KR20050005509A - 아지드 및 아세틸렌의 구리 촉매화 결찰 - Google Patents

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Abstract

금속 촉매화 클릭 화학 결찰 방법은 아지드 및 말단 아세틸렌을 결합시켜 트리아졸을 수득하기 위해 사용된다. 많은 경우에서, 반응 순서는 위치 특이성으로 아지드 및 말단 아세틸렌을 결찰시켜 1,4-이치환된 [1,2,3]-트리아졸만을 수득한다.

Description

아지드 및 아세틸렌의 구리 촉매화 결찰{Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes}
휘스겐 1,3-이극성 고리첨가는 2개의 불포화 반응물을 결합시키는 에너지 방출성 융합 공정이다[참조: R. Huisgen, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, (Ed.: A. Padwa), Wiley, New York, 1984, pp. 1-176; and A. Padwa, Comprehensive Organic Synthesis, (Ed.: B. M. Trost), Pergamon, Oxford, 1991, Vol. 4, pp 1069-1109]. 비대칭성 1,3-이극성 고리첨가 반응의 검토는 다음을 참조한다[K. V. Gothelf, et al., Chem. Rev. 1998, 98, 863-909]. 1,3-이극성 고리첨가의 합성 적용에 대한 검토는 다음을 참조한다[J. Mulzer, Org. Synth. Highlights 1991, 77-95]. 휘스겐 1,3-이극성 고리첨가는 다양한 각종 5원 헤테로사이클의 빠른 접근을 제공한다[참조: (a) W.-Q. Fan, et al., ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II, (Eds.: A. R. Katritzky, et al.), Pergamon, Oxford, 1996, Vol. 4, pp. 101-126; (b) R. N. Butler, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Eds.: A. R. Katritzky, et al.), Pergamon, Oxford, 1996, Vol. 4, pp 621-678; and (c) K. Banert, Chem. Ber. 1989, 122, 911-918]. 트리아졸을 수득하기 위한 아지드 및 알킨의 고리첨가는 거의 틀림없이 이러한 부류의 가장 유용한 일원이다[참조: (a) R. Huisgen, Pure Appl. Chem. 1989, 61, 613-628; (b) R. Huisgen, et al., Chem. Ber. 1967, 100, 2494-2507; (c) W. Lwowski, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, (Ed.: A. Padwa), Wiley, New York, 1984; Vol. 1, Chapter 5; (d) J. Bastide, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 2555-2579; 2871-2887]. 그러나, 아마도 유기 아지드를 사용하는 작업 안전에 대한 관심으로, 순수 및 적용 분야 둘 다에서, 합성 화학자들은 이러한 전환에 가치 있는 특별한 주의를 기울이지 않았다. 실제 고리첨가 단계가 아지드 이외의 1,3-이극성에 대하여 보다 빠르고/빠르거나 보다 위치 선택적일 수 있으나, 후자는 많은 합성 단계를 통하여 도입되고 은닉을 수행하기기에 가장 편리하다. 실제로, 부반응이 거의 없는 단지 3원자 이극성인 듯하다.
아지드는 유기 합성에서 잠시동안 출현하여 질소 치환체를 도입시키기 위한 가장 확실한 수단 중의 하나로서 작용한다: R-X →[R-N3] →R-NH2. 아지드 중간체는 일반적으로 바로 아민으로 환원되므로 괄호안에 나타내었다. 아지드 그룹 자체에 의해 제공된 독특한 반응성에 영향을 주는 적용은 다음 문헌에 기술되어 있다[참조: Aube, Banert, and Stoddart (a) P. Desai, et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7226-7232; (b) K. Banert, Targets in Heterocyclic Systems 1999, 3, 1-32; K. Banert, Liebigs Ann./Recl. 1997, 2005-18; (c) J. Cao, et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1937-46 및 이에 인용된 참조문헌]. 아지드 화학이 위험할 수 있으나, 이들 시제를 사용하는 작업 위험은 적절한 안전 조치를 사용함으로써 최소화시킬 수 있다. 아지드는 클릭 화학에 대한 중요한 작용 그룹으로서 화학적으로 중요하다[참조: H. C. Kolb, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021]. 클릭 화학 목적으로 아지드의 특이성은 H2O, 02, 및 다수의 유기 합성 조건에 대한 이들 시제의 현저한 안정성에서부터 발생한다. 실제로, 특히 지방족 계열에서 유기 아지드는 이산소 및 물로부터 살아있는 세포를 구성하는 고도의 작용화 유기 분자의 수용액까지 통상의 반응성 화학 물질에 대하여 매우 안정하다[참조: E. Saxon, et al., Science 2000, 287, 2007-2010; and K. L. Kiick, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 19-24]. 아지드 그룹의 스프링-부하 성질은 양호한 친쌍극자체가 유리하게 존재하지 않는 한 보이지 않는다. 실제로, 이는 이러한 고리첨가 반응에 대한 뚜렷한 반응성 윈도우이며, 이는 "동일반응계 클릭 화학"을 고안하였다-하나의 접근은 지금까지 공지된 아세틸콜린에스테라제의 가장 강력한 비-공유 억제제를 개발하였다[참조: W. G. Lewis, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1053-1057]. 그러나, 아세틸렌 성분이 전자 회수 그룹, 예를 들면, 카보닐 또는 퍼플루오로알킬에 결합되지 않는 경우, 목적하는 트리아졸 형성고리첨가는 승온을 요구하고, 임의 경우에서, 통상적으로 1,4- 및 1,5-위치 이성체의 혼합물을 제공한다(도 1A)[참조: J. Bastide, et al., Bull. Chim. Soc. Fr. 1973, 2294-2296; N. P. Stepanova, et al., Zh. Org. Khim. 1985, 21, 979-983; N. P. Stepanova, et al., Zh. Org. Khim. 1989, 25, 1613-1618; and D. Clarke, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 1799-1804].
