CN106146414A - 喹唑啉二酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的喹唑啉二酮类衍生物及其制备方法和用途，该类化合物包括具有通式V所示结构的化合物及其药学上可接受的盐或水合物。本发明提供的化合物是新型***素II型受体CB2的活性配体，可制备治疗、预防和缓解由CB2受体介导的疾病的药物。所述药物为***素CB2受体的激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂。结构通式V为：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以喹唑啉二酮为母核的化合物及其在药学上可接受盐或水合物、其制备方法以及这类化合物在治疗、预防和抑制由CB2受体介导的疾病的药物中的应用。
背景技术
植物***被用作药物已经有数千年的历史，其活性成分统称为***素。1964年，Gaoni和Mechoulam报道了***主要活性成分为Δ9-四氢***酚(Δ9-THC)，随后对其进行了分离及结构确证，标志着人类对于***素类物质现代研究的开端。***素类物质在人体内主要作用于***素受体。目前被人们广泛熟知的***受体主要有两种类型，即***I型受体(CB1)和***II型受体(CB2)，两者同属G-蛋白偶联受体的视紫红质样家族，具有典型的7段α-螺旋的跨膜结构，并参与人体多种生理功能的调节。CB1和CB2的整个氨基酸序列同源性为44％，相对保守的跨膜区氨基酸序列有68％的同源性(Pertwee,R.G.Pharmacology ofCannabinoid CB1and CB2Receptors.Pharmacol.Ther.1997,74,129-180)。从分布上来看，CB1受体主要分布于中枢神经***，如海马区、嗅觉区、黑质下网状部分等，主要参与调节认知、记忆和感觉传递等功能(Galiègue,S.；Mary,S.；Marchand,J.；Dussossoy,D.；Carrière,D.；Carayon,P.；BouaboμLa,M.；Shire,D.；Le Fur,G.；Casellas,P.,Expression ofCentral and Peripheral Cannabinoid Receptors in Human Immune Tissues andLeukocyte Subpopulations.Eur.J.Biochem.1995,232,54-61)；而CB2受体主要分布于外周组织，尤其是免疫组织，如脾脏边缘区、胸腺、扁桃体、B和T细胞，巨噬细胞等，主要参与免疫功能的调节(Di Marzo,V.；et al.The endocannabinoid system and its therapeuticexploitation.Nat.Rev.Drug Discov.2004,3,771-784)。CB1受体和CB2受体都属于Gi/o型G蛋白偶联受体，通过该种受体可以激活多重细胞内信号转导通路。CB2受体可通过抑制腺苷酸环化酶、激活丝裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)通道等来抑制cAMP的生成、调节磷酯酰肌醇-3激酶(PI3K)和神经酰胺代谢。
传统***素配体的基本结构主要可分为以下五类：1)以Δ9-THC为代表的经典***素类化合物，该类化合物是从天然植物中提取的***素类物质或在天然产物的基础上进行结构改造而得，多环结构是其共同特征；2)以CP55940为代表的非经典***素类化合物，该类化合物多为经典***素类的衍生物；3)以内源性神经递质Ananamide为代表的脂肪酸胺类化合物，为花生四烯酸的衍生物；4)以WIN55212-2为代表的氨烷基吲哚类化合物；5)以SR141716A和SR144528为代表的二芳基吡唑类化合物。随着高通量筛选及虚拟筛选等新技术手段在药物化学领域的应用日益广泛，越来越多结构新颖的***素配体被不断报道，在化学结构上表现出丰富的多样性。
现代研究表明***素受体与人体多种疾病有关。CB1拮抗剂可用于减肥、戒烟等新药的开发，CB2的配体则可用于治疗免疫***疾病及炎症、疼痛、急慢性肝病、骨质疏松、动脉粥样硬化等疾病。由于CB1主要位于中枢神经***，其配体容易引起严重的中枢神经副作用，如记忆力减退、抑郁症、运动协调能力下降等。例如利莫那班，它是一个CB1的拮抗剂，2006年在欧洲上市，用于治疗肥胖症，但由于其可能引起抑郁、焦虑等副作用而迅速下架。而CB2主要分布于外周***，避免了这一严重的中枢神经副作用，因其较高的安全性，而成为一个更具前景的药用靶点。目前，由GSK公司报道的CB2激动剂GW842166X作为镇痛药物已完成三个临床二期研究，但药效并不理想(Giblin,G.M.P.；et al.Discovery of 2-[(2,4-Dichlorophenyl)amino]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)-5-pyrimi dinecarboxamide,a Selective CB2Receptor Agonistfor the Treatment of Inflammatory Pain.J.Med.Chem.2007,50,2597-2600)；CB2激动剂S-777469作为用于治疗特应性皮炎的候选药物也已完成临床二期研究(Odan,M.,etal.,Discovery of S-777469:an orally available CB2agonist as an antipruriticagent.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,2803-2806)。现在CB2选择性配体的研究还多集中在临床前阶段和临床研究阶段，尚无上市药物。因此发现高活性、高选择性的CB2配体对于药物研发具有重要意义。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其结构通式V为：
其中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、羟基；
R5选自C2-C6直链烷基、带有C3-C6环的烷烃基、3-丁烯-1-基；
R6选自C2-C6直链或支链烷基、C3-C6环烃基、带有C3-C6环的烷烃基、芳基、杂芳基、杂环基或金刚烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元芳香性基团；
所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的4-10元非芳香性基团。
在本发明的通式V化合物及其药学上可接受的盐或水合物，优选具体化合物包括：
(1)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(2)2-(1-(3-丁烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(3)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(4)N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(5)N-正丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(6)2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(7)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(8)N-正丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(9)N-环己基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(10)N-叔丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(11)N-正丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(12)N-环己基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(13)N-叔丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(14)N-正丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(15)2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(16)N-叔丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(17)N-正丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(18)N-环己基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(19)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(20)2-(1-(3-丁烯-1-基)-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(21)N-叔丁基-2-(1-乙基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(22)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(23)N-叔丁基-2-(1-正丁基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(24)N-叔丁基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(25)N-正丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(26)N-环己基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(27)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正己基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(28)N-叔丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(29)N-正丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(30)2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(31)N-叔丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(32)N-正丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(33)N-环己基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(34)N-叔丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(35)N-正丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(36)N-环己基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(37)N-叔丁基-2-(7-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(38)2-(7-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(39)N-叔丁基-2-(7-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(40)N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(41)N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(42)N-叔丁基-2-(6-氟-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(43)N-叔丁基-2-(6-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(44)2-(6-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(45)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(46)N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(47)2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(48)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(49)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺
(50)N-环丙基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(51)N-正丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(52)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丁基乙酰胺
(53)N-环己基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(54)N-叔丁基-2-(1-正己基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
及其上述具体化合物在药学上可接受的盐或水合物。
本说明书中所述“药学上可接受的盐”具体的可列举本发明所提供的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
本发明的第二个目的是提供一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受盐或水合物的制备方法，下面是本发明的一个优选的实施方案：
(1)式I化合物与式II化合物反应生成式III化合物；
(2)式VI化合物与式III化合物反应生成式V化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6与通式V中的定义相同。
(3)化合物V溶于无水甲醇中，冰浴下加入适量的酸如丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸，或盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸，旋干溶剂，得到其可药用酸加成盐；或将化合物V溶于无水乙醇中，加入等当量的氢氧化钠、碘化钾及卤代烃如碘甲烷，加热回流过夜，粗产物经丙酮重结晶纯化得到化合物V在药学上可接受的季铵盐。
(4)将化合物V溶于酸的水溶液中，向该体系中加入非酸性有机溶剂，通过结晶方法得到化合物V的水合物。其中适宜的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、氢溴酸、硝酸、甲酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、马来酸、草酸、三氟乙酸；非酸性有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、***、石油醚、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺。
本发明再一方面涉及一种式VI化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)式VI化合物按如下方法制得：
碱性条件下，将化合物A-1和A-2经N-烷基化得到N-取代化合物A-3，再在高温下，与尿素热分解生成的氰酸进行合环形成式VI化合物。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱，选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
其中，R1、R2、R3、R4为氢原子，R5与权利要求1中的定义相同。
或者
(2)式VI化合物按如下方法制得：
化合物A-1与BTC缩合反应得到化合物A-4，在氢化钠存在下，经N烷基化反应得到化合物A-5，再在高温下，与尿素反应形成式VI化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5与权利要求1中的定义相同。
或者
(3)式VI化合物按如下方法制得：
化合物A-1经氯化亚砜氯代后，与叔丁胺反应得到式A-7化合物；化合物A-7与氯甲酸乙酯或者氯甲酸甲酯反应后得到式A-8化合物，再经N,N'-羰基二咪唑或者氢氧化钾、乙醇回流反应得式A-9化合物；在甲醇钠存在下，经N烷基化反应得到式A-10化合物；再在酸性条件下回流反应得式VI化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5与通式V中的定义相同。
本发明的第三个目的是提供一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗、预防、缓解及抑制由CB2受体介导的疾病的药物中应用。
所述疾病是由CB2受体活性配体调节引起的癌症、炎症、获得性免疫缺陷综合症、自身免疫性疾病、风湿类疾病、过敏、疼痛、急慢性肝病、骨质疏松、动脉粥样硬化、多发性硬化症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病。
本发明的第四个目的是提供一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物，并可进一步包含赋形剂、稀释剂及载体。本发明的化合物可以以未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇等)溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的，认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。本发明的药物组合物可包括一种或多种本发明的化合物，典型的配方是通过混合本发明的化合物及其药学上可接受的盐或水合物与载剂、赋形剂或稀释剂进行制备。适宜的载剂、赋形剂或稀释剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、溶剂、水等物质。所述药物的剂型选用固体制剂或液体制剂，具体的为片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂或气雾剂。
