CN114057658A - 一种多三氮唑类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种多三氮唑类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多三氮唑类化合物、其制备方法及应用。本发明具体公开了一种如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐。本发明的三氮唑类化合物结构新颖，可用于催化铜催化的叠氮‑端炔环加成反应，提高其速率和产率。该类多三氮唑类化合物对低浓度下的铜催化的叠氮‑端炔环加成反应尤为有效，且制备简单，易于放大。
Figure DDA0002612427040000011

Description

一种多三氮唑类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种多三氮唑类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
一价铜催化的叠氮-端炔环加成反应是目前被广泛应用于化学生物学、材料学、制药领域等的一种有机化学反应，其具有快速、高选择性、高生物相容性的优点。但其仍有一定的不足，包括在较低浓度下(1-10mM量级浓度或更低)效果不佳，铜离子在较高浓度下对细胞具有毒性等。为了提高低浓度下铜催化的叠氮-端炔环加成反应效果，减少铜离子对活细胞和其他生物体系的破坏作用，可以向体系中加入配体。适当的配体可以有效提高铜催化的叠氮-端炔环加成反应的速率和产率(尤其在低浓度条件下)，并减少铜的用量，降低铜离子对生物体系的干扰，提升生物相容性。
近年来，虽然有多种适用于一价铜催化的叠氮-端炔环加成反应的多三氮唑类配体被报道，但均有其缺陷。2009年，M.G.Finn等人报道了一类含有苄基、叔丁基和金刚烷基等简单烃基的多三氮唑类配体化合物(世界专利2009/038685 A1)，但其在常见应用领域如化学生物学中存在水溶性不佳、效果不够显著、用量大等缺点。2012年，P.Wu等人报道了一类具有不对称(2+1)式结构的多三氮唑类配体(世界专利2012/021390 A1)，由于需使用叔丁基叠氮，有很大的生产风险，且其合成方法繁琐，原料昂贵，且需经历多次复杂的柱层析操作，制备和放大非常困难。2016及2017年，李凌君等人报道了一类双(1,2,3-三氮唑)类配体(中国专利105968116A，中国专利107629013A)，但同样存在催化效率不高，制备时需经过多步复杂柱层析分离，制备和放大困难的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的多三氮唑类化合物在铜催化的叠氮-端炔环加成反应中催化速率、产率不高的缺陷，而提供了一种多三氮唑类化合物、其制备方法及应用。本发明的三氮唑类化合物结构新颖，可用于催化铜催化的叠氮-端炔环加成反应，提高其速率和产率。该类多三氮唑类化合物对低浓度下的铜催化的叠氮-端炔环加成反应尤为有效，且制备简单，易于放大。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，
Figure BDA0002612427020000021
其中，R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基、未取代或R1-2取代的C1-C10烷基、羟基取代的C4-C10烷基、或、未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基；
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，其中的C1-C10烷基任选被R1-4取代；
R1-1为氢或C1-C6烷基；
R1-2为未取代或R1-2a取代的C3-C10环烷基或
Figure BDA0002612427020000022
R1-3为羟基、未取代或R1-3a取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OR1-3b；
R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基、或、未取代或R1-4b取代的C3-C10环烷基；
R1-2a为羟基或C1-C6烷基；
R1-2b、R1-2c和R1-3b独立地为氢或C1-C6烷基；
R1-3a为羟基；
R1-4a和R1-4b独立地为C1-C6烷基；
取代基为1个或多个，当为多个时，相同或不同。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物的某些基团的定义如下，未涉及的取代基的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，所述的-C(＝O)OR1-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基可为C1-C8烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、
Figure BDA0002612427020000023
Figure BDA0002612427020000024
又可为
Figure BDA0002612427020000025
在某一方案中：
当R1为未取代或R1-2取代的C1-C10烷基时，所述的R1-2的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1为未取代或R1-2取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基可为C1-C6烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或正戊基，又可为乙基或正戊基。
在某一方案中：
当R1为羟基取代的C4-C10烷基时，所述的羟基的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1为羟基取代的C4-C10烷基时，所述的C4-C10烷基可为C4-C8烷基，又可为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或正辛基，又可为
Figure BDA0002612427020000031
在某一方案中：
当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基时，所述的R1-3的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基时，所述的C3-C14环烷基可为C3-C14单环环烷基、C3-C14螺环环烷基、C3-C14稠环环烷基或C3-C14桥环环烷基，又可为C3-C14单环环烷基或C3-C14桥环环烷基；
所述的C3-C14单环环烷基可为C3-C6单环环烷基，又可为环丁基、环戊基或环己基，又可为环戊基或环己基；
所述的C3-C14桥环环烷基可为C7-C10桥环环烷基，又可为金刚烷基。
在某一方案中：
当R1-1为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中：
当R1-2为未取代或R1-2a取代的C3-C10环烷基时，所述的R1-2a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1-2为未取代或R1-2a取代的C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基可为C3-C10单环环烷基、C3-C10螺环环烷基、C3-C10稠环环烷基或C3-C10桥环环烷基，又可为C3-C10单环环烷基；
所述的C3-C10单环环烷基可为C3-C6单环环烷基，又可为环己基。
在某一方案中：
当R1-3为未取代或R1-3a取代的C1-C6烷基时，所述的R1-3a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1-3为未取代或R1-3a取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又可为甲基或异丙基。
在某一方案中：
当R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基时，所述的R1-4a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基可为苯基。
在某一方案中：
当R1-4为未取代或R1-4b取代的C3-C10环烷基时，所述的R1-4b的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：
当R1-4为未取代或R1-4b取代的C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基可为C3-C10单环环烷基、C3-C10螺环环烷基、C3-C10稠环环烷基或C3-C10桥环环烷基，又可为C3-C10单环环烷基；
所述的C3-C10单环环烷基可为C3-C6单环环烷基，又可为环丙基。
在某一方案中：
当R1-2a为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中：
当R1-2b、R1-2c和R1-3b独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中：
当R1-4a和R1-4b独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中：
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，所述的-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基可为
Figure BDA0002612427020000041
Figure BDA0002612427020000051
Figure BDA0002612427020000052
又可为
Figure BDA0002612427020000053
Figure BDA0002612427020000054
在某一方案中：
当R1为未取代或R1-2取代的C1-C10烷基时，所述的未取代或R1-2取代的C1-C10烷基可为
Figure BDA0002612427020000055
在某一方案中：
当R1为羟基取代的C4-C10烷基时，所述的羟基取代的C4-C10烷基可为
Figure BDA0002612427020000056