이러한 1,4- 대 1,5-위치 선택성 문제를 조절하기 위한 시도는 다양한 성공으로 부합되었다[참조: P. Zanirato, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 2789-2796; D. J. Hlasta, et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6184-6189; C. A. Booth, et al., Tet. Lett. 1998, 39, 6987-6990; S. J. Howell, et al., Tetrahedron 2001, 57, 4945-4954; W. L. Mock, et al., J. Org. Chem. , 1989, 54, 5302-5308; W. L. Mock Top. Curr. Chem. 1995, 175, 1-24; J. Chen, et al., Org. Lett. 2002, 4, 327-329; J. W. Wijnen, et al., Tet. Lett. 1995, 36, 5389-5392; M. P. Repasky, et al., Faraday Discuss. 1998, 110, 379-389].
한 보고서에서, 펩타이도트리아졸의 구리(I) 촉매화 위치 특이적 합성은 고체 지지체에 결합된 유리 아지드 및 말단 아세틸렌을 사용하여 유기 용매 중에서 달성하였다[참조: C. W. Tornoe, et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 3057]. 반응물은 비-등몰량이다. 초기 보고서는 아세틸렌 그룹 및 동일반응계내에서 생성된 아지드를 갖는 이작용성 시제로부터 구리(I)의 존재하에 저수율 부산물로서 트리아졸의 형성을 기술하고 있다[참조: G. L'abbe, Bull. Soc. Chim. Belg. 1984, 93, 579-592].
본 발명은 구리(I)에 의해 촉매화된 단계식 휘스겐(Huisgen) 고리첨가 반응에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 트리아졸을 형성시키기 위한 아지드 및 말단 알킨의 구리 촉매화 위치 선택적 클릭 화학 결찰에 관한 것이다.
도 1A는 선행 기술의 아지드 및 말단 알킨의 촉매화되지 않은 휘스겐 고리첨가를 예시한다.
도 1B는 아지드 및 말단 알킨의 구리 촉매화 위치 선택적 결찰을 예시한다.
도 2는 아지드 및 말단 알킨의 단계식 구리 촉매화 결찰의 제안된 메카니즘을 예시하고, 이러한 메카니즘을 직접 고리첨가와 비교한다.
도 3A 및 도 3B는 아스코르베이트의 존재하에 CuI에 의해 촉매화된 1,4-이치환 [1,2,3]-트리아졸의 합성을 나타내는 표를 예시한다. 모든 반응은 조용매로서 반응물 중의 0.25 내지 0.5M의 3급-부탄올, CuSO41mol% 및 나트륨 아스코르베이트 10mol%을 갖는 물 중에서 수행하고, 12 내지 24시간내에 완결된다.
도 4는 Cu(2)을 Cu(1)으로 환원시키는 환원제로서 Cu(O)을 사용하는 아지드 및 말단 알킨의 구리 촉매화 위치 선택적 결찰을 예시한다.
도 5는 반응용 용매로서 사람 플라즈마의 사용을 예시한다. 100mM 아지드 및 200mM 아세틸렌에서, 반응은 12 내지 14시간내에 완결된다. 2mM 아지드 및 4mM 아세틸렌에서, 반응은 48시간 후에 약 80% 완결된다. 반응은 플라즈마에서 감소하지 않으나, 단지 느려진다. 고농도의 단백질 및 Cu의 단백질에 대한 결합에도 불구하고, 반응은 잘 진행된다.
도 6은 아민 함유 분자, 예를 들면, 에리트로마이신을 트리아졸로 유도체화하는 예시적인 2단계 절차를 예시한다. 절차는 임의의 아민 함유 분자에 적용 가능하다.