本发明提供的化合物是新型***素II型受体CB2的活性配体，该类化合物包括具有通式V所示结构的化合物及其药学上可接受的盐或水合物。本发明化合物是***受体CB2的激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂，可制备治疗、预防和缓解由CB2受体介导的疾病的药物，具有很好的药物开发前景。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明，具体实施例的目的是进一步说明本发明内容但不意味着对本发明进行限制。
本发明具体实施例中使用的初始原料、反应试剂等均为市售产品。实施例55列举了化合物7的盐酸盐、季铵盐、一水合物的制备方法，其他化合物可以参考该方法，也可以采用本领域常用的方法形成其他盐。
实施例1：N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物1)
a)2-氯-N-叔丁基乙酰胺(化合物1a)
将叔丁胺(438.8mg，6.00mmol)，碳酸钾(995.1mg，7.20mmol)置于6mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，将氯乙酰氯(677.6mg，6.00mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量水，二氯甲烷萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品为白色固体。收率：74.9％；熔点:81.0-82.1℃。
b)2-氨基-N-叔丁基-6-甲基苯甲酰胺(化合物1b)
将2-氨基-6-甲基苯甲酸(800.0mg，5.29mmol)置于50mL单口圆底烧瓶中，N2置换后，加入9.8mL二氯亚砜，回流反应3h，然后于真空下浓缩干，加入7.8mL干燥的四氢呋喃溶液；再将上述酰氯的四氢呋喃溶液于0℃下缓慢加入叔丁胺(5.6mL，52.92mmol)的四氢呋喃溶液(7.8mL)中，室温反应过夜。反应结束后，冷却至室温后，反应液浓缩至干，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：72.5％；熔点：102.2-103.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(s,1H),4.08(s,2H),2.33(s,3H),1.48(s,9H)。
c)乙基(2-(叔丁基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)氨基甲酸酯(化合物1c)
将化合物1b(81.7mg，0.40mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入1mL氯甲酸乙酯，95℃反应3h。反应结束后，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：70.3％；熔点：129.6-130.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.68(s,1H),4.22-4.18(q,2H),2.38(s,3H),1.47(s,9H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
d)3-叔丁基-5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1d)
将化合物1c(100.0mg，0.48mmol)溶于4mL干燥的四氢呋喃溶液中，再加入N,N'-羰基二咪唑(163.5mg，1.01mmol)，回流反应过夜。反应结束后，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：44.8％；熔点：207.2-108.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),2.69(s,3H),1.77(s,9H)。
e)3-叔丁基-1-环丙基甲基-5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1e)
将化合物1d(40.0mg，0.17mmol)溶于2mL DMF中，依次加入甲醇钠(14.0mg，0.26mmol)、溴甲基环丙烷(18μL，0.19mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色液体，直接用于下一步反应。
f)1-环丙基甲基-5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1f)
将化合物1e(77.7mg，0.27mmol)置于10ml单口圆底烧瓶中，加入2mL 1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌溶解，再加入1.6mL 6N HCl溶液，加热回流，TLC监测至反应完全。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体，熔点：176.7-178.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),4.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.21-1.27(m,1H),0.57-0.54(m,4H)。
g)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物1)
将化合物1f(10.2mg，0.04mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(12.2mg，0.08mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(7.9mg，0.05mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：90.8％；熔点：202.1-202.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.63(s,2H),4.08(d,J＝7.0Hz,2H),2.81(s,3H),1.37(s,9H),1.26-1.21(m,1H),0.55-0.52(m,4H)。
实施例2：2-(1-(3-丁烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物2)
a)1-(3-丁烯-1-基)-3-叔丁基-5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物2a)
实验方法同实施例1中化合物1e的制备方法，只是用4-溴-1-丁烯代替了溴甲基环丙烷，得到黄色液体，直接用于下一步反应。
b)1-(3-丁烯-1-基)-5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物2b)
实验方法同实施例1中化合物1f的制备方法，只是用化合物2a(42.6mg，0.15mmol)代替了化合物1f，得到白色固体。收率：42.9％；熔点：167.4-168.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),5.92-5.84(m,1H),5.15-5.10(m,2H),4.20-4.16(m,2H),2.82(s,3H),2.52-2.47(m,2H)。
c)2-(1-(3-丁烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物2)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是用化合物2b代替了化合物1f，得到白色固体。收率：98.7％；熔点：199.9-200.7℃。
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ7.50(t,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),5.91-5.83(m,1H),5.55(s,1H),5.15-5.09(m,2H),4.62(s,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.52-2.47(q,2H),1.37(s,9H)。
实施例3：N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物3)
a)3-叔丁基-5-甲基-1-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3a)
实验方法同实施例1中化合物1e的制备方法，只是用溴代正丙烷代替了溴甲基环丙烷，得到黄色液体，直接用于下一步反应。
b)5-甲基-1-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3b)
实验方法同实施例1中化合物1f的制备方法，只是用化合物3a(53.8mg，0.20mmol)代替了化合物1f，得到白色固体。收率：70.3％；熔点：183.8-184.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),4.06(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(s,3H),1.79-1.75(m,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)。
c)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物3)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是用化合物3b代替了化合物1f，得到白色固体。收率：92.1％；熔点：212.2-212.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),5.57(s,1H),4.62(s,2H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),2.80(s,3H),1.79-1.74(m,2H),1.37(s,9H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例4：N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物4)
a)5-甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物4a)
将2-氨基-6-甲基苯甲酸(100.0mg，0.66mmol)、三光气(65.4mg，0.22mmol)至于25mL单口圆底烧瓶中，再缓慢滴加入3mL四氢呋喃溶液，加热至45-50℃，反应3h。反应结束后，浓缩溶剂，加入正己烷，析出固体过滤，干燥得粗产物。熔点：209-209.6℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝6.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),2.58(s,3H)。
b)1-正丁基-5-甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物4b)
将化合物4a(204.0mg，1.15mmol)、氢化钠(55.3mg，1.38mmol)置于25mL双颈瓶中，N2置换后，加入4mL干燥的DMF溶液，于室温反应1h后，再加入溴代正丁烷(148μL，1.38mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量冰水，搅拌10min，抽滤出固体得粗产物。
c)1-正丁基-5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4c)
将化合物4b(155.8mg，0.67mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入尿素(120.3mg，2.09mmol)，于200℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色固体。收率：43.7％；熔点：161.3-162℃。
d)N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物4)
将化合物4c(19.0mg，0.08mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(21.3mg，0.15mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(12.7mg，0.08mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：97.4％；熔点：198.9-199.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),5.55(s,1H),4.63(s,2H),4.12(t,J＝7.5Hz,2H),2.80(s,3H),1.74-1.68(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.37(s,9H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例5：N-正丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物5)
a)2-氯-N-正丁基乙酰胺(化合物5a)
将正丁胺(585.1mg，8.00mmol)，碳酸钾(1.3g，9.60mmol)置于8mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，将氯乙酰氯(903.5mg，8.00mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量的水，二氯甲烷萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品为黄色油状液体。收率：86.1％。
b)N-正丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物5)
实验方法同实施例4中化合物4的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到
白色固体。收率：98％；熔点：185.9-186.4℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.79(s,1H),4.70(s,2H),4.12(t,J＝7.6Hz,2H),3.31-3.26(q,2H),2.80(s,3H),1.73-1.70(m,2H),1.52-1.43(m,4H),1.37-1.32(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6：2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺(化合物6)
a)2-氯-N-环己基乙酰胺(化合物6a)
将环己胺(992.0mg，10.00mmol)，碳酸钾(1.66g，12.00mmol)置于10mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，将氯乙酰氯(1.13g，10.00mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量的水，二氯甲烷萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品白色固体。收率：74.9％；熔点:103.8-105.9℃。
b)2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺(化合物6)
实验方法同实施例4中化合物4的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到
白色固体。收率：97％；熔点:218.2-218.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),5.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.12(t,J＝7.6Hz,2H),3.83-3.78(m,1H),2.80(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.73-1.67(m,4H),1.61-1.58(m,1H),1.48-1.42(m,2H),1.36-1.30(m,2H),1.19-1.14(m,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7：N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物7)
a)5-甲基-1-正戊基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物7a)
实验方法同实施例4中化合物4b的制备方法，只是用溴代正戊烷代替了溴代正丁烷，抽滤得粗产物。
b)5-甲基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物7b)
实验方法同实施例4中化合物4c的制备方法只是用化合物7a代替了4b，得到白色固体。收率：47.9％；熔点：140-141℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(s,3H),1.76-1.70(m,2H),1.43-1.40(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
c)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物7)