又可为
Figure BDA0002612427020000057
在某一方案中：
当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基时，所述的未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基可为
Figure BDA0002612427020000058
Figure BDA0002612427020000059
Figure BDA00026124270200000510
又可为
Figure BDA00026124270200000511
Figure BDA0002612427020000061
在某一方案中：
R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基、R1-2取代的C1-C10烷基、羟基取代的C4-C10烷基、或、R1-3取代的C3-C14环烷基。
在某一方案中：
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，其中的C1-C10烷基任选被R1-4取代。
在某一方案中：
R1-1为H。
在某一方案中：
R1-2为R1-2a取代的C3-C10环烷基或
Figure BDA0002612427020000062
在某一方案中：
R1-3为羟基、R1-3a取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OH，又可为-C(＝O)OH。
在某一方案中：
R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基、或、未取代的C3-C10环烷基，又可为未取代的C6-C10芳基。
在某一方案中：
R1-2a为羟基。
在某一方案中：
R1-2b和R1-2c独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中：
R1-3a为羟基。
在某一方案中：
R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基，例如-C(＝O)OH取代的C1-C10烷基。
在某一方案中：
R1为羟基取代的C4-C10烷基。
在某一方案中：
R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基。
在某一方案中：
R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基、R1-2取代的C1-C10烷基、羟基取代的C4-C10烷基、或、R1-3取代的C3-C14环烷基；
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，其中的C1-C10烷基任选被R1-4取代；
R1-1为氢；
R1-2为R1-2a取代的C3-C10环烷基或
Figure BDA0002612427020000071
R1-3为羟基、R1-3a取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OH；
R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基、或、未取代的C3-C10环烷基；
R1-2a为羟基；
R1-2b和R1-2c独立地为C1-C6烷基；
R1-3a为羟基；
R1-4a为C1-C6烷基。
在某一方案中：
R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基、或、R1-3取代的C3-C14环烷基；
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，其中的C1-C10烷基任选被R1-4取代；
R1-1为氢；
R1-3为-C(＝O)OH；
R1-4为未取代的C6-C10芳基。
在某一方案中：
R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基，所述的C3-C14环烷基为环戊基或环己基。
在某一方案中：
所述的如式I所示的化合物可为外消旋体。
在某一方案中：
当所述的如式I所示的化合物含有手性碳原子时，所述的手性碳原子的构型可为S构型或R构型。本发明中，如式I所示的化合物中手性碳原子的构型对催化效果无明显影响。
在某一方案中：
当所述的如式I所示的化合物存在顺反异构体时，所述的如式I所示的化合物的构型可为顺式或反式。本发明中，如式I所示的化合物的顺反异构对催化效果无明显影响。
在某一方案中，所述的如式I所示的多三氮唑类化合物的盐可为本领域常用的酸保护的胺的盐或碱加成盐。
所述的酸可为本领域常规的酸，例如无机酸和/或有机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸和草酸中的一种或多种，又例如盐酸。
所述的碱加成盐可为本领域常规的碱加成盐，例如无机碱的盐和/或有机碱的盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、二乙胺盐和三乙胺盐中的一种或多种，又例如钠盐。
在某一方案中：
所述的如式I所示的化合物或其盐可选自以下结构，
其中，带“*”或“**”的碳原子为手性碳原子，其为S构型、R构型或两者的混合物；
Figure BDA0002612427020000081
Figure BDA0002612427020000091
Figure BDA0002612427020000101
在某一方案中：
所述的如式I所示的化合物或其盐可选自以下结构，
Figure BDA0002612427020000111
Figure BDA0002612427020000121
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其盐在催化叠氮-端炔环加成反应中的应用。
在某一方案中，所述的叠氮-端炔环加成反应为铜催化的叠氮-端炔环加成反应。
在某一方案中，所述的应用包含以下步骤：溶剂中，在还原剂、铜盐、配体的存在下，将含式II所示片段的叠氮化合物和含式III所示片段的端炔化合物进行如下所示的环加成反应，即得含片段IV所示化合物；所述的配体为如式I所示化合物或其盐；
Figure BDA0002612427020000131
其中，R1的定义如前任一方案所述。
在某一方案中，所述的应用中，所述的含式II所示片段的叠氮化合物为如下任一结构：
Figure BDA0002612427020000132
在某一方案中，所述的应用中，所述的含式III所示片段的端炔化合物为如下结构：
Figure BDA0002612427020000133
在某一方案中，所述的应用中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，又可为水、亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜DMSO)、酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺DMF)、醇类溶剂(例如甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或多种)、腈类溶剂(例如乙腈MeCN)、醚类溶剂(例如甲基叔丁基醚MTBE、1,4-二氧六环、***和四氢呋喃THF中的一种或多种)和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水和二甲基亚砜的混合溶剂、水和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、水和叔丁醇的混合溶剂、水和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂、甲基叔丁基醚-水-二甲基亚砜的混合溶剂。
在某一方案中，所述的应用中，所述的还原剂可为本领域常规的还原剂，又可为抗坏血酸和/或其盐、三价膦化合物或含巯基的化合物，例如抗坏血酸钠、三(2-羧乙基)膦或谷胱甘肽。
在某一方案中，所述的应用中，所述的铜盐可为本领域常规的铜盐，又可为一价铜盐和/或二价铜盐。所述的一价铜盐可为卤化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、六氟磷酸四乙腈合铜等。所述的二价铜盐可为氯化铜、醋酸铜、硫酸铜等。
在某一方案中，所述的应用中，所述的端炔化合物与所述的叠氮化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为0.5:1-2:1，例如1:1。
在某一方案中，所述的应用中，所述的还原剂与所述的叠氮化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为0.5:1-30:1，例如1:1、5:1或25:1。
在某一方案中，所述的应用中，所述的铜盐与所述的叠氮化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为0.05:1-0.8:1，例如0.01:1、0.05:1或0.5:1。
在某一方案中，所述的应用中，所述的配体与所述的叠氮化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为0.05:1-0.8:1，例如0.01:1、0.05:1或0.5:1。
在某一方案中，所述的应用中，所述的配体与所述的铜盐的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为0.5:1-2:1，例如1:1。
在某一方案中，所述的应用中，所述的环加成反应的温度可为本领域常规的温度，又可为20-100℃，例如30℃或40℃。
在某一方案中，所述的应用中，所述的环加成反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，以所述的端炔化合物消失为准，所述的环加成反应的时间可为0.5-48h，例如1h、2.5h或6h。
在某一方案中，所述的应用中，所述的环加成反应可在缓冲体系的存在下进行。所述的缓冲体系可为本领域常规的缓冲体系，又可为柠檬酸-磷酸氢二钠和/或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲体系。所述的缓冲体系的pH值可为pH＝4-8。
本发明提供了一种催化体系，其包括如式I所示化合物、铜盐和还原剂。所述的如式I所示化合物如前任一方案所述。
所述的还原剂和铜盐的定义如前任一方案所述。
