９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶）。

【０１３１】参考例１７ （±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８
−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキ
サミド 参考例３で得た化合物と４−アミノ−２−メチル−１−
ブタノールを用いて、参考例１３と同様にして反応し、
処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られ
た。 融点：１２９−１３０℃（一旦融解後、再び固化）、１
８８−１９０℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：0.79(3H, d, J=6.6Hz), 1.4
-1.8(3H, m), 2.28(3H, s), 3.03(1H, t, J=6.6Hz, -O
H), 3.2-3.7(4H, m), 4.49(2H, d, J=5.8Hz), 7.0-7.3
(4H, m), 7.30(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.53(1H, dd,
J=8.4, 1.4Hz), 7.68(2H, s), 7.78(1H, s), 8.48(1H,
t, J=6.0Hz), 8.61(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)。

【０１３２】参考例１８ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−
ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例９の工程３で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノール テトラヒドロピラニル
（ＴＨＰ）エーテルを用いて、参考例１３と同様にして
反応し、処理したところ、標題化合物のＴＨＰエーテル
が淡橙色の油状物として得られた。この化合物をメタノ
ール中でｐ−トルエンスルホン酸と室温で反応させてＴ
ＨＰ基を除去すると、標題化合物が無色結晶として得ら
れた。 融点：２１３−２１５℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：参考例１６の化合物のスペ
クトルに同じ ［α］_D ：＋１．０°（Ｃ＝０．５１９，ＣＨＣｌ
₃ ）。 なお、(Ｒ)−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール
ＴＨＰエーテルは下記の方法により調製した。(Ｓ)−
(＋)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 メチ
ルエステルを出発原料として用い、文献記載の方法〔森
謙二、テトラヘドロン（Tetrahedron）３９巻、３１
０７−３１０９頁（１９８３年）：鏡像体について合成
法が記載されている。またはエッチ．マテス（H，Matte
s）ら、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）、３０巻、１９４
８−１９５１頁（１９８７年）〕に準じて反応して、
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル Ｔ
ＨＰエーテルを調製した。 〔無色油状物、ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm：
１.０９（３Ｈ×１／２，d，Ｊ＝６.８Ｈz），１.１
０（３Ｈ×１／２，d，Ｊ＝６.８Ｈz），１.５−１.９
（６Ｈ，m），２.１−２.６（３Ｈ，m），３.１７−３.
８８（４Ｈ，m），４.６０（１Ｈ，b）〕。 この化合物（２２.７ｇ）のエチル エーテル（１００m
l）溶液を、０℃で水素化リチウムアルミニウム（３.７
ｇ）のエチル エーテル（２００ml）の懸濁液中に激し
く撹拌しながら徐々に加えた。次いで反応混合物を室温
で１時間撹拌後、再び氷水で冷却し、水（３ml）、１５
％水酸化ナトリウム水（３ml）および水（１０ml）を撹
拌しながら加えた。沈殿物をセライト（Celite）を用い
て濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わ
せ、炭酸カリウム水および食塩水で洗浄後、乾燥し、溶
媒を留去すると(Ｒ)−４−アミノ−２−メチル−１−ブ
タノール ＴＨＰエーテルが無色油状物（２１.７ｇ）
として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm： ０.９４（３
Ｈ×１／２，d，Ｊ＝６.８Ｈz），０.９５（３Ｈ×１／
２，d，Ｊ＝６.８Ｈz），１.２−１.９（１１Ｈ，m），
３.１３−３.９０（６Ｈ，m），４.５７（１Ｈ，b）。

【０１３３】参考例１９ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８
−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキ
サミド 参考例３で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチ
ル−１−ブタノールＴＨＰエーテルを用いて、参考例１
３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物の
ＴＨＰエーテルが淡橙色の油状物として得られた。この
化合物をメタノール中でｐ−トルエンスルホン酸と室温
で反応させてＴＨＰ基を除去すると、標題化合物が無色
結晶として得られた。 融点：１２３−１２５℃（一旦融解後、再び固化）、２
０５−２０６℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：参考例１７の化合物のスペ
クトルに同じ ［α］_D ：＋１．２°（Ｃ＝０．４７１，ＣＨＣｌ₃）
。

【０１３４】参考例２０ （Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−
ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例１８における（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−
１−ブタノール ＴＨＰエーテルの代わりに（Ｓ）−４
−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエーテ
ルを用いて、参考例１８と同様にして反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：２１３−２１４℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：参考例１６の化合物のスペ
クトルに同じ ［α］_D ：−１．５°（Ｃ＝０．４９２，ＣＨＣ
ｌ₃）。

【０１３５】参考例２１ （Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８
−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキ
サミド 参考例１９における（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−
１−ブタノール ＴＨＰエーテルの代わりに（Ｓ）−４
−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエーテ
ルを用いて、参考例１９と同様にして反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：２１３−２１５℃（一旦融解後、再び固化）、２
０７−２０８℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm:参考例１７の化合物のスペク
トルに同じ ［α］_D ：−２．７°（Ｃ＝０．３９１，ＣＨＣ
ｌ₃）。

【０１３６】参考例２２ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−４−フェニ
ル−３−ピリジンカルボキサミド （工程１）２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカ
ルボン酸（１４５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に塩化
チオニル（０．１５ｍｌ）とＤＭＦ（触媒量）を加え、
２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ
（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷冷下、Ｎ−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ´−te
rt−ブトキシカルボニルエチレンジアミン（２４０ｍ
ｇ），トリエチルアミン（０．２６ｍｌ）およびＴＨＦ
（１０ｍｌ）の混合物に加えて、室温で３時間撹拌し
た。なお、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−Ｎ´−tert−ブトキシカルボニルエチレン
ジアミンは、エチレンジアミンとメタンスルホン酸３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルエステルをＴ
ＨＦ中で反応させてＮ−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］エチレンジアミンを油状物として得
た後、この化合物を、ＴＨＦ中でトリエチルアミン存在
下、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより油
状物として調製した。反応混合物から溶媒を留去し、残
留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、乾燥し溶媒を留去するとＮ−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−（tert
−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−
４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが淡黄色油
状物として得られた。 NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：1.20-1.60(total 9H, m), 2.7
0-4.90(total 7H, m),7.20-8.00(total 9H, m), 8.46(1
H, d, J=5.2Hz)。 （工程２）工程１で得た化合物に、４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エ
チル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。溶媒を留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、乾燥
し溶媒を留去すると、標題化合物が淡黄色油状物（３４
９ｍｇ）として得られた。 NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.30-3.70(4H, m), 4.15(1H×
2/5, d, J=16.2Hz), 4.38(1H×2/5, d, J=16.2Hz), 4.6
5(1H×3/5, d, J=15.2Hz), 4.84(1H×3/5, d,J=15.2H
z), 7.20-7.60(6H, m), 7.65-7.80(6H, m), 8.47(1H,
m)。

【０１３７】参考例２３ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−
フェニル−３−ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例１２の工程１における２−アミノエタ
ノールの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを用い
て、参考例１２の工程１と同様にして反応し、処理した
ところ、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミンが無
色結晶として得られた。 融点：５７−５８℃（エチルエーテル−ヘキサンから再
結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：1.77(2H, quintet, J=5.8Hz),
2.89(2H, t, J=5.8Hz), 3.82(2H, t, J=5.8Hz), 3.93
(2H, s), 7.89(3H, s) 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯＦ₆ として 計算値（％）：Ｃ 47.85，Ｈ 4.35 ，Ｎ 4.65 実測値（％）：Ｃ 47.76，Ｈ 4.32 ，Ｎ 4.65 。

【０１３８】（工程２）参考例１２の工程２におけるＮ
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンの代わりに工程１
で得たアミンを用いて、参考例１２の工程２と同様にし
て反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶とし
て得られた（アミノ結合についてのシス−トランス異性
体比 約３：１）。 融点：１２１−１２２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：1.00-1.70(2H, m), 2.75-3.20
(2H, m), 3.35-3.55(3H, m), 4.06(1H×1/4, d, J=16.2
Hz), 4.31(1H×1/4, d, J=16.2Hz), 4.65(1H×3/4, d,
J=15.2Hz), 4.76(1H×3/4, d, J=15.2Hz), 7.20-7.55(6
H, m), 7.72(2H, s), 7.80(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.2
Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₆ Ｃｌ として 計算値（％）：Ｃ 55.77，Ｈ 3.71 ，Ｎ 5.42 実測値（％）：Ｃ 55.65，Ｈ 3.70 ，Ｎ 5.57 。

【０１３９】参考例２４ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メ
チル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド 参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル
−３−ピリジンカルボン酸の代わりに２−クロロ−５−
メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を用い
て、参考例１２の工程２と同様にして反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１４６−１４８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.09(3H, s), 3.02(1H, dt, J
=15.0, 5.6Hz), 3.25(1H, dt, J=15.0, 5.6Hz), 3.60(2
H, m), 4.57(1H, d, J=15.2Hz), 4.79(1H, d,J=15.2H
z), 7.05-7.50(5H, m), 7.62(2H, s) 7.76(1H, s), 8.3
3(1H, s) 。

【０１４０】参考例２５ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−
メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド 参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル
−３−ピリジンカルボン酸の代わりに２−クロロ−５−
メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を用
い、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンの代わりに
参考例２３の工程１で得たＮ−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロ
ピル）アミンを用いて、参考例１２の工程２と同様にし
て反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色油状物
として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.10-1.80(2H, m), 2.06(3H
×1/2, s), 2.08(3H×1/2, s), 2.80-3.30(3H, m), 3.3
5-3.70(1H, m), 4.08(1H×1/2, d, J=16.4Hz),4.39(1H
×1/2, d, J=15.0Hz), 4.47(1H×1/2, d, J=16.4Hz),
4.70(1H×1/2, d,J=15.0Hz), 6.90-7.62(7H, m), 7.72
(1H×1/2, s), 7.77(1H×1/2, s), 8.28(1H×1/2, s),
8.31(1H×1/2, s) 。

【０１４１】参考例２６ （±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オ
キソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミ
ド 参考例３で得た化合物と（±）−３−アミノ−１，２−
プロパンジオールを用いて、参考例１３と同様にして反
応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色泡状物とし
て得られた。 NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.20(3H, s), 3.50(2H, m),
4.02-4.30(5H, m), 4.75(1H, b), 5.35(1H, b), 6.92-
7.46(6H, m), 7.55(2H, s), 7.70(1H, s), 8.63(1H,
m), 8.83(1H, b)。

【０１４２】参考例２７ Ｎ−ベンジル−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラ
ノ−［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド 参考例９の工程２で得た化合物とベンジルアミンとを用
いて、参考例３と同様に反応し、処理すると、標題化合
物が無色結晶として得られた。 融点：１８８−１８９℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：4.48(2H, d, J=5.4Hz), 7.2
-7.4(8H, m), 7.49-7.65(5H, m), 8.95(1H, dd, J=4.4,
2.0Hz) 。

【０１４３】参考例２８ Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−８−オキソ−５−
フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−
カルボキサミド 参考例９の工程２で得た化合物と３，４−ジクロロベン
ジルアミンを用いて、参考例３と同様に反応し処理する
と、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１９８−２００℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：4.44(2H, d, J=6.0Hz), 7.1
0(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.25-7.70(10H, m), 8.96(1
H, dd, J=4.3, 1.7Hz)。

【０１４４】参考例２９ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−５−メチル−４−フェニル−３−ピリ
ジンカルボキサミド ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルメタンス
ルホネートと（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロパノ
ールをＴＨＦ中で反応させてＮ−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル］アミンを無色油状物とし
て得た。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：0.86(3H, d, J=6.8Hz), 1.9
8(1H, m), 2.63(1H, dd, J=9.4, 11.8Hz), 2.70-2.90(3
H, m), 3.56(1H, dd, J=8.6, 10.6Hz), 3.71(1H, ddd,
J=1.4, 4.0、 10.6Hz), 3.87(1H, d, J=13.8Hz), 3.98(1
H, d, J=13.8Hz), 7.79(3H, s) 参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル
−３−ピリジンカルボン酸とＮ−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミンの代わりに、各々、２−クロロ−５−メチ
ル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸と上記Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ
−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］ア
ミンを用いて、参考例１２の工程２と同様に反応し、処
理すると、標題化合物が無色油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：0.60-0.82(3H, m), 1.50-2.
00(1H,m), 2.00-2.15(3H, m), 2.15-3.92(4H, m), 4.05
-4.92(2H, m), 7.00-7.85(8H, m), 8.34(1H, m)。

【０１４５】参考例３０ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−５−メチル−４−フェニル−３−ピリ
ジンカルボキサミド 参考例２９のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］アミンの代わりにＮ−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｒ）−３
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミンを用いて参
考例２９と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が無色油状物として得られた。本品のNMR スペクトル(2
00MHz, CDCl₃)は、参考例２９で得た化合物のスペクト
ルと同一であった。

【０１４６】参考例３１ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メ
チル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド （工程１）２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−３
−ピリジンカルボン酸 エチルエステル（１５．４３
ｇ）、エタノール（７０ｍｌ）および４Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（７０ｍｌ）の混合物を２．５時間加熱還
流した。反応液を濃縮し、濃縮液を塩酸を用いて酸性
（ｐＨ３）とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、２−
クロロ−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカル
ボン酸が無色結晶（１１．２ｇ）として得られた。 融点：１９１−１９４℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：2.59(3H, s), 7.16(1H, s),
7.45(5H, s), 9.53(1H, b)。 （工程２）参考例１２の工程２における２−クロロ−４
−フェニル−３−ピリジンカルボン酸の代わりに、工程
１で得られた２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−
３−ピリジンカルボン酸を用いて、参考例１２の工程２
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色
油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.95-3.80(4H, m), 2.58(3H,
s), 4.15(1H×2/5, d, J=16.2Hz), 4.41(1H×2/5, d,
J=16.2Hz), 4.75(1H×3/5, d, J=15.0Hz), 4.85(1H×3/
5, d, J=15.0Hz), 7.15(1H×3/5, s), 7.17(1H×2/5,
d, J=15.0Hz), 7.23-7.58(5H, m), 7.74(2H, s), 7.78
(1H, s)。

【０１４７】参考例３２ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−
メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド 参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル
−３−ピリジンカルボン酸とＮ−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミンに代えて、各々、２−クロロ−６−メチル
−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸とＮ−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（３
−ヒドロキシプロピル）アミンを用いて、参考例１２の
工程２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
淡黄色油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.15-1.65(2H, m), 2.59(3H,
s), 2.75-3.20(2H, m), 4.06(1H×2/5, d, J=15.4Hz),
4.31(1H×2/5, d, J=15.4Hz), 4.65(1H×3/5,d, J=15.
2Hz), 4.74(1H×3/5, d, J=15.2Hz), 7.16(1H, s), 7.2
0-7.60(5H, m), 7.72(2H, s), 7.78(1H, s)。

【０１４８】参考例３３ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−メ
チルアミノカルボニル−４−フェニル−３−ピリジンカ
ルボキサミド （工程１）特開昭６２−１０６０８１号公報に記載の方
法に準じて調製した５−メチル−４−フェニル−２，３
−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル［１３．０
ｇ，融点７３−７４℃（エチル エーテル−イソプロピ
ル エーテルから再結晶）］、水酸化カリウム（２０
ｇ）および７０％エタノール水溶液（２００ｍｌ）の混
合物を３時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物
を水で希釈し、エチルエーテルで洗浄した。水層を２Ｎ
−塩酸を用いてｐＨ２−３とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去
すると、５−メチル−４−フェニル−２，３−ピリジン
ジカルボン酸が淡黄色結晶（３．０６ｇ）として得られ
た。 融点：１８７−１８８℃（ＴＨＦ−エチル エーテルか
ら再結晶） NMR (200MHz, DMSO-d₆）ppm：2.10(3H, s), 7.20-7.30
(2H, m), 7.40-7.55(3H, m), 8.65(1H, s)。 （工程２）工程１で得られた化合物（２．９ｇ）を無水
酢酸（５０ｍｌ）中で２時間加熱還流した。溶媒を留去
した後、残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加え、室温
で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エ
チルに溶解した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去すると、５−メチル−４−フェニル−
２，３−ピリジンジカルボン酸の２−エチルエステルと
３−エチルエステルの混合物（約３：２）が淡褐色油状
物（３．３９ｇ）として得られた。

【０１４９】（工程３）工程２で得られた油状物（１．
９４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（３滴）
および塩化オキザリル（２．０ｍｌ）を加え、室温で３
０分間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をＴＨＦ
（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミン（２．２ｇ）およびトリエチルア
ミン（２．０ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。
反応混合液を酢酸エチルで希釈した後、水、希塩酸、炭
酸カリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
した。溶媒を留去した後、残留物を、シリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
１：２）に付して分離、精製すると、Ｎ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル
−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが無色結
晶（１．３１ｇ）として得られた。 融点：１３８−１３９℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.45(3H×1/4, t, J=7.1Hz),
1.46(3H×3/4, t, J=7.1Hz), 2.18(3H×3/4, s), 2.19
(3H×1/4, s), 2.82(1H, m), 3.2-3.7(3H, m),4.15-4.6
2(4H, m), 7.05-7.80(8H, m), 8.65(1H×3/4, s), 8.68
(1H×1/4, s)。 （工程４）工程３で得られた化合物（３７７ｍｇ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）溶液に４０％メチルアミン−メタノール
溶液（１５ｍｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。
溶媒を留去すると、標題化合物が淡黄色油状物（３７０
ｍｇ）として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.12(3H×2/3, s), 2.14(3H
×1/3, s), 2.83(1H, m), 3.03(3H×1/3, d, J=5.2Hz),
3.04(3H×2/3, d, J=4.8Hz), 3.25-3.80(3H, m), 4.30
(1H×2/3, d, J=15Hz), 4.36(1H×1/3, d, J=15Hz), 4.
59(1H×1/3, d,J=15Hz), 4.86(1H×2/3, d, J=15Hz),
7.0-7.9(8H, m), 8.02(1H×2/3, bd), 8.17(1H×1/3, b
d), 8.46(1H, s)。

【０１５０】参考例３４ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルアミノカ
ルボニル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例３３の工程１における５−メチル−４
−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸 ジエチル
エステルの代わりに４−フェニル−２，３−ピリジンジ
カルボン酸 ジエチルエステル［特開昭６２−１０６０
８１号公報］を用いて、参考例３３の工程１と同様に反
応し、処理すると、４−フェニル−２，３−ピリジンジ
カルボン酸が淡黄色結晶として得られた。 融点：１４６−１４８℃（ＴＨＦ−イソプロピル エー
テルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：7.3-7.6(6H, m),
8.69 (1H, d, J=5.0Hz)。 （工程２）工程１で得られた化合物を用いて参考例３３
の工程２と同様に反応し、処理すると、４−フェニル−
２，３−ピリジンジカルボン酸の２−エチルエステルと
３−エチルエステルの混合物（約３：２）が淡褐色油状
物として得られた。

【０１５１】（工程３）工程２で得られた油状物を用い
て参考例３３の工程３と同様に反応し、処理するとＮ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２
−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが淡黄色
油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.48(3H, t, J=7.1Hz), 2.71
(1H, m), 3.1-3.7(3H,m), 4.1-4.9(4H, m), 7.18-7.52
(6H, m), 7.65-7.82(3H, m), 8.78(1H×3/4, d, J=4.8H
z), 8.80(1H×1/4, d, J=4.8Hz)) 。 （工程４）工程３で得られた化合物を用いて参考例３３
の工程４と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡
黄色油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.73(1H, m), 3.05(3H×1/3,
d, J=5.0Hz), 3.06(3H×2/3, d, J=5.0Hz), 3.1-3.9(3
H, m), 4.29(1H×1/3, d, J=16Hz), 4.52(1H×2/3, d,
J=15Hz), 4.54(1H×1/3, d, J=16Hz), 4.93(1H×2/3,
d, J=15Hz), 7.0-7.9(9H, m), 7.95(1H×2/3, bd), 8.1
9(1H×1/3, bd), 8.59(1H, d, J=5.2Hz)。

【０１５２】参考例３５ Ｎ−ベンジル−２−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピ
リジンカルボキサミド 参考例３３の工程２で得られた油状物とＮ−ベンジル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンを用いて参考例３
３の工程３と同様に反応し、処理すると、標題化合物が
淡黄色油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.44(3H×1/4, t, J=7.2Hz),
1.46(3H×3/4, t, J=7.1Hz), 2.15(3H×3/4, s), 2.19
(3H×1/4, s), 2.6-3.7(4H, m), 3.96(1H×3/4, d, J=1
5Hz), 4.00(1H×1/4, d, J=15Hz), 4.4-4.6(2H＋1H×1/
4, m), 5.37(1H×3/4, d, J=15Hz), 6.48(2H×3/4, m),
6.82(2H×1/4, m) 7.0-7.6(8H, m), 8.65(1H×3/4,
s), 8.66(1H×1/4, s) 。

【０１５３】参考例３６ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−２−
メチルアミノカルボニル−４−フェニル−３−ピリジン
カルボキサミド （工程１）参考例３３の工程２で得られた油状物とＮ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）アミンを用いて参考例３
３の工程３と同様に反応し、処理すると、Ｎ−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−
メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが
淡黄色油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.44(3H×1/4, t, J=7.1Hz),
1.45(3H×3/4, t, J=7.1Hz), 1.60(2H, m), 2.17(3H×
3/4, s), 2.18(3H×1/4, s), 2.7-3.7(4H, m),3.96(1H
×1/4, d, J=16Hz), 4.35-4.60(3H＋1H×3/4, m), 7.10
-7.80(8H, m),8.64(1H×3/4, s), 8.68(1H×1/4, s)。 （工程２）工程１で得られた化合物を用いて参考例３３
の工程４と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡
黄色油状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.3-1.9(2H, m), 2.11(3H×3
/5, s), 2.14(3H×2/5, s), 2.7-3.8(4H, m), 3.02(3H
×3/5, d, J=5.2Hz), 3.03(3H×2/5, d, J=5.2Hz), 4.0
4(1H×2/5, d, J=16Hz), 4.28(1H×3/5, d, J=15Hz),
4.46(1H×2/5, d,J=16Hz), 4.82(1H×3/5, d, J=15Hz),
7.0-7.6(5H, m), 7.63(2H×3/5, s), 7.67(2H×2/5,
s), 7.73(1H, s), 7.96(1H×3/5, bd), 8.06(1H×2/5,
bd), 8.45(1H×3/5, s), 8.48(1H×2/5, s)。

【０１５４】参考例３７−４５の化合物は２−クロロ−
４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸とＮ−置換−Ｎ
−（置換）ベンジルアミン｛各々、Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）アミン、 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミン、 Ｎ−（３，４−
ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミン、 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミン、 Ｎ−
ベンジル−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル］アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−３
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミン、 Ｎ−
［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ
−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］ア
ミン、およびＮ−［３，５−（ビストリフルオロメチ
ル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］アミン｝を用いて、参考例１２工程２
と実質的に同様にして反応し、処理したところ各々淡黄
色油状物として得られた。物理化学データを以下に記
す。

【０１５５】参考例３７ ２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェ
ニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３
−ピリジンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.05-2.50(2H, m), 2.80-4.0
0(12H, m), 4.00-4.40(1H×3/2, m), 4.93(1H×1/2, d,
J=14.2Hz), 6.22(2H×1/2, s), 6.55(2H×1/2, s), 7.
25-7.70(6H, m), 8.42(1H×1/2, d, J=6.2Hz), 8.48(1H
×1/2, d, J=5.8Hz)。 （アミド回転異性体１：１の混合物）。

【０１５６】参考例３８ ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリジ
ンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.80-3.85(5H, m), 3.96(1H
×4/9, d, J=16.0Hz),4.24(1H×4/9, d, J=16.0Hz), 4.
44(1H×5/9, d, J=15.2Hz), 4.92(1H×5/9, d,J=15.2H
z), 6.50-6.85(2H, m), 7.10-7.70(7H, m), 8.46(1H,
m)。 （アミド回転異性体５：４の混合物）。

【０１５７】参考例３９ ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリ
ジンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.70-4.30(12H, m), 4.53(1H
×1/2, d, J=14.8Hz),4.74(1H×1/2, d, J=14.8Hz), 6.
30-7.00(3H, m), 7.20-7.65(6H, m), 8.39(1H×1/2, d,
J=5.0Hz), 8.46(1H×1/2, d, J=5.2Hz)。 （アミド回転異性体１：１の混合物）。

【０１５８】参考例４０ Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.27(1H×1/2, b), 2.60(1H
×1/2, b), 2.75-3.15(1H, m), 3.25-3.65(3H, m), 3.9
0(1H×1/2, d, J=15.4Hz), 4.26(1H×1/2, d, J=15.4H
z), 4.49(1H×1/2, d, J=15.0Hz), 4.95(1H×1/2, d, J
=15.0Hz), 6.74(2H×1/2, m), 6.92(2H×1/2, m), 7.10
-7.65(9H, m), 8.42(1H, m)。 （アミド回転異性体１：１の混合物）。

【０１５９】参考例４１ ２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フ
ェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
３−ピリジンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.10-2.30(3H, m), 2.70-4.3
0(14H＋1H×3/7, m),4.88(1H×4/7, d, J=14.8Hz), 6.1
8(2H×4/7, s), 6.52(2H×3/7, s), 7.20-7.60(6H, m),
8.47(1H, m)。 （アミド回転異性体４：３の混合物）。

【０１６０】参考例４２ Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル］−４−フェニル−３−ピリ
ジンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：0.50-0.85(3H, m), 1.40-1.8
5(1H, m), 2.20-3.75(5H, m), 3.80-5.15(2H, m), 6.60
-7.65(11H, m), 8.42(1H, m)。 （アミド回転異性体２：１の混合物）。

【０１６１】参考例４３ Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル］−４−フェニル−３−ピリ
ジンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例４２の化合物のスペク
トルと同じ。

【０１６２】参考例４４ Ｎ−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキ
サミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：0.53(3H×1/4, d, J=7.0Hz),
0.63(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.75(3H×1/4, d, J=6.8
Hz), 0.81(3H×1/4, d, J=6.8Hz), 1.50-1.90(1H, m),
2.42-3.80(5H, m), 4.00-4.95(2H, m), 7.10-7.90(9H,
m), 8.42(1H, m)。 （アミド回転異性体１：１の混合物）。

【０１６３】参考例４５ Ｎ−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキ
サミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例４４の化合物のスペク
トルと同じ。

【０１６４】参考例４６ Ｎ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキ
シブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ
−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２工程２で得た化合物とベンジルアミ
ンを用いて、参考例２工程４と実質的に同様にして反応
し、処理したところ、Ｎ−ベンジル−５−（４−メチル
フェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］
ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得られ
た。 融点：２０８−２０９℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.45(3H, s), 4.48(2H, d, J
=5.6Hz), 7.10-7.40(10H, m), 7.58(2H, m), 8.94(1H,
dd, J=3.6, 2.2Hz)。 （工程２）工程１で得た化合物と４−アミノ−１−ブタ
ノールを用いて、参考例１３と実質的に同様にして反応
し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得ら
れた。 融点：２０５−２０７℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.48(2H, m), 1.83(2H, m),
2.45(3H, s), 2.86(1H, b), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.
85(2H, m), 4.34(2H, d, J=6.0Hz), 6.8-7.1(2H, m),
7.10-7.35(8H, m), 7.50(1H, m), 7.55(1H, dd, J=8.4,
1.4Hz), 8.60(1H, dd, J=4.0, 1.4Hz)。

【０１６５】参考例４７ （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−
ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフ
ェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリ
ジンカルボキサミド 参考例４６工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用い
て、参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理した
ところ標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：２２６−２２７℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：0.81(3H, d, J=6.6Hz), 1.5-
2.0(3H, m), 2.44(3H,s), 3.20-3.55(3H, m), 3.93(2H,
m), 4.31(2H, d, J=5.4Hz), 6.75-6.90(2H,m), 7.1-7.
3(8H, m), 7.39(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 7.61(1H, d,
J=8.2Hz), 8.68(1H, d, J=4.2Hz)。

