JP5666910B2 - 認知機能障害を治療するためのキット、組成物、製品もしくは医薬 - Google Patents

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Description

優先権の主張
本願は、米国出願番号第１２／０３９１９２号として２００８年２月２８日にＵＳＰＴＯに出願され、米国仮出願番号＿＿＿＿＿へと変換された本出願人の出願ＦＰ８１７４ＺＮＹ−ＵＳ（ＦＰ７０７１ＺＮＹ−ＵＳ）に基づき、また該出願からの優先権の利益を主張するものであり、該出願の内容は、参照によりここに援用される。
本発明は、特定の構造の複素環化合物と神経変性疾患の治療薬とを組み合わせることにより、認知機能障害を治療するための方法に関する。
近年、異なる作用メカニズムを有する複数の薬物が組み合わされて投与される併用療法が、疾患を予防すること、治療すること、症状の発現を遅らせること、活性を補うもしくは高めること、投与する薬物の投与量を減少させることにより副作用を減少させること、患者のコンプライアンスを改善すること、および薬物耐性の進行を抑制することを目的として、多くの疾患の薬物療法に用いられている。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知機能障害を主な症状とする進行性の神経変性疾患である。徐々に高齢化している現在の社会状況の下では、認知機能障害の治療は、非常に重要な問題となりつつある。四つの薬物、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩およびメマンチン塩酸塩、がＡＤの治療のための薬剤として現在認識されており、ドネペジルのみが現在、日本での使用が認可されている。
上述する異なる作用メカニズムを有する薬物を用いた併用療法は、これらの幾つかの薬物の効果的な使用という観点、あるいは、緩和療法から根本的な治療への移行という観点から試みられている。例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルと、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）阻害剤であるメマンチンの併用の効果が認められている（JAMA 2004; 291: 317-324）。加えて、まだ開発段階ではあるものの、ＦＫ９６０を用いた併用の報告がなされている（Pharmacology, Biochemistry and Behaviror, 73, 511-519 (2002)）。
認知機能障害は、ＡＤのみならず、例えば、脳血管疾患、レヴィー小体認知症およびパーキンソン病などの様々な他の状態によっても引き起こされる。したがって、そのような広範囲の認知機能障害への併用効果を有する、薬物を探求することが重要である。他方、基本骨格に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを有する複素環化合物を含む認知機能亢進剤が、ＷＯ０１／０９１３１およびＷＯ０２／０６０９０７に開示されている。
しかしながら、これらの複素環化合物は、ＡＤおよび老人性認知症の患者における記憶障害および記憶獲得／保持障害を治療するための認知機能亢進剤として開示されているが、神経変性疾患のための既存の治療剤との併用療法に関する活性については、開示されていない。加えて、これらの複素環化合物は、それらがアセチルコリンエステラーゼ阻害機能を有さず、むしろアセチルコリンとドパミンの遊離量を増やすという事実により、既存の薬物とは異なる作用メカニズムを有することが明らかとなっている（Neurosci. Res. 2002, 26 (suppl): S131; J. Pharmacol. Exp. Ther. 317:1079-1087 (2006) ）。
ＷＯ０１／０９１３１ ＷＯ０２／０６０９０７ JAMA 2004; 291: 317-324 Pharmacology, Biochemistry and Behaviror, 73, 511-519 (2002) Neurosci. Res. 2002, 26 (suppl): S131 J. Pharmacol. Exp. Ther. 317:1079-1087 (2006)
本発明によれば、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む、認知機能障害を治療するためのキットもしくは医薬が提供される。
本発明によれば、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む、認知機能障害を治療するための医薬組成物も提供される。
本発明によれば、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む組成物も提供される。
本発明によれば、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む製品であって、認知機能障害の治療において、同時に、別個にもしくは連続して使用するための併用製剤としての製品も提供される。
本発明によれば、神経変性疾患のための治療剤を含む医薬であって、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と組み合わせて、認知機能障害の治療に使用するための医薬も提供される。
本発明によれば、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬であって、神経変性疾患のための治療剤と組み合わせて、認知機能障害の治療において使用するための医薬も提供される。
本発明によれば、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤により、認知機能障害を治療するための方法が提供される。
一般式（Ｉ）中、一般式（ＩＩ）：
を有する構造単位は、一般式（ＩＩＩ）：
を有する複数種の構造単位から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（Ｒ５はビニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはフェニル基であり、ｎは０または１である）からなる群から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、および−ＣＨ（Ｒ７）−Ｒ６からなる群から選択されるか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になって一般式（ＩＶ）：
を有するスピロ環を形成してもよい。
上記Ｒ６は、ビニル基；エチニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１または２個のハロゲン原子、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい、フェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；およびフリル基；からなる群から選択される。上記Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
さらに、一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）を有する複数種の構造単位から選択される。構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）：
中において、＊で示した位置で結合してスピロ環を形成する。
ここで、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される一つ以上の置換基である。
複素環化合物は、好ましくは、下記からなる群から選択される少なくとも一つの複素環化合物である：
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
3,3-ジベンジル-8-イソプロポキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-シクロプロピルメチルオキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-アリルオキシ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン,
