KR20040099449A - 히스타민 ｈ3 길항제로서의1-(4-피페리디닐)벤즈이미다졸론 - Google Patents

히스타민 ｈ3 길항제로서의1-(4-피페리디닐)벤즈이미다졸론 Download PDF

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아슬라니안로버트쥐.
벌린마이클와이.
보이스크리스토퍼더블류.
카오지안후아
맨지아라시나피트로
맥코믹케빈디.
무타히망지더블류.
로젠블룸스튜어트비.
쉬이넹-양
솔로몬다니엘엠.
톰윙씨.
젱큉베이
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Abstract

본원에는 다음 화학식 I의 히스타민 H3길항제가 기재되어 있다:
화학식 I
상기식에서, R1은 벤즈이미다졸론 유도체이고; M1및 M2는 임의로 치환된 탄소 또는 질소이고; R2는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하며; 나머지 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 본원에는 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 또한, 당해 화학식 I의 화합물을 사용하여, 각종 질병 또는 질환, 예를 들면, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈(예: 비내 충혈)을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 당해 화학식 I의 화합물을 H1수용체 길항제와 조합하여 사용하여, 각종 질병 또는 질환, 예를 들면, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 충혈(예: 비내 충혈)을 치료하는 방법이 기재되어 있다.

Description

히스타민 Ｈ3 길항제로서의 1-(4-피페리디닐)벤즈이미다졸론 {1-(4-Piperidinyl)benzimidazolones as histamine H3 antagonists}
히스타민 수용체인 H1, H2및 H3은 널리-동정된 형태이다. H1수용체는 통상적인 항히스타민제에 의해 길항되는 반응을 매개하는 것이다. H1수용체는, 예를 들어, 사람과 기타 포유류의 회장, 피부 및 기관지 평활근에 존재한다. H2수용체-매개된 반응을 통하여, 히스타민은 포유류에서 위산 분비를 자극하고, 분리된 포유류 심방에서 변시성(chronotropic) 효과를 자극한다.
H3수용체 부위는 교감신경계 신경 상에서 발견되는데, 이들은 교감신경계 신경전달을 조정하고, 교감신경계의 제어 하에 각종 말단 기관 반응을 약화시킨다. 구체적으로 언급하면, 히스타민에 의한 H3수용체 활성화는 저항 및 용량 혈관에 대한 비-에피네프린 박출량을 약화시켜 혈관 확장을 유발시킨다.
이미다졸 H3수용체 길항제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 보다 최근에는, 비-이미다졸 H3수용체 길항제가 WO 02/32893 및 WO 02/072,570에 기재되어 있다.
미국 특허 제5,869,479호에는 하나 이상의 히스타민 H1수용체 길항제와 하나 이상의 히스타민 H3수용체 길항제의 조합물을 사용하여 알레르기성 비염 증상을 치료하기 위한 조성물이 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
a는 0 내지 3이고;
b는 0 내지 3이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3인데, 단 M2가 N인 경우에는, p가 1이 아니고;
r은 1, 2 또는 3인데, 단 r이 2 또는 3인 경우에는, M2가 C(R3)이고 p가 2 또는 3이고;
A는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
M1은 C(R3) 또는 N이고;
M2는 C(R3) 또는 N이고;
Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -C(=O)CH2-,-CH2(C=O)-, -SO1-2-, -NH-C(=N-CN)- 또는 -C(=N-CN)-NH-인데, 단 M1이 N인 경우에는, Y가 -NR4C(=O)- 또는 -NH-C(=N-CN)-이 아니고; M2가 N인 경우에는, Y가 -C(=O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-가 아니고;
q는 1 내지 5인데, 단 M1과 M2둘 다가 N인 경우에는, q가 1이 아니고;
Z는 결합, C1-C6알킬렌, C1-C6알케닐렌, -C(=O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(=O)NR4-이고;
R1은
이고;
k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k1은 0, 1, 2 또는 3이고;
k2는 0, 1 또는 2이고;
R은 H, C1-C6알킬, 하이드록시-(C2-C6)알킬-, 할로-(C1-C6)알킬-, 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R29-O-C(O)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴옥시(C1-C6)알킬-, R32-헤테로아릴, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬-, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)알킬-, 또는 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬-이고;
R2는 N 또는 N-O 중에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 갖고, 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O, 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4개 갖고, 나머지 환 원자는 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C6)알킬; 수소;인데,
상기 6원 헤테로아릴 환 또는 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의로 치환되고;
X는 CH 또는 N이고;
Q는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
Q1은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -N(R4)-이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2또는 (C1-C6)알킬-SO2-이거나; 또는
R4와 R5는 이들에 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고;
R6은 -OH, 할로겐, C1-C6알킬-, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CF3, -NR4R5, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -CH2-NR4R5, -CN,로 이루어진 그룹 중에서독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는
동일한 탄소 상의 2개의 R6치환체는 함께, =O이고;
R12는 C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우에는, R12가 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 2개의 R12치환체가 함께, 1개의 환 탄소에서부터 또 다른 비-인접 환 탄소까지의 C1내지 C2알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R12는 =O이고;
R13은 C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우에는, R13이 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 2개의 R13치환체가 함께, 1개의 환 탄소에서부터 또 다른 비-인접 환 탄소까지의 C1내지 C2알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =O이고;
R20은 수소, C1-C6알킬, 또는 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실 또는 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R20그룹이 존재하는 경우에는, 이러한 2개의 R20그룹이 이들에 결합된 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R22는 C1-C6알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R24는 H, C1-C6알킬, -SO2R22또는 R34-아릴이고;
R25는 C1-C6알킬, -CN, -NO2, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R29는 H, C1-C6알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
R30은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
R31은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(0)2-이거나; 또는
R30과 R31은 함께, -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-이고, 이들에 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR37R38, -NO2, -CO2R37, -CON(R37)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬- 및 -OCH2CH2OR22로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R33은 C1-C6알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OCHF2및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R35는 수소, 할로, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20및 -NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R36은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R37은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R38은 수소, C1-C6알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2또는 (C1-C6)알킬-SO2-이거나; 또는
R37과 R38은 이들에 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성한다.
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도(예: 상단 기도) 반응, 충혈(예: 비내 충혈), 저혈압, 심혈관계 질환, GI관의 질환, 위장관의 운동성 과다와 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애(예: 수면과잉, 졸음 및 수면발작), 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애(ADHD), 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진(예를 들면, 내적 흥분 및 우울증), 및/또는 기타 CNS 장애(예: 알츠하이머병, 정신분열증 및 편두통)를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및/또는 충혈을치료하는데 특히 유용하다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 H1수용체 길항제의 조합물의 유효량을, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 H1수용체 길항제의 조합물의 유효량을, 치료가 필요한 환자(예: 포유류, 예를 들면, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도(예: 상단 기도) 반응 및/또는 충혈(예: 비내 충혈)을 치료하는 방법을 제공한다.
단일 패키지 내에, 약제학적 조성물 중의 화학식 I의 화합물과 약제학적 조성물 중의 별도의 H1수용체 길항제를 포함하는 키트가 또한 고려된다.
본 발명은 히스타민 H3길항제로서 유용한, 신규한 치환된 벤즈이미다졸론, 및 이의 아자- 및 디아자-유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 중추 신경계 장애를 치료하는데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 염증성 질환과 알레르기성 질환을 치료하기 위한, 본 발명의 신규한 히스타민 H3길항제와 히스타민 H1화합물의 조합물의 용도 뿐만 아니라 본 발명의 하나 이상의 신규한 히스타민 H3길항제와 하나 이상의 히스타민 H1화합물의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 구조 중의 변수들에 대한 바람직한 정의는 다음과 같다:
R1은 바람직하게는, R-치환된 벤즈이미다졸론(여기서, R은 바람직하게는, H, 알킬, 알콕시알킬, R32-아릴, R32-헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이다. 보다 바람직하게는, R이 -CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, CH3-O-(CH2)2-,이다.
R25는 바람직하게는, 할로겐 또는 -CF3이고, k는 0 또는 1이다. R1이 벤즈이미다졸론의 아자- 또는 디아자 유도체인 경우, R은 바람직하게는, 벤즈이미다졸론에 대해 정의된 바와 같고, k1및 k2는 바람직하게는, 0이다.
R2는 바람직하게는, 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환이다. 보다 바람직하게는, R2가 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐인데, 각각 할로겐 또는 -NR4R5에 의해 임의로 치환되고, R4및 R5는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4와 R5는 이들에 부착된 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 환을 형성한다.
A는 바람직하게는, 결합이다.
Y는 바람직하게는, -C(O)-이다.
Z는 바람직하게는, 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬이다.
M1은 바람직하게는 N이고; a는 바람직하게는 0이고; n은 바람직하게는 2이고; 임의의 이중 결합은 바람직하게는 존재하지 않는다(즉, 단일 결합이 존재한다).
M2는 바람직하게는 C(R3)이고, R3은 수소 또는 할로겐, 특히 불소이고; b는 바람직하게는 0이고; r은 바람직하게는 1이며; p는 바람직하게는 2이다.
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 달리 지시되지 않는 한, 다음에 정의된 바와 같이 사용된다:
알킬(예를 들어, 아릴알킬 및 알콕시의 알킬 부분 포함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타낸다.