【０１６６】参考例４８ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−
ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフ
ェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリ
ジンカルボキサミド 参考例４６工程１で得た化合物と（Ｓ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用い
て、参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理した
ところ標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：２２６−２２７℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例４７の化合物のスペク
トルに同じ。

【０１６７】参考例４９ （Ｒ）−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３
−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−
オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２工程２で得た化合物と３，４，５−
トリメトキシベンジルアミンを用いて、参考例２工程４
と実質的に同様にして反応し、処理したところ、５−
（４−メチルフェニル）−８−オキソ−Ｎ−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）−８Ｈ−ピラノ［３，４−
ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得
られた。 融点：１９５−１９６℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.45(3H, s), 3.84(3H, s),
3.85(6H, s), 4.40(2H, d, J=5.8Hz), 6.50(2H, s), 7.
17(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(1H, b), 7.32(2H,d, J=8.0H
z), 7.58(2H, m), 8.94(1H, dd, J=4.0, 2.2Hz)。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用い
て、参考例１９と実質的にして同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１９４−１９５℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：0.84(3H, d, J=6.8Hz), 1.5-
2.0(3H, m), 2.38(3H,s), 3.2-3.6(3H, m), 3.65-3.95
(2H, m), 3.80(6H, s), 3.82(3H, s), 4.23(2H, d, J=
6.0Hz), 6.40(2H, s), 7.05-7.40(4H, m), 7.32(1H, d
d, J=8.2, 4.2Hz), 7.56(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.80
(1H, m), 8.63(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz)。

【０１６８】参考例５０ （Ｓ）−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３
−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−
オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例４９工程１で得た化合物と（Ｓ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用い
て、参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１９４−１９５℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例４９の化合物のスペク
トルに同じ。

【０１６９】参考例５１ （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−７，８
−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−
ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２工程２で得た化合物と３，５−ジメ
トキシベンジルアミンを用いて、参考例２工程４と実質
的に同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−（３，５
−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）
−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−カルボキサミドが無色結晶として得られた。 融点：１５４−１５５℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.45(3H, s), 3.78(6H, s),
4.41(2H, d, J=5.4Hz), 6.41(3H, m), 7.17(2H, d, J=
8.0Hz), 7.23(1H, b), 7.33(2H, d, J=8.0Hz),7.58(2H,
m), 8.94(1H, dd, J=4.0, 2.2Hz)。 （工程２）工程１で得た化合物（Ｒ）−４−アミノ−２
−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて、
参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：１６９−１７２℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：0.85(3H, d, J=6.8Hz), 1.62
(1H, m), 1.79(2H, m), 2.40(3H, s), 3.11(1H, b), 3.
25-3.60(2H, m), 3.76(6H, s), 3.86(2H, m),4.23(2H,
d, J=5.6Hz), 6.25(2H, d, J=2.2Hz), 6.35(1H, t, J=
2.2Hz), 7.15-7.35(4H, m), 7.30(1H, dd, J=8.4, 4.2H
z), 7.44(1H, m), 7.56(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.65(1
H, dd, J=4.2, 1.6Hz)。

【０１７０】参考例５２−５４および参考例１４４の化
合物は２−クロロ−４−（４−メチルフェニル）−３−
ピリジンカルボン酸［２−シアノ−３−メチル−３−
（４−メチルフェニル）プロペン酸 エチルエステルか
ら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド ジメチルアセタール
と縮合後、塩化水素を用いて環化し、エステル基をアル
カリ加水分解して調製：融点２０５−２０８℃（分
解）］とＮ−置換−Ｎ−（置換）べンジルアミン｛各
々、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ン、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル］アミン、およびＮ−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル］アミン｝を用いて、参考例１２
工程２と実質的に同様にして反応し、処理したところ各
々淡黄色油状物として得られた。物理化学データを以下
に記す。

【０１７１】参考例５２ Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.43(3H×1/2, s), 2.46(3H
×1/2, s), 2.70-3.80(total 4H, m), 3.90(1H×1/2,
d, J=15.4Hz), 4.24(1H×1/2, d, J=15.4Hz), 4.51(1H
×1/2, d, H=15.2Hz), 4.94(1H×1/2, d, J=15.2Hz),
6.74(1H, m), 6.97(1H, m), 7.10-7.55(8H, m), 8.40(1
H, m)。 （アミド回転異性体１：１の混合物）。

【０１７２】参考例５３ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−
（４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.36(3H×7/11, s), 2.44(3H
×4/11, s), 2.80-3.80(total 4H, m), 4.16(1H×4/11,
d, J=16.2Hz), 4.41(1H×4/11, d, J=16.2Hz), 4.77(1
H×7/11, d, H=15.0Hz), 4.90(1H×7/11, d, J=15.0H
z), 7.10-7.50(6H, m), 7.76(2H, m), 8.42(1H, m)。 （アミド回転異性体７：４の混合物）。

【０１７３】参考例５４ Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル］−４−（４−メチルフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド NMR(200MHz, CDCl₃)ppm：0.59(3H×1/4, d, J=7.0Hz),
0.66(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.77(3H×1/4, d, J=3.8H
z), 0.80(3H×1/4, d, J=3.8Hz), 1.40-1.90(1H, m),
2.30-2.50(3H, m), 2.50-3.80(total 5H, m), 3.80-4.4
2(2H×3/4, m),5.05(2H×1/4, m), 6.60-7.50(total 10
H, m), 8.40(1H, m)。 （アミド回転異性体１：１の混合物）。

【０１７４】参考例５５ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（４−メチルフ
ェニル）−６，１１−ジオキソ−１１Ｈ−ピラジノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１で得た化合物（２００ｍｇ）、トリエチルアミ
ン（０．２０ｍｌ），塩化メタンスルホニル（０．１０
ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を０
℃で２時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、
水洗、乾燥し、溶媒を留去したところ、Ｎ−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒ
ドロ−７−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５
−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドが生成した。こ
の化合物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、水素化ナト
リウム（６０％油状）（３０ｍｇ）を添加し、室温で
１．５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈
し、水、希塩酸、水で順次洗浄、乾燥し溶媒を留去する
ことにより、標題化合物が無色結晶（１０９ｍｇ）とし
て得られた。 融点：２７０−２７１℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.46(3H, s), 3.67(2H, t lik
e, J=5.4Hz), 4.51(2H, t like, J=5.4Hz), 4.81(2H,
s), 7.13(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 7.
52(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.64(1H, dd, J=8.4, 1.6H
z), 7.70(2H, s), 7.84(1H, s), 8.97(1H, dd, J=4.4,
1.6Hz) 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₁₉Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ 61.02，Ｈ 3.60，Ｎ 7.91 実測値（％）：Ｃ 61.07，Ｈ 3.50，Ｎ 7.85 。

【０１７５】参考例５６ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−５−
（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ［１，
４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例２で得たＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（３−クロロプロピル）−７，８
−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ
−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
（６６ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％油状）（８４
ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１４時
間撹拌した。反応混合液に２Ｎ−ＨＣｌを加えた後、炭
酸カリウム水を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去することに
より、表記化合物を無色結晶（３５ｍｇ）として得た。 融点：１９４−１９５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.16(2H, m), 2.42(3H, s),
3.25-3.70(3H, m), 4.12(1H, d, J=15Hz), 5.34(1H, d,
J=15Hz), 5.52(1H, m), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 7.20
(1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.45(2H, m), 7.51(1H, dd, J
=8.4, 4.4Hz), 7.62(2H, s), 7.70(1H, dd, J=8.4, 1.6
Hz), 7.84(1H, s), 8.93(1H, dd, J=4.4,1.6Hz) 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ 61.65，Ｈ 3.88，Ｎ 7.70 実測値（％）：Ｃ 61.29，Ｈ 4.06，Ｎ 7.61 。

【０１７６】参考例５７ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５−
（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン 参考例５で得た化合物を用いて、参考例５５と同様にし
て反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点：１９２−１９３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.7-2.5(4H, m), 2.37(3H,
s), 3.25(1H, m), 3.40-3.72(2H, m), 4.01(1H, d, J=1
5Hz), 5.13(1H, dd, J=14, 5.4Hz), 5.46(1H,d, J=15H
z), 6.85(1H, d, J=7.9Hz), 7.05(1H, d, J=7.9Hz), 7.
26(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, d, J=7.8Hz), 7.42-7.6
0(2H, m), 7.47(2H, s), 7.81(1H, s),8.92(1H, m)。

【０１７７】参考例５８ ６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７−（２
−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−
６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例６で得た化合物を用いて、参考例５５と同様にし
て反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点：２６４−２６６℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.7-2.1(2H, m), 2.43(3H,
s), 3.25-3.52(3H, m), 3.84(3H, s), 4.67(2H, s), 5.
39(1H, dd, J=14, 5.8Hz), 6.85-7.00(3H, m),7.10-7.2
2(2H, m), 7.22-7.44(3H, m), 7.48(1H, dd, J=8.4, 4.
4Hz), 7.72(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.90(1H, dd, J=
4.4, 1.4Hz)。

【０１７８】参考例５９ ６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−７−（２
−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−
６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例７で得た化合物を用いて、参考例５５と同様にし
て反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点：２３５−２３６℃（酢酸エチルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.6-2.3(4H, m), 2.46(3H,
s), 3.15-3.30(1H, m), 3.38-3.65(2H, m), 3.80(3H,
s), 4.24(1H, d, J=15Hz), 5.04(1H, d, J=15Hz), 5.13
(1H, dd, J=15, 6.4Hz), 6.25(1H, dd, J=7.6, 1.4Hz),
6.63(1H, dt, J_d=0.5Hz, J_t=7.6Hz), 6.82(1H, d, J=
7.4Hz), 6.96(1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 7.11-7.34(3H,
m), 7.38-7.47(1H, m), 7.47(1H, dd, J=8.3, 4.3Hz),
7.62(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 8.90(1H, dd, J=4.3, 1.
7Hz)。

【０１７９】参考例６０ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１１，１２，１４−オクタヒ
ドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１４−ジオキ
ソ［１，４］ジアゾニノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン参考例８で得た化合物を用いて、参考例５５と
同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色
結晶として得られた。 融点：１７７−１７９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.45-1.95(4H, m), 2.10(2
H, m), 2.33(3H, s), 3.06-3.24(1H, m), 3.32-3.56(2
H, m), 3.86(1H, d, J=15Hz), 4.95(1H, dt, Jd=15Hz,
Jt=4.8Hz), 5.38(1H, d, J=15Hz), 6.86(1H, dd, J=8.
0, 1.5Hz), 7.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.17(1H, d, J=8.2
Hz), 7.29(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 7.40-7.54(2H, m),
7.44(2H, s), 7.79(1H, s), 8.89(1H, dd, J=3.8, 2.0
Hz)。

【０１８０】参考例６１ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−６，１
２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例９で得た化合物を用いて、参考例５５と同様にし
て反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点：２４４−２４５℃（酢酸エチル−ＴＨＦ−エチル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：2.00-2.25(2H, m), 3.25-3.
70(3H, m), 4.15(1H,d, J=15Hz), 5.30(1H, d, J=15H
z), 5.52(1H, m), 7.05(1H, d, J=7.4Hz), 7.3-7.7(6H,
m), 7.62(2H, s), 7.84(1H, s), 8.93(1H, dd, J=4.2,
1.6Hz)。

【０１８１】参考例６２ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６，１
３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１０で得た化合物を用いて、参考例５５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２０５−２０６℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.70-2.35(4H, m), 3.18-3.
36(1H, m), 3.4-3.7(2H, m), 3.98(1H, d, J=15Hz), 5.
14(1H, dd, J=14, 5.8Hz), 5.43(1H, d, J=15Hz), 6.94
(1H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1H, t, J=7.3Hz), 7.3-7.6(5
H, m), 7.44(2H, s), 7.79(1H, s), 8.91(1H, dd, J=4.
0, 1.8Hz)。

【０１８２】参考例６３ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５−
（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフ
チリジン 参考例１１で得た化合物を用いて、参考例５５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２３１−２３３℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.7-2.3(4H, m), 2.37(3H,
s), 3.2-3.7(3H, m),4.00(1H, d, J=15Hz), 5.05(1H, d
d, J=15, 6.2Hz), 5.44(1H, d, J=15Hz), 6.83(1H, dd,
J=7.8, 1.6Hz), 6.98(1H, d, J=5.4Hz), 7.04(1H, d,
J=7.8Hz), 7.25(1H, d, J=7.8Hz), 7.33(1H, dd, J=7.
8, 1.6Hz), 7.46(2H, s), 7.81(1H, s),8.64(1H, d, J=
5.4Hz), 9.68(1H, s)。

【０１８３】参考例６４ ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−１，２，３，４，６，７，８，９，１０，１１−デカ
ヒドロ−２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン 参考例６３で得た化合物（２５０ｍｇ）、ヨードメタン
（３ｍｌ）および酢酸エチル（６ｍｌ）の混合物を１．
５時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をメタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃で、撹拌
下、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、０℃
で１時間撹拌した後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチルを
加え、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をメタノ
ール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム・炭素
（５０％含水）（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、
室温で３時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液から溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝
４：１）に付すと、標題化合物が淡黄色結晶（１５０ｍ
ｇ）として得られた。 融点：２３３−２３５℃（ＴＨＦ−酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.7-2.6(8H, m), 2.31(3H,
s), 2.47(3H, s), 3.1-3.8(5H, m), 3.95(1H, d, J=15H
z), 4.93(1H, dd, J=14, 6.2Hz), 5.41(1H, d,J=15Hz),
6.72(1H, d, J=7.8Hz), 6.98(1H, d, J=7.8Hz), 7.19
(2H, s), 7.42(2H, s), 7.78(1H, s)。

【０１８４】参考例６５ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フ
ェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フ
ェニル−３−ピリジンカルボキサミド（参考例１２）
（３４８ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に水素化ナト
リウム（６０％油状）（６０ｍｇ）を加え、加熱還流
下、２時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、
水洗、乾燥後、溶媒を留去することにより、標題化合物
が無色結晶（２７８ｍｇ）として得られた。 融点：２００−２０１℃（エタノール−ヘキサンから再
結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：3.70(2H, t, J=5.8Hz), 4.4
7(2H, t, J=5.8Hz), 4.88(2H, s), 7.24(1H, d, J=5.2H
z), 7.25-7.55(5H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s), 8.
44(1H, d, J=5.2Hz) ＥＩ−ＭＳ m/z： 466（Ｍ⁺）［（C₂₃H₁₆N₂O₂F₆）⁺］。

【０１８５】参考例６６ （９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒド
ロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１
２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例１３で得た化合物（７００ｍｇ）、トリエチルア
ミン（０．４１ｍｌ），塩化メタンスルホニル（０．２
２４ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を室温で
３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（１５
ｍｌ）を加え、室温でさらに３０分間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を希塩酸、飽和食塩
水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物をＴＨ
Ｆ（１５ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（６０
％油状）（７６ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌し
た。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭
酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）に付
し、精製すると、標題化合物が無色結晶（４０８ｍｇ）
として得られた。 融点：１７９−１８０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：1.05(3H×2/3, d, J=7.0Hz),
1.22(3H×1/3, d, J=7.0Hz), 2.39(3H×1/3, s), 2.42
(3H×2/3, s), 2.52(1H, m), 3.0-3.3(2H, m),3.48(1H
×2/3, dd, J=14, 4.6Hz), 3.71(1H×1/3, dd, J=16,
5.2Hz), 4.06(1H×1/3, d, J=15Hz), 4.12(1H×2/3, d,
J=15Hz), 5.28-5.65(2H, m), 6.83(1H×1/3, d, J=7.4
Hz), 6.96(1H×2/3, d, J=7.6Hz), 7.09(1H×1/3, d, J
=7.4Hz),7.20(1H×2/3, d, J=7.6Hz), 7.35(2H, m), 7.
42-7.75(4H, m), 7.83(1H, s), 8.92(1H, d, J=3.6Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51 実測値（％）：Ｃ 62.00，Ｈ 4.08 ，Ｎ 7.24 ［α］_D ：−６０．２°（Ｃ＝０．３４８，ＭｅＯ
Ｈ）。

【０１８６】参考例６７ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒド
ロ−９−メチル−６，１２−ジオキソ−５−フェニル
［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン 参考例１４で得た化合物を用いて、参考例６６と同様に
して反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１５０−１５２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：1.06(3H×2/3, d, J=7.0Hz),
1.21(3H×1/3, d, J=7.0Hz), 2.50(1H, m), 3.05-3.30
(2H, m), 3.49(1H×2/3, dd, J=14, 4.6Hz), 3.72(1H×
1/3, dd, J=16, 5.4Hz), 4.07(1H×1/3, d, J=15Hz),
4.14(1H×2/3, d,J=15Hz), 5.25-5.62(2H, m), 6.94(1H
×1/3, d, J=7.6Hz), 7.08(1H×2/3, d,J=7.4Hz), 7.2-
7.7(8H, m), 7.83(1H, s), 8.93(1H, dd, J=4.3, 1.7H
z) 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 61.65，Ｈ 3.88 ，Ｎ 7.70 実測値（％）：Ｃ 61.33，Ｈ 3.89 ，Ｎ 7.51 ［α］_D ：＋６９．８°（Ｃ＝０．３５３，ＭｅＯ
Ｈ）。

【０１８７】参考例６８ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒド
ロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１
２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例１５で得た化合物を用いて、参考例６６と同様に
して反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１７９−１８０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：参考例６０の化合物のスペク
トルに同じ 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51 実測値（％）：Ｃ 61.94，Ｈ 4.16 ，Ｎ 7.24 ［α］_D ：＋５８．２°（Ｃ＝０．３５３，ＭｅＯ
Ｈ）。

【０１８８】参考例６９ （±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン 参考例１６で得た化合物（８３０ｍｇ）、トリエチルア
ミン（０．５６ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷
冷下撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（０．２９ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を氷冷下で５０分間撹拌した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水（１５ｍｌ）を加え、室
温でさらに４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、
乾燥し溶媒を留去した。残留物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に
溶解した後、水素化ナトリウム（６０％油状）（９０ｍ
ｇ）を加え、加熱還流下、１時間撹拌した。この反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸ナトリウム
水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去すると
標題化合物が無色結晶（４６０ｍｇ）として得られた。 融点：２５７−２５８℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：0.92(3H, d, J=6.6Hz), 1.73
(1H, m), 1.95-2.40(2H, m), 2.98(1H, d, J=15Hz), 3.
30-3.65(2H, m), 3.97(1H, d, J=15Hz), 5.11(1H, dd,
J=14, 5.9Hz), 5.43(1H, d, J=15Hz), 6.93(1H, d, J=
7.6Hz), 7.19(1H,dd, J=7.6, 7.0Hz), 7.3-7.6(7H, m),
7.81(1H, s), 8.91(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51 実測値（％）：Ｃ 61.93，Ｈ 4.05 ，Ｎ 7.57 。

【０１８９】参考例７０ （±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３
−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１７で得た化合物を用いて、参考例６９と同様に
して反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２８０−２８１℃（酢酸エチル−ＴＨＦ−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：0.91(3H, d, J=6.8Hz), 1.73
(1H, m), 1.95-2.40(2H, m), 2.37(3H, s), 2.97(1H,
d, J=15Hz), 3.35-3.62(2H, m), 3.99(1H, d, J=15Hz),
5.10(1H, dd, J=14, 5.3Hz), 5.46(1H, d, J=15Hz),
6.83(1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.05(1H, d, J=7.8Hz),
7.25(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, dd, J=7.8, 1.6Hz),
7.46(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.47(2H, s), 7.55(1H,
dd, J=8.4,1.8Hz), 7.81(1H, s), 8.91(1H, dd, J=4.2,
1.8Hz) 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.83，Ｈ 4.39 ，Ｎ 7.33 実測値（％）：Ｃ 62.61，Ｈ 4.21 ，Ｎ 7.12 。

【０１９０】参考例７１ （９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒド
ロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−
１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン 参考例１８で得た化合物を用いて、参考例６９と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２４５−２４７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：参考例６９の化合物のスペク
トルに同じ ［α］_D ：＋１３３．８°（Ｃ＝０．５１，ＭｅＯＨ） 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51 実測値（％）：Ｃ 62.13，Ｈ 4.13 ，Ｎ 7.40 。

【０１９１】参考例７２ （９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒド
ロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１
３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１９で得た化合物を用いて、参考例６９と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２２６−２２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：参考例７０の化合物のスペク
トルに同じ ［α］_D ：＋１０９．４°（Ｃ＝０．５４１，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.83，Ｈ 4.39 ，Ｎ 7.33 実測値（％）：Ｃ 62.55，Ｈ 4.56 ，Ｎ 7.10 。

【０１９２】参考例７３ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒド
ロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−
１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン 参考例２０で得た化合物を用いて、参考例６９と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２４２−２４４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：参考例６９の化合物のスペク
トルに同じ ［α］_D ：−１３０．４°（Ｃ＝０．４９６，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51 実測値（％）：Ｃ 62.07，Ｈ 4.15 ，Ｎ 7.36 。

【０１９３】参考例７４ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒド
ロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１
３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例２１で得た化合物を用いて、参考例６９と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２２７−２２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：参考例７０の化合物のスペク
トルに同じ ［α］_D ：−１０７．１°（Ｃ＝０．５２１，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 62.83，Ｈ 4.39 ，Ｎ 7.33 実測値（％）：Ｃ 62.55，Ｈ 4.40 ，Ｎ 7.13 。

【０１９４】参考例７５ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フ
ェニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン 参考例２２で得た化合物（３７０ｍｇ）、無水炭酸カリ
ウム（２００ｍｇ）およびキシレン（１０ｍｌ）の混合
物を加熱還流下、９時間撹拌した。反応混合物を冷却し
た後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、乾燥し溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶
として得られた。 融点：２４２−２４３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：3.60-3.80(4H, m), 4.81(2H,
s), 4.86(1H, s), 6.87(1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.50(6
H, m), 7.79(2H, s), 7.85(1H, s), 8.21(1H,d, J=5.2H
z) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｎ₃ ＯＦ₆ として 計算値（％）：Ｃ 59.36，Ｈ 3.68 ，Ｎ 9.03 実測値（％）：Ｃ 59.24，Ｈ 3.66 ，Ｎ 9.06 ＥＩ−ＭＳ m/z：465（Ｍ⁺）［（Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｎ₃ ＯＦ
₆ )⁺］ 。

【０１９５】参考例７６ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−オキソ−７−フ
ェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサ
ゾシン 参考例２３で得た化合物を用いて、参考例６５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１８８−１８９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.65-1.88(1H, m), 2.18-2.
45(1H, m), 3.36(1H,dd, J=15.2Hz), 3.73(1H, m), 4.1
7(1H, d, J=15.2Hz), 4.32(1H, dt, J=12.6,3.6Hz), 4.
67(1H, ddd, J=12.6, 5.6, 2.4Hz), 5.50(1H, d, J=15.
2Hz), 7.16(1H, d, J=5.2Hz), 7.20-7.45(5H, m), 7.71
(2H, s), 7.83(1H, s), 8.41(1H, d,J=5.2Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 60.00，Ｈ 3.78，Ｎ 5.83 実測値（％）：Ｃ 59.92，Ｈ 3.76 ，Ｎ 5.89 。

【０１９６】参考例７７ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メチル−５−オ
キソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オ
キサゼピン 参考例２４で得た化合物を用いて、参考例６５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１７９−１８１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：2.13(3H, s), 3.57(2H, t,
J=5.8Hz), 4.42(2H, t, J=5.8Hz), 4.80(2H, s), 7.16
(2H, m), 7.47(3H, m), 7.65(2H, s), 7.81(1H,s), 8.3
2(1H, s)。

【０１９７】参考例７８ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−６−オ
キソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン 参考例２５で得た化合物を用いて、参考例６５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１８０−１８２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.71(1H, m), 2.07(3H, m),
2.28(1H, m), 3.24(1H, dd, J=15.2, 3.8Hz), 3.64(1
H, dd, J=15.2, 12.0Hz), 4.05(1H, d, J=15.6Hz), 4.2
7(1H, dt, J=12.6, 3.8Hz), 4.63(1H, ddd, J=12.6, 5.
4, 2.0Hz), 5.45(1H, d, J=15.6Hz), 7.38(5H, m), 7.5
4(2H, s), 7.78(1H, s), 8.29(1H, s)

【０１９８】参考例７９ （±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ
−９−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−６，
１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例２６で得た化合物を用いて、参考例５６と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２８２−２８３℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.43(3H, s), 3.35-3.63(3H,
m), 4.02(1H×3/8, d,J=3.5Hz, -OH), 4.21(1H×3/8,
d, J=15Hz), 4.30(1H×5/8, d, J=3.5Hz, -OH), 4.38(1
H×5/8, d, J=15Hz), 4.60(1H, m), 5.24(1H×3/8, d,
J=15Hz), 5.61(1H×5/8, d, J=15Hz), 5.68(1H, m), 6.
92(1H, t-like, J=3.8Hz), 7.19-7.86(8H, m), 8.95(1
H, d, J=4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₃ Ｆ₆ ・1/4Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 59.42，Ｈ 3.83 ，Ｎ 7.42 実測値（％）：Ｃ 59.45，Ｈ 3.74 ，Ｎ 7.39 ＥＩ−ＭＳ m/z：561（Ｍ⁺）［（Ｃ₂₈Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₃ Ｆ
₆ )⁺］ 。

【０１９９】参考例８０ ７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒ
ドロ−６，１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジ
アゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例２７で得た化合物と３−アミノ−１−プロパノー
ルを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理する
ことにより、７−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−
（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−５−フェニ
ル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
を調製した。この化合物を用いて参考例１２と同様に反
応して処理すると、標題化合物が無色結晶として得られ
た。 融点：２１０−２１２℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.7-2.2(2H, m), 3.2-3.6(3
H, m), 4.30(1H, d, J=14Hz), 4.89(1H, d, J=14Hz),
5.43(1H, dd, J=14, 5.7Hz), 7.0-7.7(11H, m),7.70(1
H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.92(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)。

【０２００】参考例８１ ７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒ
ドロ−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン 参考例２７で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノール
を用いて、参考例１６と同様にして反応、処理して７−
ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブ
チル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，
４−ｂ］ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物
を用いて参考例６９と同様に反応し、処理すると、標題
化合物が無色結晶として得られた。 融点：２４３−２４４℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.6-2.3(4H, m), 3.15(1H,
m), 3.35-3.65(2H, m), 3.76(1H, d, J=15Hz), 5.15(1
H, dd, J=14, 5.7Hz), 5.42(1H, d, J=15Hz), 6.64(2H,
d, J=6.2Hz), 7.0-7.3(4H, m), 7.3-7.7(6H, m), 8.91
(1H, dd, J=4.2,1.8Hz) 。

【０２０１】参考例８２ ７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１
４−オクタヒドロ−６，１４−ジオキソ−５−フェニル
［１，４］ジアゾニノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン 参考例２７で得た化合物と５−アミノ−１−ペンタノー
ルを用いて、参考例１６と同様にして反応、処理して７
−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（５−ヒドロキペ
ンチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドを調製し、この
化合物を用いて参考例６９と同様に反応し、処理する
と、標題化合物が無色結晶として得られた。 融点：２２４−２２６℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.3-1.9(4H, m), 2.09(2H,
m), 2.85-3.05(1H, m), 3.15-3.40(1H, m), 3.50(1H, d
t, Jd=15Hz, Jt=6.4Hz), 3.64(1H, d, J=15Hz), 4.97(1
H, dt, Jd=15Hz, Jt=4.8Hz), 5.48(1H, d, J=15Hz), 6.
43(2H, d, J=7.2Hz), 7.05-7.25(4H, m), 7.3-7.7(6H,
m), 8.91(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz) 。