도 7은 다원자가 트리아졸을 제조하는 폴리아지드 코어 유도체화용 Cu 촉매 작용을 사용하는 1단계 방법을 예시한다.
도 8은 다원자가 트리아졸을 제조하는 폴리알킨 코어 유도체화용 Cu 촉매 작용을 사용하는 1단계 방법을 예시한다.
상세한 설명
본 방법은 실험적으로 간단하고 방대한 범위를 갖는 것 같다. 다수의 구리(I) 공급원이 직접 사용될 수 있으며(하기 참조), 촉매가 보다 값싸고 종종 CuI염보다 순수한 CuII염의 환원에 의해 동일반응계내에서 보다 잘 제조되는 것으로 기술되어 있다(CuSO2·5H2O는 잘 작용한다). 환원제로서, 0.25 내지 2mol% 촉매 부하에서 고수율 및 순도로 1,4-트리아졸 생성물의 넓은 스펙트럼의 제조를 허락하는데 아스코르브산 및/또는 나트륨 아스코르베이트가 우수한 것으로 입증되었다. L-아스코르브산과 전이 금속 반응의 검토는 다음을 참조하고[M. B. Davies Polyhedron 1992, 11, 285-321 및 이에 인용된 참조문헌], 아스코르브산의 산화환원 특성은 문헌[참조: C. Creutz Inorg. Chem. 1981, 20, 4449]에 요약되어 있다. 반응은 매우 관대한 것 같고, 임의 특정 조치를 필요로 하지 않는다. 주위 온도에서 수성 3급-부탄올 또는 에탄올을 포함하는 각종 용매 및 매우 중요하게는 유기 공용매의 부재하의 물에서 6 내지 36시간내에 완료된다. 출발 물질은 반응 용매에 용해시킬 필요가 없다. 반응은 적당한 교반이 유지되는 한 효과적으로 진행된다. 대부분의 실험이 거의 중성 pH에서 수행되나, 촉매 작용은 pH가 약 4 내지 12로 상승되는 범위에서 잘 진행된다. 촉매 공정은 매우 강렬하고, 통상의 반응 매개변수에 덜 민감하다.
Cu0가 촉매 종의 공급원으로서 사용될 수 있음이 추가로 기술되어 있다. 이들 반응을 완료하는데 더 긴 시간이 소요되나, 실험 절차는 매우 간단하다. 예를 들면, 도입 2(도 3A)에 나타낸 비스-트리아졸을 상응하는 아지드 및 아세틸렌 성분을 24시간 동안 구리 금속 터닝 약 2g과 교반한 후 정량적인 수율로 수득한다. 터닝을 반응 말미에 제거하고, 순수한 백색 생성물을 간단한 여과로 수집한다.
5mol% 나트륨 아스코르베이트 및 1mol% 황산구리(II)의 존재하에 2:1 물/3급-부탄올 혼합물 중에서 페닐 프로파르길 에테르 및 벤질아지드 사이의 반응은 산소를 배제시키는 수고 없이 실온에서 8시간 동안 캐핑된 신틸레이션 바이알에서 교반한 후 91%의 수율로 1,4-이치환 트리아졸 생성물을 수득한다[반응식 (2)]. 생성물의 위치 화학은 NOE 실험에 의해 달성되고, X-선 결정학적 분석에 의해 확인된다.
비교를 위해, 이들 물질 사이의 열적 반응(순수, 92℃, 18시간)은 도 1A에 나타낸 바와 같이 1,4-이성체를 선호하는 1.6:1의 비로 위치 이성체를 둘 다 제공한다.
이러한 구리 촉매화 트리아졸 합성의 범위는 부분적으로는 도 3A 및 도 3B에서 일례로 나타낸다. 특히 작용 그룹 간섭 결여를 주지한다. 이들 트리아졸은 일반적으로 시제를 교반하고 순순한 생성물을 여과하는 것 보다 적은 절차를 사용하여 수득된다. 다양하게 치환된 1급, 2급, 3급 및 방향족 아지드는 이러한 전환에 용이하게 관여한다. 아세틸렌 성분에서 변화에 대한 내성은 또한 우수하다.
