KR20040083501A - 퀴나졸리논 유도체 및 ｃｂ 아고니스트로서의 그의 용도 - Google Patents

퀴나졸리논 유도체 및 ｃｂ 아고니스트로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 R1내지 R9이 명세서에서 정의된 바와 같은 신규한 화학식 I의 화합물의 퀴나졸리논 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

퀴나졸리논 유도체 및 ＣＢ 아고니스트로서의 그의 용도 {Quinazolinone Derivatives and Their Use as CB Agonists}
본 발명은 신규한 퀴나졸리논 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명은 제1 측면에서, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
식 중,
R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬; -SO2R10; 시아노; -SO2N(R10)R11; -S-R10또는 -SOR10이거나; 또는 R1과 R2또는 R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 카르보시클릭 기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R6는 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13, -CH2-X-C(O)-R14, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R7, R8및 R9은 독립적으로 C1-C4알킬이고;
R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬이거나; 또는 R10및 R11은 함께 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 디히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, -SO2R10, -SO2N(R10)R11, -S-R10, -SOR10, -C1-C4-알킬렌-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-SOR10, -C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -CON(R10)R11, -C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, 플루오로알킬이거나, 또는 R12및 R13은 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R14은 NH, C1-C4알킬-NH-, C2-C4알케닐-NH-, C3-C7시클로알킬-NH-, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알킬-NH-, 디히드록시C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐-NH-, -NH-C1-C4-알킬렌-CN, -NH-SO2R10, -NH-SO2N(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-S-R10, -NH-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -NH-CON(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, -NH-플루오로알킬, 또는 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기이고;
X는 O 또는 CH2이고;
단, R1이 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 수소이고, R2, R3, R4가 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R5가 수소 또는 메틸인 경우, R12는 수소, C2-C4알킬, C2-C4알케닐, 히드록시C1-C4알킬, -C1-C4-알킬렌-SO2R10또는 -C1-C4-알킬렌-SOR10이 아니다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 산 부가 염 형태로 존재한다. 본 발명은 유리 형태 뿐만 아니라 산 부가 염 형태, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 히드로클로라이드 염으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따라 제약 용도에 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 특히 히드로클로라이드 염을 포함한다.
화학식 I에 있어서 하기의 잔기가 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 부조합으로 바람직하다:
(a) R1은 수소, 클로로, 메틸, 메톡시, -CH2C(O)OCH3, -CH2CH2C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, 시아노, -SO2-1-피롤리디닐, -SO2CH3, -SO2NHCH3,-SO2N(CH3)2, -SO2N(CH3)CH2COOH, -S-CH3, -SOCH3이거나, 또는 R1은 R2와 함께 -NH-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH- 고리를 형성한다. R1은 좀 더 바람직하게는 -SO2NHCH3이고;
(b) R2는 수소, 클로로, 메틸, 트리-플루오로메틸이거나, 또는 R1과 함께 -NH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 고리를 형성하거나, 또는 R3와 함께 -CH=CH-CH=CH- 고리를 형성한다. 좀 더 바람직하게는 R2는 수소이고;
(c) R3는 수소, 플루오로, 메틸이거나, 또는 R2와 함께 -CH=CH-CH=CH- 고리를 형성한다. 좀 더 바람직하게는 R3는 수소 및 클로로이고;
(d) R4는 수소, 클로로, 좀 더 바람직하게는 수소이고;
(e) R5는 수소, 클로로, 좀 더 바람직하게는 수소이고;
(f) R6는 메틸, 히드록시메틸, -CH2-O-C(O)-N(R12)R13및 -CH2-X-C(O)-R14이고;
(g) R7및 R8은 메틸이고;
(h) R9은 에틸 또는 프로필, 좀 더 바람직하게는 에틸이고;
(i) R10은 1-피롤리디닐, -CH2COOH, 메틸, 수소, 좀 더 바람직하게는 메틸이고;
(k) R11은 메틸, 수소, 좀 더 바람직하게는 수소이고;
(l) R12은 메틸, 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3 디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 시아노, -CH2CH2-SO2CH3, -CH2CH2-S-CH3, -CH2CH2-NH-SO2CH3, -CH2C(O)OCH3, -CH2CONH2, 2,2,2-트리플루오로-에틸이거나, 또는 R13과 함께 -CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2- 고리를 형성한다. 좀 더 바람직하게는 R12는 에틸 및 2-히드록시에틸이고;
(m) R13은 수소이거나, 또는 R12와 함께 -CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2- 고리를 형성하고;
(n) R14은 -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH2CH2CH3, 2-히드록시에틸-NH-, 3-히드록시프로필-NH-, 2,3 디히드록시프로필-NH-, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸-NH-, -NH-CH2CN, -NH-CH2CH2-SO2CH3, -NH-CH2CH2-S-CH3, -NH-CH2CH2-NH-SO2CH3, -NH-CH2C(O)OCH3, -NH-CH2CONH2, 2,2,2-NH-트리플루오로-에틸,및, 좀 더바람직하게는,및 2-히드록시에틸-NH-이고;
(o) X는 O이다.
또한, 본 발명은
(i) R6가 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13이고, R13이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(ii) (i)과는 별도로 R6가 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13이고, R13이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(iii) R6= -CH2-X-C(O)-R14및 X = CH2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(iv) R6= -CH2-X-C(O)-R14및 X = O인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(v) R6가 C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하며, 이와 같이 수득되는 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I의화합물을 회수하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가 염의 제조 방법을 제공한다.
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R12및 R14은 상기에서 정의한 바와 같고, R6는 C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 Br이다.
방법 (i)을 예를 들어, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 통상의 절차에 따라 수행할 수 있다. 이 방법 (i)은 특정 이소시아네이트가 입수가능하거나 용이하게 제조되는 경우 바람직하다. 방법 (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 예를 들어, 관련 실시예에서 기재된 바와 같이 통상의 절차에 따라 수행할 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이와 같이 수득된 화합물의 정제를 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가 염을 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
화학식 II, III 및 V의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어 실시예 1에 기재된 바와 같이 공지된 절차와 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 IV 의 화합물을 화학식 II의 화합물을 예를 들어 페닐 클로로포메이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VI, VII, VIII, IX 및 X의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어 관련 실시예에 기재된 바와 같이 공지된 절차와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염은 이하에서 본 발명의 작용제로 칭했으며, 시험관 내 및 동물에서 시험하는 경우, 유용한 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 작용제는 카나비노이드 (CB) 수용체 결합 활성을 나타낸다. 더욱 특히, 본 발명의 작용제는 인간 CB1 및 CB2 수용체에 활성적이다. 본 발명의 작용제의 카나비노이드 수용체 상호작용은 예를 들어 하기 시험 방법에 따라 증명된 바와 같이, 예를 들어 HEK293 또는 CHOK1 막에서, 발현된 인간 카나비노이드 수용체로부터 예를 들어, [3H]CP55940을 치환하는 능력에 의해 증명될 수 있다.
시험 I: CB1 수용체 결합 분석
분석 혼합물은 75 μL 막 현탁액 [메릴랜드주 벨스빌레 소재의 리셉터 바이올로지 (Receptor Biology, Beltsville, MD.)로부터의 인간 CB1 수용체로 형질감염시킨 HEK293 세포의 막; 결합 완충액 (50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl25 mg/mL BSA, pH7.4) 중의 133 μg/mL, 대략 10 μg/웰)], 25 μL WGA-YS 비드 [밀 배아 아글루티닌으로 코팅된 이트륨 규산염 비드, 아머샴 (Amersham) (40 mg/mL, 1 mg/웰)], 4% DMSO 중의 50 μL 시험 화합물 및 50 μL 방사리간드 {[3H]CP55940 (180 Ci/mmol), 뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear); 결합 완충액 중의 최종 농도 0.125 nM}를 포함한다. 모든 성분을 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 진탕하고, 이어서 탑카운트 (Topcount) 상에서 계수하였다. 비-포화가능 결합을 10 μM (R)-(+)-[2,3-디히드로-5-메틸-3-[(4-모르폴리닐)메틸]피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-일](1-나프탈레닐)메타논 (WIN55,212-2, 토크리스 (Tocris))의 존재하에서 측정하였다.
CB1 수용체 결합 분석에 대한 Ki값은 본 발명의 작용제에 대해 1 nM 내지 100 μM, 바람직하게는 4 nM 내지 1 μM 범위였다. IC50값을 로지스틱 핏트 (logistic fit)를 이용하여 오리진 (ORIGIN)으로 계산하였다. Ki값을 쳉-프루쏘프 식 (Cheng-Prussoff equation: Ki= IC50/(1+ ([L]/Kd)))을 이용하여 IC50값으로부터 계산하였으며, 상기 식에서 [L]은 리간드 농도이다.