알킬렌은 2가 알킬 직쇄 또는 측쇄, 예를 들면, 에틸렌(-CH2CH2-) 또는 프로필렌(-CH2CH2CH2-)을 나타낸다.
할로알킬 또는 할로알콕시는 1개 이상의 수소 원자를 할로겐 원자로 대체시킨, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 알콕시 쇄를 나타내는데, 예를 들면, -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- 또는 CF30-이다.
아릴(아릴알킬의 아릴 부분 포함)은 6 내지 14개의 탄소 원자와 1개 이상의 방향족 환을 갖는 카보사이클릭 그룹(예를 들면, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환이다)을 나타내는데, 이러한 카보사이클릭 그룹의 모든 이용 가능하고 치환 가능한 탄소 원자가 가능한 접촉점으로서 고려된다.
아릴알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 결합된(상기 알킬 그룹은 해당 화합물에 결합되어 있다), 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다.
사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 환을 나타낸다.
할로겐(할로)은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
헤테로아릴은 카보사이클릭 환 구조를 차단하는, O, S 또는 N 중에서 선택된1개 이상의 헤테로 원자를 갖고 방향족 특징을 제공하기에 충분한 수의 비국소 pi 전자를 갖는 사이클릭 그룹을 나타내는데, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며; 이의 예에는 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐(푸릴), 피롤릴, 피라졸릴, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리딜 N-옥사이드(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드), 트리아지닐, 프테리디닐, 인돌릴(벤조피롤릴), 피리도피라지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프티리디닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않으며; R2의 정의 내에 포함된 5- 및 6-원 헤테로아릴 그룹은 상기 열거된 헤테로아릴 그룹으로써 예시되고; 모든 이용 가능하고 치환 가능한 탄소 및 질소 원자는 규정된 바와 같이 치환될 수 있다.
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 환을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 환은 -O-, -S-, -SO-, -SO2또는 -NR40-[여기서, R40은 H, C1-C6알킬, 아릴알킬, -C(O)R20, -C(O)OR20또는 -C(O)N(R20)2을 나타내고, R20은 각각 독립적으로 선택된다] 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹에 의해 차단되며; 이의 예에는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페라지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3,5-트리티아닐, 펜타메틸렌 설파이드, 퍼하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 트리메틸렌 옥사이드, 아제티디닐, 1-아자사이클로헵타닐, 1,3-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-티옥사닐, 및 1,3,5-헥사하이드로트리아지닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
R12또는 R13이 =O인 경우, 이는 상기 환의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 =O로써 대체될 수 있다는 것을 의미한다. 2개의 R12또는 R13그룹이 비-인접 탄소 원자들 간에 브릿지를 형성하는 경우에는, 이러한 브릿지가 "A"에 연결된 탄소가 아니라, M1또는 M2중의 탄소 원자를 포함하지 않을 것이다. 브릿지된 환의 한 예가 다음과 같다:
예를 들어, 구조중의은 상기 환의 4개의 비-융합 위치, 즉 다음에 지시된 위치 4, 5, 6 또는 7 중의 하나에 위치한 질소 원자를 나타낸다:
유사하게,은 2개의 질소가 상기 환의 4개의 비-융합 위치 중의 2개 위치, 예를 들면, 4와 6 위치, 4와 7 위치, 또는 5와 6 위치에 위치하는 것을 의미한다.
"환자"는 수의학 용도가 고려되기도 하지만, 포유류, 전형적으로 사람을 의미한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같은 "상단 기도"는 통상적으로, 상단 호흡계, 즉 코, 목구멍, 및 관련 구조물을 의미한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같은 "유효량"은 일반적으로, 치료학적 유효량을 의미한다.
환 내의 선은, 지시된 결합이 치환 가능한 환 탄소 원자의 어떠한 것에도 부착될 수 있다는 것을 지시해준다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하 이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함한 혼합물 형태 모두로 존재하는 상기 이성체를 모두 포괄한다. 에놀 형태 및 호변 이성체가 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3수용체에 대한 리간드이다. 본 발명의 화합물은 또한, H3수용체의 길항제 또는 H3길항제로서 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성이므로, 이는 유기 및 무기 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기 산 및 카복실산이다. 이러한 염은 자유 염기 형태를, 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는 상기 염을 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등의 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질 측면에서 이들의 상응하는 염 형태와는 다소 상이하지만, 상기 염은 본 발명의 목적상 이들의 상응하는 자유 염기 형태와 등가물이다.
본 발명의 화합물 상의 치환체에 따라서, 염기와의 염을 형성할 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 분자 내에 카복실산 치환체가 존재하는 경우에는, 무기 염기 뿐만 아니라 유기 염기, 예를 들면, NaOH, KOH, NH4OH, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 등과 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 용해되지 않은 형태 뿐만 아니라 용해된 형태(수화된 형태, 예를 들면, 반-수화물을 포함함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매와의 용해된 형태는 본 발명의 목적상 용해되지 않은 형태와 등가물이다.
본 발명의 화합물은 H1수용체 길항제와 조합할 수 있다(즉, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물 중에서 H1수용체 길항제와 조합할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 H1수용체 길항제와 함께 투여할 수 있다).
수 많은 화학 물질이 히스타민 H1수용체 길항제 활성을 지니는 것으로 공지되어 있으므로, 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 많은 H1수용체 길항제는 에탄올아민, 에틸렌디아민, 알킬아민, 페노티아진 또는 피페리딘으로서 분류될 수 있다. 대표적인 H1수용체 길항제에는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡시로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 화합물을 대상으로 하여, 분리된 기니아 피그(guinea pig) 회장의 히스타민에 대한 수축성 반응의 특이적 봉쇄를 포함한 공지된 방법에 의해 용이하게 평가하여 H1수용체에서의 활성을 결정할 수 있다[참조: 예를 들면, 1998년 2월 19일자로 공개된 WO 98/06394].
당업자는 H1수용체 길항제가 이의 공지된 치료학적 유효 용량으로 사용되거나, 또는 H1수용체 길항제가 이의 정상적으로 처방된 투여량으로 사용된다는 것을 인지할 것이다.
바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡시로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 카레바스틴, 데스카보에톡시로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 노라스테미졸 또는 테르페나딘 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제가 아자타딘, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 카레바스틴, 데스카보에톡시로라타딘, 디펜하이드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘 또는 노라스테미졸 중에서 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제가 로라타딘, 데스카보에톡시로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제가 로라타딘 또는 데스카복에톡시로라타딘이다.
한 가지 바람직한 양태에서는, 상기 H1수용체 길항제가 로라타딘이다.
또 다른 바람직한 양태에서는, 상기 H1수용체 길항제가 데스카보에톡시로라타딘이다.
또한, 또 다른 바람직한 양태에서는, 상기 H1수용체 길항제가 펙소페나딘이다.
또한, 또 다른 바람직한 양태에서는, 상기 H1수용체 길항제가 세티리진이다.
바람직하게는, 상기 방법들에서, 알레르기-유도된 기도 반응을 치료한다.
또한, 바람직하게는, 상기 방법들에서, 알레르기를 치료한다.
또한, 바람직하게는, 상기 방법들에서, 비내 충혈을 치료한다.
본 발명의 H3길항제(화학식 I의 화합물)를 H1길항제와 조합하여 투여하는 본 발명의 방법에서는, 이들 길항제를 동시에, 또는 순차적으로(먼저 하나를 투여한 다음, 일정 시간이 지난 후 다른 하나를 투여한다) 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 길항제들을 순차적으로 투여하는 경우, 본 발명의 H3길항제(화학식 I의 화합물)를 먼저 투여한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 알려진 수 많은 방식으로 제조할 수 있다. 바람직한 방법으로는 본원에 기재된 일반적인 합성 과정이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 부착된 치환체의 선택에 따라서 최적의 경로를 인지할 수있을 것이다. 부가적으로, 당업자는 몇몇 경우에는, 작용성 그룹의 부적합성을 피하기 위해 단계 순서를 제어해야 할 필요가 있다는 것을 인지할 것이다. R1이 벤즈이미다졸론인 화학식 I의 화합물을 제조하는 한 가지 방법이 다음 반응식 1에 제시되어 있다. 유사한 과정을 사용하여, 아자-벤즈이미다졸론(즉, R1이 상기 정의된 바와 같은 벤즈이미다졸론 이외의 것인 화합물) 및 R25-치환된 벤즈이미다졸론 및 아자-벤즈이미다졸론을 제조할 수 있다. 다음 반응식 1에서, Prot는 보호 그룹이고, 변수들은 상기 정의된 바와 같거나, 또는 다음의 설명에 제시된 바와 같다.
언급된 화합물 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 시판중[예를 들면, Aldrich Chemical Co.(Wisconsin, USA) 및 Acros Organics Co.(New Jersey, USA)]이거나, 또는 당업자에게 공지된 문헌 방법에 의해 제조한다.
문헌[참조: Henning et al., J. Med. Chem. 30, (1987) 814]에는 화학식 I의 M1이 질소 원자인, 다음 반응식 1 중의 화합물 XIV의 합성법이 보고되었다.