本发明还提供了一种上述如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在还原剂、铜盐的存在下，将如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下所示的环加成反应，即可；
Figure BDA0002612427020000151
其中，R1的定义如前任一方案所述。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，又可为水、亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)和酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种，例如水和二甲基亚砜的混合溶剂或水和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的还原剂可为抗坏血酸和/或其盐、三价膦化合物或含巯基的化合物，例如抗坏血酸钠、三(2-羧乙基)膦或谷胱甘肽。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的铜盐可为本领域常规的铜盐，又可为一价铜盐和/或二价铜盐。所述的一价铜盐可为卤化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、六氟磷酸四乙腈合铜等。所述的二价铜盐可为氯化铜、醋酸铜、硫酸铜等。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的如式2所示化合物与所述的如式1所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为1:1-1:6，例如1:1或1:4.2。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的还原剂与所述的如式1所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为1:1-8:1，例如2:1或4.8:1。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的铜盐与所述的如式1所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为0.1:1-0.5:1，例如0.24:1或0.35:1。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的环加成反应的温度可为本领域常规的温度，又可为20-80℃，例如40℃。
在本发明某些优选实施方案中，所述的制备方法中，所述的环加成反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，以所述的如式2所示化合物消失为准，所述的环加成反应的时间可为1-48h，例如2h、12h或48h。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“盐”是指本发明化合物与酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journalof Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“化合物”和“盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
术语“烷基”是指具有一个到十个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C1-C8烷基，又例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基)。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。
术语“环烷基”是指具有三到二十个碳原子的饱和的环烃原子团(例如C3-C6环烷基)，包括单环环烷基和多环环烷基。环烷基包含3至20个碳原子，优选包含3至14个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。
单环环烷基实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基。
多环环烷基为多环的(例如，二环和三环)环烷基结构，包括螺环、稠环和桥环的环烷基。其中，螺环的环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基实例包括但不仅限于：
Figure BDA0002612427020000171
“稠环的环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基实例包括但不仅限于：
Figure BDA0002612427020000172
Figure BDA0002612427020000173
“桥环的环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基实例包括但不仅限于：
Figure BDA0002612427020000174
术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达10个原子的具有芳香性的单环、双环或多环碳环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。
术语“室温”是指10-40℃。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的三氮唑类化合物结构新颖，可用于催化铜催化的叠氮-端炔环加成反应，提高其速率和产率。该类多三氮唑类化合物对低浓度下的铜催化的叠氮-端炔环加成反应尤为有效，且制备简单，易于放大。
附图说明
图1为(S)-TPBTA与三种常用配体在缓冲溶液条件下反应效果图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实验仪器：
1H NMR谱用Agilent-400(400MHz)型核磁共振仪测定，1H NMR的内标为TMS(δ,0.00)或CDCl3(δ,7.26)。
13C NMR谱用Bruker AM-400(100.7MHz)型核磁共振仪测定，13C NMR的内标为CDCl3(δ,77.16)、DMSO-d6(δ,39.52)、CD3CN(δ,1.32)。
LC-MS(ESI)谱用Waters ACQUITY UPLC H-Class***和ACQUITY QDa质谱检测器测定(洗脱剂：0.1％的三氟乙酸水溶液和乙腈)。[方法：7000psi，流速＝0.6mL/min.t＝0min,95％H2O；t＝0.10min,95％H2O；t＝1.20min,5％H2O；t＝2.00min,5％H2O；t＝2.50min,95％H2O.总采集时间＝2.50min.]，固定相型号ACQUITY
Figure BDA0002612427020000181
BEH C18 1.7μm)。
荧光光谱用Tecan
Figure BDA0002612427020000182
多功能光栅式酶标仪测定(顶读法，承载容器为Greiner平底黑色96孔板，激发波长430nm，发射波长490nm，光栅狭缝宽度均为20nm)。
所用试剂购自西格玛奥德里奇(中国)有限公司(sigma aldrich)，百灵威科技有限公司(J&K)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司(Aladdin)，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司(TCI)，上海麦克林生化科技有限公司(Macklin)，萨恩化学技术(上海)有限公司(Energy Chemical)，阿法埃莎(中国)化学有限公司(Alfa Aesar)，上海泰坦科技股份有限公司(adamas)，上海书亚医药科技有限公司，上海毕得医药科技有限公司，上海天莲化工科技有限公司，上海贤鼎生物科技有限公司，上海凌峰化学试剂有限公司或上海试剂三厂。
溶剂从国药试剂有限公司，上海麦克林生化科技有限公司(Macklin)，上海泰坦科技股份有限公司(adamas)，上海天莲化工科技有限公司，上海大合化学品有限公司，上海合邦医药技术有限公司采购，未经额外处理，采购后直接使用。
实施例1：叠氮化合物1-1至1-28的制备
叠氮化合物1-1至1-28均参照专利WO 2019/238057A1中实施例2中的方法由对应的一级胺化合物制备而来，产物未经进一步分离直接用于后续反应。
Figure BDA0002612427020000191
实施例2：多三氮唑类化合物I-1～I-28的制备
Figure BDA0002612427020000192
分别将实施例1中的叠氮化合物1-1～1-28的反应液使用二甲基亚砜稀释至浓度为50mM备用。取三炔丙基胺配制为30mM浓度的二甲基亚砜溶液。取硫酸铜配制为60mM浓度的水溶液。取抗坏血酸钠配制为600mM浓度的水溶液。室温(25℃)下，使用移液枪向96孔板中的各孔分别依次精确移入三炔丙基胺(30mM二甲基亚砜溶液，20μL，含0.6μmol三炔丙基胺)、叠氮化合物R-N3(如上图所示化合物1-1至1-28，50mM二甲基亚砜-水混合溶液，50μL，含2.5μmol R-N3)、硫酸铜(60mM水溶液，10μL，含硫酸铜0.6μmol)、抗坏血酸钠(600mM水溶液，20μL，含抗坏血酸钠12μmol)。将96孔板贴膜密封后在40℃下以800rpm转速振荡12小时后得到对应的多三氮唑类配体化合物。
产物通过高效液相色谱-质谱联用法进行表征，结果如下表1所示。
表1多三氮唑类化合物I-1～I-28的结构及表征
Figure BDA0002612427020000201
Figure BDA0002612427020000211
Figure BDA0002612427020000221
实施例3：(S)-2-叠氮基-4-苯基丁酸乙酯的制备
Figure BDA0002612427020000222