시험 II: CB2 수용체 결합 분석
분석 혼합물은 75 μL 막 현탁액 [메릴랜드주 벨스빌레 소재의 리셉터 바이올로지로부터의 인간 CB2 수용체로 형질감염시킨 CHOK1 세포의 막; 결합 완충액 (50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl25 mg/mL BSA, pH7.4) 중의 133 μg/mL, 대략 10 μg/웰)], 25 μL WGA-YS 비드 [밀 배아 아글루티닌으로 코팅된 이트륨 규산염 비드, 아머샴 (40 mg/mL, 1 mg/웰)], 4% DMSO 중의 50 μL 시험 화합물 및 50 μL 방사리간드 {[3H]CP55940 (180 Ci/mmol), 뉴 잉글랜드 뉴클리어; 결합 완충액 중의 최종 농도 0.125 nM}를 포함한다. 모든 성분을 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 진탕하고, 이어서 탑카운트 상에서 계수하였다. 비-포화가능 결합을 10 μM (R)-(+)-[2,3-디히드로-5-메틸-3-[(4-모르폴리닐)메틸]피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-일](1-나프탈레닐)메타논 (WIN55,212-2, 토크리스)의 존재하에서 측정하였다.
CB2 수용체 결합 분석에 대한 Ki값은 또한 본 발명의 작용제에 대해 1 nM내지 100 μM, 바람직하게는 4 nM 내지 1 μM 범위였다. IC50값을 로지스틱 핏트를 이용하여 오리진으로 계산하였다. Ki값을 쳉-프루쏘프 식 (Ki= IC50/(1+ ([L]/Kd)))을 이용하여 IC50값으로부터 계산하였으며, 상기 식에서 [L]은 리간드 농도이다.
따라서, 본 발명의 작용제는 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 상태, 예를 들어 만성 통증, 특히 염증성, 예를 들어 만성 염증성 통증, 염증성 질환, 예를 들어 염증성 기도 질환, 예를 들어 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD)에서, 또는 천식, 비염, 염증성 장 질환, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염, 췌장염, 포도막염, 염증성 피부 질환 및 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히 진통제로서의 활성을 예를 들어, 하기 시험에 기재된 바와 같이 표준 시험 방법에 따라 확인할 수 있다.
시험 III: 신경병증 통증 모델
셀처 (Seltzer) 등에 의해 기술 (1990)된 바와 같이 좌골 신경의 부분 결찰에 의해 유도되는 신경병증성 통증의 모델에서 통각과민을 조사하였다. 요약하면, 위스타 (Wistar) 래트 (120-140 g)를 마취시키고, 좌측 좌골 신경을 소절개를 통해 대퇴부 중간 수준에서 노출시켰고, 신경 두께의 1/3 내지 1/2을 7.0 견사 봉합내에서 단단히 결착시켰다. 상처를 단일 근육 봉합 및 피부 클립으로 봉합하고, 오레오마이신 (Aureomycin) 항생제 분말을 뿌렸다. 동물이 회복되고 하기 수술을 12 내지 15일 행하였다.
250 g 절단부를 가지고 아날제시미터 (유고-바실, 밀란 (Ugo-Basile, Milan))을 이용하여 발등에 위치한 압력 자극을 증가시킨 것에 대한 발 회피 역치를 측정함으로써 기계적 통각과민을 분석하였다. 약물 또는 비히클 투여 전에 (투여전) 및 이어서 투여 후 6시간까지 회피 역치를 동측 (결착된) 및 대측 (결착되지 않은) 발 둘 모두에서 측정하였다. 데이타를 하기 식에 따라 계산된 통각과민의 회피 역치 (g) 및 퍼센트 역전으로 표현하였다:
% 역전= {(동측 역치 후투여 - 동측 역치 전투여)/(대측 역치 전투여 - 동측 역치 전투여)} X 100
효능을 D50값, 즉 통각과민의 50% 역전을 생성하기 위해 필요한 화합물의 투여량으로 나타낸다.
D50값은 본 발명의 작용제에 대해 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위이다.
특히 CB1 아고니스트로서의 활성을 예를 들어, 하기 시험에 기재된 바와 같이 표준 시험 방법에 따라 확인할 수 있다.
시험 IV: CB1 기능 분석
G-단백질 활성화를 수용체 커플링된 G-단백질에 대한 수용체-리간드 결합의 기능 측정으로 사용하였다. G-단백질 활성화 이후의 기본 기작은 결합된 구아노신 5'-디포스페이트 (GDP)를 구아노신 5'-트리포스페이트 (GTP)로 교환하는 것이다. GTP의 방사성 비-가수분해가능 형태, 예컨대 구아노신 5'-O-(3-[35S]티오포스페이트([35S]GTPγS)를 사용하여, 수용체 활성화에 대한 반응으로 막-결합 방사능의 축적을 측정함으로써 G-단백질 활성화를 분석하였다.
분석 완충액은 25 mM HEPES (2.98 g/0.5 L), 10 mM 무수 MgCl2(476 mg/0.5 L), 100 mM NaCl (2.92 g/0.5 L) 및 0.1% 소 혈청 알부민 (0.5 g/0.5 L)을 포함한다. 1회 96 웰 플레이트 실험을 위해, 하기 시약 모두를 완충액 중에 제조하였다: 10 x GDP (나트륨 염; 시그마 (Sigma), 목록 번호 G-7127; 0.004g/10 mL = 10 mM, 500 μM을 위한 희석률 1:20); 10 x GTPγS (테트라리튬 염; 시그마, 목록 번호 G-8634; 1 mM 원액, 100 μM을 위한 희석률 1:10); 10 x [35S]-GTPγS (뉴 라이프 사이언스 (NEN Life Science), 목록 번호 NEG030H, 250 μCi/20 μL; 10 μM 원액, 0.5 nM을 위한 희석률 1:20,000); hCB1 수용체 막 (HEK293 세포; 리셉터 바이올로지 인크. (Receptor Biology Inc), 목록 번호 RBhCB1 382200), 웰 당 10 μg (원액 9.23 mg/mL, 수용체 농도 (Bmax): 1.21 pmol/mg 단백질) = 완충액 9497 μL 중의 카나비노이드 보충 막 103 μL (막 바이알을 융해시켜 신속히 분석 완충액으로 희석하고 얼음에 보존함); 5 x WGA PVT 신틸레이션 근접 분석 (SPA) 비드 (아머샴 인터내셔날 (Amersham International), 목록 번호 RPNQ001; 20 mg/mL) 및 10 x 시험 화합물/DMSO 대조물.
하기를 팩카드 피코 플레이트 (Packard Pico Plate)-96 플레이트 (부피/웰) 내로 피펫팅하여 250 μL의 총 분석 부피를 제공하였다: 10 x (500 μM) GDP 또는완충액 (전체 결합을 위해) 25 μL; 10 x 시험 화합물/DMSO 대조물 25 μL; 10 x GTPγS (비 특이적 결합을 위해) 또는 완충액 25 μL; 10 x [35S]-GTPγS의 25 μL; 인간 카나비노이드 수용체 (웰 당 10 μg) 100 μL; (20 mg/mL) WGA PVT SPA 비드 (웰 당 1 mg) 50 μL. 플레이트를 탑실 (topseal) A 덮개로 봉하여 2분 동안 와동시켰다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 800 g에서 5분 동안 원심분리 (Beckman 6JB)하고, 탑카운터 상에서 3분 동안 계수하였다.
비-특이적 결합을 10 μM GTPγS를 사용하여 측정하고, 모든 값에서 이를 공제하였다. 기본 결합을 아고니스트의 부재하에 및 GDP의 존재하에 분석하였다. 아고니스트에 의한 자극을 상기 기본 수준에 대한 백분율 증가, 즉
{[cpm (아고니스트) - cpm (아고니스트 부재)]/cpm (아고니스트 부재)} x 100
으로 정의한다.
데이타를 3중으로 수행된 1회 내지 6회 실험의 평균 ± S.E.M.으로 기록하였다. 농도-반응 데이타의 비-선형 회귀 분석을 오리진 버전 5, (로지스틱 알고리듬 (logistics algorithm); 마이크로칼 소프트웨어 인크. (Microcal Software Inc.), 미국 메사추세츠주)를 이용하여 수행하여서 백분율 최대 효과 (Emax,%) 및 EC50(nM) 값을 계산하였다. Emax는동일한 플레이트 상의 WIN55,212-2의 최대 활성과 비교한 시험 화합물의 최대 활성이다.
EC50값은 본 발명의 작용제에 대해 1 nM 내지 50 μM, 바람직하게는 2 nM 내지 3 μM 범위였다. Emax값은 본 발명의 작용제에 대해 52% 내지 180%, 바람직하게는 80% 내지 180% 범위였다.
이와 같이, 본 발명의 작용제는 특히 예를 들어 각종 기원 및 병인의 통증의 치료를 위한 카나비노이드 수용체 아고니스트로서 유용하고, 염증 반응, 염증성 질환 또는 염증 상태 뿐만 아니라 알레르기 반응의 치료를 위한 항염증제 및(또는) 항부종제로서 유용하다. 진통성/항염증성 프로필을 고려하면, 이들은 염증성 통증, 통각과민, 및 특히 중증 만성 통증의 치료에 유용하다. 이들은 예를 들어 수술 후 진통제로서, 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련되어, 외과적 시술에 수반되는 외상의 결과로 일어나는 통증, 염증, 및(또는) 부종의 치료 뿐만 아니라, 각종 기원의 염증성 통증의 치료, 예를 들어 골 및 관절통 (골관절염), 류마티스성 관절염, 류마티스성 질환, 건막염, 통풍, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 근섬유통), 요통, 만성 신경병증 통증, 예를 들어 당뇨성 신경병증, 환지통 및 수술 전후 통증 (일반 수술, 부인과 수술)의 치료에 유용하다. 이들은 또한 예를 들어, 협심증, 월경 또는 암과 관련된 통증의 치료를 위한 진통제로서 적합하다. 항염증제/항부종제로서, 이들은 또한 예를 들어, 염증성 피부 질환, 예를 들어 건선 및 습진의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제는 또한 만성 정신과 질환, 예컨대 우울증, 우울 및 양극성 장애, 예를 들어 조울 정신병, 극한 정신 상태, 예를 들어 조증, 정신분열증, 및 행동적 안정화가 요구되는 과도 기분 동요의 치료에 유용하다. 게다가, 화합물을ADHD (주의력 결핍 과다행동 장애) 및 다른 주의력 장애, 예를 들어 자폐증, 불안 상태, 일반화된 불안 및 광장공포증, 뿐만 아니라 사회적 퇴행, 예를 들어 부정방울 증상에 의해 특징지워지는 상기 행동 상태에 관한 것이고, 알츠하이머, 파킨슨과 같은 신경변성 질환의 치료 및 예방에 관한 것이다.
본 발명의 작용제는 예를 들어 크론병, 궤양성 결장염 또는 췌장염의 치료에 있어서 예를 들어 위장관 또는 자궁의 연축의 치료, 및 예를 들어 다발성 경화증에 있어서 근육 경직 및 진전의 치료를 위한 평활근 이완제로서 또한 유용하다.
추가로, 본 발명의 작용제는 녹내장, 정상 안압 녹내장 및 망막 및 시신경의 신경변성 질환 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질환의 치료에, 특히 예를 들어 대측 안구 및 고도 근시에서의 높은 안압, 녹내장의 가족력, 녹내장 뿐만 아니라 녹내장에 대한 위험 인자를 보유하고 있는 환자에게 또한 유용하다.
상기 안구 질환에서의 효능을 하기 동물 모델 (모델의 포괄적 논의에 대한, 문헌 [Goldblum and Mittag, Vision Research 42 (2002) 471-478] 참조)에서 입증할 수 있다:
(1) 하기에 의해 수득된 증가된 안압에 의해 유도된 실험 녹내장
-래트 [문헌 (Ueda et al., Japan. J. Ophthalmol. 1998; 42:337-344)], 토끼 및 원숭이 [문헌 (March et al., Lasers Surg. Med. 1984; 4:329-335, Pederson and Gaasterland, Arch. Ophthalmol. 1984; 102:1689-1692)]에서의 섬유주의 레이저 광응고에 의함.
-래트 (문헌 [Shareef et al., Exp. Eye Res. 1995; 61: 379-382, Mittag etal., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41:3451-3459]에 기재된 바와 같이)에서의 2개 또는 3개의 공막위/윤부 정맥의 소작법에 의함.
-래트 (문헌 [Morrison et al., Exp. Eye Res. 1997; 64: 85-96]에 기재된 바와 같음)에서 고장성 식염수를 윤부 안구 방수 집합 정맥으로의 주사법에 의함.
-토끼 (문헌 [Fernandez-Durango et al., Exp. Eye Res. 1991; 53: 591-596]에 기재된 바와 같음)에서 알파-키모트립신의 안구내 주사법에 의함.
-래트 (문헌 [Mermoud et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994; 232:553-560])에서 S-항원의 안구내 주사법에 의함.
(2) 하기에 의해 수득된 시신경 (ON) 손상에 의해 유도된 실험 녹내장
-마우스 (문헌 [Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174]) 및 래트 (문헌 [Yoles 및 Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7])에서의 ON 압좌에 의함.
-래트 (문헌 [Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25]에 기재된 바와 같음)에서의 ON 횡절단에 의함.
-래트에서의 안구 혈관 결찰 후 (문헌 [Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084]에 기재된 바와 같음) 또는 전방의 캐뉼러 삽입 후 (문헌 [Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147]) 실험적 일시 (급성) 망막 허혈에 의함.
-래트 (문헌 [Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43:3223-3230]) 또는 토끼 (문헌 [Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481])에서의 안구 엔도텔린-1 주사법에 의함.
(3) 래트 (문헌 [Vorwerk et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996; 37:1618-1624에 기재된 바와 같이 흥분성 아미노산 또는 이들의 유사체의 안구 주사법)에서의 흥분독성에 의해 유도된 실험적 녹내장
(4) 마우스 (문헌 [Anderson et al., BMC Genetics 2001; 2:1], [Chang et al., Nature Genetics 1999; 21: 405-409], [John et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998; 39: 951-962], [Sheldon et al., Lab. Animal Sci. 1995; 15:508-518]에 기재된 바와 같이 DBA/2J, DBA/2Nnia, 및 AKXD28/Ty 마우스)에서의 녹내장의 2차 형태 (색소 분산)의 자발적 발생
본 명세서에서의 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 질병에 걸릴 위험에 놓여 있는 환자 또는 질병에 걸릴 것으로 의심되는 환자 뿐만 아니라 병에 걸려 있거나 질병 또는 의학 상태를 앓고 있는 것으로 진단받은 환자의 치료를 포함하는 예방 또는 예방적 치료 뿐만 아니라 치유 또는 질병 완화 치료 둘 다를 의미한다.
상기 증상에 대해 본 발명의 작용제의 적합한 투여량은 예를 들어 숙주, 투여 방식 및 치료할 상태의 특성 및 경중도 뿐만 아니라 사용하는 본 발명의 특정 작용제의 상대적 효능에 따라 물론 달라질 것이다. 예를 들어, 요구되는 활성 작용제의 양은 공지된 시험관 및 생체 내의 기법을 기초로 하여 결정할 수 있고, 이는 얼마나 오랫동안 혈장 내에 특정 활성 작용제의 농도가 치료 효과를 위해 허용되는 수준으로 남아있을지를 결정한다. 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 1일 투여량으로 약 0.01 내지 20.0 mg/kg 경구 투여에서 얻어지는 것으로 나타난다. 인간에서, 지시되는 1일 투여량은, 편리하게는 단일 투여하거나, 또는 1일 당 4회 분할 투여하거나, 또는 지속적 방출 형태로 약 0.7 내지 약 1400 mg/일 경구 투여, 예를 들어 약 50 내지 200 mg의 범위이다. 따라서, 경구 투여 형태는 적합하게는 적합한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 본 발명의 작용제 약 0.2 내지 약 700 mg을 포함한다.
본 발명의 작용제는 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 피부 상태의 치료를 위해 예를 들어 크림, 겔 등의 형태로, 또는 예를 들어 천식의 치료를 위해 예를 들어 건조 분말 형태로 흡입함으로 별법으로 국소 투여할 수 있다.
본 발명의 작용제를 포함하는 조성물의 예는 예를 들어 0.1 내지 1%, 예를 들어 0.5%의 범위의 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 염의, 예를 들어 고체상 분산물, 예를 들어 가용화제 함유 수용액, 마이크로에멀젼 및 현탁액을 포함한다. 적합한 완충액에 의해 3.5 내지 9.5 범위의 pH로, 예를 들어 pH 4.5로 조성물을 완충할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 연구용 화학물질로서 유용하다.
본 발명의 작용제를 생체 내로 단일 투여하거나, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 특이적 COX-2 억제제 (예를 들어 셀레콕시브 (celecoxib) 및 로페콕시브 (rofecoxib)) 및 비스테로이드계 항염증성 약물 (NSAID) (예를 들어, 아세틸살리실산, 프로피온산 유도체), 바닐로이드 수용체 안타고니스트, 트리시클릭 항우울제 (예를 들어 아나프라닐 (Anafranil: 등록상표), 아센딘 (Asendin: 등록상표), 아벤틸 (Aventyl: 등록상표), 엘라빌 (Elavil: 등록상표), 엔뎁 (Endep: 등록상표), 노르프라닐 (Norfranil: 등록상표), 노르프라민 (Norpramin: 등록상표), 파멜로르 (Pamelor: 등록상표), 시네퀀 (Sinequan: 등록상표), 수르몬틸 (Surmontil: 등록상표), 티프라민 (Tipramin: 등록상표), 토프라닐 (Tofranil: 등록상표), 비박틸 (Vivactil: 등록상표), 토프라닐-PM (Tofranil-PM: 등록상표)), 항경련제 (예를 들어, 가바펜틴 (gabapentin)), 및 GABAB아고니스트 (예를 들어, L-바크로펜 (baclofen))를 비롯한 CB1 또는 CB2 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 및 상태의 치료에 있어 효과적인 다른 제약상 작용제와 병용 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 조합물의 파트너의 개별 투여, 및 고정된 조합물, 즉 2개 이상의 조합물 파트너를 포함하는 단일 갈레노스 조성물로의 투여를 위한 제약 조성물을 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있고, 따라서 치료 유효량의 하나 이상의 약리학적 활성 조합물 파트너를 단독으로 또는 특히 소화관 내 또는 비경구 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하여 인간을 비롯한 포유동물에게 경구 또는 직장과 같은 소화관 내 투여 및 비경구 투여에 적합하다.
신규한 제약 조성물은 활성 성분을 예를 들어, 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60% 함유한다. 소화관 내 또는 비경구 투여를 위한 병용 치료법에 대한 제약 제제는 예를 들어, 단위 투여량 형태, 예컨대 당의 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플제이다. 달리 지시하지 않는다면, 이들을 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적 혼합, 과립화, 당의, 용해 또는 동결 방법에 의해 제조한다. 필요한 유효량이 다수의 투여량 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에 각각의 투여량 형태의 개별 투여량에 함유되는 조합물 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없다는 것이 자명할 것이다.
특히, 치료 유효량의 각각의 조합물 파트너를 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있고, 성분을 개별적으로, 또는 고정된 조합으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 증식성 질환의 진행의 지연 방법 또는 치료 방법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 함께 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 본원에서 기재한 양에 상응하는 1일 투여량으로 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합물 파트너 (a)의 투여 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 파트너 (b)의 투여를 포함할 수 있다. 개별 조합물 파트너를 분할되거나, 또는 단일 조합물 형태로 치료 기간 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여할 수 있거나, 동시에 투여할 수 있다. 또한, 용어 투여함은 또한 생체 내에서 상기의 조합물 파트너로 전환하는 조합물 파트너의 프로드럭의 용도를 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 섭생법을 포함하는 것으로 이해되며, 용어 "투여함"은 그에 따라서 해석되는 것이다.
사용되는 조합물 파트너 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 상태, 치료할 상태의 경중도에 따라 달라질 수 있다. 이와 같이, 투여량 섭생법은 투여 경로 및 환자의 직장 및 간 기능을 비롯한 다양한 요인에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 내과의사, 임상의사 또는 수의사는 상태의 진행을 방지하고, 억제하고, 저해하기 위해 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 발생시키는 범위 내에서 활성 성분의 농도를 달성하는데 있어서의 최적의 정확도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 유효성의 동역학을 기준으로 하는 섭생법을 요구한다. 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 약 20.0 mg/kg 경구 투여의 1일 투여량에서 수득되는 것으로 지시된다. 인간에서 지시되는 1일 투여량은 편리하게 1회, 또는 1일 당 4회까지의 분할 투여량으로, 또는 지속적 방출 형태로 투여되는 약 0.7 내지 약 1400 mg/일 경구, 예를 들어 약 50 내지 200 mg 범위이다. 따라서, 경구 투여량 형태는 바람직하게는 약 0.2 내지 약 700 mg을 포함한다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:
(1) 카나비노이드 수용체 아고니스트로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기한 임의의 특정 증상에서 사용하기 위한 본 발명의 작용제;
(2) 활성 성분으로서의 본 발명의 작용제를 그에 대한 제약상 허용되는 희석제 또는 그의 담체를 함께 포함하는 제약 조성물. 상기 조성물은 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
(2') 본 발명의 작용제 및 담체를 포함하는, 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
(3) 상기한 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기한 임의의 특정 증상의 치료 방법.
(3') 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
(4) 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 제제의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도;
(5) 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 예를 들어 상기한 임의의 특정 증상에서 사용하기 위한 제2 약물을, 예를 들어 동시 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는 상기 방법.
(6) 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 예를 들어 상기한 임의의 특정 증상에서 사용하기 위한 제2 약물을 포함하는 조합물.
본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화학식 I의 화합물은 실시예 2의 화합물이다. 이 화합물은 강력한 CB 아고니스트 (시험 IV의 CB1 기능 분석에서의 EC50= 0.132 ± 0.019 μM; Emax= 117 ± 5%), 특히 CB1 아고니스트, 시험관 내 (시험 I의 CB1 수용체 결합 분석에서의 Ki= 0.034 ± 0.003 μM) 및 CB2 아고니스트, 시험관 내 (시험 II의 CB2 수용체 결합 분석에서의 Ki= 0.011 ± 0.0035 μM)이다. 실시예 2의 화합물에 대한 시험 III의 신경병증 통증 모델에서의 D50값은 0.5 mg/kg 경구 투여이다.
실시예에서 사용되는 약자:
AcOH = 아세트산; HCl = 염산; KOH = 수산화칼륨; MeCN = 아세토니트릴;MgSO4= 황산마그네슘; Na2SO4= 황산나트륨; NaHCO3= 탄산수소나트륨; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1: 2-에틸카르바모일옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 1,2-디메틸 에스테르의 제조:아르곤 대기하에서 에틸 이소데히드라세테이트 (300 g, 1.53 mol) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (434.6 g, 3.06 mol)의 황색 점성 반응 혼합물을 약 190 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 격렬한 CO2발생은 흑색 반응 혼합물의 형성을 수반하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 밤새 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (약 700 mL, 1:2) 중에 용해시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출하는 실리카 겔 (5 kg)을 통한 여과에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (427 g, 94.9%)을 수득하였다.
b) 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조:메탄올 (10.2 L) 중의 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 1,2-디메틸 에스테르 (421 g, 1.43 mol)의 교반된 담황색 용액을 실온에서 5M KOH 용액 (5.74 L)으로 처리하여, 담갈색 용액을 형성시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하고 약 15분 후에 TLC (에틸 아세테이트: AcOH, 20:1)는 완전 반응을 나타냈다. 황갈색 반응 혼합물을 얼음 (3 kg)으로 처리하고,tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 15 L)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (5 L)로 추가 추출하였다. 필요한 경우 얼음을 첨가하여 30 ℃ 이하로 온도를 유지하면서, pH 1이 될 때까지 농축된 HCl 용액 (2.5 L)을 수성 상에 첨가하였다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 3 L)로 추출하고, 유기 상을 염수 (2 L)로 역류세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물 (377 g, 94%)을 수득하였다.
c) 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조: tert-부탄올 (4.2 L) 중의 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (374 g, 1.33 mol), 디페닐포스포릴 아지드 (734 g, 576 mL, 2.66 mol) 및 트리에틸아민 (270 g, 371.4 mL, 2.66 mol)의 교반된 황색 용액을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 격렬한 N2발생은 투명한 갈색 용액의 형성을 수반하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃로 냉각시키고, 진공하에서 증발 건조시켜 암갈색 오일 (1.4 kg)을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 (3 L) 중에 재용해시키고, 순차적으로 포화 NaHCO3용액 (2 × 2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄 (1 L)으로 역류-세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 암갈색 오일 (1.14 kg)을 수득하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1 L, 1:1) 중에 용해시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)로 용출하는 실리카 겔 (6 kg)을 통해 여과 정제하여황색 왁스성 고형물 (441.5 g, 94.2%)을 수득하였다.
d) 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조:질소하에서 디클로로메탄 (825 mL) 중의 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (435 g, 1.24 mol)의 교반된 투명한 황색 용액을 실온에서 TFA (825 mL)로 처리하였으며, 이때 CO2발생이 관찰되었다. 주위 온도에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (2 L) 중에 재용해시키고, 순차적으로 물 (2 L), 50% NaHCO3용액 (2 L), 포화 NaHCO3용액 (2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 L)로 역류-세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 농후한 펄프를 헥산 (2 L)으로 처리하고, 교반하면서 0 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 냉헥산으로 충분히 세척하고, 40 ℃에서 정량으로 건조시켜, 백색 결정질 고형물로서 표제 생성물 (231.5 g, 74.4%)을 수득하였다.
e) 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르의 제조:질소 대기하에서 메탄올 (5.9 L) 중의 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (225 g, 0.89 mol)의 교반된 백색 현탁액을 실온에서 5M KOH 용액 (3.58 L)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 80 ℃로 가열하였으며, 이때 투명한 무색 용액이 최종적으로 형성되었다. 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 약 40 ℃로 냉각시켰다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 잔류하는 수성 상을tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 3 L)로 추출하였다. 유기 상을 물 (0.5 L)로 역류-추출하였다. 필요한 경우 얼음을 첨가하여 30 ℃ 이하로 유지하면서, pH 1이 될 때까지 농축 HCl 용액 (2.5 L)을 합한 수성 상에 첨가하였다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 3 L)로 추출하고, 유기 상을 염수 (2 L)로 역류세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 약 1 L 부피로 농축시켰다. 황색 에틸 아세테이트 용액을 헥산 (2 L)으로 희석하고, 0 ℃에서 1시간 동안 정치시켰다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트 (8:2)로 철저하게 세척하고, 40 ℃에서 정량으로 건조시켜, 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물 (194 g, 84.9%)을 수득하였다. 추가 17.8 g (7.8%)을 모액으로부터 회수할 수 있었다.
f) 4-(벤질옥시아세틸)아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르의 제조:냉욕조 온도에서 무수 디클로로메탄 (250 mL) 중의 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 (25 g, 0.1054 mol)의 교반된 용액에 1회 분량으로 디이소프로필에틸아민 (18 mL, 0.421 mol)을 첨가하고, 이어서 벤질옥시아세틸 클로라이드 (알드리히 (Aldrich), 18 mL, 0.1159 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. TLC/LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 2 M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 황색 결정질 고형물로서 표제 화합물 (38.5 g, 0.100 mol, 95%)을 수득하였다.
g) N-메틸-2-니트로-벤젠술폰아미드의 제조:메탄올 (35 mL) 중의 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (18.24 g, 0.082 mol)의 교반된 현탁액에 첨가 깔때기를 통해 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 90 mL, 0.18 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이어서 밤새 정치시켰다. TLC (용출액 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1)는 약간의 출발 물질이 잔존함을 나타냈다. 부가 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공하에서 증발시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물 (16.91 g, 0.078 mol, 95%)을 수득하였다.
h) 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조:무수 THF (200 mL) 중의 N-메틸-2-니트로-벤젠술폰아미드 (17 g, 0.078 mol)의 용액을 하우스 진공하에서 탈기하였다. 활성탄 상의 팔라듐 (10% Pd, 3.7 g)을 첨가하고, 교반된 현탁액을 수소 (풍선)로 플러싱하였다. 현탁액을 수소하에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 사용된 촉매를 순차적으로 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 진공하에서 증발시켜 점성의 담갈색 오일로서 표제 화합물 (14.6 g, 100%)을 수득하였다.
i) 2-벤질옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 3구 환저 플라스크 중의 4-(벤질옥시아세틸)아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 (27 g, 0.07 mol), 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (13 g, 0.07 mol) 및 무수 톨루엔 (500 mL)의 기계-교반된 현탁액에 삼염화인 (51 mL, 0.56 mol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 환류 가열하였다. 45분 후에, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용액 상을 고형물로부터 경사 분리하였다. 용액 및 고형물을 개별적으로 후처리하였다. 톨루엔 용액을 격렬하게 교반하면서 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하여 투명한 2상 용액을 수득하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출 (× 2)하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 유사하게, 고형물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3수용액과 함께 격렬하게 교반하여 투명한 2상 용액을 수득하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하여 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출 (× 2)하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오렌지색 오일을 디에틸 에테르로 연마하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 여과하여 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물 (20 g, 0.037 mol, 53%)을 수득하였다.
k)2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 무수 THF (270 mL) 중의 2-벤질옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (15 g, 0.028 mol)의 용액을 하우스 진공하에서 탈기하였다. 활성탄 상의 팔라듐 (아크로스 (Acros), 10% Pd, 930 mg)을 첨가하고, 현탁액을 수소 (풍선)로 플러싱하였다. 현탁액을 수소하에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석은 출발 물질이 잔존함을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 결정을 순차적으로 메탄올, DCM 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시켜 크림 고형물을 수득하였다. 디에틸 에테르로 연마하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 여과하여 제거하고, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (5.42 g, 0.012 mol, 43%)을 수득하였다. 미반응 출발 물질을 함유한 에테르성 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 수소화 2차 사이클에 적용시켰다 (Pd-C, 920 mg): 수소하에서 밤새 교반한 후, TLC/LCMS는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 상기와 같이 후처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (4.75 g, 0.01 mol, 38%)을 수득하였다. 총 수율: 10.17 g, 0.022 mol, 82%.
l)2-에틸카르바모일옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 무수 THF (2 mL) 중의 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 2.70 mmol)의 교반된 용액에 1회 분량으로 에틸 이소시아네이트 (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤하에서 교반하였다. 10분 후, 투명한 용액이 생성되었다. 45분 후, TLC/LCMS 분석은 완전한 전환을 나타냈다. 과량 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 이어서 진공하에서 증발 건조시켰다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 구배 용출, 30% → 35% → 65%, 디에틸 에테르 중)로 정제하여 무색 유리로서 표제 화합물 (1.36 g, 2.63 mmol, 98%)을 수득하였다. 융점 102-115 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.12 (3 H, t,J= 7 Hz), 1.41 (3 H, t,J= 8 Hz), 2.43 (3 H, s), 2.66 (3 H, d,J= 5 Hz), 2.73 (3 H, s), 3.16 (2 H, m), 4.44 (2 H, q, J = 7 Hz), 4.61 (1 H, d,J= 14 Hz), 4.73 (1 H, d,J= 14 Hz), 4.90 (1 H, bm) 오버랩핑 4.94 (1 H, bm), 7.47 (2 H, m), 7.70 (1 H, dt,J= 1, 8 Hz), 7.78 (1 H, dt,J= 2, 8 Hz), 8.10 (1 H, d,J= 8 Hz);1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1.11 (3 H, t,J= 7 Hz), 1.42 (3 H, t,J= 7 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 2.71 (3 H, s), 3.09 (2 H, q,J= 7 Hz), 4.46 (2 H, q,J= 7 Hz), 4.58 (1 H, d,J= 14 Hz), 4.78 (1 H, d,J= 14 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd,J= 1, 8 Hz), 7.81 (2 H, m), 8.12 (1 H, dd,J= 1, 8 Hz); MSm/z(ES+) 517.1 (M + 1, 100%); HPLC: 보유 시간 = 5.185 분, >96%, 컬럼 페노멕스-킹소르브 (Phenomex-Kingsorb) C18, 3 cm × 4.6 mm ID, 용매 시스템 MeCN/H2O (0.1% TFA), 구배 10%에서 90% MeCN, 10분; 검출 254nm.
m) 2-에틸카르바모일옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조:2-에틸카르바모일-옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (504 mg, 0.976 mmol)을 무수 에탄올 (20 mL) 중에서 격렬하게 교반하면서 10분에 걸쳐 용해시켰다. 투명한 무색 용액에 농축 HCl (70 방울)을 천천히 피펫을 통해 첨가하였다. 5분 후, 농후한 백색 침전물을 형성하였다. 추가 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 고진공하에서 밤새 건조하여 미세 무색 침상물로서 히드로클라이드 염 (521 mg, 0.942 mmol, 97%)을 수득하였다. 융점 126-130 ℃;1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1.12 (3 H, t,J= 8 Hz), 1.43 (3 H, t,J= 7 Hz), 2.48 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 2.73 (3 H, s), 3.13 (2 H, m), 4.48 (2 H, q,J= 7 Hz), 4.77 (1 H, d,J= 15 Hz), 4.90 (1 H, d,J= 15 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.68 (1 H, dd,J= 1, 8 Hz), 7.88 (2 H, m), 8.15 (1 H, dd,J= 2, 8 Hz); MSm/z(ES+) 517.1 (M + 1, 100%).
R6b가 H이고, R7및 R8이 메틸이고, R9이 에틸인 하기의 화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용한 것 이외에는 실시예 1의 절차에 따라 제조할 수 있었다(Ex = 실시예; 하기 HPLC 보유 데이타 [분] 및 이온 질량과 함께):
*컬럼 페노멕스-킹소르브 C18, 3 cm × 4.6 mm ID, 용매 시스템 MeCN/H2O (0.1% TFA), 구배 10%에서 90% MeCN, 10분; 검출 254nm.
실시예 2: 2-(2-히드록시-에틸카르바모일옥시메틸)-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조:질소 대기하에서 무수 피리딘 (20 mL) 중의 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (800 mg, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.566 mL, 4.5 mmol)을 1회 분량으로 첨가하였다. 젤라틴성 백색 침전물을 형성하였다. 교반된 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 45분 후, TLC/LCMS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 냉각시키고, 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 2 M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 회백색 발포체를 수득하고, 이를 고진공하에서 건조시켰다. 발포체를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 에탄올아민 (2 mL, 33 mmol)을 첨가하였다.반응 혼합물을 아르곤하 실온에서 밤새 교반하였다. TLC/LCMS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄과 2 M HCl 사에에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 플래시 크로마토크래피 (에틸 아세테이트로 구배 용출, 50% → 70% → 90%, 시클로헥산 중)로 정제하고, 고진공하에서 건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물 (872 mg, 1.64 mmol, 91%)을 수득하였다. 융점 122-125 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.41 (3 H, t,J= 7 Hz), 2.30 (1 H, bm), 2.43 (3 H, s), 2.67 (3 H, d,J= 5 Hz), 2.74 (3 H, s), 3.27 (2 H, m), 3.66 (2 H, bm), 4.45 (2 H, q,J= 7 Hz), 4.73 (2 H, m), 4.97 (1 H, bm), 5.31 (1 H, bm), 7.45 (1 H, d,J= 8 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.71 (1 H, t,J= 8Hz), 7.79 (1 H, m), 8.10 (1 H, d,J= 8 Hz); MSm/z(ES+) 533.2 (M + 1, 100%); HPLC: 보유 시간 = 4.313분, >99%, 컬럼 페노멕스-킹소르브 C18, 3 cm × 4.6 mm ID, 용매 시스템 MeCN/H2O (0.1% TFA), 구배 10%에서 90% MeCN, 10분; 검출 254nm.
R6가 -CH2-O-C(O)-NH-R12이고, R7및 R8이 메틸이고, R9이 에틸인 하기의 화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용한 것 이외에는 실시예 2의 절차에 따라 제조할 수 있었다 (Ex = 실시예; 하기 HPLC 보유 데이타 [분] 및 이온 질량과 함께):
R6가 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13이고, R7및 R8이 메틸이고, R9이 에틸인 하기의 화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용한 것 이외에는 실시예 2의 절차에 따라 제조할 수 있었다 (Ex = 실시예; 하기 HPLC 보유 데이타 [분] 및 이온 질량과 함께):
컬럼 페노멕스-킹소르브 C18, 3 cm × 4.6 mm ID, 용매 시스템 MeCN/ H2O (0.1%TFA), 구배 10%에서 90% MeCN, 10분; 검출 254nm.
실시예 77: 3-(2-클로로페닐)-2-(2-에틸카르바모일에틸)-5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
a) 4-(3-에톡시카르보닐프로피오닐아미노)-2,6-디메틸이소프탈산 1-에틸 에스테르:0 ℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중의 4-아미노-2,6-디메틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 (0.3 g, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.355 mL, 2.55 mmol)의 교반된 용액을 에틸 숙시닐 클로라이드 (0.199 mL, 1.39 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 세척하고, 염수로 역류-세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
b) 3-(2-클로로페닐)-2-(2-에톡시카르보닐에틸)-5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르:톨루엔 (6 mL) 중의 4-(3-에톡시카르보닐프로피오닐아미노)-2,6-디메틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 (0.327 g, 0.89 mmol), 2-클로로아닐린 (0.28 mL, 2.66 mmol) 및 삼염화인 (0.74 g, 5.4 mmol)의 교반된 혼합물을 130 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔을 통하는 플래시 크로마토그래피 (초기 용출액: 19:1 시클로헥산:에틸 아세테이트; 최종 용출액: 7:3 시클로헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여표제 화합물을 수득하였다.
b) 2-(2-카르복시에틸)-3-(2-클로로페닐)-5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르:무수 에탄올 (6 mL) 중의 3-(2-클로로페닐)-2-(2-에톡시카르보닐에틸)-5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 g, 0.22 mmol)의 용액을 2M 수산화나트륨 용액 (12 방울)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축된 염산으로 수성 층을 pH 2로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
c) 3-(2-클로로페닐)-2-(2-에틸카르바모일에틸)-5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르:디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(2-카르복시에틸)-3-(2-클로로페닐)-5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (0.093 g, 0.217 mmol), 에틸아민 히드로클로라이드 (0.018 g, 0.221 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.027 g, 0.221 mmol), 트리에틸아민 (0.066 g, 0.65 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.042 g, 0.219 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 순차적으로 2M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.13 (3 H, t,J= 7.2 Hz), 1.43 (3 H, t,J= 7.1 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.54-2.62 (2 H, m), 2.70-2.78 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 3.25-3.32 (2 H, m), 4.45 (2 H, q,J= 7.3 Hz), 5.98 (1 H, br s), 7.36 (1 H, s), 7.38-7.39 (1 H, m), 7.47-7.49 (2 H, m), 7.61 (1 H, m).
실시예 78: 2-(2-히드록시-에틸카르바모일옥시메틸)-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 프로필 에스테르의 제조
a) 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산:2-벤질옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g, 5.6 mmol)을 47% 브롬화수소산 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 90 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 90 ℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 갈색 고형물을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르/ 디클로메탄 중에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 여과하고, 다음으로 디클로로메탄, 이어서 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 모래질 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2-(2-히드록시-에틸카르바모일옥시메틸)-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 프로필 에스테르:피리딘 (10 mL) 중의 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (200 mg, 0.479 mmol)의 용액에 실온에서 1회 페닐 클로로포르메이트 (0.361 mL, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열시키고, 이어서 고진공하에서 증발 건조시켰다. 잔사에 프로판올 (30 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL)을 첨가하여 용액을 수득하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄과 2.0 M 염산 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 THF (5 mL) 중에서 용해시키고, 에탄올아민 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄과 2.0 M 염산 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 자동화 구배 용출 (헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피하여 담황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.02 (3 H, t,J= 7 Hz), 1.80 (2 H, m), 2.43 (3 H, s), 2.66 (3 H, d,J= 5 Hz), 2.74 (3 H, s), 3.26 (2 H, br m), 3.66 (2 H, br m), 4.44 (2 H, t,J= 7 Hz), 4.72 (2 H, m), 5.03 (1 H, br m), 5.43 (1 H, br m), 7.46 (2 H, m), 7.71 (1 H, t,J= 8 Hz), 7.79 (1 H, t,J= 8 Hz), 8.09 (1 H, d,J= 8 Hz).
R2, R3, R4및 R5가 H이고, R6가 -CH2-O-C(O)-R14이고, R7및 R8이 메틸인 하기의 화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용한 것 이외에는 실시예 78의 절차에 따라 제조할 수 있었다 (Ex = 실시예; 하기 HPLC 보유 데이타 [분] 및 이온 질량과 함께):
HPLC 조건: 페노메넥스 루나 역상 (Phenomenex Luna reverse phase) C18 3 마이크론 30 × 4.9 mm; 구배 용출 10분에 걸쳐서 물 중의 10% MeCN (+0.08% 포름산)에서 100% MeCN (유속 = 3.0 mL/분; 검출 = 254 nm).
실시예 102: 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 부틸 에스테르
a) 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 1,2-디메틸 에스테르의 제조:아르곤 대기하에서 에틸 이소데히드라세테이트 (300 g, 1.53 mol) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (434.6 g, 3.06 mol)의 황색 점성 반응 혼합물을 약 190 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 격렬한 CO2발생은 흑색 반응 혼합물의 형성을 수반하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 주위 온도로 밤새 냉각시켰다. 혼합물을에텔 아세테이트/헥산 (약 700 mL, 1:2) 중에서 용해시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출하는 실리카 겔 (5 kg)을 통해 여과에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조:메탄올 (10.2 L) 중의 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 1,2-디메틸 에스테르 (421 g, 1.43 mol)의 교반된 담황색 용액을 실온에서 5M KOH 용액 (5.74 L)으로 처리하여 담갈색 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하고, 15분 후 TLC (에틸 아세테이트: AcOH, 20:1)는 완전 반응을 나타냈다. 황갈색 반응 혼합물을 얼음 (3 kg)으로 처리하고,tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 15 L)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (5 L)로 추가 추출하였다. 필요한 경우 얼음을 첨가하여 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서, pH 1이 될 때까지 농축 HCl 용액 (2.5 L)을 수성 상에 첨가하였다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 3 L)로 추출하고, 유기 상을 염수 (2 L)로 역류세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 백색 결정질 고형물을 수득하였다.
c) 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조: tert-부탄올 (4.2 L) 중의 3,5-디메틸-벤젠-1,2,4-트리카르복실산 4-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (374 g, 1.33 mol), 디페닐포스포릴 아지드 (734 g, 576 mL, 2.66 mol) 및 트리에틸아민 (270 g, 371.4 mL, 2.66 mol)의 교반된 황색 용액을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 격렬한 N2발생은 투명한 갈색 용액의 형성을 수반하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃로 냉각시키고, 진공하에서 증발 건조시켜 암갈색 오일 (1.4 kg)을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 (3 L) 중에 재용해시키고, 순차적으로 포화 NaHCO3용액 (2 × 2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄 (1 L)으로 역류-세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 암갈색 오일 (1.14 kg)을 수득하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1 L, 1:1) 중에 용해시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)로 용출하는 실리카 겔 (6 kg)을 통해 여과에 의해 정제하여 황색 왁스성 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
d) 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조:질소하의 디클로로메탄 (825 mL) 중의 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (435 g, 1.24 mol)의 교반된 투명한 황색 용액을 실온에서 TFA (825 mL)로 처리하였으며, 이때 CO2발생이 관찰되었다. 주위 온도에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (2 L)로 재용해시키고, 순차적으로 물 (2 L), 50% NaHCO3용액 (2 L), 포화 NaHCO3용액 (2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 L)로 역류-세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4을 거쳐 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 농후한 펄프를 헥산(2 L)으로 처리하고, 교반하면서 0 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 냉헥산으로 충분히 세척하고, 40 ℃에서 정량으로 건조시켜 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
e) 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르의 제조:질소 대기하에서 메탄올 (5.9 L) 중의 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (225 g, 0.89 mol)의 교반된 백색 현탁액을 실온에서 5M KOH 용액 (3.58 L)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 80 ℃로 가열하였으며, 이때 투명한 무색 용액이 최종적으로 형성되었다. 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 약 40 ℃로 냉각시켰다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 잔류 수성 상을tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 3 L)로 추출하였다. 유기 상을 물 (0.5 L)로 역류-세척하였다. 필요한 경우 얼음을 첨가하여 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서, pH 1이 될 때까지 농축 HCl 용액 (2.5 L)을 합한 수성 상에 첨가하였다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 3 L)로 추출하고, 유기 상을 염수 (2 L)로 역류세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 약 1 L 부피로 농축시켰다. 황색 에틸 아세테이트 용액을 헥산 (2 L)으로 희석하고, 0 ℃에서 1시간 동안 정치시켰다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트 (8:2)로 철저하게 세척하고, 40 ℃에서 정량으로 건조시켜 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다. 추가 양을 모액로부터 회수할 수 있었다.
f) 4-(벤질옥시아세틸)아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르의 제조:냉욕조 온도에서 무수 디클로로메탄 (250 mL) 중의 4-아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 (25 g, 0.1054 mol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민 (18 mL, 0.421 mol)을 1회 분량으로 첨가하고, 이어서 벤질옥시아세틸 클로라이드 (알드리히, 18 mL, 0.1159 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. TLC/ LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 2 M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 황색 결정질 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
g) N-메틸-2-니트로-벤젠술폰아미드의 제조:메탄올 (35 mL) 중의 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (18.24 g, 0.082 mol)의 교반된 현탁액에 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 90 mL, 0.18 mol)을 부가물 깔대기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이어서 밤새 정치시켰다. TLC (용출액 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1)는 약간의 출발 물질이 잔존함을 나타냈다. 부가 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공하에서 증발시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다.
h) 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조:무수 THF (200 mL) 중의 N-메틸-2-니트로-벤젠술폰아미드 (17 g, 0.078 mol)의 용액을 하우스 진공하에서 탈기하였다. 활성탄 상의 팔라듐 (10% Pd, 3.7 g)을 첨가하고, 교반된 현탁액을 수소 (풍선)로 플러싱하였다. 상기 현탁액을 수소하에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 사용된 촉매를 순차적으로 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 진공하에서 증발시켜 점성의 담갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
i) 2-벤질옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조:3구 환저 플라스크 중의 4-(벤질옥시아세틸)아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 (27 g, 0.07 mol), 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (13 g, 0.07 mol) 및 무수 톨루엔 (500 mL)의 기계-교반된 현탁액에 삼염화인 (51 mL, 0.56 mol)을 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 환류 가열하였다. 45분 후, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용액 상을 고형물로부터 경사 분리하였다. 용액 및 고형물을 개별적으로 후처리하였다. 톨루엔 용액을 격렬하게 교반하면서 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하여 투명한 2상 용액을 수득하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출 (× 2)하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 유사하게, 고형물을에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3수용액과 함께 격렬하게 교반하여 투명한 2상 용액을 수득하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출 (× 2)하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오렌지색 오일을 디에틸 에테르로 연마하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 여과하여 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
k) 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조:무수 THF (270 mL) 중의 2-벤질옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (15 g, 0.028 mol)의 용액을 하우스 진공하에서 탈기하였다. 활성탄 상의 팔라듐 (아크로스, 10% Pd, 930 mg)을 첨가하고, 상기 현탁액을 수소 (풍선)로 플러싱하였다. 상기 현탁액을 수소하에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석은 출발 물질이 잔존함을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 결정을 순차적으로 메탄올, DCM 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시켜 크림 고형물을 수득하였다. 디에틸 에테르로 연마하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 여과하여 제거하고, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 미반응 출발 물질을 함유한 에테르성 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 수소화 2차 사이클 (Pd-C, 920 mg)에 적용시켰다: 수소하에서 밤새 교반한 후, TLC/LCMS는출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 상기와 같이 후처리하여 백색 고형물로서표제 화합물을 수득하였다.
l) 2-히드록시메틸-5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산의 제조:2-히드록시메틸-5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.006 g, 2.3 mmol)을 48% 브롬화수소산 중에 용해시키고, 상기 용액을 120 ℃에서 4.5시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 현탁액을 증발시켜 담황색 분말로서 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
m) 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 부틸 에스테르:실온에서 DMF (5 mL) 중의 2-히드록시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (238 mg, 0.58 mmol)의 용액에 탄화세슘 (187 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-브로모부탄 (0.062 mL, 0.58 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켰다. 자동화 구배 용출 (헥산 중의 0-80% 에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.98 (3 H, t,J= 7 Hz), 1.49 (2 H, m), 1.76 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.65 (3 H, d,J= 5 Hz), 2.75 (3 H, s), 3.98 (1H, t,J= 5 Hz), 4.07 (2 H, d,J= 5 Hz), 4.39 (2 H, m), 4.80 (1 H, br t,J= 5 Hz), 7.36 (1 H, dd,J= 1.5, 8 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.76 (2 H, m), 8.14 (1 H, dd,J= 1.5, 8 Hz).
실시예 103: 2,5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 시클로부틸메틸 에스테르
a) 4-아세틸아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르의 제조:아르곤하에서DCM (50 mL) 중의 4-아세틸아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 (5 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (11 mL, 60 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액을 냉욕조 상에서 냉각시켰다. 아세트산 무수물 (2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 정치시켜 실온이 되게 하고, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔사에 에틸 아세테이트 및 2M 염산을 첨가하였다. 백색 고형물을 2상 혼합물로부터 침전시켰다. 백색 고형물을 여과하여 제거하고, 여액의 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 추가 백색 고형물을 수득하였다. 합한 백색 고형물을 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2,5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조:톨루엔 (220 mL) 중의 4-아세틸아미노-2,6-디메틸-이소프탈산 1-에틸 에스테르 (5.39 g, 1.95 mmol), 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (3.63 g, 1.95 mmol), 및 삼염화인 (8.5 mL, 9.7 mmol)의 불균질 혼합물을 140 ℃ (오일 용액기 온도)에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로냉각시키고, 이어서 진공하에서 증발시켰다. 충분한 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔사를 용해시키고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 연마하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 여과하여 제거하였다. 여과 용액을 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 연마하여 백색 고형물의 2차 생성물을 수득하였다. 증발-연마 절차를 반복하여 백색 고형물의 2개의 추가 생성물을 수득하였다. 합한 백색 고형물을 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
c) 2,5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산의 제조:2,5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.006 g, 2.3 mmol)를 48% 브롬화수소산 중에서 용해시키고, 상기 용액을 120 ℃에서 4.5시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 현탁액을 증발시켜 담황색 분말로서 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
d) 2,5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 시클로부틸메틸 에스테르의 제조:냉욕조 온도에서 DMF (4.5 mL) 중의 2,5,7-트리메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (196 mg, 0.488 mmol)의 용액에 헥사메틸디실라지드화나트륨 (THF 중의 1.0 M, 0.488 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온시키고, 그후에, 브로모메틸 시클로부탄 (0.055 mL, 0.488 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 요오드칼륨 (촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 단일 방식 전자파 기구로 1시간 25분 동안 봉합된 튜브 내에서 90 ℃로 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 포화 수성 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켰다. 자동화 구배 용출 (헥산 중의 10-80% 에틸 아세테이트) 플래시 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.87 (2 H, m), 1.94 (2 H, m), 2.13 (2 H, m) 오버랩핑 2.18 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.65 (3 H, d,J= 5 Hz), 2.73 (3 H, s) 오버랩핑 2.77 (1 H, m), 4.35 (2 H, d,J= 5 Hz), 4 82 (1 H, br m), 7.35 (1 H, dd,J= 1, 8 Hz), 7 41 (1 H, s), 7.71 (1 H, m), 7 78 (1H, m), 8.14 (1 H, dd,J= 1.5, 8 Hz).
R1이 SO2-NHCH3이고, R2, R3, R4및 R5가 H이고, R7및 R8이 메틸인 하기의 화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용한 것 이외에는 실시예 102 또는 103의 절차에 따라 제조할 수 있었다 (Ex = 실시예; 하기 HPLC 보유 데이타 [분] 및 이온질량과 함께):
*HPLC 조건: 페노메넥스 루나 역상 C18 3 마이크론 30 × 4.9 mm; 구배 용출 물 (+0.08% 포름산) 중의 10% MeCN에서 100% MeCN 10분에 걸쳐 (유속 = 3.0 mL/분; 검출 = 254 nm).

Claims (17)

  1. 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    식 중,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬; -SO2R10; 시아노; -SO2N(R10)R11; -S-R10또는 -SOR10이거나; 또는 R1과 R2또는 R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 카르보시클릭 기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    R6는 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13, -CH2-X-C(O)-R14, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
    R7, R8및 R9은 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬이거나; 또는 R10및 R11은 함께 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 디히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, -SO2R10, -SO2N(R10)R11, -S-R10, -SOR10, -C1-C4-알킬렌-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-SOR10, -C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -CON(R10)R11, -C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, 플루오로알킬이거나, 또는 R12및 R13은 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R14은 NH, C1-C4알킬-NH-, C2-C4알케닐-NH-, C3-C7시클로알킬-NH-, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알킬-NH-, 디히드록시C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐-NH-, -NH-C1-C4-알킬렌-CN, -NH-SO2R10, -NH-SO2N(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-S-R10, -NH-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -NH-CON(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, -NH-플루오로알킬, 또는 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기이고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    단, R1이 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 수소이고, R2, R3, R4가 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R5가 수소 또는 메틸인 경우, R12는 수소,C2-C4알킬, C2-C4알케닐, 히드록시C1-C4알킬, -C1-C4-알킬렌-SO2R10또는 -C1-C4-알킬렌-SOR10이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4및 R5가 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬; -SO2R10; 시아노; -SO2N(R10)R11; -S-R10또는 -SOR10이거나; 또는 R1과 R2또는 R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 카르보시클릭 기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    R6가 C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
    R7, R8및 R9이 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    R10및 R11이 독립적으로 수소, C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬이거나; 또는 R10및 R11이 함께 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R12및 R13이 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 디히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, -SO2R10, -SO2N(R10)R11, -S-R10, -SOR10, -C1-C4-알킬렌-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-SOR10, -C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -CON(R10)R11, -C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, 플루오로알킬이거나, 또는 R12및 R13은 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R14이 NH, C1-C4알킬-NH-, C2-C4알케닐-NH-, C3-C7시클로알킬-NH-, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알킬-NH-, 디히드록시C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐-NH-, -NH-C1-C4-알킬렌-CN, -NH-SO2R10, -NH-SO2N(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-S-R10, -NH-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -NH-CON(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, -NH-플루오로알킬, 또는 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기이고;
    X가 O 또는 CH2이고;
    단, R1이 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 수소이고, R2, R3, R4가 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R5가 수소 또는 메틸인 경우, R12는 수소, C2-C4알킬, C2-C4알케닐, 히드록시C1-C4알킬, -C1-C4-알킬렌-SO2R10또는 -C1-C4-알킬렌-SOR10이 아닌 유기 염기 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 -SO2NHCH3을 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호가 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 2-에틸카르바모일옥시메틸-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(2-히드록시-에틸카르바모일옥시메틸)-5,7-디메틸-3-(2-메틸술파모일-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    R1은 수소, -CH2C(O)OCH3, -CH2CH2C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, 시아노, -SO2-1-피롤리디닐, -SO2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH3)CH2COOH, -S-CH3, -SOCH3이거나, 또는 R1은 R2와 함께 -NH-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH- 고리를 형성하고;
    R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬; -SO2R10; 시아노; -SO2N(R10)R11; -S-R10또는 -SOR10이거나; 또는 R1과 R2또는 R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 카르보시클릭 기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 방향족 또는 지방족 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    R6는 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13, -CH2-X-C(O)-R14, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
    R7, R8및 R9은 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알킬C1-C4알킬; C1-C4알콕시C1-C4알킬; C1-C4알킬카르복시; 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬; 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐C1-C4알킬이거나; 또는 R10및 R11은 함께 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 5 내지 10원의 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 디히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노, -SO2R10, -SO2N(R10)R11, -S-R10, -SOR10, -C1-C4-알킬렌-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-SOR10, -C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -CON(R10)R11, -C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, 플루오로알킬이거나, 또는 R12및 R13은 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R14은 NH, C1-C4알킬-NH-, C2-C4알케닐-NH-, C3-C7시클로알킬-NH-, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알콕시C1-C4알킬-NH-, 히드록시C1-C4알킬-NH-, 디히드록시C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬-NH-, C1-C4알콕시카르보닐-NH-, -NH-C1-C4-알킬렌-CN, -NH-SO2R10, -NH-SO2N(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-S-R10, -NH-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-SOR10, -NH-C1-C4-알킬렌-NH-SO2R10, -NH-C1-C4-알킬렌-CON(R10)R11, -NH-CON(R10)R11, -NH-C1-C4-알킬렌-C(O)OR10, -NH-플루오로알킬, 또는 5 내지 10원의 치환되거나 비치환된 지방족 헤테로시클릭 기이고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    단, R1이 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 수소이고, R2, R3, R4가 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R5가 수소 또는 메틸인 경우, R12는 수소, C2-C4알킬, C2-C4알케닐, 히드록시C1-C4알킬, -C1-C4-알킬렌-SO2R10또는 -C1-C4-알킬렌-SOR10이 아니다.
  6. 제3항에 있어서, R1이 -SO2NHCH3을 나타내고, 나머지 라디칼 및 기호가 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물.
  7. (i) R6가 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13이고, R13이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (ii) (i)과는 별도로 R6가 -CH2-O-C(O)-N(R12)R13이고, R13이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (iii) R6= -CH2-X-C(O)-R14및 X = CH2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (iv) R6= -CH2-X-C(O)-R14및 X = O인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (v) R6가 C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하며, 이와 같이 수득되는 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가 염의 제조 방법.
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    [화학식 VIII]
    [화학식 IX]
    [화학식 X]
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R12및 R14은 제1항에서 정의한 바와 같고, R6는 C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 Br이다.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 화합물.
  9. 제1항 또는 제5항에 있어서, 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 유기 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 화합물.
  10. 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물을 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  11. 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제로서의, 유기 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물의 용도.
  12. 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 유기 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물의 용도.
  13. 녹내장, 정상 안압 녹내장, 및 망막 및 시신경의 신경변성 질환 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물의 용도.
  14. 치료 유효량의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물을 안구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 녹내장, 정상 안압 녹내장, 및 망막 및 시신경의 신경변성 질환 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질환의 치료 또는 예방 방법.
  15. (a) 치료 유효량의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물 및 (b) 예를 들어 만성 통증, 골 및 류마티스성 관절염, 건막염 및 통풍의 치료 및 예방에 사용하기 위한 제2 약물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 조합물.
  16. 치료 유효량의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물을 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  17. (a) 치료 유효량의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항 또는 제5항의 화합물 및 (b) 예를 들어 만성 통증, 골 및 류마티스성 관절염, 건막염 및 통풍의 치료 및 예방에 사용하기 위한 제2 약물을 포함하는 조합물을 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태를 갖는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 카나비노이드 수용체 활성화가 작용하거나 관련되는 질환 또는 상태를 갖는 포유동물의 치료 방법.
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