KR20040073463A - 에시탈로프람의 제조 방법 - Google Patents

에시탈로프람의 제조 방법 Download PDF

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KR20040073463A
KR20040073463A KR10-2004-7008809A KR20047008809A KR20040073463A KR 20040073463 A KR20040073463 A KR 20040073463A KR 20047008809 A KR20047008809 A KR 20047008809A KR 20040073463 A KR20040073463 A KR 20040073463A
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acid
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diastereomeric
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KR10-2004-7008809A
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아마디안할레
페테르센한스
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅲ 및 Ⅱ의 광학 활성 중간체의 시안화에 의한 에시탈로프람의 제조 방법 및 광학적 분해에 의한 이러한 중간체의 제조에 관한 것이다:
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅱ]

Description

에시탈로프람의 제조 방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF ESCITALOPRAM}
시탈로프람은 최근 몇년 동안 시판 중인 주지의 항우울작용 약물이며 하기의 화학식 I을 갖는다:
.
이는 선택적인, 중추 작용 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 저해제이므로, 항우울작용 활성을 가진다.
시탈로프람은 US 4,136,193의 대응 특허인 DE 2,657,013에 처음 개시되었다. 이 특허 공개공보는 특히, 적합한 용매 중에서 시안화제1구리와 반응시켜 대응하는5-브로모-유도체로부터 시탈로프람을 제조하는 방법을 개괄적으로 나타낸다. 5-할로겐 또는 5-CF3-(CF2)n-SO2-O- (식 중, n은 0 내지 8이다) 를 시아노와 교환하여 시탈로프람을 제조하는 또다른 방법이 WO 00/11926 및 WO 00/13648에 개시되어 있다.
EP-B1-347 066의 대응 특허인 미국 특허 제 4,943,590호는 에시탈로프람의 두 가지 제조 방법을 기재한다.
이 두 방법은 모두 화학식 A를 갖는 라세믹 디올을 출발 물질로 사용한다:
.
첫번째 방법에 따르면, 화학식 A의 디올을 (+) 또는 (-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드와 같은 광학 활성 산 유도체의 거울상이성질체 중 하나와 반응시켜 부분입체이성질체 에스테르의 혼합물을 형성하고, 이를 HPLC 또는 분별결정에 의해 분리해낸 후, 올바른 입체화학을 갖는 에스테르를 거울상선택적으로 에시탈로프람으로 전환시킨다. 두번째 방법에 따르면, (+)-디-p-톨루오일타르타르산과 같은 광학 활성 산의 거울상이성질체 중 하나와의 염을 입체선택적으로 결정화하여 화학식 A의 디올을 거울상이성질체로 분리해낸 후, 화학식 A의 디올의 S-거울상이성질체를 거울상선택적으로 에시탈로프람으로 전환시킨다.
에시탈로프람은 현재 항우울제로서 시판중이다. 그러므로, 개선된 에시탈로프람의 제조 방법이 요구된다.
따라서, 본 발명은
a) 하기 화학식 V의 화합물의 부분입체이성질체 염을 분별결정하거나, 이의 부분입체이성질체 에스테르를 형성하고 분리해낸 후 임의로 올바른 부분입체이성질체 에스테르를 가수분해함으로써 화학식 V를 갖는 라세믹 화합물:
(식 중, X는 상기 정의한 바와 같고 Z는 OH 또는 이탈기이다)
을 광학적으로 분해하여, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물:
(식 중, X는 상기 정의한 바와 같고 Z는 OH 또는 이탈기이다)
을 형성하고, Z가 OH인 경우 Z를 이탈기로 전환시킨 후 화학식 Ⅲ의 화합물의 폐환에 의해 하기 화학식 Ⅱ의 화합물
(식 중, X는 할로겐이거나 또는 시아노기로 전환될 수 있는 임의의 다른 기이다)
을 형성하는 단계, 또는
b) 하기 화학식 Ⅳ의 부분입체이성질체 염의 분별결정에 의해 화학식 Ⅳ의라세믹 화합물:
(식 중, X는 상기 정의한 바와 같다)
을 광학 분해하여, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물:
[화학식 Ⅱ]
(식 중, X는 할로겐이거나 또는 시아노기로 전환될 수 있는 임의의 다른 기이다)
을 형성하는 단계;
및 그 후 화학식 Ⅱ의 화합물에 있는 X기를 시아노기로 전환하고 에시탈로프람을 이의 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 단리해내는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I을 갖는 에시탈로프람의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
본 발명은 시탈로프람 유도체의 S-거울상이성질체로부터 에시탈로프람 (시탈로프람의 S-거울상이성질체) 을 제조하기 위한 신규한 방법 및 상기 시탈로프람 유도체의 S-거울상이성질체의 제조에 관한 것이다.