【０２０２】参考例８３ ７−（３，４−ジクロロベンジル）−６，７，８，９，
１０，１２−ヘキサヒドロ−６，１２−ジオキソ−５−
フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン 参考例２８で得た化合物と３−アミノ−１−プロパノー
ルを用いて、参考例１３と同様にして反応、処理して７
−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−
７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−５−フ
ェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサ
ミドを調製し、この化合物を用いて参考例６６と同様に
反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得ら
れた。 融点：２２４−２２６℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.9-2.3(2H, m), 3.2-3.6(3
H, m), 4.01(1H, d, J=15Hz), 5.05(1H, d, J=15Hz),
5.49(1H, dd, J=13, 5.0Hz), 6.9-7.1(2H, m),7.25(1H,
m), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.8(6H, m), 8.93(1
H, d, J=4.0Hz)。

【０２０３】参考例８４ ７−（３，４−ジクロロベンジル）−６，７，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロ−６，１３−ジオキソ−５−
フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例２８で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノール
を用いて、参考例１６と同様にして反応、処理して７−
（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−７
−（４−ヒドロキシブチル）−８−オキソ−５−フェニ
ル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
を調製し、この化合物を用いて参考例１５と同様に反応
し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られ
た。 融点：２３６−２３８℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.7-2.3(4H, m), 3.14(1H,
m), 3.39-3.60(2H, m)3.70(1H, d, J=15Hz), 5.14(1H,
dd, J=15, 5.9Hz), 5.35(1H, d, J=15Hz), 6.35(1H, d
d, J=8.4, 2.0Hz), 7.02(2H, m), 7.18(1H, d, J=8.4H
z), 7.3-7.6(6H,m), 8.91(1H, dd, J=4.0, 1.8Hz) 。

【０２０４】参考例８５ （Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，８−ジ
メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン 参考例２９で得た化合物を用いて、参考例６５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１４７−１４８℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：0.83(3H, d, J=7.4Hz), 2.0
7(3H, s), 2.39(1H, m), 2.97(1H, d, J=15.4Hz), 3.48
(1H, m), 3.87(1H, dd, J=10.4, 12.4Hz), 4.06(1H, d,
J=15.6Hz), 4.59(1H, dd, J=5.2, 12.4Hz), 5.44(1H,
d, J=15.4Hz),7.37(5H, s), 7.53(2H, s), 7.78(1H,
s), 8.29(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 61.42，Ｈ 4.36 ，Ｎ 5.51 実測値（％）：Ｃ 61.30，Ｈ 4.52 ，Ｎ 5.70 ［α］_D ²⁰：−１０６．８°（Ｃ＝０．２５７，ＣＨＣ
ｌ₃）。

【０２０５】参考例８６ （Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，８−ジ
メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン 参考例３０で得た化合物を用いて、参考例６５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１４７−１４９℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm:参考例８５のスペクトルに同
じ 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₆ として 計算値（％）：Ｃ 61.42，Ｈ 4.36 ，Ｎ 5.51 実測値（％）：Ｃ 61.26，Ｈ 4.33 ，Ｎ 5.69 ［α］_D ²⁰：＋１０２．５°（Ｃ＝０．５７３，ＣＨＣ
ｌ₃ ）。

【０２０６】参考例８７ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−オ
キソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オ
キサゼピン 参考例３１で得た化合物を用いて、参考例６５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１５１−１５３℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：2.58(3H, s), 3.69(2H, t,
J=5.4Hz), 4.47(2H, t, J=5.4Hz), 4.87(2H, s), 7.11
(1H, s), 7.17-7.56(5H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H,
s) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₆ ・1/4 Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 59.44，Ｈ 3.85 ，Ｎ 5.78 実測値（％）：Ｃ 59.42，Ｈ 3.82 ，Ｎ 5.84 。

【０２０７】参考例８８ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−９−メチル−６−オ
キソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン 参考例３２で得た化合物を用いて、参考例６５と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１６４−１６５℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.79(1H, m), 2.30(1H, m),
2.56(3H, s), 3.35(1H, m), 3.77(1H, m), 4.14(1H,
d, J=15.2Hz), 4.31(1H, m), 4.65(1H, m), 5.49(1H,
d, J=15.2Hz), 7.02(1H, s), 7.20-7.50(5H, m), 7.72
(2H,s), 7.83(1H,s) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 60.73，Ｈ 4.08 ，Ｎ 5.67 実測値（％）：Ｃ 60.43，Ｈ 4.04 ，Ｎ 5.74 。

【０２０８】参考例８９ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−オ
キソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オ
キサゼピン ９−オキシド 参考例８７で得た化合物（１．２０ｇ）のクロロホルム
（３０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（８７０ｍ
ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去し、
残留物に炭酸カリウム水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、乾燥
し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１．１
０ｇ）として得られた。 融点：１８１−１８３℃（ＴＨＦ−イソプロピル エー
テルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：2.62(3H, s), 3.72(2H, m),
4.65(2H, m), 4.89(2H, s), 7.18(1H, s), 7.20-7.50
(5H, m), 7.79(2H, s), 7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₃ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 57.03，Ｈ 3.79 ，Ｎ 5.54 実測値（％）：Ｃ 57.15，Ｈ 3.77 ，Ｎ 5.16

【０２０９】参考例９０ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−９−メチル−６−オ
キソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン １０−オキシド 参考例８８で得た化合物を用いて、参考例８９と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶
（７２７ｍｇ）として得られた。 融点：１１６−１１８℃（エタノ−ル−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.60-1.82(1H, m), 2.42(1H,
m), 2.61(3H, s), 3.43(1H, dd, J=6.0, 17.0Hz), 3.8
1(1H, m), 4.18(1H, d, J=15.4Hz), 4.25(1H,m), 4.78
(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.52(1H, d, J=15.4Hz), 7.
16(1H, s), 7.18-7.50(5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(1H,
s) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₃ ・1/4 Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 58.31，Ｈ 4.01 ，Ｎ 5.44 実測値（％）：Ｃ 58.17，Ｈ 4.38 ，Ｎ 5.31 。

【０２１０】参考例９１ ８−アセトキシメチル−４−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−オキソ−６−フェニルピリド−［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン 参考例８９で得た化合物（９３９ｍｇ）と、無水酢酸
（２５ｍｌ）の混合物を２０分間加熱還流した。溶媒を
留去し、残留物に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去す
ると、標題化合物が無色結晶（７４０ｍｇ）として得ら
れた。 融点：１２２−１２４℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.18(3H, s), 3.71(2H, t, J
=5.6Hz), 4.50(2H, t,J=5.6z), 4.88(2H, s), 5.21(2H,
s), 7.18-7.50(6H, m), 7.79(2H, s), 7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₄ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 58.00，Ｈ 3.74 ，Ｎ 5.20 実測値（％）：Ｃ 57.60，Ｈ 4.02 ，Ｎ 5.09 。

【０２１１】参考例９２ ９−アセトキシメチル−５−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，５］オキサゾシン 参考例９０で得た化合物を用いて、参考例９１と同様に
して反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶
（４７９ｍｇ）として得られた。 融点：１５６−１５７℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.60-1.95(1H, m), 2.00-2.2
0(1H, m), 2.17(3H, s), 3.36(1H, m), 3.75(1H, m),
4.14(1H, d, J=15.2Hz), 4.31(1H, m), 4.61(1H, m),
5.20(2H, s), 5.48(1H, d, J=15.2Hz), 7.18(1H, s),
7.20-7.50(5H, m),7.70(2H, s), 7.83(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₄ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 58.70，Ｈ 4.01 ，Ｎ 5.07 実測値（％）：Ｃ 58.81，Ｈ 4.11 ，Ｎ 5.17 。

【０２１２】参考例９３ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−８−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，
４］オキサゼピン 参考例８９で得た化合物（４．４０ｇ）のジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）溶液に、撹拌下、室温でオキシ塩化リ
ン（１．２４ｍｌ）とトリエチルアミン（１．８５ｍ
ｌ）を同時に滴加した。この混合物を１時間加熱還流し
た後、溶媒を留去した。残留物に炭酸カリウム水を加え
て酢酸エチル−ＴＨＦで抽出した。抽出液を水洗後、乾
燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１．
４４ｇ）として得られた。 融点：１８３−１８４℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：3.73(2H, t, J=5.4Hz), 4.51
(2H, t, J=5.4Hz), 4.66(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1
H, s), 7.30-7.55(5H, m), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₆ Ｃｌとして 計算値（％）：Ｃ 55.99，Ｈ 3.33 ，Ｎ 5.44 実測値（％）：Ｃ 55.75，Ｈ 3.53 ，Ｎ 5.27 。

【０２１３】参考例９４ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシメチル
−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（１５１ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）、メタノール（１ｍｌ）および２８％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液（１ｍｌ）の混合物を室温で
２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を
留去すると、標題化合物が無色結晶（１１８ｍｇ）とし
て得られた。 融点：１３９−１４０℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：3.51(3H, s), 3.71(2H, t, J=
5.6Hz), 4.49(2H, t,J=5.6Hz), 4.58(2H, s), 4.89(2H,
s), 7.27(1H, s), 7.30-7.52(5H, m), 7.81(2H, s),
7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₃ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 58.83，Ｈ 3.95 ，Ｎ 5.49 実測値（％）：Ｃ 58.73，Ｈ 3.95 ，Ｎ 5.57 。

【０２１４】参考例９５ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（１−メチルエ
チルオキシ）−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，
２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（１５０ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）および水素化ナト
リウム（６０％油状）（１２０ｍｇ）の混合物を室温で
３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）に付し、
精製すると、標題化合物が無色結晶（７４ｍｇ）として
得られた。 融点：１３４−１３６℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：1.26(6H, d, J=6.0Hz), 3.60-
3.90(3H, m), 4.48(2H, t, J=5.4Hz), 4.63(2H, s), 4.
89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.55(5H, m),7.81(2H,
s), 7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₃ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 60.22，Ｈ 4.49 ，Ｎ 5.20 実測値（％）：Ｃ 60.00，Ｈ 4.61 ，Ｎ 5.07 。

【０２１５】参考例９６ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチルチオメチ
ル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（１２５ｍｇ）、メタノール
（５ｍｌ）および１５％メチルメルカプタンナトリウム
水溶液（１ｍｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。
溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題
化合物が無色結晶（１０３ｍｇ）として得られた。 融点：１６５−１６６℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.14(3H, s), 3.72(2H, t, J=
5.4Hz), 3.79(2H, s),4.49(2H, t, J=5.4Hz), 4.89(2H,
s), 7.30-7.50(5H, m), 7.34(1H, s), 7.81(2H, s),
7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₂ ＳＦ₆ ・1/6 Ｈ₂ Ｏとし
て 計算値（％）：Ｃ 56.71，Ｈ 3.87 ，Ｎ 5.29 実測値（％）：Ｃ 56.67，Ｈ 3.87 ，Ｎ 5.23 。

【０２１６】参考例９７ ８−アミノメチル−４−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，
４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（５００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０
ｍｌ）および２５％アンモニア水（１０ｍｌ）の混合物
を、封管中、１２０℃で１時間加熱した。冷却後、溶媒
を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合
物が無色結晶（４４３ｍｇ）として得られた。 融点：１８８−１９１℃（ＴＨＦ−エチル エーテルか
ら再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：3.71(2H, t, J=5.6Hz), 4.00
(2H, s), 4.50(2H, t,J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.20-7.
60(6H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 58.19，Ｈ 3.87 ，Ｎ 8.48 実測値（％）：Ｃ 58.36，Ｈ 3.81 ，Ｎ 8.00 。

【０２１７】参考例９８ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチルアミノメ
チル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（１５０ｍｇ）および４０％メ
チルアミン−メタノール溶液（１０ｍｌ）の混合物を室
温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加
えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、
溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１１５ｍ
ｇ）として得られた。 融点：１５２−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.50(3H, s), 3.70(2H, t, J=
5.6Hz), 3.89(2H, s),4.48(2H, t, J=5.6Hz), 4.88(2H,
s), 7.22-7.50(6H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 58.94，Ｈ 4.15 ，Ｎ ８．２５ 実測値（％）：Ｃ ５８．７１，Ｈ 4.25 ，Ｎ 8.35 。

【０２１８】参考例９９ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−８−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍ
ｌ）溶液にジメチルアミン（１ｍｌ）を加え、室温で３
０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を
留去すると、標題化合物が無色結晶（１２８ｍｇ）とし
て得られた。 融点：１８６−１８８℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz,CDCl₃)ppm：2.33(6H, s), 3.60(2H, s),
3.71(2H, t, J=5.6Hz), 4.49(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2
H, s), 7.26(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.81(2H, s),
7.86(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 59.66，Ｈ 4.43 ，Ｎ 8.03 実測値（％）：Ｃ 59.43，Ｈ 4.49 ，Ｎ 7.84 。

【０２１９】参考例１００ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−８−シクロプロピルアミノメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，
２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（１５５ｍｇ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液にシクロプロピルアミン（０．５ｍｌ）を加
え、１５時間撹拌下に加熱還流した。溶媒を留去し、残
留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル＝９：１）に付し、分離、精製すると、標題化合物が
無色結晶（１２７ｍｇ）として得られた。 融点：１２９−１３１℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：0.44(4H, m), 2.19(1H, m),
3.69(2H, t, J=5.6Hz), 3.97(2H, s), 4.48(2H, t, J=
5.6Hz) , 4.87(2H, s), 7.25(1H, s), 7.26-7.55(5H,
m), 7.79(2H, s), 7.86(1H, s)。 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ ・1/6 Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 60.22，Ｈ 4.37 ，Ｎ 7.80 実測値（％）：Ｃ 59.98，Ｈ 4.40 ，Ｎ 7.85 。

【０２２０】参考例１０１ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（Ｎ−メチルピ
ペラジノメチル）−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 参考例９３で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍ
ｌ）溶液にＮ−メチルピペラジン（１ｍｌ）を加え、室
温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加
えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、
溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１０５ｍ
ｇ）として得られた。 融点：１８１−１８２℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.30(3H, s), 2.48(4H, br),
2.59(4H, br), 3.68(2H, s), 3.71(2H, t, J=5.6Hz),
4.48(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.
30-7.50(5H, m), 7.81(2H, m), 7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 60.20，Ｈ 4.88 ，Ｎ 9.68 実測値（％）：Ｃ 59.96，Ｈ 5.00 ，Ｎ 9.51 。

【０２２１】参考例１０２ ８−アセチルアミノメチル−４−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン 参考例９７で得た化合物（１５０ｍｇ）のピリジン（３
ｍｌ）溶液に無水酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で２０分
間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え
た。この混合物を１Ｎ塩酸および水で洗浄後、乾燥し、
溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１１３ｍ
ｇ）として得られた。 融点：２２３−２２４℃（ＴＨＦ−エチル エーテルか
ら再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.07(3H, s), 3.72(2H, t, J
=5.4Hz) , 4.49(2H, t, J=5.4Hz), 4.56(2H, d, J=5.4H
z), 4.88(2H, s), 6.62(1H, br), 7.21(1H, s), 7.22-
7.55(5H, m), 7.80(2H, s), 7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₃ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 58.10，Ｈ 3.94 ，Ｎ 7.82 実測値（％）：Ｃ 58.06，Ｈ 3.97 ，Ｎ 7.99 。

【０２２２】参考例１０３ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メタンスルホニ
ルアミノメチル−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 参考例９７で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０８５ｍｌ）および
塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍｌ）を加え、室温
で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル
を加えた。この混合物を炭酸カリウム水および水で洗浄
後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶
（１０８ｍｇ）として得られた。 融点：１９４−１９５℃（ＴＨＦ−イソプロピル エー
テルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：2.99(3H, s), 3.72(2H, t, J
=5.4Hz), 4.44(2H, d,J=6.0Hz), 4.48(2H, t, J=5.4H
z), 4.88(2H, s), 5.55(1H, t, J=6.0Hz), 7.26(1H,
s), 7.27-7.50(5H, m), 7.80(2H, s), 7.87(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₄ ＳＦ₆ ・1/2 Ｈ₂ Ｏとし
て 計算値（％）：Ｃ 51.55，Ｈ 3.80 ，Ｎ 7.21 実測値（％）：Ｃ 51.43，Ｈ 3.78 ，Ｎ 7.07 。

【０２２３】参考例１０４ ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３，９−
ジメチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピリド
［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン 参考例３３で得た化合物（３７０ｍｇ）のＴＨＦ（１５
ｍｌ）溶液に、冷却下、トリエチルアミン（０．４２ｍ
ｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２４ｍｌ）を加
えて、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水（１５ｍｌ）を加え、室温でさらに４０分間
撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸お
よび飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解後、水素化ナトリウム
（６０％油状）（８４ｍｇ）を加え、４０分間加熱還流
した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、
炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し溶媒を
留去すると、標題化合物が無色結晶（２１３ｍｇ）とし
て得られた。 融点：２０３−２０５℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：1.72(1H, dd, J=15, 7.2Hz),
2.18(3H, s), 2.75(1H, m), 3.04(3H, s), 3.54(3H,
m), 4.09(1H, dd, J=14, 7.2Hz), 7.2-7.6(5H,m), 7.48
(2H, s), 7.74(1H, s), 8.69(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ ・0.2 Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 59.48，Ｈ 4.11 ，Ｎ 8.00 実測値（％）：Ｃ 59.39，Ｈ 4.13 ，Ｎ 7.83 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｓ：５２１（Ｍ⁺）［（Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃
Ｏ₂ Ｆ₆ ）⁺］。

【０２２４】参考例１０５ ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−９−メチ
ル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピリド［２，３
−ｆ］［１，４］ジアゾシン 参考例３４で得た化合物を用いて参考例１０４と同様に
して反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として
得られた。 融点：１６７−１６９℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：2.05(1H, m), 2.87(1H, m),
3.10(3H, s), 3.36(1H, d, J=14Hz), 3.48(1H, d, J=1
4Hz), 3.97(1H, m), 4.26(1H, dd, J=15, 7.1Hz), 7.35
(3H, m), 7.53(5H, m), 7.71(1H, s), 8.81(1H, d, J=
5.0Hz) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₁₉Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 59.18，Ｈ 3.77 ，Ｎ 8.28 実測値（％）：Ｃ 58.90，Ｈ 3.81 ，Ｎ 8.05 。

【０２２５】参考例１０６ ６−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロ−３，９−ジメチル−５，１０−ジオキソ−４−フェ
ニルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン 参考例３５で得た化合物とメチルアミンを用いて、参考
例３３の工程４と同様に反応し、処理してＮ−ベンジル
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−メ
チルアミノカルボニル−４−フェニル−３−ピリジンカ
ルボキサミドを調製し、この化合物を用いて参考例１０
４と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶
として得られた。 融点：１８３−１８４℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.46(1H, dd, J=15, 8.1H
z), 2.17(3H, s), 2.69(1H, m), 3.02(3H, s), 3.27(1
H, d, J=13Hz), 3.44(1H, d, J=13Hz), 3.56(1H,m), 4.
00(1H, m), 7.01(2H, m), 7.2-7.6(8H, m), 8.68(1H,
s) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ として 計算値（％）：Ｃ 74.78，Ｈ 6.01 ，Ｎ 10.90 実測値（％）：Ｃ 74.52，Ｈ 6.13 ，Ｎ 10.82。

【０２２６】参考例１０７ ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−９−エチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロ−３−メチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピ
リド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン 参考例３３の工程３で得た化合物とエチルアミンを用い
て、参考例３３の工程４と同様に反応し、処理してＮ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２
−エチルアミノカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボ
キサミドを調製し、この化合物を用いて参考例１０４と
同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点：２２８−２２９℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.33(3H, t, J=7.0Hz), 1.5
1(1H, dd, J=15, 7.6Hz), 2.18(3H, s), 2.72(1H, m),
3.39(1H, m), 3.42(1H, d, J=14Hz), 3.57(1H,d, J=14H
z), 3.57(1H, m), 3.77(1H, m), 4.03(1H, dd, J=15,
7.6Hz), 7.2-7.6(5H, m), 7.48(2H, s), 7.74(1H,s),
8.69(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 60.56，Ｈ 4.33 ，Ｎ 7.85 実測値（％）：Ｃ 60.28，Ｈ 4.51 ，Ｎ 7.65 。

【０２２７】参考例１０８ ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，１
０−ジメチル−５，１１−ジオキソ−４−フェニル−５
Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］［１，５］ジアゾニン 参考例３６で得た化合物を用いて、参考例１０４と同様
に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得
られた。 融点：２４７−２４９℃（ＴＨＦ−酢酸エチル−イソプ
ロピル エーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm：1.2-1.4(1H, m), 1.8-2.3(1
H, m), 2.15(3H, s),3.0-3.6(4H, m), 3.04(3H, s), 3.
91(1H, d, J=15Hz), 5.32(1H, d, J=15Hz), 7.0-7.5(7
H, m), 7.75(1H, s), 8.59(1H, s) 元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｆ₆ として 計算値（％）：Ｃ 60.56，Ｈ 4.33 ，Ｎ 7.85 実測値（％）：Ｃ 60.41，Ｈ 4.46 ，Ｎ 7.87 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｓ：５３５（Ｍ⁺）［（Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ₃
Ｏ₂ Ｆ₆ ）⁺］。

【０２２８】参考例１０９ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−８−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン ８−アセトキシメチル−４−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン（参考例９１）（４．５１
ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）および４Ｎ−ＮａＯＨ
（５０ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶
媒を留去し、残留物に水を加えた。この混合物のｐＨを
希塩酸を用いて約８に調整し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物
が無色結晶（４．１０ｇ）として得られた。 融点：１９９−２０１℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.10(1H, b), 3.71(2H, t, J
=5.6Hz), 4.50(2H, t,J=5.6Hz), 4.78(2H, s), 4.88(2
H,. s), 7.20-7.50(6H, m), 7.80(2H, m), 7.87(1H, s)

【０２２９】参考例１１０ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フ
ェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−
８−カルボン酸 ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−８−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］
［１，４］オキサゼピン（参考例１０９）（３．４９
ｇ）、２Ｎ−ＮａＯＨ（１００ｍｌ）および過マンガン
酸カリウム（２．２２ｇ）の混合物を室温で４５時間撹
拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを塩酸を用いて約３に調整
後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１：２）で抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると標題
化合物が無色結晶（２．７４ｇ）として得られた。 融点：１９９−１２３℃（メタノール−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR(200MHz, DMSO-d₆) ppm：3.94(2H, b), 4.46(2H,
b), 4.91(2H, s), 7.25-7.55(5H, m), 7.90(1H, s), 8.
06(2H, s), 8.12(1H, s)

【０２３０】参考例１１１ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フ
ェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−
８−カルボキサミド ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フ
ェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−
８−カルボン酸（参考例１１０）（２２０ｍｇ）、ＴＨ
Ｆ（１５ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）および塩化チオニル
（０．０８７ｍｌ）の混合物を過熱還流下に２．５時間
撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）
に溶解した。この溶液にアンモニア水（２ｍｌ）を加
え、この混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を濃縮し
た。濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗し、乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物が無色
結晶（１６３ｍｇ）として得られた。 融点：２２１−２２２℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.74(2H, t, J=5.6Hz), 4.50
(2H, t, J=5.6Hz), 4.92(2H, s), 5.80(1H, b), 7.30-
7.55(6H, m), 7.83(2H, s), 7.89(1H, s), 8.20(1H, s)

【０２３１】参考例１１２−１１７の化合物は４−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェ
ニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８
−カルボン酸（参考例１１０）を酸クロリドを経由し
て、置換アミン類（メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ
−ブチルアミン、ピペリジン、モルホリン、１−メチル
ピペラジン）と、参考例１１１と同様に反応させ、処理
することにより得られた。物理化学データを以下に記
す。 参考例１１２ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オ
キソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オ
キサゼピン−８−カルボキサミド 融点：１４５℃（分解）（ＴＨＦ−エチル エーテルか
ら再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.04(3H, d, J=5.2Hz), 3.73
(2H, t, J=5.4Hz), 4.48(2H, t, J=5.4Hz), 4.09(2H,
s), 7.25-7.60(5H, m), 7.65-7.95(1H, b), 7.81(2H,
s), 7.87(1H, s), 8.17(1H, s)

【０２３２】参考例１１３ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，
４］オキサゼピン−８−カルボキサミド 融点：２３５−２３６℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.11(3H, s), 3.15(3H, s),
3.72(2H, t, J=5.6Hz), 4.47(2H, t, J=5.6Hz), 4.90(2
H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.60(1H, s), 7.82(2H, s),
7.88(1H, s)

【０２３３】参考例１１４ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−Ｎ−ｎ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５
−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，
４］オキサゼピン−８−カルボキサミド 融点：１９４−１９６℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.20
-1.80(6H, m), 4.78(2H, m), 3.73(2H, t, J=5.6Hz),
4.49(2H, t, J=5.6Hz), 4.91(2H, s), 7.30-7.58(5H,
m), 7.82(2H, s), 7.88(1H, s), 8.18(1H, s)

【０２３４】参考例１１５ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フ
ェニル−８−ピペリジノカルボニルピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン 融点：２１８−２２０℃（ＴＨＦ−イソプロピル エー
テルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：1.60(2H, b), 1.69(4H, b),
3.44(2H, t, J=5.6Hz), 3.72(4H, m), 4.46(2H, t, J=
5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.20-7.60(6H, m), 7.81(2H,
s), 7.87(1H, s)

【０２３５】参考例１１６ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−モルホリノカル
ボニル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン 融点：２６５−２６６℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.55-3.90(10H, m), 4.46(2
H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.25-7.52(5H, m), 7.5
9(1H, s), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s)

【０２３６】参考例１１７ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−［１−（４−メ
チルピペラジニル）カルボニル］−５−オキソ−６−フ
ェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 融点：１９６−１９８℃（ＴＨＦ−イソプロピル エー
テルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：2.35(3H, s), 2.45(2H, m),
2.54(2H, m), 3.61(2H, m), 3.72(2H, t, J=5.6Hz), 3.
84(2H, m), 4.46(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H,s), 7.25-
7.50(5H, m), 7.54(1H, s), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s)

【０２３７】参考例１１８から参考例１２６の化合物
は、各々、参考例３７から参考例４５の化合物を用い
て、参考例６５と実質的に同様にして反応（ＴＨＦ中で
水素化ナトリウムの存在下に環化反応）、処理すること
により無色結晶として得られた。各々の物理化学データ
を以下に示す。 参考例１１８ ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリ
ド「３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 融点：１７７−１７９℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.70(2H, t, J=5.6Hz), 3.85
(6H,s), 3.87(3H, s),4.34(2H, t, J=5.6Hz), 4.72(2H,
s), 6.60(2H, s), 7.24(1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.55
(5H, m), 8.42(1H, d, J=5.2Hz)

【０２３８】参考例１１９ ４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，
２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 融点：１８９−１９２℃（ＴＨＦ−エチル エーテルか
ら再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.67(2H, t, J=5.4Hz), 4.42
(2H, t, J=5.4Hz), 4.71(2H, s), 7.10-7.70(9H, m),
8.43(1H, d, J=5.2Hz)

【０２３９】参考例１２０ ４−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド
［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 融点：１７５−１７６℃（ＴＨＦ−エチル エーテルか
ら再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.67(2H, t, J=5.4Hz), 3.85
(3H, s), 3.91(3H, s), 4.29(2H, t, J=5.4Hz), 4.72(2
H, s), 6.80-7.00(3H, m), 7.22(1H, d, J=5.2Hz), 7.3
0-7.50(5H, m), 8.40(1H, d, J=5.2Hz)

【０２４０】参考例１２１ ４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オ
キソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オ
キサゼピン 融点：２０９−２１１℃（メタノール−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：3.64(2H, t, J=5.6Hz), 4.33
(2H, t, J=5.6Hz), 4.77(2H, s), 7.22(1H, d, J=5.2H
z), 7.30-7.55(5H, m), 8.39(1H, d, J=5.2Hz)