将化合物7b(13.5mg，0.05mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.1mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(9.0mg，0.06mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到白色固体。收率：87.3％；熔点：192.6-193℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),5.55(s,1H),4.63(s,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.80(s,3H),1.76-1.70(m,2H),1.41-1.39(m,4H),1.37(s,9H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例8：N-正丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物8)
实验方法同实施例7中化合物7的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：95.9％；熔点：163-164.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),5.80(s,1H),4.71(s,2H),4.11(t,J＝8.0Hz,2H),3.31-3.27(q,2H),2.80(s,3H),1.75-1.70(m,3H),1.53-1.47(m,2H),1.41-1.39(m,4H),1.37-1.33(m,2H),0.94-0.90(m,6H)。
实施例9：N-环己基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物9)
实验方法同实施例7中化合物7的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：93％；熔点：192.3-193.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),5.68(s,1H),4.68(s,2H),4.10(t,J＝7.5Hz,2H),3.81-3.78(m,1H),2.80(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.74-1.68(m,4H),1.61-1.58(m,1H),1.40-1.39(m,4H),1.36-1.30(m,2H),1.19-1.12(m,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例10：N-叔丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物10)
a)1-正己基-5-甲基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物10a)
实验方法同实施例4中化合物4b的制备方法，只是用溴代正己烷代替了溴代正丁烷，抽滤得粗产物。
b)1-正己基-5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物10b)
实验方法同实施例4中化合物4c的制备方法只是用化合物10a代替了化合物4b，得到白色固体。收率：35.2％。
c)N-叔丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物10)
将化合物10b(15.0mg，0.06mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.9mg，0.12mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(9.5mg，0.06mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到白色固体。收率：78％；熔点：188.1-189℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.62(s,2H),4.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(s,3H),1.73-1.68(m,2H),1.42-1.40(m,2H),1.37(s,9H),1.34-1.28(m,4H),0.90(t,J＝5.6Hz,3H)。
实施例11：N-正丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物11)
实验方法同实施例10中化合物10的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：71.7％；熔点：165.1-165.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),5.82(s,1H),4.70(s,2H),4.10(t,J＝7.6Hz,2H),3.31-3.26(q,2H),2.80(s,3H),1.72-1.70(m,2H),1.51-1.48(m,2H),1.42-1.40(m,2H),1.33-1.30(m,6H),0.93-0.89(m,6H)。
实施例12：N-环己基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物12)
实验方法同实施例10中化合物10的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：86.5％；熔点：183.1-184℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.61(d,J＝7.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.10(t,J＝7.6Hz,2H),3.83-3.78(m,1H),2.80(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.72-1.68(m,5H),1.42-1.40(m,2H),1.34-1.30(m,6H),1.19-1.11(m,3H),0.90(t,J＝5.6Hz,3H)。
实施例13：N-叔丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物13)
a)5-氯-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物13a)
将2-氨基-6-氯苯甲酸(500.0mg，2.91mmol)、三光气(288.3mg，0.97mmol)至于25mL单口圆底烧瓶中，再缓慢滴加入14mL四氢呋喃溶液，加热至45-50℃，反应3h。反应结束后，浓缩溶剂，加入正己烷，析出固体过滤，干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
b)5-氯-1-正戊基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物13b)
将化合物13a(100.0mg，0.51mmol)、氢化钠(24.3mg，0.61mmol)置于10mL双颈瓶中，N2置换后，加入2mL干燥的DMF溶液，于室温反应1h后，再加入溴代正丁烷(75μL，0.61mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量冰水，搅拌10min，抽滤出固体得粗产物。
c)5-氯-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物13c)
将化合物13b(97.4mg，0.36mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入尿素(65.6mg，1.09mmol)，于200℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：43.7％；熔点：130-133.4℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.09(t,J＝7.6Hz,2H),1.73-1.70(m,2H),1.42-1.38(m,4H),0.93(t,J＝6.0Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物13)
将化合物13c(20.0mg，0.07mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(20.7mg，0.15mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(12.3mg，0.08mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到白色固体。收率：99％；熔点：212.6-213.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(dd,J＝1.0Hz,J＝9.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.63(s,2H),4.12-4.09(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.41-1.38(m,4H),1.37(s,9H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例14：N-正丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物14)
实验方法同实施例13中化合物13的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：90％；熔点：184.2-184.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),5.71(s,1H),4.71(s,2H),4.12(t,J＝7.5Hz,2H),3.32-3.28(q,2H),1.76-1.70(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.42-1.39(m,4H),1.38-1.33(m,2H),0.95-0.91(m,6H)。
实施例15：2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺(化合物15)
实验方法同实施例13中化合物13的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：81.3％；熔点：206.2-206.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(t,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(d,J＝7.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.81-3.75(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.74-1.68(m,4H),1.62-1.59(m,1H),1.42-1.39(m,4H),1.36-1.30(m,2H),1.20-1.12(m,3H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例16：N-叔丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物16)
a)5-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物16a)
将2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(500.0mg，2.99mmol)、三光气(295.9mg，1.00mmol)至于25mL单口圆底烧瓶中，再缓慢滴加入14mL四氢呋喃溶液，加热至45-50℃，反应3h。反应结束后，浓缩溶剂，加入正己烷，析出固体过滤，干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
b)2-氨基-N-叔丁基-6-甲氧基苯甲酰胺(化合物16b)
将化合物16a(100.0mg，0.52mmol)溶于2mL DMF溶液中，依次加入叔丁胺(60μL，0.57mmol)、DMAP(6.3mg，0.05mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：38.6％；熔点：94.8-95.2℃。
c)3-叔丁基-5-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物16c)
将化合物16b(42.2mg，0.19mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入N,N'-羰基二咪唑(64.0mg，0.39mmol)，再加入1.5mL干燥的四氢呋喃溶液，回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：66.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(dd,J＝1.0Hz,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,3H),1.60(s,9H)。
d)3-叔丁基-5-甲氧基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物16d)
将化合物16c(20.0mg，0.08mmol)溶于1mL DMF中，依次加入甲醇钠(6.5mg，0.12mmol)、溴代正戊烷(15μL，0.10mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色液体，直接用于下一步反应。
e)5-甲氧基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物16e)
将化合物16d(13.9mg，0.04mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入1mL 1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌溶解，再加入1mL 6N HCl溶液，加热回流，TLC监测至反应完全。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体，收率：84.3％；HRMS(ESI):m/zcalculated for C14H18N2O3[M+H]+,263.1394；found,263.1351。
f)N-叔丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物16)
将化合物16e(9.7mg，0.04mmol)溶于1.5mL DMF溶液中，加入碳酸钾(10.2mg，0.07mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(6.1mg，0.04mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到白色固体。收率：93.5％；熔点：198.7-199℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(s,1H),4.61(s,2H),4.09(t,J＝8.0Hz,2H),3.97(s,3H),1.76-1.71(m,2H),1.41-1.38(m,4H),1.35(s,9H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例17：N-正丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物17)
实验方法同实施例16中化合物16的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：95.8％；熔点：181.8-182.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.89(d,J＝4.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.07(t,J＝7.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.27-3.23(q,2H),1.73-1.70(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.40-1.37(m,4H),1.36-1.30(m,2H),0.93-0.87(m,6H)。
实施例18：N-环己基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物18)
实验方法同实施例16中化合物16的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：91.3％；熔点：206.2-206.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.64(s,1H),4.67(s,2H),4.08(t,J＝8.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.80-3.74(m,1H),1.94-1.91(m,2H),1.74-1.66(m,4H),1.60-1.57(m,1H),1.41-1.38(m,4H),1.36-1.29(m,2H),1.17-1.09(m,3H),0.92(t,J＝6.5Hz,3H)。
实施例19：N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物19)
a)2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺(化合物19a)