화학식 Ⅳ의 라세믹 화합물 및 화학식 V의 라세믹 화합물은 이의 부분입체이성질체 염의 분별결정에 의해 분해될 수 있다. 부분입체이성질체 염의 형성에 적합한 광학 활성 산에는 디벤조일타르타르산, 디-(p-톨루오일)타르타르산 및 o-니트로벤조일 타르타르산과 같은 타르타르산, 락트산, 비스나프틸인산, 8-캄포르술폰산 및 10-캄포르술폰산과 같은 캄포르술폰산, 만델산, 말산 및 2-페녹시프로피온산 및 이의 유도체가 포함된다.
물, 탄소수 1 내지 8의 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤과 같은 극성 용매 또는 탄소수 1 내지 8의 에테르 및 탄소수 1 내지 8의 알칸과 같은 비극성 용매 중 어느 하나일 수 있는 적절한 용매 중에서 화학식 Ⅳ 또는 V의 화합물의 유리 염기를 광학 활성 산의 거울상이성질체 중 하나로 처리하여 부분입체이성질체 염의 분별결정 및 단리를 적절히 수행한다. 결과적으로, 이의 안정성 및 용해도 특성이 서로 다른 두 가지 부분입체이성질체 염이 형성된다. 부분입체이성질체 염은 분별결정에 의해 분리될 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물은 염기로 처리함으로써 이의 개개의 부분입체이성질체 염으로부터 유리될 수 있다.
Z가 OH인 화학식 V의 화합물은 이의 부분입체이성질체 에스테르의 형성 및 분리에 의해 분해될 수 있다. 본 발명의 이 구현예에 따르면, Z가 OH인 화학식 V의 화합물을 산 염화물, 무수물 또는 불안정 에스테르와 같은 광학 활성 산 유도체의 거울상이성질체 중 하나와 반응시켜 부분입체이성질체 에스테르를 형성한다. 에스테르의 형성은 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매 중에서 적절히 수행된다. 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기를 첨가하여 유리된 H+를 중화시킬 수 있다. 원칙적으로, 부분입체이성질체 에스테르의 형성을 위한 산 유도체는 임의의 키랄 산으로부터 유래될 수 있다. 적합한 키랄 산에는 타르타르 산, 캄판산, N-치환된 신나모일프롤린 유도체, 캄페르 술폰산 (캄페르-10-술폰산, 캄페르-8-술폰산, 3-브로모-캄페르-10-술폰산, 3-브로모-캄페르-8-술폰산), 광학 활성 아미노산 및 이의 유도체 (페닐글리신, 4-히드록시페닐글리신, m-티로신, 3,4-디히드록시아닐린, 3,5-디요오도티로신, N-트리플루오로아세틸프롤린), 2-아릴-알칸산 (2-페닐프로피온산, 2-(6-메톡시나프트-2-일)-프로피온산), 멘틸-3-일-옥시아세트산, 시스 및 트랜스 크리산템산, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, 2-이소프로필-4'-클로로페닐 아세트산, 만델산, N-벤조일-시스-2-아미노시클로헥산카르복실산, 2-(4-클로로페닐)이소발레르산, 퍼메트린산 및 1,1'-비나프틸-2,2'-디일포스페이트 및 이러한 산의 유도체가 포함된다.
형성된 부분입체이성질체 에스테르는 특히, 액체 크로마토그래피를 포함하는 크로마토그래피에 의해 또는 이의 염의 분별결정에 의해 분리될 수 있다. 올바른 입체구조를 갖는 화학식 Ⅲ의 부분입체이성질체 에스테르를 불활성 유기 용매 중에서 강염기로 직접 처리하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성할 수 있다.