【０２４１】参考例１２２ ２，３，４，５−テトラヒドロ−６−オキソ−７−フェ
ニル−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン 融点：１５５−１５６℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：1.65-1.85(1H, m), 2.29(1H,
m), 3.40-3.75(2H, m), 3.77(6H, s), 3.87(3H, s),
4.07(1H, d, J=14.2Hz), 4.27(1H, m), 4.66(1H, m),
5.22(1H, d, J=14.2Hz), 6.53(2H, s), 7.15(1H, d, J=
5.2Hz), 7.35(5H,m), 8.40(1H, d, J=5.2Hz)

【０２４２】参考例１２３ （Ｓ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−３−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン 融点：１３９−１４１℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：0.84(3H, d, J=7.0Hz), 2.43
(1H, m), 3.12(1H, d,J=14.8Hz), 3.39(1H, dd, J=15.
4, 10.2Hz), 3.72-4.00(2H, m), 4.60(1H, dd,J=12.4,
5.2Hz), 5.51(1H, d, J=14.8Hz), 7.16(1H, d, J=5.0H
z), 7.20-7.50(10H, m), 8.39(1H,d d, J=5.0Hz)

【０２４３】参考例１２４ （Ｒ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−３−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン 融点：１３９−１４１℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：参考例１２３の化合物のス
ペクトルと同じ。

【０２４４】参考例１２５ （Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル
−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン 融点：１４２−１４３℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテル再結晶） NMR(200MHz, CDCl₃) ppm：0.87(3H, d, J=7.0Hz), 2.46
(1H, m), 3.10(1H, d,J=15.4Hz), 3.59(1H, dd, J=15.
0, 10.6Hz), 3.92(1H, dd,. J=12.6, 10.4Hz),. 4.20(1
H, d, J=15.4Hz), 4.63(1H, dd, J=12.6, 5.2Hz), 5.50
(1H, d, J=15.4Hz), 7.18(1H, d, J=5.0Hz), 7.20-7.50
(5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(1H, s), 8.43(1H, d, J=
5.0Hz)

【０２４５】参考例１２６ （Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル
−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン 融点：１４２−１４３℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：参考例１２５の化合物のス
ペクトルと同じ。

【０２４６】参考例１２７ ７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒ
ドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキ
ソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例４６で得た化合物を用いて参考例６９と同様に反
応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られ
た。 融点：２３９−２４１℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：1.6-2.1(4H, m), 2.50(3H,
s), 3.14(1H, dd, J=15, 3.8Hz), 3.3-3.7(2H, m), 3.7
7(1H, d, J=15Hz), 5.14(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 5.42
(1H, d, J=15Hz), 6.67(2H, d, J=7.0Hz), 6.92(1H, d
d, J=7.6, 1.8Hz), 7.1-7.5(6H, m), 7.46(1H, dd, J=
8.4, 4.4Hz), 7.60(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.90(1H,
dd, J=4.4, 1.8Hz)

【０２４７】参考例１２８ （９Ｒ）−７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例４７で得た化合物を用いて参考例６９と同様に反
応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られ
た。 融点：２１８−２２０℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：0.85(3H, d, J=7.0Hz), 1.5
0-1.75(1H, m), 1.90-2.35(2H, m), 2.50(3H, s), 2.89
(1H, d, J=15Hz), 3.26(1H, dd, J=14, 10Hz),3.59(1H,
dd, J=14, 11Hz), 3.75(1H, d, J=15Hz), 5.10(1H, d
d, J=14, 6.1Hz), 5.42(1H, d, J=15hz), 6.69(2H, d,
J=6.8Hz), 6.91(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.1-7.5(6H,
m), 7.46(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.60(1H, dd, J=8.
4, 1.8Hz), 8.90(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz)

【０２４８】参考例１２９ （９Ｓ）−７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例４７で得た化合物を用いて参考例６９と同様に反
応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られ
た。 融点：２１８−２２０℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：参考例１２８の化合物のス
ペクトルに同じ。

【０２４９】参考例１３０ （９Ｒ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３
−ジオキソ−７−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例４９で得た化合物を用いて参考例６９と同様に反
応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られ
た。 白色粉末 NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：0.90(3H, d, J=6.6Hz), 1.5
-1.8(1H, m), 1.9-2.5(2H, m), 2.41(3H, s), 3.11(1H,
d, J=15Hz), 3.35(1H, dd, J=15, 11Hz), 3.56(1H, d
d, J=14, 11Hz), 3.7-3.9(1H, m), 3.75(6H, s), 3.87
(3H, s), 5.07(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 5.19(1H, d, J=
15Hz), 6.30(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.0Hz), 6.97(1H,
d, J=8.0Hz), 7.29(1H, d, J=8.2Hz), 7.37(1H, d, J=
8.2Hz), 7.45(1H, dd, J=8.4, 4.0Hz), 7.58(1H, dd, J
=8.4, 1.4Hz), 8.89(1H, dd, J=4.0, 1.4Hz)

【０２５０】参考例１３１ （９Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３
−ジオキソ−７−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例５０で得た化合物を用いて参考例６９と同様に反
応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られ
た。 白色粉末 NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：参考例１３０の化合物のス
ペクトルに同じ。

【０２５１】参考例１３２ （９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジル）−６，
７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−
５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン 参考例５１で得た化合物を用いて参考例６９と同様に反
応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られ
た。 融点：２０６−２０８℃（エタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：０．８７（３Ｈ， ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．６７（１Ｈ， ｍ）， １．
９−２．４（２Ｈ， ｍ）， ２．４２（３Ｈ，
ｓ）， ３．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ），
３．２４−３．４０（１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．
８５（２Ｈ，ｍ）， ３．７４（６Ｈ， ｓ）， ５．
０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４， ５．８Ｈｚ），
５．２６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ）， ６．１２
（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．３８（１
Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０９（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝
９．２Ｈｚ）， ７．３８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２
Ｈｚ）， ７．４６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２，
４．２Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．
２， １．６Ｈｚ）， ８．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ
＝４．２， １．６Ｈｚ）

【０２５２】参考例１３３から参考例１３６の化合物
は、各々、参考例５２から参考例５４および参考例１４
４の化合物を用いて、参考例６５と実質的に同様にして
反応（ＴＨＦ中で水素化ナトリウムの存在下に環化反
応）、処理することにより無色結晶として得られた。各
々の物理化学データを以下に記す。 参考例１３３ ４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オ
キソ−６−（４−メチルフェニル）ピリド［３，２−
ｆ］［１，４］オキサゼピン 融点：２０３−２０４℃（メタノール−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）ppm：2.41(3H, s), 3.64(2H,
t, J=5.4Hz), 4.32(2H, t, J=5.4Hz), 4.78(2H, s), 7.
21(1H, d, J=5.2Hz), 7.25(4H, s), 7.38(5H, s),8.37
(1H, d, J=5.2Hz)

【０２５３】参考例１３４ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−
（４−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｆ］［１，
４］オキサゼピン 融点：２１２−２１３℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：2.40(3H, s), 3.70(2H, t,
J=5.6Hz), 4.47(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.24
(total 5H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s), 8.41(1H,
d, J-5.2Hz)

【０２５４】参考例１３５ （Ｓ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−３−メチル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキ
ソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシ
ン 融点：１４８−１４９℃（アセトン−エチル エーテル
から再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：0.83(3H, d, J=7.4Hz), 2.3
0-2.60(1H, b), 2.42(3H, s), 3.11(1H, d, J=15.4Hz),
3.40(1H, dd, J=15.4, 10.4Hz), 3.75-4.00(2H, m),
4.59(1H, dd, J=12.4, 4.8Hz), 5.50(1H, d, J=15.0H
z), 7.15(1H, d, J=4.8Hz), 7.20-7.40(total 9H, m),
8.37(1H, d, J=4.8Hz)

【０２５５】参考例１３６ （Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−
７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン 融点：１５９−１６０℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶） NMR（200MHz，CDCl₃）ppm：0.86(3H, d, J=7.0Hz), 2.2
0-2.60(1H, b), 2.37(3H, s), 3.09(1H, d, J=15.4Hz),
3.58(1H, dd, J=15.4, 10.4Hz), 3.89(1H, t,J=11.6H
z), 4.18(1H, d, J=15.4Hz), 4.62(1H, dd, J=12.2, 5.
2Hz), 5.53(1H,d, J=15.4Hz), 7.17(total 5H, m), 7.7
2(2H, s), 7.84(1H, s), 8.40(1H, d,J=5.2Hz)

【０２５６】参考例１３７ (９Ｒ)−７−[３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル]−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５−
(４−ヒドロキシメチルフェニル)−９−メチル−６,１
３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ]
[１,７]ナフチリジン 酵母エキス０.４％、麦芽エキス１％、グルコース０.４
％、寒天２％（ＩＳＰMedium Ｎo. ２）を含むｐＨ７.
３の寒天スラント上でストレプトミセス・サルチラス
（Streptomyces subrutilus）ＩＦＯ １３３８８を２８
℃で１４日間培養した。別にグルコース０.５％、デキ
ストリン５％、脱脂大豆粉（soy bean meal）３.５％、
炭酸カルシウム０.７％を含む培地を調整し、２００ml
容三角フラスコに４０ml入れ、１２０℃で２０分間蒸気
殺菌した。この培地に前記の培養菌体を１白金耳接種
し、２８℃で４８時間振盪培養した。得られた培養液を
さらに同様の培地を含むフラスコ１３本に１mlずつ移
し、２８℃で４８時間振盪培養した。この各培養液に参
考例７２で得られた(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,１１−ヘ
キサヒドロ−９−メチル−５−(４−メチルフェニル)−
６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１
−ｇ][１,７]ナフチリジン（１０４mg）のＤＭＳＯ
（５.２ml）溶液を０.４mlずつに分けて添加し、２８℃
で４８時間振盪し、反応させた。反応後、２Ｎ硫酸でｐ
Ｈ４に調整し、５００mlの酢酸エチルで抽出した。抽出
液を濃縮し、濃縮液をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝９：１）に付
して分離、精製すると標題化合物が無色結晶（３０mg）
として得られた。 融点 ２４０−２４１℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm： ０.９１（３
Ｈ，d，Ｊ＝６.６Ｈz），１.５−１.９（２Ｈ，m），
１.９５−２.４０（２Ｈ，m），２.９８（１Ｈ，d，Ｊ
＝１５Ｈz），３.３５−３.６５（２Ｈ，m），４.０２
（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），４.７５（２Ｈ，s），５.
１０（１Ｈ，dd，Ｊ＝１５，５.５Ｈz），５.４６（１
Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），６.９７（１Ｈ，d，Ｊ＝８.０
Ｈｚ），７.２６（１Ｈ，d，Ｊ＝８.０Ｈz），７.４−
７.６（６Ｈ，m），７.８１（１Ｈ，ｓ），８.９３（１
Ｈ，dd，Ｊ＝４.０，１.８Ｈz） 元素分析値： Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）： Ｃ ６１.１２， Ｈ ４.２７， Ｎ
７.１３ 実測値（％）： Ｃ ６１.１５， Ｈ ４.２１， Ｎ
７.０３ ＥＩ−ＭＳ m/z： ５８９(Ｍ⁺)[(Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ
₃Ｆ₆)⁺]。

【０２５７】参考例１３８ (９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−５−(４−ホルミルフェニル)−６,７,８,９,１０,
１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３−ジオキソ
−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ][１,７]ナフ
チリジン 酵母エキス０.４％、麦芽エキス１％、グルコース０.４
％、寒天２％（ＩＳＰMedium Ｎo．２）を含むｐＨ７.
３の寒天スラント上でストレプトミセス・タナシエンシ
ス・サブスピーシス・セファロミセチカス（Streptomyc
es tanashiensis subsp. cephalomyceticus）ＩＦＯ １
３９２９を２８℃で１４日間培養した。別にグルコース
０.５％、デキストリン５％、脱脂大豆粉（soy bean me
al）３．５％、炭酸カルシウム０．７％を含む培地を調
整し、２００ml容三角フラスコに４０ml入れ、１２０℃
で２０分間蒸気殺菌した。この培地に前記の培養菌体を
１白金耳接種し、２８℃で４８時間振盪培養した。得ら
れた培養液をさらに同様の培地を含むフラスコ２５本に
１mlずつ移し、２８℃で４８時間振盪培養した。この各
培養液に参考例７２で得られた(９Ｒ)−７−[３,５−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,
１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−(４−メチルフ
ェニル)−６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾ
シノ[２,１−ｇ][１,７]ナフチリジン（２００mg）のＤ
ＭＳＯ（１０ml）溶液を０.４mlずつに分けて添加し、
２８℃で４８時間振盪し、反応させた。反応後、２Ｎ硫
酸でｐＨ４に調整し、１Lの酢酸エチルで抽出した。抽
出液を濃縮し、濃縮液をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝９：１）に
付して分離、精製すると標題化合物を含む無色結晶が得
られた。本品の構造は、別途に参考例１３９で調整した
化合物とＮＭＲスペクトルを比較し決定した。

【０２５８】参考例１３９ (９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−５−(４−ホルミルフェニル)−６,７,８,９,１０,
１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３−ジオキソ
−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ][１,７]ナフ
チリジン 参考例１３７で得られた(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,１１
−ヘキサヒドロ−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)
−９−メチル−６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジ
アゾシノ[２,１−ｇ][１,７]ナフチリジン（１０９m
g）、二酸化マンガン（１.３ｇ）およびジクロロメタン
（１３ml）の混合物を室温で２時間撹拌した後、セライ
ト（Celite）を用いて沈殿物を濾別した。濾液を濃縮す
ると標題化合物が無色結晶（７０mg）として得られた。 融点 ２１３−２１４℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm： ０.９５（３
Ｈ，d，Ｊ＝６.６Ｈz），１.６０−１.８５（１Ｈ，
m），１.９５−２.４０（２Ｈ，m），３.０５（１Ｈ，
d，Ｊ＝１５Ｈz），３.３５−３.６５（２Ｈ，m），４.
００（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），５.１１（１Ｈ，dd，
Ｊ＝１４，５.７Ｈz），５.３８（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈ
z），７.１２（１Ｈ，d，Ｊ＝８.４Ｈz），７.４０−
７.５５（４Ｈ，m），７.６０−７.７５（２Ｈ，m），
７.７８（１Ｈ，ｓ），７.９６（１Ｈ，d，Ｊ＝８.０Ｈ
z），８.９４（１Ｈ，m），１０.０３（１Ｈ，ｓ） 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）： Ｃ ６１.３３， Ｈ ３.９５， Ｎ
７.１５ 実測値（％）： Ｃ ６１.２５， Ｈ ４.０４， Ｎ
７.１１ ＥＩ−ＭＳ m/z： ５８７(Ｍ⁺)[(Ｃ₃₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ
₃Ｆ₆)⁺]。

【０２５９】参考例１４０ (９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−５−(４−カルボキシフェニル)−６,７,８,９,１
０,１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３−ジオキ
ソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ][１,７]ナ
フチリジン 酵母エキス０.４％、麦芽エキス１％、グルコース０.４
％、寒天２％（ＩＳＰMedium Ｎo. ２）を含むｐＨ７.
３の寒天スラント上でストレプトミセス・ラベンドグリ
セウス（Streptomyces lavenduligriseus）ＩＦＯ １３
４０５を２８℃で１４日間培養した。別にグルコース
０.５％、デキストリン５％、脱脂大豆粉（soy bean me
al）３.５％、炭酸カルシウム０.７％を含む培地を調整
し、２００ml容三角フラスコに４０ml入れ、１２０℃で
２０分間蒸気殺菌した。この培地に前記の培養菌体を１
白金耳接種し、２８℃で４８時間振盪培養した。得られ
た培養液をさらに同様の培地を含むフラスコ２５本に１
mlずつ移し、２８℃で４８時間振盪培養した。この各培
養液に参考例７２で得られた(９Ｒ)−７−[３,５−ビス
(トリフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,１
１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−(４−メチルフェ
ニル)−６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシ
ノ[２,１−ｇ][１,７]ナフチリジン（２００mg）のＤＭ
ＳＯ（１０ml）溶液を０.４mlずつに分けて添加し、２
８℃で４８時間振盪し、反応させた。反応後、２Ｎ硫酸
でｐＨ４に調整し、１Lの酢酸エチルで抽出した。抽出
液を濃縮し、濃縮液を１Ｎ水酸化ナトリウム水で抽出し
た。抽出液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ３−４に調整した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄、乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール
＝９：１）に付して分離、精製すると標題化合物が無色
結晶（５８mg）として得られた。 融点 ３００−３０１℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm： ０.９６（３
Ｈ，d，Ｊ＝６.６Ｈz），１.７６（１Ｈ，m），１.９５
−２.４０（２Ｈ，m），３.０９（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈ
z），３.４０−３.６５（２Ｈ，m），４.０２（１Ｈ，
d，Ｊ＝１５Ｈz），５.１２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１４，５.
６Ｈz），５.３６（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），７.０４
（１Ｈ，dd，Ｊ＝８.０，１.６Ｈz），７.４５−７.６
５（５Ｈ，m），７.８３（１Ｈ，ｓ），７.９１（１
Ｈ，d，Ｊ＝８.４Ｈz），８.２０（１Ｈ，dd，Ｊ＝８.
４，１.８Ｈz），８.９７（１Ｈ，dd，Ｊ＝３.６，２.
２Ｈz） ＥＩ−ＭＳ m/z： ６０３(Ｍ⁺)[(Ｃ₃₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ
₄Ｆ₆)⁺]。

【０２６０】参考例１４１ (９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−９−メチ
ル−５−(４−メチルフェニル)−６,１３−ジオキソ−
１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ][１,７]ナフチ
リジン Ｎ−オキシド 参考例７２で得られた(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリ
フルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,１１−
ヘキサヒドロ−９−メチル−５−(４−メチルフェニル)
−６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,
１−ｇ][１,７]ナフチリジン（１.６０ｇ）、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（１.２ｇ）およびジクロロメタン（２０m
l）の混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水およ
び飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去すると標
題化合物が淡黄色結晶（０.７３ｇ）として得られた。 融点 ２３７−２３９℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm： ０.９１（３
Ｈ，d，Ｊ＝６.６Ｈz），１.７３（１Ｈ，m），１.９−
２.４（２Ｈ，m），２.３６（３Ｈ，s），２.９７（１
Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz）、３.３−３.５（２Ｈ，m），３.
９７（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），４.９７（１Ｈ，dd，
Ｊ＝１４，５.２Ｈz），５.４１（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈ
z），６.８２（２Ｈ，m），７.０４（１Ｈ，d，Ｊ＝７.
４Ｈz），７.１５−７.３５（３Ｈ，m），７.４４（２
Ｈ，s），７.８１（１Ｈ，s），８.３１（１Ｈ，dd，Ｊ
＝５.４，０.８Ｈz） 元素分析値： Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）： Ｃ ６１.１２， Ｈ ４.２７， Ｎ
７.１３ 実測値（％）： Ｃ ６０.７７， Ｈ ４.５５， Ｎ
７.００

【０２６１】参考例１４２ (９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５−(４
−ヒドロキシメチルフェニル)−９−メチル−６,１３−
ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ][１,
７]ナフチリジン Ｎ−オキシド 参考例１３７で得られた(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９,１０,１１
−ヘキサヒドロ−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)
−９−メチル−６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジ
アゾシノ[２,１−ｇ][１,７]ナフチリジン（１００m
g）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）、無水酢
酸（０.１ml）およびピリジン（３ml）の混合物を室温
で１６時間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物に酢酸
エチルを加え、希塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン（１０ml）
に溶解した。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１０２
mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジクロロ
メタンで希釈後、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水で洗浄、
乾燥し、溶媒を留去した。残留物にメタノール（１０m
l）および１Ｎ水酸化ナトリウム水（２ml）を加え、室
温で３０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留
去すると標題化合物が淡黄色結晶（２８mg）として得ら
れた。 融点 ２４０−２４３℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm： ０.９１（３
Ｈ，d，Ｊ＝６.２Ｈz），１.５−２.４（４Ｈ，m），
２.９８（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），３.４４（２Ｈ，
m），４.００（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），４.７４（２
Ｈ，s），４.９８（１Ｈ，m），５.４０（１Ｈ，d，Ｊ
＝１５Ｈz），６.８８（１Ｈ，m），７.２６（１Ｈ，
d，Ｊ＝７.４Ｈz），７.４５（６Ｈ，m），７.８１（１
Ｈ，s），８.３２（１Ｈ，m）

【０２６２】参考例１４３ (９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−５−(４−カルボキシフェニル)−６,７,８,９,１
０,１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６,１３−ジオキ
ソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,１−ｇ][１,７]ナ
フチリジン Ｎ−オキシド 参考例１４０で得られた(９Ｒ)−７−[３,５−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジル]−５−(４−カルボキシフ
ェニル)−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−９−
メチル−６,１３−ジオキソ−１３Ｈ−[１,４]ジアゾシ
ノ[２,１−g][１,７]ナフチリジン（２００mg）のＴＨ
Ｆ（２０ml）溶液にジアゾメタン（Ｎ−ニトロソメチル
ウレアと水酸化カリウムを用いて調整）のエチルエーテ
ル（１０ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を
留去後、残留物をジクロロメタン（２０ml）に溶解し
た。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸（０.６ｇ）を少
量ずつ加え、室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロ
メタンで希釈後、１Ｎ水酸化ナトリウム水および水で洗
浄、乾燥し、溶媒を留去した。残留物にメタノール（２
０ml）および１Ｎ水酸化ナトリウム水（５ml）を加え、
３０分間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物に水
を加え、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ２−３に調整した。この
溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥し、溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色結晶
（８８mg）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）ppm： ０.９５（３
Ｈ，d，Ｊ＝６.６Ｈz），１.７５（１Ｈ，m），１.９−
２.４（２Ｈ，m），３.０８（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈ
z），３.４７（２Ｈ，m），４.００（１Ｈ，d，Ｊ＝１
５Ｈz），５.００（１Ｈ，dd，Ｊ＝１４，６.０Ｈz），
５.２９（１Ｈ，d，Ｊ＝１５Ｈz），６.８０（１Ｈ，
d，Ｊ＝８.４Ｈz），７.０２（１Ｈ，d，Ｊ＝７.３Ｈ
z），７.２８（１Ｈ，dd，Ｊ＝７.０，６.６Ｈz），７.
４６（２Ｈ，s），７.５４（１Ｈ，d，Ｊ＝７.０Ｈ
z），７.８１（１Ｈ，s），７.８８（１Ｈ，d，Ｊ＝７.
３Ｈz），８.１６（１Ｈ，d，Ｊ＝８.４Ｈz），８.３９
（１Ｈ，d，Ｊ＝６.６Ｈz）。

【０２６３】参考例１４４ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−４−（４−メチルフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド NMR(200MHz, CDCl₃)ppm：0.54(3H×1/4, d, J=7.0Hz),
0.63(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.79(3H×1/4, d, J=7.0H
z), 0.84(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 1.50-1.90(1H, m),
2.25-2.45(3H, m), 2.45-3.90(total 5H, m), 4.05-4.4
5(1H, m), 4.50-4.95(1H, m), 7.00-7.20(1H, m), 7.20
-7.50(total 5H, m), 7.70-7.85(2H, m),8.42(1H, m)。 （アミド回転異性体１：１の混合物）。

【０２６４】参考例１４５ （９Ｒ）−［１０,１０,１１,１１−²Ｈ₄］−７−［３,
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８,９,１
０,１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−７Ｈ−［１,４］ジアゾシノ［２,１−
ｇ］［１,７］ナフチリジン−６,１３−ジオン（参考例
７２の化合物のｄ₄体） （工程１）（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸 メチルエステルＴＨＰエーテル（３
９.５ｇ）（文献記載の方法［森 謙二、テトラヘドロ
ン３９巻、３１０７−３１０９頁（１９８３年）：鏡像
体について合成法が記載されている。］に準じて調製し
た。）のエチル エーテル（６０ml）溶液を、０℃で重
水素化リチウムアルミニウム（５.８０ｇ）のエチル
エーテル（２００ml）の懸濁液中に激しく撹拌しながら
徐々に加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌
後、再び氷水で冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水（２４
ml）およびＴＨＦ（２４ml）の混合液を撹拌しながら加
えた。沈殿物をセライトを用いて濾別した後、濾液を乾
燥し、溶媒を留去すると（Ｓ）−［１,１−²Ｈ₂］−２
−メチル−１,３−プロパンジオール モノＴＨＰエー
テルが無色油状物（３５.６ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： ０.９０（３
Ｈ×１／２, d, Ｊ＝７.０Ｈz）, ０.９１（３Ｈ×１／
２, d, Ｊ＝７.０Ｈz）, １.４−１.９（６Ｈ,m）, ２.
０１（１Ｈ, m）, ２.７４（１Ｈ, bs）, ３.３−３.６
（３Ｈ, m）,３.８９（１Ｈ, ｍ）, ４.５８（１Ｈ,
b）。 （工程２）工程１で得た化合物（３５.６ｇ）のピリジ
ン（１５０ml）溶液に冷却下かき混ぜながら、塩化ｐ−
トルエンスルホニル（３９ｇ）を加えた。この混合物を
室温で終夜撹拌後、エチル エーテルで希釈し、水、希
塩酸、食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残留
物をＤＭＳＯ（１５０ml）に溶解後、シアン化ナトリウ
ム（１３ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。ヘキサン
で希釈した後、水洗、乾燥し、溶媒を留去すると（Ｒ）
−［２,２−²Ｈ₂］−４−ヒドロキシ−３−メチルブタ
ンニトリル ＴＨＰエーテルが淡黄色油状物（１９.１
ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： １.０９（３
Ｈ×１／２, d, Ｊ＝６.Ｈz）, １.１０（３Ｈ×１／
２，d，Ｊ＝６.８Ｈz），１.５−１.９（６Ｈ, m）,
２.１６（１Ｈ, m）, ３.１６−３.８８（４Ｈ, m）,
４.６０（１Ｈ, b）。

【０２６５】（工程３）工程２で得た化合物（１９.１
ｇ）のエチル エーテル（８０ml）溶液を、０℃で重水
素化リチウムアルミニウム（４.８５ｇ）のエチル エ
ーテル（２００ml）の懸濁液中に激しく撹拌しながら徐
々に加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌後、
再び氷水で冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水（２０ml）
およびＴＨＦ（２０ml）の混合液を撹拌しながら加え
た。沈殿物をセライトを用いて濾別した後、濾液を乾燥
し、溶媒を留去すると（Ｒ）−［３,３,４,４−²Ｈ₄］
−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエ
ーテルが淡黄色油状物（１９.３ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： ０.９３（３
Ｈ×１／２, d, Ｊ＝６.８Ｈz）, ０.９４（３Ｈ×１／
２, d, Ｊ＝６.８Ｈz）, １.２−１.９（９Ｈ,m）, ３.
１３−３.２７（１Ｈ，m）, ３.４５−３．６４（２Ｈ,
m）, ３.８６（１Ｈ, m）, ４.５７（１Ｈ，b)。

【０２６６】（工程４）工程３で得た化合物と参考例３
で得た化合物を用いて、参考例５と同様に反応して処理
したところ、（Ｒ）−Ｎ−［３,５−（ビストリフルオ
ロメチル）ベンジル］−７,８−ジヒドロ−７−（［１,
１,２,２−²Ｈ₄］−４−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ− １,
７−ナフチリジン−６−カルボキサミドが無色結晶とし
て得られた。 融点：２０５−２０７℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： ０.７８（３
Ｈ, d, Ｊ＝７.０Ｈz）, １.５５（１Ｈ, m）, ２.２８
（３Ｈ, s）, ３.１４（１Ｈ, b, ＯＨ）, ３.２−３.
５（２H, m）, ４.５０（２Ｈ, d, Ｊ＝６.０Ｈz）,
７.０−７.３（４Ｈ, m）, ７.２９（１Ｈ, dd, Ｊ＝
８.４, ４.４Ｈz）, ７.５４（１H, dd, Ｊ＝８.４,
１.６Ｈz）, ７.６９（２Ｈ, s）, ７.７８（１Ｈ,
s）, ８.５５（１Ｈ, t, Ｊ＝６.０Ｈz）, ８.６１（１
Ｈ, dd, Ｊ＝４.４, １.６Ｈz）。 元素分析値： Ｃ₃₀Ｈ₂₃Ｄ₄Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏとし
て 計算値（％）： Ｃ, ５９.６０ Ｈ, ４.００ Ｄ, １.
３３ Ｎ, ６.９５ 実測値（％）： Ｃ, ５９.９４ Ｈ, ３.８２ Ｄ, １.
２９ Ｎ, ７.１３。

