JP3859738B2

JP3859738B2 - キナゾリノン誘導体

Info

Publication number: JP3859738B2
Application number: JP13358394A
Authority: JP
Inventors: 正実村岡; 和貴松井; 浩彦長谷川; 淳之小島
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1994-05-23
Publication date: 2006-12-20
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: JPH0741465A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、細胞内カルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の過剰蓄積を抑制する作用を有するキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩及びそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
細胞内のカルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の過剰蓄積（カルシウムオーバーロード）は虚血あるいは血流再開通後の細胞障害機構として重要視されている（アニュアル・レビュー・オブ・フィジオロジー、Annu. Rev. Physiol., 1990, 52, 543 - 559）。虚血による細胞障害は日常よく遭遇する疾患に認められ、中でも虚血による心臓、脳あるいは腎臓の細胞障害は臨床上しばしば経験する重要な問題である。従って、カルシウムイオンの過剰蓄積を抑制する薬剤は、虚血性心疾患、虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対して有用な予防および治療薬となりうる。
従来、心筋あるいは血管平滑筋細胞内へのカルシウムイオンの流入を抑制する薬剤としてカルシウム拮抗剤が用いられているが、虚血あるいは血流再開通後の心筋細胞内カルシウムイオンの過剰蓄積に対する効果は十分とは言えず、カルシウムイオンの過剰蓄積を抑制する薬剤は切望されている。
カルシウムイオンの過剰蓄積は、心筋あるいは血管平滑筋細胞においては虚血時以外にも収縮・弛緩機能障害、エネルギー代謝障害、形態学的障害あるいは電気生理学的異常を招き、循環器系疾患の原因となる（カルディオバスキュラー
リサーチ、Cardiovasc. Res., 1986, 20, 645 - 651 ）。従って、カルシウムイオンの過剰蓄積を抑制する薬剤は、心不全、高血圧あるいは不整脈等の循環器系疾患に対しても有用な予防および治療薬となりうる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、細胞内のカルシウムイオン過剰蓄積を抑制する化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
今回本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表される化合物が細胞内へのカルシウムイオン過剰蓄積の発生を抑制することを見い出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は一般式（１）
【化６】

［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。環Ｗはベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環を表す。Ｒ¹及びＲ²は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基を表す。Ｚは式
【化７】

｛式中、Ａ¹及びＡ²は互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ₂Ｒ³（式中、Ｒ³はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、またはＡ¹とＡ²は互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。Ｇは炭素原子数１〜６の直鎖状のアルキレンもしくは炭素原子数１〜８の分岐したアルキレンを表すか、または基
【化８】

（式中、ｐ及びｍは互いに独立して０、１又は２を表し、Ｄはシクロアルカン環を表す。）を表す｝または式
【化９】

｛式中、ｎは０、１または２を表し、環Ｅは窒素原子を含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表し、Ａ³は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ₂Ｒ³（式中、Ｒ³はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、または環Ｅと共にビシクロ環を形成する。｝で表される基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩を有効成分として含有するカルシウムイオン過剰蓄積阻害剤に関し、さらに本発明は、環Ｗが５〜６員環のヘテロ芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環である一般式（１）のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩、または環Ｗがベンゼン環であり、Ｚが式
【化１０】

（式中、ｎ、環ＥおよびＡ³は前記と同じ意味を表す。）で表される基である一般式（１）のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩に関する。
【０００５】
本発明で使用できる化合物のうち環Ｗがベンゼン環であり、Ｚが式
【化１１】

（式中、Ｇ、Ａ¹及びＡ²は前記と同じ意味を表す。）
で表される基である一部の化合物は中枢神経作用、抗炎症作用、鎮痛作用を有する化合物として公開特許公報昭和４７年第１４１８３号に、中枢神経系抑制作用を有する化合物として仏国特許第２０２７０２３号により既知である。本発明で使用できる一部の化合物はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としてＷＯ９３／０４０４７号に開示されている。しかしながら、該特許の実施例には本特許の請求範囲の化合物はない。本発明で使用できる一部の化合物の類似化合物は、解熱作用を有する化合物として仏国特許第２０１２０６２号に、降圧作用、抗潰瘍作用、抗血小板凝集作用を有する化合物として公開特許公報昭和５６年第９２８８４号に、鎮痛作用、抗炎症作用及び中枢神経抑制作用を有する化合物として公開特許公報昭和５１年第１３７９４号に、抗炎症作用を有する化合物としてジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem., 1974, 17, 636 - 639）に記載されている。
【０００６】
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。
環Ｗに於ける５〜６員環のヘテロ芳香環として具体的には、窒素原子を０、１もしくは２個、硫黄原子を０もしくは１個、および酸素原子を０もしくは１個含有するヘテロ芳香族環があげられ、さらに具体的には以下の基が挙げられる。
【化１２】

好ましくは、以下の基が挙げられる。
【化１３】

環Ｗに於ける５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環としては、具体的には以下の基が挙げられる。
【化１４】

（式中、ｕ及びｖは互いに独立して０または１〜５の整数を表し、且つ、ｕ＋ｖは１〜６の整数を表す。また、式中、太い実線と点線は隣接する橋頭位の炭素原子同士の相対的な立体配置を表すものであって、特定の光学異性体のみを意味するものではない。以後の構造式も同じ。）
好ましくは、以下の基が挙げられる。
【化１５】

Ｇに於ける炭素原子数１〜６の直鎖状のアルキレンとしては具体的には例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンが挙げられ、炭素原子数１〜８の分岐したアルキレンとしては、具体的には例えば以下の基が挙げられる。
【化１６】

Ｄに於けるシクロアルカン環としては、炭素原子数３〜８個のシクロアルカンが挙げられ、具体的には、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
Ｇに於ける好ましい基としては、例えばジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン及び以下の基が挙げられる。
【化１７】

【０００７】
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜８個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、３−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、４−オクチル等が挙げられる。好ましい基としては、Ｙに於ては２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、３−ペンチル、３−ヘキシルが挙げられ、Ａ¹、Ａ²及びＡ³に於いてはメチル、エチル、プロピルまたは２−プロピルなどの直鎖または分枝した炭素原子数１〜４個のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル基としては、例えば炭素原子数１０個以下のシクロアルキルアルキル基が挙げられ具体的には例えばシクロプロピルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル基としては、例えば炭素原子数１０個以下のシクロアルケニルアルキル基が挙げられ、具体的には例えば４−シクロヘキセニルメチル、４−シクロペンテニルメチル、４−（４−シクロヘキセニル）ブチル等が挙げられる
アルケニル基としては、例えば炭素原子数２〜６個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ペンテニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。好ましい基としては、ビニルまたはアリルが挙げられる。
アルキニル基としては、例えば炭素原子数２〜６個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えばエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ペンチニルなどが挙げられる。好ましい基としては、エチニル、プロパルギルが挙げられる。アラルキル基としては、例えば炭素原子数１２個以下の基が挙げられ、具体的には例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。好ましい基としては、Ａ³に於てはベンジル基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環の基等が挙げられ、具体的には、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−オキサジアゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−ピロリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル基に於けるヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環の基等が挙げられ、具体的なヘテロアリールアルキル基としては、例えば２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−（２−ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、３−オキサジアゾリルメチル、２−イミダゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、３−イソチアゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−ピロリルメチル等が挙げられる。
飽和ヘテロ環基としては、例えば酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子１個と炭素原子３〜５個からなる飽和ヘテロ環基が挙げられ、具体的には例えばテトラヒヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル等が挙げられる。
Ａ¹とＡ²が互いに結合して形成するヘテロ環としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜７員環または窒素原子１個および酸素原子１個を含む飽和の５〜７員環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
環Ｅに於ける、窒素原子を含む４〜８員環の飽和ヘテロ環としては、例えば窒素原子を１または２個、および酸素原子を０または１個を含む環が挙げられ、具体的にはピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル等が挙げられる。好ましい基としてはｎが０のときは、ピペリジン−４−イルが挙げられ、ｎが１または２のときは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−２−イルが挙げられる。
環ＥとＡ³とで形成するビシクロ環としては、例えばキヌクリジン−３−イル、キヌクリジン−４−イルが挙げらる。
低級アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルコキシ基が挙げられ、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ等が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
低級アルキルスルフィニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキルスルフィニル基が挙げられ、具体的には、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、２−プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が挙げられる。
低級アルキルスルホニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。
【０００８】
置換アミノ基の置換基としては、アルキル基または基−ＣＨ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶はアルケニル基またはアルキニル基を表す）が挙げられ、置換基は一個または同一もしくは異なって２個あってもよい。好ましい置換アミノ基としては例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ等が挙げられる。
置換フェニル基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリールアルキル基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルフォニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルフォンアミド基等が挙げられる。ここで言う低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキルであることを意味し、そのような低級アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等の炭素原子数が１〜４個のアルキルを挙げることができ、またジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基の２個の低級アルキル基は同一でも異なっていてもよい。置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよい。
置換アルキル基の置換基としては、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。ここで言う低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキルであることを意味し、そのような低級アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等の炭素原子数が１〜４個のアルキルを挙げることができる。
【０００９】
酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸または、例えば酢酸、シュウ酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
４級アンモニウム塩としては、式Ｒ⁴−Ｌ¹（式中Ｒ⁴は低級アルキル基を表し、Ｌ¹は脱離基を表す）で表されるアルキル化剤と反応させ、必要に応じて陰イオンを生理学的に許容可能な他の陰イオンに交換することにより生成できる４級アンモニウム塩が挙げられる。好ましい低級アルキル基としては、メチル基及びエチル基が挙げられる。生理学的に許容可能な陰イオンとしては、ハロゲンイオン、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、アセテート、サイトレート、フマレート、サクシネート等が挙げられる。好ましい脱離基としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１０】
本発明化合物は１個若しくは複数個の不斉炭素原子を含んでおり、立体異性体が存在する。本発明化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。
【００１１】
前記一般式（１）で表される化合物またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩は、これを虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患等を治療または予防する薬剤として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の型で直腸投与することもできる。このような投与剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。また通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができる。投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、注射剤として投与する場合には、通常は成人に対し０．１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、場合によっては点滴静注することもできる。経口投与する場合は、１日０．１〜１０００ｍｇ（好ましくは０．１〜１００ｍｇ）を１日１回または数回に分けて投与することができる。
【００１２】
一般式（１）において環Ｗがベンゼン環または５〜６員環のヘテロ芳香環である本発明化合物は、文献記載の方法を参考にして合成することができる（例えばケミカル・ファーマシューティカル・ブレティン、Chem. Pharm. Bull., 1981,
29, 2135 - 2156）。
【化１８】

（式中、環Ｗ¹はベンゼン環または５〜６員環のヘテロ芳香環を表す。Ｘ¹は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｘ²はフッソ原子、塩素原子または臭素原子を表す。Ｙ¹はＹと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基を有する場合はこれらは保護基で保護されているものとする。Ｒ¹¹はＲ¹と同様な基を表すが、Ｒ¹がアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基である場合、これらが保護基で保護されているものを表す。Ｒ²¹はＲ²と同様な基を表すが、Ｒ²がアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基である場合、これらが保護基で保護されているものを表す。Ｚ¹はＺと同様な基を表すが、Ａ¹とＡ²とも水素原子である基を除き、且つＡ¹、Ａ²またはＡ³が置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基を有する場合はこれらは保護基で保護されているものとする。）
【００１３】
一般式（２）で表される原料化合物は市販されているか、若しくは文献記載の方法で合成することができる（例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、J. Org. Chem., 1991, 56, 3750 - 3752 ：ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケミストリー、J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 105：ケミカル・ファーマシューティカル・ブレティン、Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, 1633 - 1651：ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー、J. Med. Chem., 1974, 17, 624 - 630）。アミノ基、アルキルアミノ基または水酸基等の保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはベンジル基、アセチル基等；アミノ基の保護基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従って導入、除去することができる（例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、protective groups in organic synthesis, 2nd ed., John Wily & Sons, Inc.:New Yorkに記載）。
一般式（２）で表されるケトン誘導体を公知の方法に従って、トリハロ酢酸あるいはその酸ハライドでアシル化して、一般式（３）で表されるアミド体とする。
一般式（３）で表されるケトン誘導体と一般式（４）で表される一級アミンとを、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトロヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒中、０℃〜５０℃程度にて反応させると一般式（５）で表されるキナゾリノン誘導体もしくは一般式（６）で表されるイミン誘導体または両者の混合物を得ることができる。一般式（５）で表されるキナゾリノン誘導体と一般式（６）で表されるイミン誘導体の生成比は、一般式（３）で表されるケトン誘導体の構造、一般式（４）で表される一級アミンの構造及び反応条件によって変化する。イミン誘導体（６）は、塩基の存在下上記溶媒中、５０〜１００℃または溶媒の沸点までの間で加熱することにより、一般式（５）で表されるキナゾリノン誘導体に変換できる。塩基としては、トリエチルアミンやピリジン等の三級アミンまたは芳香族アミンが適当である。
一般式（５）で表されるキナゾリノン誘導体を、ジメチルホルムアミド、テトロヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒中、０℃〜室温程度にて、水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）で処理することにより、トリハロメチル基を水素原子に置換した一般式（７）で表されるキナゾリノン誘導体を得ることができる。このとき、ボラン（ＢＨ₃）が基Ｚ¹中の窒素原子に配位することがある。この場合、通常エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒中、必要に応じて塩酸水溶液を加えて加熱還流することによりボランを取り除くことができる。ボランが配位していない場合はこの操作は必要ない。
【００１４】
一般式（６）で表されるイミン誘導体からは、下記ルートにても一般式（７）で表されるキナゾリノン誘導体へ導くことができる。
【化１９】