구리(I) 염, 예를 들면, CuI, CuOTf·C6H6및 [Cu(NCCH3)4]PF6은 또한 환원제의 부재하에 직접 사용될 수 있다. 이들 반응은 통상적으로 공용매로서 아세토니트릴 및 1당량의 질소 염기(예: 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)을 필요로 한다. 그러나, 목적하지 않는 부산물, 주로 디아세틸렌, 비스-트리아졸 및 5-하이드록시트리아졸의 형성이 종종 관찰된다. 구리(I) 착물과 이산소의 반응의 최근의 요약은 다음을 참조한다[S. Schindler Eur. J. Inorg. Chem. 2000, 2311-2326 and A. G. Blackman, W. B. Tolman in Structure and Bonding, B. Meunier, Ed., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2000, vol. 97, p. 179-211]. CuI-종의 직접 사용에 따른 이러한 복잡한 문제는 2,6-루티딘이 사용되는 경우 최소화되고, 산소의 배제는 추가로 생성물 순도 및 수율을 향상시킨다. 예를 들면, 에틸프로피올레이트 및 벤질 아지드는 이러한 절차가 사용되는 경우 상응하는 1,4-트리아졸을 55%의 수율로 수득되나, 미량의 생성물은 산소 배제 없이 1당량의 트리에틸아민을 사용하여 수득된다. 폭넓은 범위의 아세틸렌 및 아지드 성분 둘 다가 아세토니트릴 시스템에서 용이하게 반응하나, 보다 더 확실하고, 간단한 CuII/아스코르베이트 수성 시스템(공용매 존재 또는 부재 및 아민 완충액/첨가제)을 선호한다.
촉매 사이클에 대한 기계 작용 제안은 도 2에 예시되어 있다. 예외 없이 구리(I) 아세틸라이드(i)가 형성된다[G. van Koten, J. G. Noltes in Comprehensive Organometallic Chemistry, G. Wilkinson, Ed., vol. 2, chap. 14, Pergamon Press, 1982, 720]. 예기된 바와 같이, 내부 알킨과의 반응은 관찰되지 않는다.고가의 밀도 작용 이론 계산이 대략 12 내지 15kcal로 계획된 [2+3] 고리첨가(B-직접)에 강하게 불리하고, 6원 구리 함유 중간체(iii)를 통해 진행되는 단계식 어닐링 순서(B1 →B2 →B3)를 지적하는 강제 증거를 제공함이 기술되어 있다[M. P. Doyle, et al., in Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds Wiley (New York), 1997, 163-248]. 따라서, 용어 '결찰'은 구리(I)에 의해 촉매화된 단계식 [2+3] 고리첨가를 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에 기술된 CuI촉매화 전환은 - 고수율 및 열적 및 가수분해적으로 안정한 트리아졸을 초래하는 '융합' 공정을 수행하기에 간단하다 - 클릭 반응의 일원에 이상적으로 부가된다. 방법은 폭넓은 범위를 나타내고, 우수한 수율 및 매우 정확한 위치 선택성으로 1,4-이치환 [1,2,3]트리아졸 생성물을 제공한다. 구리(I) 아세틸라이드와 유기 아지드와의 반응성은 본 명세서에서 효과적으로 방지할 수 없는 것으로 기술된다.
이러한 신규한 촉매 방법은 다양한 빌딩 블럭 사이의 공유 결합의 생성에 따라 이들 유기 합성 노력에 대하여 새로운 수준의 선택성, 신뢰성 및 범위를 제공한다. 방법의 능력을 강조하는 몇몇 적용된 계획은 도 6 내지 도 8에 예시되어 있다.
실험 방법:
17-[1-(2,3-디하이드록시프로필)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에스트라디올의 합성에대하여 예시된 일반적인 방법
17-에티닐 에스트라디올(888mg, 3mmol) 및 (S)-3-아지도프로판-1,2-디올(352mg, 3mmol)을 1:1 물/3급-부탄올 혼합물 12ml에 현탁시켰다. 나트륨 아스코르베이트(0.3mmol, 물 중의 새로이 제조된 1M 용액 300㎕)을 가하고, 황산구리(II) 오수화물(7.5mg, 0.03mmol, 물 100㎕ 중)을 가하였다. 불균질 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하고, 이 시점에서 투명하고 TLC 분석은 완전한 반응물의 소모를 나타낸다. 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, 얼음에서 냉각시킨 다음, 백색 침전물을 여과 수집하였다. 냉수(2X25ml)로 세척한 후, 침전물을 진공하에 건조하여 순수한 생성물 1.17g(94%)을 회백색 분말로서 수득하였다. 융점 228 내지 230℃.
원소 분석
계산치: C 64.02%, H 7.71%, N 9.74%;
실측치: C 64.06%, H 7.36%, N 9.64%.
환원 환경 효과:
Cu(I)는 매우 쉽게 Cu(II)로 산화된다-주로 산소에 의하나, 보다 온화한 산화물로 이를 달성할 수 있다. 추가로, Cu(I)는 감소된 수율 및 오염 생성물을 초래하는 아세틸렌 및 기타 유기 구리 종의 산화성 커플링을 조정한다. 이들 모든 문제는 온화한 환원제의 사용에 의해 회피될 수 있다. 각종 환원제를 사용할 수 있다: 아스코르베이트, 하이드로퀴논, 기타 퀴논(예: 비타민 K1), 구리 터닝/와이어, 글루타티온, 시스테인, Fe2+, Co2+등. Cu(II)를 Cu(0)로 빠르게 환원시킬 정도로 강력하지 않은 사실상 임의의 환원제가 사용될 수 있다.