取(S)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐8.53g(35mmol，1.0当量)置于玻璃制茄形瓶中，随即加入10.50g碳酸氢钾(105mmol，3.0当量)和20mL去离子水，常温下使用磁力搅拌器搅拌10分钟。10分钟后在搅拌下加入100mL N,N-二甲基甲酰胺，混合均匀后迅速加入105mL氟磺酰叠氮的叔丁基甲基醚溶液(浓度0.36M，含氟磺酰叠氮36.75mmol，1.05当量)，常温搅拌反应20分钟。20分钟后使用超高效液相色谱-质谱联用法或薄层色谱法确定原料(S)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯反应完毕后向瓶中加入150mL乙酸乙酯和500mL水。继续搅拌至固体全部溶解后向体系中加入12M浓盐酸至体系水相pH＝3-4，随后将全部液体转移至分液漏斗中。液体分层后弃去水相，有机相使用1M盐酸洗涤3次，每次200mL，150mL饱和氯化钠溶液洗涤1次。有机相使用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，剩余有机相减压旋转蒸发除去溶剂，得产物(S)-2-叠氮基-4-苯基丁酸乙酯粗品。该粗品不经进一步纯化即可直接用于下一步反应。
实施例4：(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸乙酯)的制备
Figure BDA0002612427020000231
取实施例3制得全部(S)-2-叠氮基-4-苯基丁酸乙酯粗品，置于玻璃制茄形瓶中，加入75mL N,N-二甲基甲酰胺，并使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解。称取1.31g三炔丙基胺(10mmol，1.0当量)加入反应器中，搅拌均匀。称取3.96g抗坏血酸钠(20mmol，2.0当量)于烧杯中，加入30mL去离子水溶解，并加入1M盐酸调整pH＝5-6，之后加入去离子水稀释至体积为75mL。向抗坏血酸钠溶液中加入3.5mL硫酸铜溶液(浓度为1M，含硫酸铜3.5mmol，0.35当量)，振荡至液体呈黄色悬浊液样后迅速加入至含有(S)-2-叠氮基-4-苯基丁酸乙酯和三炔丙基胺的反应器中，40℃下搅拌反应2小时。使用超高效液相色谱-质谱联用法或薄层色谱法确定反应完成后将反应体系减压旋转蒸发除去所有溶剂。向剩余物中加入200mL乙酸乙酯和500mL去离子水，搅拌至所有固体溶解后将所有液体转移至分液漏斗中。液体分层后弃去水相，剩余有机相使用6M氨水快速洗涤至水相无色透明后使用200mL盐酸酸化至pH＝1的饱和氯化钠溶液洗涤1次。洗涤后有机相使用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂得产物(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸乙酯)粗品。使用硅胶柱层析法进一步纯化，流动相为60-90℃沸程石油醚与乙酸乙酯混合物，流动相比例梯度为石油醚：乙酸乙酯＝9：1-1：1。经纯化得产物(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸乙酯)纯品7.34g，产率88％(以三炔丙基胺计)。该化合物经高效液相色谱-质谱联用法和核磁共振法表征。液相色谱保留时间1.85min，MS(ESI)[M+H]+m/z＝831.42calc，831.52found。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,3H),7.30–7.09(m,15H),5.29(td,J＝5.7,5.2,2.5Hz,3H),4.17(q,J＝7.1Hz,6H),3.82(s,6H),2.63–2.45(m,12H),1.22(t,J＝7.1Hz,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.86,144.25,139.47,128.77,128.67,126.64,123.72,62.39,62.12,47.21,34.08,31.88,14.15.
实施例5：(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)盐酸盐(I-25)的制备
Figure BDA0002612427020000241
称取实施例4制得的7.30g(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸乙酯)(8.8mmol，1.0当量)置于玻璃制茄形瓶中，加入75mL四氢呋喃搅拌溶解后置于0℃冰水浴中冷却。称取1.06g氢氧化锂(44.2mmol，5.0当量)溶于75mL去离子水，固体完全溶解后冷却至0℃。将冷却后得氢氧化锂溶液快速加入至(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸乙酯)的四氢呋喃溶液中，冰浴搅拌反应5分钟。高效液相色谱法确定反应物完全转化后立即逐滴加入12M盐酸酸化体系至pH＝1-2，期间保持搅拌和冰浴环境。酸化完成后减压旋转蒸发除去四氢呋喃，产物会逐渐析出，随后倾析除去水相。固体产物用1M盐酸洗涤三次，水相全部弃去。剩余物中加入25mL无水乙醇，完全溶解后加入25mL甲苯，混合均匀后减压旋转蒸发除去所有溶剂。剩余固体物中加入50mL无水***，超声处理15分钟后减压旋转蒸发除去所有溶剂，最后加热至60℃并使用真空泵彻底除去所有溶剂，得到产物(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)盐酸盐纯品6.50g，产率94％(以(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸乙酯)计)。该化合物经高效液相色谱-质谱联用法和核磁共振法表征。液相色谱保留时间1.58min，MS(ESI)[M-Cl]+m/z＝747.33calc，747.39found。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.34(s,3H),7.30–7.09(m,15H),5.45–5.36(m,3H),4.49–4.35(m,6H),2.70–2.50(m,12H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.55,140.60,129.37,128.90,128.87,128.67,126.63,62.26,47.05,33.26,31.79.
实施例6：3-叠氮基-3-甲基丁酸乙酯的制备
Figure BDA0002612427020000242
取3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐1.82g(10mmol，1.0当量)置于玻璃制茄形瓶中，随即加入3.00g碳酸氢钾(30mmol，3.0当量)和5mL去离子水，常温下使用磁力搅拌器搅拌10分钟。10分钟后在搅拌下加入30mL N,N-二甲基甲酰胺，混合均匀后迅速加入30mL氟磺酰叠氮的叔丁基甲基醚溶液(浓度0.37M，含氟磺酰叠氮10.5mmol，1.05当量)，常温搅拌反应20分钟。20分钟后使用超高效液相色谱-质谱联用法或薄层色谱法确定原料3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐反应完毕后向瓶中加入100mL水。继续搅拌至固体全部溶解后向体系中加入1M盐酸至体系水相pH＝5-6，随后将全部液体转移至分液漏斗中，加入100mL二氯甲烷和500mL水。液体分层后弃去水相，有机相使用0.5M碳酸钠溶液300mL洗涤1次，水洗涤2次，每次500mL，200mL饱和氯化钠溶液洗涤1次。有机相使用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，剩余有机相减压旋转蒸发除去溶剂，得产物3-叠氮基-3-甲基丁酸乙酯粗品。该粗品不经进一步纯化即可直接用于下一步反应。
实施例7：3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸乙酯)的制备
Figure BDA0002612427020000251
取实施例6制得全部3-叠氮基-3-甲基丁酸乙酯粗品，置于玻璃制茄形瓶中，加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，并使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解。称取375mg三炔丙基胺(2.85mmol，1.0当量)加入反应器中，搅拌均匀。称取1.13g抗坏血酸钠(5.7mmol，2.0当量)于烧杯中，加入10mL去离子水溶解，并加入1M盐酸调整pH＝5-6，之后加入去离子水稀释至体积为20mL。向抗坏血酸钠溶液中加入1.0mL硫酸铜溶液(浓度为1M，含硫酸铜1.0mmol，0.35当量)，振荡至液体呈黄色悬浊液样后迅速加入至含有3-叠氮基-3-甲基丁酸乙酯和三炔丙基胺的反应器中，40℃下搅拌反应48小时。使用超高效液相色谱-质谱联用法或薄层色谱法确定反应完成后将反应体系减压旋转蒸发除去所有溶剂。向剩余物中加入150mL乙酸乙酯和500mL去离子水，搅拌至所有固体溶解后将所有液体转移至分液漏斗中。液体分层后弃去水相，剩余有机相使用2M氨水快速洗涤至水相无色透明后使用水洗涤2次，每次300mL，最后使用200mL饱和氯化钠溶液洗涤1次。洗涤后有机相使用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂得产物3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸乙酯)粗品。使用硅胶柱层析法进一步纯化，流动相为二氯甲烷与甲醇混合物，流动相比例梯度为纯二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇＝95:5。经纯化得产物3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸乙酯)纯品1.27g，产率69％(以三炔丙基胺计)。该化合物经高效液相色谱-质谱联用法和核磁共振法表征。液相色谱保留时间1.53min，MS(ESI)[M+H]+m/z＝645.38calc，645.40found。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,3H),4.01(q,J＝7.2Hz,6H),3.74(s,6H),2.98(s,6H),1.78(s,18H),1.17–1.09(m,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ185.35,169.52,143.08,123.80,122.01,60.89,60.68,59.75,47.03,46.54,45.93,28.09,14.16.
实施例8：3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸)(I-20，TIVTA)的制备
Figure BDA0002612427020000261
称取实施例7制得的1.11g 3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸乙酯)(1.7mmol，1.0当量)置于玻璃制茄形瓶中，加入10mL四氢呋喃搅拌后置于0℃冰水浴中冷却。称取0.21g氢氧化锂(8.6mmol，5.0当量)溶于10mL去离子水，固体完全溶解后冷却至0℃。将冷却后得氢氧化锂溶液快速加入至3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸乙酯)的四氢呋喃溶液中，冰浴搅拌反应70分钟。高效液相色谱法确定反应物完全转化后立即逐滴加入12M盐酸酸化体系至pH＝5-6，期间保持搅拌和冰浴环境。酸化完成后减压旋转蒸发除去所有溶剂，剩余物使用制备型高效液相色谱分离得到产物3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸)盐酸盐纯品0.20g，产率20％(以3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸乙酯)计)。该化合物经高效液相色谱-质谱联用法和核磁共振法表征。液相色谱保留时间1.22min，MS(ESI)[M-Cl]+m/z＝561.29calc，561.35found。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.36(s,3H),4.51(s,6H),3.09(s,6H),1.79(s,18H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.80,135.53,125.63,60.06,46.09,45.41,27.55.
实施例9：反式-4-叠氮基环己甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002612427020000271
取反式-4-氨基环己甲酸甲酯盐酸盐7.75g(40mmol，1.0当量)置于玻璃制茄形瓶中，随即加入10.44g碳酸氢钾(120mmol，3.0当量)和20mL去离子水，常温下使用磁力搅拌器搅拌10分钟。10分钟后在搅拌下加入90mL N,N-二甲基甲酰胺，混合均匀后迅速加入84mL氟磺酰叠氮的叔丁基甲基醚溶液(浓度0.50M，含氟磺酰叠氮42mmol，1.05当量)，常温搅拌反应30分钟。30分钟后使用超高效液相色谱-质谱联用法或薄层色谱法确定原料反式-4-氨基环己甲酸甲酯盐酸盐反应完毕后向瓶中加入200mL水。继续搅拌至固体全部溶解后向体系中加入1M盐酸至体系水相pH＝2-3，随后将全部液体转移至分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯和400mL水。液体分层后弃去水相，有机相使用0.5M碳酸钠溶液300mL洗涤1次，水洗涤2次，每次300mL，300mL饱和氯化钠溶液洗涤1次。有机相使用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，剩余有机相减压旋转蒸发除去溶剂，得产物反式-4-叠氮基环己甲酸甲酯粗品。该粗品不经进一步纯化即可直接用于下一步反应。
实施例10：(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸甲酯)的制备
Figure BDA0002612427020000281
取实施例6制得全部反式-4-叠氮基环己甲酸甲酯粗品，置于玻璃制茄形瓶中，加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，并使用磁力搅拌器搅拌至完全溶解。称取1.21g三炔丙基胺(9.2mmol，1.0当量)加入反应器中，搅拌均匀。称取3.64g抗坏血酸钠(18.4mmol，2.0当量)于烧杯中，加入10mL去离子水溶解，并加入1M盐酸调整pH＝5-6，之后加入去离子水稀释至体积为50mL。向抗坏血酸钠溶液中加入3.2mL硫酸铜溶液(浓度为1M，含硫酸铜3.2mmol，0.35当量)，振荡至液体呈黄色悬浊液样后迅速加入至含有反式-4-叠氮基环己甲酸甲酯和三炔丙基胺的反应器中，40℃下搅拌反应2小时。使用超高效液相色谱-质谱联用法或薄层色谱法确定反应完成后向剩余物中加入200mL二氯甲烷，搅拌至所有固体溶解后将所有液体转移至分液漏斗中，加入500mL碳酸钠溶液(浓度为0.1M)。液体分层后弃去水相，剩余有机相使用2M氨水快速洗涤至水相无色透明后使用碳酸钠溶液(浓度为0.1M)洗涤3次，每次300mL，最后使用200mL饱和氯化钠溶液洗涤1次。洗涤后有机相使用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂得产物(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸甲酯)粗品。使用重结晶法进一步纯化，重结晶溶剂为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂。经纯化得产物(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸甲酯)纯品5.20g，产率83％(以三炔丙基胺计)。该化合物经高效液相色谱-质谱联用法和核磁共振法表征。液相色谱保留时间1.44min，MS(ESI)[M+H]+m/z＝681.38calc，681.40found。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,3H),4.41(tt,J＝12.2,4.1Hz,3H),3.72(s,6H),3.68(s,9H),2.39(tt,J＝12.1,3.8Hz,3H),2.34–2.24(m,6H),2.18(dd,J＝14.0,3.7Hz,6H),1.84(qd,J＝12.8,3.4Hz,6H),1.72–1.56(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.18,143.37,121.83,59.10,51.80,47.01,41.87,32.31,27.70.
实施例11：(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸)(trans-TCCTA)的制备
Figure BDA0002612427020000291
称取实施例4制得的2.11g(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸甲酯)(3.1mmol，1.0当量)置于玻璃制茄形瓶中，加入20mL四氢呋喃搅拌后置于0℃冰水浴中冷却。称取0.37g氢氧化锂(15.5mmol，5.0当量)溶于20mL去离子水，固体完全溶解后冷却至0℃。将冷却后得氢氧化锂溶液快速加入至(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸甲酯)的四氢呋喃混悬液中，冰浴搅拌反应15分钟。高效液相色谱法确定反应物完全转化后立即逐滴加入12M盐酸酸化体系至pH＝1-2，期间保持搅拌和冰浴环境。酸化完成后减压旋转蒸发除去四氢呋喃，产物会逐渐析出，随后过滤，弃去滤液。滤饼用1M盐酸洗涤三次，水相全部弃去。剩余物使用真空泵彻底除去所有溶剂，得到产物(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸)纯品1.98g，产率>99％(以(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸甲酯)计)。该化合物经高效液相色谱-质谱联用法和核磁共振法表征。液相色谱保留时间1.17min，MS(ESI)[M+H]+m/z＝639.34calc，639.38found。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.90(s,3H),4.48(td,J＝12.8,12.0,6.0Hz,3H),3.82(s,6H),2.30–2.03(m,15H),1.79(tt,J＝12.2,7.4Hz,6H),1.67–1.47(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3/CF3COOD)δ181.93,138.69,127.42,64.16,47.09,41.54,31.56,27.09.
效果实施例1：三氮唑配体(化合物I-1～I-28)相对活性测试
Figure BDA0002612427020000292
将实施例2中制得的化合物I-1～I-28与等摩尔当量硫酸铜混合均匀，并水稀释制成400μM浓度溶液备用。取4.87g无水柠檬酸与7.0g无水磷酸氢二钠溶于去离子水，定容至100mL得pH＝6柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液。取3-叠氮基-7-羟基香豆素配制为8mM浓度二甲基亚砜溶液，取3-乙酰氨基苯乙炔配制为8mM浓度二甲基亚砜溶液，取抗坏血酸钠溶于上述pH＝6的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液配制为40mM含缓冲盐的水溶液。室温(25℃)下使用移液枪向96孔板中的各孔分别依次精确移入3-乙酰氨基苯乙炔(8mM二甲基亚砜溶液，25μL，含3-乙酰氨基苯乙炔0.2μmol)、3-叠氮基-7-羟基香豆素(8mM二甲基亚砜溶液，25μL，含3-叠氮基-7-羟基香豆素0.2μmol)、1：1多三氮唑-硫酸铜复合物(多三氮唑和硫酸铜浓度均为400μM的水溶液，25μL，含硫酸铜0.01μmol、多三氮唑配体0.01μmol)、抗坏血酸钠(40mMpH＝6缓冲体系水溶液，25μL，含抗坏血酸钠1μmol、柠檬酸6.35μmol、磷酸氢二钠12.43μmol)。将96孔板贴膜密封后在40℃下以800rpm转速振荡1小时后立即置于多功能酶标仪中测定荧光强度(激发波长430nm，发射波长490nm)。
将荧光参比体系的配体替换为等摩尔量TBTA(三[(1-苄基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基]胺)，其他反应物和催化剂的量与浓度均保持不变，其他配体所得荧光强度值均相对于该参比体系归一化。已知该反应中反应物和催化剂均不在430nm激发波长下发出490nm的荧光，因此根据朗伯-比尔定律，在当前体系所代表的低浓度下，产物浓度与荧光强度呈正比，因此可以相对荧光强度表征相对产率。结果如下表2所示。
表2化合物I-1～I-28催化铜催化的叠氮-端炔环加成反应的效果比较
Figure BDA0002612427020000301
Figure BDA0002612427020000311
Figure BDA0002612427020000321
效果实施例2：(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)盐酸盐与三种常用铜催化的叠氮-端炔环加成反应配体的活性比较
称取267mg 3'-叠氮-3'-脱氧胸苷(0.5mmol)溶于少量二甲基亚砜，定容至50mL得20mM 3'-叠氮-3'-脱氧胸苷得二甲基亚砜溶液备用。称取159mg 3-乙酰氨基苯乙炔(0.5mmol)溶于少量二甲基亚砜，定容至50mL得20mM 3-乙酰氨基苯乙炔得二甲基亚砜溶液备用。称取五水合硫酸铜250mg(1.0mmol)溶于少量水，定容至100mL得10mM硫酸铜溶液备用，使用前定量稀释至0.5mM浓度。称取198mg抗坏血酸钠(1.0mmol)溶于少量去离子水，定容至50mL得20mM抗坏血酸钠溶液备用。称取783mg(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)盐酸盐(1.0mmol)与160mg氢氧化钠(4.0mmol)一并置于烧杯中，加入100mL去离子水溶解，得10mM(2S,2'S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)三钠盐溶液(以下简称为(S)-TPBTA)，使用时用去离子水稀释至0.33mM浓度备用。称取639mg(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸)(1.0mmol)与120mg氢氧化钠(3.0mmol)一并置于烧杯中，加入100mL去离子水溶解，得(1r,1'r,1”r,4r,4'r,4”r)-4,4',4”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(环己烷-1-羧酸)三钠盐溶液(以下简称为trans-TCCTA)，使用时用去离子水稀释至0.33mM浓度备用。另取THPTA、BTTAA、BTTP、3,3',3”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(3-甲基丁酸)盐酸盐(TIVTA)(结构式如下所示)分别溶于适量去离子水得0.33mM浓度水溶液备用。
Figure BDA0002612427020000331
室温(25℃)下使用移液枪向96孔板中的各孔分别依次精确移入3'-叠氮-3'-脱氧胸苷(20mM二甲基亚砜溶液，25μL，含3'-叠氮-3'-脱氧胸苷0.5μmol)、3-乙酰氨基苯乙炔(20mM二甲基亚砜溶液，25μL，含3-乙酰氨基苯乙炔0.5μmol)、四种待测配体溶液或去离子水(0.33mM水溶液或去离子水，15μL，含配体0.005μmol或不含配体作为参比)、硫酸铜或去离子水(0.5mM水溶液或去离子水，10μL，含硫酸铜0.005μmol或不含硫酸铜)、抗坏血酸钠(20mM水溶液，25μL，含抗坏血酸钠0.5μmol)。将96孔板贴膜密封后在30℃下以800rpm转速振荡6小时后分别使用高效液相色谱-质谱联用法测定反应物3-乙酰氨基苯乙炔得转化率。转化率以不加入任何催化剂的参比体系中3-乙酰氨基苯乙炔对应的液相色谱紫外吸收峰面积为100％为标准测定，此时转化率计为0％，并认为根据朗伯-比尔定律在此极稀浓度下反应物浓度与其紫外吸收峰面积成正比。结果如表3所示。
表3(S)-TPBTA与其他三种常用配体催化铜催化的叠氮-端炔环加成反应的效果比较
铜加入量(当量<sup>*</sup>) 配体种类及加入量 转化率
0 无 0
0.01 无 2.2％
0.01 0.01当量<sup>*</sup>THPTA 27.3％
0.01 0.01当量<sup>*</sup>BTTAA 46.7％
0.01 0.01当量<sup>*</sup>BTTP 49.6％
0.01 0.01当量<sup>*</sup>(S)-TPBTA 76.2％
0.01 0.01当量<sup>*</sup>TIVTA 93.5％
0.01 0.01当量<sup>*</sup>trans-TCCTA 67.2％
*此表中当量以反应物3-乙酰氨基苯乙炔为1.0当量计
由表3中数据易得(S)-TPBTA、TIVTA和trans-TCCTA在此反应条件下的催化效果均显著高于其他三种常用的铜催化的叠氮-端炔环加成反应配体。
效果实施例3：(2S,2’S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)盐酸盐与三种常用铜催化的叠氮-端炔环加成反应配体在拟生物环境下的活性比较
Figure BDA0002612427020000341
称取31.21g二水合磷酸二氢钠(0.2mol)，溶于少量去离子水，随后使用去离子水定容至1L得0.2M磷酸二氢钠溶液备用。称取71.64g十二水合磷酸氢二钠(0.2mol)，溶于少量去离子水，随后使用去离子水定容至1L得0.2M磷酸氢二钠溶液备用。移取0.2M磷酸二氢钠溶液9.5mL和0.2M磷酸氢二钠溶液40.5mL，混合均匀后使用去离子水定容至100mL，得0.1M磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液，pH＝7.4。称取五水合硫酸铜250mg(1.0mmol)溶于少量水，定容至100mL得10mM硫酸铜溶液备用，使用前定量稀释至0.25mM浓度。称取99mg抗坏血酸钠(0.5mmol)溶于少量0.1M pH＝7.4磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液，再使用该缓冲溶液定容至50mL得10mM pH＝7.4抗坏血酸钠溶液备用。另取适量3-叠氮基-7-羟基香豆素配制为2mM浓度二甲基亚砜溶液，取适量炔丙醇配制为0.2mM浓度水溶液。称取783mg(2S,2’S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)盐酸盐(1.0mmol)与160mg氢氧化钠(4.0mmol)一并置于烧杯中，加入100mL去离子水溶解，得10mM(2S,2’S,2”S)-2,2',2”-((次氨基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-***-4,1-取代))三(4-苯基丁酸)三钠盐溶液(以下简称为(S)-TPBTA)，使用时用去离子水稀释至0.2mM浓度备用。另取THPTA、BTTAA、BTTP分别溶于适量去离子水得0.2mM浓度水溶液备用。
室温(25℃)下使用移液枪向96孔板中的各孔分别依次精确移入炔丙醇(0.2mM水溶液，25μL，含炔丙醇5nmol)、3-叠氮基-7-羟基香豆素(2mM二甲基亚砜溶液，5μL，含3-叠氮基-7-羟基香豆素10nmol)、四种待测配体溶液或去离子水(0.2mM水溶液或去离子水，25μL，含配体5nmol或不含配体作为参比)、硫酸铜或去离子水(0.25mM水溶液或去离子水，20μL，含硫酸铜5nmol或不含硫酸铜)、抗坏血酸钠(10mM pH＝7.4缓冲体系水溶液，25μL，含抗坏血酸钠0.25μmol、各形态磷酸根离子合计2.5μmol)。加入所有液体后立即将96孔板置于多功能酶标仪中，在40℃下以800rpm转速振荡150分钟并每隔1分钟测定荧光强度(激发波长430nm，发射波长490nm)。已知该反应中反应物和催化剂均不在430nm激发波长下发出490nm的荧光，因此根据朗伯-比尔定律，在当前体系所代表的低浓度下，产物浓度与荧光强度呈正比，因此可以相对荧光强度表征相对产率。
重复以上实验操作3次，将所得数据取平均值后以时间为横轴，平均相对荧光强度为纵轴作图得图1。其中空白实验组代表不加入硫酸铜催化剂和配体而代以等体积去离子水；无配体组代表仅加入硫酸铜催化剂而不加入配体，配体溶液所占体积代以等体积去离子水。误差线代表三次实验数据的标准差。
由图1易得，在不加入配体时该反应速率极小，可认为几乎无法反应，而(S)-TPBTA在底物极低浓度的缓冲溶液条件下仍能够非常有效地加速铜催化的叠氮-端炔环加成反应，且效果显著好于THPTA、BTTAA和BTTP三种目前常用的配体。

Claims (13)

1.一种如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，
Figure FDA0002612427010000011
其中，R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基、未取代或R1-2取代的C1-C10烷基、羟基取代的C4-C10烷基、或、未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基；
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，其中的C1-C10烷基任选被R1-4取代；
R1-1为氢或C1-C6烷基；
R1-2为未取代或R1-2a取代的C3-C10环烷基或
Figure FDA0002612427010000012
R1-3为羟基、未取代或R1-3a取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OR1-3b；
R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基、或、未取代或R1-4b取代的C3-C10环烷基；
R1-2a为羟基或C1-C6烷基；
R1-2b、R1-2c和R1-3b独立地为氢或C1-C6烷基；
R1-3a为羟基；
R1-4a和R1-4b独立地为C1-C6烷基；
取代基为1个或多个，当为多个时，相同或不同。
2.如权利要求1所述的如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，其特征在于，
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，所述的-C(＝O)OR1-1的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C8烷基；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-C10烷基时，所述的R1-2的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C6烷基；
和/或，当R1为羟基取代的C4-C10烷基时，所述的羟基的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为羟基取代的C4-C10烷基时，所述的C4-C10烷基为C4-C8烷基；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基时，所述的R1-3的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基时，所述的C3-C14环烷基为C3-C14单环环烷基、C3-C14螺环环烷基、C3-C14稠环环烷基或C3-C14桥环环烷基，又可为C3-C14单环环烷基或C3-C14桥环环烷基；
和/或，当R1-1为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R1-2为未取代或R1-2a取代的C3-C10环烷基时，所述的R1-2a的个数为1、2或3个；
和/或，当R1-2为未取代或R1-2a取代的C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基为C3-C10单环环烷基、C3-C10螺环环烷基、C3-C10稠环环烷基或C3-C10桥环环烷基，又可为C3-C10单环环烷基；
和/或，当R1-3为未取代或R1-3a取代的C1-C6烷基时，所述的R1-3a的个数为1、2或3个；
和/或，当R1-3为未取代或R1-3a取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基时，所述的R1-4a的个数为1、2或3个；
和/或，当R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R1-4为未取代或R1-4b取代的C3-C10环烷基时，所述的R1-4b的个数为1、2或3个；
和/或，当R1-4为未取代或R1-4b取代的C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基为C3-C10单环环烷基、C3-C10螺环环烷基、C3-C10稠环环烷基或C3-C10桥环环烷基，又可为C3-C10单环环烷基；
和/或，当R1-2a为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R1-2b、R1-2c和R1-3b独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R1-4a和R1-4b独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述的如式I所示的多三氮唑类化合物的盐为酸保护的胺的盐或碱加成盐。
3.如权利要求2所述的如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，其特征在于，
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、
Figure FDA0002612427010000031
Figure FDA0002612427010000032
又可为
Figure FDA0002612427010000033
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为乙基或正戊基；
和/或，当R1为羟基取代的C4-C10烷基时，所述的C4-C10烷基为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或正辛基，又可为
Figure FDA0002612427010000034
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基，所述的C3-C14环烷基为C3-C14单环环烷基时，所述的C3-C14单环环烷基为C3-C6单环环烷基，又可为环丁基、环戊基或环己基，又可为环戊基或环己基；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基，所述的C3-C14环烷基为C3-C14桥环环烷基时，所述的C3-C14桥环环烷基为C7-C10桥环环烷基，又可为金刚烷基；
和/或，当R1-1为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基或乙基；
和/或，当R1-2为未取代或R1-2a取代的C3-C10环烷基，所述的C3-C10环烷基为C3-C10单环环烷基时，所述的C3-C10单环环烷基为C3-C6单环环烷基，又可为环己基；
和/或，当R1-3为未取代或R1-3a取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基或异丙基；
和/或，当R1-4为未取代或R1-4b取代的C3-C10环烷基，所述的C3-C10环烷基为C3-C10单环环烷基时，所述的C3-C10单环环烷基为C3-C6单环环烷基，又可为环丙基；
和/或，当R1-2b、R1-2c和R1-3b独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基独立地为甲基；
和/或，当R1-4a和R1-4b独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基独立地为甲基；
和/或，当所述的如式I所示的多三氮唑类化合物的盐为酸保护的胺的盐时，所述的酸为无机酸和/或有机酸；
和/或，当所述的如式I所示的多三氮唑类化合物的盐为碱加成盐时，所述的碱加成盐为无机碱的盐和/或有机碱的盐。
4.如权利要求3所述的如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，其特征在于，
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，所述的-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基为
Figure FDA0002612427010000041
Figure FDA0002612427010000042
又可为
Figure FDA0002612427010000043
Figure FDA0002612427010000044
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-C10烷基时，所述的未取代或R1-2取代的C1-C10烷基为
Figure FDA0002612427010000045
和/或，当R1为羟基取代的C4-C10烷基时，所述的羟基取代的C4-C10烷基为
Figure FDA0002612427010000046
又可为
Figure FDA0002612427010000047
Figure FDA0002612427010000048
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基时，所述的未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基为
Figure FDA0002612427010000049
Figure FDA00026124270100000410
Figure FDA00026124270100000411
又可为
Figure FDA00026124270100000412
Figure FDA0002612427010000051
和/或，当所述的如式I所示的多三氮唑类化合物的盐为酸保护的胺的盐时，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸和草酸中的一种或多种；
和/或，当所述的如式I所示的多三氮唑类化合物的盐为碱加成盐时，所述的碱加成盐为钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、二乙胺盐和三乙胺盐中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，其特征在于，R1、R2和R3的定义为如下任一方案：
方案1：
R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基；
方案2：
R1为羟基取代的C4-C10烷基；
方案3：
R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基；
方案4：
R1为未取代或R1-3取代的C3-C14环烷基，所述的C3-C14环烷基为环戊基或环己基；
方案5：
R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基、R1-2取代的C1-C10烷基、羟基取代的C4-C10烷基、或、R1-3取代的C3-C14环烷基；
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，其中的C1-C10烷基任选被R1-4取代；
R1-1为氢；
R1-2为R1-2a取代的C3-C10环烷基或
Figure FDA0002612427010000052
R1-3为羟基、R1-3a取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OH；
R1-4为未取代或R1-4a取代的C6-C10芳基、或、未取代的C3-C10环烷基；
R1-2a为羟基；
R1-2b和R1-2c独立地为C1-C6烷基；
R1-3a为羟基；
R1-4a为C1-C6烷基；
方案6：
R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基、或、R1-3取代的C3-C14环烷基；
当R1为-C(＝O)OR1-1取代的C1-C10烷基时，其中的C1-C10烷基任选被R1-4取代；
R1-1为氢；
R1-3为-C(＝O)OH；
R1-4为未取代的C6-C10芳基；
方案7：
所述的如式I所示的化合物为外消旋体；
方案8：
当所述的如式I所示的化合物含有手性碳原子时，所述的手性碳原子的构型为S构型或R构型；
方案9：
当所述的如式I所示的化合物存在顺反异构体时，所述的如式I所示的化合物的构型为顺式或反式。
6.如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物或其盐选自以下结构，
其中，带“*”或“**”的碳原子为手性碳原子，其为S构型、R构型或两者的混合物；
Figure FDA0002612427010000061
Figure FDA0002612427010000071
Figure FDA0002612427010000081
Figure FDA0002612427010000091
7.如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物或其盐选自以下结构，
Figure FDA0002612427010000092
Figure FDA0002612427010000101
Figure FDA0002612427010000111
8.一种如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的多三氮唑类化合物或其盐在催化叠氮-端炔环加成反应中的应用，所述的叠氮-端炔环加成反应可为铜催化的叠氮-端炔环加成反应。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的应用包含以下步骤：溶剂中，在还原剂、铜盐、配体的存在下，将含式II所示片段的叠氮化合物和含式III所示片段的端炔化合物进行如下所示的环加成反应，即得含片段IV所示化合物；所述的配体为如式I所示化合物或其盐；
Figure FDA0002612427010000121
其中，R1的定义如权利要求1-7中任一项所述。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，
所述的溶剂为水、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，又可为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水和二甲基亚砜的混合溶剂、水和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、水和叔丁醇的混合溶剂、水和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂、甲基叔丁基醚-水-二甲基亚砜的混合溶剂；
和/或，所述的还原剂为抗坏血酸和/或其盐、三价膦化合物和含巯基的化合物中的一种或多种；
和/或，所述的铜盐为一价铜盐和/或二价铜盐；
和/或，所述的端炔化合物与所述的叠氮化合物的摩尔比为0.5:1-2:1；
和/或，所述的还原剂与所述的叠氮化合物的摩尔比为0.5:1-30:1；
和/或，所述的铜盐与所述的叠氮化合物的摩尔比为0.05:1-0.8:1；
和/或，所述的配体与所述的叠氮化合物的摩尔比为0.05:1-0.8:1；
和/或，所述的配体与所述的铜盐的摩尔比为0.5:1-2:1；
和/或，所述的环加成反应的温度为20-100℃；
和/或，所述的环加成反应的时间为0.5-48h；
和/或，所述的环加成反应在缓冲体系的存在下进行。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，
当所述的溶剂包含亚砜类溶剂时，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，当所述的溶剂包含酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，当所述的溶剂包含醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或多种；
和/或，当所述的溶剂包含腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的溶剂包含醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、***和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，所述的还原剂为抗坏血酸钠、三(2-羧乙基)膦和谷胱甘肽中的一种或多种；
和/或，当所述的铜盐包含一价铜盐时，所述的一价铜盐为卤化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜和六氟磷酸四乙腈合铜中的一种或多种；
和/或，当所述的铜盐包含二价铜盐时，所述的二价铜盐可为氯化铜、醋酸铜和硫酸铜中的一种或多种；
和/或，当所述的环加成反应在缓冲体系的存在下进行时，所述的缓冲体系为柠檬酸-磷酸氢二钠和/或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲体系；
和/或，当所述的环加成反应在缓冲体系的存在下进行时，所述的缓冲体系的pH值为pH＝4-8。
12.一种催化体系，其特征在于，其包括如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示化合物或其盐、铜盐和还原剂；
所述的铜盐和还原剂的定义如权利要求10或11所述。
13.一种上述如式I’所述化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，在还原剂、铜盐的存在下，将如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下所示的环加成反应，即可；
Figure FDA0002612427010000131
其中，R1的定义如权利要求1-7中任一项所述。
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