RU2262932C2 - Ингибиторы гиразы бактерий и их применения - Google Patents

Ингибиторы гиразы бактерий и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2262932C2
RU2262932C2 RU2003121398/15A RU2003121398A RU2262932C2 RU 2262932 C2 RU2262932 C2 RU 2262932C2 RU 2003121398/15 A RU2003121398/15 A RU 2003121398/15A RU 2003121398 A RU2003121398 A RU 2003121398A RU 2262932 C2 RU2262932 C2 RU 2262932C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
con
cor
halogen atom
ring
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2003121398/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003121398A (ru
Inventor
Анн-Лор ГРИЙО (US)
Анн-Лор Грийо
Пол ЧАРИФСОН (US)
Пол Чарифсон
Дин СТАМОС (US)
Дин СТАМОС
Юшенг ЛАЙО (US)
Юшенг ЛАЙО
Майкл БАДИА (US)
Майкл БАДИА
Мартэн ТРЮДО (US)
Мартэн ТРЮДО
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2003121398A publication Critical patent/RU2003121398A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2262932C2 publication Critical patent/RU2262932C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, и касается снижения числа бактерий в биологической пробе путем контактирования указанной пробы с соединением формулы I, способа лечения бактериальной инфекции с помощью соединений формулы I, соединений формулы I и фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 5 н. и 49 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Область изобретения
Данное изобретение касается в области медицинской химии и относится к соединениям и их фармацевтическим композициям, которые ингибируют гиразы бактерий. Соединения пригодны в качестве ингибиторов активности гираз бактерий. Настоящее изобретение также относится к способам лечения бактериальных инфекций у млекопитающих. Настоящее изобретение также относится к способам снижения числа бактерий в биологической пробе.
Предпосылки изобретения
Уже давно была установлена резистентность бактерий к антибиотикам, и в настоящее время она считается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. В результате резистентности некоторые бактериальные инфекции либо трудно лечить антибиотиками, либо они совсем не поддаются лечению. Эта проблема стала особенно серьезной после недавнего открытия множественной лекарственной устойчивости у некоторых штаммов бактерий таких, как Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis и Enterococcus. Особенно вызывающим тревогу стало появление устойчивого к ванкомицину энтерококка, поскольку ранее ванкомицин был единственным эффективным антибиотиком для лечения данной инфекции, и считался лекарством "последней надежды" в отношении многих инфекций. Несмотря на то, что многие другие резистентные к лекарствам бактерии не вызывают угрожающего для жизни заболевания, как энтерококки, имеется опасение того, что гены, индуцирующие резистентность, могут распространяться в более опасные микроорганизмы, такие как Staphylococcus aureus, у которых уже доминирующей является резистентность к метициллину (De Clerq et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998).
Другим вызывающим тревогу моментом является то, насколько быстро появляется резистентность к антибиотикам. Например, до 1960-х г.г. SP был универсально чувствительным к пенициллину, и в 1987 г. только 0,02% штаммов SP в США было резистентным. Однако в 1995 г. уже сообщалось, что резистентность SP к пенициллину составляла примерно 7%, и в некоторых районах США была высокой и равной 30% (Lewis, FDA Consumer magazine (September, 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997).
Больницы, в частности, служат центрами образования и передачи резистентных к лекарственным препаратам микроорганизмов. Инфекции, имеющие место в больницах, известные, как нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции, становятся все более возрастающей проблемой. Из двух миллионов американцев, заражающихся в больницах каждый год, более половины из них заражены инфекциями, являющимися резистентными по меньшей мере к одному антибиотику. По данным Центра контроля заболеваний в 1992 г. более 13000 бывших на лечении в больнице пациентов умерло от бактериальных инфекций, возбудители которых были резистентными к лечению антибиотиками (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, Sept, 1995).
В результате необходимости бороться с резистентными к лекарственным препаратам бактериями и все растущего отсутствия эффективности у доступных препаратов, имеется возрастающий интерес к разработке новых антибиотиков. Одна привлекательная стратегия для разработки новых антибиотиков заключается в ингибировании ДНК-гиразы, фермента бактерий, необходимого для репликации ДНК и, следовательно, необходимого для роста и деления бактериальных клеток. Активность гиразы также связана с событиями, имеющими место при транскрипции, репарации и рекомбинации ДНК.
Гираза является одной из топоизомераз, группы ферментов, которые катализируют взаимопревращение топологических изомеров ДНК (в основном см. Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H.Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377). Сама по себе гираза контролирует суперспирализацию ДНК, и ослабляет топологический стресс, который имеет место, когда цепи ДНК исходного дуплекса раскручиваются во время репликации. Гираза также катализирует превращение релаксированного, замкнутого циклического ДНК-дуплекса в отрицательно суперскрученную форму, которая более благоприятна для рекомбинации. Механизм реакции суперспирализации включает упаковку гиразы вокруг области ДНК, разрыв двойной цепи в данной области, прохождение второй области ДНК через место разрыва и соединение разорванных цепей. Подобный механизм расщепления характерен для топоизомеразы типа II. Реакция суперспирализации стимулируется связыванием АТФ с гиразой. Затем АТФ гидролизуется во время реакции. Данное связывание и последующий гидролиз АТФ вызывают конформационные изменения в связанной с ДНК гиразе, которые необходимы для проявления ее активности. Также было установлено, что уровень суперспирализации ДНК (или релаксации) зависит от соотношения АТФ/АДФ. При отсутствии АТФ гираза способна только релаксировать суперспирализованную ДНК.
ДНК-гираза бактерий является белковым тетрамером массой 400 kDa, состоящим из двух субъединиц А (GyrA) и двух субъединиц В (GyrB). Связывание и расщепление ДНК связано с GyrA, в то время как АТФ связывается и гидролизуется белком GyrB. GyrB состоит из аминоконцевого домена, который обладает АТФ-азной активностью, и карбоксиконцевого домена, который взаимодействует с GyrA и ДНК. В противоположность, топоизомеразы типа II у эукариот являются гомодимерами, которые могут релаксировать отрицательные и положительные супервитки, но не могут вводить отрицательные супервитки. В идеале, антибиотики, механизм действия которых основан на ингибировании ДНК-гиразы бактерий, будут избирательными для данного фермента и относительно неактивны в отношении топоизомераз типа II у эукариот.
Широко применяемые хинолоновые антибиотики ингибируют ДНК-гиразу бактерий. Примеры хинолонов включают ранее появившиеся соединения, такие как налидиксовая кислота и оксолиновая кислота, а также появившиеся позднее, более эффективные фторхинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин. Данные соединения связываются с GyrA и стабилизируют расщепленный комплекс, ингибируя, таким образом, функцию гиразы в целом, приводя к гибели клеток. Однако общепризнанной является резистентность к лекарственным препаратам, как проблема для данной группы соединений (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Для хинолонов, как и других групп антибиотиков, является характерным то, что у бактерий, подвергшихся воздействию более ранних соединений, часто быстро развивается перекрестная резистентность к более эффективным соединениям, входящим в эту же группу.
Менее известны ингибиторы, которые связываются с GyrB. Примеры включают кумарины, новобиоцин и кумермицин А, циклотиалидин, цинодин и клероцидин. Было показано, что кумарины очень прочно связываются с GyrB. Например, новобиоцин образует сеть водородных связей с белком и несколько гидрофобных связей. Несмотря на то, что, как оказалось, новобиоцин и АТФ связываются внутри сайта связывания АТФ, имеется минимальное перекрытие в связанной ориентации двух соединений. Перекрывающиеся участки являются сахарной единицей новобиоцина и аденином АТФ (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).
Для резистентных к кумарину бактерий наиболее доминирующая точечная мутация находится на поверхности остатка аргинина, который связывается с карбонилом кумаринового кольца (Arg136 в GyrB E. coli). Несмотря на то, что ферменты с данной мутацией показывают более низкую суперспирализацию и активность АТФ-азы, они также менее чувствительны к ингибированию под действием кумариновых препаратов (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).
Несмотря на то, что кумарины являются сильными ингибиторами суперспирализации под действием гиразы, их не используют широко в качестве антибиотиков. В основном они не пригодны в таком качестве из-за их слабого проникновения в бактерии, эукариотической токсичности и низкой растворимости в воде (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Было бы желательным иметь новый, эффективный ингибитор GyrB для преодоления этих недостатков, предпочтительно функционирующий не на основе связывания с Arg136 для проявления активности. Подобный ингибитор будет привлекательным потенциальным антибиотиком без наличия проблем с резистентностью, характерной для других групп антибиотиков.
Поскольку резистентность бактерий к антибиотикам стала серьезной проблемой здравоохранения, существует насущная потребность в разработке более новых и более эффективных антибиотиков. Конкретнее, имеется потребность в антибиотиках, которые представляют новую группу соединений, не используемых ранее для лечения бактериальной инфекции. Такие соединения будут, особенно пригодными для лечения нозокамиальных инфекций в больницах, где образование и распространение резистентных бактерий становится все более превалирующим.
Описание изобретения
В настоящее время было установлено, что соединения данного изобретения и их фармацевтические композиции пригодны для лечения бактериальных инфекций. Одно воплощение изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемого производного или пролекарства, в которой:
Z представляет О или N-R4;
W представляет атом азота или CRа;
Rа выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)YR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)YCO2R, (CH2)YN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет С1-С4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Tn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из С1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-;
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1; и
R10 выбран из R7 или Ar.
В том смысле, в котором они используются в данном описании, если не указано иначе, будут применимы следующие определения. Кроме того, если не указано иначе, радикалы функциональных групп выбраны независимо.
Термин "алифатический" в том смысле, в котором он используется, означает нормальные, разветвленные или циклические С1-С12 углеводороды, которые являются полностью насыщенными или содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенный или незамещенный, нормальный, разветвленный или циклический алкил, алкенил, алкинил и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины "алкил", "алкокси", "гидроксиалкил", "алкоксиалкил" и "алкоксикарбонил", используемые одни или как часть более крупной группы, включают как нормальные, так и разветвленные цепи, содержащие 1-12 атомов углерода. Термины "алкенил" и "алкинил", используемые одни или как часть более крупной группы, будут включать как нормальные, так и разветвленные цепи, содержащие 2-12 атомов углерода. Термин "циклоалкил", используемый один или как часть более крупной группы, будет включать циклические С3-С12 углеводороды, которые полностью насыщены, или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими.
Термины "галогеналкил", "галогеналкенил" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкокси, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.
Термин "гетероатом" означает атом N, O или S и включает любую окисленную форму азота и серы, и кватернизированную форму любого основного азота.
Термин "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический" в том смысле, в котором он используется, означает алифатическую кольцевую систему, содержащую 3-14 членов. Термин "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический", насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термины "карбоциклил" или "карбоциклический" также включают алифатические кольца, которые сконденсированы с одним и более ароматическими или неароматическими кольцами, так, как в декагидронафтиле или тетрагидронафтиле, где радикал или место присоединения находится в алифатическом кольце.