【０２６７】（工程５）工程４で得た化合物を用い、参
考例６９と同様に反応し処理したところ、標題化合物が
無色結晶として得られた。 融点：２２７−２２９℃（酢酸エチル−メタノール−エ
チル エーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： ０.９１（３
Ｈ，d，Ｊ＝７.０Ｈz），２．０８（１Ｈ，m），２．３
７（３Ｈ，s），２．９７（１Ｈ, dd, Ｊ＝１５, １.４
Ｈz）, ３.４５（１Ｈ, dd, Ｊ＝１５, １１Ｈz）, ３.
９９（１Ｈ, d,Ｊ＝１５Ｈz）, ５.４６（１Ｈ, d, Ｊ
＝１５Ｈz）, ６.８３（１Ｈ, dd, Ｊ＝７.８, １.８Ｈ
z）, ７.０５（１Ｈ, d, Ｊ＝７.８Ｈz）, ７.２６（１
Ｈ, d,Ｊ＝７.８Ｈz）, ７.３４（１Ｈ, dd, Ｊ＝７.
８, １.８Ｈz）, ７.４７（１Ｈ,dd, Ｊ＝８.６, ４.４
Ｈz）, ７.４８（２Ｈ, s）, ７.５６（１Ｈ, dd, Ｊ＝
８.６, １.８Ｈz）, ７.８２（１Ｈ, s）, ８.９１（１
Ｈ, dd, Ｊ＝４.１, １.８Ｈz）。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₁Ｄ₄Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂として 計算値（％）： Ｃ, ６２.３９ Ｈ, ３.６６ Ｄ, １.
３９ Ｎ, ７.２８ 実測値（％）： Ｃ, ６２.４１ Ｈ, ３.６５ Ｄ, １.
３５ Ｎ, ７.２１。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７７（Ｍ⁺）、５５８、３５
０、３１３ ［α］_D：＋１１６.６°（ｃ＝０.５４１，ＭeＯＨ）。

【０２６８】参考例１４６ （９Ｒ）−［１０,１０,１１,１１−²Ｈ₄］−７−［３,
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８,９,１
０,１１−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシメチル
フェニル）−９−メチル−７Ｈ−［１,４］ジアゾシノ
［２,１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６,１３−ジオ
ン（参考例１３７の化合物のｄ₄体） 参考例１４５で得た化合物を用い、参考例１３７と同様
に反応し処理したところ、標題化合物が無色結晶として
得られた。 融点：２４１−２４２℃（酢酸エチル−メタノール−エ
チル エーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： ０.９１（３
Ｈ, d, Ｊ＝７.０Ｈz）, １.８５（１Ｈ, m）, ２.０９
（１Ｈ, m）, ２.９８（１Ｈ, dd, Ｊ＝１５,１.４Ｈ
z）, ３.４７（１Ｈ, dd, Ｊ＝１５, １１Ｈz）, ４.０
２（１Ｈ, d, Ｊ＝ １５Ｈz）, ４.７５（２Ｈ, d, Ｊ
＝４.４Ｈz）, ５.４５（１Ｈ, d, Ｊ＝１５Ｈz）, ６.
９７（１Ｈ, d, Ｊ＝８.０Ｈz）, ７.２５（１Ｈ, d,
Ｊ＝８.０Ｈz), ７.４−７.６（６Ｈ, m）, ７.８１
（１H, s）, ８.９１（１Ｈ, dd, Ｊ＝４.０, ２.２Ｈ
z）。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₁Ｄ₄Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏとし
て 計算値（％）： Ｃ, ５９.８０ Ｈ, ３.６８ Ｄ, １.
３４ Ｎ, ６.９７ 実測値（％）： Ｃ, ５９.７６ Ｈ, ３.７８ Ｄ, １.
４０ Ｎ, ６.７３。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９３（Ｍ⁺）、５５４、５１
９，３６６、３１３ ［α］_D：＋９４.２°（ｃ＝０.５３８，ＭeＯＨ）。

【０２６９】参考例１４７ （９Ｒ）−［１０,１０,１１,１１−²Ｈ₄］−７−［３,
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（４
−ホルミルフェニル）−８,９,１０,１１−テトラヒド
ロ−９−メチル−７Ｈ−［１,４］ジアゾシノ［２,１−
ｇ］［１,７］ナフチリジン−６,１３−ジオン（参考例
１３８の化合物のｄ₄体） 参考例１４６で得た化合物を用い、参考例１３８または
参考例１３９と同様に反応し処理したところ、標題化合
物が無色結晶として得られた。 融点：２１５−２１６℃（酢酸エチル−エチル エーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： ０.９５（３
Ｈ, d, Ｊ＝７.０Ｈz）, ２.１０（１H, m）, ３.０５
（１Ｈ, dd, Ｊ＝１５, １.４Ｈz), ３.４７（１Ｈ, d
d, Ｊ＝１５, １１Ｈz), ４.００（１Ｈ, d, Ｊ＝１５
Ｈz）, ５.３９（１Ｈ, d, Ｊ＝１５Ｈz）, ７.１２
（１Ｈ, dd, Ｊ＝８.０, １.８Ｈz）, ７.４０−７.５
５（４Ｈ, m）, ７.６２−７.７４（２Ｈ, m）, ７.７
９（１Ｈ, s）,７.９７（１Ｈ, dd, Ｊ＝８.０, １.８
Ｈz）, ８.９４（１Ｈ，dd，Ｊ＝４.０，１.８Ｈz），
１０.０４（１H, s）。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₁₉Ｄ₄Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₃として 計算値（％）： Ｃ, ６０.９１ Ｈ, ３.２４ Ｄ, １.
３６ Ｎ, ７.１０ 実測値（％）： Ｃ, ６０.８９ Ｈ, ３.３１ Ｄ, １.
３６ Ｎ, ６.９９。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９１（Ｍ⁺）、５７２、５１
７，３６４、３１３ ［α］_D：＋１０６.１°（ｃ＝０.５１０，ＭeＯＨ）。

【０２７０】参考例１４８ （９Ｓ）−［１０,１０,１１,１１−²Ｈ₄］−７−［３,
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（４
−カルボキシフェニル）−８,９,１０,１１−テトラヒ
ドロ−９−メチル−７Ｈ−［１,４］ジアゾシノ［２,１
−ｇ］［１,７］ナフチリジン−６,１３−ジオン（参考
例１４０の化合物のｄ₄体） 参考例１４６で得た化合物（２.０ｇ）、ｔ−ブタノー
ル（８０ml）、０.３Ｎ水酸化ナトリウム水（５５ml）
の混合物に０℃で撹拌しながら、過マンガン酸カリウム
（１.７ｇ）を少量ずつ加えた。室温で１時間撹拌した
後、エタノール（１０ml）を加え、室温で３０分間撹拌
した。沈殿物をセライトを用いて濾別し、エタノールで
洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を留去した後、残
留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水に溶解した。この溶液を
エチル エーテルおよびＴＨＦの混合液で洗浄した後、
２Ｎ塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると標題
化合物が無色結晶（１.７１ｇ）として得られた。 融点：３０２−３０３℃（酢酸エチル−メタノール−エ
チル エーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃）ppm： ０.９５（３
Ｈ, d, Ｊ＝６.６Ｈz）, ２.０９（１Ｈ, m）, ３.０９
（１Ｈ, d, Ｊ＝１４Ｈz）, ３.４９（１Ｈ, dd, Ｊ＝
１４, ９.４Ｈz）, ４.０２（１Ｈ, d, Ｊ＝１５Ｈz）,
５.３６（１Ｈ,d,Ｊ＝１５Ｈz）, ７.０４（１Ｈ, d,
Ｊ＝８.０Ｈz）, ７.５０（４Ｈ, m）,７.５９（１Ｈ,
d, Ｊ＝８.４Ｈz）, ７.８２（１Ｈ, s）, ７.９１（１
Ｈ, d,Ｊ＝８.４Ｈz）, ８.２０（１Ｈ, d, Ｊ＝８.０
Ｈz）, ８.９７（１Ｈ, dd, Ｊ＝３.６, ２.２Ｈz）。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₁₉Ｄ₄Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏとし
て 計算値（％）： Ｃ, ５８.４４ Ｈ, ３.２７ Ｄ, １.
３１ Ｎ, ６.８２ 実測値（％）： Ｃ, ５８.４７ Ｈ, ３.２１ Ｄ, １.
３２ Ｎ, ６.８９。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０７（Ｍ⁺）、５６８、５３
３，３８０、３１３ ［α］_D：＋１２３.２°（ｃ＝０.５４５，ＭeＯＨ）。

【０２７１】参考例１４９ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ジ（ベンジルオキシ）ベンジ
ル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オ
キソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミ
ド （工程１）参考例２の工程２で得られた化合物と３，５
−ジ（ベンジルオキシ）ベンジルアミンを用い、参考例
２の工程４と同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−
［３，５−ジ（ベンジルオキシ）ベンジル］−５−（４
−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，
４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶とし
て得られた。 融点：１７７−１７９℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 2.43 (3H, s), 4.40 (2H,
d, J = 5.8 Hz), 5.01(4H, s), 6.51 (3H, m), 7.1-7.5
(15H, m), 7.57 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J= 3.6, 2.2
Hz) 元素分析値：Ｃ₃₇Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅として 計算値（％）：Ｃ 76.27, Ｈ 5.19, Ｎ 4.81 実測値（％）：Ｃ 76.36, Ｈ 5.11, Ｎ 4.78。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：１６８−１７０℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.83 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.5-1.9 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.99 (1H, m),
3.2-3.6 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 4.21 (2H,d, J
= 6.0 Hz), 4.98 (4H, s), 6.33 (2H, d, J = 1.8 Hz),
6.50 (1H, bt),7.1-7.5 (16H, m), 7.58 (1H, d, J =
8.4 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz) 元素分析値：Ｃ₄₂Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₅・０．３Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 74.93, Ｈ 6.23, Ｎ 6.24 実測値（％）：Ｃ 74.80, Ｈ 6.25, Ｎ 6.28。

【０２７２】参考例１５０ （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−７，８
−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４
−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例９の工程２で得られた化合物と３，５
−ジメトキシベンジルアミンを用い、参考例２の工程４
と同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−（３，５−
ジメトキシベンジル）−８−オキソ−５−フェニル−８
Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミ
ドが無色結晶として得られた。 融点：１２６−１２７℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 3.78 (6H, s), 4.40 (2H,
d, J = 5.8 Hz), 6.41(3H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.
45-7.65 (5H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.0, 1.4 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として 計算値（％）：Ｃ 69.22, Ｈ 4.84, Ｎ 6.73 実測値（％）：Ｃ 69.27, Ｈ 4.72, Ｎ 6.83。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：１５０−１５１℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.83 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.5-1.9 (3H, m), 3.09 (1H, m), 3.2-3.6 (2H,
m), 3.6-3.9 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.20 (2H, d, J
= 5.8 Hz), 6.27 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.35 (1H, t,
J = 2.2 Hz), 7.2-7.7 (8H, m), 8.61 (1H, dd, J = 4.
4, 1.4 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅として 計算値（％）：Ｃ 69.44, Ｈ 6.23, Ｎ 8.38 実測値（％）：Ｃ 69.11, Ｈ 6.04, Ｎ 8.51。

【０２７３】参考例１５１ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−５−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒ
ドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８
−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキ
サミド （工程１）参考例２の工程１の３−（４−メチルベンゾ
イル）−２−ピリジンカルボン酸のかわりに３−（４−
クロロベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸を用い
て、参考例２の工程１及び２と同様に反応し、処理した
ところ５−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−８Ｈ
−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸が無
色結晶として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) ppm : 7.24 (2H, d, J =
8.0 Hz), 7.47 (2H,d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 8.96 (1
H, d, J = 4.4 Hz)。 （工程２）工程１で得られた化合物と３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルアミンを用い、参考例２の
工程４と同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５
−（４−クロロフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ
［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結
晶として得られた。 融点：２１７−２１９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 4.63 (2H, d, J = 6.2 H
z), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2
Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.65 (1H, d
d, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.6-7.8 (1H, m), 7.73 (2H,
s), 7.80 (1H, s), 8.98 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)。 （工程３）工程２で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：２５９−２６１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.78 (3H, d, J = 6.2 H
z), 1.4-1.8 (3H, m), 3.02 (1H, m), 3.2-3.7 (4H,
m), 4.48 (2H, m), 7.1-7.4 (5H, m), 7.46 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.72 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.60 (2H,
m)。

【０２７４】参考例１５２ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７，８
−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジン
カルボキサミド （工程１）参考例２の工程１の３−（４−メチルベンゾ
イル）−２−ピリジンカルボン酸のかわりに３−（３，
４−ジクロロベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸を
用いて、参考例２の工程１及び２と同様に反応し、処理
したところ５−（３，４−ジクロロフェニル）−８−オ
キソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カル
ボン酸が無色結晶として得られた。 NMR (200MHz, DMSO-d₆) ppm : 7.34 (1H, dd, J = 8.2,
1.8 Hz), 7.50 (1H,dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.66 (1H,
d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.85 (2H, m), 8.96(1H, dd, J
= 4.4, 1.4 Hz)。 （工程２）工程１で得られた化合物と３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルアミンを用い、参考例２の
工程４と同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５
−（３，４−ジクロロフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−
ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが
無色結晶として得られた。 融点：２２０−２２１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 4.64 (2H, d, J = 6.2 H
z), 7.15 (1H, dd, J =8.4, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 7.5-7.8 (4H, m), 7.75 (2H, s), 7.81 (1
H, s), 8.99 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) 。 （工程３）工程２で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が得られた。本化合物は精製することなく実施例７
の反応に使用した。

【０２７５】参考例１５３ （Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
（３，５−ジメトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−
７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−オキ
ソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例１５２の工程１で得られた化合物と
３，５−ジメトキシベンジルアミンを用い、参考例２の
工程４と同様にして反応し、処理したところ、５−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメト
キシベンジル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−
ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得
られた。 融点：２２０−２２１℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 3.78 (6H, s), 4.41 (2H,
d, J = 6.0 Hz), 6.38-6.48 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J
= 8.4, 1.8 Hz), 7.34-7.82 (5H, m), 8.96 (1H, dd,
J = 4.2, 1.6 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₅Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ 59.40, Ｈ 3.74, Ｎ 5.77 実測値（％）：Ｃ 59.13, Ｈ 3.81, Ｎ 5.77。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が得られた。本化合物は精製することなく実施例８
の反応に使用した。

【０２７６】参考例１５４ （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−７，８−
ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリ
ド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２の工程２で得られた化合物と３，５
−ジメチルベンジルアミンを用い、参考例２の工程４と
同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−（３，５−ジ
メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−８−
オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カ
ルボキサミドが無色結晶として得られた。 融点：２０１−２０２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 2.30 (6H, s), 2.45 (3H,
s), 4.39 (2H, d, J =5.8 Hz), 6.88 (2H, s), 6.93 (1
H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, m), 7.3
3 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, m), 8.93 (1H, dd,
J = 4.0, 2.2Hz) 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃として 計算値（％）：Ｃ 75.36, Ｈ 5.57, Ｎ 7.03 実測値（％）：Ｃ 74.93, Ｈ 5.58, Ｎ 7.00。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：１９３−１９４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.86 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.5-2.0 (3H, m), 2.25 (6H, s), 2.42 (3H, s),
3.14 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.89 (2H, m),4.20
(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.61 (2H, s), 6.87 (1H, s),
7.1-7.4 (6H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz),
8.62 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃・０．３Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 73.69, Ｈ 6.93, Ｎ 8.59 実測値（％）：Ｃ 73.85, Ｈ 6.95, Ｎ 8.52。

【０２７７】参考例１５５ （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−７，８−
ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリ
ド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２の工程２で得られた化合物と３，５
−ジクロロベンジルアミンを用い、参考例２の工程４と
同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−（３，５−ジ
クロロベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−８−
オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カ
ルボキサミドが無色結晶として得られた。 融点：２３２−２３３℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 2.45 (3H, s), 4.44 (2H,
d, J = 6.4 Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 7.34 (2H, d, J =
7.6 Hz), 7.43 (1H, bt), 7.59 (2H, m), 8.95(1H, dd,
J = 4.0, 2.2 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ 62.89, Ｈ 3.67, Ｎ 6.38 実測値（％）：Ｃ 62.62, Ｈ 3.70, Ｎ 6.36。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：１２３−１２５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.81 (3H, d, J = 7.0 H
z), 1.5-2.0 (3H, m), 2.39 (3H, s), 3.17 (1H, m),
3.2-3.8 (4H, m), 4.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.95 (2
H, d, J = 2.0 Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.31 (1H, dd,
J = 8.2, 4.4 Hz),7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz),
8.31 (1H, bt), 8.62 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ 64.13, Ｈ 5.19, Ｎ 8.01 実測値（％）：Ｃ 63.82, Ｈ 5.01, Ｎ 7.96。

【０２７８】参考例１５６ （Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
（３，５−ジメチルベンジル）−７，８−ジヒドロ−７
−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−オキソ
−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例１５２の工程１で得られた化合物と
３，５−ジメチルベンジルアミンを用い、参考例２の工
程４と同様にして反応し、処理したところ、５−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルベン
ジル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得られた。 融点：２１０−２１１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 2.30 (6H, s), 4.40 (2H,
d, J = 5.6 Hz), 6.89(2H, s), 6.94 (1H, s), 7.16 (1
H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.30 (1H, bt), 7.39 (1H,
d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.
60 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 4.4
Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 63.09, Ｈ 4.06, Ｎ 6.13 実測値（％）：Ｃ 63.13, Ｈ 3.94, Ｎ 6.14。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色泡状物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.86 (3H, d, J = 5.8 H
z), 1.4-1.9 (3H, m), 2.29 (6H, s), 2.90 (1H, m),
3.25-3.85 (4H, m), 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz),6.72
(2H, s), 6.93 (1H, s), 7.25-7.55 (5H, m), 7.75 (1
H, m), 8.60 (1H, m)。

【０２７９】参考例１５７ （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−
（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−
（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−オキソ−
６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例２の工程１の３−（４−メチルベンゾ
イル）−２−ピリジンカルボン酸のかわりに３−（４−
フルオロベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸を用い
て、参考例２の工程１及び２と同様に反応し、処理した
ところ５−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−８
Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸が
無色結晶として得られた。 NMR (200MHz, DMSO-d₆) ppm : 7.25-7.50 (5H, m), 7.8
1 (1H, dd, J = 8.4,4.4 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.4,
1.4 Hz)。 （工程２）工程１で得られた化合物と３，５−ジメトキ
シベンジルアミンを用い、参考例２の工程４と同様にし
て反応し、処理したところ、Ｎ−（３，５−ジメトキシ
ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−８−オキ
ソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボ
キサミドが無色結晶として得られた。 融点：１９３−１９４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 3.78 (6H, s), 4.41 (2H,
d, J = 6.0 Hz), 6.42(3H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.52
(1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.64 (1H, dd,J = 8.4,
4.4 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₅Ｆとして 計算値（％）：Ｃ 66.36, Ｈ 4.41, Ｎ 6.45 実測値（％）：Ｃ 66.07, Ｈ 4.55, Ｎ 6.27。 （工程３）工程２で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：１７０−１７１℃（酢酸エチル−エチルエーテル
−イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.82 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.5-1.9 (3H, m), 3.06 (1H, m), 3.2-3.6 (2H,
m), 3.65-3.85 (2H, m), 3.78 (6H, s), 4.27 (2H,d, J
= 6.2 Hz), 6.26 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.36 (1H, t,
J = 2.2 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H,
dd, J = 8.4, 4.0 Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 7.46 (1H,
dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.91 (1H, bt), 8.59 (1H, d
d, J = 4.0,1.4 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₅Ｆとして 計算値（％）：Ｃ 67.04, Ｈ 5.82, Ｎ 8.09 実測値（％）：Ｃ 66.87, Ｈ 5.73, Ｎ 8.04。

【０２８０】参考例１５８ （Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，５−
ジメトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−７−（４−
ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−オキソ−６−ピ
リド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド （工程１）参考例１５１の工程１で得られた化合物と
３，５−ジメトキシベンジルアミンを用い、参考例２の
工程４と同様にして反応し、処理したところ、５−（４
−クロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジ
ル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−６−カルボキサミドが無色結晶として得られた。 融点：１７９−１８０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 3.78 (6H, s), 4.41 (2H,
d, J = 5.8 Hz), 6.42(3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4
Hz), 7.34 (1H, bt), 7.51 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.52
(1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.2,
4.4 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₅Ｃｌとして 計算値（％）：Ｃ 63.93, Ｈ 4.25, Ｎ 6.21 実測値（％）：Ｃ 63.70, Ｈ 4.37, Ｎ 6.11。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：１８１−１８２℃（酢酸エチル−エチルエーテル
−イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.83 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.4-1.8 (3H, m), 2.98 (1H, m), 3.2-3.4 (2H,m),
3.60-3.85 (2H, m), 3.78 (6H, s), 4.27 (2H,d, J =
5.8 Hz), 6.29 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.38 (1H, t, J
= 2.2 Hz), 7.22-7.45 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.
4, 1.8 Hz), 7.82 (1H, bt), 8.60 (1H,dd, J = 4.0,
1.8 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₅Ｃｌとして 計算値（％）：Ｃ 64.98, Ｈ 5.64, Ｎ 7.84 実測値（％）：Ｃ 64.79, Ｈ 5.58, Ｎ 7.73。

【０２８１】参考例１５９ （Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジ
ヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボ
キサミド （工程１）参考例１５７の工程１で得られた化合物と
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを
用い、参考例２の工程４と同様にして反応し、処理した
ところ、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ
−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキ
サミドが無色結晶として得られた。 融点：１６６−１６７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 4.63 (2H, d, J = 6.2 H
z), 7.1-7.3 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 H
z), 7.6-7.8 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 H
z), 7.73 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.98 (1H, dd, J =
4.4, 1.6 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₇として 計算値（％）：Ｃ 56.48, Ｈ 2.57, Ｎ 5.49 実測値（％）：Ｃ 56.52, Ｈ 2.68, Ｎ 5.47。 （工程２）工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−
２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて
参考例１９と同様にして反応し、処理したところ標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点：２１２−２１３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.77 (3H, d, J = 7.0 H
z), 1.4-1.8 (3H, m), 3.1-3.7 (5H, m), 4.51 (2H,
m), 6.84-7.00 (2H, m), 7.25-7.48 (3H, m), 7.48(1H,
dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.69 (2H, s), 7.82 (1H, s),
8.60 (1H, dd, J= 4.2, 1.8 Hz), 8.76 (1H, bt) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₇として 計算値（％）：Ｃ 58.49, Ｈ 4.06, Ｎ 7.06 実測値（％）：Ｃ 58.28, Ｈ 4.06, Ｎ 7.02。

【０２８２】参考例１６０ （±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−
３−エチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８
−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキ
サミド 参考例３で得た化合物と（±）−４−アミノ−２−エチ
ル−１−ブタノールを用いて、参考例５と同様にして反
応し、処理すると標題化合物が無色油状物として得られ
た。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.86 (3H, t, J = 7.0 H
z), 1.0-1.4 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m), 2.28 (3H,
s), 3.0-3.6 (5H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.2 Hz),7.07
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.31 (1H, d
d, J = 8.0, 4.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 H
z), 7.68 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.43 (1H, bt), 8.6
5 (1H, m)。

【０２８３】参考例１６１ （±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７，８−ジヒドロ−７−［４−ヒドロキシ−
３−（１−メチルエチル）ブチル］−５−（４−メチル
フェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピ
リジンカルボキサミド 参考例３で得た化合物と（±）−４−アミノ−２−（１
−メチルエチル）−１−ブタノールを用いて、参考例５
と同様にして反応し、処理すると標題化合物が無色油状
物として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.82 (6H, d, J = 6.6 H
z), 1.3-2.0 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.30 (1H, m),
3.52 (4H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.07(2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J
= 8.4, 1.6 Hz),7.67 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.51
(1H, bt), 8.63 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)。

【０２８４】参考例１６２ （±）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
（３，５−ジメトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−
７−（４−ヒドロキシ−３−エチルブチル）−８−オキ
ソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド 参考例１５３の工程１で得た化合物と（±）−４−アミ
ノ−２−エチル−１−ブタノールを用いて、参考例５と
同様にして反応し、処理すると標題化合物が得られた。
本化合物は精製することなく実施例１７の反応に使用し
た。

【０２８５】参考例１６３ （±）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
（３，５−ジメトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−
７−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）ブチ
ル］−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジン
カルボキサミド 参考例１５３の工程１で得た化合物と（±）−４−アミ
ノ−２−（１−メチルエチル）−１−ブタノールを用い
て、参考例５と同様にして反応し、処理すると標題化合
物が無色油状物として得られた。本化合物は精製するこ
となく実施例１８の反応に使用した。

【０２８６】参考例１６４ （±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−１０−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１
３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン （工程１）参考例３で得た化合物と（±）−４−アミノ
−３−メチル−１−ブタノールを用いて、参考例５と同
様にして反応し、処理すると（±）−Ｎ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒド
ロ−７−（４−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−５−
（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドが無色泡状物と
して得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.81 (3H, d, J = 7.0 H
z), 1.3-2.4 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.95 (1H, m),
3.4-3.9 (4H, m), 4.46 (2H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.
52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.71 (2H, s), 7.78 (1H,
s), 8.56 (1H, bt),8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz)。 （工程２）工程１で得た化合物を用いて、参考例６９と
同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色粉
末として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 1.18 (3H, d, J = 7.0 H
z), 1.4-2.5 (3H, m), 2.37 (3H, s), 3.1-3.8 (3H,
m), 4.02 (1H, d, J = 15 Hz), 4.81 (1H, d, J =14 H
z), 5.46 (1H, d, J = 15 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.2
Hz), 7.06 (1H, d,J = 7.2 Hz), 7.2-7.6 (4H, m), 7.4
8 (2H, s),7.81 (1H, s), 8.90 (1H, m)。

【０２８７】参考例１６５ （９Ｒ）−７−［３，５−ジ（ベンジルオキシ）ベンジ
ル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例１４９で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色粉末と
して得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.82 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.65 (1H, m), 1.8-2.4 (2H, m), 2.15 (3H, s),
3.02 (1H, d, J = 15 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 15, 10
Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14, 10 Hz), 3.81 (1H, d, J
= 14 Hz), 4.97 (4H, s), 5.04 (1H, dd, J = 14, 5.6
Hz), 5.24 (1H, d, J = 14 Hz), 6.28 (2H,d, J = 2.2
Hz), 6.55 (1H, bt), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03
(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.2-7.5 (13H, m), 7.60 (1H, d
d, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.88 (1H,dd, J = 4.4, 1.2 Hz) 元素分析値：Ｃ₄₂Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 76.57, Ｈ 6.12, Ｎ 6.38 実測値（％）：Ｃ 76.19, Ｈ 6.33, Ｎ 6.25。

【０２８８】参考例１６６ （９Ｒ）−７−（３，５−ジヒドロキシベンジル）−
６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチ
ル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ
−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン 参考例１６５で得た化合物（２．３ｇ）、１０％パラジ
ウム−炭素（５０％含水）（３．０ｇ）およびメタノー
ル（７０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、１５時間加熱
還流した。触媒をセライトを用いて濾去した後、濾液を
濃縮すると標題化合物が無色粉末（１．０８ｇ）として
得られた。 NMR (200MHz, DMSO-d₆) ppm : 0.78 (3H, d, J = 6.2 H
z), 1.1-1.6 (1H, m),1.9-2.5 (2H, m), 2.38 (3H, s),
2.90 (1H, d, J = 15 Hz), 3.0-3.6 (2H, m), 3.87 (1
H, d, J = 14 Hz), 4.7-4.9 (1H, m), 4.84 (1H, d, J
= 14 Hz), 5.88 (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.17 (1H, bt),
6.9-7.3 (4H, m), 7.5-7.7 (2H, m),8.84 (1H, m), 9.
21 (2H, s)。