리간드: 아세토니트릴 효과:
금속은 용액에서 "네이키드"한 상태로 존재하지 않는다-항상 배위 구에 존재한느 리간드인, 용매 분자 또는 '고안' 리간드이다. 리간드는 금속 중심이 반응성 뿐만 아니라 금속의 산화환원 특성에 충분한 효과를 갖는다: (a) 이들은 금속의 특정 산화 상태를 안정화시킬 수 있으며, 예를 들면, Cu(I)는 본 경우에서 목적하는 형태이고 (b) 중요하게는, 이들은 용액에서 촉매 종을 유지시켜 촉매 작용에 대하여 항상 유용하게 한다. 이들 둘 다의 요건은 본 발명에서 목적하는 전환 고리첨가 또는 결찰을 촉매화하는데 유용한 금속/리간드 배합물에 의해 충족된다.
구리 조정 유기 전환은 지난 70년 동안 연구되었으며, 주제에 대한 문헌은 꽤 방대하다. 선행 기술의 중요한 교훈은 시아나이드 및/또는 니트릴이 통상 4면체 착물을 형성하는 4-배위된 Cu(I)에 대하여 최상의 리간드 중의 하나라는 것이다. 실제로, 아세토니트릴은 Cu(I)에 강하게 배위되며 [Cu(CH3CN)4]+PF6-착물은 시판되는 산소-비민감성 Cu(I) 제제[즉, 이러한 Cu(I)는 비반응성이다]이다. '과안정화'는 명백하게는 반응성이 목적인 경우 부담된다. 하기 나타낸 반응은 이러한 상태를 예시한다. 물/알코올 혼합물이 용매로서 사용되는 경우[둘 다 Cu(I)에 대하여 약한 리간드임을 주지한다], 반응은 6시간 이하에서 완료된다. 그러나, 아세토니트릴이 용매로서 사용되는 경우, 반응은 다른 동일한 조건하에 24시간 후에서도 전혀 관찰되지 않는다.
이러한 현상을 설명하기 위해, 반응 메카니즘을 상기한다. 결찰을 진행시키기 위해, 아지드는 구리에 배위되어야 하고(단계 B1), 하나의 리간드는 금속의 배위 구로부터 제거되어야 하며, 강하게 배위된 아세토니트릴의 경우에, 이러한 단계는 불리하다.
따라서, 유용한 반응성 윈도우를 갖기 위하여, 금속에 비교적 잘 결합되고, 정확한 산화 상태 및 용액 중에서 유지되고(즉, 중합체성 침전물을 형성시키는 상태로 응집되지 않음), 동시에 촉매 순서에서 필요한 단계인 금속 중심으로부터 나와 중간체(ii)를 형성시키는 리간드를 선택하거나 고안해야 한다. 트리에틸아민 또는 2,6-루티딘과 같은 아민을 상기 기술한 아세토니트릴 시스템에 첨가하는 실시예를 사용하기 위해, 반응성의 문제를 해결한다-생성물은 약 8시간 후 정량 수율로 형성된다.
바람직한 리간드는 시아나이드, 니트릴, 이소니트릴, 1급 또는 2급 아민, 카복실레이트, 할라이드, 알코올 및 티올을 포함한다. 클로라이드는 바람직한 할라이드이고, 1 내지 5M로 사용된다. 니트릴, 이소니트릴, 1급 또는 2급 아민, 카복실레이트, 알코올 및 티올로부터 선택된 하나 이상의 작용 그룹을 포함하는 다원자가 리간드가 또한 사용될 수 있다.
기타 금속 촉매:
Cu는 이러한 형태의 고리첨가를 촉매화할 수 있는 유일한 금속이 아니다. 중간체(ii)가 형성될 수 있는 한(즉, 금속이 배위적으로 불포화되거나 배위적으로 불포화될 수 있다), 안정한 아세틸라이드를 형성시키는 공지된 기타 금속을 또한 사용할 수 있다. 안정한 아세틸라이드를 형성할 수 있는 원소 금속은 Cu, Au, Ag, Hg, Cd, Zr, Ru, Fe, Co, Pt, Pd, Ni, Rh 및 W를 포함한다. 적절한 금속/리간드 조합을 찾는 것이 문제이다. 구리는 기타 금속 중에서 유일한데, 이는 수성 시스템에 잘 지지되기 때문으로 매우 간단한 실험 절차 및 몹시 놀라운 작용 그룹 내성을 초래한다.