당업자는 식 XVI의 화합물의 합성법이 특정 작용성 그룹의 보호(즉, 특정한 반응 조건과의 화학적 화합성을 위해 유도체화함)를 필요로 할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 아민에 대한 적합한 보호 그룹은 메틸, 벤질, 에톡시에틸, t-부톡시카보닐, 프탈로일 등인데, 이들은 당업자에게 공지된 문헌 방법에 의해 부착되고 제거될 수 있다.
당업자는 식 XVI의 화합물의 합성법이 아미드 결합의 작제를 요구할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 방법에는 0 내지 100℃에서 아민과의 커플링 시약(예: DECl, DCC)과 함께 산을 사용하거나 또는 반응성 카복시 유도체(예: 산 할라이드)를 사용하는 방법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르성 용매, 디메틸포름아미드 등이다.
당업자는 식 XVI의 화합물의 합성법이 아민 결합의 작제를 요구할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 방법에는 환원적 아민화 조건 하에 아민을 반응성 카보닐(예: 알데히드 또는 케톤)과 반응시키는 방법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 0 내지 100℃에서 이러한 반응에 적합한 환원 시약으로는 NaBH3CN, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 등이 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르성 용매, 디메틸포름아미드 등이다.
당업자는 식 XVI의 화합물의 합성법이 환원 가능한 작용성 그룹의 환원을 요구할 수 있다는 것을 인지할 것이다. -20 내지 100℃에서 적합한 환원 시약으로는 NaBH4, LiAlH4, 디보란 등이 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르성 용매, 디메틸포름아미드, 알코올 등이다.
당업자는 식 XVI의 화합물의 합성법이 작용성 그룹의 산화를 요구할 수 있다는 것을 인지할 것이다. -20 내지 100℃에서 적합한 산화 시약으로는 산소, 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산 등이 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르성 용매, 물 등이다.
특정 반응에 대한 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 경우에 따라 사용하여, 분리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 이용하여 성상 확인할 수 있다.
식 XVI의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
단계 A:
적합하게 모노-보호된 식 X의 아민을 할라이드로 알킬화하여 식 XII의 화합물을 형성한다. 알킬화 반응에 적합한 할라이드는 문헌[참조: Henning et al., J. Med. Chem. 30, (1987) 814]에 기재된 바와 같은, 치환된 2-브로모 니트로벤젠이다. 적합한 아민 보호 그룹은 메틸, 벤질, 에톡시카보닐 등이다.
단계 B:
적합하게 보호된 식 XI의 케톤을 아민으로 환원적으로 알킬화하여 식 XII의 화합물을 형성한다. 적합한 아민 보호 그룹은 메틸, 벤질, 에톡시카보닐 등이다.
단계 C:
이어서, 식 XII의 중간체 디아민을 포스겐, 트리포스겐 또는 카보닐 디이미다졸(CDI) 등의 적당한 카보닐 등가물로 폐환 반응시켜 식 XIII의 화합물을 형성한다. 폐환 방법이 문헌[참조: Henning et al., J. Med. Chem. 30, (1987) 814]에 기재되어 있다.
단계 D & D':
식 XIII의 보호된 아민을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 탈보호시킨다[예를 들어, 문헌(Green et al, Protective Groups in Organic Synthesis) 참조]. 적합한 메틸 탈보호 방법은 할로포르메이트 등과 반응시키는 것이다. 적합한 벤질 탈보호 방법은 대기압하 또는 대기압 이상의 수소 및 촉매(예: 팔라듐)를 사용하여 절단시키는 것이다. 적합한 카바메이트 탈보호 방법은 HCl 등의 산으로 처리하는것이다.
임의로, R이 식 XIII 중의 H인 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 기타 단계들 보다 먼저 유도체화를 수행할 수 있다. 바람직한 방법에는 상 전이 조건[예를 들면, 이상(biphasic) 염기성 조건] 하에 할라이드로 알킬화하는 방법, 또는 금속 촉매된 조건 하에 아릴 또는 헤테로아릴보론산으로 아릴화하는 방법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
단계 E & E':
식 XIV의 아민을 활성화 작용성 그룹과 반응시켜, 식 XV 중의 작용성 그룹 Y와 질소 간에 결합을 형성시킨다. Y가 카보닐 그룹이고 M2가 탄소인 경우, 활성화 과정은 할라이드(즉, 산 클로라이드 중간체)를 통해 이루어질 수 있고, 적합한 반응 조건은 트리에틸아민 등의 염기를 요구할 수 있다. Y가 메틸렌이고 M2가 탄소인 경우, 활성화 과정은 할라이드(즉, 요오도메틸 중간체) 또는 상기와 같은 산 클로라이드를 사용한 다음, LAH 등의 환원제로 처리함으로써 이루어질 수 있다. Y가 설포닐이고 M2가 탄소인 경우, 활성화 과정은 설포닐 할라이드(즉, 설포닐 클로라이드 중간체)를 통해서 이루어질 수 있다.
임의로, R이 식 XIV 중의 H인 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 기타 단계들 보다 먼저 유도체화를 수행할 수 있다.
단계 F & F':
식 XV의 보호된 아민은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 탈보호시킨다.적합한 메틸 탈보호 방법은 할로포르메이트 등과 반응시키는 것이다. 적합한 벤질 탈보호 방법은 대기압하 또는 대기압 이상의 수소 및 촉매(예: 팔라듐)를 사용하여 절단시키는 것이다. 적합한 카바메이트 탈보호 방법은 염산 등의 산으로 처리하는 것이다. 이어서, 상기와 같이 형성된 탈보호된 아민 중간체는 적합한 시약, 예를 들면, 할라이드-Z-R2로 알킬화하여, 화합물 XVI 중의 Z와 질소 간에 결합을 형성시킨다.
임의로, R이 식 XV 중의 H인 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 기타 단계들 보다 먼저 유도체화를 수행할 수 있다.
단계 G & G':
식 XIV의 아민을 활성화 작용성 그룹과 반응시켜, 식 XV 중의 작용성 그룹 Y와 질소 간에 결합을 형성시킨다. Y가 카보닐 그룹이고 M2가 탄소인 경우, 활성화 과정은 할라이드(즉, 산 클로라이드 중간체)를 통해 이루어질 수 있고, 적합한 반응 조건은 트리에틸아민 등의 염기를 요구할 수 있다. Y가 메틸렌이고 M2가 탄소인 경우, 활성화 과정은 할라이드(즉, 요오도메틸 중간체) 또는 상기와 같은 산 클로라이드를 사용한 다음, LAH 등의 환원제로 처리함으로써 이루어질 수 있다. Y가 설포닐이고 M2가 탄소인 경우, 활성화 과정은 설포닐 할라이드(즉, 설포닐 클로라이드 중간체)를 통해서 이루어질 수 있다.
임의로, R이 식 XIV 중의 H인 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 기타 단계들 보다 먼저 유도체화를 수행할 수 있다.
식 XIII의 중간체의 제조 방법은 다음 반응식 2 및 3에 추가로 상세히 기재되어 있다. 벤즈이미다졸론의 제조 방법이 제시되었지만, 아자 및 디아자 유도체도 유사하게 제조할 수 있다:
이들 과정은 문헌[참조: Henning et al., J. Med. Chem. 41, (1998), p.74]에 기재되어 있다.
상기 과정은 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem., 20 (1983), p. 565]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 3에 요약된 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로 예시된 화합물은 당해 분야에 공지된 출발 물질로부터 다음 실시예에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 다음에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이들 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된 것이다. 이들은 단지 예시 목적이며, 본 발명의 범위가 이들로써 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 다음 약어는 다음 실시예에서 언급된 바와 같은 의미를 갖는다:
Me = 메틸; Et = 에틸; Bu = 부틸; Pr = 프로필; Ph = 페닐; t-BOC = 3급-부톡시카보닐;
CBZ = 카보벤질옥시; Ac = 아세틸;
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드;
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘;
DMF = 디메틸포름아미드;
EDCl = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드;
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸;
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드;
NaBH(OAc)3= 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드;
NBS = N-브로모석신이미드;
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TBDMS = t-부틸디메틸실릴;
TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민;
TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼;
TLC = 박층 크로마토그래피;
HRMS = 고 해상 질량 분광법;
LRMS = 저 해상 질량 분광법;
nM = 나노몰;
Ki = 기질/수용체 복합체에 대한 해리 상수;
pA2=문헌[참조: J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335]에 기재된 바와 같은 -logEC50;
Ci/mmol = 퀴리/mmol(특이 활성 측정치).
제조예 1
단계 1:
디클로로에탄(1300ml) 중의 에틸 이소니페코테이트(147g, 0.93mol)의 용액에 4-피리딘카복스알데히드(50.0g, 0.47mol) 및 파쇄된 3Å 분자체(35g)를 가한다. 10분 후, NaBH(OAc)3(198g, 0.93mol)을 적가하고, 반응물을 23℃에서 교반시킨다. 16시간 후, 물(300ml)을 서서히 가하고, 유기 층을 분리시키며, 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 조 생성물을 진공 하에 증류시켜 목적 화합물 101.5g(0.409mol, 91%)을 오일로서 수득한다(bp 148-150℃ @3mmHg). MS(ES) m/e 249 (MH+).