8-ベンジルオキシ-3,3-ビス(1-フェニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-シクロペンチルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-クロロ-6-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-ベンジルオキシ-3,3-ビス(3-メチルベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-メチル-3,3-ビス(4-ピリジルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-フルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ジメチルアミノベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(3-クロロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ビフェニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-シアノベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ヒドロキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジアリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジアリル-8-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(3-フェニル-1-プロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-[2,3]ジヒドロフェナレン]、
3,3-ビス(2,4-ジフルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(2-チエニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-アセチルアミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(2-フリルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジ(2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-ベンジルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ニトロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-アミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-メトキシカルボニルベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
5,5-ビス(4-フルオロベンジル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ジベンジルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン、
5,5-ビス(4-メチルベンジル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ビス(4-シアノベンジル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ジベンジル-2-メチルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ビス(2-チエニルメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
3,3-ビス(2-チエニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン、
5,5-ジベンジル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
2-ヒドロキシ-3-(2-ナフチルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-ベンゾ[f]インダン]、
3-ベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジ(2-ブテニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-フルオロインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-メトキシインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-ヨードインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-シアノインダン)]、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-[1,2,5]チアジアゾ[4,5-c]インダン]、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,2'-[1,2,5]チアジアゾ[4,5-c]インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-トリフルオロメチルインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-ベンゾ[e]インダン]、
3,3-ジアリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(2-シクロヘキセニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジアリルイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
スピロ[8-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
3,3-ジプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジシクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,1'-シクロペンタン]、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,1'-シクロペンタン]、
スピロ[5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-ベンゾ[f]インダン]、
スピロ[5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
3,3-ビス(4-クロロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-シクロプロピルメチルオキシ-3,3-ジアリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-ヒドロキシインダン)]、
スピロ[8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
スピロ[8-シクロプロピルメチルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
8-アミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン塩酸塩、
8-ベンジルアミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、および