하기의 광학 활성 산 유도체는 부분입체이성질체 에스테르의 형성에 매우 유용한 것으로 밝혀졌다: (S)-2-(6-메톡시나프트-2-일)-프로피오닐 클로라이드, (S)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 클로라이드, (S)-O-아세틸만델로일 클로라이드, (S)-벤질옥시카르보닐프롤릴 클로라이드, (S)-2-페닐부티릴 클로라이드, ((S)-α-메톡시-페닐아세틸 클로라이드 및 (S)-N-아세틸-알라닌. 이러한 산 유도체를 사용하여 형성된 부분입체이성질체 에스테르는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 올바른 부분입체이성질체로 단리 후 하기에 기재되는 바와 같은 불활성 유기 용매 중에서 염기로 처리하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 바로 형성한다.
대안적으로, 형성된 에스테르가 우수한 이탈기가 아닐 경우, 화학식 Ⅲ의 부분입체이성질체 에스테르를 물과 톨루엔, THF 또는 디에틸에테르와 같은 유기 용매와의 혼합물 중에서 NaOH, KOH, NH3, Ba(OH)2또는 LiOH와 같은 염기로 처리하거나 또는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은불활성 유기 용매 중에서 NH3, NaH, KOC(CH3), 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로 처리하여, Z가 OH인 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득할 수 있다.
이어서 Z가 OH인 화학식 Ⅲ의 화합물에 있는 Z기를 적합한 이탈기로 전환시킨다. 적합한 이탈기는, 하기에 기재된 바와 같이 상기 기를 포함하는 화학식 Ⅲ의 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 염기로 처리하여, 화학식 Ⅲ의 화합물이 폐환되는 임의의 기이다. 적합한 이탈기는 술포네이트 에스테르 또는 할라이드가다. 술포네이트 에스테르는 메탄술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할라이드와 반응시킴으로써 형성된다. 할라이드는 티오닐 클로라이드 또는 삼브롬화인과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득된다.
그 후, 테트라히드로푸란, 톨루엔, DMSO, DMF, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 디옥산, 아세토니트릴 및 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 KOC(CH3)3및 다른 알콕시드, NaH 및 다른 수소화물, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘과 같은 염기로 처리하여, Z가 예를 들어, 술포네이트 에스테르 또는 할로겐과 같은 이탈기인 화학식 Ⅲ의 화합물의 폐환을 수행하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성할 수 있다.
이 방법은 이미 미국 특허 제 4,943,590호에 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, X는 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 또는 시아노기로 전환될 수 있는 임의의 다른 화합물일 수 있다.
이러한 기 X는 CF3-(CH2)n-SO2-O- (식 중, n은 0-8이다), -OH, -CHO, -CH2OH,-CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3(식 중, R1은 수소 또는 알킬카르보닐이고 R2및 R3는 수소, 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴로부터 선택된다)의 기 및, 화학식 Ⅵ의 기:
(식 중, Y는 O 또는 S이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나 R4및 R5는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로 고리를 형성하고; R6는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, R7은 수소, C1-6알킬, 카르복시기 또는 전구물질기로부터 선택되거나, R6및 R7은 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로 고리를 형성한다)로부터 선택된다.
X가 할로겐, 특히 브로모 또는 클로로일 경우, 에시탈로프람을 형성하기 위한 화학식 Ⅱ의 화합물의 전환은 US 4,136,193, WO 00/13648, WO 00/11926 및 WO 01/02383에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
US 4,136,193에 따르면, 화학식 Ⅱ의 화합물에 대응하는 화합물에 있는 5-브로모기의 시아노기로의 전환은 CuCN과 반응시켜 수행된다.
WO 00/13648 및 WO 00/11926은 Pd 또는 Ni 촉매의 존재 하에 시안화물 원료를 사용하여 시안화함으로써 화학식 Ⅱ의 화합물에 대응하는 화합물에 있는 5-할로겐 또는 트리플레이트기를 시아노기로 전환하는 것을 기재한다.
촉매된 시안화물 교환 반응에 따라 사용되는 시안화물 원료는 임의의 유용한 원료일 수 있다. 바람직한 원료는 KCN, NaCN 또는 (R')4NCN이다 {식 중, (R')4는 동일하거나 서로 다를 수 있고, 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되는 4개의 기를 나타낸다}.