（式中、環Ｗ¹、Ｚ¹、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹、及びＸ²は前記と同じ意味を表す。）
イミン誘導体（６）をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトロヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒中、０℃〜５０℃程度にて水素化ほう素ナトリウムにて還元することにより、一般式（８）で表されるアミン誘導体に導くことができる。次いで、トリハロゲノアセチル基を除去して、一般式（９）で表されるジアミン誘導体を得ることができる。トリハロゲノアセチル基の除去は例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール中、０℃〜５０℃程度にて水素化ほう素ナトリウムにて処理することにより好適に行なうことができる。また、一般式（９）で表されるジアミン誘導体は、一般式（６）で表されるイミン誘導体をメタノール、エタノール等の低級アルコール中、０℃〜５０℃程度にて水素化ほう素ナトリウムにて処理することにより一段階で得ることもできる。この時、一般式（１０）で表されるイミン誘導体が生成することがある。イミン誘導体（１０）はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中室温から溶媒の沸点までの間で、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ₄）にて還元してジアミン誘導体（９）に導くこともできる。
一般式（９）で表されるジアミン誘導体と１．０〜５倍当量の１，１′−カルボニルジイミダゾールとを、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で室温から溶媒の沸点の範囲で反応させることにより、一般式（７）で表されるキナゾリノン誘導体を合成することができる。また一般式（７）で表されるキナゾリノン誘導体は、炭酸ハロゲン化物（例えばホスゲン、クロロ炭酸アルキル等）と一般式（９）で表されるジアミン誘導体を公知の手法に従って反応させることにより合成することもできる。
【００１５】
一般式（７）で表されるキナゾリノン誘導体から必要に応じて以下の操作を行なうことにより、一般式（１１）で表されるキナゾリノン誘導体を得ることができる。
【化２０】

（式中、環Ｗ¹、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ及びＴは前記と同じ意味を表す。）
ａ）一般式（１１）においてＴが硫黄原子である化合物を得るためには、ウレアからチオウレアへの変換。
ｂ）Ｚ¹の変換。
ｃ）一般式（７）においてＲ¹¹もしくはＲ²¹が保護されている場合、またはＹ¹、もしくはＺ¹が保護された置換基を有している場合には、保護基の除去。ｄ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹が有している置換基、またはＺ¹が有している置換基の変換。
ウレアからチオウレアへの変換は、二硫化炭素、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度で五硫化リンと反応させることにより行なうことができる。
【００１６】
Ｚ¹の変換は、例えば化合物（７）が一般式（１２）で表されるキナゾリノン誘導体である場合、公知の方法に従って脱ベンジル化を行なった後、還元アミノ化反応またはアルキル化反応を行なうことにより、一般式（１５）または一般式（１７）で表されるキナゾリノン誘導体に変換することができる。
【化２１】

｛式中、環Ｗ¹、環Ｅ、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹、Ｘ¹及びｎは前記の意味を表す。Ａ³¹は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。Ａ³²はアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基または基−ＣＨ₂Ｒ³（式中、Ｒ³はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、またはＡ³¹とＡ³²は互いに結合してシクロペンタン環、シクロヘキサン環もしくはシクロヘプタン環を形成する。Ａ³³はアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ₂Ｒ³（式中、Ｒ³はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表す｝。
還元アミノ化反応は、一般式（１３）で表される化合物と１〜５当量の一般式（１４）で表されるカルボニル化合物をメタノール、エタノール等の低級アルコール中、０〜５０℃にて１〜５当量の還元剤で処理することにより行なうことができる。還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ₃ＣＮ）を用いることで好適に行なうことができる。
アルキル化反応は公知の方法に従って行なうことができる。例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等の溶媒中、一般式（１３）で表される化合物と１〜５当量の一般式（１６）で表されるハロゲン化物を必要に応じて炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から溶媒の沸点までの温度にて行なうことができる。
【００１７】
また化合物（１１）が一般式（１８）で表されるキナゾリノン誘導体である場合も同様にして、還元アミノ化反応またはアルキル化反応を行なうことができる。一般式（１８）で表されるキナゾリノン誘導体はそれ自体（１８）に含まれる一般式（２０）で表されるキナゾリノン誘導体から前記方法により合成でき、一般式（２０）で表されるキナゾリノン誘導体は、一般式（１９）で表されるキナゾリノン誘導体を公知の方法に従って脱ベンジル化することにより好適に得ることができる。
【化２２】

（式中、環Ｗ¹、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹、及びＧは前記の意味を表す。Ａ²¹はＡ²と同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基を有する場合はこれらは保護基で保護されているものとする。）一般式（７）においてＲ¹¹もしくはＲ²¹が保護されている場合、またはＹ¹、もしくはＺ¹が保護された置換基を有している場合における保護基の除去方法としては、有機合成化学の分野で使われる通常の一般的脱保護方法により行うことができる（例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、protective groups in organic synthesis, 2nd ed., John Wily & Sons, Inc.:New Yorkに記載）。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹が有している置換基、またはＺ¹が有している置換基の変換としては例えば、低級アルキルチオ基を酸化することにより低級アルキルスルフィニル基もしくは低級アルキルスルホニル基へ変換することができ、ニトロ基を還元してアミノ基へ変換することができ、アミノ基をアルキル化することによりモノまたはジアルキル体を得ることもでき、あるいはアミノ基をアシル化することもできる。このような置換基の変換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的技術により実施することができる。
【００１８】
一般式（１１）で表されるキナゾリノン誘導体において、Ｔが硫黄原子である化合物（２２）は、一般式（９）で表されるジアミン誘導体から下記の方法で合成することもできる。
【化２３】

（式中、環Ｗ¹、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹、Ｚ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚ及びＹは前記の意味を表す。）
一般式（９）で表されるジアミン誘導体と１．０〜５倍当量の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールとを、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で室温から溶媒の沸点の範囲で反応させることにより、一般式（２１）で表されるキナゾリノン誘導体を合成することができる。ついで、必要に応じて化合物（７）における場合と同様にして置換基の変換、脱保護等をおこなって一般式（２２）で表されるキナゾリノン誘導体に導くことができる。
【００１９】
前記一般式（１）において、環Ｗが５〜１０員環のシクロアルケン環またはシクロアルカン環である化合物は以下の方法で合成できる。
【化２４】

（式中、Ｙ¹、Ｚ¹、Ｘ¹、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚ及びＴは前記の意味を表す。環Ｗ²は５〜１０員環のシクロアルケン環またはシクロアルカン環を表す。Ｒ¹²はＲ¹¹の定義からハロゲン原子を除いたものを表し、Ｒ²²はＲ²¹の定義からハロゲン原子を除いたものを表す。Ｒ⁵は低級アルキル基を表す。また、式中、太い実線と点線は隣接する橋頭位の炭素原子同士の相対的な立体配置を表すものであって、特定の光学異性体のみを意味するものではない。以後の構造式も同じ。）
一般式（２３）で表される原料化合物は文献記載の方法に従って合成できる（例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、J. Org. Chem., 1992, 57, 7285 - 7295：ケミストリー・レターズ、Chem. Lett. 1990, 1817 - 1820 ）。また必要に応じて、シス体の化合物（２３）を一般式（２４）で表されるトランス体に異性化して用いることもできる。異性化は溶媒中、室温から溶媒の沸点までの温度で、塩基で処理することにより行なうことができる。好ましくは、メタノール、エタノールまたはtert−ブタノール等のアルコール系溶媒中、ナトリウムもしくはカリウムのアルコキシドで処理することにより好適に行なうことができる。
一般式（２３）もしくは一般式（２４）で表されるケトン誘導体を、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、０℃〜室温程度にて水素化ほう素ナトリウム等の還元剤で処理して一般式（２５）で表されるアルコール誘導体とした後、水酸基をハロゲン原子で置換して一般式（２６）で表されるハロゲン化物とする。ハロゲン原子への置換は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、室温から溶媒の沸点までの間でトリフェニルホスフィン存在下四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−クロロこはく酸イミドまたはＮ−ブロモこはく酸イミドと反応させることにより好適に行なうことができる。またヨウ素体は、クロル体もしくはブロモ体をアセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中室温〜６０℃程度にて、よう化ナトリウムで処理することにより得ることができる。
一般式（２６）で表されるハロゲン化物と一般式（４）で表される一級アミンを溶媒中、室温から溶媒の沸点までの間にて塩基の存在下反応させることにより、一般式（２７）で表されるキナゾリノン誘導体へ導くことができる。溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒を用いることができ、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンを用いることができる。好ましくは、ジメチルホルムアミド中トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン存在下、５０〜１００℃にて反応させることにより好適に得ることができる。
化合物（２７）において必要に応じて化合物（７）において行なったａ）、ｂ）、ｃ）もしくはｄ）の操作またはこれらを組み合わせた操作を行なうことにより一般式（２８）で表されるキナゾリノン誘導体を得ることができる。この時、Ｒ¹もしくはＲ²がハロゲン原子である場合はＲ¹²もしくはＲ²²が水酸基である化合物から合成できる。このような置換基の変換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的技術により実施することができる。
【００２０】
４級アンモニウム塩は、例えば以下の方法により合成することができる。
【化２５】

（式中、環Ｗ、環Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、Ｇ及びＴは前記の意味を表す。Ａ¹¹はＡ¹の定義から水素原子を除いたものを表し、Ａ²²はＡ²の定義から水素原子を除いたものを表し、Ａ³⁴はＡ³の定義から水素原子を除いたものを表す。Ｒ⁴は低級アルキル基を表し、Ｌ¹は脱離基を表し、Ｌ^-は生理学的に許容可能な陰イオンを表す。）
４級アンモニウム塩は、一般式（２９）または一般式（３２）で表されるキナゾリノン誘導体と一般式（３０）で表されるアルキル化剤を溶媒中、室温から溶媒の沸点までの間で混合することにより得ることができる。反応の進行が遅い時はオートクレーブ中１２０℃位まで加熱すると好適に進行することがある。
好ましい脱離基としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。陰イオンの交換は、所望の陰イオンを含むアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩と反応させることによって行なうことができる。
【００２１】
【実施例】
以下に製造例、製剤例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の命名は下記構造式を基本骨格として行なった。
【化２６】