スピロ[8-アセチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]。
複素環化合物は、より好ましくは、下記からなる群から選択される少なくとも一つの複素環化合物である：
3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
3,3-ジプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
5,5-ジベンジルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-フルオロインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-メトキシインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-シアノインダン)]、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-[1,2,5]チアジアゾ[4,5-c]インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
3,3-ビス(4-クロロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-シクロプロピルメチルオキシ-3,3-ジアリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-ヒドロキシインダン)]、
スピロ[8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
スピロ[8-アセチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
および、スピロ[8-シクロプロピルメチルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]。
複素環化合物は、より好ましくは、スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]である。
認知機能障害は、脳血管疾患、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病もしくはダウン症により引き起こされるものであってよく、あるいは、加齢による記憶障害であってもよい。
神経変性疾患のための治療剤は、好ましくは、例えば、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩もしくはガランタミン臭化水素酸塩のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、あるいは、例えば、メマンチン塩酸塩のような非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。
神経変性疾患のための治療剤と、複素環化合物、その水和物もしくはその製薬学的に許容される塩は、同時に、別個にあるいは連続して投与してよい。
図１は、マウスの受動的回避課題において、スコポラミンにより誘導された認知機能障害に対する化合物１（ＺＳＥＴ１４４６）およびドネペジルの活性を説明するためのグラフである。それぞれの値は、平均値のＳ．Ｅ．Ｍを表す。カラム中の数字は、動物の数を示す。＃＃ Ｐ＜０．０１，溶媒処置対照群との比較（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定）。＊ Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１、１％ＣＭＣ投与スコポラミン処理ラットとの比較（Ｓｔｅｅｌ検定）。＋＋ Ｐ＜０．０１、１％ＣＭＣ＋ドネペジル（０．０１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミン処置群との比較（Ｓｔｅｅｌ検定）。＄ Ｐ＜０．０５、１％ＣＭＣ＋ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミン処置群との比較（Ｓｔｅｅｌ検定）。
本発明の実施形態を以下に記載する。
本発明の第一の態様によれば、認知機能障害を治療するためのキットもしくは医薬は、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む。
本発明の第二の態様によれば、認知機能障害を治療するための医薬組成物は、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む。
本発明の第三の態様によれば、組成物は、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む。
本発明の第四の態様によれば、製品は、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを、認知機能障害の治療において、同時に、別個にもしくは連続して使用するための併用製剤として含む。
本発明の第五の態様によれば、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と組み合わせて、認知機能障害の治療に使用するための医薬は、神経変性疾患のための治療剤を含む。
本発明の第六の態様によれば、神経変性疾患のための治療剤と組み合わせて、認知機能障害の治療において使用するための医薬は、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩を含む。
本発明の第七の態様によれば、認知機能障害を治療するための方法は、一般式（Ｉ）：
により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤との組合せを必要とする患者に投与することを含む。
一般式（Ｉ）中、一般式（ＩＩ）：
を有する構造単位は、一般式（ＩＩＩ）：
を有する複数種の構造単位から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（Ｒ５はビニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはフェニル基であり、ｎは０または１である）からなる群から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、および−ＣＨ（Ｒ７）−Ｒ６からなる群から選択されるか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になって一般式（ＩＶ）：
を有するスピロ環を形成してもよい。
上記Ｒ６は、ビニル基；エチニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１または２個のハロゲン原子、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい、フェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；およびフリル基；からなる群から選択される。上記Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
さらに、一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）を有する複数種の構造単位から選択される。構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）：
中において、＊で示した位置で結合してスピロ環を形成する。
ここで、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される一つ以上の置換基である。
一般式（Ｉ）を有する複素環化合物がその構造中に、不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体およびそれらの混合物（ラセミ体）も存在する。そのような場合、全てが、後に記述する実施形態に用いられる複素環化合物に含まれる。
複素環化合物は、一般式（Ｉ）を有する。一般式（Ｉ）中、以下の用語は、それらの例に従い、以下に特定された意味を有する。