Термин "арил", используемый один или как часть более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к ароматическим кольцевым группам, содержащим 5-14 членов, таким, как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин "арил" также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". "Арил" также включает конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более колец. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Также включенной в объем термина "арил", в том смысле, в котором он используется в данном описании, является группа, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более неароматическими кольцами так, как в инданиле, фенантридиниле или тетрагидронафтиле, где радикал или место присоединения находится в ароматическом кольце.
Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", в том смысле, в котором он используется в данном описании, включает неароматические кольцевые системы, содержащие 5-14 членов, предпочтительно 5-10, в которых один или более кольцевых углеродов, предпочтительно от 1 до 4, заменены гетероатомом, таким как атом N, O или S. Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Также включенной в объем термина "гетероциклил" или "гетероциклический", в том смысле, в котором он используется в данном описании, является группа, в которой неароматическое, содержащее гетероатом кольцо, сконденсировано с одним или более ароматическими или неароматическими кольцами так, как в индолиниле, хроманиле, фенантридиниле или тетрагидрохинолиниле, где радикал или место присоединения находится в неароматическом, содержащем гетероатом кольце. Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые необязательно замещены.
Термин "гетероарил", используемый один или как часть более крупной группы, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к гетероароматическим кольцевым группам, содержащим 5-14 членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, 3-фуразанил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил. Также включенной в объем термина "гетероарил", в том смысле, в котором он используется в данном описании, является группа, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или более ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин и пиридо[3,4-d]пиримидинил. Термин "гетероарил" также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".
Арил (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарил (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и тому подобное) могут включать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила включают атом галогена, -Rо, -ORо, -SRо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенный ОН (такой, как ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -СН2(Ph), замещенный -СН2(Ph), -СН2СН2(Ph), замещенный -СН2СН2(Ph), -NO2, -CN, -N(Ro)2, -NRoC(O)Ro, -NRoC(O)N(Ro)2, -NRoCO2Ro, -NRoNRoC(O)Ro, -NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)Ro, -C(O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, -S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2, -(CH2)YNHC(O)Ro, -(CH2)YNHC(O)CH(V-Ro)(Ro), где Ro представляет Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, незамещенное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -СН2(Ph) или замещенный -СН2(Ph); y равно 0-6; и V представляет линкерную группу. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, атом галогена, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей при насыщенном атоме углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают таковые, перечисленные выше для ненасыщенного углерода арила или гетероарила, и являются следующими: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкил), =NNHSO2(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из атома водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей в алифатической группе включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, атом галогена, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Подходящие заместители при азоте ароматического или неароматического гетероциклического кольца включают -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)N(R+)2 и -NR+SO2R+, где R+ представляет Н, алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -СН2(Ph), замещенный -СН2(Ph) или незамещенное гетероарильное или гетероциклическое кольцо. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, атом галогена, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Термин "линкерная группа" или "линкер" означает органическую группу, которая связывает две части соединения. Обычно линкеры включают атом, такой как атом кислорода или атом серы, звено, такое как -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- или цепь атомов такую, как алкилиден. Как правило, молекулярная масса линкера находится в пределах примерно 14-200. Примеры линкеров включают насыщенный или ненасыщенный С1-6 алкилиден, который необязательно замещен, и в котором один или два насыщенных атома углерода цепи необязательно замещены -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- или -NHSO2-.
Термин "алкилиден" относится к необязательно замещенной, нормальной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одну или более единиц ненасыщенности. Необязательными заместителями являются описанные выше для алифатической группы.
Допустимо сочетание заместителей или переменных, если только такое сочетание приводит к образованию стабильного или химически возможного соединения. Стабильное или химически возможное соединение представляет собой такое соединение, которое в значительной степени не изменяется при температуре 40°С или ниже при отсутствии влаги или других химически реактивных условий по меньшей мере в течение недели.
Специалистам в данной области очевидно, что некоторые соединения данного изобретения могут находиться в таутомерных формах, все подобные таутомерные формы соединений входят в объем изобретения.
Если не указано иначе, то подразумевается, что структуры, представленные здесь, включают все стереохимические формы структуры, т.е. R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров и диастереоизомеров данных соединений входят в объем изобретения. Если не указано иначе, то также подразумевается, что структуры, описанные здесь, включают соединения, которые различаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием, или замещения атома углерода 13С- или 14С-углеродом, входят в объем данного изобретения.
Одно предпочтительное воплощение данного изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу Ia или Ib.
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемого производного или пролекарства, где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.
Примеры предпочтительного R1 включают необязательно замещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, тиенил, пиримидил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, пиразол-1-ил, аминопиримидинил, хинолинил, аминобензимидазол и индолил. Предпочтительный R9, если имеется в R1-арильном или гетероарильном кольце, включает атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2. Примеры таких групп R9 включают, но не ограничиваются ими, пиррол-2,5-дион, NR2, OR, CO2H, NO2, OH, NHCOR, NHCO2R, NHCH2CO2R, NH(CH2)2NHCO2R, CH2CO2R, CF3, SO2R, NHCH(CH2OH)CO2H, N-SO2Me-пиперидинил, SMe, NH(CH2)2NH2 и пиперидинил.
Предпочтительные группы R2 и R3 включают атом галогена, CN, CO2R6, OR6 и R6. Примеры предпочтительных групп R3 включают Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, метил, этил, трет-бутил, CF3, OH и OBn.
Примеры предпочтительного R5 включают СО2 (алифатический), С(=NH)-NH2 и CON(R7)2, такой как СО(пиперидин-1-ил), CONHEt, CONHMe, CONH(циклопропил), CONH(изопропил), CONH(пропил), CONH(пирролидинил), CO2Et и CO2Me.
Предпочтительные соединения формулы Ia и Ib включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:
(а) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(с) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)YCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(d) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
Более предпочтительные соединения формулы Ia и Ib включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:
(а) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола или индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(с) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)YR2;
(е) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (CH2)YCO2R или (CH2)YN(R7)2; и
(f) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
Выбранные соединения формулы Ia представлены в таблице 1.
Таблица 1
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
1
Figure 00000005
 2
Figure 00000006
3
Figure 00000007
 4
Figure 00000008
5
Figure 00000009
 6
Figure 00000010
7
Figure 00000011
 8
Figure 00000012
9
Figure 00000013
 10
Figure 00000014
11
Figure 00000015
 12
Figure 00000016
13
Figure 00000017
 14
Figure 00000018
15
Figure 00000019
 16
Figure 00000020
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
17
Figure 00000021
 18
Figure 00000022
19
Figure 00000023
 20
Figure 00000024
21
Figure 00000025
 22
Figure 00000026
23
Figure 00000027
 24
Figure 00000028
25
Figure 00000029
 26
Figure 00000030
27
Figure 00000031
 28
Figure 00000032
29
Figure 00000033
 30
Figure 00000034
31
Figure 00000035
 32
Figure 00000036
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
33
Figure 00000037
 34
Figure 00000038
35
Figure 00000039
 36
Figure 00000040
37
Figure 00000041
 38
Figure 00000042
39
Figure 00000043
 40
Figure 00000044
41
Figure 00000045
 42
Figure 00000046
43
Figure 00000047
 44
Figure 00000048
45
Figure 00000049
 46
Figure 00000050
47
Figure 00000051
 48
Figure 00000052
49
Figure 00000053
 50
Figure 00000054
51
Figure 00000055
 52
Figure 00000056
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
53
Figure 00000057
 54
Figure 00000058
55
Figure 00000059
 56
Figure 00000060
57
Figure 00000061
 58
Figure 00000062
59
Figure 00000063
 60
Figure 00000064
61
Figure 00000065
 62
Figure 00000066
63
Figure 00000067
 64
Figure 00000068
65
Figure 00000069
 66
Figure 00000070
67
Figure 00000071
 68
Figure 00000072
69
Figure 00000073
 70
Figure 00000074
71
Figure 00000075
 72
Figure 00000076
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
73
Figure 00000077
 74
Figure 00000078
75
Figure 00000079
 76
Figure 00000080
77
Figure 00000081
 78
Figure 00000082
79
Figure 00000083
 80
Figure 00000084
81
Figure 00000085
 82
Figure 00000086
83
Figure 00000087
 84
Figure 00000088
85
Figure 00000089
 86
Figure 00000090
87
Figure 00000091
 88
Figure 00000092
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
89
Figure 00000093
 90
Figure 00000094
91
Figure 00000095
 92
Figure 00000096
93
Figure 00000097
 94
Figure 00000098
95
Figure 00000099
 96
Figure 00000100
97
Figure 00000101
 98
Figure 00000102
99
Figure 00000103
 100
Figure 00000104
101
Figure 00000105
 102
Figure 00000106
103
Figure 00000107
 104
Figure 00000108
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
105
Figure 00000109
 106
Figure 00000110
107
Figure 00000111
 108
Figure 00000112
109
Figure 00000113
 110
Figure 00000113
111
Figure 00000113
 112
Figure 00000114
113
Figure 00000115
 114
Figure 00000116
115
Figure 00000117
 116
Figure 00000118
117
Figure 00000119
 118
Figure 00000120
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
119
Figure 00000121
 120
Figure 00000122
121
Figure 00000123
 122
Figure 00000124
123
Figure 00000125
 124
Figure 00000126
125
Figure 00000127
 126
Figure 00000128
127
Figure 00000129
 128
Figure 00000130
129
Figure 00000131
 130
Figure 00000132
131
Figure 00000133
 132
Figure 00000134
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
133
Figure 00000135
 134
Figure 00000136
135
Figure 00000137
 136
Figure 00000138
137
Figure 00000139
 138
Figure 00000140
139
Figure 00000141
 140
Figure 00000142
141
Figure 00000143
 142
Figure 00000144
143
Figure 00000145
 144
Figure 00000146
145
Figure 00000147
 146
Figure 00000148
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
147
Figure 00000149
 148
Figure 00000150
149
Figure 00000151
 150
Figure 00000152
151
Figure 00000153
 152
Figure 00000154
153
Figure 00000155
 154
Figure 00000156
155
Figure 00000157
 156
Figure 00000158
157
Figure 00000159
 158
Figure 00000160
159
Figure 00000161
 160
Figure 00000162
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
161
Figure 00000163
 162
Figure 00000164
163
Figure 00000165
 164
Figure 00000166
165
Figure 00000167
 166
Figure 00000168
167
Figure 00000169
 168
Figure 00000170
169
Figure 00000171
 170
Figure 00000172
171
Figure 00000173
 172
Figure 00000174
173
Figure 00000175
 174
Figure 00000176
175
Figure 00000177
 176
Figure 00000178
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
177
Figure 00000179
 178
Figure 00000180
179
Figure 00000181
 180
Figure 00000182
181
Figure 00000183
 182
Figure 00000184
183
Figure 00000185
 184
Figure 00000186
185
Figure 00000187
 186
Figure 00000188
187
Figure 00000189
 188
Figure 00000190
189
Figure 00000191
 190
Figure 00000192
191
Figure 00000193
 192
Figure 00000194
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
193
Figure 00000195
 194
Figure 00000196
195
Figure 00000197
 196
Figure 00000198
197
Figure 00000199
 198
Figure 00000200
199
Figure 00000201
 200
Figure 00000202
Выбранные соединения формулы Ib представлены в таблице 2.