단계 2:
CH3OH(1000ml) 중의 단계 1의 생성물(101.5g, 0.409mol)의 용액에 H2O 중의 LiOH 모노하이드레이트(1.0M, 860ml, 0.86mol)를 가한다. 이 반응물을 16시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 농축시킨다. 잔여 수를 EtOH(3 x 300ml)로 공비 제거하여 LiOH를 수반한 제조예 1의 화합물 104.5g(0.384mol, 94%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES) m/e 221 (MH+).
제조예 2
에틸 이소니페코테이트(15.0g, 95.4mmol)의 용액에, 4-아세틸피리딘(9.25g, 76.3mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드(27.12g, 95.4mmol)를 가한다. 이 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음, EtOH(300ml) 및 NaCNBH3(6.00g, 95.4mmol)를 가한다. 24시간이 더 지난 후, 물(300ml) 및 CH2Cl2(300ml)를 가한다. 반응물을 셀라이트 내로 여과시키고, 물(300ml) 및 CH2Cl2(300ml)로 세척한다. 여액을 분리용 깔대기에 옮기고, 1N NaOH를 가한 다음, 유기 층을 분리시킨다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 3% CH3OH - CH2Cl2에 이어, 6% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 추가로 정제하여 목적 화합물 8g(28.9mol, 38% 수율)을 황색 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB) m/e 277. 이 화합물을 제조예 1에서와 같이 LiOH 모노하이드레이트로 가수분해시켜 제조예 2의 화합물을 수득한다.
상기와 동일한 과정에 따라서 다음 화합물을 제조한다:
제조예 2A: MS(ES) m/e 291 (MH+).
제조예 3
N2하 0℃에서 무수 THF(50ml) 중의 디이소프로필아민(2.28g, 3.2ml, 22.55mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(2.5M, 8.4ml, 20.94mmol)을 주사기를 통해 가한다. 10분 후, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF(10ml) 중의 제조예 1, 단계 1의 생성물(4.00g, 16.11mmol)을 부가 깔대기를 통해 적가한다. -78℃에서 3시간 후, N-플루오로벤젠설폰이미드(6.60g, 20.94mmol)를 가한 다음, 반응물을 밤새 23℃로 서서히 가온시킨다. 0.5N NaOH(100ml)를 가함으로써 반응물을 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 2% CH3OH - CH2Cl2에 이어, 3% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 목적 화합물 0.63g(2.37mmol, 15%)을 황색 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB) m/e 267. 이 화합물을 제조예 1에서와 같이 LiOH 모노하이드레이트로 가수분해시켜 제조예 3의 화합물을 수득한다.
제조예 4
단계 1:
3급-부탄올(250ml) 중의 2-아미노-4-메틸피리딘(10.81g, 100mmol)의 용액에 t-BOC 무수물(26.19g, 120mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반시킨 다음, 오일로 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에 무수 부하하고, 섬광 크로마토그래피(용출제: 30% 헥산 - CH2Cl2내지 0-2% 아세톤 - CH2Cl2)하여 목적 생성물 15.25g(73.32mmol; 73%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2:
-78℃에서 THF(1.4L) 중의 단계 1의 생성물(35.96g, 173mmol)의 용액에 헥산 중의 n-BuLi(1.4M, 272ml, 381mmol)를 30분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 가온시키고, 23℃에서 2시간 동안 교반시키면, 오렌지색 침전물이 형성된다. 이어서, 상기 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 온도를 -78℃로 유지시키면서, 예비-건조된 산소(Drierite 칼럼 내로 통과시킴)를 6시간 동안 상기 현탁액 내로 버블링시킨다. 이때, 반응 혼합물의 색상이 오렌지색에서 황색으로 변하였다. (CH3)2S(51.4ml, 700mmol)을 사용한 다음 AcOH(22ml, 384mmol)를 사용하여, 상기 반응물을 -78℃에서 급냉시키고, 실온으로 서서히 가온시킨다. 48시간 후, 물을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 0-15% 아세톤/CH2Cl2)함으로써 정제하여 알코올 20.15g(90mmol; 52%)을 담황색 고체로서 수득한다.
단계 3:
CH2Cl2(640ml) 중의 단계 2의 생성물(19.15g, 85.5mmol)의 용액에NaHCO3(8.62g, 103mmol) 및 NaBr(444mg, 4.3mmol)의 포화 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEMPO(140mg, 0.90mmol)를 도입한다. 격렬한 교반시, 시판용 표백 용액(122ml, 0.7M, 85.4mmol)(NaOCl 중의 5.25%)을 40분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 20분이 더 지난 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3로 급냉시키고, 23℃로 가온시킨다. 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한 다음, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(용출제: 30% 헥산 - CH2Cl2내지 0-2% 아세톤 - CH2Cl2)하여 알데히드 15.97g(71.9mmol; 84% 수율)을 회색 고체로서 수득한다.
단계 4:
CH2Cl2(370ml) 중의 단계 3의 생성물(11.87g, 53.5mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트(9.07ml, 58.8mmol)를 가한 다음, AcOH 4방울을 적가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 23℃에서 40분 동안 교반시킨 후, NaB(OAc)3H(22.68g, 107mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키며, 물로 희석시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: CH3OH 중의 0-4% 포화 NH3- CH2Cl2)하여 에스테르 19.09g(52.6mmol; 98%)를 회색 고체로서 수득한다.
단계 5:
THF-물-CH3OH(3:1:1 혼합물 10ml) 중의 단계 4의 생성물(1.57g, 4.33mmol)의 용액에 LiOH 모노하이드레이트(0.125g, 5.21mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반시키고, 농축시키며, 고 진공 하에 건조시켜 조 표제 화합물 1.59g을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 사용한다.
제조예 5
단계 1:
CH2Cl2(800ml) 중의 치환된 피리딘(30g, 277mmol) 및 DMAP(100mg, 0.82mmol)의 용액에, CH2Cl2(70ml) 중의 프탈로일 디클로라이드(56.3g, 277mmol)의 용액을 부가 깔대기를 통하여 가한다. 이 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 수성 NaHCO3를 서서히 가한다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키며, 농축시켜 목적 화합물을 회색 고체(61.2g, 92%)로서 수득한다. MS(Cl): 239 (MH+).
유사한 과정과 적당한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
단계 2:
CCl4(300ml) 중의 단계 1의 화합물(10.94g, 45.92mmol), NBS(25g, 140.5mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(1.15g, 4.75mmol)의 현탁액을 20시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각시킨 다음, 여과시킨다. 여액을 농축시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 40% EtOAc-헥산)함으로써 정제하여 갈색 고체(5.20g)를 수득한다.1H NMR은 이것이 출발 물질과 생성물의 혼합물(1.4:1 비율)이라는 것을 나타낸다. 계산된 수율은 15%이다. MS(Cl): 317 (M+1).
유사한 과정과 적당한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
단계 3:
EtOH(55ml) 중의 제조예 5-2A(4.5g, 13.6mmol)의 용액에 하이드라진(0.48g, 14.9mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키며, 물과 CH2Cl2로 처리한다. 유기 층을 분리시키고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 2% CH3OH - CH2Cl2)하여 목적 화합물을 백색 고체(1.0g, 37%)로서 수득한다.
제조예 6
JP 특허 제63227573호(1988)에 기재된 과정에 따라서 상기 화합물을 제조한다.
중간체 1
(반응식 1의 단계 A 및 C)
단계 A:
2-클로로-5-플루오로 니트로벤젠(40g, 225mmol), 에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트(39g, 226mmol), K2CO3(65g, 470mmol)을 합하고, 150℃로 가열한다. 16시간 후, 반응물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키며, 물로 세척하고, 유기 층을 농축시켜 갈색의 반고체를 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(20:80 EtOAc:헥산)함으로써 추가로 정제하여 니트로-방향족 중간체(42g, 60% 수율, m/e 311)를 수득한다.
상기 니트로-방향족 중간체(10g, 32mmol)를 파르(Parr) 압력 용기 속에서 에탄올(36ml)과 THF(72ml)의 혼합물에 용해시킨다. 라니 닉켈(약 3.3g 습윤)을 가하고, 반응물을 40psi의 H2하에 2시간 동안 진탕시킨다. TLC(1:1 EtOAc:헥산)은 반응이 완료되었다는 것을 지시한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 목적 생성물(8.6g, 96% 수율, m/e 281)을 수득한다.
단계 C:
단계 A의 생성물(18g, 64mmol)을 CH2Cl2(700ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 트리포스겐(16g, 54mmol)을 서서히 가한 다음, Et3N(18ml, 245mmol)을 가한다. 반응물을 3시간에 걸쳐 23℃로 서서히 가온시킨다. 반응물을 1N HCl로 세척한 다음, 물로 세척한다. 유기 층을 Na3SO4상으로 건조시켜 생성물을 회색 고체(11.2g, 60% 수율, m/e 307)로서 수득한다.
중간체 2
(반응식 1의 단계 D)
CH2Cl2(15ml) 중의 무수 ZnBr2(1.0g, 4.4mmol)의 현탁액에, CH2Cl2(15ml) 중의 화합물 I-A(432mg, 1.0mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 포화 NaHCO3및 1N NaOH 용액을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 1:1 CH2Cl2:CH3OH 중의 4% NH3)함으로써 정제하여 I-B 0.22g(0.67mmol, 67%)를 백색 고체로서 수득한다. MS: m/e 330 (MH+).