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、別段定義されない限り、１から６の炭素原子のことをいう。用語「Ｃ３−Ｃ８」は、別段定義されない限り、３から８の炭素原子のことをいう。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルのような直鎖状または分岐状のアルキル基を含む。用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、およびｎ−ヘキシルオキシのような直鎖状または分岐状のアルコキシ基を含む。用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
本発明の実施に有用である複素環化合物は、上記の特定の構造を有する限り、特に限定されるものではない。例えば、以下の化合物を用いることができる：
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
3,3-ジベンジル-8-イソプロポキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-シクロプロピルメチルオキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-アリルオキシ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-ベンジルオキシ-3,3-ビス(1-フェニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-シクロペンチルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-クロロ-6-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-ベンジルオキシ-3,3-ビス(3-メチルベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-メチル-3,3-ビス(4-ピリジルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-フルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ジメチルアミノベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(3-クロロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ビフェニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-シアノベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ヒドロキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジアリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジアリル-8-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(3-フェニル-1-プロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-[2,3]ジヒドロフェナレン]、
3,3-ビス(2,4-ジフルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(2-チエニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-アセチルアミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(2-フリルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジ(2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジベンジル-8-ベンジルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-ニトロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-アミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(4-メトキシカルボニルベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
5,5-ビス(4-フルオロベンジル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ジベンジルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン、
5,5-ビス(4-メチルベンジル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ビス(4-シアノベンジル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ジベンジル-2-メチルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
5,5-ビス(2-チエニルメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
3,3-ビス(2-チエニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン、
5,5-ジベンジル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6(5H)-オン、
2-ヒドロキシ-3-(2-ナフチルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-ベンゾ[f]インダン]、
3-ベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジ(2-ブテニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-フルオロインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-メトキシインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-ヨードインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-シアノインダン)],
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-[1,2,5]チアジアゾ[4,5-c]インダン]、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,2'-[1,2,5]チアジアゾ[4,5-c]インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-トリフルオロメチルインダン)]、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-ベンゾ[e]インダン]、
3,3-ジアリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ビス(2-シクロヘキセニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジアリルイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
スピロ[8-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
3,3-ジプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジシクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