Таблица 2
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
1
Figure 00000203
 2
Figure 00000204
3
Figure 00000205
 4
Figure 00000206
Номер Ia- Структура Номер Ia- Структура
5
Figure 00000207
 6
Figure 00000208
7
Figure 00000209
 8
Figure 00000210
9
Figure 00000211
 10
Figure 00000212
11
Figure 00000213
 12
Figure 00000214
13
Figure 00000215
 14
Figure 00000216
15
Figure 00000217
 16
Figure 00000218
17
Figure 00000219
 18
Figure 00000220
19
Figure 00000221
 20
Figure 00000222
21
Figure 00000223
 22
Figure 00000224
23
Figure 00000225
 24
Figure 00000226
25
Figure 00000227
 26
Figure 00000228
27
Figure 00000229
 28
Figure 00000230
Другое воплощение данного изобретения относится к соединениям формулы IIa или IIb.
Figure 00000231
или их фармацевтически приемлемому производному или пролекарству, в которой:
W представляет атом азота или CRa;
Rа выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)YR2;
y равно 1-6;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет С1-С4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Tn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из С1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1.
Примеры предпочтительного R1 включают необязательно замещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, тиенил, пиримидил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, пиразол-1-ил, аминопиримидинил, хинолинил, аминобензимидазол и индолил. Предпочтительный R9, если имеется в R1-арильном или гетероарильном кольце формул IIa или IIb, включает атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 и N(R)TnCO2R6. Примеры групп R9 включают, но не ограничиваются ими, пиррол-2,5-дионом, NR2, OR, CO2H, NO2, OH, NHCOR, NHCO2R, NHCH2CO2R, NH(CH2)2NHCO2R, CH2CO2R, CF3, SO2R, NHCH(CH2OH)CO2H, N-SO2Me-пиперидинилом, SMe, NH(CH2)2NH2 и пиперидинилом.
Предпочтительные группы R2 и R3 включают атом галогена, CN, CO2R6, OR6 и R6. Примеры предпочтительных групп R3 включают Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, метил, этил, трет-бутил, CF3, OH и OBn.
Предпочтительные соединения формулы IIa и IIb включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:
(а) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(с) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2;
Более предпочтительные соединения формулы IIa и IIb включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:
(а) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(с) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)YR2; и
(е) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
Другое воплощение данного изобретения относится к соединениям формулы IIIa или IIIb:
Figure 00000232
или их фармацевтически приемлемому производному или пролекарству, в которой:
W представляет атом азота или CRa;
Rа выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
кольцо А необязательно замещено вплоть до трех R9; где, когда заместитель R9 находится в орто-положении кольца А, то указанный заместитель R9 может быть взят вместе с R2 с образованием необязательно замещенного 5-7-членного кольца, содержащего 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)YR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)YCO2R, (CH2)YN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет С1-С4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Tn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из С1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1; и
R10 выбран из R7 или Ar.
Предпочтительный R9, если имеется в кольце А формул IIIa и IIIb, включает атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6. Примеры таких групп R9 включают, но не ограничиваются ими, пиррол-2,5-дион, NR2, OR, CO2H, NO2, OH, NHCOR, NHCO2R, NHCH2CO2R, NH(CH2)2NHCO2R, CH2CO2R, CF3, SO2R, NHCH(CH2OH)CO2H, N-SO2Me-пиперидинил, SMe, NH(CH2)2NH2 и пиперидинил.
Предпочтительные группы R2 и R3 включают атом галогена, CN, CO2R6, OR6 и R6. Примеры предпочтительных групп R3 включают Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, метил, этил, трет-бутил, CF3, OH и OBn.
Примеры предпочтительного R5 включают СО2 (алифатический), С(=NH)-NH2 и CON(R7)2, такой как СО(пиперидин-1-ил), CONHEt, CONHMe, CONH(циклопропил), CONH(изопропил), CONH(пропил), CONH(пирролидинил), CO2Et и CO2Me.
Предпочтительные соединения формул IIIa и IIIb включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:
(а) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(b) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)YCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(с) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
Более предпочтительные соединения формул IIIa и IIIb включают таковые, имеющие один или более, или наиболее предпочтительно все признаки, выбранные из группы, состоящей из:
(а) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(b) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(c) R4 представляет атом водорода или (СН2)YR2;
(d) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (CH2)YCO2R или (CH2)YN(R7)2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
Соединения данного изобретения в основном можно получить способами, известными специалистам в данной области для аналогичных соединений, как показано на общих схемах I-VII ниже. Подробно условия, использованные для получения данных соединений, представлены ниже в примерах.
Figure 00000233
Реагенты и условия: (а) Ar-бороновая кислота, PdCl2 (dppf), K3PO4, ДМФА, 95°С, 18 ч; (b) 40 фунтов/кв. дюйм, 10% Pd/С, EtOAc; (c) ROCOCl, NaOH, H2O, 0°С; (d) p-TsOH, ROH, кипячение с обратным холодильником, 1 ч.
Соединения 2 получают обработкой раствора 4-бром-2-нитроанилина (1) в ДМФА арилбороновой кислотой (1,2 экв), фосфатом калия (1,3 экв) и дихлор(дифенилфосфиноферроцен)палладием (0,1 экв). Полученную смесь нагревают при 95°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Неочищенный продукт выделяют обработкой водой, затем концентрируют в вакууме. Концентрат очищают хроматографией на силикагеле с получением соединения 2. Данной реакцией получают широкий ряд замещений в арильном кольце. Примеры подходящих замещенных и незамещенных арильных групп включают, но не ограничиваются ими, представлены в таблице 1 выше.
Соединение 3 получают обработкой раствора соединения 2 в этилацетате 10% палладием на углероде (0,1 г/ммоль) и полученную суспензию гидрируют при давлении 40 фунтов/кв. дюйм при одновременном встряхивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме с получением соединения 3.
Соединения формулы 5 получают вначале получением раствора 2-метил-5-тиопсевдомочевины 4 (1 экв) и алкилхлорформиата (2 экв) в воде при 0°С. К раствору добавляют по каплям 25% водный раствор гидроксида натрия в течение 1 ч, пока значение рН не стабилизируется при 8. Затем добавляют уксусную кислоту для доведения рН до 5, затем добавляют тригидрат ацетата натрия (1 экв) и раствор соединения 3 (1 экв) в ROH. Добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (каталитическое количество) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. После обработки водой неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения 5.
Figure 00000234
Реагенты и условия: (а) бис(пинаколато)дибор, КОАс, PdCl2 (dppf), ДМСО, 80°С; (b) ArBr, K3PO4, PdCl2 (dppf), ДМСО, 95°С.
На схеме II выше показан альтернативный способ получения соединения 2. Исходное соединение 1 (1 экв) смешивают с бис(пинаколато)дибором (1,2 экв), PdCl2 (dppf) (0,1 экв) и КОАс (3 экв) в ДМСО и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют арилбромид (1,1 экв) с последующим добавлением К3РО4 (3 экв) и PdCl2 (dppf) (0,1 экв). Полученную смесь нагревают при 95°С еще в течение 72 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры. Очистка хроматографией дает соединение 2.
Figure 00000235
Реагенты и условия: (а) BrCN, ТГФ, МеОН, вода, комнатная температура; (b) EtNCO, ТГФ, кипячение с обратным холодильником.
Используя получение соединения номер Ia-84 для иллюстрации, на схеме III выше показан общий способ, используемый для получения соединений формулы IIa. Исходное соединение 6 получают способом, описанным на схеме I на стадиях (а) и (b). Соединение 7 получают обработкой соединения 6 бромистым цианом в ацетонитриле при комнатной температуре в течение ночи. Обработка водой дает соединение 7. Соединение Ia-84 получают из соединения 7 обработкой этилизоцианатом в ТГФ при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной хроматографией с получением Ia-84.
Figure 00000236
Реагенты и условия: (а) EtOH, 80°С, 4 ч; (b) PdCl2 (dppf), K3PO4, 95°С, 48 ч; (с) Pd/C, H2, 50 фунтов/кв. дюйм, 6 ч; (d) 2-метил-2-тиопсевдомочевина (14), EtOCOCl, 80°С, 18 ч.
Используя получение соединения номер Ia-86 для иллюстрации, на схеме IV выше показан общий способ, который можно использовать для получения соединений формулы IIIa. Соединение 10 получают из 5-бром-2-хлорпиримидина (8) и N-Boc-этилендиамина (9) нагреванием смеси соединений 8 и 9 в этаноле при 80°С в течение 4 ч. Соединение 12 получают из соединений 10 и 11 способом, представленным на схеме II. Соединение 12 используют для получения Ia-86 на стадиях (с) и (d) по стадиям (b) и (c) схемы I.
Figure 00000237
Реагенты и условия: (а) BrCN, ТГФ, МеОН, вода, комнатная температура; (b) EtOCOCl, пиридин.
Используя получение соединения номер Ib-1 для иллюстрации, на схеме V выше показан общий способ, который можно использовать для получения соединений формулы Ib. Соединение 16 получают из соединения 15 способом, представленным на схеме III, стадия (а). Соединение Ib-1 получают обработкой соединения 16 этилхлорформиатом в пиридине.
Figure 00000238
Реагенты и условия: (а) (b) EtNCO, ТГФ, кипячение с обратным холодильником.
Используя получение соединения номер Ib-3 для иллюстрации, на схеме VI выше показан общий способ, который можно использовать для получения соединений формулы IIb. Соединение 16 обрабатывают этилизоцианатом в ТГФ при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником по схеме III, стадия (b), с получением Ib-3.
Схема VII
Figure 00000239
Реагенты и условия: (а) NaH, ТГФ, 0°С; (b) Н2 (45 фунтов/кв. дюйм), Pd-C, MeOH; (c) BrCN, MeCN, MeOH, комнатная температура; (d) i EtNCO, ДМСО, 80°С; ii NH3, MeOH, 80°С.
На схеме VII выше представлен общий способ получения соединений данного изобретения, в которых R1 представляет имидазол-1-ил. На стадии (а) динитрофторбензол (17) смешивают с метил-4-имидазолкарбоксилатом (18) в ТГФ и обрабатывают гидридом натрия при 0°С. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют толуолом и подкисляют HCl. Фазы разделяют и водную фазу промывают толуолом, охлаждают до 0°С и подщелачивают концентрированным NH4OH. Добавляют этилацетат и полученную смесь перемешивают до растворения всех твердых частиц. Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Смесь региоизомеров разделяют и очищают флэш-хроматографией (силикагель, в градиенте
Figure 00000240
этанол/этилацетат) с получением желаемого аддукта 19 в виде не совсем белого вещества.
Соединение 19 используют для получения соединения Ia-156, Ia-157 и Ia-170 способом, в основном аналогичным способам, описанным выше для схемы III.
Предпочтительное воплощение данного изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу IIa или IIb:
Figure 00000231
или его фармацевтически приемлемого производного или пролекарства, в которой:
W представляет атом азота или CRa;
Rа выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)YR2;
y равно 1-6;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет С1-С4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Tn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из С1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1.