【０２８９】参考例１６７ （９Ｒ）−７−（３，５−ジエトキシベンジル）−６，
７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−
５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン 参考例１６６で得た化合物（２００ｍｇ）、水素化ナト
リウム（６０％油状）（７０ｍｇ）およびＤＭＦ（７ｍ
ｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した後、氷冷下ヨウ
化エチルを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈した後、水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥
した後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）に
付して精製すると標題化合物が無色粉末（６６．５ｍ
ｇ）として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.86 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.43 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.66 (1H, m), 1.9-2.
4 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 15Hz),
3.33 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 1
4, 11 Hz), 3.81 (1H, d, J = 14 Hz), 3.95 (4H, q, J
= 6.9 Hz), 5.06 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.23 (1
H, d, J = 14 Hz), 6.17 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.38
(1H, t, J =2.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 H
z), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29(1H, d, J = 7.8
Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd,
J = 8.4, 4.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz),
8.90 (1H, dd, J = 4.4, 1.4Hz)。

【０２９０】参考例１６８ （９Ｒ）−７−［３，５−ジ（１−メチルエチルオキ
シ）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサ
ヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１６６で得た化合物および２−ヨードプロパンを
用いて参考例１６７と同様に反応し、処理すると標題化
合物が無色粉末として得られた。 NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.84 (3H, d, J =7.0 Hz),
1.34 (12H, d, J = 6.0 Hz), 1.65 (1H, m), 1.9-2.4
(2H, m), 2.44 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 15Hz), 3.3
5 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14, 1
1 Hz), 3.88 (1H, d, J = 14 Hz), 4,48 (2H, m), 5.05
(1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 14 H
z), 6.18 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.2
Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23 (1H, d, J =
7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J
= 7.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.65 (1
H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.
6 Hz)。

【０２９１】参考例１６９ （９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジル）−６，
７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１５０で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１９９−２０１℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.87 (3H, d, J = 7.0 H
z), 1.70 (1H, m), 1.90-2.29 (2H, m), 3.05 (1H, d,
J = 15 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 3.56 (1
H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.73 (6H, s), 3.80 (1H, d,
J = 14 Hz), 5.08(1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.23 (1
H, d, J = 14 Hz), 6.12 (2H, d, J = 2.2Hz), 6.37 (1
H, t, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-
7.55 (5H,m), 7.59 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.90
(1H, dd, J = 4.2, 1.4 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄として 計算値（％）：Ｃ 72.03, Ｈ 6.04, Ｎ 8.69 実測値（％）：Ｃ 71.94, Ｈ 6.09, Ｎ 8.93。

【０２９２】参考例１７０ （９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−５−（４−クロロフェニル）−６，７，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，
１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１５１で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２２６−２２７℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.92 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.73 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.02 (1H, d, J
= 16 Hz), 3.35-3.65 (2H, m), 4.01 (1H, d, J= 15 H
z), 5.10 (1H, dd, J = 14, 5.2 Hz), 5.39 (1H, d, J
= 15 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J
= 8.4 Hz), 7.4-7.6 (6H, m), 7.85 (1H,s), 8.93 (1
H, t, J = 3.0 Hz)。

【０２９３】参考例１７１ （９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−６，
７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１５２で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２８０−２８２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.93 (3H×5/9, d, J = 6.
6 Hz), 0.96 (3H×4/9, d, J = 6.2 Hz), 1.67 (1H,
m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.02 (1H×5/9, d, J = 15 Hz),
3.13 (1H×4/9, d , J = 15 Hz), 3.35-3.65 (2H, m),
4.04 (1H×5/9,d, J = 15 Hz), 4.05 (1H×4/9, d, J
= 15 Hz), 5.00-5.18 (1H, m), 5.26 (1H×4/9, d, J =
15 Hz), 5.41 (1H×5/9, d, J = 15 Hz), 6.79 (1H×5
/9, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 6.98 (1H×4/9, d, J = 2.0
Hz), 7.25-7.65 (6H, m), 7.85(1H, s), 8.94 (1H,
m)。

【０２９４】参考例１７２ （９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−
（３，４−ジクロロフェニル）−６，７，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例１５３で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２０７−２０８℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.88 (3H×1/2, d, J = 6.
8 Hz), 0.89 (3H×1/2, d, J = 6.8 Hz), 1.65 (1H,
m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.00-3.38 (2H, m), 3.44-3.90
(2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.07 (1H, dd,
J = 14, 6.2 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 15, 7.4 Hz),
5.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, d,J = 2.2 Hz),
6.36 (1H×1/2, t, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H×1/2, t,
J = 2.2 Hz), 6.79 (1H×1/2, dd, J = 8.0, 2.2 Hz),
7.11 (1H×1/2, d, J = 1.8 Hz), 7.25-7.65 (4H, m),
8.91 (1H, m) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ 63.05, Ｈ 4.93, Ｎ 7.61 実測値（％）：Ｃ 62.73, Ｈ 5.07, Ｎ 7.64。

【０２９５】参考例１７３ （９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−６，
７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−
５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン 参考例１５４で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２００−２０２℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.85 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.67 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 2.25 (6H, s),
2.44 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 15 Hz), 3.27 (1H, d
d, J = 15, 10 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 14, 11 Hz),
3.73 (1H, d, J = 15 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 14, 5.7
Hz), 5.38 (1H, d, J = 15 Hz), 6.50 (2H,s), 6.92
(2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd,
J = 8.2, 4.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 8.2, 1.6 Hz),
8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz) 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂として 計算値（％）：Ｃ 77.39, Ｈ 6.71, Ｎ 9.03 実測値（％）：Ｃ 77.01, Ｈ 6.75, Ｎ 8.95。

【０２９６】参考例１７４ （９Ｒ）−７−（３，５−ジクロロベンジル）−６，
７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−
５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン 参考例１５５で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１３９−１４１℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.90 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.70 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 2.43 (3H, s),
2.95 (1H, d, J = 15 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 15, 11
Hz), 3.52 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 3.74 (1H, d, J
= 15 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 15, 5.6 Hz), 5.39 (1H,
d, J = 15 Hz), 6.79 (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.88 (1
H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz),
7.29 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H,
dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.4
Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.90 (1H, dd,
J = 4.4, 1.8 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．３Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 65.71, Ｈ 5.04, Ｎ 8.21 実測値（％）：Ｃ 65.40, Ｈ 4.90, Ｎ 8.17。

【０２９７】参考例１７５ （９Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−
（３，５−ジメチルベンジル）−６，７，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例１５６で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色粉末と
して得られた。 融点：１３７−１３９℃ NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.86 (3H×1/2, d, J = 6.
2 Hz), 0.89 (3H×1/2, d, J = 6.0 Hz), 1.5-2.3 (3H,
m), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.90-3.84(4H, m),
5.07 (1H, dd, J = 14, 5.8 Hz), 5.31 (1H, dd, J =
14, 9.2 Hz),6.50 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.78 (1H×
1/2, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 6.0 H
z), 7.12 (1H×1/2, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J
= 8.8 Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 8.92 (1H, m) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．３Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 66.24, Ｈ 5.29, Ｎ 7.99 実測値（％）：Ｃ 66.21, Ｈ 5.49, Ｎ 7.70。

【０２９８】参考例１７６ （９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−
（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン 参考例１５７で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：１９２−１９３℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.88 (3H, d, J = 6.8 H
z), 1.5-1.8 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.03 (1H, d,
J = 15 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 3.56 (1
H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15 Hz), 3.
76 (6H, s), 5.08(1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.27 (1
H, d, J = 15 Hz), 6.03 (2H, d, J = 2.2Hz), 6.37 (1
H, t, J = 2.2 Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.19 (1H, m),
7.45-7.60(3H, m), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 2.0 Hz) ［a］_D＝＋１０９．４°（ｃ＝０．４９７％，メタノー
ル） 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄Ｆとして 計算値（％）：Ｃ 69.45, Ｈ 5.63, Ｎ 8.38 実測値（％）：Ｃ 69.32, Ｈ 5.57, Ｎ 8.31。

【０２９９】参考例１７７ （９Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（３，５
−ジメトキシベンジル）−６，７，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−１
３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン 参考例１５８で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２２９−２３０℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.88 (3H, d, J = 7.0 H
z), 1.5-1.8 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.06 (1H, d,
J = 15 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 15, 9.8 Hz),3.56 (1
H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.76 (1H, d, J = 15 Hz), 3.
77 (6H, s), 5.07 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.27 (1
H, d, J = 15 Hz), 6.08 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.39
(1H, t, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.2
8 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, m), 7.48 (1H, dd,
J = 8.4, 4.0 Hz), 7.55 (1H, dd,J = 8.4, 1.8 Hz),
8.91 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ 66.78, Ｈ 5.49, Ｎ 7.99 実測値（％）：Ｃ 66.78, Ｈ 5.54, Ｎ 7.88。

【０３００】参考例１７８ （９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，
１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１５９で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２３４−２３６℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.93 (3H, d, J = 6.8 H
z), 1.73 (1H, m), 2.0-2.4 (2H, m), 3.00 (1H, d, J
= 15 Hz), 3.34-3.62 (2H, m), 3.97 (1H, d, J= 15 H
z), 5.10 (1H, dd, J = 15, 5.2 Hz), 5.42 (1H, d, J
= 15 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.13 (1H, dt, J_d = 2.
2, J_t = 9.0 Hz), 7.40-7.52 (3H, m), 7.45 (2H, s),
7.83 (1H, s), 8.92 (1H, t, J = 2.9 Hz) 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₂Ｆとして 計算値（％）：Ｃ 60.31, Ｈ 3.84, Ｎ 7.28 実測値（％）：Ｃ 60.43, Ｈ 3.98, Ｎ 7.13。

【０３０１】参考例１７９ （±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−９−エチル−６，７，８，９，１０，１１−
ヘキサヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１３
−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１６０で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２５８−２６０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.90 (3H, t, J = 7.1 H
z), 1.0-1.4 (2H, m), 1.5-1.9 (2H, m), 2.28 (1H,
m), 2.39 (3H, s), 3.04 (1H, d, J = 15 Hz), 3.39 (1
H, dd, J = 15, 9.6 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 15, 11 H
z), 3.97 (1H, d, J= 15 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 15,
6.6 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15 Hz), 6.82(1H, d, J =
7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.2-7.6 (4H,
m), 7.48 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J =
4.0, 1.8 Hz) 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ 63.37, Ｈ 4.63, Ｎ 7.15 実測値（％）：Ｃ 63.24, Ｈ 4.67, Ｎ 7.29。

【０３０２】参考例１８０ （±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−９−（１−メチルエチル）−５−（４−メチルフェニ
ル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１６１で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２２８−２２９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.82 (3H, d, J = 6.6 H
z), 0.87 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.5-2.4 (4H, m), 2.
39 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 15 Hz), 3.38 (1H, dd,
J = 15, 9.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 14, 10 Hz), 3.
95 (1H, d, J = 15 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 14, 5.6 H
z), 5.49 (1H, d, J = 15 Hz), 6.83 (1H,dd, J = 7.8,
1.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.47
(1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.48(2H, s), 7.56 (1H,
dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.91 (1H, dd,
J =4.4, 1.8 Hz) 元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ 63.89, Ｈ 4.86, Ｎ 6.98 実測値（％）：Ｃ 63.82, Ｈ 4.70, Ｎ 7.13。

【０３０３】参考例１８１ （±）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−
（３，５−ジメトキシベンジル）−９−エチル−６，
７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６，１３−ジ
オキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン 参考例１６２で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２６０−２６２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.85-1.00 (3H, m), 1.0-
1.4 (2H, m), 1.5-1.9(2H, m), 2.23 (1H, m), 3.19 (2
H, m), 3.47-3.80 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H,
s), 5.09 (1H, dd, J = 14, 6.2 Hz), 5.28 (1H, dd, J
= 14, 7.6 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.13 (1
H, d, J = 2.2 Hz), 6.36 (1H×1/2, t,J = 2.2 Hz),
6.40 (1H×1/2, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H×1/2, dd,
J = 8.2,2.2 Hz), 7.09 (1H×1/2, d, J = 2.2 Hz), 7.
25-7.62 (4H, m), 8.91 (1H, m) 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ₂として 計算値（％）：Ｃ 63.61, Ｈ 5.16, Ｎ 7.42 実測値（％）：Ｃ 63.20, Ｈ 5.15, Ｎ 7.58。

【０３０４】参考例１８２ （±）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−
（３，５−ジメトキシベンジル）−６，７，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−（１−メチルエチル）−
６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１６３で得た化合物を用いて、参考例６９と同様
にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点：２０２−２０５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃) ppm : 0.85 (6H, m), 1.4-2.0 (3
H, m), 2.15 (1H, m),3.18 (2H, m), 3.4-3.8 (2H, m),
3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.11 (1H, dd, J = 14,
6.4 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 14, 6.2 Hz), 5.9-6.8
(3.5H, m), 7.0-7.6 (4.5H, m), 8.91 (1H, m)。

【０３０５】 参考例１８３ （１）参考例７２の化合物 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ６０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 参考例７２で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．
０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇとの混合物
を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水
溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で
乾燥し篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシ
ウム２．０ｍｇと混合し、圧縮した。得られた素錠を、
蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸
濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施
された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得た。

【０３０６】参考例１８４ （１）参考例７２の化合物 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 参考例７２で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン
酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液
０．０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆
粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンス
ターチ５０．０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤
を得た。

【０３０７】 参考例１８５ （１）参考例１７６の化合物 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ６０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 参考例１７６で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６
０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇとの混合
物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
水溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃
で乾燥し篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネ
シウム２．０ｍｇと混合し、圧縮した。得られた素錠
を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの
水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティング
が施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得た。

【０３０８】参考例１８６ （１）参考例１７６の化合物 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 参考例１７６で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリ
ン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液
０．０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆
粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンス
ターチ５０．０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤
を得た。

【０３０９】 参考例１８７ （１）化合物Ｎｏ．２ １０．０ｍｇ （２）乳糖 ６０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 化合物Ｎｏ．２ １０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよ
びコーンスターチ３５．０ｍｇとの混合物を、１０重量
％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３
ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３．
０ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過し
た。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍ
ｇと混合し、圧縮した。得られた素錠を、蔗糖，二酸化
チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖
衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤を
ミツロウで艶出してコート錠を得た。

【０３１０】参考例１８８ （１）化合物Ｎｏ．１ １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 化合物Ｎｏ．１ １０．０ｍｇとステアリン酸マグネシ
ウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、
乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．
０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。

【０３１１】参考例１８９ 塩酸モルヒネ ２００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ２００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 ２ｍｌ 塩酸モルヒネ及び安息香酸ナトリウムを注射用蒸留水に
溶解し、無菌に製する。

【０３１２】参考例１９０ 塩酸モルヒネ ２００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ５００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 ２ｍｌ 塩酸モルヒネ及び安息香酸ナトリウムを注射用蒸留水に
溶解し、無菌に製する。

【０３１３】参考例１９１ 塩酸モルヒネ ３００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ７００ｍｇ 塩酸 適 量 注射用蒸留水 全量 ２ｍｌ 塩酸モルヒネ及び安息香酸ナトリウムを注射用蒸留水に
溶解し、塩酸でｐＨを６に調整した後無菌に製したの
ち、高圧加熱滅菌した。

【０３１４】参考例１９２ 塩酸モルヒネ ４００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ５００ｍｇ ブドウ糖 ４００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 ２ｍｌ 塩酸モルヒネ、安息香酸ナトリウム及びブドウ糖を注射
用蒸留水に溶解し、無菌に製したのち高圧加熱滅菌し
た。

【０３１５】参考例１９３ 塩酸モルヒネ ４００ｍｇ サリチル酸ナトリウム ４００ｍｇ ベンジルアルコール ２０ｍｇ 注射用蒸留水 全量 ２ｍｌ 塩酸モルヒネ、サリチル酸ナトリウム及びベンジルアル
コールを注射用蒸留水に溶解し、無菌に製したのち、高
圧加熱滅菌した。

【０３１６】参考例１９４ 塩酸モルヒネ ５００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ３００ｍｇ サリチル酸ナトリウム ３００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 ２ｍｌ 塩酸モルヒネ、安息香酸ナトリウムおよびサリチル酸ナ
トリウムを注射用蒸留水に溶解し、無菌に製したのち、
高圧加熱滅菌した。

【０３１７】参考例１９５ モルヒネ速放性顆粒の調製 速放性顆粒の処方例を以下に示す。 成 分 処方１ 処方２ 処方３ 処 方４ 処方５ 塩酸モルヒネ 24 mg 48 mg 48 mg 24 mg 48 mg D-マンニトール 14 20 20 - - 結晶セルロース - - - 14.2 20 コーンスターチ 6.7 6.5 6.5 4.5 4.5 低置換度ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 1.0 1.0 ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン - - - 3.0 3.0 ホ゜リエチレンク゛リコール 6000 - - - 0.5 0.5 酒石酸 2.0 2.0 - 1.0 1.0 クエン酸 - - 2.0 - - ステアリン酸マク゛ネシウム 0.3 0.5 0.5 0.3 0.5 計 50 mg 80 mg 80 mg 50 mg 80 mg

【０３１８】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 3gおよび酒石酸 4g
を含む水溶液30gを加え、乳鉢で練合した。得られた練
合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メッシュの篩で整粒し
た。 この整粒末89.5gに、ステアリン酸マク゛ネシウム0.54gを加え、
速放性顆粒１とした。

【０３１９】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5gおよび酒石酸 2
gを含む水溶液15gを加え、乳鉢で練合した。得られた練
合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メッシュ篩を用い整粒
した。この整粒末71.5gに、ステアリン酸マク゛ネシウム0.45gを加
え、速放性顆粒２とした。

【０３２０】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 2g,ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン
6gおよび酒石酸 2gを含む水溶液25gを加え、乳鉢で練合
した。得られた練合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メ
ッシュ篩を用い整粒した。 この整粒末89.5gに、ステアリン酸マク
゛ネシウム0.54gを加え、速放性顆粒３とした。

【０３２１】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1g,ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン
3gおよび酒石酸 1gを含む水溶液14gを加え、乳鉢で練合
した。得られた練合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メ
ッシュ篩を用い整粒した。 この整粒末71.5gに、ステアリン酸マク
゛ネシウム0.45gを加え、速放性顆粒４とした。

【０３２２】参考例１９６ モルヒネ徐放性（放出制
御）顆粒の調製 を混合した後、ホ゜リエチレンク゛リコール 6000 12gおよび酒石酸 2
4gを含む水溶液290gを加え、ハ゛ーチカルク゛ラニュレーター(FM-VG-10
型,ハ゜ウレック)で練合した。得られた練合物をト゛ームク゛ラン(DGー
L 1型,不二ハ゜ウタ゛ル)にて押し出し、マルメライサ゛ー(QJ-230)に
て粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥(40°C,16時間)
後、篩過，分級し、粒子径500〜1250μmの素(核)顆粒約
1050gを得た。

【０３２３】（２）下掛け顆粒の製造ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース 22.5g 酒石酸0.45gを含水エタノール
340ml（80%エタノール(W/W)）に溶解させた後、タルク4.05gを分
散させた下掛け液を調製した。 （１）で得られた素
(核)顆粒450gをワースター型の流動造粒機(FDー3型,ハ゜ウレック)に
入れ、下掛け液を噴霧し、下掛け被覆顆粒約470gを得
た。

【０３２４】 （３）放出制御膜液（被膜剤液）の処方例 成 分 処方１ 処方２ 処方３ エチルセルロース(45cps) 11.6 mg 12.2 mg 12.6 mg 架橋型ホ゜リアクリル酸重合体(ハイヒ゛スワコー103) 1.6 1.6 1.6 ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 4 4 4 ホ゜リエチレンク゛リコール6000 2.4 1.8 1.4 酒石酸 0.4 0.4 0.4 セチルアルコール 0.7 0.7 0.7 タルク 6 6 6 エタノール/水(90/10 w/w) 480 480 480 計 506.7 mg 506.7 mg 506.7 mg

【０３２５】（ｉ）モルヒネ徐放性顆粒の製造例１ （２）で得られた下掛け顆粒200gをワースター型の流動造粒
機(FDー3型,ハ゜ウレック)に入れ、放出制御膜液処方１を噴霧
し、徐放性顆粒を得た。なお、被覆量は下掛け顆粒に対
し、固形物として25重量%とした。 篩過、分級後、粒子
径 600〜1600μｍの徐放性顆粒約250gを得た。この顆粒
250gにタルク0.25gを混合し、徐放性顆粒１を得た

【０３２６】（ii）モルヒネ徐放性顆粒の製造例２ （２）で得られた下掛け顆粒200gをワースター型の流動造粒
機(FDー3型,ハ゜ウレック)に入れ、放出制御膜液処方２を用
い、（ｉ）と同様の方法で製造し、徐放性顆粒２を約25
0g得た。

【０３２７】参考例１９７ モルヒネカフ゜セル剤の処方例 参考例１９５（１）で得た速放性顆粒１ 50mgと参考例
１９６（３）（ii）で得た徐放性顆粒２ 184mgを２号の
大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ120mgを含むカフ゜セル剤
を得た。

【０３２８】参考例１９８ モルヒネカフ゜セル剤の処方例 参考例１９５（４）で得た速放性顆粒４ 40mgと参考例
１９６（３）（ｉ）で得た徐放性顆粒１ 69mgを３号の
大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ60mgを含むカフ゜セル剤を
得た。

【０３２９】参考例１９９ モルヒネカフ゜セル剤の処方例 参考例１９５（４）で得た速放性顆粒４ 20mgと参考例
１９６（３）（ii）で得た徐放性顆粒２ 35mgを４号の
大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ30mgを含むカフ゜セル剤を
得た。

【０３３０】参考例２００ 速放性製剤の処方例を以下に示す。 成 分 処方１ 処方２ 処方３ 塩酸モルヒネ 5 mg 10 mg 10 mg D-マンニトール 33 28 38 コーンスターチ 6.7 6.7 6.65 低置換度ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 酒石酸 2.0 - 2.0 クエン酸 - 2.0 - ステアリン酸マク゛ネシウム 0.3 0.3 0.35 計 50 mg 50 mg 60 mg

【０３３１】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 15gおよび酒石酸 20
gを含む水溶液150gを加え、ハ゛ーチカルク゛ラニュレーター(FM-VG-10
型，ハ゜ウレック)で練合した。得られた練合物を減圧乾燥(40
℃,16時間)後、ハ゜ワーミル(Pー3型，昭和科学機械工作所)を
用い、1.0mmのハ゜ンチンク゛スクリーンで篩過し、整粒末とした。
この整粒末447gに、ステアリン酸マク゛ネシウム2.7gを加え、充填用
顆粒とした。カフ゜セル充填機(6F型,サ゛ナシー)により、充填用
顆粒50mgを5号の大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネを5m
g含むカフ゜セルを約3,000個得た。

【０３３２】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 15gおよび酒石酸 20
gを含む水溶液150gを加え、ハ゛ーチカルク゛ラニュレーター(FM-VG-10
型，ハ゜ウレック)で練合した。得られた練合物を減圧乾燥(40
℃,16時間)後、ハ゜ワーミル(Pー3型，昭和科学機械工作所)を
用い、1.0mmのハ゜ンチンク゛スクリーンで篩過し、整粒末とした。
この整粒末536gに、ステアリン酸マク゛ネシウム3.2gを加え、充填用
顆粒とした。カフ゜セル充填機(6F型,サ゛ナシー)により、充填用
顆粒60mgを5号の大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ10mg
を含むカフ゜セルを約1,500個得た。また、充填顆粒30mgを同
様に5号の大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネを5mg含むカ
フ゜セルを約2,000個得た。

【０３３３】参考例２０１ 塩酸アポモルフィン舌下錠剤の処方例を以下に示す。 （１）塩酸アポモルフィン ２．００ 重量％ マンニトール ６６．６７ アスコルビン酸 ３．３３ クエン酸 ２．００ Avicel PH102（結晶セルロース） １５．００ Methocel E4M（ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース） １０．００ アスパルテーム ０．６７ ステアリン酸マグネシウム ０．３３

【０３３４】 （２）塩酸アポモルフィン ２．６６ 重量％ マンニトール ６６．００ アスコルビン酸 ３．３３ クエン酸 ２．００ Avicel PH102（結晶セルロース） １５．００ Methocel E4M（ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース） １０．００ アスパルテーム ０．６７ ステアリン酸マグネシウム ０．３３

【０３３５】 （３）塩酸アポモルフィン ３．３３ 重量％ マンニトール ６５．３４ アスコルビン酸 ３．３３ クエン酸 ２．００ Avicel PH102（結晶セルロース） １５．００ Methocel E4M（ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース） １０．００ アスパルテーム ０．６７ ステアリン酸マグネシウム ０．３３

【０３３６】参考例２０２ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｒ）−５−メトキシ−４−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル〕
−１−オキサスピロ〔２．５〕オクト−６−イル（クロ
ロアセチル）カルバメートの製造 （１）フマギリン・ジシクロヘキシルアンモニウムから
フマギロールの製造 フマギリン・ジシクロヘキシルアンモニウム640gを1.5N
水酸化ナトリウム溶液 2133mlに加えて、約25℃で24時間攪拌
した。該混合溶液に酢酸エチル 1600mlと食塩 288gを加え
て約１０分間攪拌し、析出した結晶を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄した後、濾液を分液して有機層を得た。次に、
有機層を水洗した後に、０．４Ｎ硫酸に硫酸アンモニウ
ムを溶かした水溶液と５％硫酸アンモニウム水溶液で洗
浄した。有機層に硫酸マク゛ネシウム(無水) を加えて脱水、硫
酸マク゛ネシウムを濾過した後、有機層を減圧下で濃縮して黄
褐色のオイル状物を得た。次にこのオイル状物を塩化メチ
レン-酢酸エチル混液（３：１（v/ｖ））に溶解し、シリカケ゛ルクロ
マトカラムに吸着させ、塩化メチレン-酢酸エチルの混液を用いて溶
出し、有効区分を採取、減圧下で濃縮して淡黄色のオイ
ル状物を得た。このオイル状物にn-ヘキサンを加えて約４０
℃で溶解し、該溶液を約３℃まで徐々に冷却しながら約
４時間攪拌して晶出させた。結晶を濾過した後、冷却し
たn-ヘキサンで洗い、約30℃で約１２時間真空乾燥して、フ
マギロールの結晶 198gを得た。(収率:70%) （２）フマギロールから（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−
５−メトキシ−４−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３
−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル〕−１−
オキサスピロ〔２．５〕オクト−６−イル（クロロアセ
チル）カルバメートの製造 上記（１）で得たフマギロール198gを塩化メチレン 3260ml
に加えて溶解した。溶解液を窒素雰囲気下で約−３℃に
冷却してから、α-クロロアセチルイソシアネート 92gを内温４℃以下
に保ちながら、約１０分間で滴加した。その後、−５〜
４℃で約20分間攪拌した。反応液に５℃以下に冷却した
水1160mlを加え、約１５分間静置後に分液して得られた
有機層と水層を塩化メチレンで2回抽出して得られた有
機層を合わせ、食塩水（20％（w/v）で洗浄した。有機
層に硫酸マク゛ネシウム(無水)を加えて脱水、硫酸マク゛ネシウムを濾
過した後、有機層を減圧下で濃縮してオイル状物を得
た。該オイル状物をn-ヘキサン-酢酸エチル（３：１（ｖ/
ｖ））の混液に溶解し、シリカケ゛ルクロマトカラムに吸着させ、n-ヘ
キサン-酢酸エチルの混液を用いて溶出し、有効区分を採取、
減圧下で濃縮して淡黄色の粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｒ）−５−メトキシ−４−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル〕
−１−オキサスピロ〔２．５〕オクト−６−イル（クロ
ロアセチル）カルバメートの乾固物を得た。次に、粗
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）オキシラニル〕−１−オキサスピロ〔２．
５〕オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート
の乾固物にイソフ゜ロヒ゜ルエーテルを加えて約40℃で溶解後、活性
炭を加えた。約10分間攪拌後に活性炭を濾過し濾過液を
約１５℃まで冷却し、種晶を添加して晶出させた。得ら
れた結晶を濾過した後、冷却したイソフ゜ロヒ゜ルエーテルで洗浄
し、約30℃で真空乾燥して、乾燥結晶を得た。該乾燥結
晶を約10℃に冷却したn-ヘキサンに攪拌下に加え、次いで蒸
留水を少量攪拌下滴下して、約４時間攪拌してから結晶
を濾過した。結晶を約30℃で約１５時間真空乾燥して、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）オキシラニル〕−１−オキサスピロ〔２．
５〕オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート
の白色結晶 192gを得た。 (収率:68%)