금속 콘테이너에 의한 결찰 반응의 촉매 작용:
금속 콘테이너는 또한 결찰 반응을 촉매화하기 위한 촉매 종의 공급원으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 구리 콘테이너(Cu0)는 반응을 촉매화하기 위해 사용될 수 있다. 필요한 이온을 공급하기 위해, 반응 용액은 콘테이너의 구리 표면과 물리적 접촉해야 한다. 또는, 반응은 비-금속 콘테이너, 및 반응 용액과 금속 와이어, 금속 쉐이빙 또는 기타 구조물과의 접촉에 의해 공급된 촉매 금속 이온에서 수행될 수 있다. 이들 반응이 완료에 오랜 시간이 소요되더라도, 실험 절차는 매우 간단하다. 예를 들면, 도입 2(도 3A)에 나타낸 비스-트리아졸은 상응하는 아지드및 아세틸렌 성분을 24시간 동안 구리 금속 터닝 약 2g과 함께 교반한 후 정량 수율로 수득된다. 터닝을 반응 말미에 제거하고, 순수한 백색 생성물을 간단한 여과로 수집한다.
또 다른 환원제:
금속은 Cu(I) 촉매 또는 기타 금속 촉매의 산화 상태를 유지시키는 환원제로서 사용될 수 있다. 바람직한 금속 환원제는 Cu, Al, Be, Co, Cr, Fe, Mg, Mn, Ni 및 Zn을 포함한다. 또는, 적용 전위는 촉매의 산화 상태를 유지시키기 위해 사용될 수 있다.
생체내 촉매 작용:
반응은 신선한 사람 플라즈마(단백질 부하 65 내지 85mg/ml, C아지드=C알킨=5mM; CCu+=100mM) 및 전혈에서 잘 진행되며, 이는 플라즈마 단백질에 심하게 결합되더라도 촉매 종이 촉매 작용에 유용하고, 결찰 반응이 세포내를 포함하는 생체 내에서 구리 및/또는 기타 금속 이온 및 주형에 의해 촉매화될 수 있음을 지시한다. 반응은 촉매 이동의 현저한 손실 및 현저한 단백질 침전 없이 신선한 사람 플라즈마 및 세포내 전혈에서 진행된다.
직접 사용되는 Cu(I) 염:
Cu(I) 염이 직접 사용되는 경우, 환원제는 필요하지 않으나, 아세토니트릴 또는 상기 지시한 기타 리간드 중의 하나를 용매로서 사용해야 하고[Cu(I)의 Cu(II)로의 빠른 산화를 예방하기 위해], 1당량의 아민을 가해야 한다(다른 매우 느린 반응을 가속화시키기 위해-상기 참조). 이러한 경우에서, 보다 나은 수율 및 생성물 순도에 대하여, 산소를 배제시켜야 한다. 따라서, 아스코르베이트(또는 임의 기타 환원제) 절차는 종종 환원되지 않은 절차에 비해 바람직하다. 환원제의 사용은 절차상 간단하고, 우수한 수율 및 고순도의 트리아졸 생성물을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 클릭 화학 결찰 반응은 동일반응계내에서 Cu(II)를 Cu(I)로 환원시키는 환원제의 존재하에 촉매량의 Cu(II)의 첨가에 의해 촉매화된다. 바람직한 환원제는 아스코르베이트, 금속 구리, 퀴논, 하이드로퀴논, 비타민 Kl, 글루타티온, 시스테인, Fe2+, Co2+및 적용 전위를 포함한다. 추가로 바람직한 환원제는 Al, Be, Co, Cr, Fe, Mg, Mn, Ni 및 Zn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응은 금속 구리와 접촉하는 용액 중에서 클릭 화학 결찰 반응을 수행함으로써 촉매화된다. 금속 구리는 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용에 직간접적으로 기여한다. 바람직한 양태에서, 용액은 수용액이다. 제1 및 제2 반응물은 클릭 화학 결찰 반응 동안 등몰량으로 존재할 수 있다. 또한, 클릭 화학 결찰 반응은 적어도 부분적으로 구리 용기와 접촉하는 용액 중에서 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응은 Au, Ag, Hg, Cd, Zr, Ru, Fe, Co, Pt, Pd, Ni, Rh 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속 이온을 갖는 촉매량의 금속 염을 첨가함으로써 촉매화된다. 본 발명의 이러한 측면의 바람직한 양태에서, 클릭 화학 결찰 반응은 금속 이온을 촉매 활성 형태로 환원시키는 환원제의 존재하에 수행한다. 바람직한 환원제는 아스코르베이트, 퀴논, 하이드로퀴논, 비타민 K1, 글루타티온, 시스테인, Fe2+, Co2+, 적용 전위 및 Al, Be, Co, Cr, Fe, Mg, Mn, Ni 및 Zn로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응은 수용액 중에서 수행되고, 촉매량의 구리(I)에 의해 촉매화된다. 본 발명의 이러한 측면의 바람직한 양태에서, 제1 및 제2 반응물은 등몰량으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응은 촉매량의 구리(I)에 의해 촉매화되면서, 제1 및 제2 반응물은 등몰량으로 존재한다. 본 발명의 이러한 측면의 바람직한 양태에서, 클릭 화학 결찰 반응은 수용액중에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응은 촉매량의 구리(I)를 함유하는 용액 중에서 수행한다. 그러나, 이러한 예에서, 제1 또는 제2 반응물 중의 어느 하나가 독성 또는 고가이고, 나머지 다른 반응물이 몰 과량으로 존재함을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응은 셀 내에서 수행된다. 