【００２２】
各製造例の化合物の構造式を以下に示す。
【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【００２３】
製造例１
６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
本化合物は、ケミカル・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2135-2156 ）に記載されている方法に従って合成した。
ａ）５−クロロ−２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェノンの合成
２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン 23.2 g (100 mmol)及びトリエチルアミン 11 g (110 mmol) のテトラヒドロフラン 200 mL 溶液に、５〜１５℃にてトリクロロアセチルクロライド 20 g (110 mmol)を滴下した。室温にて３時間攪拌した後反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。得られた粗結晶をエチルアルコールで再結晶化して 33.8 g (89.9 mmol) の標題化合物を得た。
ｂ）６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−４−（トリクロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
５−クロロ−２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェノン 3.77 g (10 mmol) のジメチルスルホキシド 50 mL溶液に、３−ジメチルアミノプロピルアミン 1.23 g (12 mmol) を加え室温にて２４時間攪拌した。反応液を氷水 200 mL に空け、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をクロロホルムとジメチルホルムアミドの混合溶媒で再結晶化して 3.97 g (8.6 mmol)の標題化合物を得た。
ｃ）６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−４−（トリクロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 3.69 g (8 mmol)のジメチルホルムアミド 80 mL溶液に、５〜１５℃にて水素化ほう素ナトリウム 605 mg (16 mmol) を加えた。室温にて３時間攪拌した後氷水 300 mL に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをエチルアルコールで結晶化して標題化合物を 2.23 g (6.5 mmol)得た。
上記フリー塩基 1.72 g (5.0 mmol)のエタノール溶液に、室温にてくえん酸一水和物 1.05 g (5 mmol)のエタノール溶液を加えた。１時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残さをエタノールで結晶化して標題化合物のくえん酸塩を 2.55 g (4.6 mmol)得た。
融点 ; 157 - 159℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００２４】
製造例２
３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、（２−アミノベンゾイル）シクロヘキサンと３−ジメチルアミノプロピルアミンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.65 (1H, brs), 7.17 (1H, m), 6.94 (2H, m), 6.73 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=5.0 Hz), 4.04 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.28 (2H, m), 2.17 (6H, s), 1.72 (7H, m), 1.04 (5H, m), 0.80 (1H, m).
融点 ; 124 - 125℃（再結晶溶媒：エタノール）
塩酸塩
融点 ; 183 - 184℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例３
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ａ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノ−３′−ベンジルオキシベンゾフェノンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.29 〜7.43 (5H, m), 7.22 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.83〜6.97 (6H, m), 6.66 (1H, dd, J=7.9, 1.0 Hz), 5.63 (1H, s), 5.01 (2H, s), 3.77〜3.87 (1H, m), 2.93〜3.03 (1H, m), 2.54〜2.71 (1H, m), 2.39〜2.52 (5H, m), 0.97 (6H, t, J=7.3Hz).
融点 ; 128 - 129℃（再結晶溶媒：エタノール）
ｂ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 2.0 g (4.66 mmol)のメタノール 100 mL 溶液に５％パラジウム−炭素 200 mg を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。析出した結晶をメタノールで再結晶化して標題化合物を 1.30 g (3.83 mmol) 得た。¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.45 (1H, s, Ｄ₂Ｏ交換消失), 9.33 (1H, s), 7.04 〜7.15 (3H, m), 6.62〜6.83 (5H, m), 5.62 (1H, s), 3.68 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.34〜2.56 (6H, m), 0.89 (6H, t, J=7.3Hz).
融点 ; 208 - 210℃（再結晶溶媒：メタノール）
塩酸塩
融点 ; 247 - 249℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００２５】
製造例４
３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンから標題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.23 〜7.34 (5H, m), 7.13 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.87 (1H, m), 6.71 (1H, m), 5.51 (0.5H, s), 5.49 (0.5H, s), 3.89〜4.00 (0.5H, m), 3.73〜3.84 (0.5H, m), 2.96〜3.07 (1H, m), 2.75〜2.86 (1H, m), 2.25 (1.5H, s), 2.23 (1.5H, s), 1.84〜2.14 (4H, m), 1.36〜1.78 (4H, m). 融点 ; 154 - 157℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例５
３−（ピペリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２−アミノメチルピペリジンから標題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.93 (1H, m), 6.74 〜7.49 (9H, m), 5.56 (0.5H, s), 5.52 (0.5H, s), 3.79〜4.00 (1H, m), 2.52〜3.09 (4H, m), 1.10〜1.80 (6H, m).
融点 ; 193 - 195℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例６
３−（１−エチルピペリジン−３−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと3 −（アミノメチル）−１−エチルピペリジンから標題化合物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.04 (1H, brs), 7.22 〜7.35 (5H, m), 6.74〜7.16 (4H, m), 5.52 (0.4H, s), 5.47 (0.6H, s), 3.94 (1H, m), 2.59〜3.01 (3H, m), 2.44 (2H, m), 1.55〜2.19 (7H, m), 1.05 (3H, m).
塩酸塩
融点 ;約 250℃（分解、再結晶溶媒：エタノール）.
【００２６】
製造例７
３−（モルホリン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２−アミノメチルモルホリンから標題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.80 (0.5H, brs), 7.71 (0.5H, brs), 6.68 〜7.40 (9H, m), 5.74 (0.5H, s), 5.69 (0.5H, s), 3.35〜3.96 (4H, m), 2.43〜3.03 (5H, m).
製造例８
３−（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として 1.02 g 合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）でジアステレオマーの混合物を分離して、ジアステレオマーＡを589 mg、ジアステレオマーＢを 254 mg 、両者の混合物を 150 mg 得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 9.59 (1H, brs), 6.80 〜7.35 (9H, m), 5.81 (1H, s), 4.04 (1H, dd, J=14, 3Hz), 3.18 (1H, m), 2.71〜3.02 (3H, m), 1.61〜2.39 (6H, m), 1.17 (3H, t, J=7Hz).
塩酸塩
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
ジアステレオマーＢ
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 9.02 (1H, brs), 6.81 〜7.39 (9H, m), 5.83 (1H, s), 3.94 (1H, dd, J=14, 6Hz), 3.29 (1H, m), 2.83〜3.11 (3H, m), 2.27〜2.46 (2H, m), 1.62〜1.93 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7Hz).
融点 ; 151 - 153℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００２７】
製造例９
３−［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（Ｓ）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジンを用い、製造例８と同様にして標題化合物をジアステレオマーの混合物として合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）でジアステレオマーの混合物を分離して、ジアステレオマーＡ１を 11.8 g 、ジアステレオマーＢ１を 4.62 g 得た。ジアステレオマーＡ１は、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢ１はよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。ジアステレオマーＡ１は製造例８で合成したジアステレオマーＡの光学活性体であり、ジアステレオマーＢ１はジアステレオマーＢの光学活性体である。
ジアステレオマーＡ１：塩酸塩
融点 ; 299.5 - 302℃（再結晶溶媒：エタノール）
[α] _D ²⁴ ＋177.3 °(c 1.07,メタノール)
ジアステレオマーＢ１：塩酸塩
融点 ; 302.5 - 304℃（再結晶溶媒：エタノール）
[α] _D ²⁴ −204.9 °(c 0.943, メタノール)
製造例１０
３−［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（Ｒ）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジンを用い、製造例８と同様にして標題化合物をジアステレオマーの混合物として合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）でジアステレオマーの混合物を分離して、ジアステレオマーＡ２を 9.89 g 、ジアステレオマーＢ２を 4.12 g 得た。ジアステレオマーＡ２は、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢ２はよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。ジアステレオマーＡ２は製造例８で合成したジアステレオマーＡの光学活性体であり、製造例９で合成したジアステレオマーＡ１の光学異性体である。同様にジアステレオマーＢ２はジアステレオマーＢの光学活性体であり、ジアステレオマーＢ１の光学異性体である。
ジアステレオマーＡ２：塩酸塩
融点 ; 305 - 306.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
[α] _D ²⁴ −178.2 °(c 0.995, メタノール)
ジアステレオマーＢ２：塩酸塩
融点 ; 305 - 307.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
[α] _D ²⁴ ＋203.6 °(c 0.978, メタノール)
【００２８】
製造例１１
３−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジンから標題化合物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合成した。
塩酸塩
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 6.82 〜7.90 (14H, m), 5.66 (0.4H, s), 5.45 (0.6H, s), 3.78 〜4.87 (4H, m), 2.86〜3.63 (3H, m), 1.67〜2.69 (4H, m).
製造例１２
３−（キヌクリジン−３−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと３−アミノメチルキヌキリジンから標題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として合成した。但し、キヌクリジンの窒素原子に配位したボラン（ＢＨ₃）は、２Ｎ塩酸／テトラヒドロフラン中加熱還流することにより取り除いた。
塩酸塩
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.96 (0.5H, brs), 8.87 (0.5H, brs), 7.22 〜7.36 (5H, m), 7.01〜7.16 (2H, m), 6.79〜6.90 (2H, m), 5.47 (0.5H, s), 5.42 (0.5H, s), 3.88〜4.19 (1H, m), 2.65〜3.66 (6H,m), 2.34 〜2.48 (1H, m), 2.01〜2.16 (1H, m), 1.40〜1.99 (5H, m).
製造例１３
３−（キヌクリジン−４−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと４−アミノメチルキヌキリジンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.10 〜7.47 (7H, m), 6.88〜7.00 (1H, m), 6.68〜6.77 (1H, m), 5.39 (2H, s), 3.93 (2H, d, J=14Hz), 2.89 (6H, brt, J=8Hz), 2.44 (2H, d, J=14Hz), 1.36 〜1.65 (6H, m).
【００２９】
製造例１４
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.48 (1H, s), 7.20 〜7.31 (10H, m), 7.02 〜7.15 (2H, m), 6.85〜6.91 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=7.9Hz), 5.41 (1H, s), 3.90 (1H, dd, J=14, 7.3Hz), 3.47 (2H, s), 2.85 (2H, brd, J=11Hz), 2.56 (1H, dd, J=14, 6.9Hz), 1.87 〜1.95 (2H, m), 1.66〜1.8 (3H, m), 1.24 〜1.42 (2H, m).
融点 ; 163 - 165℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例１５
３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 15.98 g (40.2 mmol)のエタノール溶液 300 mL に、ぎ酸アンモニウム 13.61 g (216 mmol) 、１０％パラジウム−炭素 1.64 g を加え、５時間加熱還流した。冷却後反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム５：１００：９００）で精製して、標題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として 9.32 g (30.3 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.32 (1H, m), 7.21 〜7.37 (5H, m), 6.99〜7.14 (2H, m), 6.74〜6.89 (2H, m), 5.81 (0.5H, s), 5.64 (0.5H, s), 3.89〜4.03 (1H, m), 3.41〜3.51 (1H, m), 2.67〜3.07 (3H, m), 2.02 (1H, brs), 1.64〜1.89 (3H, m), 1.31 (1H, m).
融点 ; 163 - 164℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
【００３０】
製造例１６
３−［１−（２−プロピル）ピロリジン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 554 mg (1.80 mmol) のメタノール溶液 30 mL溶液に、氷冷下１０％塩酸／エタノール溶液 660 mg 、アセトン 523 mg (9.00 mmol) 、シアノ水素化ほう素ナトリウム 566 mg (9.00 mmol) を加えた。室温にて１０時間攪拌した後、反応液を減圧下にて濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）にて分離精製して、ジアステレオマーＡを 279 mg 、ジアステレオマーＢを 71 mg得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 9.80 (1H, brs), 7.19 〜7.36 (5H, m), 7.00〜7.13 (2H, m), 6.82〜6.87 (2H, m), 5.72 (1H, s), 3.86 (1H, dd, J=14, 3Hz), 3.18 (1H, m), 2.90〜2.97 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=14, 9Hz), 2.46〜2.52 (1H, m), 1.65〜1.82 (4H, m), 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.06 (3H, d, J=7Hz).
ジアステレオマーＢ：塩酸塩
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 7.29 〜7.40 (5H, m), 6.89〜7.23 (4H, m), 5.70 (1H, s), 3.81〜3.89 (1H, m), 3.38〜3.61 (3H, m), 3.18〜3.27 (1H, m), 1.88〜2.13 (5H, m), 1.31 (3H, d, J=7Hz), 1.14 (3H, d, J=7Hz).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
【００３１】
製造例１７
３−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１６と同様にして、３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ：塩酸塩
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 7.28 〜7.40 (5H, m), 7.06〜7.21 (2H, m), 6.87〜6.96 (2H, m), 5.77 (1H, s), 3.86〜4.12 (3H, m), 3.22〜3.64 (7H, m), 1.62〜2.15 (8H, m).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
ジアステレオマーＢ：塩酸塩
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 6.87 〜7.53 (9H, m), 5.80 (1H, s), 3.74〜3.96 (3H, m), 3.26〜3.71 (6H, m), 1.61〜2.15 (9H, m).
製造例１８
３−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１６と同様にして、３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとシクロヘキサノンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ：塩酸塩
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 6.84 〜7.37 (9H, m), 5.77 (1H, s), 3.84〜4.04 (2H, m), 3.40〜3.52 (1H, m), 3.15〜3.33 (2H, m), 1.47〜2.24 (9H, m), 1.14〜1.43 (6H, m).
ジアステレオマーＢ：塩酸塩
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 7.30 〜7.43 (5H, m), 7.18〜7.24 (1H, m), 7.06〜7.09 (1H, m), 6.90〜6.99 (2H, m), 5.75 (1H, s), 3.87〜3.92 (1H, m), 3.58〜3.82 (2H, m), 3.42〜3.51 (1H, m), 3.24〜3.34 (1H, m), 3.03〜3.13 (1H, m), 1.81〜2.17 (8H, m), 1.64 (1H, m), 1.13〜1.45 (5H, m).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：イソプロピルアルコール）
【００３２】
製造例１９
３−［１−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１６と同様にして、３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとテトラヒドロチオフェン−３−オンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。本化合物には４種類のジアステレオマーが存在するが、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）でよりＲｆ値の大きい物から順に、ジアステレオマーＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄと命名した。カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）でジアステレオマーの混合物を分離して、ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢの混合物、及びジアステレオマーＣとジアステレオマーＤの混合物として単離した。
ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢの混合物
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.05 〜8.12 (1H, m), 6.73〜7.32 (9H, m), 5.70 (0.4H, s), 5.68 (0.6H, s), 3.68〜3.86 (2H, m), 2.45〜3.20 (10H, m), 1.74 〜2.20 (4H, m).
融点 ; 123 - 126℃（再結晶溶媒：エタノール）
ジアステレオマーＣとジアステレオマーＤの混合物：塩酸塩
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 7.29 〜7.39 (5H, m), 7.18〜7.24 (1H, m), 6.90〜7.09 (3H, m), 5.76 (1H, s), 3.79〜3.91 (3H, m), 3.58〜3.64 (2H, m), 3.29〜3.40 (1H, m), 2.70〜3.08 (4H, m), 1.93〜2.36 (6H, m).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：イソプロピルアルコール）
製造例２０
３−（１−シアノメチルピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 203 mg (0.66 mmol) 、ブロモアセトニトリル 95 mg (0.79 mmol)、トリエチルアミン 283 mg (2.8 mmol)のジメチルホルムアミド 5mL溶液を７０℃にて６時間攪拌した。冷却後反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を約１：２のジアステレオマーの混合物として 226 mg (0.65 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.02 (0.4H, brs), 7.90 (0.6H, brs), 7.23 〜7.36 (5H, m), 6.75〜7.18 (4H, m), 5.70 (0.7H, s), 5.62 (0.3H, s), 3.91〜4.09 (1H, m), 3.57〜3.75 (2H, m), 2.54〜3.09 (5H, m), 1.62〜2.03 (3H, m).
【００３３】
製造例２１
３−（１−エチルピペリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２０と同様にして、４−フェニル−３−（ピペリジン−２−イル）メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.05 (1H, brs), 7.24 〜7.36 (5H, m), 6.74〜7.16 (4H, m), 5.48 (1H, m), 4.16 (1H, m), 2.35〜2.96 (8H, m), 1.30〜1.77 (4H, m), 0.99 (3H, t , J=7Hz).
製造例２２
３−（４−エチルモルホリン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２０と同様にして、３−（モルホリン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.08 〜7.38 (6H, m), 6.99〜7.06 (1H, m), 6.83〜6.92 (1H, m), 6.65〜6.73 (1H, m), 5.75 (0.4H, s), 5.71 (0.6H, s), 4.22 (0.4H, dt, J=2, 11Hz), 4.17 (0.6H, dt, J=2, 11Hz), 4.12 (0.6H, dd, J=15, 2Hz), 3.94 (0.4H, dd, J=14, 4Hz), 3.70〜3.90 (2H, m), 2.96 (0.6H, dd, J=15, 3Hz), 2.60〜2.86 (2.2H, m), 2.37 (2H, q, J=7.2Hz), 2.06 (1.2H, J=12, 3Hz), 1.94 (0.6H, dd, J=12, 11Hz), 1.74 (0.4H, dd, J=12, 11Hz), 1.06 (1.8H, t, J=7.2Hz), 1.05 (1.2H, t, J=7.2Hz).