【０３３７】参考例２０３ （１）オンダンセトロン １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ オンダンセトロン１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシ
ウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、
乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．
０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得る。

【０３３８】参考例２０４ （１）デキサメタゾン １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ デキサメタゾン１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウ
ム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、
乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．
０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得る。

【０３３９】参考例２０５ アポモルフィンの口腔内速崩壊剤（急速拡散投与剤型）
の製造 （ａ）アポモルフィン塩酸塩２０％拡散物の製造 ゼラチン（７９２ｇ）とマンニトール（５９４ｇ）とバ
キュウームミキサーのボウル中で完全に混合して精製水
（１６ｋｇ）の１部中に拡散させた。次いで、得られた
混合物を４０℃±２℃に加熱して、１０分間ホモゲナイ
ズした。その後、その混合物を室温（２０−２４℃）に
冷却した。冷却した段階で、アポモルフィン塩酸塩（３
６０ｇ）を添加した。この混合物をホモゲナイズして、
薬剤の溶解を確保した。クエン酸（１６６．３２ｇ）を
攪拌しながら徐々に添加して、溶液のｐＨを３．０に調
整した。残りの水（８７．６８ｇ）をミキサーに加え
て、バルクの混合物をホモゲナイズして溶解を確保し
て、上記拡散剤を得た。 （ｂ）アポモルフィン塩酸塩１０ｍｇユニットの製造 上記（ａ）で生成されたアポモルフィン塩酸塩２．０％
拡散物５００ｍｇを、１６ｍｍのポケット内径を持つ１
連のブリスターポケットのそれぞれの中に分包した。ブ
リスターラミネートはＰＶｄＣ１平方メートル当たり４
０ｇの割合でコートされたＰＶＣ２００μｍから構成さ
れた。製品は液体窒素フリーズトンネル中に直ちに入れ
て冷凍された。冷凍された製品は次いで、＋１０℃の乾
燥温度と塔内圧力が０．５ｈＰａとを用いたフリーズド
ライヤー中での凍結乾燥前に−２０℃で最低１２時間保
存された。次いで、凍結乾燥されたユニットは、致命的
な欠陥がないかどうかの検査をして、バッチの残りをペ
ーパー／ホイルラミネート（２０μｍアルミニウム）か
らなる蓋用ホイルで密封した。その後、各ブリスターに
は、バッチ番号をコードして、ブリスターを小袋に入
れ、その小袋の開口端を完全に密封することによって、
小袋中に包装した。各小袋には次いで製品名、バッチ番
号、製造日および供給者名をラベルした。 成分 重量（ｍｇ） 対組成物重量％ 精製水USP/EP* ４４６．８８０ ８９．４ アポモルフィンHCl EP/EP １０．０００ ２．０ ゼラチンEP/USNF ２２．０００ ４．４ マンニトールEP/USP １６．５００ ３．３ クエン酸EP/USP ４．６２０ ０．９ 計 ５００．０００ １００．０ ＊）凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する。 以下の参考例は上記方法を用いて製造することができる
処方例を更に例示したものである。 成分 重量（ｍｇ） 対組成物重量％ 精製水EP/USP* ４３８．５００ ８７．７０ アポモルフィンHCl BP/EP １０．０００ ２．００ ゼラチンEP/USNF ２５．０００ ５．００ マンニトールEP/USP ２０．０００ ４．００ クエン酸EP/USP １．５００ ０．３０ アスパルテームEP/USNF ２．５００ ０．５０ ペパーミント香料 ２．５００ ０．５０ 計 ５００．０００ １００．０ ＊）凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する。 成分 重量（ｍｇ） 対組成物重量％ 精製水EP/USP* ２１５．０００ ８６．００ アポモルフィンHCl BP/EP １０．０００ ４．００ ゼラチンEP/USNF １１．５００ ４．６０ マンニトールEP/USP １０．０００ ４．００ クエン酸EP/USP １．５００ ０．６０ アスパルテームEP/USNF ２．０００ ０．８０ 計 ２５０．０００ １００．０ ＊）凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する。 成分 重量（ｍｇ） 対組成物重量％ 精製水EP/USP* ４４１．０００ ８８．２０ アポモルフィンHCl BP/EP １０．０００ ２．００ ゼラチンEP/USNF ２５．０００ ５．００ マンニトールEP/USP ２０．０００ ４．００ クエン酸EP/USP １．５００ ０．３０ アスパルテームEP/USNF ２．５００ ０．５０ 計 ５００．０００ １００．０ ＊）凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する。

【０３４０】

【実施例】実施例１ 制がん薬シスプラチン誘発性急性
嘔吐に対する経口投与した（９Ｒ）−７−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４
−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン（化合物Ｎｏ．３）の作用 （１）フェレットにおけるシスプラチン急性嘔吐に対す
る経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群5〜6頭の雄性フェレット(1.2〜2.3 kg)を
用いた。シスプラチンは10 mg/10 ml/kgを腹腔内投与し
た。シスプラチン投与1時間前に少量の餌を動物に摂取
させ、シスプラチン投与30分前に化合物Ｎｏ．３を所定
量経口投与した。対照動物も同様に、非絶食下で0.5%メ
チルセルロース（ＭＣ）溶液を経口投与した。嘔吐の回
数はシスプラチン投与5時間後まで数えた。化合物Ｎ
ｏ．３は0.5%メチルセルロース溶液に所定の濃度に懸濁
し、体重1 kgあたり1 mlの割合で経口投与した。また、
0.5%メチルセルロース溶液は体重1 kgあたり1 mlの割合
で経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間(潜
時)及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関す
るデータは、Dunnett testにより対照群との差を統計解
析した。 〔結果〕フェレットにおけるシスプラチンの急性嘔吐パ
ターンを〔図１〕に示した。対照動物ではシスプラチン
投与後1.5±0.1時間(平均値±標準誤差)から空吐き及び
嘔吐が始まり、投与1.5から2.5時間後にかけて頻発し、
その後も継続的にみられた。5時間の観察時間内に惹起
した空吐き及び嘔吐は各々126.7±19.4回及び10.7±1.2
回であった。この嘔吐は化合物Ｎｏ．３の3 mg/kgを経
口投与することにより有意に抑制され、10 mg/kgで著明
に抑制された。結果を〔図２〕および〔表１〕に示す。

【０３４１】

【表１】

【０３４２】フェレットにおけるシスプラチン誘発性急
性嘔吐は化合物Ｎｏ．３の経口投与により抑制されるこ
とが明らかとなった。

【０３４３】（２）イヌにおけるシスプラチン急性嘔吐
に対する経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群3あるいは4頭のビーグル犬(7.9〜13.3 kg)
を雌雄の区別なく用いた。シスプラチンは3 mg/3 ml/kg
を静脈内投与した。シスプラチン投与1時間前に少量の
餌を動物に摂取させ、シスプラチン投与30分前に化合物
Ｎｏ．３を所定量経口投与した。対照動物も同様に、非
絶食下で0.5%メチルセルロース溶液を経口投与した。嘔
吐の回数はシスプラチン投与5時間後まで数えた。化合
物Ｎｏ．３は0.5%メチルセルロース溶液に所定濃度に懸
濁し、体重1 kgあたり1 mlの割合で経口投与した。ま
た、0.5%メチルセルロース溶液は体重1 kgあたり1 mlの
割合で経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間
(潜時)及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関
するデータは、Dunnett testにより対照群との差を統計
解析した。 〔結果〕イヌにおけるシスプラチンの嘔吐パターンを
〔図３〕に示した。対照動物ではシスプラチン投与後1.
3±0.2時間(平均値±標準誤差)から嘔吐が始まり、投与
2から3時間後にかけて頻発し、その後徐々に減少した。
5時間の観察時間内に惹起した嘔吐は13.7±0.3回であっ
た。化合物Ｎｏ．３は3 mg/kg以上でシスプラチンの嘔
吐を有意に抑制した。また、化合物Ｎｏ．３の10 mg/kg
はこの嘔吐をほぼ完全に抑制し、潜時を延長させた。結
果を〔図４〕および〔表２〕に示す。

【０３４４】

【表２】

【０３４５】イヌにおけるシスプラチン誘発性急性嘔吐
は化合物Ｎｏ．３の経口投与により抑制されることが明
らかとなった。

【０３４６】（３）経口投与した化合物Ｎｏ．３のシス
プラチン誘発性急性嘔吐抑制率 急性空吐き抑制率および急性嘔吐抑制率を下記式により
算出し、その結果を〔表３〕および〔表４〕に示す。

【数１】

【０３４７】

【表３】

【０３４８】

【表４】

【０３４９】実施例２ 制がん薬シスプラチン誘発性急
性嘔吐に対する腹腔内あるいは静脈内投与した化合物Ｎ
ｏ．３の作用 （１）フェレットにおけるシスプラチン急性嘔吐に対す
る腹腔内投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群6〜9頭の雄性フェレット(1.2〜1.7 kg)を
用いた。シスプラチンは10 mg/10 ml/kgを腹腔内投与し
た。化合物Ｎｏ．３をシスプラチン投与30分前に絶食下
で所定量腹腔内投与した。対照動物も同様に、絶食下で
PEG400を腹腔内投与した。嘔吐の回数はシスプラチン投
与5時間後まで数えた。化合物Ｎｏ．３はPEG400に溶解
し、体重1 kgあたり1 mlの割合で腹腔内投与した。ま
た、PEG400は体重1 kgあたり1 mlの割合で腹腔内投与し
た。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了する
までの時間に関するデータは、t testにより対照群との
差を統計解析した。 〔結果〕対照動物ではシスプラチン投与後1.3±0.2時間
(平均値±標準誤差)から嘔吐が始まり、5時間の観察時
間内に惹起した空吐き及び嘔吐はそれぞれ123.3±12.7
回及び11.2±1.6回であった。化合物Ｎｏ．３は1 mg/kg
でシスプラチンの空吐き及び嘔吐を有意に抑制した〔表
５〕。

【０３５０】

【表５】

【０３５１】フェレットにおけるシスプラチン誘発性急
性嘔吐は化合物Ｎｏ．３の腹腔内投与により抑制される
ことが明らかとなった。

【０３５２】（２）イヌにおけるシスプラチン急性嘔吐
に対する静脈内投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群3頭のビーグル犬(7.3〜12.0 kg)を雌雄の
区別なく用いた。シスプラチンは3 mg/3 ml/kgを静脈内
投与した。化合物Ｎｏ．３をシスプラチン投与30分前に
絶食下で所定量静脈内投与した。対照動物も同様に、絶
食下でPEG400を所定量静脈内投与した。化合物Ｎｏ．３
はPEG400に溶解し、体重1 kgあたり1 mlの割合で静脈内
投与した。また、PEG400は体重1 kgあたり1 mlの割合で
静脈内投与した。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現して
から終了するまでの時間に関するデータは、Dunnett te
stにより対照群との差を統計解析した。 〔結果〕対照動物ではシスプラチン投与後0.9±0.1時間
(平均値±標準誤差)から嘔吐が始まり、5時間の観察時
間内に惹起した嘔吐は18.3±1.9回であった。化合物Ｎ
ｏ．３は0.3 mg/kg以上でシスプラチンの嘔吐を有意に
抑制した。また、化合物Ｎｏ．３の3 mg/kgはこの嘔吐
をほぼ完全に抑制し、潜時を延長させた。結果を〔図
５〕および〔表６〕に示す。

【０３５３】

【表６】

【０３５４】（３）腹腔内あるいは静脈内投与した化合
物Ｎｏ．３のシスプラチン誘発性急性嘔吐抑制率 急性空吐き抑制率および急性嘔吐抑制率は実施例１
（３）と同様にして求めた。その結果を〔表７〕および
〔表８〕に示す。

【０３５５】

【表７】

【０３５６】

【表８】

【０３５７】実施例３ 制がん薬シスプラチンによる遅
発性嘔吐に対する経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 （１）フェレットにおけるシスプラチンによる急性及び
遅発性嘔吐に対する経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群4〜6頭の雄性フェレット(1.1〜2.2 kg)を
用いた。シスプラチンは5 mg/5ml/kgを腹腔内投与し
た。化合物Ｎｏ．３は1日1回投与の場合はシスプラチン
投与30分前、投与24及び48時間後に、1日2回投与の場合
はシスプラチン投与30分前、投与12、24、36、48及び60
時間後に所定量経口投与した。いずれの投与も化合物Ｎ
ｏ．３投与30分前に少量の餌を動物に摂取させた。対照
動物も同様に、非絶食下で0.5%メチルセルロース溶液を
所定量経口投与した。オンダンセトロンは、絶食下で所
定量経口投与した。オンダンセトロンの対照動物は絶食
下で生理食塩液を所定量経口投与した。嘔吐の回数はシ
スプラチン投与72時間後まで数えた。化合物Ｎｏ．３は
0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、体重1 kgあたり1
mlの割合で所定量経口投与した。オンダンセトロンは0.
2%(w/v)濃度の注射剤を所定量経口投与した。また、0.5
%メチルセルロース溶液は体重1 kgあたり1 mlの割合
で、生理食塩液は体重1 kgあたり0.5〜1.5 mlの割合で
経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間(潜時)
及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデ
ータは、Dunnett testにより対照群との差を統計解析し
た。 〔結果〕フェレットにシスプラチンの5 mg/kgを腹腔内
投与すると投与24時間までに発現する空吐き及び嘔吐
(急性嘔吐)の平均回数は109.8回、投与24時間後から72
時間後までに発現する空吐き及び嘔吐(遅発性嘔吐)の平
均回数は347.8回であり、3日間にみられた平均の総嘔吐
回数は457.5回であった。これらの空吐き及び嘔吐は化
合物Ｎｏ．３の3 mg/kgを1日1回投与することにより有
意に抑制された(抑制率：42%)。化合物Ｎｏ．３の10 mg
/kgを1日1回投与すると、急性及び遅発性嘔吐は有意に
抑制され、その抑制率は急性嘔吐で83%、遅発性嘔吐で6
5%であった（〔図８〕、〔図９〕および〔表１１〕）。
また、化合物Ｎｏ．３の1 mg/kgを1日2回投与すると、
遅発性嘔吐は70%抑制され、3日間にみられる急性及び遅
発性嘔吐の平均回数は54%抑制された。更に、化合物Ｎ
ｏ．３の3 mg/kgを1日2回投与すると、急性及び遅発性
嘔吐は著明に抑制され、その抑制率は急性嘔吐で82%、
遅発性嘔吐で59%であった。結果を〔図６〕、〔図
７〕、〔表９〕および〔表１０〕に示す。

【０３５８】

【表９】

【０３５９】

【表１０】

【０３６０】

【表１１】

【０３６１】化合物Ｎｏ．３の0.1 mg/kg以上を1日2回
経口投与することにより、シスプラチンによるフェレッ
トの遅発性嘔吐は有意に抑制された。また、10 mg/kgを
1日1回経口投与することにより、シスプラチンによるフ
ェレットの急性及び遅発性嘔吐は有意に抑制された。

【０３６２】（２）化合物Ｎｏ．３のフェレットにおけ
るシスプラチン誘発性急性及び遅発性嘔吐抑制率 急性嘔吐抑制率、遅発性嘔吐抑制率および全嘔吐抑制率
を下記式により算出し、その結果を〔表１２〕および
〔表１３〕に示す。

【数２】

【０３６３】

【表１２】

【０３６４】

【表１３】

【０３６５】実施例４ 制がん薬メソトレキセート（Ｍ
ＴＸ）による遅発性嘔吐に対する経口投与した化合物Ｎ
ｏ．３の作用 （１）イヌにおけるメソトレキセートによる遅発性嘔吐
に対する経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群3あるいは4頭のビーグル犬(8.3〜12.6 kg)
を雌雄の区別なく用いた。メソトレキセートは2.5 mg/m
l/kgを静脈内投与した。化合物Ｎｏ．３、オンダンセト
ロン及び0.5%メチルセルロース溶液はいずれもメソトレ
キセート投与8、24及び48時間後に所定量経口投与し
た。化合物Ｎｏ．３及び0.5%メチルセルロース溶液は投
与30分前に少量の餌を動物に摂取させた後に、オンダン
セトロンは絶食下で投与した。嘔吐の回数はメソトレキ
セート投与72時間後まで数えた。化合物Ｎｏ．３は0.5%
メチルセルロース溶液に懸濁し、体重1 kgあたり0.25〜
1 mlの割合で経口投与した。オンダンセトロンは0.2%(w
/v)濃度の注射剤を所定量経口投与した。また、0.5%メ
チルセルロース溶液は体重1 kgあたり1 mlの割合で経口
投与した。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終
了するまでの時間に関するデータは、Dunnett testによ
り対照群との差を統計解析した。 〔結果〕溶媒を投与した動物におけるメソトレキセート
の嘔吐パターンを〔図１０〕に示した。対照動物ではメ
ソトレキセート投与後25.3±1.5時間(平均値±標準誤
差)から嘔吐が始まり、投与約70時間後まで継続して観
察された。72時間の観察時間内に惹起した嘔吐は12.3±
0.7回であった。メソトレキセートの嘔吐は化合物Ｎ
ｏ．３の0.01 mg/kg以上で有意に抑制され、嘔吐が発現
してから終了するまでの時間は有意に短縮した。また、
この嘔吐は化合物Ｎｏ．３の10 mg/kgでほぼ完全に抑制
された。結果を〔図１１〕および〔表１４〕に示す。

【０３６６】

【表１４】

【０３６７】メソトレキセートによって誘発されるイヌ
の遅発性嘔吐は、化合物Ｎｏ．３を1日1回経口投与する
ことにより抑制されることが明らかとなった。 （２）化合物Ｎｏ．３のイヌにおけるメソトレキセート
誘発性遅発性嘔吐抑制率 遅発性嘔吐抑制率および全嘔吐抑制率を下記式により算
出し、その結果を〔表１５〕に示す。

【０３６８】

【表１５】

【０３６９】実施例５ 鎮痛薬モルヒネによる嘔吐に対
する経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 （１）フェレットにおけるモルヒネによる嘔吐に対する
経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群6〜7頭の雄性フェレット(1.6〜2.0 kg)を
用いた。モルヒネは0.3 mg/0.3ml/kgを皮下投与した。
モルヒネ投与2.5時間前に少量の餌を動物に摂取させ、
その30分後に化合物Ｎｏ．３を所定量経口投与した。対
照動物も同様に、非絶食下で0.5%メチルセルロース溶液
を所定量経口投与した。オンダンセトロンは絶食下で所
定量経口投与した。オンダンセトロンの対照動物には絶
食下で生理食塩液を所定量経口投与した。嘔吐の回数は
モルヒネ投与30分後まで数えた。化合物Ｎｏ．３は0.5%
メチルセルロース溶液に懸濁し、体重1 kgあたり1 mlの
割合で経口投与した。オンダンセトロンは0.2%(w/v)濃
度の注射剤を経口投与した。また、0.5%メチルセルロー
ス溶液は体重1 kgあたり1 mlの割合で、生理食塩液は体
重1 kgあたり1.5 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回
数、初回嘔吐までの時間(潜時)及び嘔吐が発現してから
終了するまでの時間に関するデータは、Dunnett testあ
るいはt testにより対照群との差を統計解析した。 〔結果〕対照動物ではモルヒネ投与後3.3〜3.6分(平均
値)から空吐きあるいは嘔吐が始まり、その後約10分間
継続してみられた。30分間の観察時間内に惹起した空吐
き及び嘔吐はそれぞれ31.9±5.2及び3.6±0.7回であっ
た。この空吐き及び嘔吐は化合物Ｎｏ．３の1 mg/kgの
経口投与で抑制傾向を示し、3 mg/kgで有意に抑制され
た。一方、オンダンセトロンの3 mg/kgを経口投与して
もこの嘔吐は抑制されなかった。測定結果を〔図１
２〕、〔図１３〕、〔表１６〕および〔表１７〕に示
す。

【０３７０】

【表１６】

【０３７１】

【表１７】 フェレットにおけるモルヒネ誘発性嘔吐は化合物Ｎｏ．
３の経口投与により抑制されることが明らかとなった。

【０３７２】（２）イヌにおけるモルヒネによる嘔吐に
対する経口投与した化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群3〜5頭のビーグル犬(8.8〜14.5 kg)を雌雄
の区別なく用いた。モルヒネは0.3 mg/0.03 ml/kgを皮
下投与した。モルヒネ投与2.5時間前に少量の餌を動物
に摂取させ、その30分後に化合物Ｎｏ．３を所定量経口
投与した。対照動物も同様に、非絶食下で0.5%メチルセ
ルロース溶液を所定量経口投与した。オンダンセトロン
は絶食下で所定量経口投与した。オンダンセトロンの対
照動物には絶食下で生理食塩液を所定量経口投与した。
嘔吐の回数はモルヒネ投与30分後まで数えた。化合物Ｎ
ｏ．３は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、体重1 kg
あたり1 mlの割合で経口投与した。オンダンセトロンは
0.2%(w/v)濃度の注射剤を経口投与した。また、0.5%メ
チルセルロース溶液は体重1 kgあたり1 mlの割合で、生
理食塩液は体重1 kgあたり0.5 mlの割合で経口投与し
た。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間(潜時)及び嘔吐が
発現してから終了するまでの時間に関するデータは、Du
nnett testあるいはt testにより対照群との差を統計解
析した。 〔結果〕対照動物ではモルヒネ投与5.6±0.5分後(平均
値±標準誤差)から嘔吐が始まり、その後約2分間継続し
てみられた。30分間の観察時間内に惹起した嘔吐は2.2
±0.5回であった。この嘔吐は化合物Ｎｏ．３の0.3 mg/
kgの経口投与で有意に抑制され、1 mg/kgで完全に抑制
された。一方、オンダンセトロンの1 mg/kgを経口投与
してもこの嘔吐は抑制されなかった。結果を〔表１８〕
および〔表１９〕に示す。

【０３７３】

【表１８】

【０３７４】

【表１９】

【０３７５】イヌにおけるモルヒネ誘発性嘔吐は化合物
Ｎｏ．３の経口投与により抑制されることが明らかとな
った。経口投与した化合物Ｎｏ．３のモルヒネ誘発性嘔
吐抑制率を以下に示す。空吐き抑制率および嘔吐抑制率
を下記式により算出し、その結果を〔表２０〕および
〔表２１〕に示す。

【数３】

【０３７６】

【表２０】

【０３７７】

【表２１】

【０３７８】実施例６ イヌにおける中枢性催吐薬ロペ
ラミド誘発性嘔吐に対する経口投与した化合物Ｎｏ．３
の作用 〔方法〕一群3頭のビーグル犬(7.7〜12.7 kg)を雌雄の
区別なく用いた。ロペラミドは1mg/ml/kgを皮下投与し
た。ロペラミド投与2.5時間前に少量の餌を動物に摂取
させ、その30分後に化合物Ｎｏ．３を所定量経口投与し
た。対照動物も同様に、非絶食下で0.5%メチルセルロー
ス溶液を所定量経口投与した。ナロキソン及びオンダン
セトロンは、ロペラミド投与30分前に絶食下でそれぞれ
所定量静脈内及び経口投与した。嘔吐の回数はロペラミ
ド投与3時間後まで数えた。化合物Ｎｏ．３は0.5%メチ
ルセルロース溶液に懸濁し、体重1 kgあたり0.25〜1 ml
の割合で経口投与した。ナロキソンは0.05%(w/v)濃度溶
液を静脈内投与した。オンダンセトロンは0.2%(w/v)濃
度の注射剤を経口投与した。また、0.5%メチルセルロー
ス溶液は体重1 kgあたり1 mlの割合で経口投与した。嘔
吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了するまでの
時間に関するデータは、Dunnett testにより対照群との
差を統計解析した。 〔結果〕対照動物ではロペラミド投与後0.73±0.04時間
(平均値±標準誤差)から嘔吐が始まり、その後約1.5時
間継続してみられた。3時間の観察時間内に惹起した嘔
吐は10.0±0.6回であった。この嘔吐は化合物Ｎｏ．３
の0.03 mg/kg以上の経口投与で有意に抑制され、10 mg/
kgで完全に抑制された。また、ナロキソンの0.5 mg/kg
を静脈内投与することにより、この嘔吐はほぼ完全に抑
制された。一方、オンダンセトロンの10 mg/kgを経口投
与してもこの嘔吐は抑制されなかった。測定結果を〔図
１４〕、〔図１５〕および〔表２２〕に示す。

【０３７９】

【表２２】

【０３８０】イヌにおけるロペラミド誘発性嘔吐は化合
物Ｎｏ．３の経口投与により抑制されることが明らかと
なった。化合物Ｎｏ．３のイヌにおけるロペラミド誘発
性嘔吐抑制率を以下に示す。嘔吐抑制率を下記式により
算出し、その結果を〔表２３〕に示す。

【数４】

【０３８１】

【表２３】

【０３８２】実施例７ イヌにおける中枢性催吐薬アポ
モルフィン誘発性嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３の作用 〔方法〕一群3頭のビーグル犬(7.8〜15.9 kg)を雌雄の
区別なく用いた。アポモルフィンは0.1 mg/ml/kgを皮下
投与した。アポモルフィン投与2.5時間前に少量の餌を
動物に摂取させ、その30分後に化合物Ｎｏ．３を所定量
経口投与した。対照動物も同様に、非絶食下で0.5%メチ
ルセルロース溶液を所定量経口投与した。オンダンセト
ロンは、絶食下で所定量経口投与した。嘔吐の回数はア
ポモルフィン投与1時間後まで数えた。化合物Ｎｏ．３
は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、体重1 kgあたり
1 mlの割合で経口投与した。オンダンセトロンは0.2%(w
/v)濃度の注射剤を経口投与した。また、0.5%メチルセ
ルロース溶液は体重1 kgあたり1 mlの割合で経口投与し
た。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了する
までの時間に関するデータは、Dunnett testにより対照
群との差を統計解析した。 〔結果〕対照動物ではアポモルフィン投与4.2±0.0分後
(平均値±標準誤差)から嘔吐が始まり、その後約30分間
継続してみられた。1時間の観察時間内に惹起した嘔吐
は12.0±3.6回であった。この嘔吐は化合物Ｎｏ．３の3
mg/kgで抑制傾向を示し、10 mg/kgで著明に抑制され
た。更に、化合物Ｎｏ．３の10 mg/kgは嘔吐が発現して
から終了するまでの時間を著明に短縮した。一方、オン
ダンセトロンの10 mg/kgを経口投与してもこの嘔吐は抑
制されなかった。結果を〔図１６〕、〔図１７〕および
〔表２４〕に示す。

【０３８３】

【表２４】

【０３８４】イヌにおけるアポモルフィン誘発性嘔吐は
化合物Ｎｏ．３の経口投与により抑制されることが明ら
かとなった。化合物Ｎｏ．３のイヌにおけるアポモルフ
ィン誘発性嘔吐抑制率を以下に示す。嘔吐抑制率を下記
式により算出し、その結果を〔表２５〕に示す。