3,3-ジブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,1'-シクロペンタン]、
スピロ[イミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2(3H)-オン-3,1'-シクロペンタン]、
スピロ[5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-ベンゾ[f]インダン]、
スピロ[5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
3,3-ビス(4-クロロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
8-シクロプロピルメチルオキシ-3,3-ジアリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、
スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-ヒドロキシインダン)]、
スピロ[8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
スピロ[8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
スピロ[8-シクロプロピルメチルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,4'-(1'-シクロペンテン)]、
8-アミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン塩酸塩、
8-ベンジルアミノ-3,3-ジベンジルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン、もしくは
スピロ[8-アセチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]。
式（Ｉ）の複素環化合物は、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容可能な塩としての酸付加塩であってよい。可能な溶媒和物には、例えば、ジメチルスルホキシド溶媒和物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物のような有機溶媒和物、あるいは、エタノール、メタノールおよびｎ−プロパノール溶媒和物のようなアルコール溶媒和物が含まれる。可能な酸付加物には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩およびリン酸塩のような無機酸塩、あるいは、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびサリチル酸塩などの有機酸塩が含まれる。
本発明において用いられる神経変性疾患のための治療剤は、特に限定されるものではないが、好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤類、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩およびガランタミン臭化水素酸塩；および、非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、メマンチン塩酸塩から選択される一つ以上の薬物である。
本発明の治療法もしくは本発明を用いる治療法とは、（Ａ）上述の一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその薬剤学的に許容される塩と、（Ｂ）神経変性疾患のための治療剤とを組み合わせた投薬計画によるものである。また、薬物Ａおよび薬物Ｂは、それ自体複数の薬物の組み合わせであってよく、佐薬、希釈剤および担体も含んでもよい。本発明の治療法は、薬物Ａおよび薬物Ｂを同一の医薬組成物中での組み合わせにより投与してもよく、薬物Ａおよび薬物Ｂを、同時に、別個に、または連続して投与してもよい。また、別個に投与する場合は、薬剤Ａを薬剤Ｂの前に投与しても、あるいはその逆に薬物Ｂを薬物Ａの前に投与してもよい。投与方法や一日あたりの投与回数は同じであっても、異なっていてもよく、また、薬物Ａと薬物Ｂの重量比も特に限定されない。
また、保存、輸送、あるいは商業販売の際には、薬物Ａおよび薬物Ｂが同時に保存されたキットもしくは製品が提供されてもよい。実際のキットもしくは製品は、薬物Ａおよび薬物Ｂが使用時に別個に調製される状態で提供されてもよい。さらに、薬物Ａおよび薬物Ｂはそれぞれ、それらの併用投与が記述された指示書もしくは説明書と共に提供されてもよい。
認知機能障害は、脳血管疾患、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病もしくはダウン症により引き起こされたものであってよく、あるいは、加齢による記憶障害であってもよい。
また、本実施形態に係る上記一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、その水和物、溶媒和物もしくは薬剤学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果および投与方法により異なるが、経口投与の場合、投与量は、体重１ｋｇあたり各々約０．０００１ｍｇ以上であることが好ましい。なお、上記一般式（Ｉ）で示される複素環化合物の含有量あるいは投与量は少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ以上がさらに好ましく、同時に用いられる神経変性疾患治療薬は少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ以上がさらに好ましい。また、別の態様では、これらの薬物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、あるいは１００ｍｇの単位として投与されてよい。
また、上記一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、その水和物、溶媒和物もしくは薬剤学的に許容される塩と、神経変性疾患のための治療剤とを含む単一処方を経口投与する際には、経口投与のための内服用固形剤または内服用液剤の形態で提供されてよい。
経口投与のための製剤には、内服用固形剤、錠剤、コーティング剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤およびシロップ剤が含まれる。
これらの製剤もしくは組成物は、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸留水、および生理食塩水のような、製薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、安定化剤および分散剤を用いて調製してよい。
本発明者らは、例えば、上記一般式（Ｉ）で示される複素環化合物のうち、スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての塩酸ドネペジルとの併用投与の、マウスのスコポラミン誘発記憶障害に対する効果について検討した。その結果、各々の薬物単独では効果が認められなかった投与量において、明らかな併用効果が認められた。