製造例２３
３−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２０と同様にして、３−（モルホリン−２−イル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとベンジルブロマイドから標題化合物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.64 (0.6H, brs), 7.57 (0.4H, brs), 7.17〜7.43 (9H, m), 7.12 (0.6H, dt, J=8, 1Hz), 7.11 (0.4H, dt, J=8, 1Hz), 7.02 (0.4H, s), 7.00 (0.6H, s), 6.88 (0.6H, dt, J=7, 1Hz), 6.87 (0.4H, dt, J=7, 1Hz), 6.72 (0.6H, dd, J=8, 1Hz), 6.70 (0.4H, dd, J=8, 1Hz), 5.77 (0.4H, s), 5.68 (0.6H, s), 4.11 (0.6H, dd, J=15, 6Hz), 3.70〜3.95 (2.4H, m), 3.30〜3.67 (3H, m), 2.95 (0.6H, dd, J=15, 4Hz), 2.48〜2.85 (2.2H, m), 2.00〜2.19 (1.6H, m), 1.83 (0.6H, dd, J=11, 10Hz).
【００３４】
製造例２４
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ａ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（トリクロロアセチルアミノ）ベンゾフェノンイミン
製造例１の方法と同様にして２−アミノベンゾフェノンより得た２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェノン 40.8 g (119 mmol)、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン 25.0 g (131 mmol)をジメチルスルホキシド 300 mL に溶解し、約４０℃にて１５時間攪拌した。反応液を水に空け、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチルで再結晶化して標題化合物を 44.8 g (86.9 mmol) 得た。¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.73 (1H, m), 7.22 〜7.54 (9H, m), 7.12〜7.16 (2H, m), 6.88〜6.99 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.06〜3.17 (1H, m), 2.82〜2.86 (2H, m), 1.96〜2.11 (2H,m), 1.72 〜1.82 (2H, m), 1.50〜1.58 (2H, m).
融点 ; 151 - 152℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
ｂ）α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンジルアミンの合成
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（トリクロロアセチルアミノ）ベンゾフェノンイミン 44.7 g (86.8 mmol) のエタノール 150 mL 溶液に、５〜１５℃にて水素化ほう素ナトリウム 3.28 g (86.8 mmol) を加え２時間攪拌した。更に５〜１５℃にて水素化ほう素ナトリウム 3.28 g (86.8 mmol) を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液に水を加え、エタノールを減圧下に留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して標題化合物を 27.7 g (74.5 mmol) 得た。¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.21 〜7.35 (10H, m), 7.01 〜7.07 (1H, m), 6.84〜6.88 (1H, m), 6.60〜6.65 (2H, m), 5.08 (1H, s), 4.74 (1H, br), 3.46 (2H, s), 2.79 (2H, brd, J=11Hz), 2.44 〜2.52 (1H, m), 1.86〜2.00 (4H, m), 1.65 (2H, brs), 1.46〜1.60 (2H, m).
ｃ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンジルアミン 27.6 g (74.4 mmol) のテトラヒドロフラン 300 mL 溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール 12.1 g (74.5 mmol) を加え、８時間加熱還流した。放冷後反応液を減圧下にて濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶化して標題化合物を 24.0 g (60.3 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.11 〜7.40 (12H, m), 6.91 (1H, dd, J=7.6, 1.0 Hz), 6.83 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=7.6Hz), 5.56 (1H, s), 4.33〜4.45 (1H, m), 3.45 (1H, s), 2.90〜2.97 (1H, m), 2.74〜2.81 (1H, m), 1.91〜2.14 (2H, m), 1.42〜1.65 (2H, m).
融点 ; 199 - 200℃（再結晶溶媒：エタノール）
くえん酸塩
融点 ; 159 - 161.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００３５】
製造例２５
３−（キヌクリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２４と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと３−アミノキヌクリジンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：９：９０）で分離して、ジアステレオマーＡを 258 mg 、ジアステレオマーＢを 330 mg 、両者の混合物を 480 mg 得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：９：９０）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.41 (1H, brs), 7.12 〜7.36 (8H, m), 6.96 (1H, m), 6.77 (1H, m), 5.75 (1H, s), 4.62 (1H, m), 2.77〜3.05 (5H, m), 2.50 (1H, m), 1.36〜1.98 (5H, m).
塩酸塩
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
ジアステレオマーＢ
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.59 (1H, m), 6.76 〜7.30 (9H, m), 5.59 (1H, s), 3.87 (1H, m), 3.67 (1H, m), 2.72〜3.04 (5H, m), 1.40〜2.06 (5H, m).
製造例２６
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２４と同様にして２−アミノベンゾフェノンと４−アミノ−１−メチルピペリリジンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.54 (1H, brs), 7.08 〜7.43 (7H, m), 6.90 (1H, m), 6.72 (1H, m), 5.55 (1H, s), 4.40 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.23 (3H, s), 1.93〜2.12 (3H, m), 1.46〜1.69 (3H, m).
融点 ; 252 - 253℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００３６】
製造例２７
３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２４と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと３−アミノ−１−ベンジルピロリジンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：クロロホルム１：２）で分離して、ジアステレオマーＡを 520 mg (1.36 mmol) 、ジアステレオマーＢとジアステレオマーＡの混合物を 1.08 g (2.82 mmol) 得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：クロロホルム１：２）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.50 (1H, m), 7.08 〜7.35 (12H, m), 6.69 〜6.93 (2H, m), 5.77 (1H, s), 4.83 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=13Hz), 3.40 (1H, d, J=13Hz), 2.90 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.20〜2.34 (3H, m)2.16 (1H, m).
融点 ;約250 ℃（分解、再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例２８
３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのジアステレオマー混合物から、標題化合物をジアステレオマー混合物として合成した。
¹H NMR(CD₃OD) δ ; 7.29 〜7.41 (5H, m), 6.79〜7.15 (4H, m), 5.67 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.62 (1H, m), 2.88〜3.18 (3H, m), 2.14〜2.53 (2H, m).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
製造例２９
３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２０と同様にして、３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を約１：２のジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.52 〜7.58 (1H, m), 7.08〜7.41 (7H, m), 6.90 (1H, m), 6.73 (1H, m), 5.76 (0.7H, s), 5.72 (0.3H, s), 4.72〜4.91 (1H, m), 1.70〜2.88 (9H, m), 1.07 (0.9H, t, J=7Hz), 0.97 (2.1H, t, J=7Hz).
【００３７】
製造例３０
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.37 〜7.41 (2H, m), 7.09〜7.31 (5H, m), 6.90 (1H, dt, J=1, 7Hz), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.36 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.55〜2.73 (2H, m), 1.87〜2.02 (1H, m), 1.56〜1.76 (2H, m), 1.29〜1.45 (1H, m).
融点 ; 213 - 215℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
塩酸塩
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
製造例３１
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 300 mg (0.976 mmol)のエタノール 20 mL溶液に、炭酸カリウム 202 mg (1.46 mmol) 、臭化アリル 142 mg (1.17 mmol) を順次加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した後、残さに水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：９：９０）で精製して標題化合物を 262 mg (0.67 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.06 〜7.45 (7H, m), 6.90 (1H, brt, J=7.8Hz), 6.69 (1H, brd, J=8Hz), 5.73〜5.92 (1H, m), 5.58 (1H, s), 5.05〜5.22 (2H, m), 5.33〜5.52 (1H, m), 2.78〜3.10 (4H, m), 1.87〜2.24 (3H, m), 1.36〜1.80 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 190 - 195℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００３８】
製造例３２
３−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとプロパルギルブロマイドから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 6.85 〜7.52 (6H, m), 6.68 (1H, brd, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 4.32 〜4.50 (1H, m), 3.25 (2H, d, J=2Hz), 2.71 〜3.40 (2H, m), 1.95〜2.43 (3H, m), 2.21 (1H, t, J=2Hz), 1.40 〜1.90 (3H, m).
融点 ; 198 - 201℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例３３
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を合成した。
塩酸塩
¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.58 〜9.76 (1H, brs), 9.54 (1H, s), 7.18〜7.45 (6H, m), 7.09 (1H, dd, J=8, 1.5Hz), 6.77 〜6.89 (2H, m), 5.64 (1H, s), 4.13〜4.30 (1H, m), 3.21〜3.50 (2H, m), 2.72〜3.09 (4H, m), 2.30〜2.59 (1H, m), 1.75〜1.99 (1H, m), 1.50〜1.72 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7Hz).
融点 ; 295 - 296℃（分解、再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例３４
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとエチレンブロモヒドリンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.04 〜7.50 (7H, m), 6.90 (1H, dt, J=1, 7.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 5.53 (1H, s), 4.27〜4.45 (1H, m), 3.76〜3.89 (1H, m), 3.55 (2H, m), 2.91〜3.05 (2H, m), 2.49 (2H, m), 1.93〜2.28 (3H, m), 1.35〜1.72 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 261 - 265℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００３９】
製造例３５
３−（１−エトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 1.5 g (4.88 mmol)のイソプロパノール溶液 30 mLに、ブロモ酢酸エチル 896 mg (5.37 mmol) 、炭酸カリウム 853 mg 96.18 mmol) 、ヨウ化カリウム 20 mgを加え、３時間加熱還流した。熱溶液を濾過し、固形物を熱イソプロパノール 200 mL で洗った。濾液を減圧下にて濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：９：９０）で精製して標題化合物を 1.88 g (4.37 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.71 〜7.83 (1H, brs), 7.05〜7.43 (1H, m), 6.90 (1H, dt, J=1, 7Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.36〜4.54 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.16 (2H, s), 2.95 〜3.07 (1H, m), 2.79〜2.90 (1H, m), 2.00〜2.39 (3H, m), 1.45〜1.82 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.17 〜1.30 (1H, m).
塩酸塩
融点 ; 195 - 198℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例３６
３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩 344 mg (1.0 mmol)、フルフラール 384 mg (4.0 mmL) のメタノール 40 mL溶液に、氷冷下シアノ水素化ほう素ナトリウム 123 mg (2.0 mmol)を加えた。室温にて１２時間攪拌した後、反応液を減圧下にて濃縮した。残さに水を加え、アンモニア水にてｐＨ１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 329 mg (0.85 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.31 〜7.37 (3H, m), 7.08〜7.28 (5H, m), 6.88〜6.94 (1H, m), 6.60〜6.73 (2H, m), 6.29 (1H, dd, J=3, 2Hz), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 5.56 (1H, s), 4.42 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.95 (1H, d, J=10Hz), 2.79 (1H, d, J=12Hz), 1.96〜2.17 (3H, m), 1.45〜1.69 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 205 - 206℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００４０】
製造例３６と同様にして、製造例３７〜製造例６９の化合物を合成した。
製造例３７
３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.35 〜7.39 (3H, m), 7.08〜7.29 (7H, m), 6.87〜6.93 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.34 (1H, d, J=1.6Hz), 5.56 (1H, s), 4.34〜4.43 (1H, m), 3.33 (2H, s), 2.96 (1H, d, J=8Hz), 2.81 (1H, d, J=11Hz), 1.91 〜2.12 (3H, m), 1.41〜1.65 (3H, m).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
製造例３８
３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.61 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.08 〜7.29 (6H, m), 6.86〜6.93 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.33 〜4.45 (1H, m), 3.68 (2H, s), 2.98 (1H, d, J=10Hz), 2.83 (1H, dd, J=11, 2.3Hz), 1.95〜2.18 (3H, m), 1.39〜1.67 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 213 - 214.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例３９
３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.66 (1H, s), 7.35 〜7.40 (2H, m), 7.07〜7.29 (7H, m), 7.02 (1H, m), 6.86〜6.92 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.34 〜4.42 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.95 (1H, brd, J=7Hz), 2.08 (1H, brd, J=11Hz), 1.93 〜2.17 (3H, m), 1.47〜1.65 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 240 - 242℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例４０
３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.55 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 〜7.65 (1H, m), 7.08〜7.40 (9H, m), 6.87〜6.93 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.37 〜4.47 (1H, m), 3.61 (2H, s), 2.96 (1H, d, J=8.5Hz), 2.80 (1H, d, J=11Hz), 2.02 〜2.25 (3H, m), 1.51〜1.65 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 253 - 255℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００４１】
製造例４１
３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.47 〜8.51 (2H, m), 7.53〜7.63 (2H, m), 7.37〜7.41 (2H, m), 7.08〜7.30 (6H, m), 6.87〜6.93 ( 1H, m), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 4.32〜4.44 (1H, m), 3.46 (2H, s), 2.90 (1H, brd, J=10Hz), 2.76 (1H, brd, J=11Hz), 1.95〜2.17 (3H, m), 1.38〜1.65 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 252 - 254℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例４２
３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.52 (2H, dd, J=4.6, 1.6Hz), 7.37〜7.41 (2H, m), 7.07〜7.31 (8H, m), 6.88〜6.94 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.30 〜4.42 (1H, m), 3.44 (2H, s), 2.89 (1H, dd, J=10, 2Hz), 2.75 (1H, brd, J=11Hz), 1.97〜2.17 (3H, m), 1.45〜1.64 (3H, m).
融点 ; 241.5 - 243℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例４３
３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 9.38 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.18 〜7.41 (6H, m), 7.03〜7.17 (1H, m), 6.76〜6.87 (2H, m), 5.69 (1H, s), 4.09 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.83 (1H, m), 2.65 (1H, m), 1.97〜2.00 (3H, m), 1.37 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 303 - 305℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例４４
３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 10.59 (1H, brs), 9.38 (1H, brs), 7.15〜7.48 (6H, m), 7.05 (1H, m), 6.76〜6.83 (2H, m), 6.59 (1H, m), 5.88 (1H, m), 5.81 (1H, brs), 5.70 (1H, s), 4.06 (1H, m), 3.33 (2H, s), 2.82 (1H, m), 2.62〜2.71 (1H, m), 1.83〜2.10 (3H, m), 1.28〜1.43 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 201 - 204℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００４２】
製造例４５
３−［１−（１−メチル−２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.08 〜7.58 (7H, m), 6.90 (2H, m), 6.72 (2H, m), 5.54 (1H, s), 4.33〜4.57 (2H, m), 3.46〜3.73 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.59 (3H, s), 1.88〜2.10 (3H, m), 1.20〜1.75 (3H, m).
製造例４６
３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.62 (1H, s), 7.37 〜7.41 (2H, m), 7.09〜7.30 (10H, m), 6.88 〜6.93 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=7.6Hz), 5.59 (1H, s), 4.40 〜4.50 (1H, m), 3.06 (1H, d, J=10Hz), 2.93 (1H, d, J=11Hz), 2.73〜2.79 (2H, m), 2.53〜2.58 (2H, m), 1.97〜2.20 (3H, m), 1.43〜1.72 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 284 - 285.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例４７