시안화물 원료는 화학양론적 양으로 또는 과량으로 사용되고, 바람직하게는 존재하는 등량의 출발 물질에 대해 1-2 등량으로 사용된다. (R')4N+는 편리하게 (Bu)4N+일 수 있다. 시안화물 원료는 바람직하게 NaCN 또는 KCN 또는 Zn(CN)2이다.
팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2등과 같은 촉매를 포함하는 임의의 적합한 Pd(0) 또는 Pd(Ⅱ)일 수 있다. Pd 촉매는 편리하게는 1-10, 바람직하게는 2-6, 가장 바람직하게는 약 4-5 몰%의 양으로 사용된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 촉매량의 Cu+또는 Zn2+의 존재 하에 반응을 수행한다.
촉매량의 Cu+또는 Zn2+는, 각각, 0.1 - 5, 바람직하게는 1 - 3 몰%와 같은 화학양론 미만 양을 의미한다. 편리하게, Pd 1 당량 당 약 1/2 당량이 사용된다. 임의의 편리한 Cu+또는 Zn++의 원료를 사용할 수 있다. Cu+는 바람직하게 CuI의 형태로 사용되고, Zn2+는 편리하게 Zn(CN)2염으로 사용된다.
바람직한 구현예에서, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐) 의 존재 하에 ZnCN2와 반응시켜 시안화를 수행한다.
니켈 촉매는, Ni(PPh3)3, (σ-아릴)-Ni(PPh3)2Cl 등과 같이 촉매로 작용하는, 임의의 적합한 Ni(0) 또는 Ni(Ⅱ) 포함 착물일 수 있다. 니켈 촉매 및 이의 제조는 WO 96/11906, EP-A-613720 및 EP-A-384392에 기재되어 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 니켈(0) 착물은 시안화 반응 전에 과량의 착물 리간드, 바람직하게는 트리페닐포스핀의 존재 하에 아연, 마그네슘 또는 망간과 같은 금속에 의한 NiCl2또는 NiBr2와 같은 니켈(Ⅱ) 전구물질의 환원에 의해 그 자리에서 제조된다.
Ni-촉매는 편리하게 0.5-10, 바람직하게는 2-6, 가장 바람직하게는 약 4-5 몰%의 양으로 사용된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 촉매량의 Cu+또는 Zn2+의 존재 하에서 반응을 수행한다.
촉매량의 Cu+또는 Zn2+는, 각각, 0.1 - 5, 바람직하게는 1 - 3 %와 같은 화학양론 미만 양을 의미한다. 임의의 편리한 Cu+또는 Zn2+의 원료를 사용할 수 있다. Cu+는 바람직하게 CuI의 형태로 사용되고, Zn2+는 편리하게 Zn(CN)2염으로 사용되거나 또는 아연을 사용한 니켈(Ⅱ) 화합물의 환원에 의해 그 자리에서 형성된다.
시안화 반응은 그 자체로 또는 임의의 편리한 용매 중에서 수행할 수 있으며, 이러한 용매에는 DMF, NMP, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, THF 및 에틸아세테이트가 포함된다.
시안화물 교환 반응은 또한 화학식 (R")4N+, Y-(식 중, R"은 알킬기이거나 두 개의 R"기는 함께 고리를 형성하고 Y-는 짝이온이다) 의 이온성 액체 중에서 수행될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 이온성 액체는 화학식 B로 나타낸다:
다른 대안에서, 시안화물 교환 반응은 벤젠, 자일렌 또는 메시틸렌과 같은비극성 용매와 함께 및 프롤라보 (Prolabo) 의 신테웨이브 1000TM(Synthewave 1000TM) 을 사용하여 마이크로파의 영향 하에서 수행된다.
온도 범위는 반응 형태에 따라 결정된다. 촉매가 존재하지 않을 경우, 바람직한 온도는 100-200℃의 범위이다. 그러나, 마이크로파의 영향 하에 반응을 수행할 경우, 반응 혼합물 내의 온도는 300℃ 초과로 상승할 수 있다. 보다 바람직한 온도 범위는 120-170℃이다. 가장 바람직한 범위는 145-155℃이다.
촉매가 존재할 경우, 바람직한 온도 범위는 0 내지 100℃이다. 보다 바람직한 온도 범위는 40-90℃이다. 가장 바람직한 온도 범위는 60-90℃이다.