중간체 3
(반응식 1의 단계 D' 및 D)
단계 D':
1,2-디클로로에탄(200ml) 중의 I-C(10.19g, 46.9mmol)의 용액에, 디-3급-부틸 디카보네이트(10.24g, 47mmol)를 가한다. 이 반응물을 20분 동안 환류 가열한 다음, 23℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시켜 N-Boc 보호된 중간체 I-D 14.89g(46.9mmol, 100% 수율)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 318.
톨루엔(20ml) 중의 I-D(1.0g, 3.15mmol)의 용액에, NaOH(0.44g, 11.0mmol), K2CO3(0.87g, 6.30mmol), 테트라-n-부틸암모늄 설페이트(0.21g, 0.63mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(0.74g, 4.73mmol)를 가한다. 이 반응물을 16시간 동안 환류가열한 다음, 23℃로 냉각시킨다. 물(30ml)을 가하고, 조 생성물을 EtOAc로 추출함으로써 분리시킨다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 3% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 I-E 1.26g(2.88mmol, 91%)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 438.
단계 D:
CH2Cl2(20ml) 중의 화합물 I-E(1.25g, 2.86mmol)의 용액에, 디옥산 중의 HCl(4N, 2.9ml, 11.4mmol)를 가한다. 이 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반시키고, 농축시키며, 1N NaOH(30ml)를 가한 다음, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켜 I-F 0.96g(2.86mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 338.
유사한 방식으로, 기타 R-치환된 벤즈이미다졸론 유도체를 제조한다.
중간체 4
(반응식 1의 단계 D')
DMF(20ml) 중의 I-G(1.0g, 2.84mmol)의 용액에 NaH(60중량%, 0.082g, 3.41mmol)를 가한다. 23℃에서 1시간 후, 과량의 메틸설포닐옥시에틸이소프로필 에테르를 가한 다음, 반응물을 100℃로 가열한다. 16시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물(50ml)을 가하며, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 20% EtOAc - CH2Cl2)함으로써 정제하여 I-H 1.20g(2.74mmol, 100% 수율)을 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 ES): m/e 438.
중간체 5
(반응식 1의 단계 D')
-78℃에서 무수 DMF(40ml) 중의 I-D(4.0g, 12.7mmol)의 용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M, 16.5ml, 16.5mmol)를 주사기를 통해 적가한다. 이 반응물을 -78℃에서 60분 동안 교반시킨 다음, 메틸 브로모아세테이트(2.90g, 1.8ml, 19.0mmol)를 가하며, 반응물을 23℃로 서서히 가온시킨다. 16시간 후, 용매를 증발시키고, 포화 NH4Cl(60ml)를 가하며, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 40% EtOAc - 헥산)함으로써 정제하여 I-I 3.37g(8.66mmol, 69%)를 백색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 Cl): m/e 390.
1:1 CH3OH:H2O(용적부)(50ml) 중의 I-I(3.36g, 8.66mmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.76g, 17.3mmol)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 환류 가열한다. 이 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 I-J 3.49g(8.62mmol, 99%)(1당량의 LiOH 수반)을 백색 고체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 382.
1:1 CH2Cl2:DMF(용적부)(40ml) 중의 화합물 I-J(1.64g, 4.30mmol)의 용액에, HOBT(0.88g, 6.50mmol), EDCl(1.25g, 6.50mmol) 및 모르폴린(0.49g, 5.60mmol)을 가한다. 0.5시간 후, 반응물을 16시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키며, 0.5N NaOH(30ml)를 가하며, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 I-K 1.91g(4.30mmol, 100%)을 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 ES): m/e 445.
중간체 6
(반응식 1의 단계 E)
CH2Cl2(100ml) 중의 I-C(4.52g, 20.8mmol)의 용액에, t-BOC-이소니페코트산(5.25g, 22.9mmol), DCC(5.37g, 26.0mmol) 및 HOBT(3.51g, 26.0mmol)을 가하고, 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 고형물을 여과시키고, 여액을 분리용 깔대기에 옮긴다. 0.5N NaOH(200ml)를 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH - CH2Cl2에 이어, 8% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 I-L 8.51g(19.9mmol, 95% 수율)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 ES): m/e 429.
유사한 과정과 적당한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
중간체 7
(반응식 1의 단계 E)
DMF(200ml) 중의 중간체 I-C(4.45g, 20.48mmol), I-O(5.00g, 20.55mmol) 및 DMAP(5.10g, 41.75mmol)의 혼합물에 HATU(7.90g, 20.78mmol)를 가한다. 이로써 생성된 용액을 23℃에서 16시간 동안 교반시키고, 찬물(250ml)로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 분리용 깔대기에 옮기고, 생성물을 에테르로 추출한다. 합한 유기 층을 포화 염수(2 x 200ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 농축시킨다. 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2중의 10% CH3OH)함으로써 정제하여 황색 겔을 수득하고, 이를 에테르로부터 결정화하여 백색 고체(6.93g)를 제공한다. 모액을 농축시키고, 에테르 100ml로부터 재결정화하여 백색 고체의 또 다른 분획(0.20g)을 전달하였다. I-P의 합한 수율은 79%이다.
중간체 8
(반응식 1의 단계 E')
톨루엔(20ml) 중의 I-L(1.00g, 2.33mmol)의 용액에, NaOH(0.33g, 8.17mmol), K2CO3(0.64g, 4.67mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(0.16g, 0.467mmol) 및 디메틸설페이트(0.44g, 0.33ml, 3.50mmol)를 가한다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열한 다음, 냉각시킨다. 물(40ml)을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 I-Q 0.99g(2.24mmol, 96% 수율)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 ES): m/e 443.
상기와 동일한 과정에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
중간체 9
(반응식 1의 단계 F')
단계 1:
무수 DMF(7.2ml) 중의 I-T(1.42g, 2.86mmol)의 용액에 60% NaH(458mg,11.4mmol)을 적가한다. 10분 후, 2-브로모에틸 t-부틸디메틸실릴 에테르(1.23ml, 5.7mmol)를 가하고, 반응물을 23℃에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 45℃에서 7시간 동안 가열한다. 반응물을 찬 NH4Cl 용액에 서서히 부가함으로써 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc)함으로써 정제하여 생성물 I-U 1.0g(1.53mmol, 53%)을 백색 고체로서 수득한다. MS: m/e 655 (MH+).
단계 2:
THF(7.6ml) 중의 I-U(1.0g, 1.53mmol)의 용액에 TBAF(3.1ml, 3.1mmol, THF 중의 1M)을 가하고, 반응물을 23℃에서 교반시킨다. 2.5시간 후, EtOAc를 가하고, 유기 층을 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 생성물 I-V 0.67g(1.25mmol, 82%)을 백색 고체로서 수득한다. MS: m/e 541 (MH+).
단계 3:
0℃에서 CH2Cl2(3.2ml) 중의 I-V(250mg, 0.46mmol)의 용액에, Et3N(97㎕, 0.69mmol), DMAP(68mg, 0.55mmol), 및 Ac2O(65㎕, 0.69mmol)을 가한다. 반응물을 23℃로 가온시킨다. 2시간 후, 포화 NaHCO3용액을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc)함으로써 정제하여 I-W 0.173g(0.30mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. MS: m/e 583 (MH+).
상기와 동일한 과정에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
단계 4:
무수 THF(3.2ml) 중의 I-V(173mg, 0.32mmol)의 용액에 60중량% NaH(38mg, 0.96mmol)을 23℃에서 적가한다. 10분 후, 벤질브로마이드(144㎕, 0.96mmol)를 가한다. 3.5시간 후, 반응물을 찬 NH4Cl 용액에 서서히 따라 붓고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: EtOAc)함으로써 정제하여 I-X 0.166g(0.26mmol, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. MS: m/e 631 (MH+).
실시예 1
단계 D':
무수 톨루엔(30ml) 중의 화합물 1A(0.3g, 4.02mmol)의 현탁액에, NaOH(0.56g, 14.05mmol), K2CO3(1.11g, 8.00mmol), 테트라-n-부틸암모늄 설페이트(0.27g, 0.80mmol) 및 디메틸설페이트(0.76g, 0.57ml, 6.02mmol)를 가한다. 반응물을 16시간 동안 환류시킨 다음, 23℃로 냉각시킨다. 용매를 증발시키고, 물(50ml)을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켜 생성물 1B 1.0g(2.96mmol, 71% 수율)을 크램색 고체로서 수득한다(mp 138-139℃). MS(Cl) m/e 338 (MH+).
단계 D:
에탄올(75ml) 중의 1B(1.0g, 2.96mmol)의 용액에 수(12ml)중 25% NaOH를 가한다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열한 다음, 23℃로 냉각시킨다. 용매를 증발시키고, 생성물을 포화 NaCl과 CH2Cl2로 분별시킨다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켜 생성물 1C 0.77g(2.90mmol, 97%)을 백색 고체로서 수득한다(mp 194-195℃). MS(Cl) m/e 266 (MH+).