３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.67 (1H, s), 7.36 〜7.41 (2H, m), 7.08〜7.29 (5H, m), 6.87〜6.93 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.34 〜4.44 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=7Hz), 2.77 (1H, d, J=11Hz), 1.62 〜2.12 (11H, m), 1.35 〜1.51 (3H, m), 1.05〜1.25 (3H, m), 0.75〜0.88 (2H, m).
塩酸塩
融点 ; 194 - 197.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例４８
３−［１−（４−シクロヘキセニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
塩酸塩
¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.53 (1H, s), 9.35 〜9.53 (1H, m), 7.18〜7.45 (6H, m), 7.09 (1H, dt, J=1, 8Hz), 6.76 〜6.89 (2H, m), 5.55〜5.72 (3H, m), 4.12〜4.38 (1H, m), 3.20〜3.55 (2H, m), 2.80〜3.07 (4H, m), 2.39〜2.63 (1H, m), 1.47〜2.26 (9H, m), 1.10〜1.30 (1H, m).
融点 ; 160℃（分解、再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００４３】
製造例４９
３−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.39 (2H, d, J=7Hz), 7.05〜7.29 (5H, m), 6.88〜6.94 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 5.61 ( 1H, s), 4.45 (1H, m), 3.02 (1H, d, J=10Hz), 2.87 (1H, d, J=11Hz), 1.50〜2.46 (12H, m), 1.04 〜1.20 (5H, m).
融点 ; 213 - 215.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例５０
３−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.30 (5H, m), 6.88〜6.94 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J=8, 1Hz), 5.58 (1H, s), 4.35 〜4.47 (1H, m), 3.97〜4.02 (2H, m), 3.36 (1H, d, J=11Hz), 3.32 (1H, d, J=12Hz), 3.01 (1H, brd, J=12Hz), 2.87 (1H, brd, J=11Hz), 2.10〜2.45 (3H, m), 1.89〜2.04 (1H, m), 1.37〜1.72 (7H, m).
融点 ; 282 - 284℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例５１
３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
約１：１のジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.53 (1H, s), 7.06 〜7.49 (10H, m), 6.75 〜6.90 (4H, m), 5.56 (0.5H, s), 5.55 (0.5H, s), 4.34 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.70〜3.09 (2H, m), 1.86〜2.08 (4H, m), 1.43〜1.67 (2H, m), 1.34 (1.5H, d, J=6Hz), 1.32 (1.5H, d, J=6Hz).
塩酸塩
融点 ; 282 - 285℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／エタノール）
製造例５２
３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.08 〜7.39 (8H, m), 6.81〜6.94 (4H, m), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 5.58 (1H, s), 4.39 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.97 (1H, m), 2.83 (1H, m), 1.95 〜2.17 (3H, m), 1.49〜1.65 (3H, m).
融点 ; 197 - 198.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００４４】
製造例５３
３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.37 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.29 (6H, m), 6.76〜6.94 (5H, m), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.38 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.43 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.78 (1H, m), 1.93 〜2.09 (3H, m), 1.46〜1.65 (3H, m).
融点 ; 187 - 188.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
メソ酒石酸塩
融点 ; 122 - 140℃（再結晶溶媒：イソプロパノール）
製造例５４
３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.35 〜7.39 (2H, m), 7.08〜7.29 (6H, m), 6.77〜6.93 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J=8, 1Hz), 5.56 (1H, s), 4.37 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.39 (2H, s), 2.92 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.90 〜2.10 (3H, m), 1.46〜1.64 (3H, m).
融点 ; 218 - 219.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例５５
３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.08 〜7.42 (11H, m), 6.88 〜6.94 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.33 〜4.45 (1H, m), 3.56 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.81 (1H, m), 1.95〜2.26 (3H, m), 1.45〜1.65 (3H, m).
融点 ; 206 - 207.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例５６
３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.37 〜7.41 (2H, m), 7.08〜7.29 (9H, m), 6.88〜6.94 (1H, m), 6.74 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.33 〜4.43 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.88〜2.92 (1H, m), 2.72〜2.77 (1H, m), 1.94〜2.13 (3H, m), 1.46〜1.65 (3H, m).
融点 ; 204 - 205.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００４５】
製造例５７
３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.27 (9H, m), 6.91 (1H, m), 6.78 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 3.42 〜4.42 (1H, m), 3.40 (2H, s), 2.88 (1H, m), 2.74 (1H, m), 1.92〜2.12 (3H, m), 1.38〜1.64 (3H, m).
融点 ; 233 - 234℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例５８
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.19 (1H, d, J=2Hz), 8.08 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.39 〜7.48 (3H, m), 7.09〜7.31 (5H, m), 6.88〜6.94 (1H, m), 6.68 (1H, m), 5.57 (1H, s), 4.34〜4.45 (1H, m), 3.53 (2H, s), 2.89 (1H, m), 2.75 (1H, m), 1.96〜2.19 (3H, m), 1.44 (3H, m).
融点 ; 213 - 214.5℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例５９
３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.37 (2H, m), 7.04 〜7.28 (8H, m), 6.87〜6.96 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 8Hz), 5.56 (1H, s), 4.37 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.92〜2.08 (3H, m), 1.39〜1.61 (3H, m).
融点 ; 190 - 191℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例６０
３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
塩酸塩
¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.37 (1H, brs), 9.25 (1H, brs), 7.39 〜7.43 (2H, m), 7.26〜7.31 (3H, m), 7.15〜7.21 (1H, m), 7.02〜7.09 (2H, m), 6.76〜6.84 (2H, m), 6.59〜6.66 (3H, m), 5.76 (1H, s), 4.12 (1H, m), 3.29 (2H, s), 2.82 (1H, m), 2.69 (1H, m), 1.86〜2.04 (3H, m), 1.35〜1.43 (3H, m).
融点 ; 222.5 - 224℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００４６】
製造例６１
３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.96 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.48 〜7.54 (2H, m), 7.35〜7.43 (3H, m), 7.09〜7.30 (5H, m), 6.87〜6.93 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.35 〜4.45 (1H, m), 3.46 (2H, s), 2.87 (1H, m), 2.73 (1H, m), 1.96〜2.17 (3H, m), 1.41〜1.65 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 226 - 227.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例６２
３−［１−（３−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.36 〜7.39 (2H, m), 7.06〜7.29 (9H, m), 6.88〜6.94(1H, m), 6.75 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.94 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz), 1.93 〜2.08 (3H, m), 1.42〜1.64 (3H, m), 1.22 (3H, t, J=7.6Hz).
塩酸塩
融点 ; 175 - 179℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例６３
３−［１−（３−メチルチオベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.39 (2H, d, J=7Hz), 7.02〜7.28 (9H, m), 6.87〜6.92 (1H, m), 6.69〜6.90 (1H, m), 5.56 (1H, s), 4.39 (1H, m), 3.42 (2H, s), 2.91 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.95〜2.03 (3H, m), 1.51〜1.64 (3H, m).
融点 ; 188 - 189℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例６４
３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.08 〜7.40 (11H, m), 6.91 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.38 (1H, m), 3.45 (2H, s), 2.92 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.93〜2.09 (3H, m), 1.46〜1.68 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 174 - 177℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００４７】
製造例６５
３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.58 (1H, brs), 7.38 〜7.41 (2H, m), 7.01〜7.30 (8H, m), 6.87〜6.95 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.44 (2H, s), 2.91 (1H, d, J=8Hz), 2.77 (1H, m), 1.95〜2.14 (3H, m), 1.43〜1.65 (3H, m).
融点 ; 202 - 203℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例６６
３−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.29 (4H, m), 6.87〜6.93 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.65〜6.73 (3H, m), 5.93 (2H, s), 5.56 (1H, s), 4.38 (1H, m), 3.35 (2H, s), 2.91 (1H, m), 2.78 (1H, m), 1.91〜2.06 (3H, m), 1.39〜1.64 (3H, m).
融点 ; 209 - 210℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例６７
３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.15 (1H, brs), 7.37 〜7.41 (2H, m), 7.07〜7.28 (6H, m), 6.73〜6.92 (5H, m), 5.56 (1H, s), 4.40 (1H, m), 4.01 (2H, q, J=7Hz), 3.42 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.79 (1H, m), 1.94 〜2.09 (3H, m), 1.48〜1.63 (3H, m), 1.40 (3H, t, J=7Hz).
塩酸塩
融点 ; 170 - 173℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例６８
３−［１−（３−イソプロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.37 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.29 (6H, m), 6.64〜6.94 (6H, m), 5.56 (1H, s), 4.54 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.74 (1H, m), 1.94〜2.12 (3H, m), 1.49〜1.64 (3H, m), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.32 (3H, d, J=6.3Hz). 塩酸塩
融点 ; 204 - 206℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例６９
３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.53 (1H, brs), 7.36 〜7.39 (2H, m), 7.08〜7.29 (5H, m), 6.90 (1H, m), 6.71 (1H, m), 5.57 (1H, s), 4.39〜4.50 (1H, m), 3.40〜3.55 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.00〜3.06 (1H, m), 2.85〜2.90 (1H, m), 2.53 (2H, m), 1.95〜2.17 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 102 - 104℃（再結晶溶媒：アセトン）
【００４８】
製造例７０
３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 540 mg (1.22 mmol) のエタノール 50 mL溶液に、塩化第一すず二水和物 826 mg (3.66 mmol) を加え、６０℃にて１２時間攪拌した。冷却後セライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：１９）で精製して標題化合物を 210 mg (0.51 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.04〜7.29 (6H, m), 6.88〜6.94 (2H, m), 6.63〜6.67 (2H, m), 6.54〜6.58 (1H, m), 5.56 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.62 (2H, br), 3.37 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.81 (1H, m), 1.95 〜2.13 (3H, m), 1.50〜1.63 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 247 - 249℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例７１
３−［１−（３−メタンスルホンアミドベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 200 mg (0.48 mmol) のアセトニトリル 20 mL溶液に無水メタンスルホン酸 93 mg (0.53 mmol)を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した後、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 180 mg (0.37 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.57 (1H, s), 7.08 〜7.38 (11H, m), 6.86 〜6.92 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=8, 1Hz), 5.53 (1H, s), 4.31 (1H, m), 3.47 (1H, d, J=13Hz), 3.40 (1H, d, J=13Hz), 3.03 (3H, s), 2.93 (1H, m), 2.82 (1H, m), 1.98 〜2.08 (3H, m), 1.46〜1.57 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 219.5 - 222.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００４９】
製造例７２
３−［１−（３−アセチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 200 mg (0.48 mmol) のテトラヒドロフラン 20 mL溶液に、塩化アセチル 42 mg (0.53 mmol)、トリエチルアミン 1 mL を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 170 mg (0.37 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.45 (1H, m), 7.36 〜7.40 (3H, m), 6.87〜7.29 (10H, m), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 4.31 (1H, s), 3.43 (2H, s), 2.91 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.17 (3H, s), 1.93〜2.11 (3H, m), 1.45〜1.61 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 192 - 195℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例７３
３−［１−（３−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 200 mg (0.48 mmol) のメタノール溶液 20 mLに、５〜１０℃にてホルマリン415 mg (4.85 mmol)、シアノ水素化ほう素ナトリウム 243 mg (3.88 mmol) を加えた。室温にて１２時間攪拌した後、反応液を減圧下にて濃縮した。残さに水を加え、アンモニア水にてｐＨ１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：９：９０）で精製して標題化合物を 210 mg (0.47 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.37 〜7.40 (2H, m), 7.07〜7.29 (7H, m), 6.87〜6.93 (3H, m), 6.60〜6.69 (4H, m), 5.57 (1H, s), 4.39 (1H, m), 3.42 (2H, s), 2.90 (1H, m), 2.93 (6H, s), 2.80 (1H, m), 1.94〜2.13 (3H, m), 1.43〜1.60 (3H, m).
しゅう酸塩
融点 ; 264.5 - 266℃（再結晶溶媒：エタノール）
【００５０】
製造例７４
３−［１−（３−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（ａ）３−［１−（３−ベンジルオキシカルボニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３６と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩 700 (2.03 mmol)と３−ベンジルオキシカルボニルベンズアルデヒドから標題化合物を 1012 mg (1.90 mmol)得た
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.93 〜7.96 (2H, m), 7.08〜7.50 (14H, m), 6.87 〜6.93 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 5.36 (2H, s), 4.39 (1H, m), 3.48 (2H, s), 2.90 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.01 〜2.13 (3H, m), 1.41〜1.61 (3H, m).
（ｂ）３−［１−（３−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−ベンジルオキシカルボニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 300 mg (0.56 mmol) のメタノール 20 mL溶液に、炭酸カリウム 8 mg (0.06 mmol) を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 179 mg (0.39 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.89 〜7.94 (3H, m), 7.08〜7.50 (8H, m), 6.88〜6.93 (1H, m), 6.77 (1H, m), 5.56 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.49 (2H, s), 2.92 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.01〜2.12 (3H, m), 1.52〜1.65 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 190 - 191℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００５１】
製造例７５
３−［１−（３−カルボキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−ベンジルオキシカルボニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 700 mg (1.32 mmol) の酢酸溶液に、１０％パラジウム−炭素 50 mgを加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶化して標題化合物を 450 mg (1.02 mmol) 得た。¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.37 (1H, s), 7.79 〜7.83 (2H, m), 7.15〜7.50 (8H, m), 7.02〜7.08 (1H, m), 6.75〜6.84 (2H, m), 5.80 (1H, s), 4.15 (1H, m), 3.46 (2H, s), 2.68〜2.84 (2H, m), 1.91〜2.09 (3H, m), 1.35〜1.43 (3H, m).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
製造例７６