将2-氨基-3-甲基苯甲酸(800.0mg，5.29mmol)置于50mL单口圆底烧瓶中，N2置换后，加入9.8mL二氯亚砜，回流反应3h，然后于真空下浓缩干，加入7.8mL干燥的四氢呋喃溶液；再将上述酰氯的四氢呋喃溶液于0℃下缓慢加入叔丁胺(5.6mL，52.92mmol)的四氢呋喃溶液(7.8mL)中，室温反应过夜。反应结束后，冷却至室温后，反应液浓缩至干，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色固体。收率：63.7％；熔点：103.6-104.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.59(t,J＝7.5Hz,1H),5.86(s,1H),5.46(br s,2H),2.17(s,3H),1.47(s,9H)。
b)3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物19b)
将化合物19a(100.0mg，0.48mmol)溶于4mL干燥的DMF溶液中，再加入N,N'-羰基二咪唑(163.5mg，1.01mmol)，回流反应过夜。反应结束后，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：90.2％；熔点：194-195℃。
c)3-叔丁基-1-环丙甲基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物19c)
将化合物19b(40.0mg，0.17mmol)溶于2mL DMF中，依次加入甲醇钠(14.0mg，0.26mmol)、溴甲基环丙烷(18μL，0.19mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色液体，直接用于下一步反应。
d)1-环丙甲基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物19d)
将化合物19c(67.3mg，0.24mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL 1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌溶解，再加入1.6mL 6N HCl溶液，加热回流，TLC监测至反应完全。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：21.6％；熔点：177.9-179.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.12(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),4.26(d,J＝7.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.01-0.98(m,1H),0.47-0.44(m,2H),0.35-0.32(m,2H)。
e)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物19)
将化合物19d(9.0mg，0.04mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(10.8mg，0.08mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(6.4mg，0.04mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：87.3％；熔点：200.5-201℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.46(dd,J＝0.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),5.55(s,1H),4.63(s,2H),4.27(d,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.36(s,9H),1.01-0.98(m,1H),0.46-0.42(m,2H),0.32-0.29(m,2H)。
实施例20：2-(1-(3-丁烯-1-基)-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物20)
a)1-(3-丁烯-1-基)-3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物20a)
实验方法同实施例19中化合物19c的制备方法，只是用4-溴-1-丁烯代替了溴甲基环丙烷，得到无色液体，直接用于下一步反应。
b)1-(3-丁烯-1-基)-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物20b)
实验方法同实施例19中化合物19d的制备方法，只是用化合物20a代替了化合物19c，得到白色固体。收率：27.3％；熔点：139.3-140.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.11(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),5.77-5.69(m,1H),5.03-5.00(m,1H),4.95-4.91(m,1H),4.39(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.41-2.36(m,2H)。
c)2-(1-(3-丁烯-1-基)-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物20)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是用化合物20b代替了化合物19d，得到白色固体。收率：93.8％；熔点：204.6-205.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝1.5Hz,J＝8Hz,1H),7.46(dd,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),5.76-5.68(m,1H),5.55(s,1H),5.02-4.95(m,2H),4.62(s,2H),4.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(s,3H),2.44-2.39(q,2H),1.37(s,9H)。
实施例21：N-叔丁基-2-(1-乙基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物21)
a)3-叔丁基-1-乙基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物21a)
实验方法同实施例19中化合物19c的制备方法，只是用溴乙烷代替了溴甲基环丙烷，得到无色液体，直接用于下一步反应。
b)1-乙基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物21b)
实验方法同实施例19中化合物19d的制备方法，只是用化合物21a代替了化合物19c，得到白色固体。收率：90.9％；熔点：200.7-201.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.12(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),4.34-4.30(q,2H),2.66(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
c)N-叔丁基-2-(1-乙基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物21)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是用化合物21b代替了化合物19d，得到白色固体。收率：96.8％；熔点：204.3-204.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝6.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),5.57(s,1H),4.63(s,2H),4.32-4.28(q,2H),2.63(s,3H),1.37(s,9H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例22：N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物22)
a)3-叔丁基-8-甲基-1-正丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物22a)
实验方法同实施例19中化合物19c的制备方法，只是用溴代正丙烷代替了溴甲基环丙烷，得到无色液体，直接用于下一步反应。
b)8-甲基-1-正丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物22b)
实验方法同实施例19中化合物19d的制备方法，只是用化合物22a代替了化合物19c，得到白色固体。收率：28％；熔点：169-169.8℃。
c)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物22)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是用化合物22b代替了化合物19d，得到白色固体。收率：92.2％；熔点：204.0-204.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝0.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.62(s,2H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(s,3H),1.71-1.67(m,2H),1.37(s,9H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例23：N-叔丁基-2-(1-正丁基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物23)
a)3-叔丁基-1-正丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物23a)
实验方法同实施例19中化合物19c的制备方法，只是用溴代正丁烷代替了溴甲基环丙烷，得到无色液体，直接用于下一步反应。
b)1-正丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物23b)
实验方法同实施例19中化合物19d的制备方法，只是用化合物23a代替了化合物19c，得到白色固体。收率：42.3％；熔点：124.4-125℃。
c)N-叔丁基-2-(1-正丁基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物23)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是用化合物23b代替了化合物19d，得到白色固体。收率：81％；熔点：206.0-206.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,1H),4.63(s,2H),4.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(s,3H),1.66-1.63(m,2H),1.37(s,3H),1.33-1.28(m,2H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例24：N-叔丁基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物24)
a)3-叔丁基-8-甲基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物24a)
实验方法同实施例19中化合物19c的制备方法，只是用溴代正戊烷代替了溴甲基环丙烷，得到无色液体，直接用于下一步反应。
b)8-甲基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物24b)
实验方法同实施例19中化合物19d的制备方法，只是用化合物24a代替了化合物19c，得到白色固体。收率：50.3％；熔点：125.6-127℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.12(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),4.27(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(s,3H),1.64-1.61(m,2H),1.35-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)。
c)N-叔丁基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物24)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是用化合物24b代替了化合物19d，得到白色固体。收率：98.2％；熔点：182.5-183.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.63(s,2H),4.26(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.67-1.64(m,2H),1.37(s,9H),1.32-1.26(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例25：N-正丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物25)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是分别用化合物24b代替了化合物19d，化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：98.4％；熔点：164-164.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),5.81(s,1H),4.70(s,2H),4.26(t,J＝7.5Hz,2H),3.31-3.27(q,2H),2.61(s,3H),1.70-1.65(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.37-1.26(m,6H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例26：N-环己基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物26)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是分别用化合物24b代替了化合物19d，化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：90.1％；熔点：187.3-188℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),5.63(d,J＝5.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.26(t,J＝8.0Hz,2H),3.83-3.77(m,1H),2.61(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.71-1.63(m,6H),1.36-1.26(m,6H),1.19-1.12(m,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例27：N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正己基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物27)
a)3-叔丁基-1-正己基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物27a)
实验方法同实施例19中化合物19c的制备方法，只是用溴代正己烷代替了溴甲基环丙烷，得到无色液体，直接用于下一步反应。
b)1-正己基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物27b)
实验方法同实施例19中化合物19d的制备方法，只是用化合物27a代替了化合物19c，得到白色固体。收率：31.9％；熔点：119.6-120.4℃。
c)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正己基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物27)
实验方法同实施例19中化合物19的制备方法，只是用化合物27b代替了化合物19d，得到白色固体。收率：94.9％；熔点：173.5-174.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝6.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.63(s,2H),4.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(s,3H),1.66-1.62(m,2H),1.37(s,9H),1.29-1.26(m,6H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H)。
实施例28：N-叔丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物28)
a)2-氨基-N-叔丁基-3-氯苯甲酰胺(化合物28a)
将2-氨基-3-氯苯甲酸(800.0mg，4.66mmol)置于50mL单口圆底烧瓶中，N2置换后，加入8.6mL二氯亚砜，回流反应3h，然后于真空下浓缩干，加入6.9mL干燥的四氢呋喃溶液；再将上述酰氯的四氢呋喃溶液于0℃下缓慢加入叔丁胺(5.0mL，46.63mmol)的四氢呋喃溶液(6.9mL)中，室温反应过夜。反应结束后，冷却至室温后，反应液浓缩至干，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色固体。收率：87％；熔点：98-98.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.58(t,J＝8.0Hz,1H),5.91(br s,2H),5.84(s,1H),1.47(s,9H)。
b)3-叔丁基-8-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物28b)
将化合物28a(100.0mg，0.44mmol)溶于4mL干燥的DMF溶液中，再加入N,N'-羰基二咪唑(148.8mg，0.92mmol)，回流反应过夜。反应结束后，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：25.5％；熔点：162-163℃。
c)3-叔丁基-8-氯-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物28c)
将化合物28b(83.0mg，0.33mmol)溶于2mL DMF中，依次加入甲醇钠(35.5mg，0.66mmol)、溴代正戊烷(49μL，0.39mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色液体，直接用于下一步反应。
d)8-氯-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物28d)
将化合物28c(74.9mg，0.23mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL 1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌溶解，再加入1.6mL 6N HCl溶液，加热回流，TLC监测至反应完全。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：37.6％；熔点：191.6-192℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),4.48(t,J＝7.5Hz,2H),1.84-1.78(m,2H),1.37-1.32(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
e)N-叔丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物28)
将化合物28d(10.0mg，0.04mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(10.4mg，0.07mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(6.2mg，0.04mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：57％；熔点：169.6-170.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,1H),4.62(s,2H),4.45(t,J＝8.0Hz,2H),1.87-1.81(m,2H),1.37(s,9H),1.37-1.34(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例29：N-正丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物29)
实验方法同实施例28中化合物28的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：47.9％；熔点：160.6-161℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),5.71(s,1H),4.69(s,2H),4.45(t,J＝8.0Hz,2H),3.32-3.28(q,2H),1.88-1.82(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.38-1.32(m,6H),0.94-0.89(m,6H)。
实施例30：2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺(化合物30)
实验方法同实施例28中化合物28的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：98％；熔点：189.6-190.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.59(s,1H),4.67(s,2H),4.45(t,J＝8.0Hz,2H),3.80-3.79(m,1H),1.95(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.72-1.69(m,2H),1.60(s,1H),1.37-1.32(m,6H),1.20-1.13(m,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例31：N-叔丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物31)
a)8-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物31a)
将2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(500.0mg，2.99mmol)、三光气(295.9mg，1.00mmol)至于50mL单口圆底烧瓶中，再缓慢滴加入14mL四氢呋喃溶液，加热至45-50℃，反应3h。反应结束后，浓缩溶剂，加入正己烷，析出固体过滤，干燥得粗产物，直接用于下一步反应。
b)8-甲氧基-1-正戊基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(化合物31b)
将化合物31a(300.0mg，1.55mmol)、氢化钠(74.5mg，1.86mmol)置于25mL双颈瓶中，N2置换后，加入4mL干燥的DMF溶液，于室温反应1h后，再加入溴代正丁烷(230μL，1.86mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量冰水，搅拌10min，抽滤出固体得粗产物。
c)8-甲氧基-1正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物31c)
将化合物31b(200.0mg，0.76mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入尿素(136.9mg，2.28mmol)，于200℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得黄色固体，收率：29.1％。
d)N-叔丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物31)
将化合物31c(20.4mg，0.08mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(21.5mg，0.16mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(12.8mg，0.09mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：84.9％；熔点：189-189.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),5.58(s,1H),4.63(s,2H),4.36(t,J＝7.5Hz,2H),3.91(s,3H),1.79-1.73(m,2H),1.36(s,9H),1.36-1.33(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例32：N-正丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物32)
实验方法同实施例31中化合物31的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：81.9％；熔点：165.5-166℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),5.85(s,1H),4.71(s,2H),4.36(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.30-3.26(q,2H),1.79-1.73(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.38-1.32(m,6H),0.93-0.89(m,6H)。
实施例33：N-环己基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物33)
实验方法同实施例31中化合物31的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：93.7％；熔点：210.8-211℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝2.5Hz,J＝7.0Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),5.69(d,J＝7.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.36(t,J＝7.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.82-3.76(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.79-1.74(m,3H),1.71-1.67(m,2H),1.61-1.58(m,1H),1.38-1.33(m,5H),1.19-1.11(m,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例34：N-叔丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物34)
a)2-氨基-N-叔丁基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺(化合物34a)
将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(500.0mg，2.54mmol)置于25mL单口圆底烧瓶中，N2置换后，加入4.7mL二氯亚砜，回流反应3h，然后于真空下浓缩干，加入3.8mL干燥的四氢呋喃溶液；再将上述酰氯的四氢呋喃溶液于0℃下缓慢加入叔丁胺(2.7mL，25.36mmol)的四氢呋喃溶液(3.8mL)中，室温反应过夜。反应结束后，冷却至室温后，反应液浓缩至干，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：72.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.79(s,1H),6.19(s,1H),5.82(s,1H),4.68(br s,2H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),1.44(s,9H)。
b)乙基(2-(叔丁基氨基甲酰基)-4,5-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(化合物34b)
将化合物34a(211.2mg，0.84mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2.1mL氯甲酸乙酯，95℃反应3h。反应结束后，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：79.1％；熔点：105.5-106.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),8.09(s,1H),6.81(s,1H),5.79(s,1H),4.23-4.19(q,2H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),1.48(s,9H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
c)3-叔丁基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物34c)
将化合物34b(120.0mg，0.37mmol)溶于2mL乙醇溶液中，再加入氢氧化钾(166.1mg，2.96mmol)，回流反应9h。反应结束后，浓缩至干，加入少量水溶剂，并用1M HCl酸化后析出固体抽滤，得黄色固体粗产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.41(s,1H),6.47(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),1.81(s,9H)。
d)3-叔丁基-6,7-二甲氧基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物34d)
将化合物34c(67.3mg，0.24mmol)溶于2mL DMF中，依次加入甲醇钠(26.1mg，0.48mmol)、溴代正戊烷(45μL，0.36mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得无色液体，直接用于下一步反应。
e)6,7-二甲氧基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物34e)
将化合物34d(43.5mg，0.12mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL 1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌溶解，再加入1.6mL 6N HCl溶液，加热回流，TLC监测至反应完全。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：82.2％；熔点：195.1-196.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.59(s,1H),6.63(s,1H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.44-1.42(m,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)。
f)N-叔丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物34)
将化合物34e(10.0mg，0.03mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(9.5mg，0.07mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(5.6mg，0.04mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：93.5％；熔点：172.2-174.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),6.60(s,1H),5.56(s,1H),4.65(s,2H),4.10(t,J＝7.5Hz,2H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.77-1.74(m,2H),1.43-1.40(m,4H),1.37(s,9H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例35：N-正丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物35)
实验方法同实施例34中化合物34的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：93.5％；熔点：149.6-150.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),6.60(s,1H),5.84(s,1H),4.72(s,2H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.30-3.26(q,2H),1.74-1.77(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.41-1.40(m,4H),1.38-1.32(m,2H),0.94-0.89(m,6H)。
实施例36：N-环己基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物36)
实验方法同实施例34中化合物34的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：99.3％；熔点：174.5-175.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),6.61(s,1H),5.66(s,1H),4.70(s,2H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.80-3.78(m,1H),1.95-1.93(m,2H),1.77-1.68(m,4H),1.61-1.58(m,1H),1.42-1.40(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.19-1.12(m,3H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例37：N-叔丁基-2-(7-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物37)
a)2-氨基-N-叔丁基-4-氯苯甲酰胺(化合物37a)