셀은 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화하기에 충분한 촉매량의 구리(I)를 함유하는 형태이다. 구리(I)는 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용에 기여한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응은 촉매량의 금속 이온을 함유하는 용매 중에서 수행한다. 금속 이온은 Cu, Au, Ag, Hg, Cd, Zr, Ru, Fe, Co, Pt, Pd, Ni, Rh 및 W로 이루어진 금속 그룹으로부터 선택된다. 금속 이온은 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용에 직간접적으로 기여한다. 금속 이온은 용매 내에서 이러한 금속 이온을 가용화시키고, 이러한 금속 이온의 산화를 억제하고 상기 금속 이온에 의해 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용 동안 완전히 또는 부분적으로 이러한 금속 이온으로부터 해리시키는 리간드에 배위된다. 바람직한 리간드는 아세토니트릴이다. 또 다른 바람직한 리간드는 시아나이드, 니트릴 또는 이소니트릴이다. 또 다른 바람직한 리간드는 물이다. 기타 바람직한 리간드는 니트릴, 이소니트릴, 1급, 2급 또는 3급 아민, 질소 함유 헤테로사이클, 카복실레이트, 할라이드, 알코올, 티올, 설파이드, 포스핀 및 포스파이트를 포함한다. 기타 바람직한 리간드는 다원자가이며, 니트릴, 이소니트릴, 1급, 2급 또는 3급 아민, 질소 함유 헤테로사이클, 카복실레이트, 할라이드, 알코올, 티올, 설파이드, 포스핀 및 포스파이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 작용 그룹을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 제조하는 반응성 중간체에 관한 것이다. 반응성 중간체는 다음 6원 환 구조를 갖는다.
위의 화학식에서,
R1은 4-트리아졸 치환체이고,
R2는 1-트리아졸 치환체이고,
L은 Cu 리간드이고,
"n"은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 측면은 트리아졸을 제조하는 반응성 중간체에 관한 것이다. 반응성 중간체는 다음 6원 환 구조를 갖는다.
위의 화학식에서,
R1은 4-트리아졸 치환체로서 사용 가능하고,
R2는 1-트리아졸 치환체로서 사용 가능하고,
L은 Cu 리간드이고,
"n"은 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 측면은 아민 함유 분자를 트리아졸로 유도체화시키는 2단계 방법에 관한 것이다. 이러한 방법의 제1 단계에서, 아민 함유 분자는 유도체화되어 말단 알킨을 형성한다. 이어서, 제1 단계의 생성물을 촉매량의 Cu의 존재하에 아지드 함유 분자를 첨가함으로써 아지드 함유 분자로 결찰시켜 아민 함유 분자의 트리아졸 유도체를 형성시킨다.
본 발명의 또 다른 측면은 다원자가 트리아졸을 제조하는 1단계 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서, 폴리아지드 코어는 촉매량의 Cu의 존재하에 말단 알킨을 갖는 분자를 첨가함으로써 유도체화된다.
본 발명의 또 다른 측면은 다원자가 트리아졸을 제조하는 1단계 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서, 폴리알킨 코어는 촉매량의 Cu의 존재하에 아지드 함유 분자를 첨가함으로써 유도체화된다.

Claims (27)

  1. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 동일반응계내에서 Cu(II)를 Cu(I)로 환원시키는 환원제의 존재하에 촉매량의 Cu(II)를 첨가함으로써 촉매화되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환원제가 아스코르베이트, 퀴논, 하이드로퀴논, 비타민 Kl, 금속 구리, 글루타티온, 시스테인, Fe2+, Co2+및 적용 전위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환원제가 Cu, Al, Be, Co, Cr, Fe, Mg, Mn, Ni 및 Zn로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속인 방법.
  4. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 금속 구리와 접촉하는 용액에서 수행되고, 금속 구리가 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용에 직간접적으로 기여하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 용액이 수용액인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 제1 반응물과 제2 반응물이 클릭 화학 결찰 반응 동안 등몰량으로 존재하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 클릭 화학 결찰 반응이 적어도 부분적으로 구리 용기와 접촉하는 용액에서 수행되는 방법.