３−［１−（３−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−カルボキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 220 mg (0.50 mmol) 、トリエチルアミン 111 mg (1.1 mmol)の塩化メチレン 50 mL溶液に、塩化チオニル 65 mg (0.55 mmol)の塩化メチレン 5 mL 溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液にアンモニアガスを５分間通じた後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解した。水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下に溶媒を留去して標題化合物を 210 mg (0.48 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.77 (1H, s), 7.66 〜7.70 (1H, m), 7.09〜7.46 (10H, m), 6.88 〜6.94 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 6.15 (1H, br), 5.80 (1H, br), 5.56 (1H, s), 4.33 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.90 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.96 〜2.14 (3H, m), 1.52〜1.62 (3H, m)
塩酸塩.
融点 ; 202 - 205℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００５２】
製造例７７
３−［１−（３−アセトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 207 mg (0.5 mmol)のピリジン 3 mL 溶液に、無水酢酸 61 mg (0.6 mmol) を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 187 mg (0.41 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 7.37 〜7.39 (3H, m), 6.83〜7.32 (10H, m), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 4.36 (1H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.90〜2.08 (3H, m), 1.41〜1.58 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 171 - 173℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例７８
３−［１−（３−メチルスルフィニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−メチルチオベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの塩酸塩 480 mg (1 mmol)を塩化メチレン 10 mLに溶解し、０〜１０℃にてｍ−クロロ過安息香酸 190 mg (1.1 mmol)を加えた。室温にて１０時間攪拌した後水を加え、アンモニア水でｐＨ１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として 440 mg (0.96 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 8.41 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.39 〜7.50 (5H, m), 7.08〜7.28 (5H, m), 6.86〜6.91 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.39 (1H, m), 3.51 (2H, s), 2.88 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.71 (1.5H, s), 2.72 (1.5H, s), 2.03 〜2.12 (3H, m), 1.51〜1.64 (3H, m).
塩酸塩
融点 ; 198 - 202℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００５３】
製造例７９
３−（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（１−エトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの塩酸塩 191 mg (0.445 mmol)を４Ｎ塩酸 30 mLに溶解し、４時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下にて濃縮し、残さにトルエン 30 mLを加え、再度減圧下にて濃縮して黄色結晶を得た。これをジエチルエーテル／エタノールで再結晶化して標題化合物の塩酸塩を 56 mg (0.14 mmol)得た。
塩酸塩
¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.83 〜10.13 (1H, brs), 9.55 (1H, s), 7.18 〜7.48 (6H, m), 7.03〜7.15 (1H, m), 6.75〜6.90 (2H, m), 5.67 (1H, s), 4.17〜4.35 (1H, m), 3.93〜4.13 (2H, brs), 2.87〜3.90 (5H, m), 1.49〜1.99 (3H, m).
融点 ; 230 - 236℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例８０
３−（１−カルバモイルメチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（１−エトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 200 mg (0.508 mmol)をアンモニア／メタノール (6.09 M, 30 mL)に溶解し、オートクレーブ中にて、約１５０℃で６時間攪拌した。放冷後反応液を減圧下にて濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）にて精製して標題化合物を 167 mg (0.45 mmol) 得た。
塩酸塩
¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.40 (1H, s), 6.95 〜7.50 (7H, m), 6.73〜6.90 (2H, m), 5.74 (1H, s), 4.00〜4.20 (1H, m), 2.60〜2.90 (2H, m), 2.78 (2H, s), 1.92〜2.18 (3H, m), 1.20〜1.55 (3H, m).
融点 ; 208 - 220℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００５４】
製造例８１
３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（ａ）３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２４と同様にして、２−アミノ−３′−ベンジルオキシベンゾフェノンと４−アミノ−１−（３−メトキシベンジル）ピペリジンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ ; 6.60 〜7.41 (17H, m), 5.50 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.38 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.43 (2H, s), 2.92 (1H, m), 2.78 (1H, m), 1.77 〜2.12 (3H, m), 1.47〜1.63 (3H, m).
（ｂ）３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 1.3 g (2.44 mmol)のメタノール 100 mL 溶液に、ぎ酸アンモニウム 504 mg (8 mmol)、１０％パラジウム−炭素 50 mgを加え８時間加熱還流した。放冷後セライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残さをメタノール 50 mLに溶解し、５〜１０℃にてｍ−アニスアルデヒド 1.33 g (9.76 mmol) 、シアノ水素化ほう素ナトリウム 613 mg (9.76 mmol) を加え、室温にて１２時間攪拌した。減圧下にて濃縮した後水を加え、アンモニア水にてｐＨ１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 810 mg (1.83 mmol) 得た。¹H NMR (DMSO- d₆) δ ; 9.39 (1H, s), 9.33 (1H,s), 7.23〜7.26 (2H, m), 7.03〜7.08 (2H, m), 6.75〜6.86 (7H, m), 6.55 (1H, m), 5.65 (1H, s), 4.09 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.36 (2H, s), 2.83 (1H, m), 2.71 (1H, m), 1.88〜2.09 (3H, m), 1.39 (3H, br).
融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
くえん酸塩
融点 ; 130 - 132℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００５５】
製造例８２
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２４と同様にして５−クロロ−２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェノンと４−アミノ−１−ベンジルピペリジンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.19〜7.38 (10H, m), 7.13 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.3Hz), 6.62 (1H, d, J=8.3Hz), 5.50 (1H, s), 4.35 (1H, m), 3.45 (2H, s), 2.93 (1H, d, J=10.6Hz), 2.78 (1H, d, J=11.6Hz), 1.93 〜2.09 (3H, m), 1.40〜1.63 (3H, m).
融点 ; 230℃以上（再結晶溶媒：エタノール）
塩酸塩
融点 ; 162 - 165℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例８３
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして５−ニトロ−２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェノンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.85 (1H, brs), 8.04 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.34〜7.38 (5H, m), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 5.85 (1H, s), 3.80 〜3.90 (5H, m), 2.96〜3.07 (1H, m), 2.68〜2.78 (1H, m), 2.44〜2.60 (5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3Hz).
融点 ; 161 - 163℃（再結晶溶媒：エタノール）
製造例８４
６−アミノ−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例７０と同様にして３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.24〜7.34 (5H, m), 6.54 (1H, d, J=8.3Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.31 (1H, d, J=2.3), 5.54 (1H, s), 3.74 〜3.84 (1H, m), 3.38 (2H, brs), 2.95〜3.05 (1H, m), 2.65〜2.75 (1H, m), 2.36〜2.58 (5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3Hz).
塩酸塩
融点 ; 242 - 244℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００５６】
製造例８５
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
（ａ）３−ベンゾイル−２−トリクロロアセチルアミノピリジンの合成
２−アミノ−３−ベンゾイルピリジン 11.0 g (55 mmol) 及びトリエチルアミン 6.1 g (60 mmol)のテトラヒドロフラン 200 mL 溶液に、５〜１５℃にてトリクロロアセチルクロライド 10.0 g (55 mmol) を滴下した。室温にて３時間攪拌した後、反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。得られた粗結晶をエチルアルコールで再結晶化して 14 .0 g (40 mmol)の標題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.73〜8.75 (1H, m), 7.99〜8.02 (1H, m), 7.71〜7.77 (2H, m), 7.62〜7.68 (1H, m), 7.42〜7.56 (2H, m), 7.23〜7.28 (1H, m).
（ｂ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−４−トリクロロメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
３−ベンゾイル−２−トリクロロアセチルアミノピリジン 1.4 g (4.07 mmol)のジメチルスルホキシド 50 mL溶液に、２−（ジエチルアミノ）エチルアミン 0.52 g (4.5 mmol)を加えて室温にて２４時間攪拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で分離精製して標題化合物を 240 mg (0.54 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 9.42 (1H, brd), 8.33〜8.38 (2H, m), 7.31〜7.46 (3H, m), 7.13〜7.19 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 3.89 〜4.00 (1H, m), 3.15〜3.26 (1H, m), 2.75〜2.85 (1H, m), 2.20〜2.34 (4H, m), 1.92〜2.02 (1H, m), 0.79 (6H, t, J=7.3Hz).
（ｃ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−４−トリクロロメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 240 mg (0.54 mmol) のジメチルホルムアミド 10 mL溶液に、５〜１５℃にて水素化ほう素ナトリウム 82 mg (2.16 mmol)を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応液を氷水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 110 mg (0.34 mmol) 得た。
融点; 160-162.5 ℃
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.14 (1H, dd, J=5.0, 1.7Hz), 7.78 (1H, brs), 7.31 〜7.39 (5H, m), 7.25〜7.28 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J=7.6, 5.0Hz), 5.75 (1H, s), 3.77 〜3.87 (1H, m), 2.99〜3.03 (1H, m), 2.69〜2.79 (1H, m), 2.42〜2.60 (5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3Hz).
【００５７】
製造例８６
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
製造例８５と同様にして、３−アミノ−４−ベンゾイルピリジンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標題化合物を合成した。
融点; 138-140.5 ℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.11 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.0Hz), 7.68 (1H, brds), 7.30〜7.36 (5H, m), 6.86 (1H, d, J=5.0Hz), 5.76 (1H, s), 3.77 〜3.87(1H, m), 2.97 〜3.08 (1H, m), 2.66〜2.78 (1H, m), 2.41〜2.59 (5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3Hz).
製造例８７
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
製造例８５と同様にして、４−アミノ−３−ベンゾイルピリジンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標題化合物を合成した。
融点; 132.5-134 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.26 (1H, d, J=5.3Hz), 8.16 (1H, s), 7.30 〜7.36 (5H, m), 6.63 (1H, d, J=5.3Hz), 5.80 (1H, s), 3.81 〜3.89 (1H, m), 2.97〜3.09 (1H, m), 2.73〜2.76 (1H ,m), 2.44〜2.60 (5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3Hz).
塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例８８
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシ）フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
製造例８５と同様にして、２−アミノ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標題化合物を合成した。
融点; 162.5-164 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル）
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.15 (1H, dd, J=4.9 and 1.6Hz), 7.88 (1H, brs), 7.23〜7.29 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=8.9, 1.0Hz), 6.80 〜6.86 (3H, m), 5.72 (1H, s), 3.78〜3.87(1H, m), 3.78 (3H, s), 2.91 〜3.02 (1H, m), 2.67〜2.77(1H, m), 2.38 〜2.60 (5H, m), 0.97 (6H, t, J=7.3Hz).
【００５８】
製造例８９
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
（ａ）３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミノ｝ベンジル］−４−トリクロロアセチルアミノピリジンの合成
３−ベンゾイル−４−トリクロロアセチルアミノピリジン 19.6 g (57 mmol) のジメチルスルホキシド 100 mL 溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン 13.0 g (68 mmol) を加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）にて精製し、酢酸エチルで再結晶化を行ない標題化合物を 18.5 g (35.9 mmol) 得た。
融点; 152-154 ℃（分解）
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.60 (1H, d, J=5.9Hz), 8.52 (1H, d, J=5.9Hz), 8.07 (1H, s), 7.51〜7.53 (3H, m), 7.27〜7.32 (5H, m), 7.14〜7.18 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.14〜3.22 (1H, m), 2.87 (2H, m), 1.96〜2.08 (2H, m), 1.52〜1.83 (4H, m).
（ｂ）３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ｝ベンジル］−４−アミノピリジンの合成
３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミノ｝ベンジル］−４−トリクロロアセチルアミノピリジン 18.0 g (34.9 mol)のエタノール 150 mL 溶液に氷冷下、水素化ほう素ナトリウム 2.65 g (70 mmol) を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を水に空け、エタノールを減圧下に留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）にて精製して標題化合物を 4.82 g (12.9 mmol) 得、３−［α−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミノ］ベンジル］−４−アミノピリジンを 6.65 g (17.9 mmol) 得た。
水素化リチウムアルミニウム 0.68 g (17.9 mmol) のテトラヒドロフラン 100 mL の縣濁液に、加熱還流下３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミノ」ベンジル］−４−アミノピリジン 6.65 g (17.9 mmol) のテトラヒドロフラン 30 mL溶液を滴下し、１時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、水 0.7 mL 、１５％水酸化ナトリウム水溶液 0.7 mL 、水 2 mL を順次加え、室温にて１時間攪拌した後セライト濾過した。濾液を濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）にて精製して標題化合物を 4.2 g (11.3 mmol)得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.06 (1H, d, J=5.6Hz), 7.98 (1H, s), 7.24 〜7.35 (10H, m), 6.42 (1H, d, J=5.6Hz), 5.59 (2H, brs), 5.08 (1H, s), 3.48 (2H, s), 2.82 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.86〜2.00 (4H, m), 1.36〜1.54 (2H, m).
３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミノ｝ベンジル］−４−アミノピリジン
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.80 (1H, d, J=5.6Hz), 7.74 (1H, s), 7.43 〜7.46 (3H, m), 7.22〜7.33 (5H, m), 7.11〜7.14 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=5.6Hz), 3.47 (2H, s), 3.15 〜3.22 (1H, m), 2.77〜2.81 (2H, m), 1.95〜2.02 (2H, m), 1.73〜1.87 (2H, m), 1.63〜1.67 (2H, m).
（ｃ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ｝ベンジル］−４−アミノピリジン 8.0 g (21.5 mmol)のテトラヒドロフラン 100 mL 溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール 5.0 g (3.1 mmol) を加え、８時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下にて濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテル／エタノールで再結晶化して標題化合物を 4.2 g (10.5 mmol)得た。
融点; 209-210 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.35 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=5.6Hz), 8.09 (1H, brs), 7.20 〜7.38 (10H, m), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 5.64 (1H, s), 4.36 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.00〜2.10 (3H, m), 1.50〜1.65 (3H, m).
塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００５９】
製造例９０
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
製造例８９と同様にして、３−ベンゾイル−２−トリクロロアセチルアミノピリジンと４−アミノ−１−ベンジルピペリジンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.74 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J=5.0, 1.7Hz), 7.19 〜7.46 (11H, m), 6.85 (1H, dd, J=7.6, 5.0Hz), 5.55 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.44 (2H, s), 2.93 (1H, d, J=8.3Hz), 2.78 (1H, d, J=11.6Hz), 1.94 〜2.08 (3H, m), 1.39〜1.75 (3H, m).
塩酸塩：融点; 186-189 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例９１
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン 4.13 g (10.4 mmol) のメタノール 250 mL 溶液に、ぎ酸アンモニウム 1.89 g (30 mmol) 、１０％パラジウム−炭素 0.3 gを加え、５時間加熱還流した。冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１０：１００：９００）で精製して標題化合物を 2.67 g (8.66 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 9.53 (1H, brs), 8.31 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=5.3Hz), 7.22 〜7.41 (5H, m), 6.76 (1H, d, J=5.3Hz), 5.65 (1H, s), 4.33 (1H, m), 3.17 (1H, d, J=12.2Hz), 3.03 (1H, d, J=12.5Hz), 2.58 〜2.74 (2H, m), 1.95〜2.04 (1H, m), 1.64 (2H, d, J=10.6Hz), 1.38〜1.54 (1H, m).
製造例９２