Другое предпочтительное воплощение данного изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIa или IIIb:
Figure 00000241
или его фармацевтически приемлемого производного или пролекарства, в которой:
W представляет атом азота или CRa;
Rа выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
кольцо А необязательно замещено вплоть до трех R9; где, когда заместитель R9 находится в орто-положении кольца А, то указанный заместитель R9 может быть взят вместе с R2 с образованием необязательно замещенного 5-7-членного кольца, содержащего 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)YR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)YCO2R, (CH2)YN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет С1-С4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Tn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из С1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или одного; и
R10 выбран из R7 или Ar.
По другому воплощению изобретение обеспечивает способ снижения числа бактерий в биологической пробе. Данный способ включает стадию контактирования указанной биологической пробы с соединением формулы I:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемым производным или пролекарством, в которой:
Z представляет О или N-R4;
W представляет атом азота или CRа;
Rа выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, могут образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, СО2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)YR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)YCO2R, (CH2)YN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет С1-С4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Tn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из С1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-;
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1; и
R10 выбран из R7 или Ar.
Термин "биологическая проба", в том смысле, в котором он здесь используется, включает культуры клеток или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты. Термин "биологическая проба" также включает живые организмы, где в данном случае "контактирование соединения данного изобретения с биологической пробой" является синонимом термина "введение указанного соединения (или композиции, содержащей указанное соединение) млекопитающему".
Предпочтительное воплощение включает контактирование указанной биологической пробы с соединением формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb или соединением, входящим в перечень в таблицах 1 и 2. Фармацевтические композиции, пригодные для этих способов, описаны ниже.
Соединения данного изобретения являются эффективными ингибиторами гиразы, что определено ферментативным анализом. Также было показано, что данные соединения обладают антимикробной активностью в тесте антимикробной чувствительности. Подробно условия, используемые как для ферментативного анализа, так и теста антимикробной чувствительности, приведены в примерах ниже.
Ингибиторы гиразы данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно включить в фармацевтические композиции для введения животным или людям. Данные фармацевтические композиции, эффективные для лечения и профилактики бактериальной инфекции, содержащие ингибитор гиразы в количестве, достаточном для определяемого снижения числа бактерий, и фармацевтически приемлемый носитель, представляют другое воплощение настоящего изобретения. Термин "определяемое снижение числа бактерий" в том смысле, в котором он используется, означает определяемое изменение числа бактерий в пробе, содержащей указанный ингибитор, по сравнению с пробой, содержащей только бактерии.
Известны агенты, которые повышают чувствительность бактерий к антибиотикам. Например, в патенте США 5523288, патенте США 5783561 и патенте США 6140306 описаны способы использования бактерицидного/повышающего проницаемость белка (BPI) для увеличения чувствительности грамположительных и грамотрицательных бактерий к антибиотикам. Агенты, повышающие проницаемость внешней мембраны бактерий, описаны Vaara M. в Microbiological Reviews (1992), pp.395-411, и чувствительность грамотрицательных бактерий - описаны Tsubery et al. в J. Med. Chem. (2000), pp.3085-3092.
Другое предпочтительное воплощение данного изобретения относится к способу, как описано выше, лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, дополнительно включающему стадию введения указанному млекопитающему агента, который повышает чувствительность бактерий к антибиотикам.
По другому предпочтительному воплощению изобретение обеспечивает способ, как описано выше, снижения числа бактерий в биологической пробе, дополнительно включающий стадию контактирования указанной биологической пробы с агентом, который повышает чувствительность бактерий к антибиотикам.
Фармацевтические композиции и способы данного изобретения будут в основном пригодны для борьбы с бактериальными инфекциями in vivo. Примеры бактерий, с которыми можно бороться с помощью композиций и способов данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, следующие микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae и Staphylococcus epidermitidis. Следовательно, композиции и способы будут пригодны для борьбы, лечения и подавления прогрессирования, тяжести или действия нозокоминальных и ненозокоминальных инфекций. Примеры применений при патогенных инфекциях включают, но не ограничиваются ими, инфекции мочевых путей, пневмониюю, инфекции операционных ран и бактериемию. Примеры применений при внебольничных инфекциях включают, но не ограничиваются ими, инфекции мочевых путей, пневмонию, простатит, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции в брюшной полости и лечение пациентов с лихорадочной нейтропенией.
В дополнении к соединениям данного изобретения также можно использовать фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений данного изобретения в композициях для лечения или профилактики указанных выше нарушений.
"Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" означает фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения данного изобретения, которое при введении реципиенту способно обеспечить, прямо или опосредованно, соединение данного изобретения или его обладающий ингибирующей активностью метаболит или остаток. Особо предпочтительными производными или пролекарствами являются таковые, которые повышают биодоступность соединений данного изобретения при введении данных соединений млекопитающему (например, когда введенное перорально соединение легче всасывается в кровь) или которое повышает доставку исходного соединения в биологическую камеру (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными соединениями.
Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, эфиры аминокислот, эфиры фосфорных кислот, соли металлов и эфиры сульфокислот.
Фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают таковые, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих солей кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Можно использовать другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.
Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N+ (С1-4 алкила)4. Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп раскрываемых соединений. Подобной кватернизацией можно получить водорастворимые или растворимые в масле, или диспергируемые продукты.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут необязательно содержать дополнительное терапевтическое средство. Подобные средства включают, но не ограничиваются ими, антибиотик, противовоспалительное средство, ингибитор матриксной металлопротеазы, ингибитор липоксигеназы, антагонист цитокинов, иммуносупрессор, противоопухолевое средство, противовирусное средство, цитокин, фактор роста, иммуномодулятор, простагландин или соединение против сосудистой гиперпролиферации.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к нетоксичному носителю, который можно вводить пациенту вместе с соединением данного изобретения, и который не оказывает отрицательного влияния на его фармакологическую активность.
Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в фармацевтических композициях данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлориднатрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, соединения на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтилен-полиоксипропилен, ланолин и самоэмульгирующимиеся системы доставки лекарственных препаратов (SEDDS), такие как α-токоферол, сукцинат полиэтиленгликоля 1000 или другие подобные полимерные матрицы для доставки.
Термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для лечения или улучшение состояния при бактериальной инфекции у пациента. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для профилактики и значительного подавления бактериальной инфекции у пациента.
В зависимости от конкретного состояния или заболевания, которое подвергается лечению или профилактике, вместе с ингибиторами данного изобретения можно вводить дополнительные терапевтические средства, которые обычно применяют для лечения или профилактики данного состояния. Такие терапевтические средства включают, но не ограничиваются ими, антибиотик, противовоспалительное средство, ингибор матриксной металлопротеазы, ингибитор липоксигеназы, антагонист цитокинов, иммунодепрессант, антинеопластическое средство, противовирусное средство, цитокин, фактор роста, иммуномодулятор, простагландин или соединение против сосудистой гиперпролиферации.
Соединения данного изобретения можно использовать обычным образом для борьбы с бактериальными инфекциями in vivo и для лечения или подавления прогрессирования, или тяжести эффектов, опосредуемых бактериями. Подобные способы лечения, их дозы и требования могут быть выбраны специалистами в данной области из имеющихся способов и методов.
Например, соединение данного изобретения можно сочетать с фармацевтически приемлемым адъювантом для введения пациенту, страдающему от бактериальной инфекции или заболевания, фармацевтически приемлемым образом и в количестве, эффективном для уменьшения тяжести данной инфекции или заболевания.
Альтернативно, соединения данного изобретения можно использовать в композициях и способах лечения или профилактики индивидуумов против бактериальных инфекций или заболеваний в течение продолжительного периода времени. Соединения можно применять в таких композициях либо как таковое, либо вместе с другими соединениями данного изобретения способом, совместимым с обычным применением ингибиторов ферментов в фармацевтических композициях. Например, соединение данного изобретения можно сочетать с фармацевтически приемлемыми адъювантами, обычно применяемыми в вакцинах и вводимых в эффективных для профилактики количествах для защиты индивидуумов в течение продолжительного периода времени против бактериальных инфекций или заболеваний.
Соединения формулы I также можно вводить совместно с другими антибиотиками для усиления терапевтического или профилактического действия в отношении различных бактериальных инфекций. Когда соединения данного изобретения вводят в комбинированной терапии с другими средствами, их можно вводить пациенту последовательно или одновременно. Альтернативно фармацевтические или профилактические композиции данного изобретения содержат комбинацию соединения формулы I и другого терапевтического или профилактического средства.
Дополнительные терапевтические средства, описанные выше, можно вводить отдельно, как часть множественной дозы, содержащей ингибитор композиции. Альтернативно, данные средства могут быть частью единичной дозированной формы, смешанной вместе с ингибитором в одной композиции.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить перорально, парентерально, ингаляционно, местно, ректально, интерназально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Фармацевтические композиции данного изобретения могут включать любые обычные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или разбавители. В некоторых случаях рН композиции можно довести фармацевтически приемлемыми кислотами, основаниями или буферами для повышения стабильности включенного в состав композиции соединения или его формы для доставки. Термин "парентеральный" в том смысле, в котором он используется, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутристернальную, интратекальную, в очаг поражения и внутричерепную инъекцию или инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Данную суспензию можно получить с помощью методов, известных в данной области, с использованием диспергирующих или смачивающих агентов (таких, как, например, Твин-80), и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может быть также стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используются стерильные, жирные масла. Для данной цели можно применять любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для приготовления инъекционных препаратов, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии могут также включать разбавитель или диспергатор, представляющий собой спирт с длинной цепью, такой, как описано в Фармакопее Helvetica, или подобный спирт.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить перорально в любой дозированной форме, приемлемой для перорального введения, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, а также водные суспензии и растворы. В случае таблеток для перорального введения, носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсуле, пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и растворы, и пропиленгликоль вводят перорально, активный ингредиент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если желательно, можно добавить подсластители и/или ароматизаторы, и/или окрашивающие агенты.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для ректального применения. Данные композиции можно получить смешиванием соединения данного изобретения с подходящим, не обладающим раздражающим действием эксципиентом, который находится в твердом состоянии при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Подобные материалы включают, но не ограничиваются ими, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Местное применение фармацевтических композиций данного изобретения является особенно подходящим, когда желаемое лечение включает области или органы, легко доступные для местной аппликации. Для местной аппликации на кожу фармацевтическая композиция должна быть составлена с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного применения соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, минеральные масла, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, производные полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно составить с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат-60, цетиловые эфиры воски, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции данного изобретения можно также применять местно в нижний отдел кишечного тракта при введении суппозитория для ректального введения или с помощью подходящей клизмы. В данное изобретение также включены трансдермальные пластыри для местного применения.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить в виде назального аэрозоля или ингаляцией. Подобные композиции получают способами, хорошо известными в области фармацевтических композиций, и их можно получить в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт и другие подходящие консерванты, вещества, способствующие всасыванию, для повышения биодоступности, фторуглероды и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные в данной области.