【数５】

【０３８５】

【表２５】

【０３８６】実施例８ 制がん薬シスプラチン誘発性急
性嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３とオンダンセトロンとの
併用効果 〔方法〕雄性フェレット(0.8〜1.6 kg)を用いた。シス
プラチンは10 mg/10 ml/kgを腹腔内投与した。シスプラ
チン投与30分前に化合物Ｎｏ．３（3mg/kg）およびオン
ダンセトロン（0.03mg/kg）を経口投与した。対照動物
も同様に、0.5%(W/V)メチルセルロース（ＭＣ）溶液を
経口投与した。空吐きおよび嘔吐の回数はシスプラチン
投与180分後まで数えた。動物行動はclosed-circuitビ
デオ記録システムで記録し、実験終了後に分析した。空
吐きおよび嘔吐回数に関するデータは、Dunnett testに
より対照群との差を統計解析した。 〔結果〕対照動物ではシスプラチン投与後180分の観察
時間内に惹起した空吐き及び嘔吐は116.5±22.5回であ
った。この空吐き及び嘔吐の回数は、化合物Ｎｏ．３
（3mg/kg）とオンダンセトロン（0.03mg/kg）との併用
により、有意に抑制された〔図１８〕。この結果から、
フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性嘔吐は化合
物Ｎｏ．３およびオンダンセトロンの併用により有意に
抑制されることが明らかとなった。

【０３８７】実施例９ 制がん薬シスプラチンによる遅
発性嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３とデキサメタゾンとの
併用効果 〔方法〕雄性フェレット(1.2〜1.9 kg)を用いた。シス
プラチンは5 mg/5 ml/kgを腹腔内投与した。化合物Ｎ
ｏ．３（3mg/kg）およびデキサメタゾン（1mg/kg）をシ
スプラチン投与30分後に経口投与した。対照動物も同様
に、0.5%(W/V)メチルセルロース（ＭＣ）溶液を経口投
与した。シスプラチン投与後３１〜４４時間の１３時間
の間の空吐きおよび嘔吐の数を計測した。フェレットが
経口投与後１時間以内に嘔吐した場合、そのフェレット
のデータは使用しなかった。動物行動はclosed-circuit
ビデオ記録システムで記録し、実験終了後に分析した。
空吐きおよび嘔吐数に関するデータは、Dunnett testに
より対照群との差を統計解析した。 〔結果〕対照動物ではシスプラチン投与後３１〜４４時
間の空吐き及び嘔吐回数は74.0±20.7回であった。化合
物Ｎｏ．３（3 mg/kg）とデキサメタゾン（1mg/kg）と
の併用では、空吐き及び嘔吐の数は有意に抑制された
〔図１９〕。この結果から、フェレットにおけるシスプ
ラチン誘発性遅延嘔吐は化合物Ｎｏ．３およびデキサメ
タゾンの併用により有意に抑制されることが明らかとな
った。

【０３８８】実施例１０ 制がん薬シスプラチンによる
急性嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３、オンダンセトロンお
よびデキサメタゾンの併用効果 〔方法〕雄性フェレット(1.7〜2.0 kg)を用いた。シス
プラチンは10 mg/10 ml/kgを腹腔内投与した。化合物Ｎ
ｏ．３（3mg/kg）、オンダンセトロン(0.03mg/kg)およ
びデキサメタゾン（1mg/kg）をシスプラチン投与30分前
に経口投与した。対照動物も同様に、0.5%(W/V)メチル
セルロース（ＭＣ）溶液を経口投与した。シスプラチン
投与後180分間の空吐きおよび嘔吐の数を計測した。動
物行動はclosed-circuitビデオ記録システムで記録し、
実験終了後に分析した。空吐きおよび嘔吐数に関するデ
ータは、Student's t testにより対照群との差を統計解
析した。 〔結果〕対照動物は、空吐き及び嘔吐回数は227±52回
であった。化合物Ｎｏ．３、オンダンセトロンおよびデ
キサメタゾンの併用では、空吐き及び嘔吐の数は有意に
抑制された。結果を〔図２０〕および〔表２６〕に示
す。

【０３８９】

【表２６】

【０３９０】この結果から、フェレットにおけるシスプ
ラチン誘発性急性嘔吐は化合物Ｎｏ．３、オンダンセト
ロンおよびデキサメタゾンの併用により有意に抑制され
ることが明らかとなった。

【０３９１】実施例１１ 制がん薬シスプラチンによる
遅延嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３、オンダンセトロンお
よびデキサメタゾンの併用効果 〔方法〕雄性フェレット(1.7〜1.9 kg)を用いた。シス
プラチンは5 mg/5 ml/kgを腹腔内投与した。化合物Ｎ
ｏ．３（3mg/kg）、オンダンセトロン(0.03mg/kg)およ
びデキサメタゾン（1mg/kg）をシスプラチン投与30分後
に経口投与した。対照動物も同様に、0.5%(W/V)メチル
セルロース（ＭＣ）溶液を経口投与した。シスプラチン
投与後３１〜４４時間の１３時間の間の空吐きおよび嘔
吐の数を計測した。動物行動はclosed-circuitビデオ記
録システムで記録し、実験終了後に分析した。空吐きお
よび嘔吐数に関するデータは、Student's t testにより
対照群との差を統計解析した。 〔結果〕対照動物は、空吐き及び嘔吐回数は63.0±9.1
回であった。化合物Ｎｏ．３、オンダンセトロンおよび
デキサメタゾンの併用では、空吐き及び嘔吐の数は有意
に抑制された〔図２１〕。この結果から、フェレットに
おけるシスプラチン誘発性遅延嘔吐は化合物Ｎｏ．３、
オンダンセトロンおよびデキサメタゾンの併用により有
意に抑制されることが明らかとなった。

【０３９２】

【発明の効果】化合物（I）またはその塩は催吐作用を
有する薬物により惹起される嘔吐を安全に低薬量で速や
かに抑制することができ、副作用として催吐作用を有す
る薬物の適用範囲を広げるとともに患者のQOLを向上さ
せることができる。

【０３９３】

【図面の簡単な説明】

【図１】フェレットにシスプラチンを10 mg/kg, i.p.投
与した時の急性空吐きおよび嘔吐のパターンを示す。結
果は全観察時間の２０分毎における空吐き回数および嘔
吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図２】フェレットにおけるシスプラチン誘発性嘔吐に
対する化合物Ｎｏ．３の経口投与効果を示す。結果は全
観察時間の空吐き回数および嘔吐回数を平均値±標準誤
差で示した。

【図３】イヌにシスプラチンを3 mg/kg静脈内投与した
時の嘔吐のパターンを示す。結果は全観察時間の１０分
毎の嘔吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図４】イヌにおけるシスプラチン誘発性嘔吐に対する
化合物Ｎｏ．３の経口投与効果を示す。結果は全観察時
間における嘔吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図５】イヌにおけるシスプラチン誘発性嘔吐に対する
化合物Ｎｏ．３の静脈内投与効果を示す。結果は全観察
時間における嘔吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図６】フェレットにシスプラチンを5 mg/kg, i.p.投
与した時の空吐きおよび嘔吐のパターンを示す。また、
空吐きおよび嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３の１日２回投
与効果を示す。

【図７】フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性お
よび遅延嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３およびオンダンセ
トロンの１日２回経口投与効果を示す。

【図８】フェレットにシスプラチンを5 mg/kg, i.p.投
与した時の空吐きおよび嘔吐のパターンを示す。また、
空吐きおよび嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３の１日１回投
与効果を示す。

【図９】フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性お
よび遅延嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３の１日１回経口投
与効果を示す。

【図１０】イヌにおけるＭＴＸ誘発性遅延嘔吐に対する
化合物Ｎｏ．３およびオンダンセトロンの経口投与効果
を示す。結果は全観察時間（７２時間）の４時間毎にお
ける嘔吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図１１】イヌにおけるＭＴＸ誘発性遅延嘔吐に対する
化合物Ｎｏ．３およびオンダンセトロンの経口投与効果
を示す。結果は全観察時間（７２時間）の嘔吐回数を平
均値±標準誤差で示した。

【図１２】フェレットにモルヒネを投与した時の空吐き
および嘔吐のパターンを示す。結果は全観察時間におけ
る１０分毎の嘔吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図１３】フェレットにおけるモルヒネ(0.3 mg/kg, s.
c.)誘発性嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３およびオンダン
セトロンの経口投与効果を示す。結果は全観察時間にお
ける嘔吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図１４】イヌにおけるロペラミド誘発性嘔吐に対する
化合物Ｎｏ．３およびオンダンセトロンの経口投与効果
を示す。結果は全観察時間における１０分毎の嘔吐回数
を平均値±標準誤差で示した。

【図１５】イヌにおけるロペラミド誘発性嘔吐に対する
化合物Ｎｏ．３およびオンダンセトロンの経口投与効果
およびナロキソンの静脈内投与効果を示す。結果は全観
察時間における嘔吐回数を平均値±標準誤差で示した。

【図１６】イヌにおけるアポモルフィン誘発性嘔吐に対
する化合物Ｎｏ．３およびオンダンセトロンの経口投与
効果を示す。結果は全観察時間における１０分毎の嘔吐
回数を平均値±標準誤差で示した。

【図１７】イヌにおけるアポモルフィン誘発性嘔吐に対
する化合物Ｎｏ．３およびオンダンセトロンの経口投与
効果を示す。結果は全観察時間における嘔吐回数を平均
値±標準誤差で示した。

【図１８】フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性
嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３／オンダンセトロン併用投
与（Cpd.No.3＋Ond）による効果を示す。結果は６動物
の全観察時間（シスプラチン投与後１８０分間）におけ
る空吐き回数および嘔吐回数を平均値±標準誤差で示し
た（* ｐ＜０．０５）。

【図１９】フェレットにおけるシスプラチン誘発性遅延
嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３／デキサメタゾン併用投与
（Cpd.No.3＋Dex）による効果を示す。結果は６動物の
全観察時間（シスプラチン投与後３１〜４４時間）にお
ける空吐き回数および嘔吐回数を平均値±標準誤差で示
した（* ｐ＜０．０５）。

【図２０】フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性
嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３／オンダンセトロン／デキ
サメタゾン併用投与（Drugs）による効果を示す。結果
は４動物の全観察時間（シスプラチン投与後１８０分
間）における空吐き回数および嘔吐回数を平均値±標準
誤差で示した（* ｐ＜０．０５）。

【図２１】フェレットにおけるシスプラチン誘発性遅延
嘔吐に対する化合物Ｎｏ．３／オンダンセトロン／デキ
サメタゾン併用投与（Drugs）による効果を示す。結果
は４動物の全観察時間（シスプラチン投与後３１〜４４
時間）における空吐き回数および嘔吐回数を平均値±標
準誤差で示した（* ｐ＜０．０５）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 25/04 25/04 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 498/04 １１６ 498/04 １１６ Ｆターム(参考） 4C065 AA01 AA04 BB09 CC08 DD03 EE03 HH01 JJ01 KK02 LL01 PP03 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE05 EE09 FF07 GG01 HH02 4C086 AA01 AA02 CB01 CB22 MA02 MA04 MA35 MA52 MA57 MA66 NA12 NA14 ZA71 ZC42 ZC75

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
   してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
   原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
   ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
   少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
   環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
   置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
   し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
   塩と催吐作用を有する薬物とを組み合わせてなる医薬。
2. 【請求項２】Ｒ^aおよびＲ^bがそれぞれ水素原子または
   （１）ハロゲン原子；（２）(i)ヒドロキシル基，(ii)
   Ｃ_1-6アルコキシ基，（iii）Ｃ_1-6アルキルチオ基，（i
   v）アミノ基，（v）Ｃ_1-7アシルアミノ基，（vi）カル
   ボキシル基，（vii）ニトロ基，（viii）モノ−又はジ
   −Ｃ_1-6アルキルアミノ基，（ix）モノ−又はジ−Ｃ_3-8
   シクロアルキルアミノ基，（x）Ｃ_6-10アリールアミノ
   基，（xi）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよい、窒
   素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原
   子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ
   基，（xii）炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子およ
   び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含
   む５又は６員の芳香族複素環基，（xiii）炭素原子以外
   に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテ
   ロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の非芳香族複
   素環基，（xiv）Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基，
   （xv）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基および（xv
   i）ハロゲン原子から選ばれた１〜５個の置換基を有し
   ていてもよいＣ_1-6アルキル基，（３）ハロゲン化され
   ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基，（４）ハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基，（５）Ｃ_3-10シ
   クロアルキル基，（６）Ｃ_6-10アリール基，（７）Ｃ
   _1-7アシルアミノ基，（８）Ｃ_1-3アシルオキシ基，
   （９）ヒドロキシル基，（10）ニトロ基，（11）シアノ
   基，（12）アミノ基，（13）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ基，（14）Ｃ_1-6アルキルで置換されていて
   もよい、窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選
   ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員
   の環状アミノ基，（15）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルア
   ミノ基，（16）Ｃ_1-6アルキル−スルホニルアミノ基，
   （17）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基，（18）カルボ
   キシル基，（19）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基，（2
   0）カルバモイル基，（21）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル基，および（22）Ｃ_1-6アルキルスルホ
   ニル基から選ばれる置換基を示すか；Ｒ^aおよびＲ^bが共
   に結合してＡ環を形成し、 Ａ環が（１）ハロゲン原子，（２）(i)ヒドロキシル
   基，(ii)アミノ基，（iii）カルボキシル基，（iv）ニ
   トロ基，（v）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基，
   （vi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基および（vi
   i）ハロゲン原子から選ばれた１〜５個の置換基を有し
   ていてもよいＣ_1-6アルキル基，（３）ハロゲン化され
   ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基，（４）ハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基，（５）Ｃ_6-10ア
   リール基，（６）Ｃ_1-7アシルアミノ基，（７）Ｃ_1-3ア
   シルオキシ基，（８）ヒドロキシル基，（９）ニトロ
   基，（10）シアノ基，（11）アミノ基，（12）モノ−又
   はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基，（13）窒素原子以外に
   酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜
   ３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，（14）
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基，（15）Ｃ_1-6アル
   キル−スルホニルアミノ基，（16）Ｃ_1-6アルコキシ−
   カルボニル基，（17）カルボキシル基，（18）Ｃ_1-6ア
   ルキルカルボニル基，（19）カルバモイル基，（20）モ
   ノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基，（21）Ｃ
   _1-6アルキルスルホニル基および（22）オキソ基から選
   ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい
   炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
   選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし３個
   含む５ないし９員の芳香族複素環、炭素原子以外に窒
   素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種また
   は２種のヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員
   の非芳香族複素環または３ないし１０員の環状炭化水
   素を示し；Ｂ環が（１）ハロゲン原子，（２）(i)ヒド
   ロキシル基，(ii)アミノ基，（iii）カルボキシル基，
   （iv）ニトロ基，（v）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルア
   ミノ基，（vi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基お
   よび（vii）ハロゲン原子から選ばれた１〜５個の置換
   基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基，（３）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基，（４）ハロ
   ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基，（５）
   Ｃ_6-10アリール基，（６）Ｃ_1-7アシルアミノ基，
   （７）Ｃ_1-3アシルオキシ基，（８）ヒドロキシル基，
   （９）ニトロ基，（10）シアノ基，（11）アミノ基，
   （12）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基，（13）
   窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘ
   テロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状ア
   ミノ基，（14）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基，
   （15）Ｃ_1-6アルキル−スルホニルアミノ基，（16）Ｃ
   _1-6アルコキシ−カルボニル基，（17）カルボキシル
   基，（18）Ｃ_1-6アルキルカルボニル基，（19）カルバ
   モイル基，（20）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
   モイル基，（21）Ｃ_1-6アルキルスルホニルおよび（2
   2）オキソ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換
   されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
   および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原
   子を１個ないし３個含む５ないし９員の芳香族複素環、
   炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
   ら選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし３
   個含む５ないし９員の非芳香族複素環または３ないし
   １０員の環状炭化水素を示し；Ｃ環が（１）ハロゲン原
   子，（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-10アルキル
   基，（３）アミノ基で置換されたＣ_1-4アルキル基，
   （４）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基で置換さ
   れたＣ_1-4アルキル基，（５）カルボキシル基で置換さ
   れたＣ_1-4アルキル基，（６）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
   ニル基で置換されたＣ_1-4アルキル基，（７）ヒドロキ
   シル基で置換されたＣ_1-4アルキル基，（８）Ｃ_3-10シ
   クロアルキル基，（９）ニトロ基，（10）シアノ基，
   （11）ヒドロキシル基，（12）ハロゲン化されていても
   よいＣ_1-10アルコキシ基，（13）ハロゲン化されていて
   もよいＣ_1-4アルキルチオ基，（14）アミノ基，（15）
   モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基，（16）窒素原
   子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原
   子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ
   基，（17）Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ基，（1
   8）アミノカルボニルオキシ基，（19）モノ−又はジ−
   Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルオキシ基，（20）Ｃ_1-4
   アルキルスルホニルアミノ基，（21）Ｃ_1-4アルコキシ
   −カルボニル基，（22）アラルキルオキシカルボニル
   基，（23）カルボキシル基，（24）Ｃ_1-6アルキル−カ
   ルボニル基，（25）Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル
   基，（26）カルバモイル基，（27）モノ−又はジ−Ｃ
   _1-4アルキルカルバモイル基，（28）Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル基または（29）１ないし３個のハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよい炭
   素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
   ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含
   む５または６員の芳香族単環式複素環から選ばれる１な
   いし５個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以
   外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１
   種または２種のヘテロ原子を１個ないし３個含む５ない
   し９員の複素環；または（１）ハロゲン原子，（２）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-10アルキル基，（３）ア
   ミノ基で置換されたＣ_1-4アルキル基，（４）モノ−又
   はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基で置換されたＣ_1-4アルキ
   ル基，（５）カルボキシル基で置換されたＣ_1-4アルキ
   ル基，（６）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基で置換さ
   れたＣ_1-4アルキル基，（７）ヒドロキシル基で置換さ
   れたＣ_1-4アルキル基，（８）Ｃ_3-10シクロアルキル
   基，（９）ニトロ基，（10）シアノ基，（11）ヒドロキ
   シル基，（12）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-10アル
   コキシ基，（13）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4ア
   ルキルチオ基，（14）アミノ基，（15）モノ−又はジ−
   Ｃ_1-4アルキルアミノ基，（16）窒素原子以外に酸素原
   子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含
   んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，（17）Ｃ_1-4
   アルキル−カルボニルアミノ基，（18）アミノカルボニ
   ルオキシ基，（19）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミ
   ノカルボニルオキシ基，（20）Ｃ_1-4アルキルスルホニ
   ルアミノ基，（21）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基，
   （22）アラルキルオキシカルボニル基，（23）カルボキ
   シル基，（24）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基，（25）
   Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル基，（26）カルバモ
   イル基，（27）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモ
   イル基，（28）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基および（2
   9）１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ_1-4ア
   ルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原
   子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２
   種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳
   香族単環式複素環から選ばれる１ないし５個の置換基で
   置換されていてもよい３ないし１０員の同素環であり；
   Ｚ環が（１）Ｃ_1-6アルキル基，（２）Ｃ_2-6アルケニル
   基，（３）Ｃ_2-6アルキニル基，（４）Ｃ_3-8シクロアル
   キル基，（５）Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル
   基，（６）Ｃ_6-14アリール基，（７）ニトロ基，（８）
   シアノ基，（９）ヒドロキシル基，（10）Ｃ_1-4アルコ
   キシ基，（11）Ｃ_1-4アルキルチオ基（12）アミノ基，
   （13）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基，（14）
   窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘ
   テロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状ア
   ミノ基，（15）Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ基，
   （16）Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基，（17）Ｃ_1-4
   アルコキシ−カルボニル基，（18）カルボキシル基，
   （19）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基，（20）カルバモ
   イル基，（21）モノ−又はジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモ
   イル基，（22）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基，（23）オ
   キソ基および（24）チオキソ基から選ばれる１ないし５
   個の置換基で置換されていてもよい、Ｙ及び炭素原子及
   び窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子
   から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含んでい
   てもよい５ないし１２員の複素環である請求項１記載の
   医薬。
3. 【請求項３】Ｒ^aおよびＲ^bが共に結合してＡ環を形成
   し、Ｃ環が置換基を有していてもよいベンゼン環又は置
   換基を有していてもよい複素環、Ｚ環がオキソ化されて
   いてもよい含窒素複素環、およびｎが１または２である
   請求項１記載の医薬。
4. 【請求項４】Ｚ環がオキソ化されていてもよい含窒素複
   素環である請求項１記載の医薬。
5. 【請求項５】Ａ環およびＢ環の一方が置換基を有してい
   てもよい芳香環で、他方が置換基を有していてもよい芳
   香族複素環である請求項１記載の医薬。
6. 【請求項６】Ａ環が置換基を有していてもよい芳香族複
   素環であり、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン
   環である請求項１記載の医薬。
7. 【請求項７】芳香族複素環が炭素原子以外に窒素原子、
   硫黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１種
   または２種含む５または６員の芳香族複素環である請求
   項５記載の医薬。
8. 【請求項８】Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環で
   ある請求項１記載の医薬。
9. 【請求項９】Ｃ環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル基およびハロゲン化されてい
   てもよいＣ_1-6アルコキシ基から選ばれた置換基を１な
   いし３個有するベンゼン環である請求項１記載の医薬。
10. 【請求項１０】Ｚ環が１または２個のオキソ基で置換さ
    れていてもよい５ないし１０員の環である請求項１記載
    の医薬。
11. 【請求項１１】 【化２】 である請求項１記載の医薬。
12. 【請求項１２】ｎが１である請求項１記載の医薬。
13. 【請求項１３】Ａ環が置換基を有していてもよいピリジ
    ン環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｃ
    環が置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｚ環がオキ
    ソ化されていてもよい５ないし１０員環、 【化３】 ｎが１である請求項１記載の医薬。
14. 【請求項１４】Ｒ^aおよびＲ^bが同一又は異なって水素原
    子、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアル
    キル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハ
    ロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、シクロアル
    キル基、アリール基、アシルアミノ基、アシルオキシ
    基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、
    モノ−又はジ−アルキルアミノ基、環状アミノ基、アル
    キルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ
    基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキ
    ルカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アル
    キルカルバモイル基、アルキルスルホニル基またはオキ
    ソ基である請求項１記載の医薬。
15. 【請求項１５】Ｒ^aおよびＲ^bが同一又は異なって水素原
    子又はＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、
    アミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、モノ−又はジ
    −Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_3-10環状アミノ基、
    Ｃ_1-6アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の
    環状アミノ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基又
    はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ基で置換されてい
    てもよいＣ_1-6アルキル基、又はＲ^aおよびＲ^bが共に結
    合してハロゲン原子およびＣ_1-4アルキル基から選ばれ
    た１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジン環
    を形成し、Ｂ環がハロゲン原子、ハロゲン化されて
    いてもよいＣ_1-4アルキル基およびハロゲン化されて
    いてもよいＣ_1-4アルコキシ基から選ばれた１ないし３
    個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｃ環
    がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
    _1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4ア
    ルコキシ基、Ｃ_1-4アルキル基で置換されていてもよ
    いアミノ基、Ｃ_1-3アシルオキシ基および水酸基か
    ら選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベ
    ンゼン環であり、Ｚ環がＣ_1-4アルキル基又は水酸基で
    置換されていてもよくオキソ化されていてもよい５ない
    し１０員の含窒素複素環基であり、 【化４】 ｎが１である請求項１記載の医薬。
16. 【請求項１６】Ｒ^aおよびＲ^bが共に結合してハロゲン原
    子およびＣ_1-4アルキル基から選ばれた１ないし３個の
    置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、 【化５】 である請求項１５記載の医薬。
17. 【請求項１７】ピリジン環が無置換のピリジン環である
    請求項１６記載の医薬。
18. 【請求項１８】Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ
    _1-4アルキル基を１ないし３個有していてもよいベンゼ
    ン環である請求項１５記載の医薬。
19. 【請求項１９】Ｃ環がハロゲン原子、ハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-4アルキル基およびハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-4アルコキシ基から選ばれた１ない
    し３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である請
    求項１５記載の医薬。
20. 【請求項２０】Ｚ環が式 【化６】 ［式中、ｍおよびｐは同一又は異なって１ないし５の整
    数を示し、Ｚ₁およびＺ₂は同一又は異なって水素原子、
    Ｃ_1-4アルキル基又は水酸基を示し、Ｙは請求項１５記
    載と同意義を示す］で表される請求項１５記載の医薬。
21. 【請求項２１】化合物(I)が（９Ｓ）−７−［３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，
    ９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１２
    −ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，
    １−ｇ］［１，７］ナフチリジンである請求項１記載の
    医薬。
22. 【請求項２２】化合物(I)が（９Ｓ）−７−［３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，
    ９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４
    −メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ−［１，４］
    ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンであ
    る請求項１記載の医薬。
23. 【請求項２３】化合物(I)が（９Ｒ）−７−［３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，
    ９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３
    −ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
    シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである請求
    項１記載の医薬。
24. 【請求項２４】化合物(I)が（９Ｒ）−７−［３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，
    ９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４
    −メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−
    ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
    リジンである請求項１記載の医薬。
25. 【請求項２５】化合物(I)が（９Ｒ）−７−（３，５−
    ジメトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）
    −６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メ
    チル−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
    シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである請求
    項１記載の医薬。
26. 【請求項２６】化合物(I)が（９Ｒ）−７−（３，５−
    ジメトキシベンジル）−６，７，８，９，１０，１１−
    ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニ
    ル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾ
    シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである請求
    項１記載の医薬。
27. 【請求項２７】催吐作用を有する薬物が制癌剤である請
    求項１記載の医薬。
28. 【請求項２８】催吐作用を有する薬物がモルヒネもしく
    はその誘導体またはその塩である請求項１記載の医薬。
29. 【請求項２９】催吐作用を有する薬物がアポモルフィン
    またはその塩である請求項１記載の医薬。
30. 【請求項３０】化合物(I)またはその塩を経口投与用製
    剤に含有せしめた請求項２８記載の医薬。
31. 【請求項３１】モルヒネもしくはその誘導体またはその
    塩を徐放性製剤に含有せしめた請求項２８記載の医薬。
32. 【請求項３２】モルヒネもしくはその誘導体またはその
    塩を経口投与用製剤に含有せしめた請求項２８記載の医
    薬。
33. 【請求項３３】経口投与用製剤が舌下錠またはバッカル
    である請求項３２記載の医薬。
34. 【請求項３４】経口投与用製剤が口腔内速崩壊剤である
    請求項３２記載の医薬。
35. 【請求項３５】化合物(I)またはその塩を含有してなる
    経口投与用製剤と、モルヒネもしくはその誘導体または
    その塩を含有してなる注射剤または経口投与用製剤とを
    組み合わせてなる請求項２８記載の医薬。
36. 【請求項３６】さらにセロトニン拮抗剤および／または
    糖質ステロイドを組み合わせてなる請求項１記載の医
    薬。
37. 【請求項３７】式 【化７】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
    してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
    原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
    ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
    少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
    環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
    置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
    し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
    塩と催吐作用を有する薬物とを含有してなる医薬。
38. 【請求項３８】催吐作用を有する薬物の嘔吐を抑制する
    医薬を製造するための式 【化８】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
    してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
    原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
    ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
    少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
    環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
    置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
    し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
    塩の用途。
39. 【請求項３９】催吐作用を有する薬物が投与されるまた
    は投与された哺乳動物に式 【化９】 −ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^aおよびＲ^bは共に結合
    してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素
    原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それ
    ぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その
    少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ
    環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は
    置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ない
    し６の整数を示す。〕で表される化合物(I)またはその
    塩を投与することを特徴とする該催吐作用を有する薬物
    が惹起する嘔吐の抑制方法。