したがって、一般式（Ｉ）で示される複素環化合物の低投与量と、神経変性疾患を治療するための治療剤の低投与量とが、併用投与されてよい。その結果、これらの薬物がより低い投与量において限定された効果を発揮するだけであるかどうか、あるいは、これらの薬物が低投与量で併用投与された際に従来通りの効果を発揮するかどうかに関わらず、上述の薬物は、治療活性を誘導することができるか、あるいは、より低い投与量で優れた治療活性を達成することができる。そのような低投与量は、一般的に、二つの薬剤が単独投与される場合の治療量以下である。そのような低投与量の例には、０．１ｍｇ／ｋｇ未満のドネペジルと、０．００１ｍｇ／ｋｇ未満のスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]とが含まれ、特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満のドネペジルと、０．０００１ｍｇ／ｋｇ未満のスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]とが含まれる。ヒトの投与量に関しては、代表的な低投与量には、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇまたは４ｍｇのドネペジル塩酸塩と、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇのスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]とが含まれる。一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、例えば、スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、および、神経変性疾患を治療するための治療剤、例えば、ドネペジル塩酸塩は、単一の単位医薬組成物の一部として投与されてよく、別個の医薬組成物の一部として投与されてよい。
また、一般式（Ｉ）により示される複素環化合物は、神経変性疾患を治療するための治療剤の有効量と併用投与されてもよい。そのような際には、一般式（Ｉ）により示される複素環化合物は、低投与量または有効量の何れかで投与され得る。また、上述の薬物は、個別に投与されるよりもむしろ併用投与される時に、神経変性疾患を治療するための薬剤の治療効果、あるいは、一般式（Ｉ）で示される複素環化合物の治療効果が有意に改善される。そのような有効量の例には、０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のドネペジルと、０．００１ｍｇ／ｋｇの投与量のスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]とが含まれる。そのような低投与量の例には、０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の投与量のスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]が含まれ、特に、０．０００１ｍｇ／ｋｇ未満のスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]が含まれる。ヒトの投与量に関しては、代表的な低投与量には、１ｍｇまたは５ｍｇのドネペジル塩酸塩と、０．１ｍｇのスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]とが含まれる。代表的な低投与量には、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇまたは４ｍｇのドネペジル塩酸塩と、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇのスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]とが含まれる。一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、例えば、スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、および、神経変性疾患を治療するための治療剤、例えば、ドネペジル塩酸塩は、単一の単位医薬組成物の一部として投与されてよく、別個の医薬組成物の一部として投与されてよい。
また、「有効量」もしくは「治療的有効量」について記述する場合、治療において個別に効果的な量について記述するのみならず、単独よりもむしろ本発明を用いた組み合わせにおいて効果的な量である、治療量以下の量をも含む。
さらに、例えば、上記一般式（Ｉ）で示される複素環化合物のうち、スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての塩酸ドネペジルとの併用投与の、海馬における細胞外アセチルコリン量に対する効果について検討した。その結果、ドネペジル塩酸塩単独では活性が認められなかった投与量において、細胞外アセチルコリンの量の有意な増加が認められた。
本発明の好適な実施形態は、上記に記述および説明したが、それらは本発明の例示であり、これらに限定されるものではない。
例えば、効果的な経口投与量の幾つかの好適な範囲が、上記実施形態で定義される。しかしながら、効果的な投与量の他の範囲も、他の投与形態について投与され得る。例えば、投与のための効果的な投与量の好適な範囲は、必要に応じて決定される。さらに、投与間隔の好適な範囲は、通常の実験検討以上の実験検討を行うことなく、有効な投与量に加えて、特定の投与形態について決定され得る。
以下に、本発明を、実施例の記述により、詳細に説明する。しかしながら、本発明は、以下の実施例に具体的に限定されるものではない。
実施例１：マウスにおける受動的回避課題により調べられた、化合物１（スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]）およびドネペジルのスコポラミン誘発認知機能障害への併用効果
方法
動物
８から９週齢のオスのＩＣＲ系マウス（Charles River Laboratories Japan, Inc.）を実験に用いた。それらは、１２時間の明／暗周期の下、２２℃付近に保たれた室内で、３または４匹のマウスの群でケージに収容された。食物と水は、自由に摂取させた。全ての動物の飼育と処置は、全薬工業株式会社の中央研究所で設定された実験用動物の飼育と使用のためのガイドラインに従って実行された。
薬物
化合物１およびドネペジルは、１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁した。スコポラミン（Sigma）は、０．９％のＮａＣｌに溶解した。化合物１とドネペジルとの併用投与研究に対しては、両方の薬物の懸濁液を混合し、この混合懸濁液を注入した。全ての薬物は、使用直前に調製し、１０ｍｌ／ｋｇの投与量で経口的に投与した。
受動的回避課題
受動的回避装置（Neuroscience Inc.）は、照明を当てた部屋と、より大きな暗室とで構成された。二つの部屋は、ギロチン扉により分けられた。０．０００１ｍｇ／ｋｇまたは０．００１ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物１の経口投与、および／または、０．０１および０．１ｍｇ／ｋｇの投与量でのドネペジルの経口投与は、習得試験の６０分前に行った。スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）は、習得試験の２０分前に腹腔内に注射した。対応する対照群には、溶媒のみを投与した。習得試験の間、それぞれのマウスを、照明を当てた部屋に配置した。暗室への入室後すぐに、ドアを閉じ、床グリッドを介して不可避な電気ショック（１００Ｖ、０．４ｍＡ、１．５秒）を与えた。２４時間後、それぞれのマウスを、再生試行のために、照明を当てた部屋に置いた。照明を当てた部屋に置いてから、暗室への入室までの時間を、反応潜時として計測した（最大３００秒）。
結果は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を用い、１％ＣＭＣ−スコポラミン群と１％ＣＭＣ−生理食塩水群との間で比較した（それぞれ、図１の二番目の棒グラフおよび一番目の棒グラフに示す）。これらの間に有意な差があったとき、認知機能障害がスコポラミンによって誘導されたと考えられた。結果は、Ｓｔｅｅｌ検定を用いて、１％ＣＭＣ−スコポラミン群と比較した。Ｐレベルは＜０．０５のとき、試験の統計的な有意差を示すとした。次に、Ｓｔｅｅｌ検定を用いて、１％ＣＭＣ＋スコポラミン群と比較したそれぞれの結果は、図１中に＊と＊＊で示した；１％ＣＭＣ＋ドネペジル（０．０１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミンと、化合物１（０．０００１または０．００１ｍｇ／ｋｇ）＋ドネペジル（０．０１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（図１中、＋＋で示した）；および、１％ＣＭＣ＋ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミンと、化合物１（０．０００１または０．００１ｍｇ／ｋｇ）＋ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（図１中、＄で示した）。