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン 500 mg (1.62 mmol) のエタノール 20 mL溶液に、炭酸カリウム 336 mg (2.43 mmol) 、臭化アリル 235 mg (1.94 mmol) を順次加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残さに水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）で精製して標題化合物を 385 mg (1.10 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.44 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=5.3Hz), 7.21 〜7.38 (5H, m), 6.69 (1H, d, J=5.3Hz), 5.77 〜5.87 (1H, m), 5.64 (1H, s), 5.16 (1H, d, J=7.9Hz), 5.11 (1H, d, J=1.0Hz), 4.38 (1H, m), 2.80〜3.02 (3H, m), 1.91〜2.08 (3H, m), 1.52〜1.70 (3H, m).
塩酸塩：融点; 155-158 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００６０】
製造例９３
３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン 500 mg (1.62 mmol) のメタノール 30 mL溶液に、氷冷下１０％塩酸／エタノール溶液 1200 mg、３−チオフェンカルボキサアルデヒド 727 mg (6.48 mmol) 、シアノ水素化ほう素ナトリウム 407 mg (6.48 mmol) を加えた。室温にて１０時間攪拌した後、反応液を減圧下にて濃縮した。残さに水を加え、アンモニア水にてｐＨ１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム１：９）にて精製して標題化合物を 550 mg (1.36 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.93 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=5.3Hz), 7.20 〜7.39 (6H, m), 7.07 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=5.0 and 1.3Hz), 6.70 (1H, d, J=5.3Hz), 5.64 (1H, s), 4.35 (1H, m), 3.50 (2H, s), 2.97 (1H, d, J=6.9Hz), 2.82 (1H, d, J=10.9Hz), 1.93〜2.14 (3H, m), 1.47〜1.66 (3H, m).
塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
製造例９４
３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
製造例９３と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと３−メトキシベンズアルデヒドから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.40 (1H, brs), 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=5.3Hz), 7.18 〜7.39 (6H, m), 6.76〜6.84 (3H, m), 6.67 (1H, d, J=5.3Hz), 5.64 (1H, s), 4.35 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.53 (2H, s), 2.96 (1H, m), 2.81 (1H, m).
塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
【００６１】
製造例９５
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
製造例８５と同様にして、２−アミノ−３−ベンゾイル−４−メチルチオフェンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.56 (1H, brs),7.28 〜7.34 (5H, m), 6.18 (1H, d, J=1.0Hz), 5.49 (1H, s), 3.56 〜3.66 (1H, m), 3.05〜3.15 (1H, m), 2.64〜2.74 (1H, m), 2.46〜2.60 (4H, m), 2.31〜2.41 (2H, m), 1.83 (3H, d, J=1.0Hz),
1.00 (6H, t, J=7.3Hz) .
製造例９６
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（ａ）４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−ヒドロキシベンジル）シクロヘキセンの合成
４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイルシクロヘキセン 500 mg (1.93 mmol) のメタノール 10 mL溶液に、氷冷下水素化ほう素ナトリウム 162 mg (4.28 mmol) を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応液を水に空け、減圧下メタノールを留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮し、得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して 487 mg (1.87 mmol) の標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。上記混合物 35 mgを更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１：１）で分離精製して、ジアステレオマーＡを 10 mg、ジアステレオマーＢを 25 mg得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル１：１）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.18〜7.36 (5H, m), 5.48〜5.62 (2H, m), 5.03 (1H, dd, J=3, 3Hz), 4.73 (1H, d, J=9Hz), 4.28 (1H, d, J=3Hz), 3.91 (1H, m), 3.73 (3H, m), 2.39 〜2.50 (1H, m), 2.19〜2.32 (1H, m), 1.94〜2.07 (1H, m), 1.71〜1.82 (1H, m), 1.52〜1.60 (1H, m).
ジアステレオマーＢ
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.23〜7.36 (5H, m), 5.59 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=9Hz), 4.48 〜4.55 (2H, m), 4.21(1H, dd, J=10, 4Hz), 3.74 (3H, s), 2.46 〜2.53 (1H, m), 2.13〜2.20 (1H, m), 1.44〜2.05 (1H, m), 1.50〜1.73 (2H, m).
（ｂ）４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−クロロベンジル）シクロヘキセンの合成
４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−ヒドロキシベンジル）シクロヘキセンのジアステレオマーの混合物 415 mg (1.59 mmol) の１，２−ジクロロエタン 10 mL溶液に、室温にて四塩化炭素 0.17 mL (1.76 mmol)、トリフェニルフォスフィン512 mg (1.95 mmol)を加えた。室温にて２時間攪拌した後、２時間加熱還流した。減圧下１，２−ジクロロエタンを留去し、得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製して 219 mg (0.78 mmol) の標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.20〜7.41 (5H, m), 5.76〜5.81 (1H, m), 5.58〜5.67 (2H, m), 4.61〜5.05 (2H, m), 3.60〜3.71 (3H, m), 1.81〜2.82 (5H, m).
（ｃ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−クロロベンジル）シクロヘキセン 200 mg (0.72 mmol) のジメチルホルムアミド 10 mL溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン 1.08 g (9.43 mmol) 、トリエチルアミン 1 mL を加え、約８０℃にて２０時間攪拌した。減圧下ジメチルホルムアミドを留去した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮し、得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：１０：９０）で分離精製して、ジアステレオマーＡを 64 mg (0.16 mmol)、ジアステレオマーＢを 112 mg (0.28 mmol) 得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：１０：９０）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。
ジアステレオマーＡ
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.21〜7.36 (10H, m), 5.70 (1H, m), 5.56 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=5Hz), 4.64 (1H, d, J=9Hz), 4.34 (1H, d, J=8Hz), 3.99 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.47 (2H, s), 2.78 (2H, m), 2.24〜2.34 (1H, m), 1.99〜2.12 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.40 (2H, m).
くえん酸塩
融点 ; 120 - 122℃（再結晶溶媒：イソプロパノール／酢酸エチル）
ジアステレオマーＢ
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.20〜7.37 (10H, m), 5.52 〜5.77 (2H, m), 4.84 (1H, d, J=5Hz), 4.76 (1H, d, J=9Hz), 4.50 (1H, d, J=8Hz), 3.81 〜4.01 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.48 (2H, s), 2.76〜2.87 (2H, m), 1.87〜2.33 (9H, m), 1.45 (2H, m).
【００６２】
製造例９７
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.23〜7.34 (5H, m), 5.69 (1H, m), 5.56 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=9Hz), 4.80 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.61 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.62 (2H, m), 1.88 〜2.32 (6H, m), 1.20〜1.33 (2H, m).
製造例９８
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３１と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.14〜7.29 (5H, m), 5.63〜5.81 (2H, m), 5.49 (1H, m), 5.03〜5.11 (3H, m), 4.65〜4.79 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=8Hz), 3.93 (1H, m), 3.49 (2H, m), 2.85 (2H, d, J=7Hz), 2.72 (2H, m), 1.65〜2.27 (6H, m), 1.31 (2H, m).
製造例９９
３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−チオフェンカルボキサアルデヒドから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.25〜7.35 (6H, m), 7.12 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J=5, 1Hz), 5.71 (1H, m), 5.57 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=5Hz), 4.56 (1H, d, J=8.6Hz), 4.26 (1H, d, J=7.6Hz), 4.02 (1H, m), 3.54 (2H, s), 2.83 (2H, d, J=11.9Hz), 1.90〜2.36 (8H, m), 1.37〜1.50 (2H, m).
【００６３】
製造例１００
３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−メトキシベンズアルデヒドから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.19〜7.35 (6H, m), 6.88 (1H, m), 6.78〜6.82 (1H, m), 5.74 (1H, m), 5.57 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=5Hz), 4.61 (1H, d, J=8.9Hz), 4.33 (1H, d, J=7.3Hz), 4.02 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.45 (2H, s), 2.80 〜2.88 (2H, m), 1.89〜2.35 (8H, m), 1.37〜1.48 (2H, m).
製造例１０１
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのジアステレオマーＡ 391 mg (0.97 mmol) のメタノール 15 mL溶液に３０％酸化白金 90 mgを加え、水素雰囲気下室温にて６時間攪拌した。セライト濾過後減圧下メタノールを留去し、得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：１０：９０）で分離精製して標題化合物を 352 mg (0.87 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.25〜7.36 (10H, m), 4.93 (1H, d, J=7.6Hz), 4.73 (1H, d, J=5.3Hz), 4.21 (1H, d, J=8.3Hz), 3.54〜3.62 (2H, m), 3.48 (2H, s), 2.76 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.74〜1.91 (8H, m), 1.15〜1.48 (9H, m).
製造例１０２
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.28〜7.36 (5H, m), 5.14 (1H, d, J=7.6Hz), 4.73 (1H, d, J=5Hz), 4.37 (1H, d, J=8.3Hz), 3.56 〜3.70 (3H, m), 2.93〜3.02 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.73〜2.08 (5H, m), 1.18〜1.48 (6H, m).
【００６４】
製造例１０３
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３１と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.22〜7.36 (5H, m), 5.73〜5.88 (1H, m), 5.06〜5.19 (3H, m), 4.74 (1H, d, J=5.3Hz), 4.35 (1H, d, J=7.9Hz), 3.51〜3.67 (2H, m), 2.80〜2.96 (5H, m), 1.73〜2.21 (7H, m), 1.15〜1.48 (6H, m).
製造例１０４
３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−チオフェンカルボキサアルデヒドから標題化合物を合成した。¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.20〜7.34 (6H, m), 7.11 (1H, m), 7.02 (1H, m), 5.29 (1H, d, J=7.9Hz), 4.73 (2H, d, J=5Hz), 3.51 (2H, s), 3.45〜3.68 (3H, m), 2.80 (2H, m), 1.70〜1.85 (5H, m), 1.12〜1.44 (6H, m).
製造例１０５
３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−メトキシベンズアルデヒドから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.18〜7.34 (5H, m), 6.78〜6.89 (3H, m), 5.25 (1H, d, J=7.9Hz), 4.72 (1H, d, J=5Hz), 4.67 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.52〜3.74 (3H, m), 2.77 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.70〜1.85 (5H, m), 1.13〜1.46 (6H, m).
【００６５】
製造例１０６
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−トランス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（ａ）４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイルシクロヘキセンの合成
４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイルシクロヘキセン 13.74 g (53.0 mmol)のメタノール 400 mL 溶液にナトリウムメトキシド 3.31 g (61.27 mmol)を加え、２０時間加熱還流した。減圧下メタノールを留去した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮し、得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：酢酸エチル１：１）で精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化して標題化合物を 6.94 g (29.7 mmol) 得た。
融点 ; 122 - 124℃
¹H NMR(CDCl₃) δ; 8.07 (2H, m), 7.46〜7.60 (3H, m), 5.76 (1H, m), 5.65 (1H, m), 4.90 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.63 (3H, s), 2.36 (3H, m), 2.17 (1H, m).
（ｂ）４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−ヒドロキシベンジル）シクロヘキセンの合成
製造例９６（ａ）と同様にして、４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイルシクロヘキセンから標題化合物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.17〜7.40 (5H, m), 5.49〜5.65 (2.6H, m), 5.24 (0.4H, m), 5.03 (0.6H, m), 4.94 (0.6H, d, J=10.2Hz), 4.59 (0.4H, m), 4.34 (0.4H, d, J=4Hz), 3.81 〜4.08 (1H, m), 3.71 (1.8H, s), 3.59 (1.2H, s), 1.57〜2.61 (5H, m).
（ｃ）４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−クロロベンジル）シクロヘキセンの合成
製造例９６（ｂ）と同様にして、４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−ヒドロキシベンジル）シクロヘキセンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.20〜7.44 (5H, m), 5.56〜5.71 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=6.9Hz), 4.76 (1H, m), 3.57 〜3.76 (4H, m), 2.49〜2.56 (2H, m), 1.93〜2.33 (3H, m).
（ｄ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−トランス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−クロロベンジル）シクロヘキセン 202 mg (0.72mmol)のアセトニトリル 10 mL溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン 205 mg (1.08 mmol) 、ヨウ化ナトリウム 163 mg (1.09 mmol) 、炭酸カリウム 300 mg (2.17 mmol) を加え、オートクレーブ中約１２０℃にて１０時間攪拌した。放冷後セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残さに水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホルム１：１０：９０）で精製して、標題化合物を 119 mg (0.30 mmol) 得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.34 (3H, m), 7.20〜7.32 (7H, m), 5.53〜5.63 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=10.2Hz), 3.45〜3.58 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.60〜2.78 (3H, m), 1.63〜2.17 (11H, m).
【００６６】
製造例１０７
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−トランス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１０１と同様にして３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−トランス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。
¹H NMR(CDCl₃) δ; 7.40〜7.47 (3H, m), 7.19〜7.33 (7H, m), 5.05 (1H, d, J=10.6Hz), 3.51 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.28 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.61〜1.86 (7H, m), 0.94〜1.49 (5H, m).
製造例１０８
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオンの合成
α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンジルアミン 503 mg (1.35 mmol) のテトラヒドロフラン 10 mL溶液に１，１′−チオカルボニルジイミダゾール 300 mg (1.68 mmol) を加え、３時間加熱還流した。放冷後反応液を減圧下にて濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：クロロホルム１：４）で精製して標題化合物を 540 mg (1.30 mmol) 得た。
塩酸塩
融点 ; 212 - 214℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エタノール）
¹H NMR(CD₃OD) δ; 7.13〜7.57 (12H, m), 6.88 〜7.03 (2H, m), 5.70〜5.84 (2H, m), 4.85 (2H, s), 3.02〜3.59 (4H, m), 2.43 (1H, m), 1.74〜2.04 (3H, m).
製造例１０９
６−クロロ−３−［３−（トリメチルアンモニオ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンイオダイドの合成
６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 418 mg (1.22 mmol) のエタノール 30 mL溶液にヨウ化メチル 176 mg (1.24 mmol) を加え、室温にて４日間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を 374 mg (0.77 mmol) 得た。
融点 ; 164 - 166℃
¹H NMR(CD₃OD) δ; 7.28〜7.45 (5H, m), 7.09〜7.15 (2H, m), 6.83 (1H, m), 5.77 (1H, s), 3.61 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.06 (9H, s), 2.00 (2H, m).
【００６７】
製造例１１０
３−（１−メチル−３−キヌクリジニオ）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンイオダイドの合成
製造例１０９と同様にして３−（キヌクリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのジアステレオマーＢから標題化合物を合成した。
融点 ; 230℃以上（再結晶溶媒：エタノール／アセトン）
¹H NMR (DMSO- d₆) δ; 9.89 (1H, s), 7.11〜7.48 (7H, m), 6.80〜6.95 (2H, m), 5.76 (1H, s), 3.80〜4.01 (2H, m), 3.27〜3.59 (5H, m), 2.92 (3H, s), 2.28〜2.33 (1H, m), 1.70〜2.08 (4H, m).
製造例１１１
３−［（２Ｓ）−１，１−ジエチル−２−ピロリジニオ］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンイオダイドの合成
３−［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのジアステレオマーＡ１ 156 mg (0.46 mmol)のクロロホルム 10 mL溶液に、ヨウ化エチル 819 mg (5.25 mmol) を加え、４日間加熱還流した。放冷後セライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテル／エタノールで洗浄してアモルファス状の標題化合物を 63 mg (0.13 mmol)得た。
¹H NMR(CD₃OD) δ; 7.25〜7.43 (5H, m), 7.13〜7.19 (2H, m), 6.84〜6.96 (2H, m), 5.79 (1H, s), 4.18〜4.35 (2H, m), 3.28〜3.60 (6H, m), 3.04〜3.12 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.08〜2.20 (3H, m).
【００６８】
製剤例１
錠剤は例えば次のようにして製造できる。
【表１】