Дозы, находящиеся в пределах примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от 0,5 до примерно 75 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно примерно от 1 до 50 мг/кг массы тела в день активного ингредиента, пригодны при монотерапии для профилактики и лечения бактериальных инфекций, вызванных бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Serratia marcesens, S. aureus и Coag. Neg. Staph.
Как правило, фармацевтические композиции данного изобретения будут вводить примерно от 1 до 5 раз в день или, альтернативно, в виде продолжительной инфузии. Или, альтернативно, композиции настоящего изобретения можно вводить в композиции с пульсирующим высвобождением. Подобное введение можно использовать для длительной или кратковременной терапии. Количество активного ингредиента, которое можно смешать с носителями для получения единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, который подвергается лечению, и конкретного пути введения. Типичный препарат будет содержать примерно от 5% до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Предпочтительно такие препараты содержат примерно от 20% до примерно 80% активного соединения.
Когда композиции данного изобретения содержат комбинацию соединения формулы I и одного или более дополнительных терапевтических или профилактических средств, то соединение и дополнительное средство должны находиться в дозах в пределах примерно от 10% до 80% от дозы, обычно вводимой при монотерапии.
При улучшении состояния пациента можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации данного изобретения, если необходимо. Следовательно, дозу или частоту введения, или оба фактора можно снижать в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, и когда симптомы подавлены до желаемого уровня, лечение прекращают. Для пациентов, однако, может быть необходимо прерывающееся лечение в течение продолжительного периода времени при любом рецидиве симптомов заболевания.
Специалистам в данной области, очевидно, понятно, что могут быть необходимы более низкие или более высокие дозы, чем представленные выше. Конкретная дозировка и схемы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от различных факторов, включая активность используемого определенного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, скорость выделения, комбинацию препаратов, тяжесть и течение заболевания, и предрасположенность пациента к заболеванию, а также мнение лечащего врача.
По другому воплощению изобретение обеспечивает способы лечения или профилактики бактериальной инфекции или заболевания, включающие стадию введения пациенту любого раскрываемого соединения, фармацевтической композиции или комбинации. Термин "пациент" в том смысле, в котором он используется, означает животное, предпочтительно, млекопитающее, и наиболее предпочтительно, человека.
Соединения данного изобретения также пригодны в качестве промышленно доступных реагентов, которые эффективно связываются с ферментом гиразой В. В качестве промышленно доступных реагентов, соединения настоящего изобретения и их производные можно использовать для блокирования активности гиразы В при постановке биохимических или клеточных тестов для гиразы бактерий или ее гомологов, или их можно преобразовать в их производные для связывания со стабильной смолой в качестве иммобилизованного субстрата для проведения аффинной хроматографии. Эти и другие применения, характеризующие промышленно доступные ингибиторы гиразы В, будут понятны специалистам в данной области.
Для того чтобы лучше понять данное изобретение, ниже приводятся следующие примеры. Данные примеры представлены только с целью иллюстрации, и ни коем образом не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1
Figure 00000242
4-(Пиридин-3-ил)-2-нитроанилин (2): к раствору 4-бром-2-нитроанилина (217 мг, 1 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли 3-пиридинбороновую кислоту (148 мг, 1,2 ммоль), фосфат калия (276 мг, 1,3 ммоль) и дихлор(дифенилфосфиноферроцен) палладий (75 мг, 0,1 ммоль). Полученную смесь нагревали при 95°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (80 мл). Полученный раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме. Концентрат очищали хроматографией [силикагель, смесь этилацетат:гексан (1:3)→(1:2)] с получением соединения 2 (117 мг, 54%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,8 (д, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,35 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,25 (уш.с, 2H).
Пример 2
Figure 00000243
4-Пиридин-3-илбензол-1,2-диамин (3): к раствору соединения 2 (117 мг, 0,54 ммоль) в этилацетате (13 мл) добавляли 10% палладий на углероде (51 мг). Полученную суспензию помещали в аппарат Парра для гидрирования под давлением газообразного водорода 40 фунтов/кв. дюйм при встряхивании, при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 2 (115 мг, количественный выход). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,8 (м, 1H), 8,45 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 6,80 (м, 1H), 3,25 (уш.с, 4H).
Пример 3
Figure 00000244
Этиловый эфир (5-пиридин-3-ил-1Н-бензимидазол-2-ил) карбаминовой кислоты (Ia-11): к раствору 2-метил-2-тиопсевдомочевины (151 мг, 0,54 ммоль) и этилхлорформиата (0,103 мл, 1,08 ммоль) в воде (2 мл) при 0°С добавляли по каплям 25% водный раствор гидроксида натрия в течение 1 ч, пока значение рН не стабилизировалось при 8. Затем добавляли достаточное количество уксусной кислоты для доведения рН до 5, затем добавляли тригидрат ацетата натрия (74 мг, 0,54 ммоль) и раствор соединения 2 (0,54 ммоль) в этаноле (3 мл). Добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический раствор промывали водным раствором NaOH, водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения (Ia-11). 1Н ЯМР (CDCL3) δ 9.1 (c, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,3 (кв, 2H), 1,3 (т, 3H). (M+1) 283.
Пример 4
Figure 00000245
5-Фенил-1Н-бензимидазол-2-иламин (7): к раствору бифенил-3,4-диамина (0,99 мл) в смеси ТГФ:MeOH:вода (5 мл:10 мл: 10 мл) добавляли бромистый циан (5 М раствор в ацетонитриле, 1,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водным раствором гидроксида натрия, и водный слой повторно экстрагировали EtAOc. Объединенные EtAOc-экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, затем концентрировали в вакууме с получением соединения 7 (147 мг, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 5
Figure 00000246
1-Этил-3-(5-фенил-1Н-бензимидазол-2-ил) мочевина (Ia-84): к раствору соединения 7 (40 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли этилизоцианат (27 мкл, 0,34 ммоль) в виде раствора в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением Ia-84.
Пример 6
Figure 00000247
Трет-бутиловый эфир [2-(5-бромпиримидин-2-иламино)этил]карбаминовой кислоты (10): смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (500 мг), N-Вос-этилендиамина (496 мг) и триэтиламина (1 мл) в этаноле (10 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (смесь гексан: EtAOc, 60:40) с получением соединения 10 (700 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 7
Figure 00000248
Метиловый эфир 1-(3,4-динитрофенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (19): к перемешиваемому раствору 1,2-динитро-4-фторбензола (325 мг, 1,74 ммоль) и метил-4-имидазолкарбоксилата (200 мг, 1,59 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли одной порцией NaH (70 мг, 1,74 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем разбавляли толуолом и подкисляли 6 Н раствором HCl. Фазы разделяли и водную фазу промывали толуолом, охлаждали до 0°С и подщелачивали концентрированной NH4OH. Добавляли этилацетат и полученную смесь перемешивали до растворения всех твердых частиц. Фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Смесь региоизомеров разделяли и очищали флэш-хроматографией (силикагель, в градиенте
Figure 00000240
этанол/этилацетат) с получением желаемого аддукта 19 (225 мг, 45%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8,41 (1H, д); 8,13 (1H, д); 7,5 (1H, уш.с); 7,28 (1H, s); 7,02 (1H, д); 3,80 (3H, с).
Пример 8
Figure 00000249
Метиловый эфир 1-[2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-ил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (Ia-156): смесь соединения 19 (225 мг, 0,770 ммоль) и 10% Pd-C (каталитическое количество) в MeOH (10 мл) помещали в атмосферу Н2 при давлении 45 фунтов/кв. дюйм (аппарат Парра) на ночь. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, повторно разбавляли MeCN и MeOH (5 мл/5 мл) и обрабатывали бромистым цианом (168 мг, 1,54 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч (выпадает осадок), затем реакцию гасили добавлением 7Н NH3-MeOH. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме и непосредственно подвергали флэш-хроматографии (силикагель, в градиенте 10%->35% 7H NH3-MeOH/CH2Cl2) с получением чистого аминобензимидазола в виде белого твердого вещества.
Очищенный аминобензимидазол разбавляли в ДМСО (1 мл), обрабатывали избытком этилизоцианата (0,5 мл) и нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли в вакууме избыток этилизоцианата, проводили азеотропную перегонку с MeOH (трижды), разбавляли МеОН (5 мл), обрабатывали NH4OH (2 мл) и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, разбавляли смесью вода/насыщенный раствор соли 1/1 и дважды экстрагировали смесью этилацетат/этанол 4/1. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали флэш-хроматографии (силикагель, в градиенте
Figure 00000250
2 N NH3-EtOH/CH2Cl2 c получением желаемого продукта Ia-156 с примесью этилмочевины. Твердое вещество растирали с водой и фильтровали с получением чистого Ia-156 (115 мг, 41% с четырех стадий) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11,81 (1H, уш.с); 9,94 (1H, уш.д); 8,32 (1H, уш.д); 8,26 (1H, уш.д); 7,58 (1H, уш.д); 7,48 (1H, м); 7,28 (1H, д); 7,12 (1H, уш.д); 3,78 (3H, с); 3,20 (2H, дкв); 1,12 (3H, т).
Пример 9
Figure 00000251
1-[2-(3-Этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-ил]-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
1-[2-(Этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-ил]-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота (Ia-157): раствор соединения Ia-156 (95 мг, 0,289 ммоль) в 6 Н HCl (2 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и последовательно проводили азеотропную перегонку с MeOH (дважды) и ацетоном (дважды). Полученные твердые частицы суспендировали в ацетоне, фильтровали и промывали ацетоном с последующим промыванием гексаном с получением соединения Ia-157 (115 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8,77 (1H, м); 8,52 (1H, м), 7,79 (1H, с); 7,72 (1H, м); 7,65 (2H, м); 5,6-4,0 (2H, уш.с); 3,20 (2H, дт); 1,11 (3H, т).
Пример 10
Figure 00000252
Раствор соединения Ia-157 (20 мг, 0,051 ммоль) и морфолина (0,050 мл, избыток) в ДМФА (1 мл) обрабатывали PyBrop (20 мг, избыток) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли смесью этилацетат:этанол 4:1, промывали смесью насыщенный раствор соли: вода (5 раз), сушили над Na2SO4, фильтровали, подвергали флэш-хроматографии (силикагель, в градиенте
Figure 00000240
2 N NH3-EtOH/CH2Cl2) c получением соединения Ia-170 (13 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. LRMS: 384,5 (M+H).
Пример 11
Были получены другие соединения формулы I способами, в основном аналогичными описанным в приведенных выше примерах 1-6 и представленным на схемах I-VI. Данные по характеристике данных соединений обобщены в таблице 3 ниже и включают масс-спектры (в виде М+1) и данные 1Н ЯМР.
Данные 1Н ЯМР обобщены в таблице 3 ниже, где приводится "Y", обозначающий данные 1Н ЯМР, и было установлено, что они согласуются со структурой. Номера соединений соответствуют номерам соединений, перечисленным в таблице 1.