  8. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 Au, Ag, Hg, Cd, Zr, Ru, Fe, Co, Pt, Pd, Ni, Rh 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속 이온을 갖는 촉매량의 금속 염을 첨가함으로써 촉매화되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 클릭 화학 결찰 반응이 금속 이온을 촉매 활성 형태로 환원시키는 환원제의 존재하에 수행되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 환원제가 아스코르베이트, 퀴논, 하이드로퀴논, 비타민 Kl, 글루타티온, 시스테인, Fe2+, Co2+, 적용 전위 및 금속으로 이루어진 그룹으로부터선택되고, 금속이 Al, Be, Co, Cr, Fe, Mg, Mn, Ni 및 Zn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 수용액에서 수행되고 촉매량의 구리(I)에 의해 촉매화되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제1 반응물과 제2 반응물이 등몰량으로 존재하는 방법.
  13. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 촉매량의 구리(I)에 의해 촉매화되고, 제1 반응물과 제2 반응물이 등몰량으로 존재하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 클릭 화학 결찰 반응이 수용액에서 수행되는 방법.
  15. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 촉매량의 구리(I)를 함유하는 용액 중에서 수행되고, 단, 제1 반응물 또는 제2 반응물 중의 어느 하나가 독성 또는 고가이고 나머지 다른 반응물이 몰 과량으로 존재하는 방법.
  16. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 셀(cell)내에서 수행되고, 셀이 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화하기에 충분한 촉매량의 구리(I)를 함유하고, 구리(I)가 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용에 기여하는 방법.
  17. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 형성시키는 말단 알킨 잔기를 갖는 제1 반응물과 아지드 잔기를 갖는 제2 반응물 사이의 클릭 화학 결찰 반응을 촉매화시키는 단계를 포함하고, 클릭 화학 결찰 반응이 Cu, Au, Ag, Hg, Cd, Zr, Ru, Fe, Co, Pt, Pd, Ni, Rh 및 W로 이루어진 금속 그룹으로부터 선택된 촉매량의 금속 이온을 함유하는 용매 중에서 수행되고, 금속 이온이 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용에 직간접적으로 기여하고, 금속 이온이, 용매 내에서 금속 이온을 가용화시키고 금속 이온의 산화를 억제하고, 금속 이온에 의한 클릭 화학 결찰 반응의 촉매 작용 동안 금속 이온으로부터 완전히 또는 부분적으로 해리시키는 리간드에 배위되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 리간드가 아세토니트릴인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 리간드가 시아나이드, 니트릴 또는 이소니트릴인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 리간드가 물인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 리간드가 니트릴, 이소니트릴, 1급, 2급 또는 3급 아민, 질소 함유 헤테로사이클, 카복실레이트, 할라이드, 알코올, 티올, 설파이드, 포스핀 및 포스파이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 리간드가 다원자가이고, 니트릴, 이소니트릴, 1급, 2급 또는 3급 아민, 질소 함유 헤테로사이클, 카복실레이트, 할라이드, 알코올, 티올, 설파이드, 포스핀 및 포스파이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 작용 그룹을 포함하는 방법.
  23. 트리아졸 잔기를 갖는 생성물을 생성시키는 다음 화학식의 6원 환 구조의 반응성 중간체.
    위의 화학식에서,
    R1은 4-트리아졸 치환체이고,
    R2는 1-트리아졸 치환체이고,
    L은 Cu 리간드이고,
    "n"은 1, 2 또는 3이다.
  24. 트리아졸을 생성시키는 다음 화학식의 반응성 중간체.
    위의 화학식에서,
    R1은 4-트리아졸 치환체이고,
    R2는 1-트리아졸 치환체이고,
    L은 Cu 리간드이고,
    "n"은 1, 2 또는 3이다.
  25. 아민 함유 분자를 유도체화하여 말단 알킨을 형성시키는 단계(A) 및
    단계(A)의 생성물을 촉매량의 Cu의 존재하에 아지드 함유 분자를 첨가함으로써 아지드 함유 분자로 결찰시켜 아민 함유 분자의 트리아졸 유도체를 형성시키는 단계(B)를 포함하여, 아민 함유 분자를 트리아졸로 유도체화시키는 2단계 방법.
  26. 폴리아지드 코어를 촉매량의 Cu의 존재하에 말단 알킨을 갖는 분자를 첨가함으로써 유도체화시키는 단계를 포함하는, 다원자가 트리아졸을 제조하기 위한 1단계 방법.
  27. 폴리알킨 코어를 촉매량의 Cu의 존재하에 아지드 함유 분자를 첨가함으로써 유도체화시키는 단계를 포함하는, 다원자가 트리아졸을 제조하기 위한 1단계 방법.
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