단계 G:
화합물 1C(0.50g, 1.88mmol)을 1:1 CH2Cl2:DMF(20ml) 혼합물에 용해시키고, HOBT(0.38g, 2.82mmol), EDCl(0.54g, 2.82mmol) 및 제조예 1의 생성물(0.53g, 2.35mmol)을 가한다. 0.5시간 후, 반응물을 16시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 0.5N NaOH(30ml)로 급냉시키며, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH/NH3- CH2Cl2)함으로써 정제하여 실시예 1 0.70g(1.50mmol, 80% 수율)을 발포체로서 수득한다. MS(Cl) m/e 468 (MH+).
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
출발 물질로서 제조예 2를 사용하는 것을 제외하고는, 상기와 유사한 과정을 사용하여 다음 화합물을 제조한다. 에난티오머는 키랄셀 OD 칼럼(용출제: 이소프로판올 - 헥산/디에틸아민) 상에서 분리하였다:
출발 물질로서 제조예 3을 사용하는 것을 제외하고는, 상기와 유사한 과정을사용하여 다음 화합물을 제조한다:
실시예 2
단계 a:
플라스크에 알코올 2A(5.40g, 25.08mmol) 및 DMF(50ml)을 채운다. 이미다졸(1.88g, 27.59mmol) 및 TBDMS 클로라이드(3.40g, 22.57mmol)을 23℃에서 가한다. 16시간 후, 포화 NH4Cl(500ml)를 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 헥산에 이어, 8:1 헥산:EtOAc)함으로써 정제하여 TBMDS 보호된 알코올을 6.54g(19.85mmol, 79%) 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 230.
상기 TBDMS 보호된 알코올(5.54g, 16.8mmol)을 Et2O(50ml)에 용해시키고, N2하에 -78℃로 냉각시킨다. TMEDA(2.44g, 3.2ml, 21.0mmol) 및 2급-BuLi(1.3M, 16.2ml, 21.0mmol)을 주사기를 통해 가하고, 반응물을 -78℃에서 교반시킨다. 3시간 후, 디메틸설페이트(3.18g, 2.4ml, 25.2mmol)을 주사기를 통해 가하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 23℃로 서서히 가온시키며, 2시간 더 교반시킨다. 물(100ml)을 가함으로써 반응물을 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키며(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% EtOAc - 헥산에 이어, 10% EtOAc - 헥산)함으로써 정제하여 2-메틸화 생성물 4.59g(13.36mmol, 79%)을 무색 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 344.
상기 2-메틸화 생성물(4.58g, 13.3mmol)을 THF(30ml)에 용해시키고, n-Bu4NF(THF 중의 1.0M, 20.0ml, 20.0mmol)을 가한다. 23℃에서 16시간 후, 물(100ml)을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH - CH2Cl2에 이어, 10% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 2B 3.06g(13.3mmol, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 230.
단계 b:
옥살릴 클로라이드(2.57g, 1.8ml, 20.3mmol) 및 무수 CH2Cl2(60ml)를 N2하에-78℃로 냉각시킨다. CH2Cl2(5ml) 중의 DMSO(3.16g, 2.9ml, 40.5mmol)을 부가 깔대기를 통하여 적가한다. -78℃에서 15분 후, CH2Cl2(20ml) 중의 용액으로서의 화합물 2B를 적가한다. -78℃에서 1시간 후, Et3N(5.46g, 7.5ml, 54.0mmol)을 가하고, 반응물을 23℃까지 가온시킨다. 2시간 후, 물(100ml)을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켜 상응하는 알데히드 3.07g(13.5mmol, 100%)을 황색 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 ES): m/e 228.
t-BuOH(60ml)에 용해된 알데히드(3.07g, 13.5mmol)에, H2O(60ml) 중의 2-메틸-2-부텐(6ml), 아염소산 나트륨(7.33g, 81.0mmol) 및 인산칼륨(9.19g, 67.5mmol)을 가한다. 반응물을 23℃에서 교반시킨다. 2시간 후, 용매를 제거하고, 0.5N HCl을 가하며, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켜 산 2C 3.29g(13.5mmol, 100%)을 황색 오일로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 244.
단계 c:
2C를 적당한 피페리딘과 커플링시켜 중간체 2D를 수득하고, 이를 실시예 1, 단계 G의 과정을 사용하여 표제 화합물로 변환시킨다. (M+1에 대한 ES): m/e 492.
실시예 3
화합물 I-C(2.64g, 12.13mmol), N-CBZ-4-피페리딘카복스알데히드(2.00g, 8.09mmol), 파쇄된 3Å 분자체(2.5g) 및 NaBH(OAc)3(2.57g, 12.13mmol)을 23℃ 하에 CH2Cl2:CF3CH2OH(1:1, 50ml)에서 합한다. 반응물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 1N NaOH(50ml)로 급냉시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 고형물을 CH2Cl2로 세척하며, 여액을 분리용 깔대기에 옮긴다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH - CH2Cl2에 이어, 10% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 생성물 3A 3.34g(7.45mmol, 92% 수율)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 449.
화합물 3A(3.33g, 7.42mmol)을 DMF(50ml)에 용해시키고, 10% Pd/C 촉매(0.75g)를 사용하여 50psi 수소압 하에 파르 수소화 장치 상에서 진탕시킨다. 20시간 후, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH3OH로 세척한다. 여액을농축시켜 3B 2.16g(6.87mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 Cl): m/e 315.
3B(1.00g, 3.18mmol)을 트리플루오로에탄올(25ml), 4-피리딘-카복스알데히드(0.31g, 2.89mmol), 파쇄된 3Å 분자체(1.0g) 및 NaBH(OAc)3(0.92g, 4.34mmol)에 23℃ 하에 가한다. 16시간 후, 1N NaOH(50ml)를 가하고, 반응 혼합물을 여과시키며, 여액을 분리용 깔대기에 옮긴다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH/NH3- CH2Cl2에 이어, 7% CH3OH/NH3- CH2Cl2)함으로써 정제하여 표제 화합물 0.54g(1.33mmol, 46%)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 ES): m/e 406.
실시예 4
화합물 I-C(4.00g, 18.4mmol)를 디클로로에탄(100ml)에 용해시키고,Et3N(2.79g, 3.8ml, 27.6mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(3.71g, 18.4mmol)를 가한다. 반응물을 1시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키며, 0.5N NaOH(100ml)를 가한다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켜 4A 7.04g(18.4mmol, 100%)을 황색 발포체로서 수득한다.
화합물 4A(3.5g, 9.2mmol)을 DMF(50ml)에 용해시키고, 모노-N-tBOC-피페라진(1.7g, 9.2mmol)을 가한다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고, 농축시키며, 잔사를 물에 용해시킨다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 4B 1.6g(3.73mmol, 41% 수율)을 황색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 430.
화합물 4B를 중간체 3, 단계 D에서와 같이 탈보호시키고, 실시예 3에서와 같이 피리딘카복스알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5
플라스크에 화합물 5A(HBr 염)(5.0g, 20.4mmol), CH2Cl2(80ml), 포화 NaHCO3(160ml) 및 벤질 클로로포르메이트(3.7ml, 24.5mmol)을 23℃ 하에 채운다. 22시간 후, 이상(biphasic) 반응 혼합물을 분리용 깔대기에 옮기고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 8:1 헥산:EtOAc)함으로써 정제하여 5B 3.02g(10.1mmol, 50% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. MS: m/e 298.
무수 DMSO(12ml) 중의 5B(2.13g, 7.14mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(1.23g, 10.7mmol)를 가한다. 21.5시간 후, 물을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5:1 헥산:EtOAc)함으로써 정제하여 5C 1.36g(4.7mmol, 66% 수율)을 황색 오일로서 수득한다. MS: m/e 294.
Cl2(기체)를 0℃에서 수(30ml)중 5C(1.05g, 3.58mmol)의 현탁액 내로 버블링시킨다. 35분 후, 물을 더 가하고, 생성물을 Et2O로 추출한다. 합한 유기 추출물을 5% Na2S2O5(100ml), 포화 NaHCO3(50ml) 및 염수로 순차적으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5:1 헥산:EtOAc에 이어, 헥산:EtOAc 3.5:1)함으로써 정제하여 5D 0.909g(2.86mmol, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득한다. MS: m/e 318.
0℃에서 CH2Cl2(8ml) 중의 5D(227mg, 0.714mmol)의 용액에 Et3N(0.30ml, 2.14mmol) 및 4-(2-케토-3-메톡시에틸-1-벤즈이미다졸리닐)-피페리딘(289mg, 0.93mmol)을 가한다. 0℃에서 1시간 후, 물을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 조 생성물 5E(0.54mmol, 76% 수율)을 추가의 정제없이 사용한다. MS: m/e 557.
CH3OH(10ml) 중의 5E(300mg, 53.9mmol)의 용액에, 압력 용기 중에서 목탄상 팔라듐(50mg)을 가한다. 이 반응 혼합물을 수소 하에(50psi) 14시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시키며, 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 18:1 CH2Cl2:4% NH3/CH3OH)함으로써 정제하여 5F 0.198g(0.47mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. MS: m/e 423 (M+1).