Таблица 3
Данные по характеристике выбранных соединений
Номер Ia- M+1 1Н ЯМР Номер Ia- M+1 1Н ЯМР
1 282 Y 2 288 Y
3 283 Y 4 283 Y
6 210 Y 7 268 Y
8 292 - 9 350 Y
10 296 Y 11 283 Y
12 325 Y 13 324 Y
14 336 Y 15 326 Y
16 344 Y 17 361 Y
18 313 Y 19 360 Y
20 399 Y 21 284 Y
22 314 Y 23 312 Y
24 326 Y 26 342 Y
33 249 Y 34 298 Y
35 356 Y 36 283 Y
37 428 Y 38 294 Y
39 272 Y 40 498 Y
41 452 Y 42 312 Y
43 295,1 Y 44 338 -
45 368 Y 46 320 Y
47 382 - 48 389 -
49 418 - 50 311 Y
51 299 Y 52 343 Y
53 368 Y 54 298 Y
55 395 Y 56 406 -
57 366 Y 58 296 Y
59 354 Y 60 326 Y
61 440 Y 62 300 Y
63 403 - 64 381 -
465 352 - 66 326 -
67 409 Y 69 468 Y
70 368 Y 71 299 Y
72 299 Y 73 267 -
74 253 - 75 297 -
76 413 Y 77 371 -
78 282 Y 78 296 Y
80 357 Y 81 340 Y
82 280 Y 84 281 Y
85 321 - 86 442 Y
87 370 Y 88 342 -
89 359 Y 90 298 Y
91 446 Y 92 329 -
93 499 Y 94 387 Y
97 294 Y 98 389 -
100 370 - 101 280 -
102 370 - 103 312 Y
106 409 - 108 300 Y
109 394 - 110 467 Y
111 367 Y 112 343 Y
113 409 - 115 298 Y
116 343 - 117 369 -
118 282 Y 119 296 Y
120 296 Y 121 322 Y
122 340 Y 124 445 -
125 382 - 126 328 Y
127 394 - 128 432 -
129 368 - 130 396 Y
131 316 Y 132 312 Y
133 296 Y 134 316 Y
135 410 Y 136 300 Y
137 310 Y 138 388 -
139 352 Y 140 401 Y
141 384 Y 142 310 Y
143 511 Y 144 311 Y
145 353 - 146 400 Y
147 326 Y 148 411 Y
149 370 Y 150 - -
151 - - 152 317 Y
153 362 Y 154 389 Y
155 299 - 156 - -
157 - - 158 - -
159 328 - 160 - -
161 - - 162 - -
163 326 Y 164 367 Y
165 297 Y 166 367 Y
167 350 - 168 298 Y
169 - Y 170 - -
171 - - 172 - -
173 - - 174 - -
175 365 Y 176 - Y
177 377 - 178 - Y
179 367 Y 180 - Y
181 315 Y 182 366 Y
183 330 Y 184 - -
185 - - 186 - -
187 - - 188 - -
Пример 12
Анализ активности гиразы-АТФ-азы
Активность ДНК-гиразы в отношении гидролиза АТФ определяли сочетанием продуцирования АДР с участием пируваткиназы/лактатдегидрогеназы с окислением NADH. Данный метод описан ранее (Tamura and Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Определение активности АТФ-азы проводили при 30°С в забуференных растворах, содержащих 100 мМ Трис, рН 7,6, 1,5 мМ MgCl2, 150 мМ KCl. Сочетающая система включала (конечные концентрации) 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкм никотинамидадениндинуклеотида (NADH), 1 мМ DTT, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы. Добавляли 40 нМ фермента (субъединица Gyr A2B2 массой 374 kDa из Staphylococcus aureus) и раствор ингибитора в ДМСО до конечной концентрации 4%, и реакционную смесь инкубировали в течение 10 мин при 30°С. Затем реакцию начинали добавлением АТФ до конечной концентрации 0,9 мМ и определяли скорость убывания NADH при 340 нм в течение 10 мин. Значения ингибирования в процентах определяли, исходя из скорости по отношению к концентрационному профилю, и выражали в виде среднего из двух значений.
В таблице 4 представлены данные по ингибирующей активности в процентах выбранных соединений данного изобретения в тесте ингибирования активности гиразы при концентрации 10 мкМ. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1. Соединения, обладающие активностью и обозначенные "А", обеспечивали процент ингибирования ниже 50%; соединения, обладающие активностью и обозначенные "В", обеспечивали процент ингибирования между 50 и 75%, и соединения, обладающие активностью и обозначенные "С", обеспечивали процент ингибирования выше 75%.
Таблица 4
Ингибирующая гиразу активность выбранных соединений
Номер Ia- Активность Номер Ia- Активность
1 В 2 В
3 В 4 С
6 А 7 А
8 А 9 А
10 А 11 С
12 В 13 А
14 В 15 В
16 С 17 С
18 С 19 С
20 А 21 С
22 С 23 С
24 С 26 В
33 А 34 С
35 С 36 А
37 С 38 В
39 С 40 С
41 А 42 С
43 С 44 С
45 С 46 А
47 С 48 С
49 С 50 В
52 С 53 С
54 С 55 С
56 С 57 С
58 С 59 С
60 С 61 С
62 С 63 С
64 С 65 С
66 С 67 С
69 В 70 С
71 А 72 С
73 А 74 А
75 А 76 С
77 С 78 А
79 А 80 С
81 В 82 А
84 С 85 А
86 С 87 С
88 С 89 С
90 С 91 А
92 С 93 С
94 С 97 А
98 С 100 С
101 А 102 С
103 С 106 С
108 С 109 С
110 С 111 С
112 С 113 С
115 А 116 В
117 А 118 С
119 С 120 В
121 А 122 С
124 В 125 С
126 С 127 С
128 С 129 С
130 С 131 С
132 С 133 С
134 С 135 С
136 С 137 С
138 С 139 С
140 С 141 С
142 С 143 С
144 С 145 С
146 С 147 В
148 С 149 С
150 В 151 С
152 С 153 В
154 С 155 А
156 С 157 С
158 С 159 А
160 С 161 А
162 С 163 С
164 С 165 С
166 С 167 С
168 С 169 С
170 С 171 С
172 С 173 С
174 С 175 С
176 А 177 С
178 С 179 С
180 С 181 В
182 С 183 В
184 В 183 С
186 С 187 С
188 С - -
Пример 13
Тестирование чувствительности в жидких средах
Соединения данного изобретения также тестировали на их антимикробную активность тестированием чувствительности в жидких средах. Подобный анализ проводили, следуя указаниям самого последнего документа NCCLS для практики: "M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Fifth Edition (2000)". Другие публикации, такие как "Antibiotics in Laboratory Medicine" (Edited by V.Lorian, Publishers Williams and Wilkins, 1996), обеспечивали основные практические методы при лабораторном тестировании антибиотиков. В основном, несколько отдельных колоний бактерий (3-7) с чашки со свежей культурой переносили в соответствующую насыщенную бульонную среду, такую как MHB, соответствующим образом обогащенную для более "требовательных" микроорганизмов. Их культивировали в течение ночи до высокой плотности с последующим разведением в 1000-2000 раз с получением плотности инокулята, находящейся в пределах 5×105-5×106 КОЕ на мл. Альтернативно, свежесобранные колонии можно инкубировать при 37°С в течение примерно 4-8 ч, пока культуры не достигают мутности, равной или превышающей 0,5 по стандарту McFarland (примерно 1,5×108 клеток на мл), и разбавляют с получением того же значения КОЕ на мл. Более удобным методом инокулят готовили с использованием промышленно доступного устройства (система BBL PROMPT), который включает соприкосновение пяти колоний непосредственно с палочкой, в основании которой находятся поперечно-нарезанные желобки, с последующим приготовлением суспензии бактерий в соответствующем объеме физиологического раствора. Разведение до соответствующей клеточной плотности инокулята проводили из данной клеточной суспензии. Бульон, использованный для тестирования, состоял из среды МНВ с добавлением 50 мг Са2+ на л и 25 мг Mg2+ на л. Готовили серии стандартных разведений контрольных антибиотиков и хранили, как описано в стандарте М7-А5 NCCLS, обычно ряд разведений находился в пределах от 128 мкг на мл до 0,015 мкг на мл (2-кратные серийные разведения). Испытуемые соединения растворяли и разбавляли в день проведения опытов; использовали такие же или подобные пределы концентраций, какие указаны выше. Испытуемые соединения и контроли помещали в многолуночный планшет и добавляли тестируемые бактерии таким образом, чтобы конечная концентрация инокулята составляла примерно 5×104 КОЕ на лунку, и конечный объем равнялся 100 мкл. Планшеты инкубировали при 35°С в течение ночи (16-20 ч) и визуально определяли мутность или проводили количественную оценку на ридере для многолуночных планшетов. Конечная минимальная ингибирующая концентрация (MIC) представляет самую низкую концентрацию препарата, при которой тестируемые микроорганизмы не росли. Результаты подобных определений сравнивали с соответствующими таблицами, имеющимися в двух указанных выше публикациях, для гарантии того, что пределы антибактериальной активности находятся в принятых пределах данного стандартизованного теста.
В таблице 5 представлены результаты теста по определению MIC для выбранных соединений данного изобретения. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1. Соединения, обладающие активностью и обозначенные "А", обеспечивали MIC равную менее чем 10 мкг/мл; соединения, обладающие активностью и обозначенные "В", обеспечивали MIC, находящуюся в пределах 10-40 мкг/мл; соединения, обладающие активностью и обозначенные "С", обеспечивали MIC выше, чем 40 мкг/мл.
Таблица 5
Значения MIC выбранных соединений
Номер Ia- Активность Номер Ia- Активность
42 В 58 А
90 А 92 А
98 В 112 А
116 С 117 С
118 А 119 С
120 С 121 С
122 С 133 А
137 С 138 С
139 С 140 А
141 А 142 А
144 В 145 В
146 А 147 С
148 В 149 С
150 С 151 С
152 В 153 С
154 С 156 В
157 С 158 С
159 С 160 С
161 С 162 С
163 А 164 С
165 В 166 С
167 С 168 А
169 В 170 С
171 В 173 В
174 С 175 С
177 С 178 А
179 С 180 В
181 С 182 С
183 С 184 С
185 С 186 А
187 В 188 А
196 В 197 В
198 В - -
Несмотря на то, что описано ряд воплощений данного изобретения, является очевидным, что основные воплощения можно изменить с получением других воплощений, в которых используются продукты и способы данного изобретения.

Claims (54)

1. Способ снижения числа бактерий в биологической пробе, включающий стадию контактирования указанной биологической пробы с соединением формулы I:
Figure 00000253
или его фармацевтически приемлемой солью, в которой
Z представляет О или N-R4;
W представляет атом азота или CRa;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)yR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yCO2R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, С(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR8, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-;
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1;
R10 выбран из R7 или Ar.
2. Способ по п.1, где указанное соединение имеет формулу Ia или Ib:
Figure 00000254
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Способ по п.2, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(а) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(c) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(d) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
4. Способ по п.3, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(c) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (СН2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2;
(d) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
5. Способ по п.3, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола или индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)yR2;
(e) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (СН2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(f) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
6. Способ по п.5, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола или индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2;
(e) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R или (СН2)yN(R7)2;
(f) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
7. Способ по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу IIa и IIb:
Figure 00000255
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
W представляет атом азота или CRa;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азотов, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)yR2;
y равно 1-6;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Оm-СН (Qm-R2)-;
и каждый m и n независимо выбран из нуля или 1.