各成分を混合し、打錠して１２０ｍｇの錠剤に成形することができる。
【００６９】
製剤例２
注射剤は例えば次のようにして製造できる。
【表２】

上記成分の溶液を濾過滅菌し、洗浄、滅菌したバイアルビンに充填し、洗浄、滅菌したゴム栓で密封し、フリップオフキャップで巻締して注射剤を製造することができる。
【００７０】
試験例１
本発明の使用目的の１つである心筋細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積に対する抑制の程度を評価するために、本発明の化合物を用いてウアバイン中毒抑制作用を測定した。ウアバイン中毒は心筋細胞内にＣａ²⁺が流入し、Ｃａ²⁺の過剰蓄積が起こることにより引き起こされるので（アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー、Am. J. Physiol., 1989, 256, C1273-C1276 ：ベーシック・リサーチ・オブ・カルディオロジー、Basic Res. Cardiol., 1989, 84, 553-563）、ウアバインの作用を抑制する化合物は心筋細胞内のＣａ²⁺過剰蓄積を抑制すると言える。
試験方法
１）標本の作製
雄性モルモット（日本チャールズリバー）の頭部を殴打、頸椎脱臼して屠殺した後、直ちに心臓を摘出し、予め冷却したタイロード液中にて拍動を速やかに停止せしめ、左心房筋を分離した。９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂ガスを通気し、３２±０．３℃に維持したタイロード液２５ｍＬを満たしたマグヌス管内に左心房標本を懸垂し、０．４５〜０．５５ｇの負荷をかけた。標本は電気刺激装置（ダイヤメディカルＤＰＳ−１６０Ｂ）を用い、双極銀電極を介して矩形波刺激（刺激頻度；２Ｈｚ、持続時間；３ｍｓｅｃ、域値の５０％増しの電圧）により電気的に駆動させた。張力はＦＤトランスデューサー（ＴｏｙｏＢａｌｄｗｉｎＴ７−３０−２４０）及び変換増幅ユニット（日本電気三栄１８２９型）を介して等尺性に（ｉｓｏｍｅｔｏｒｉｃａｌｌｙ）リニアコーダー（グラフテックＷＲ−３１０１）上に記録した。標本を懸垂後１時間放置し、発生張力が充分に安定したことを確認した後実験を開始した。
２）本発明化合物のウアバイン誘発心筋障害改善作用の評価
本発明の化合物を３×１０−６Ｍとなるように添加し、１０分間放置した後、ウアバイン（メルク）を１０−６Ｍとなるように適用した。各々、ウアバイン適用４０分後に発生張力を記録し、６０分後に発生張力、静止張力を記録した。発生張力および静止張力はウアバイン適用直前の値を１００％として各時点での変化量（％発生張力および％静止張力）で表し、薬物無処理群との間で Studentのｔ検定で、危険率５％以下の差を有意差有りと判断した。なお、試験化合物は３×１０^-4Ｍになるように精製水で溶解して原液とした。
３）試験化合物
化合物１：製造例１；くえん酸塩
化合物２：製造例２；塩酸塩
化合物３：製造例３；塩酸塩
化合物４：製造例８；ジアステレオマーＡの塩酸塩
化合物５：製造例１５；塩酸塩
化合物６：製造例２４；くえん酸塩
化合物７：製造例２５；ジアステレオマーＡの塩酸塩
化合物８：製造例５３；メソ酒石酸塩
化合物９：製造例８４；塩酸塩
化合物１０：製造例１０９
化合物１１：製造例１１０
化合物１２：製造例１１１
【００７１】
試験結果
各化合物の試験結果を表３に示す。
【表３】
表３ウアバイン（１０^-6Ｍ）により誘発した収縮不全、静止張力の増大に対する効果

成績は平均値±標準誤差で示す。
* 非処置群との間に５％の危険率で有意差あり。
** 非処置群との間に１％の危険率で有意差あり。
【００７２】
試験例２
本発明の使用目的の１つである心筋細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積に対する抑制の程度を評価するために、本発明化合物の心筋細胞内へのＣａ²⁺の流入を抑制する効果を培養心筋細胞を用いて調べた。評価は文献記載の方法（モレキュラー・ファーマコロジー、Mol. Pharmacol., 1986, 30, 164-170：サーキュレイション・リサーチ、Circ. Res., 1992, 70, 804-811 ）に従い、Ｎａ⁺非含有液置換による細胞質Ｃａ²⁺濃度増大に対する抑制作用を指標に行なった。
試験方法
１）心筋細胞の培養
文献記載の方法（サーキュレイション・リサーチ、Circ. Res., 1993, 73, 758-770）に従って妊娠１４〜１５日目のＩＣＲ系マウス胎児（日本チャールズリバー）より心筋細胞を単離培養した。すなわち、胎児心筋より心室筋を採取しミンス（ｍｉｎｃｅ）後、0.25％トリプシン（ＧＩＢＣＯ）にて心室筋細胞を分離した。得られた心筋細胞を予めフィブロネクチン（高研）をコートしたカバーガラスに付着させ10％ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）含有ＥａｇｌｅＭＥＭ倍地（阪大微生物研究所）中でＣＯ₂インキュベーター（アステックＢＬ−１６０：３７℃，５％ＣＯ₂＋９５％空気）にて培養した。
２）Ｎａ⁺非含有液置換による細胞質Ｃａ²⁺濃度変化の測定
培養４〜６日目の細胞を１１７．４ｍＭＮａＣｌ，５．４ｍＭＫＣｌ，０．８ｍＭＭｇＣｌ₂，１．８ｍＭＣａＣｌ₂，０．１％グルコース，５ｍＭＨＥＰＥＳ（ナカライテスク）, ｐＨ７．４（正常ＨＥＰＥＳ液）で洗浄後、２０μＭＦｕｒａ２−ＡＭ（同仁化学研究所），０．４％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）含有正常ＨＥＰＥＳ液に（遮光下、３７℃）にて２０分間インキュベートすることにより、Ｆｕｒａ２−ＡＭを細胞内に負荷させた。正常ＨＥＰＥＳ液２ｍＬにて２回洗浄後、３７℃保温可能灌流用チャンバーに細胞の付着したカバーガラスを設置し高純度酸素ガスを通気した正常ＨＥＰＥＳ液を２ｍＬ／分の流速で灌流させた。次に、文献記載の方法（ビョーシニカ・エ・ビョウーフィジカ・アクタ、Biochimica et Biophysica Acta, 1981, 642, 158-172 ）に従い２８ｍＭＮａＣｌ，１０８ｍＭｃｈｏｌｉｎｅ−Ｃｌ（和光純薬），０．１ｍＭＥＧＴＡ（和光純薬）, ０．１％グルコース，５ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４（２８ｍＭＮａ負荷ＨＥＰＥＳ液）にて５分間灌流することによりＮａ⁺を細胞に負荷した後、１３５ｍＭｃｈｏｌｉｎｅ−Ｃｌ，１．８ｍＭＣａＣｌ₂，０．１％グルコース，５ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４（Ｎａ非含有ＨＥＰＥＳ液）で灌流し、細胞質Ｃａ²⁺濃度を増加させた。細胞質Ｃａ²⁺濃度は３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ励起時の５００ｎｍの蛍光強度を２波長分光蛍光測定装置（日本分光ＣＡＭ−２３０）にて測定し、その蛍光強度比（３４０ｎｍ／３８０ｎｍ）より算出した。薬物は１ｍＭになるよう精製水で調製した後、灌流液に所定の濃度になるよう適宜希釈して用いた。
３）本発明化合物のＣａ²⁺濃度増大に対する抑制作用の評価
本発明化合物を２８ｍＭＮａ負荷ＨＥＰＥＳ液灌流時とＮａ非含有ＨＥＰＥＳ液灌流時の両方に処置し、Ｎａ非含有ＨＥＰＥＳ液灌流時のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度比変化（細胞内Ｃａ²⁺濃度変化）を観察した。試験化合物による抑制作用は、処置群と非処置群におけるNa非含有HEPES 液灌流時のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度比変化を比較することにより評価した。
【００７３】
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物６（製造例２４；くえん酸塩）のＮａ⁺非含有液置換による細胞質Ｃａ²⁺濃度増大に対する抑制作用試験結果を示すグラフである。横軸は試験化合物処置後の時間を表し、縦軸はＮａ非含有ＨＥＰＥＳ液灌流時のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度比変化を示す。
【００７４】
【図２】化合物１３（製造例８９；塩酸塩）のＮａ⁺非含有液置換による細胞質Ｃａ²⁺濃度増大に対する抑制作用試験結果を示すグラフである。横軸は試験化合物処置後の時間を表し、縦軸はＮａ非含有ＨＥＰＥＳ液灌流時のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度比変化を示す。

Claims

一般式（１）

［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基または置換へテロアリール基を表す。Ｒ ¹ 及びＲ ² は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基を表す。
環Ｗ及びＺは、
（ａ）環Ｗは５〜６員環のヘテロ芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環であり、Ｚは
（ａ−１）式

｛式中、Ａ ¹ 及びＡ ² は互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換へテロアリールアルキル基または基−ＣＨ ₂ Ｒ ³ （式中、Ｒ ³ はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、またはＡ ¹ とＡ ² は互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。Ｇは炭素原子数１〜６の直鎖状のアルキレンもしくは炭素原子数１〜８の分岐したアルキレンを表すか、または基

（式中、ｐ及びｍは互いに独立して０、１又は２を表し、Ｄはシクロアルカン環を表す。）を表す｝または
（ａ−２）式

｛式中、ｎは０、１または２を表し、環Ｅは窒素原子を含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表し、Ａ ³ は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換へテロアリールアルキル基または基−ＣＨ ₂ Ｒ ³ （式中、Ｒ ³ はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、または環Ｅと共にビシクロ環を形成する。｝で表される基を表す。
または、
（ｂ）環Ｗはベンゼン環であり、Ｚが式

（式中、ｎ、環ＥおよびＡ³は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。］
で表されるキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩。
環Ｗがベンゼン環またはピリジン環である請求項１記載のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩。
Ｙがフェニル基もしくは置換フェニル基である請求項１または２記載のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩。
Ｒ¹が水素原子である請求項１、２または３記載のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩。
環Ｗがピリジン環である請求項１、２、３または４記載のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩。