JP2005521681A - 尿素および尿素誘導体を使用した眼科疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
まず、ヒトの眼の解剖学的構造は、レンズの後部にて眼球腔の約5分の4を占める“硝子体”を有する。硝子体は、硝子体液として知られているゼラチン質材料から形成されている。一般に、通常のヒトの眼の硝子体液は、約99%の水と1%の高分子とを含有しており、該高分子には、コラーゲン、ヒアルロン酸、可溶性糖蛋白質、糖類及び他の低分子量代謝物等が含まれる。
B.網膜裂孔、黄斑円孔および脳胞状黄斑浮腫の原因、治療および後遺症(続発症)
糖尿病性網膜症、外傷、および他の眼科疾患により網膜血管が破裂、または漏洩する場合があり、眼の硝子体内に出血を引き起こす(“硝子体内出血”)。このような硝子体内出血は、一般に、硝子体液の曇り、即ち混濁として出現する。
存している硝子体ゲルが前方に崩壊して、硝子体腔内の前方位置を占める。この工程により網膜内に裂孔が生成し、該裂孔の周囲に残存する硝子体と網膜との間の引っ張りによって裂孔原性網膜剥離が発症し得る(マクリード等、 Trans. Opthal. Soc. UK 1997年、第97巻、225〜231ページ)。硝子体と網膜との間の引っ張りによって黄斑円孔
が形成される場合もあり、ある形態の嚢胞状黄斑浮腫は、PVDが不十分の間の硝子体網膜間の引っ張りが原因であることが示唆されている(セバーグ等、 Survey Opthalmol.
1984年、第28巻、493〜498ページ)。裂孔原性のPVDが網膜裂孔または網膜剥離を伴う場合、これらの網膜裂孔または網膜剥離は迅速に診断されて外科的に治療されることが重要である。網膜裂孔または網膜剥離が迅速に診断治療されない場合、網膜裂孔または網膜剥離の領域における網膜視細胞が死滅する可能性がある。このような網膜視細胞の死滅により、視力が失われ得る。さらに、網膜剥離を長期間にわたり未治療のまま放置すると、更なる硝子体内出血が発生し、かつ/またはその出血部位において線維組織が形成され得る。線維組織が形成されると、硝子体と網膜との間に望ましくない繊維癒着が形成され得る。
ージ)。患者は、ガス気泡が網膜裂孔を閉鎖するように配向されて、網膜下に存在する流体を瞬時に吸収可能にする。別の著者により、網膜下ガスの副作用(マクドナルド等(McDonald, H.R. et al.)Opthalmology, 1987年、第94巻、319〜326ページ)、
新たな網膜裂孔の形成(ポリナー等(Poliner, L.S. et al.)Ophthalmology,1987年、第94巻、315〜318ページ)、黄斑剥離(イェオ等(Yeo, J.H. et al.)Arch. Opthalmol.1986年、第104巻、1161〜1163ページ)、および無水晶体症と偽
水晶体の眼において成功率が低い可能性(チェン等(Chen,J.C. et al.)Ophthalmology,1988年、第95巻、601〜608ページ)が報告されている。
ージ)。本報告によれば、以前に網膜裂孔を有さなかった四分円弧内において、新たな網膜裂孔とそれに関連する網膜剥離とが、眼内ガス注入術後2〜4週間以内の患者の20%に発生した(ポリナー等(Poliner,L.S. et al.)Opthalmology,1987年、第94巻、315〜318ページ)。これらの患者の元の網膜剥離は完全に消失した。その後、硝子体濃縮および引っ張りとともに、元の硝子体裂孔の反対側の、以前に網膜裂孔が存在しなかった四分円弧内にて、新たな網膜裂孔とそれに関連する剥離とが発現した。
性糖尿病性網膜症等が関連している(アーバーグ(Aaberg, T.M) Survey Opthalmol.19
70年、第15巻、139〜162ページ)。
歪み、またはぼやけがある。中心視力は、最初、緩やかに低下するが、数ヶ月間にわたって黄斑円孔が進行するにつれて、視力は通常、徐々に悪化して、20/200〜20/800のレベルの付近で安定化する。このとき黄斑円孔の直径は500μmである。
号(カラジオジアン等(Karageozian et al.))に開示されている。
特許文献1および特許文献2には、尿素および/または尿素誘導体を虹彩、即ち眼の「表面」に局所投与して、乾燥眼、非伝染性角膜炎、角膜の凹凸、または結膜上皮、眼球裂傷、および「自覚的刺激症状(subjective irritations)」等の眼の状態を治療する方法
が開示されている。上述の特許明細書に開示されている尿素製剤は、非水溶性であることに留意するべきである。この製剤は、白色ワセリン、鉱物油、および無水液体ラノリン等の疎水性非水溶性の系を含む。開示されている製剤のいくつかは水溶性の性質を有するが、発明者らは、尿素に代わりにウレイドプロピオン酸またはアラントイン等の尿素誘導体の使用を提示している。
素製品は、米国においてアボット・ファーマシューティカル社(Abbot Pharmaceutical Co.)から商標Ureaphilにより1961に登録および販売された。医師用卓上参考書(The Physicians' Desk Reference)(PDR, Edition 1961, Medical Economics Publishing)には
、1961から1979にかけて注入用尿素が列挙されている。この参考書にて、注入用尿素は、多数の国々で浸透圧性利尿薬として頭蓋内圧、緑内障患者の眼圧を低下させる目的で登録および販売されていることが記述されている(非特許文献1)。これに加えて、尿素は、経静脈的に用いられて、鎌状赤血球症による疼痛発作を治療する(非特許文献2)。
Rは水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキルフェニル基またはヒドロキシ保護基;
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルケニル基、−S(O)q(C1〜C6アルケニル基)、または
R3は水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、またはC1〜C6アルキルフェニル基;
XはO、S、またはNR4;
R4は水素、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基、またはC1〜C6アルコキシ基;
R5は水素、C3〜C8シクロアルキル基、またはC1〜C8アルキル基;
Yは、
6R7);
R6およびR7は、各々独立して、水素、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基;
nは1〜6;
mおよびpは、各々独立して、0〜6;
qは0,1または2)
さらに本発明によれば、ヒトまたは獣類の患者の様々な眼科疾患を、尿素、尿素誘導体、チオ尿素、チオ尿素誘導体、グアニジン、グアニジン誘導体、または一般式Iを有する化合物の治療有効量を患者に投与することによって治療する方法を提供する。化合物は、
眼の硝子体内に直接注入され得るか(即ち、硝子体内注入)、または硝子体に化合物の治療有効量を送達する任意の別の経路により投与され得る。化合物は、特定の眼科疾患または眼圧上昇に関連する状態と、硝子体液の変質(alteration)とを治療する目的で投与され得る。一実施態様において、製剤は、網膜からの後部硝子体剥離を誘発して、網膜の内境界膜から皮質硝子体を分離する。尿素または尿素誘導体により網膜内境界膜から皮質硝子体を分離させて、硝子体網膜間の引っ張りを排除することにより、とりわけ、網膜裂孔の非外科的な再付着、黄斑円孔の閉鎖、嚢胞状黄斑浮腫の消失を生じさせる。さらに、眼内ガス注入術の患者における新たな網膜裂孔と、それに関連する網膜剥離とを完全に排除する。
本発明は、a)尿素(または尿素誘導体)、b)塩化ナトリウム、c)クエン酸、およびd)水を含有する安定化尿素水溶液を提供する。この溶液の特定の一実施例を以下の表1に示す。
において、pH7.0以下、例えばpH4.0〜6.5であってもよい。製剤は、一種類以上の緩衝剤、例えば、リン酸緩衝液、酢酸塩、および/またはグリシン等も含んでもよい。
とを意味しない。本願の開示を参照すれば、共に投与されるとは、尿素が所望の治療効果を提供している間に、尿素以外の一種以上の治療薬が投与されることを意味する。従って、一種以上の更なる治療薬が、尿素を含んだ同一製剤内において投与されるか、または尿素を含んだ製剤を投与する直前、または直後に投与され得る。
実施例I
網膜裂孔の治療
男性7人および女性5人から構成された平均47歳のヒト患者において、一つまたは複数の網膜裂孔が観察され、さらに12人中9人の患者において黄斑剥離が観察された。全患者は、上記の表IIに記される製剤に従って調製された、尿素1.5mgを含む水溶液50μlを硝子体内注入された3日後、眼内ガス注入治療を受けた。全ての眼を検眼鏡および生体顕微鏡で検査した所、尿素溶液の硝子体内注入による副作用は認められなかった。尿素の注入から3〜7日後、12人中11人の患者はPVDを発現し、12人中1人のみの患者はPVDを発現しなかった。尿素注入から90日以内に、その一人の患者はPVDを発現した。
実施例II
特発性黄斑円孔の治療
58歳の女性患者は、6ヶ月継続して特発性黄斑円孔が観察された。黄斑部欠損は第3段階に分類され、尿素治療前のベースラインにて、患者の視力は20/400と記録された。対象者は、上記の表IIIに記される製剤に従って調製された、溶液50μl中に尿素1.5mgを含む製剤を、一回の硝子体内注入により投与された。7日以内に、患者に完全な後部硝子体剥離(PVD)が認められた。患者の眼を検眼鏡および生体顕微鏡により検査した結果、尿素溶液の硝子体内注入による副作用は認められなかった。患者に尿素の硝子体内注入を行った7日後、硝子体内注入により患者に膨張ガス(C3F8)0.3mlを投与した。
実施例III
眼内ガス注入法の補助としての硝子体内尿素注入
本発明は、硝子体網膜間の引っ張りを低減し、かつ眼内ガス注入治療に対して感受性の高い第一裂孔原性網膜剥離(PRRD)を有する対象者において、完全な後部硝子体剥離(t−PVD)を誘発する方法を提供する。これは、患者に、表II(VRT−1001)に示した尿素製剤を含有する製剤を投与することにより実行される。
ン所在]製)の0.3mlを硝子体内注入により投与し、翌日、0.4mlの100%C3F8を用いて眼内ガス注入を行った。その直後、アルゴンレーザーを照射して網膜裂孔を封止した。この処置前、およびこの処置から1、7、15、30、90日後の患者を、生体顕微鏡、後極写真、網膜フルオレセイン血管造影(FAG)、超音波(USG)、および網膜電図写真(ERG)により監視した。視力(VC)、眼圧(lOP)、網膜損傷部の位置、硝子体の状態、網膜再付着、合併症、および副作用の全てを記録した。3ヶ月の経過観察後、完全な、安定した網膜再付着が認められた。
察されなかった。僅かな合併症が認められたが、数日後合併症は消散した。副作用は報告されなかった。
実施例IV
硝子体出血の治療
本願に開示された製剤および治療方法は、硝子体出血の治療にも効果を有する。本実施例では、7人のヒト患者において糖尿病関連の混濁硝子体出血の治療を行った。各患者は、尿素を含有する製剤100μlの一回の硝子体内注入を受けた。本実施例の製剤は、尿素6%、塩化ナトリウム0.9%、注入用無菌水(qs100%)を含んでいた。
実施例V
硝子体切除術の補助剤としての治療
本願に開示された治療溶液は、硝子体内に注入されて、その治療溶液自体で薬理学的硝子体液化(vitreolysis)を誘発するか、または硝子体切除術の補助剤として使用され得
る。
実施例VI
糖尿病性網膜症の治療
糖尿病(タガワ等(Tagawa,H.et.al.)Opthalmology,1986年、第93巻、596〜601ページ)、および中心静脈閉塞(ヒキチ等(RETINA、1995年、第15巻、29〜33ページ)または末梢静脈閉塞(カド等(Kado, M.et.al.)Am J. of Opthalmology
、1988年、第105巻、20〜24ページ)を罹患する患者の双方において、硝子体液化および全PVD(自発的または外科的誘導による)を有する対象者における増殖網膜症の低発生率と、部分PVDを有する対象者における新生血管の悪性増殖の危険性との関連が、詳細に報告されている。組織病理学的観察により、皮質硝子体は、糖尿病性網膜症の網膜新生血管、および他の網膜血管増殖疾患の足場(scaffold)を提供し得ることが示唆されている。
非増殖性糖尿病性網膜症を罹患する69人の各患者に、尿素3%,塩化ナトリウム0.9%,および注入用無菌水を含む尿素製剤50μ1の一回の硝子体内注入を行った。
実施例VII
網膜色素変性の治療
本発明によれば、尿素、チオ尿素、グアニジン、およびおそらく上記の一般式Iを有する他の化合物は、神経保護/神経再生効果を提供し得る。この特定の実施例では、網膜色素変性を有する患者を用いて、神経保護の効果を実証した。
実施例VIII神経障害の治療
本発明によれば、上記の尿素、チオ尿素、グアニジン、およびおそらく一般式Iを有する他の化合物は、神経症(例、神経障害または神経損傷)の治療に効果を有する。本実施例では、外傷、および/または緑内障による視神経損傷を有する光覚、または光覚ではない33人の盲目患者に対して、本願に開示される尿素含有製剤を投与した。試験は、二重盲偽薬、ランダム、投薬量増加試験であり、視神経損傷を有する33人のヒト患者に行った。患者を無作為に5つのグループに分け、グループ1には5人の患者、グループ2には4人の患者、グループ3には8人の患者、グループ4には8人の患者、グループ5には8人の患者が属していた。各患者は以下の水溶液50μlの一回の硝子体内注入を受けた。
は非光覚から20/400および20/800に改善し、2人の患者の視力は光覚から20/600および20/800に改善した。偽薬グループの全患者は、ETDRS表による測定で最高矯正視力の向上が報告されなかった。
実施例IX
ルベオーシスの治療
本発明によれば、尿素、チオ尿素、グアニジン、およびおそらく一般式Iを有する他の化合物は、単独で、および/または非ステロイド性抗炎症薬(例、ケトララーク、ジクロフェナク、フロアバイプロフェン(flourbiprofen)、イブプロフェン等)との組み合わせ
において、ルベオーシスの治療に効果を有し得る。本実施例では、ルベオーシスを罹患する一人の患者に対して、無菌水中(qs100%)、6.0重量%の尿素、0.9重量%の塩化ナトリウム、0.2重量%のケトララークを含む注入用水溶液100μlの、硝子体内の一回の注入を受けた。患者の経過観察を10週間行った。
実施例X
糖尿病性黄斑浮腫の治療
本発明によれば、尿素、チオ尿素、グアニジン、およびおそらく上記の一般式Iを有する他の化合物は、単独で、および/または非ステロイド性抗炎症薬(例、ケトララーク、ジクロフェナク、フロアバイプロフェン、イブプロフェン等)と組み合わせて投与されて、黄斑浮腫を治療し得る。本実施例では、糖尿病性網膜症に関連する黄斑浮腫を有する患者は、無菌水中(qs100%)、6.0重量%の尿素、0.9重量%の塩化ナトリウム、0.07重量%のケトララークを含む注入用水溶液100μlの一回の硝子体内注入を受けた。患者の視力は、8週間の監視サイクル中、ETDRSによる測定で最高矯正視力が少なくとも3ライン向上し、劇的に改善された。
Claims (29)
- 眼科疾患を治療する方法であって、
A.対象物の眼の硝子体に、
尿素、
尿素誘導体、
チオ尿素、
チオ尿素誘導体、
グアニジン、
グアニジン誘導体、および
以下の一般式を有する化合物:
Rは水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキルフェニル基またはヒドロキシル保護基、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルケニル基、−S(O)q(C1〜C6アルケニル基)
または、
R3は水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、または、C1〜C6アルキルフェニル基;
XはO,S,またはNR4;
R4は水素、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基、またはC1〜C6アルコキシ基;
R5は水素、C3〜C8シクロアルキル基またはC1〜C8アルキル基;
Yは、
R6およびR7は、各々独立して、水素、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基;
nは1〜6; mおよびpは、各々独立して0〜6;
qは0,1または2);およびこれらの薬剤的な塩のうちから選択された化合物の治療量を接触させる工程を含む方法。 - 前記化合物が硝子体内に注入される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、網膜裂孔を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- B.工程Aにおいて化合物を投与した後、網膜復位術を実行する工程をさらに含む請求項3に記載の方法。
- 工程Bは、工程Aから約3日後に実行される請求項4に記載の方法。
- 前記方法は、硝子体液化および崩壊を引き起こすために行われる請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、後部硝子体網膜間剥離および崩壊を引き起こすために行われる請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、黄斑円孔を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、硝子体出血を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、硝子体液からの出血血液の一掃を促進するために行われる、請求項9に記載の方法。
- 前記方法は、硝子体切除術の補助治療として実行される請求項1に記載の方法。
- B.工程Aを実行した後、硝子体切除術を実行する工程をさらに含む請求項11に記載の方法。
- 工程Aから少なくとも1日後、工程Bが実行される請求項12に記載の方法。
- 前記方法は、黄斑浮腫を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、視神経損傷を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、視神経症を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、ルベオーシスを治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、血管新生緑内障を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、糖尿病性網膜症を治療するために実行される請求項1に記載の方法。
- B.硝子体に、非ステロイド系抗炎症薬の治療量を接触させる工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 工程Aと工程Bとは、請求項1に記載の化合物を含有する溶液と、非ステロイド系抗炎症薬とを組み合わせて投与することにより同時に実行される、請求項20に記載の方法。
- 神経疾患を防止または治療する方法であって、
A.神経に対して、
尿素、
尿素誘導体、
チオ尿素、
チオ尿素誘導体、
グアニジン、
グアニジン誘導体、および
以下の一般式を有する化合物:
Rは水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキルフェニル基またはヒドロキシ保護基;
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルケニル基、−S(O)q(C1−C6アルケニル)
または、
R3は水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、または、C1〜C6アルキルフェニル基;
XはO,S,またはNR4;
R4は水素、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基、またはC1〜C6アルコキシ基;
R5は水素、C3〜C8シクロアルキル基、またはC1〜C8アルキル基;
Yは、
R6およびR7は、各々独立して、水素、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基;
nは1〜6;
mおよびpは、各々独立して、0〜6;
qは、0,1または2);およびこれらの薬剤的な塩のうちから選択された化合物の治療有効量を接触させる方法。 - 前記方法は、視神経疾患の治療を目的として実行される請求項22に記載の方法。
- 工程Aにおいて、前記化合物は硝子体内注入により供給される請求項23に記載の方法。
- 前記方法は、脊椎疾患または脳疾患を治療するために実行される請求項22に記載の方法。
- 工程Aにおいて、前記化合物は髄膜注入により供給される請求項25に記載の方法。
- 前記方法は、末梢神経疾患を治療するために実行される請求項22に記載の方法。
- 工程Aにおいて、前記化合物は末梢神経内または同神経に隣接して注入される、請求項27の記載の方法。
- 尿素;
尿素誘導体;
チオウレア;
チオウレア誘導体;
グアニジン;
グアニジン誘導体;および
以下の一般式を有する化合物:
Rは水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキルフェニル基、またはヒドロキシ保護基;
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルケニル基、−S(O)q(C1〜C6アルケニル基)
または
よびW2は、各々独立して、水素、ハロ基、水酸基、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C2〜C4アルケニル基、または、C2〜C4アルキニル基);
R3は水素、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、または、C1〜C6アルキルフェニル基;
XはO,S,またはNR4;
R4は水素、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基、またはC1〜C6アルコキシ基;
R5は水素、C3〜C8シクロアルキル基、またはC1〜C8はアルキル基;
Yは、
R6およびR7は、各々独立して、水素、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C4アルキルフェニル基;
nは1〜6;
mおよびpは、各々独立して、0〜6;
qは0,1または2);およびこれらの薬剤的な塩のうちから選択された化合物を医薬品製造工程において使用して、a)眼の硝子体内に注入、即ち導入することによって、眼科疾患を治療するか、またはb)神経に投与することによって、神経疾患、即ち神経を介した刺激伝達の衰弱を治療または防止する方法。
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