8. Способ по п.7, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
9. Способ по п.8, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
10. Способ по п.8, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2; и
(е) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
11. Способ по п.10, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)yR2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CO(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
12. Способ по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу IIIa и IIIb:
Figure 00000256
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
W представляет атом азота или CRa;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
кольцо А необязательно замещено вплоть до трех R9; где, когда заместитель R9 находится в орто-положении кольца А, то указанный заместитель R9 может быть взят вместе с R2 с образованием необязательно замещенного 5-7-членного кольца, содержащего 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)yR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yCO2R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, С(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2,; TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1, и
R10 выбран из R7 или Ar.
13. Способ по п.12, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(b) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
14. Способ по п.13, в котором:
(a) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(b) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(с) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)Tn CO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
15. Способ по п.13, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(b) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(c) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2;
(d) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (СН2)yCO2R или (СН2)yN(R7)2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
16. Способ по п.15, в котором:
(a) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(b) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(c) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2;
(d) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (СН2)yСО2R или (CH2)yN(R7)2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)Tn CO2R6.
17. Способ по п.1, в котором указанное соединение выбрано из таковых, перечисленных в таблицах 1 или 2.
18. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию контактирования указанной биологической пробы с агентом, который повышает чувствительность бактерий к антибиотикам.
19. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000257
или его фармацевтически приемлемой соли, в которой
Z представляет О или N-R4;
W представляет атом азота или CRa;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, V(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)yR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yCO2R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, С(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR8, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-;
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1; и
R10 выбран из R7 или Ar.
20. Способ по п.19, в котором указанное соединение имеет формулу Ia или Ib;
Figure 00000258
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Способ по п.20, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(c) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)YCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(d) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)Tn CO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
22. Способ по п.21, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(c) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (СН2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(d) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)Tn CO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
23. Способ по п.21, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(а) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2;
(e) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(f) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
24. Способ по п.23, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)yR2;
(e) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (СН2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(f) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
25. Способ по п.19, в котором указанное соединение имеет формулу IIa или IIb:
Figure 00000255
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
W представляет атом азота или CRa;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)yR2;
y равно 1-6;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и каждый m и n независимо выбран из нуля или 1.
26. Способ по п.25, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
27. Способ по п.26, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
28. Способ по п.26, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)yR2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
29. Способ по п.28, в котором
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)yR2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
30. Способ по п.19, в котором указанное соединение имеет формулу IIIa или IIIb:
Figure 00000256
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
W представляет атом азота или CRa;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
кольцо А необязательно замещено вплоть до трех R9; где, когда заместитель R9 находится в орто-положении кольца А, то указанный заместитель R9 может быть взят вместе с R2 с образованием необязательно замещенного 5-7-членного кольца, содержащего 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (CH2)yR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yCO2R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, С(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1; и
R10 выбран из R7 или Ar.
31. Способ по п.30, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(b) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
32. Способ по п.31, в котором
(а) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(b) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (СН2)yСО2R или (CH2)yN(R7)2; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
33. Способ по п.31, в котором указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(a) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(b) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(c) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2;
(d) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (СН2)yСО2R или (СН2)yN(R7)2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)Tn CO2R6.
34. Способ по п.33, в котором
(a) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(b) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(c) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2;
(d) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (СН2)yCO2R или (CH2)yN(R7)2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
35. Способ по п.19, в котором указанное соединение выбрано из группы, включающей следующие соединения Ia и Ib:
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
36. Способ по п.19, в котором заболевание у млекопитающих облегчается введением ингибитора гиразы.
37. Способ по п.19, в котором бактериальная инфекция, которая подвергается лечению, характеризуется наличием одного или более из следующего: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Serratia marcesens, S.aureus или Coag. Neg. Staph.
38. Способ по п.19, в котором бактериальная инфекция, которая подвергается лечению, выбрана из одного или более из следующего: инфекций мочевых путей, пневмонии, простатита, инфекций кожи и мягких тканей, инфекций брюшной полости или инфекций у пациентов с лихорадочной нейтропенией.
39. Способ по п.19, дополнительно включающий стадию введения указанному млекопитающему дополнительного терапевтического средства, выбранного из антибиотика, противовоспалительного средства, ингибитора матриксной металлопротеазы, ингибитора липоксигеназы, антагониста цитокинов, иммуносупрессора, противоопухолевого средства, противовирусного средства, цитокина, фактора роста, иммуномодулятора, простагландина или соединения против сосудистой гиперпролиферации, либо в виде части множественной дозированной формы вместе с указанным соединением или в виде отдельной дозированной формы.
40. Способ по п.19, дополнительно включающий стадию введения указанному млекопитающему агента, который повышает чувствительность бактерий к антибиотикам.
41. Соединение формулы I:
Figure 00000253
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
W представляет атом азота или CRa;
Z представляет О или NR4;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет арильное или гетероарильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до четырех R9; где заместитель R9 в орто-положении R1, будучи взятый вместе с R2, может образовывать конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N (R6) 2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероасома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N (R6)2 или (СН2)yR2;
R5 представляет CON(R7)2;
y равно 1-6;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(R7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1.
42. Соединение по п.41, где указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
43. Соединение по п.42, в котором:
(a) R1 представляет необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
44. Соединение по п.42, где указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(c) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (СН2)yR2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, V(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)Tn CO2R6.
45. Соединение по п.44, в котором:
(а) R1 представляет необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, тиенила, пиримидила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, пиразол-1-ила, аминопиримидинила, хинолинила, аминобензимидазола и индолила;
(b) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена
(е) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(d) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2; и
(с) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)Tn CO2R6.
46. Соединение формулы I:
Figure 00000253
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
W представляет атом азота или CRa;
Z представляет О или N-R4;
Ra выбран из атома водорода, атома галогена, -CF3, R7, -OR7 или -N(R7)2;
R1 представляет кольцо пиримидин-5-ила, необязательно замещенное вплоть до трех R9; где, когда заместитель R9 находится в орто-положении указанного кольца пиримидин-5-ила, указанный заместитель R9 может быть взят вместе с R2 с образованием необязательно замещенного 5-7-членного кольца, содержащего 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R2 и R3 каждый независимо выбран из R6, атома галогена, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или NRSO2R6; или R2 и R3, будучи взятые вместе, образуют конденсированное, ненасыщенное или частично ненасыщенное, необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, содержащее 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
R4 выбран из R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 или (СН2)yR2;
y равно 1-6;
R5 выбран из R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yCO2R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, С(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R или SO2N(R7)2;
Ar представляет 5-членное гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 или SO2NHR8;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода;
каждый R6 независимо выбран из R7 или необязательно замещенной группы, выбранной из алкокси, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, аралкокси, арилоксиалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероаралкокси или гетероароилоксиалкила;
каждый R7 независимо выбран из атома водорода или необязательно замещенной алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, или два R7 при одном и том же атоме азота, будучи взятые вместе с атомом азота, необязательно образуют 4-6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов;
R8 представляет C1-C4 алифатическую группу, где два R8 в смежных положениях Ar, или арильного или гетероарильного кольца, могут быть взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;
каждый R9 независимо выбран из оксо, атома галогена, CN, NO2, Тn(галогеналкила), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 или TnNPO(OR7)2;
каждый Q независимо выбран из C1-С3 разветвленного или нормального алкила;
Т выбран из -Q- или -Qm-CH(Qm-R2)-; и
каждый m и n независимо выбран из нуля или 1; и
R10 выбран из R7 или Ar.
47. Соединение по п.46, где указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из:
(a) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(b) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (СН2)yСО2R или (CH2)yN(R7)2; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN (R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
48. Соединение по п.47, в котором:
(a) R2 и R3 каждый независимо выбран из атома галогена, CN, CO2R6, OR6 или R6;
(b) R5 представляет CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (СН2)yСО2R или (CH2)yN(R7)2; и
(c) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Тn(галогеналкил), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 или SO2N(R6)2.
49. Соединение по п.47, где указанное соединение имеет один или более признаков, выбранных из группы, состоящей из
(a) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(b) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(c) R4 представляет атом водорода или (СН2)yR2;
(d) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (СН2)yCO2R или (СН2)yN(R7)2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
50. Соединение по п.49, в котором
(a) R2 представляет атом водорода, алкокси, аминоалкил или атом галогена;
(b) R3 представляет атом водорода, алкокси, аралкокси или атом галогена;
(c) R4 представляет атом водорода или (CH2)yR2;
(d) R5 представляет CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R или (СН2)yN(R7)2; и
(e) R9 представляет атом галогена, CN, оксо, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 или N(R)TnCO2R6.
51. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальной инфекции, содержащая соединение по одному из пп.41-50, и фармацевтически приемлемый носитель.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, в которой указанное соединение составлено в композицию фармацевтически приемлемым способом, для введения пациенту.
53. Фармацевтическая композиция по п.51 или 52, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство, выбранное из антибиотика, противовоспалительного средства, ингибитора матриксной металлопротеазы, ингибитора липоксигеназы, антагониста цитокинов, иммуносупрессора, противоопухолевого средства, противовирусного средства, цитокина, фактора роста, иммуномодулятора, простагландина или соединения против сосудистой гиперпролиферации.
54. Фармацевтическая композиция по п.51 или 53, дополнительно содержащая агент, который повышает чувствительность бактерий к антибиотикам.
RU2003121398/15A 2000-12-15 2001-12-12 Ингибиторы гиразы бактерий и их применения RU2262932C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25609400P 2000-12-15 2000-12-15
US60/256,094 2000-12-15
US27529201P 2001-03-13 2001-03-13
US60/275,292 2001-03-13
US60/275292 2001-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003121398A RU2003121398A (ru) 2005-02-10
RU2262932C2 true RU2262932C2 (ru) 2005-10-27

Family

ID=26945154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003121398/15A RU2262932C2 (ru) 2000-12-15 2001-12-12 Ингибиторы гиразы бактерий и их применения

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6632809B2 (ru)
EP (2) EP1557410B1 (ru)
JP (2) JP4516272B2 (ru)
KR (1) KR100944645B1 (ru)
CN (1) CN1266138C (ru)
AP (1) AP2003002824A0 (ru)
AR (1) AR054963A1 (ru)
AT (2) ATE443052T1 (ru)
AU (1) AU2006201397B2 (ru)
BR (1) BR0116216A (ru)
CA (1) CA2433197C (ru)
CO (1) CO7250441A2 (ru)
CY (1) CY1107854T1 (ru)
DE (2) DE60131015T2 (ru)
DK (1) DK1341769T3 (ru)
ES (2) ES2294046T3 (ru)
HK (1) HK1061851A1 (ru)
HU (1) HUP0303494A3 (ru)
IL (2) IL156031A0 (ru)
MX (1) MXPA03005298A (ru)
MY (1) MY138797A (ru)
NO (1) NO327312B1 (ru)
NZ (1) NZ526241A (ru)
PL (1) PL362691A1 (ru)
PT (1) PT1341769E (ru)
RU (1) RU2262932C2 (ru)
SI (1) SI1341769T1 (ru)
WO (1) WO2002060879A2 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013016720A2 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
RU2609259C2 (ru) * 2011-01-14 2017-01-31 Сперо Тринем, Инк. Пиримидиновые ингибиторы гиразы и топоизомеразы iv
RU2625305C2 (ru) * 2011-01-14 2017-07-13 Сперо Тринем, Инк. Твердые формы ингибитора гиразы (r)-1-этил-3-[6-фтор-5[2-(1-гидрокси-1-метил-этил) пиримидин-5-ил]-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1н-бензимидазол-2-ил] мочевины
RU2643372C1 (ru) * 2017-08-07 2018-02-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105846A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
JP4487774B2 (ja) * 2002-09-30 2010-06-23 萬有製薬株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
US8404852B2 (en) 2003-01-31 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US8193352B2 (en) 2003-01-31 2012-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7582641B2 (en) 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
AR042956A1 (es) * 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7618974B2 (en) 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
FR2852957B1 (fr) * 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US6984652B2 (en) * 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US7417726B2 (en) 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20060029948A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-09 Gary Lim Sealing cover and dye compatibility selection
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
BRPI0516819A (pt) 2004-10-07 2008-09-23 Warner Lambert Co derivados de triazolopiridina e agentes antibacterianos
WO2007037782A2 (en) * 2005-02-08 2007-04-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method for treating prostate conditions
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
EP1948635A1 (en) 2005-11-07 2008-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole derivatives as gyrase inhibitors
CA2642264A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-30 Trustees Of Boston University Reca inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
AU2012200669B2 (en) * 2006-06-22 2012-11-01 Biota Europe Ltd Antibacterial compositions
GB0612428D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
WO2008019292A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Trustees Of Boston University Compositions and methods for potentiating antibiotic activity
MX2009005603A (es) * 2006-12-04 2009-06-08 Astrazeneca Ab Compuestos de urea policiclicos antibacterianos.
WO2009001915A1 (ja) * 2007-06-28 2008-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 置換イミダゾール化合物およびその用途
WO2009027732A1 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab 5-6-bicyclic heteroaromatic compounds with antibacterial activity
WO2009076200A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 1-ethyl-3-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-7-(pyrimidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)urea
GB0724342D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
AU2009254928A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Thiazolo [5, 4-B] pyridine and oxazolo [5, 4-B] pyridine derivatives as antibacterial agents
CA2725568A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives for the treatment of bacterial infections
CL2009001345A1 (es) * 2008-06-04 2010-06-11 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-piridin-2-il-urea y 1-pirimidin-2-il-urea sustituidos, inhibidores de adn girasa y topoisomerasa iv; composicion farmaceutica; y su uso en tratamiento de infecciones bacterianas como neumonia adquirida intrahospitalariamente, infecciones a la piel, bronquitis, sinusitis, entre otras enfermedades.
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
US8071605B2 (en) 2008-12-12 2011-12-06 Astrazeneca Ab Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections
TW201026694A (en) 2008-12-12 2010-07-16 Astrazeneca Ab Compound 468
TW201102065A (en) * 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
TWI500614B (zh) 2009-06-05 2015-09-21 Cephalon Inc １，２，４－***並〔１，５ａ〕吡啶衍生物之製備和用途
AU2010284254B2 (en) 2009-08-17 2015-09-17 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011024004A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives useful for treatment of bacterial infection
US9481675B2 (en) 2009-09-11 2016-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Gyrase inhibitors
BR112012024705A2 (pt) 2010-03-31 2016-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados antibacterianos de isoquinolin-3-ilureia
JP5894980B2 (ja) 2010-05-24 2016-03-30 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011151618A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
WO2011151617A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
WO2011151621A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
WO2011151620A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
WO2011151619A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
JP5864589B2 (ja) * 2010-10-08 2016-02-17 ビオタ ヨーロッパ リミテッドＢｉｏｔａ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ 細菌トポイソメラーゼｉｉ阻害性２−エチルカルバモイルアミノ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル類
MX351555B (es) * 2011-01-14 2017-10-19 Spero Trinem Inc Formas solidas de inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[5-[2-(1-hidrox i-1-metil-etil)pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1h-benzim idazol-2-il]urea.
PT2663556E (pt) 2011-01-14 2014-11-27 Vertex Pharma Processo de fabrico de inibidores de girase e topoisomerase iv
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
EP2721026B1 (en) 2011-06-20 2016-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
KR101546743B1 (ko) 2012-01-16 2015-08-24 한국과학기술원 인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ａｂｌ 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
WO2014014845A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy comprising|1 -ethyl-3-[5-[2-{1 -hydroxy-1 -methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetra hydrofuran-2-|yl}-1 h-benzimidazol-2-yl]urea and derivatives thereof to treat mycobacterium|diseases
US9018216B2 (en) 2012-07-18 2015-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof
US9079935B2 (en) 2012-08-13 2015-07-14 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
JP6422164B2 (ja) 2013-12-26 2018-11-14 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CA2938459A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Spero Gyrase, Inc. Antibacterial compounds
CN104876878B (zh) * 2014-02-27 2018-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物及其应用
US20180000793A1 (en) 2015-02-06 2018-01-04 Ernesto Abel-Santos Inhibiting Germination of Clostridium Perfringens Spores to Reduce Necrotic Enteritis
CN107641118B (zh) * 2016-07-22 2020-11-06 爱科诺生物医药股份有限公司 具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用
WO2018165612A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
US20210070747A1 (en) 2017-03-24 2021-03-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2(1h)-quinolinone derivative
WO2018213185A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Drexel University Rela inhibitors for biofilm disruption
WO2019023741A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 Opal Biosciences Limited TREATMENT OF STAPHYLOCOCCUS AND ENTEROCOCCUS INFECTIONS USING SUBSTITUTED NITROSTYRENE COMPOUNDS
US20210323957A1 (en) 2018-09-03 2021-10-21 Univerza V Ljubljani New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria
EP3999502A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Summit (Oxford) Limited Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof
CN110622973B (zh) * 2019-11-06 2020-11-10 海南大学 1-芳基-4-吡啶酮类化合物的应用
WO2022129327A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Univerza V Ljubljani New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity
GB202100471D0 (en) 2021-01-14 2021-03-03 Summit Oxford Ltd Preparation of antibacterial compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4174400A (en) * 1978-09-13 1979-11-13 Merck & Co., Inc. Anthelmintic benzimidazoles
US4338315A (en) * 1979-11-14 1982-07-06 Eli Lilly And Company Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives
US4512998A (en) 1980-10-20 1985-04-23 Schering Corporation Anthelmintic benzimidazole carbamates
US4401817A (en) * 1981-04-20 1983-08-30 Eli Lilly And Company Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
GB8803429D0 (en) * 1988-02-15 1988-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US5296486A (en) * 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
DE4317657C1 (de) * 1993-05-27 1994-07-14 Voith Gmbh J M Streicheinrichtung zur Beschichtung laufender Warenbahnen
NZ275205A (en) 1993-09-22 1998-03-25 Xoma Corp Use of bactericidal/permeability-increasing protein in treating gram-negative bacterial infection
ES2179095T3 (es) 1994-01-14 2003-01-16 Xoma Technology Ltd Metodos y materiales anti bacterias gram positivas.
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
TW538046B (en) * 1998-01-08 2003-06-21 Hoechst Marion Roussel Inc Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof
AUPP873799A0 (en) * 1999-02-17 1999-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine compounds
GB9911594D0 (en) * 1999-05-19 1999-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9912413D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2609259C2 (ru) * 2011-01-14 2017-01-31 Сперо Тринем, Инк. Пиримидиновые ингибиторы гиразы и топоизомеразы iv
RU2625305C2 (ru) * 2011-01-14 2017-07-13 Сперо Тринем, Инк. Твердые формы ингибитора гиразы (r)-1-этил-3-[6-фтор-5[2-(1-гидрокси-1-метил-этил) пиримидин-5-ил]-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1н-бензимидазол-2-ил] мочевины
WO2013016720A2 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2013016720A3 (en) * 2011-07-28 2013-03-28 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
RU2643372C1 (ru) * 2017-08-07 2018-02-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов

Also Published As

Publication number Publication date
ATE443052T1 (de) 2009-10-15
HUP0303494A3 (en) 2009-08-28
US7414046B2 (en) 2008-08-19
EP1557410A2 (en) 2005-07-27
USRE40245E1 (en) 2008-04-15
JP4516272B2 (ja) 2010-08-04
BR0116216A (pt) 2004-08-17
HK1061851A1 (en) 2004-10-08
WO2002060879A2 (en) 2002-08-08
HUP0303494A2 (hu) 2004-01-28
MY138797A (en) 2009-07-31
RU2003121398A (ru) 2005-02-10
ES2331250T3 (es) 2009-12-28
DE60131015D1 (de) 2007-11-29
DE60131015T2 (de) 2008-07-10
US6632809B2 (en) 2003-10-14
PT1341769E (pt) 2007-12-31
AU2006201397B2 (en) 2009-10-01
CN1481368A (zh) 2004-03-10
DK1341769T3 (da) 2008-01-28
CO7250441A2 (es) 2015-04-30
AU2006201397A1 (en) 2006-04-27
CN1266138C (zh) 2006-07-26
NO20032668L (no) 2003-06-12
AP2003002824A0 (en) 2003-09-30
ES2294046T3 (es) 2008-04-01
JP2004518684A (ja) 2004-06-24
IL156031A0 (en) 2003-12-23
EP1341769B1 (en) 2007-10-17
JP5196660B2 (ja) 2013-05-15
EP1557410B1 (en) 2009-09-16
NO327312B1 (no) 2009-06-08
CY1107854T1 (el) 2013-06-19
EP1557410A3 (en) 2006-04-26
KR20030061855A (ko) 2003-07-22
US20040043989A1 (en) 2004-03-04
MXPA03005298A (es) 2003-10-06
ATE375983T1 (de) 2007-11-15
WO2002060879A3 (en) 2003-03-27
JP2009102449A (ja) 2009-05-14
SI1341769T1 (sl) 2008-02-29
DE60139964D1 (de) 2009-10-29
KR100944645B1 (ko) 2010-03-04
US20030119868A1 (en) 2003-06-26
CA2433197A1 (en) 2002-08-08
NO20032668D0 (no) 2003-06-12
CA2433197C (en) 2009-11-24
EP1341769A2 (en) 2003-09-10
PL362691A1 (en) 2004-11-02
IL156031A (en) 2011-11-30
AR054963A1 (es) 2007-08-01
NZ526241A (en) 2007-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2262932C2 (ru) Ингибиторы гиразы бактерий и их применения
KR101052433B1 (ko) 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
JP4691033B2 (ja) ジャイレース阻害剤およびその用途
JP2006528677A5 (ru)
KR20070048762A (ko) 자이라제 억제제 및 이의 용도
EP1251848A1 (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
AU2002246684A1 (en) Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151213