将2-氨基-4-氯苯甲酸(500.0mg，2.91mmol)置于25mL单口圆底烧瓶中，N2置换后，加入5.4mL二氯亚砜，回流反应3h，然后于真空下浓缩干，加入4.3mL干燥的四氢呋喃溶液；再将上述酰氯的四氢呋喃溶液于0℃下缓慢加入叔丁胺(3.1mL，29.14mmol)的四氢呋喃溶液(4.3mL)中，室温反应过夜。反应结束后，冷却至室温后，反应液浓缩至干，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：72.8％；熔点：111.3-112.8℃。
b)甲基(2-(叔丁基氨基甲酰基)-5-氯苯基)氨基甲酸酯(化合物37b)
将化合物37a(200.0mg，0.88mmol)溶于1,4-二氧六环(882μL)和1M NaOH(882μL)中，加入氯甲酸甲酯(75μL，0.97mmol)，室温反应30min。反应结束后，倒入1M HCl溶液中，析出固体过滤，得白色固体，直接用于下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝2.0Hz,J＝8.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.78(s,3H),1.47(s,9H)。
c)3-叔丁基-7-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物37c)
将化合物37b(126.7mg，0.44mmol)溶于2.2mL乙醇溶液中，再加入氢氧化钾(249.7mg，4.45mmol)，回流反应过夜。反应结束后，浓缩至干，加入少量水溶剂，并用1M HCl酸化后析出固体抽滤，得黄色固体粗产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(dd,J＝2.0Hz,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),1.80(s,9H)。
d)3-叔丁基-7-氯-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物37d)
将化合物37c(47mg，0.19mmol)溶于2mL DMF中，依次加入甲醇钠(20.1mg，0.37mmol)、溴代正戊烷(28μL，0.22mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得无色液体，直接用于下一步反应。
e)7-氯-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物37e)
将化合物37d(45.6mg，0.14mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL 1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌溶解，再加入1.8mL 6N HCl溶液，加热回流，TLC监测至反应完全。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：48.8％；熔点：157.2-158.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),4.06(t,J＝8.0Hz,2H),1.77-1.71(m,2H),1.44-1.41(m,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)。
f)N-叔丁基-2-(7-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物37)
将化合物37e(10.0mg，0.04mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(10.4mg，0.07mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(6.2mg，0.04mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：97.5％；熔点：157.9-159.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(dd,J＝0.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.17(s,1H),5.55(s,1H),4.64(s,2H),4.07(t,J＝7.5Hz,2H),1.74-1.70(m,2H),1.43-1.40(m,4H),1.37(s,9H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例38：2-(7-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物38)
a)2-氨基-4-溴-N-叔丁基苯甲酰胺(化合物38a)
将2-氨基-4-溴苯甲酸(500.0mg，2.31mmol)置于25mL单口圆底烧瓶中，N2置换后，加入4.3mL二氯亚砜，回流反应3h，然后于真空下浓缩干，加入3.4mL干燥的四氢呋喃溶液；再将上述酰氯的四氢呋喃溶液于0℃下缓慢加入叔丁胺(2.5mL，23.14mmol)的四氢呋喃溶液(3.4mL)中，室温反应过夜。反应结束后，冷却至室温后，反应液浓缩至干，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：48.5％；熔点：114.8-116.2℃。
b)乙基(5-溴-2-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸酯(化合物38b)
将化合物38a(100.0mg，0.88mmol)溶于1,4-二氧六环(882μL)和1M NaOH(882μL)中，加入氯甲酸甲酯(75μL，0.97mmol)，室温反应30min。反应结束后，倒入1M HCl溶液中，析出固体过滤，得白色固体，直接用于下一步反应。
将化合物38a(100.0mg，0.37mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入1.0mL氯甲酸乙酯，95℃反应3h。反应结束后，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：93.8％；熔点：150-151.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.62(s,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,1H),4.24-4.20(q,2H),1.47(s,9H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。
c)7-溴-3-叔丁基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物38c)
将化合物38b(112.5mg，0.34mmol)溶于1.7mL乙醇溶液中，再加入氢氧化钾(191.8mg，3.42mmol)，回流反应过夜。反应结束后，浓缩至干，加入少量水溶剂，并用1M HCl酸化后析出固体抽滤，得黄色固体粗产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),1.80(s,9H)。
d)7-溴-3-叔丁基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物38d)
将化合物38c(46mg，0.15mmol)溶于2mL DMF中，依次加入甲醇钠(16.7mg，0.31mmol)、溴代正戊烷(23μL，0.19mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得无色液体，直接用于下一步反应。
e)7-溴-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物38e)
将化合物38d(45.4mg，0.12mmol)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL 1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌溶解，再加入1.8mL 6N HCl溶液，加热回流，TLC监测至反应完全。反应结束后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：49.1％；熔点：141.4-142.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.5Hz,1H),4.06(t,J＝7.5Hz,3H),1.76-1.70(m,2H),1.44-1.41(m,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)。
f)2-(7-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物38)
将化合物38e(10.0mg，0.03mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(8.88mg，0.06mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(5.3mg，0.04mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：97.6％；熔点：166.4-167.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(s,1H),5.53(s,1H),4.63(s,2H),4.07(t,J＝8.0Hz,2H),1.75-1.71(m,2H),1.43-1.40(m,4H),1.37(s,9H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例39：N-叔丁基-2-(7-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物39)
a)4-甲基-2-(正戊基氨基)苯甲酸(化合物39a)
将2-氨基-4-甲基苯甲酸(907.2mg，6.0mmol)溶于18mL乙腈和6mL水中，依次加入无水碳酸钾(1.82g，6.0mmol)、碘化钾(99.6mg，0.6mmol)，室温搅拌半小时后加入溴代正戊烷(744μL，6.0mmol)，加热回流反应24h。反应结束后冷却至室温，尽可能旋蒸除去溶剂乙腈，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：23.2％；熔点：138.2-139.1℃。
b)7-甲基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物39b)
取化合物39a(305.1mg，1.38mmol)于反应瓶中，加入尿素(331.2mg，5.51mmol)，无溶剂条件下加热至200℃反应1h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：21.0％；熔点：130.8-131.9℃。
c)N-叔丁基-2-(7-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物39)
将化合物39b(24.6mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：90.4％；熔点：136.4-137.5℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),5.68(s,1H),4.64(s,2H),4.08(t,J＝7.0Hz,2H),2.47(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.41-1.35(m,13H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例40：N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物40)
a)5-甲基-2-(正戊基氨基)苯甲酸(化合物40a)
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(907.2mg，6.0mmol)溶于18mL乙腈和6mL水中，依次加入无水碳酸钾(1.82g，6.0mmol)、碘化钾(99.6mg，0.6mmol)，室温搅拌半小时后加入溴代正戊烷(744μL，6.0mmol)，加热回流反应24h。反应结束后冷却至室温，尽可能旋蒸除去溶剂乙腈，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：19.1％；熔点：128.1-129.4℃。
b)6-甲基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物40b)
取化合物39a(250.3mg，1.13mmol)于反应瓶中，加入尿素(271.7mg，4.52mmol)，无溶剂条件下加热至200℃反应1h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：51.7％；熔点：107.5-109℃。
c)N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物40)
将化合物40b(24.6mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：90.1％；熔点：186.4-187.7℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(s,1H),4.65(s,2H),4.07(t,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H),1.74-1.68(m,2H),1.41-1.35(m,13H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例41：N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物41)
a)5-甲氧基-2-(正戊基氨基)苯甲酸(化合物41a)
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(835.8mg，5.0mmol)溶于18mL乙腈和6mL水中，依次加入无水碳酸钾(1.52g，11.0mmol)、碘化钾(83.0mg，0.5mmol)，室温搅拌半小时后加入溴代正戊烷(620μL，5.0mmol)，加热回流反应24h。反应结束后冷却至室温，尽可能旋蒸除去溶剂乙腈，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：24.9％；熔点：100.3-101.5℃。
b)6-甲氧基-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物41b)
取化合物40a(295.4mg，1.24mmol)于反应瓶中，加入尿素(299.1mg，4.98mmol)，无溶剂条件下加热至200℃反应1h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：67.9％；熔点：172.9-173.9℃。
c)N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物41)
将化合物41b(26.2mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：82％；熔点：142.8-143.8℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),5.66(s,1H),4.66(s,2H),4.07(t,J＝7.5Hz,2H),3.85(s,3H),1.74-1.68(m,2H),1.40-1.33(m,13H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例42：N-叔丁基-2-(6-氟-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物42)
a)5-氟-2-(正戊基氨基)苯甲酸(化合物42a)
将2-氨基-5-氟苯甲酸(930.8mg，6.0mmol)溶于18mL乙腈和6mL水中，依次加入无水碳酸钾(1.82g，13.2mmol)、碘化钾(99.6mg，0.6mmol)，室温搅拌半小时后加入溴代正戊烷(744μL，6.0mmol)，加热回流反应24h。反应结束后冷却至室温，尽可能旋蒸除去溶剂乙腈，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：19.1％；熔点：80.5-82℃。
b)6-氟-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物42b)
取化合物41a(256.0mg，1.14mmol)于反应瓶中，加入尿素(273.0mg，4.55mmol)，无溶剂条件下加热至200℃反应1h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：51.5％；熔点：140.7-141.8℃。
c)N-叔丁基-2-(6-氟-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物42)
将化合物42b(25.0mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.11mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：90.3％；熔点：180.8-182.3℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.88(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.16(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),5.63(s,1H),4.64(s,2H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),1.74-1.68(m,2H),1.41-1.36(m,13H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例43：N-叔丁基-2-(6-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物43)
a)5-氯-2-(正戊基氨基)苯甲酸(化合物43a)
将2-氨基-5-氯苯甲酸(1.03g，6.0mmol)溶于18mL乙腈和6mL水中，依次加入无水碳酸钾(1.82g，13.2mmol)、碘化钾(99.6mg，0.6mmol)，室温搅拌半小时后加入溴代正戊烷(893μL，7.2mmol)，加热回流反应24h。反应结束后冷却至室温，尽可能旋蒸除去溶剂乙腈，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：8.2％；熔点：114.7-116.1℃。
b)6-氯-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物43b)
取化合物43a(118.6mg，0.49mmol)于反应瓶中，加入尿素(117.9mg，1.96mmol)，无溶剂条件下加热至200℃反应1h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：51.3％；熔点：146.7-148℃。
c)N-叔丁基-2-(6-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物43)
将化合物43b(21.3mg，0.08mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(12.2mg，0.09mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(12.0mg，0.08mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：99.3％；熔点：172.2-173.3℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.17(s,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),5.60(s,1H),4.64(s,2H),4.08(t,J＝8.0Hz,2H),1.73-1.68(m,2H),1.40-1.36(m,13H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例44：2-(6-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物44)
a)5-溴-2-(正戊基氨基)苯甲酸(化合物44a)
将2-氨基-5-溴苯甲酸(1.08g，5.0mmol)溶于18mL乙腈和6mL水中，依次加入无水碳酸钾(1.52g，11.0mmol)、碘化钾(83.0mg，0.5mmol)，室温搅拌半小时后加入溴代正戊烷(620μL，5.0mmol)，加热回流反应24h。反应结束后冷却至室温，尽可能旋蒸除去溶剂乙腈，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：9.8％；熔点：131.8-132.9℃。
b)6-溴-1-正戊基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物44b)
取化合物44a(139.5mg，0.49mmol)于反应瓶中，加入尿素(117.1mg，1.95mmol)，无溶剂条件下加热至200℃反应1h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：51.3％；熔点：138.6-139.5℃。
c)2-(6-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺(化合物44)
将化合物44b(31.1mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：88.1％；熔点：178.4-179.2℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),5.64(s,1H),4.63(s,2H),4.07(t,J＝7.5Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.39-1.33(m,13H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例45：N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物45)
a)2-(正丙基氨基)苯甲酸(化合物45a)
将邻氨基苯甲酸(960.0g，7.0mmol)溶于18mL乙腈和6mL水中，依次加入无水碳酸钾(2.13g，15.4mmol)、碘化钾(116.2mg，0.7mmol)，室温搅拌半小时后加入溴代正丙烷(636μL，7.0mmol)，加热回流反应24h。反应结束后冷却至室温，尽可能旋蒸除去溶剂乙腈，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：22.4％；熔点：109.6-110.7℃。
b)1-正丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物45b)
取化合物45a(280.0mg，1.56mmol)于反应瓶中，加入尿素(375.3mg，6.25mmol)，无溶剂条件下加热至200℃反应1h。反应结束后冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：35.8％；熔点：172.4-173.8℃。
c)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物45)
将化合物45b(20.4mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：90.7％；熔点：238.6-239.9℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.23(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.60(s,1H),4.66(s,2H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.36(s,9H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例46：N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物46)
a)2-(正丁基氨基)苯甲酸(化合物46a)
实验方法同实施例45中化合物45a的制备方法，只是用溴代正丁烷代替了溴代正丙烷，得到黄色固体。收率：21.4％；熔点：74.9-76.7℃。
b)1-正丁基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物46b)
实验方法同实施例45中化合物45b的制备方法，只是用化合物46a代替了化合物45a，得到白色固体。收率：38.5％；熔点：126.5-127.3℃。
c)N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物46)
将化合物46b(21.8mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：88.4％；熔点：230.3-231.1℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.23(dd,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.66(s,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,2H),1.76-1.69(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.37(s,9H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例47：2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺(化合物47)
实验方法同实施例46中化合物46的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：96.8％；熔点：224.4-225.4℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.23(dd,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),5.66(s,1H),4.71(s,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,2H),3.83-3.76(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.76-1.67(m,4H),1.62-1.58(m,1H),1.50-1.42(m,2H),1.39-1.30(m,2H),1.20-1.12(m,3H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例48：N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物48)
a)2-(正戊基氨基)苯甲酸(化合物48a)
实验方法同实施例45中化合物45a的制备方法，只是用溴代正戊烷代替了溴代正丙烷，得到黄色固体。收率：20.3％；熔点：67.0-68.1℃。
b)1-正丁基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物46b)
实验方法同实施例45中化合物45b的制备方法，只是用化合物48a代替了化合物45a，得到白色固体。收率：33.8％；熔点：114.5-115.9℃。
c)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物48)
将化合物48b(23.2mg，0.10mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(15.0mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：76.7％；熔点：213.4-214.2℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.23(dd,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.66(s,2H),4.12(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.73(m,2H),1.42-1.39(m,4H),1.37(s,9H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例49：2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺(化合物49)
a)2-氯-N-异丙基乙酰胺(化合物49a)
将异丙胺(236.4mg，4.0mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入无水碳酸钾(663.4mg，4.8mmol)，将反应瓶置于冰浴中，将氯乙酰氯(451.8mg，4.0mmol)经滴液漏斗缓慢加入，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加入10mL冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏无需进一步纯化，得到白色固体。收率：70.3％；熔点：58.6-59.4℃。
b)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺(化合物49)
实验方法同实施例48中化合物48的制备方法，只是用化合物49a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：99.3％；熔点：213.8-215.6℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.22(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.71(d,J＝7.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.12-4.06(m,3H),1.77-1.71(m,2H),1.43-1.37(m,4H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例50：N-环丙基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物50)
a)2-氯-N-环丙基乙酰胺(化合物50a)
将环丙胺(228.4mg，4.0mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入无水碳酸钾(663.4mg，4.8mmol)，将反应瓶置于冰浴中，将氯乙酰氯(451.8mg，4.0mmol)经滴液漏斗缓慢加入，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加入10mL冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏无需进一步纯化，得到白色固体。收率：74.8％；熔点：81.6-83.2℃。
b)N-环丙基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物50)
实验方法同实施例48中化合物48的制备方法，只是用化合物50a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：98.7％；熔点：195.2-196.9℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.22(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.13(s,1H),4.69(s,2H),4.10(t,J＝7.5Hz,2H),2.74-2.71(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.41-1.39(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H),0.75-0.71(m,2H),0.55-0.52(m,2H)。
实施例51：N-正丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物51)
实验方法同实施例48中化合物48的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：92.8％；熔点：181.3-182.7℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),5.95(s,1H),4.73(s,2H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.28(q,J＝6.5Hz,2H),1.76-1.70(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.43-1.37(m,4H),1.36-1.30(m,2H),0.93-0.88(m,6H)。
实施例52：2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丁基乙酰胺(化合物52)
a)2-氯-N-异丁基乙酰胺(化合物52a)
将异丁胺(292.6mg，4.0mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入无水碳酸钾(663.4mg，4.8mmol)，将反应瓶置于冰浴中，将氯乙酰氯(451.8mg，4.0mmol)经滴液漏斗缓慢加入，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加入10mL冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏无需进一步纯化，得到白色固体。收率：73.1％；熔点：32.2-22.4℃。
b)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丁基乙酰胺(化合物52)
实验方法同实施例48中化合物48的制备方法，只是用化合物52a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：85.8％；熔点：185.9-186.9℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.22(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(t,J＝5.0Hz,1H),4.75(s,2H),4.10(t,J＝7.5Hz,2H),3.11(t,J＝6.5Hz,2H),1.81-1.70(m,3H),1.43-1.37(m,4H),0.93-0.90(m,9H)。
实施例53：N-环己基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物53)
实验方法同实施例48中化合物48的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：94.5％；熔点：211.7-212.5℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.23(dd,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),5.68(d,J＝7.5Hz,1H),4.71(s,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.82-3.76(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.76-1.67(m,5H),1.62-1.58(m,1H),1.42-1.39(m,3H),1.36-1.30(m,2H),1.19-1.12(m,3H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例54：N-叔丁基-2-(1-正己基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物54)
a)2-(正己基氨基)苯甲酸(化合物54a)
实验方法同实施例45中化合物45a的制备方法，只是用溴代正己烷代替了溴代正丙烷，得到黄色固体。收率：16.9％；熔点：57.3-58.7℃。
b)1-正己基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物54b)
实验方法同实施例45中化合物45b的制备方法，只是用化合物54a代替了化合物45a，得到白色固体。收率：16％；熔点：85.1-86.7℃。
c)N-叔丁基-2-(1-正己基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物54)
将化合物54b(19.7mg，0.08mmol)溶于2mL DMF溶液中，加入碳酸钾(12.2mg，0.09mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(12.0mg，0.08mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体。收率：87.6％；熔点：194.9-195.9℃。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.23(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.62(s,1H),4.66(s,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H),1.76-1.69(m,2H),1.44-1.39(m,2H),1.36-1.32(m,13H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例55：化合物7的盐酸盐7A、季铵盐7B及一水合物7C的制备
a)化合物7的盐酸盐7A的制备
室温下，将化合物7(35.9mg，0.1mmol)溶于无水甲醇(1mL)中，冰浴下缓慢滴加入饱和的氯化氢甲醇溶液(2mL)，减压蒸除溶剂后，搅拌加入***，析出白色固体，过滤，***洗涤，得化合物7的盐酸盐7A为白色固体38.0mg，收率：96％。
ESI-MS:m/z 360.22[M+]
b)化合物7的季铵盐7B的制备
室温下，将化合物7(35.9mg，0.1mmol)溶于无水乙醇(1mL)中，加入等当量的氢氧化钠、碘化钾及碘甲烷，加热回流过夜后，减压旋干溶剂，粗产物用丙酮重结晶纯化得到化合物7的季铵盐7B为白色固体20mg，收率：38.8％。
ESI-MS:m/z 388.26[M+]
c)化合物7的一水合物7C的制备
室温下，将化合物7(35.9mg，0.1mmol)溶于1N HCl溶液中，搅拌下缓慢滴加石油醚至溶液变浑浊，室温下放置至再无晶体析出，过滤得到化合物7的一水合物7C。
Elem.Anal.:C,63.64％；H,8.28％；N,11.13％；O,16.95％。
根据本实施例所述类似方法，可用于制备本发明化合物V药学上可接受的盐或水合物，包括与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
实施例56：药物组合物
化合物7A 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规操作方法，将上述3种物质物理混合均匀后，装入明胶胶囊中，得到1000粒胶囊。
实施例57：药物组合物
化合物7A 50g
淀粉 400g
微晶纤维素 200g
按常规操作方法，将上述3种物质物理混合均匀后，装入明胶胶囊中，得到1000粒胶囊。
实施例58：药理试验实施例——钙流筛选模型(Calcium current assay)
***受体被激活后，会导致细胞内钙流的抑制。但在转入G蛋白Gɑ16后，表现为激活细胞内的钙流，其它生理学功能不受影响。分别通过建立共转CB1和Gɑ16、CB2和Gɑ16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gɑ16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测CB1和CB2活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的光子的量来反映Gɑ蛋白被激活的水平。根据此原理，建立起钙流筛选模型。
实验方法：用人源***受体(hCB1、hCB2)和Gɑ16同时转染细胞，通过抗生素筛选建立稳定转染细胞系CHO-hCB1-Gɑ16及CHO-hCB2-Gɑ16。检测前24小时中适当浓度的CHO/CB2-Gɑ16或CHO/CB1-Gɑ16(约2万个/孔)于96孔细胞板，使得检测时每孔的细胞约在4-6万个/孔。培养过夜，细胞贴壁后去除培养液，用2μmol/L fluo-4AM染料在37℃培养箱内恒温孵育50分钟。吸去过量染料后，细胞用Hanks’Balanced Salt Solution(HBSS)缓冲液洗涤一次。在拮抗模式中，细胞用含阳性对照或待测化合物或阴性对照含DMSO的HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由FlexStation检测仪自动将25μL激动剂加入到反应体系中，实时检测胞内钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。在激动模式中，细胞用HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由FlexStation检测仪自动将含阳性对照或待测化合物或阴性对照DMSO的HBSS缓冲液加入到反应体系中，实时检测胞内钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。可得到待测化合物的抑制率或相对激动比率数值。
抑制率＝(阴性对照的钙流峰值-待测化合物的钙流峰值)/(阴性对照的钙流峰值-阳性对照的钙流峰值)×100％。
相对激动比率＝(待测化合物的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)/(阳性对照的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)×100％。
用上述方法对化合物进行半数抑制浓度IC50或半数有效量EC50的测定，主要通过作反应率和剂量曲线得到，总共选取了100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、0这八个剂量浓度，钙流检测依据上述实验步骤进行，每个浓度平行测定三次，即用8梯度3复孔板。数据用GraphPad Prism软件分析。用非线性回归的方法拟合检测化合物的剂量依赖曲线并计算IC50或EC50。
表1喹唑啉二酮类衍生物体外活性数据
实验结果说明：本发明化合物对人源***受体CB2普遍表现出较高的钙流活性及很好的选择性，同时，本发明化合物R1、R2、R3及R4基团的不同对化合物的活性有重要的影响，取代基的不同可导致化合物表现出激动活性或者反向激动活性。总体看来，本发明化合物是***受体CB2的特异性激动剂或反向激动剂，具有较好的药物开发前景。
Claims (9)
1.一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，结构通式V如下：
其中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、羟基；
R5选自C2-C6直链烷基、带有C3-C6环的烷烃基、3-丁烯-1-基；
R6选自C2-C6直链或支链烷基、C3-C6环烃基、带有C3-C6环的烷烃基、芳基、杂芳基、杂环基或金刚烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元芳香性基团；
所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的4-10元非芳香性基团。
2.根据权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，选自下述化合物：
(1)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(2)2-(1-(3-丁烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(3)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(4)N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(5)N-正丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(6)2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(7)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(8)N-正丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(9)N-环己基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(10)N-叔丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(11)N-正丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(12)N-环己基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(13)N-叔丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(14)N-正丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(15)2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(16)N-叔丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(17)N-正丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(18)N-环己基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(19)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(20)2-(1-(3-丁烯-1-基)-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(21)N-叔丁基-2-(1-乙基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(22)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(23)N-叔丁基-2-(1-正丁基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(24)N-叔丁基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(25)N-正丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(26)N-环己基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(27)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正己基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(28)N-叔丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(29)N-正丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(30)2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(31)N-叔丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(32)N-正丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(33)N-环己基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(34)N-叔丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(35)N-正丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(36)N-环己基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(37)N-叔丁基-2-(7-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(38)2-(7-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(39)N-叔丁基-2-(7-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(40)N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(41)N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(42)N-叔丁基-2-(6-氟-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(43)N-叔丁基-2-(6-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(44)2-(6-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺
(45)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(46)N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(47)2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺
(48)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(49)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺
(50)N-环丙基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(51)N-正丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(52)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丁基乙酰胺
(53)N-环己基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
(54)N-叔丁基-2-(1-正己基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
及其上述具体化合物的水合物。
3.根据权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为通式V表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
4.权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)式I化合物与式II化合物反应生成式III化合物；
(2)式VI化合物与式III化合物反应生成式V化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6与权利要求1中的定义相同。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式VI化合物按如下方法制得：
碱性条件下，将化合物A-1和A-2经N-烷基化得到N-取代化合物A-3，再在高温下，与尿素热分解生成的氰酸进行合环形成式VI化合物；
其中，所述的碱为有机碱或无机碱，选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
其中，R1、R2、R3、R4为氢原子，R5与权利要求1中的定义相同。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式VI化合物按如下方法制得：
化合物A-1与BTC缩合反应得到化合物A-4，在氢化钠存在下，经N烷基化反应得到化合物A-5，再在高温下，与尿素反应形成式VI化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5与权利要求1中的定义相同。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式VI化合物按如下方法制得：
化合物A-1经氯化亚砜氯代后，与叔丁胺反应得到式A-7化合物；化合物A-7与氯甲酸乙酯或者氯甲酸甲酯反应后得到式A-8化合物，再经N,N′-羰基二咪唑或者氢氧化钾、乙醇回流反应得式A-9化合物；在甲醇钠存在下，经N烷基化反应得到式A-10化合物；再在酸性条件下回流反应得式VI化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5与权利要求1中的定义相同。
8.根据权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗、预防、缓解和抑制由CB2受体介导的疾病的药物中应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述疾病由CB2受体活性配体调节引起的疾病，涉及癌症、炎症、获得性免疫缺陷综合症、自身免疫性疾病、风湿类疾病、过敏、疼痛、急慢性肝病、骨质疏松、动脉粥样硬化、多发性硬化症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病。
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