CH2Cl2(4ml) 중의 5F(180mg, 0.426mmol)의 용액에, 3Å 분자체(400mg), 4-피리딘카복스알데히드(137mg, 1.28mol) 및 NaB(OAc)3H(271mg, 1.28mmol)을 가한다. 23℃에서 24시간 후, 반응물을 여과시키고, CH2Cl2을 더 가하며, 유기 상을 1N NaOH, 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 18:1 CH2Cl2:4% NH3/CH3OH)함으로써 정제하여 표제 화합물 0.064g(0.124mmol, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. MS: m/e 514 (M+1).
실시예 6
중간체 3, 단계 D의 과정을 사용하여, 중간체 6(I-L)을 탈보호시킨다. 트리플루오로에탄올(20ml) 중의, 상기와 같이 생성된 화합물(1.50g, 4.11mmol)의 하이드로클로라이드 염의 용액에, 칼륨 t-부톡사이드(0.37g, 3.29mmol), 파쇄된 3Å 분자체(1.5g), 3-클로로-4-피리딘카복스알데히드(0.39g, 2.74mmol) 및NaBH(OAc)3(0.87g, 4.11mmol)을 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 여과시키며, 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 재용해시킨다. 0.5N NaOH(30ml)를 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 5% MeOH - CH2Cl2)함으로써 정제하여 표제 화합물 0.85g(1.87mmol, 65% 수율)을 연황색 발포체로서 수득한다. MS(M+1에 대한 FAB): m/e 454.
상기와 유사한 과정과 적당한 피리딘카복스알데히드 동족체를 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 7
DMF 중의 탈보호된 I-L(100mg, 0.271mmol) 및 제조예 5-2B(혼합물 250mg, 약0.33mmol)의 용액에 Et3N(0.5ml, 약 3.6mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반시키고, 물을 가하며, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며, 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 10% CH3OH-CH2Cl2)함으로써 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(62mg, 41% 수율)로서 제공한다. MS(Cl): 597 (MH++ CH3OH).
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 8
에탄올 중의 하이드라진(0.5M 1ml, 0.50mmol)의 용액에 실시예 7의 화합물(51mg, 0.090mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 수성 NaHCO3로 희석시키며, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며, 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출제: 10:90:1 CH3OH:CH2Cl2:NH4OH)함으로써 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20.4mg, 52% 수율)로서 수득한다. MS(Cl): 435 (MH+).
실시예 7의 화합물을 사용하여, 유사한 과정에 따라서 다음 화합물을 제조한다:
실시예 9
DMF(2ml) 중의 9A(115mg, 0.250mmol) 및 제조예 5-3의 생성물(50mg, 0.249mmol)의 용액에 Et3N을 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반시키고, CH2Cl2로 희석시키며, 물로 세척하고, 건조시키며, 농축시킨다. 잔사를 조제적 TLC(10% CH3OH-CH2Cl2)함으로써 정제하여 백색 고체(34mg, 27% 수율)를 제공한다. MS(Cl): 507 (MH+).
유사한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 합성한다:
실시예 10
단계 G:
플라스크에 아민 10A(222mg, 0.68mmol), 제조예 4(232mg, 0.68mmol), EDCl(163mg, 0.85mmol), HOBT(115mg, 0.85mmol), 휘니그스 염기(Hunig's base)(176mg, 1.36mmol) 및 DMF-CH2Cl2(1:1, 4.5ml)을 채운다. 반응물을 70℃에서 15시간 동안 교반시키고, 냉각시키며, CH2Cl2로 희석시키며, 1N NaHCO3로 세척한 다음 물로 세척한다. 합한 유기 추출물을 건조시키며, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 5% CH3OH-CH2Cl2)함으로써 정제하여 10B를 백색 고체(243mg, 55% 수율)로서 수득한다.
벤즈이미다졸론 부분 상에 상이한 치환체를 갖는 화합물을 유사하게 제조한다.
단계 G':
TFA(2ml)를 CH2Cl2(4ml) 중의 10B(230mg, 0.36mmol)의 용액에 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 23℃에서 2일 동안 교반시키고, CH2Cl2로 희석시키며, 1N NaOH로 세척한다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 잔사를 조제적 TLC 판(10% CH3OH-CH2Cl2)을 통하여 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(177mg, 90% 수율)로서 수득한다.
동일한 반응에 의해, 다음 화합물을 합성한다:
상기와 유사한 과정과 적당한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
다음 식의 화합물:
및 실시예 157:
실시예 158
중간체 3, 단계 D'에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 158A를 화합물 158B로 전환시킨다.
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(12ml) 중의 158B(1.7g, 8.0mmol)의 용액을 토실메틸 이소시아니드(1.6g, 8.0mmol) 및 EtOH(1ml)로 처리하고, 0℃로 냉각시키며, t-BuOK(2.2g, 16.0mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반시키고, 셀라이트를 통해 EtOAc와 함께 여과시키고, 농축시킨다. EtOAc와 함께 SiO2플러그를 통하여 여과시켜 158C를 황색 오일로서 수득한다.
중간체 3, 단계 D에 대해 기재되고, 제조예 4, 단계 4에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 158C를 화합물 158D로 전환시킨다.
EtOH(12ml) 중의 158D(100mg, 0.47mmol)의 용액을 NaOH(310mg, 8.0mmol) 및 H2O(1ml)로 처리하고, 4일 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(20ml)에서 슬러리화하며, 4M HCl-디옥산 및 CH3OH에 흡수시킨 다음 농축시켜 158E를 제공한다.
실시예 1, 단계 G에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 158E를 실시예 158로 전환시킨다.
실시예 159
실시예 158에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 159A를 화합물 159B로 전환시킨다.
EtOH(40ml) 중의 159B(1.5g, 7.9mmol)의 용액을 4M HCl-디옥산(20ml)으로 처리하고, 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 중화될 때까지 포화 수성 NaHCO3로 처리하며, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고,농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(35-50% EtOAc/헥산)하여 159C(1.1g, 58%)를 수득한다.
AcOH(10ml) 중의 159C(210mg, 0.85mmol)의 용액을 Pd(OH)2(100mg)으로 처리하고, H2하에 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 159D를 수득한다.
제조예 4, 단계 4-5 및 실시예 1, 단계 G에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 159D를 실시예 159 화합물로 전환시킨다.
상기 실시예 1 내지 159에 대해 기재된 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
상기 실시예 1 내지 159에 대해 기재된 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조할 수 있다:
H 3 -수용체 결합 검정에 대한 일반적인 과정
본 실험에서 H3수용체의 공급원은 기니아 피그 뇌이다. 이 동물의 체중은 400 내지 600g이다. 상기 뇌 조직을 50mM 트리스(pH 7.5)의 용액으로 균질화시킨다. 이러한 균질화 완충액 중의 조직의 최종 농도는 10%w/v이다. 이 균등질을 1,000xg로 10분 동안 원심분리시켜 조직 덩어리와 부스러기를 제거한다. 이어서, 이로써 생성된 상등액을 50,000xg로 20분 동안 원심분리시켜 막을 침강시킨 다음, 균질화 완충액에서 3회 세척한다(각각 50,000xg으로 20분 동안 수행함). 상기 막을 동결시키고, 필요할 때까지 -70℃에서 저장한다.
시험하고자 하는 모든 화합물을 DMSO에 용해시킨 다음, 이를 결합성 완충액(50mM 트리스, pH 7.5) 내로 희석시켜, 0.1% DMSO를 갖는 최종 농도가 2㎍/ml이 되도록 한다. 이어서, 막을 반응용 튜브에 가한다(단백질 400㎍). 3nM [3H]R-α-메틸 히스타민(8.8Ci/mmol) 또는 3nM[3H]Nα-메틸 히스타민(80Ci/mmol)을 가함으로써, 상기 반응을 개시한 다음, 30℃에서 30분 동안 항온 배양을 지속한다. 결합된 리간드를 여과시킴으로써, 결합되지 않은 리간드로부터 분리시키고, 상기 막에 결합된 방사성 리간드의 양을 액체 신틸레이션 분광법으로 정량화한다. 모든 항온 배양을 2회 수행하는데, 표준 오차는 항상 10% 미만이다. 해당 수용체에 대한 방사성 리간드의 특이 결합도를 70% 이상 억제시키는 화합물을 일련으로 희석시켜Ki(nM)를 결정한다.
화학식 I의 화합물은 Ki값이 약 0.1 내지 약 1000nM의 범위 내이다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ki값이 약 0.1 내지 약 100nM의 범위 내이다. 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ki값이 약 0.1 내지 약 20nM의 범위 내이다. 실시예 1A1은 Ki값이 0.2nM이고, 실시예 83은 Ki값이 1.0nM이며, 실시예 10G는 Ki값이 3.9nM이다.
rHu H 3 결합 검정에 대한 일반적인 과정
[3H]Nα-메틸 히스타민(82Ci/mmole)은 공급원(Dupont NEN)으로부터 구입하였다. 티오퍼아미드는 공급원(Schering-Plough Research Institute의 화학 연구 부서)로부터 수득하였다.
사람 히스타민 H3수용체를 안정적으로 발현하는 HEK-293 사람 배아 신장 세포를, 5% CO2흡습 대기 하의 37℃에서 둘벡코 변형 이글스 배지/10% 태아 송아지 혈청/페니실린(100U/ml)/스트렙토마이신(100㎍/ml)/제네티신(0.5mg/ml)에서 배양한다. 세포를 5mM EDTA/한크스(Hank's) 발란스 염 용액 중에서 37℃ 하에 계대 5와 20 사이에 수집하고, 막 제조를 위해 이를 처리하였다. 1000xg로 10분 동안 저속 원심분리한 후, 이들을 빙냉 완충액 10 용적에 주입하고, 폴리트론(Polytron)으로 파괴시킨다(PTA 35/2 팁, 세팅 6에서 30초). 후속 저속 원심분리 후, 상등액을 50,000xg로 10분 동안 원심분리시킨다. 고속 펠릿을 본래 용적의 완충액에 재현탁시키고, 단백질 검정용 샘플을 취하고(비신코닌산, Pierce), 현탁액을 50,000xg으로 다시 원심분리시킨다. 막을 단백질 1mg/완충액 ml에 재현탁시키고, 사용할 때까지 -80℃에 동결시킨다.
막(단백질 15㎍)을 총 용적 200㎕의 완충액 중에서, 억제제 화합물을 수반하거나 수반하지 않으면서, 1.2nM [3H]Nα-메틸 히스타민과 함께 항온 배양하였다. 비-특이적 결합은 10-5M 티오퍼아미드의 존재 하에 결정하였다. 검정용 혼합물을 폴리프로필렌, 96-웰, 깊은-웰 판에서 30℃ 하에 30분 동안 항온 배양한 다음, 0.3% 폴리에틸렌이민-침지된 GF/B 필터를 통하여 여과시킨다. 이들을 4℃ 완충액 1.2ml로 3회 세척하고, 초단파 오븐에서 건조시키며, 멜틸렉스 왁스 신틸란트(Meltilex wax scintillant)로 함침시킨 다음, 베타플레이트 신틸레이션 계수기(Wallac)에서 40% 효율로 계수하였다.
IC50값은, 프리즘(Prism) 비선형 최소 제곱 곡선-고정 프로그램(GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 해당 데이터에 고정된 곡선으로부터 결정하거나 또는 상기 데이터로부터 중간치를 결정하였다. Ki값은 쳉 앤드 프루소프(Cheng and Prusoff) 방정식에 따라서 IC50값으로부터 결정하였다.
본 명세서에서, 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"이란, 1 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법에 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 1개의 화학식 I의 화합물이 사용된다. 유사하게,"하나 이상의 H1수용체 길항제"는 1 내지 3개의 상이한 H1길항제가 약제학적 조성물 또는 치료 방법에 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 1개의 H1길항제가 사용된다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고형 또는 액상일 수 있다. 고형의 제제에는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형 투여 형태로서 사용될 수 있다. 각종 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제조 방법의 예가 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20thEdition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에 기재되어 있다.
액상 형태 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 예로서, 비경구 주사용수 및 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형태 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로솔 제제에는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형태 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형태로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로솔 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이는 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 경구 투여한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 제제 용량 내의 활성 성분의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 1mg 내지 약 350mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 150mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적당한 투여량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 수준 내에서 이루어진다. 편의상, 총 1일 투여량은 나눌 수 있고, 요구되는 일 수 동안 여러 분획으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받는 증상의 중증도와 같은 요인들을 근거로 하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 수 있다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 1일 약 1mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 1일 1mg 내지 75mg으로, 이를 2 내지 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명이 H3길항제와 H1길항제 화합물의 조합물을 포함하는 경우에는, 이러한 2가지 활성 성분을 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 중에 H3길항제와 H1길항제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 상기 조합물 성분은 통상적인 모든 투여 형태, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 산제, 카세제, 현탁제, 용제, 좌제, 비내 분무제 등으로 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다. H1길항제의 투여량은 공개된 문헌으로부터 결정할 수 있고, 1회 용량당 1 내지 1000mg의 범위일 수 있다.
별개의 H3및 H1길항제 약제학적 조성물을 투여해야 하는 경우에는, 이들을, 단일 패키지 안에, 약제학적으로 허용되는 담체 중에 H3길항제를 포함하는 1개의 용기와, 약제학적으로 허용되는 담체 중에 H1길항제를 포함하는 별도의 용기를 포함하는 키트(이러한 H3길항제와 H1길항제는, 조합물이 치료학적으로 유효하도록 하는 양으로 존재한다)에 제공될 수 있다. 키트는, 예를 들어, 성분들을 상이한 시간 간격으로 투여해야만 하는 경우 또는 이들 성분이 상이한 투여 형태로 존재하는 경우에, 조합물을 투여하는데 유리하다.
본 발명이 상기 제시된 구체적인 양태와 연계해서 기재되긴 하였지만, 본 발명의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화는 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (15)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기식에서,
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    a는 0 내지 3이고;
    b는 0 내지 3이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3인데, 단 M2가 N인 경우에는, p가 1이 아니고;
    r은 1, 2 또는 3인데, 단 r이 2 또는 3인 경우에는, M2가 C(R3)이고 p가 2 또는 3이고;
    A는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
    M1은 C(R3) 또는 N이고;
    M2는 C(R3) 또는 N이고;
    Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -C(=O)CH2-, -CH2(C=O)-, -SO1-2-, -NH-C(=N-CN)- 또는 -C(=N-CN)-NH-인데, 단 M1이 N인 경우에는, Y가 -NR4C(=O)- 또는 -NH-C(=N-CN)-이 아니고; M2가 N인 경우에는, Y가 -C(=O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-가 아니고;
    q는 1 내지 5인데, 단 M1과 M2둘 다가 N인 경우에는, q가 1이 아니고;
    Z는 결합, C1-C6알킬렌, C1-C6알케닐렌, -C(=O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(=O)NR4-이고;
    R1은
    이고;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    k1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    R은 H, C1-C6알킬, 하이드록시-(C2-C6)알킬-, 할로-(C1-C6)알킬-, 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R29-O-C(O)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴옥시(C1-C6)알킬-, R32-헤테로아릴, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬-, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)알킬-, 또는 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬-이고;
    R2는 N 또는 N-O 중에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 갖고, 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O, 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4개 갖고, 나머지 환 원자는 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C6)알킬; 수소;인데,
    상기 6원 헤테로아릴 환 또는 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의로 치환되고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Q는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
    Q1은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -N(R4)-이고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2또는 (C1-C6)알킬-SO2-이거나; 또는
    R4와 R5는 이들에 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고;
    R6은 -OH, 할로겐, C1-C6알킬-, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CF3, -NR4R5,NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -CH2-NR4R5, -CN,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는
    동일한 탄소 상의 2개의 R6치환체는 함께, =O이고;
    R12는 C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우에는, R12가 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 2개의 R12치환체가 함께, 1개의 환 탄소에서부터 또 다른 비-인접 환 탄소까지의 C1내지 C2알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R12는 =O이고;
    R13은 C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우에는, R13이 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 2개의 R13치환체가 함께, 1개의 환 탄소에서부터 또 다른 비-인접 환 탄소까지의 C1내지 C2알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =O이고;
    R20은 수소, C1-C6알킬, 또는 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실 또는 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R20그룹이 존재하는 경우에는, 이러한 2개의 R20그룹이 이들에 결합된 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R22는 C1-C6알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R24는 H, C1-C6알킬, -SO2R22또는 R34-아릴이고;
    R25는 C1-C6알킬, -CN, -NO2, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R29는 H, C1-C6알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R30은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(0)2-이거나; 또는
    R30과 R31은 함께, -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-이고, 이들에 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
    R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR37R38, -NO2, -CO2R37, -CON(R37)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬- 및 -OCH2CH2OR22로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R33은 C1-C6알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OCHF2및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R35는 수소, 할로, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, -CF3,-N(R36)2, -COOR20및 -NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R36은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R37은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R38은 수소, C1-C6알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2또는 (C1-C6)알킬-SO2-이거나; 또는
    R37과 R38은 이들에 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 결합이고, M1이 N이며, a가 0이고, n이 2이며, 임의의 이중 결합이 존재하지 않는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, M2가 C(R3)이고, R3이 수소 또는 할로겐이며, b가 0이고, r이 1이며, p가 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y가 -C(O)-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Z가 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 1개의 R6치환체에 의해 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 R-치환된 벤즈이미다졸론이고, R이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, R32-아릴, R32-헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R25가 할로겐 또는 -CF3이고, k가 0 또는 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  10. 유효량의 제1항의 화합물과 약제학적으로 유효한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 저혈압, 심혈관계 질환, GI관의 질환, 위장관의 운동성 과다 또는 저하 및 산성 분비, 비만, 수면 장애, 중추 신경계 장애, 주의력 결핍 활동 항진 장애, 중추 신경계의 활동 저하 및 활동 항진, 알츠하이머병, 정신분열증 또는 편두통 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  12. 제14항에 있어서, 알레르기-유도된 기도 반응, 알레르기 또는 비내 충혈이 치료되는 용도.
  13. 유효량의 제1항의 화합물과 유효량의 H1수용체 길항제, 및 약제학적으로 유효한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 또는 충혈 치료를 위해 H1수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡시로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
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