結果
再生試行において、１％ＣＭＣおよびスコポラミンで処置された群における反応潜時は、１％ＣＭＣおよび生理食塩水で処置された群のそれより顕著に短かった（Ｐ＜０．０１）。これらの結果は、スコポラミンが受動的回避反応を減少させたことを示している。０．０００１ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物１もしくは０．０１ｍｇ／ｋｇの投与量でのドネペジルの経口投与は、１％ＣＭＣおよびスコポラミン処置群のそれと比較して、反応潜時を有意に延長させなかった。他方、０．１ｍｇ／ｋｇの投与量でのドネペジルもしくは０．００１ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物１の経口投与は、反応潜時を延長させた（Ｐ＜０．０５）。
化合物１（０．０００１ｍｇ／ｋｇ）、ドネペジル（０．０１または０．１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミンの併用投与は、１％ＣＭＣおよびスコポラミン処置群のそれと比較して、反応潜時を有意に延長させた（Ｐ＜０．０５）。さらに、化合物１（０．００１ｍｇ／ｋｇ）、ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミンの併用投与は、１％ＣＭＣおよびスコポラミン処置群のそれと比較して、反応潜時を有意に延長させた（Ｐ＜０．０１）。さらに、化合物１（０．０００１または０．００１ｍｇ／ｋｇ）、ドネペジル（０．０１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミンの併用投与は、ドネペジル（０．０１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミンの処置群と比較して、反応潜時を有意に延長させた（Ｐ＜０．０１）。同様に、化合物１（０．００１ｍｇ／ｋｇ）、ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミンの併用投与は、ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミンの処置群のそれと比較して、反応潜時を有意に延長させた（Ｐ＜０．０１）。
本研究の最も重要な発見は、有効量以下の投与量での化合物１とドネペジルとの併用投与が、有効量の投与量の際と同様に、受動的回避課題におけるスコポラミン誘導認知機能障害を、相乗的に改善するということである。これらの結果は、二つの薬物の異なるメカニズムの相乗的な相互作用を示唆するものである。
実施例２：化合物１およびドネペジルの、ラット海馬における細胞外アセチルコリン（ＡＣｈ）レベルへの併用効果
方法
動物
８から９週齢のオスのＷｉｓｔａｒ系ラット（Japan Laboratory Animals Inc.）を実験に用いた。ラットは、１２時間の明／暗周期の下、２２℃付近に保たれた室内で、２または３匹のラットの群でケージに収容された。食物と水は、自由に摂取させた。全ての動物の飼育と処置は、全薬工業株式会社の中央研究所で設定された実験用動物の飼育と使用のためのガイドラインに従って実行された。
薬物
化合物１およびドネペジルは、１％ＣＭＣ溶液に懸濁した。化合物１とドネペジルとの併用投与研究に対しては、両方の薬物の懸濁液を混合し、この混合懸濁液は、調製後、直ちに１ｍｌ／ｋｇの投与量で経口的に投与した。
手術
ラットは、ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、定位固定装置（David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA）に固定した。頭蓋骨を露出させ、ステンレス鋼のガイドカニューレ（AG-8, Eicom, Kyoto）を、ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎの図表（１９８２）に従い、海馬（Ａ−５．８；Ｌ４．８；Ｖ４．０ｍｍ）に埋め込んだ。手術の翌日、３ｍｍ長のセルロース膜管を有する微小透析プローブ（A-I-8-03, Eicom）を、埋め込んだガイドカニューレを通して海馬に挿入した。
ＡＣｈ測定
プローブは、１．０μＬ／分の流速で、リンゲル液（１４７ｍＭのＮａＣｌ、４．０２ｍＭのＫＣｌおよび２．２５ｍＭのＣａＣｌ２）を用いて還流した。透析液は、２０分毎に集められ、ＡＣｈレベルは、電気化学的検出（ＥＣＤ）を備えるＨＰＬＣシステムにより検出した。ＡＣｈは、カラム（Eicompac AC-Gel 2.0 x 150 mm, Eicom）を用い、透析液から分離した。酵素カラムは、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）およびコリンオキシダーゼを含み、アセチルコリンとコリンから過酸化水素の生成を触媒する。結果として得られたＨ２Ｏ２は、４５０ｍＶでのプラチナ電極（WE-PT, Eicom）を備えるＥＣＤ（ECD-300, Eicom）により検出された。
統計解析
群間の差異の統計的な有意差は、一元配置分散分析により計算し、その後、Dunnettの多重比較検定を行った。
結果
０．００１ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物１の経口投与、もしくは、１ｍｇ／ｋｇの投与量でのドネペジルの経口投与は、１％ＣＭＣ処置群のそれと比較して、海馬における細胞外ＡＣｈレベルを有意に増加させなかった。しかしながら、化合物１（０．００１ｍｇ／ｋｇ）とドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ）との併用投与は、１％ＣＭＣ処置群のそれと比較して、有意にＡＣｈの細胞外レベルを増加させた。
本研究の最も重要な発見は、それぞれの薬物の有効量以下の投与量での化合物１とドネペジルの併用投与が、海馬における細胞外ＡＣｈレベルを相乗的に増加させたことである。
実施形態において記述された化合物の調製
一般式（Ｉ）を有し、ＷＯ０１／０９１３１の実施例において記載された方法により調製される複素環化合物の幾つかを、以下に例示的に記載する。より具体的には、それらは、ＷＯ０１／０９１３１およびＷＯ２００２／０６０９０７パンフレットを参考にして、合成された。
製造
以下の一般式を有するスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]（化合物１）の製造例を以下に記す。
化合物１：
５６．１ｇ（１．０４ｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを、１５Ｌのメタノールに溶解し、９０．０ｇ（０．０３４５ｍｏｌ）の２−アミノ−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリジニウムブロミドおよび６０．０ｇ（０．０３４２ｍｏｌ）のα，α’−ジクロロ−ｏ−キシレンを、室温で順次加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、その後溶媒を減圧下で留去した。
残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）に付し、粗精製物を得た。粗精製物を、酢酸エチルを用いて洗浄し、その後、メタノールから再結晶し、３６ｇ（４０％）の標記化合物を白色結晶の形で得た。得られた化合物の分析結果は以下に示す。その結果、得られた化合物が目的の化合物であることが示された。
融点：２０６℃（分解）．
NMR(CDCl3)δ: 3.16(2H,d,J=16Hz),3.89(2H,d,J=16Hz),6.49(1H,t,J=7Hz),7.1-7.2(2H,m),7.2-7.3(4H,m),7.61(1H,t,J=7Hz).
MS m/z:236(M+).
式（Ｉ）の他の化合物は、参照によりここに援用されるＷＯ０１／０９１３１およびＷＯ０２／０６０９０７に従い、適切な方法で、適切な出発原料から調製することができる。
以上、本発明を、実施例を用いて記述する。実施例は例示である。種々の変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは、当業者に理解されるところである。
例えば、上記実施例では、複素環化合物として化合物１、神経変性疾患のための治療剤としてドネペジル、それらの被験哺乳動物としてマウスを用いた。しかしながら、他の複素環化合物、他の神経変性疾患のための治療剤、および／または、ヒトを含む他の哺乳動物を用いることができる。上記化合物もまた、ヒトを含む他の哺乳動物における認知機能障害に関して治療効果を示すだろう。
本明細書中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を、参照により本明細書へと援用する。

Claims (15)

  1. 下記一般式（Ｉ）：
    ［上式中、
    一般式（ＩＩ）：
    を有する構造単位は、式（ＩＩＩ）：
    からなり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（Ｒ５はビニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはフェニル基であり、ｎは０または１である）からなる群から選択され；
    Ｒ３とＲ４とが一緒になって一般式（ＩＶ）：
    を有するスピロ環を形成し；
    一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）：
    からなり；
    構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）中において、＊で示した位置で結合してスピロ環を形成し；かつ、
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される］
    により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む、認知機能障害を治療するためのキットであって、
    アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、前記式（Ｉ）を有する複素環化合物とが、認知機能障害を治療するのに有効な量で投与されるキット。
  2. 複素環化合物が、
    スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]、
    スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-フルオロインダン)]、
    スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(5'-メトキシインダン)]、
    スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-シアノインダン)]、
    スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-(4'-ヒドロキシインダン)]、および
    スピロ[8-ヒドロキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]
    からなる群から選択される少なくとも１つの複素環化合物である、請求項１に記載のキット。
  3. 前記複素環化合物が、スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]である、請求項１又は２に記載のキット。
  4. 前記認知機能障害が、脳血管疾患、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病もしくはダウン症により引き起こされたものである、請求項１ないし３の何れか一項に記載のキット。
  5. 前記認知機能障害が、加齢による記憶障害である、請求項１ないし３の何れか一項に記載のキット。
  6. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩またはガランタミン臭化水素酸塩である、請求項１ないし５の何れか一項に記載のキット。
  7. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル塩酸塩であり、前記複素環化合物がスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]である、請求項１ないし６の何れか一項に記載のキット。
  8. 下記一般式（Ｉ）：
    ［上式中、
    一般式（ＩＩ）：
    を有する構造単位は、式（ＩＩＩ）：
    からなり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（Ｒ５はビニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはフェニル基であり、ｎは０または１である）からなる群から選択され；
    Ｒ３とＲ４とが一緒になって式（ＩＶ）：
    を有するスピロ環を形成し；
    一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）：
    からなり；
    構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）中において、＊で示した位置で結合してスピロ環を形成し；かつ、
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される］
    により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む、認知機能障害を治療するための組成物であって、
    アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、前記式（Ｉ）を有する複素環化合物とが、認知機能障害を治療するのに有効な量で投与される組成物。
  9. 認知機能障害の治療に同時に、別々に、または連続して用いるための組み合わせられた処方物として、下記一般式（Ｉ）：
    ［上式中、
    一般式（ＩＩ）：
    を有する構造単位は、式（ＩＩＩ）：
    からなり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（Ｒ５はビニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはフェニル基であり、ｎは０または１である）からなる群から選択され；
    Ｒ３とＲ４とが一緒になって式（ＩＶ）：
    を有するスピロ環を形成し；
    一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）：
    からなり；
    構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）中において、＊で示した位置で結合してスピロ環を形成し；かつ、
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される］
    により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む製品であって、
    アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、前記式（Ｉ）を有する複素環化合物とが、認知機能障害を治療するのに有効な量で投与される製品。
  10. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて認知機能障害の治療に用いるための、
    下記一般式（Ｉ）：
    ［上式中、
    一般式（ＩＩ）：
    を有する構造単位は、式（ＩＩＩ）：
    からなり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（Ｒ５はビニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはフェニル基であり、ｎは０または１である）からなる群から選択され；
    Ｒ３とＲ４とが一緒になって式（ＩＶ）：
    を有するスピロ環を形成し；
    一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）：
    からなり；
    構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）中において、＊で示した位置で結合してスピロ環を形成し；かつ、
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される］
    により示される複素環化合物、もしくはその水和物、その溶媒和物、またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬であって、
    アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、前記式（Ｉ）を有する複素環化合物とが、認知機能障害を治療するのに有効な量で投与される医薬。
  11. 前記複素環化合物が、スピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]である、請求項１０に記載の医薬。
  12. 前記認知機能障害が、脳血管疾患、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病もしくはダウン症により引き起こされたものである、請求項１０又は１１に記載の医薬。
  13. 前記認知機能障害が、加齢による記憶障害である、請求項１０又は１１に記載の医薬。
  14. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩またはガランタミン臭化水素酸塩である、請求項１０ないし１３の何れか一項に記載の医薬。
  15. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル塩酸塩であり、前記複素環化合物がスピロ[イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2(3H)-オン-3,2'-インダン]である、請求項１０ないし１４の何れか一項に記載の医薬。
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