다른 반응 조건, 용매 등은 이러한 반응에 대해 통상적인 조건이며 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
X가 브로모인 화학식 Ⅱ의 화합물을 대응하는 5-시아노 유도체로 전환하는 다른 방법은 5-브로모시탈로프람을 마그네슘과 반응시켜 그리나드 시약을 형성한 후, 포름아미드와 반응시켜 알데히드를 형성하는 것이 관여된다. 알데히드를 옥심 또는 히드라존으로 전환시키고 이들을 각각 탈수 및 산화에 의해 시아노기로 전환시킨다.
대안적으로, X가 브로모인 화학식 Ⅱ의 화합물을 마그네슘과 반응시켜 그리나드 시약을 형성한 후, 이탈기에 결합된 CN기를 포함하는 화합물과 반응시킨다.
상기 두가지 과정에 대한 상세한 설명은 WO 01/02383에서 발견할 수 있다.
X기가 CF3-(CF2)n-SO2-O- (식 중, n은 0-8이다) 인, 화학식 Ⅱ의 화합물은 WO00/13648에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에시탈로프람으로 전환될 수 있다.
X기가 -CHO인 화학식 Ⅱ의 화합물은 WO 99/00210에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에시탈로프람으로 전환될 수 있다.
X기가 NHR1(식 중, R1은 수소 또는 알킬카르보닐이다) 인 화학식 Ⅱ의 화합물은 WO 98/19512에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에시탈로프람으로 전환될 수 있다.
X기가 -CONR2R3(식 중, R2및 R3는 수소 및 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴로부터 선택된다) 인 화학식 Ⅱ의 화합물은 WO 98/00081 및 WO 98/19511에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에시탈로프람으로 전환될 수 있다. X기가 화학식 Ⅵ의 기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 WO 00/23431에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에시탈로프람으로 전환될 수 있다.
X가 OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3또는 상기의 기 중 어느 하나인 화학식 Ⅱ의 화합물은 WO 01/168632에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에시탈로프람으로 전환될 수 있다.
화학식 Ⅳ 또는 V의 출발 물질은 상기한 특허 및 특허 출원에 따라 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법
부분입체이성질체 에스테르의 형성:
일반적 과정:
톨루엔 (50 mL) 중의 거울상입체이성질체적으로 순수한 산 (S-거울상이성질체) (1.3 당량) 및 티오닐 클로라이드 (10 당량) 및 디메틸포름아미드 몇 방울의 혼합물을 가열하여 1/2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각하고, 톨루엔으로부터 증발 및 재증발시킨 후, 잔류물을 건조 THF (10% w/v 용액)에 용해시키고 THF (50 mL) 중의 1-(4-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-4-디메틸아미노-1-(4'-플루오로페닐)-부탄-1-올 (1당량) 및 트리에틸아민 (1.5 내지 2 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (촉매량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과 및 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc; n-헵탄; 트리에틸아민 16: 8: 1) 한 후, 두 가지 부분입체이성질체 에스테르의 혼합물을 잔류물로서 수득할 수 있었다.
부분입체이성질체의 분리:
일반적 과정:
다이셀AD (DaicelAD; 5 ㎛ 입자 크기) 로 팩킹된 크기 4.6 ×250 mm의 컬럼을 고정 상으로 사용하였다. 사용된 이동 상은 90:10의 비의 이산화탄소 및 변형제였다. 변형제는 디에틸아민 (0.5%) 및 트리플루오로아세트산 (0.5%) 과 혼합된 메탄올일 수 있다. 작업 조건은 하기와 같았다:
온도: 실온
유속: 2 ㎖/분
검출: UV 210 및 254 nm
압력:20 MPa.
(S,S) 및 (S,R) 부분입체이성질체의 확인은, (S)-1-(4-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-부탄-1-올 및 산 클로라이드의 (S)-거울상이성질체로부터 합성된 대응하는 에스테르의 체류시간과의 비교에 근거한다.
에시탈로프람을 제조하기 위한 에스테르의 ( S,S )-거울상이성질체의 폐환:
일반적 과정:
NaH (1.1 당량, 광유 중에 60% 분산액) 을 DMF (5% w/v 용액) 중의 에스테르의 (S,S)-거울상이성질체의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 포화 염화암모늄 용액에 붓고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 1 M HCl로 2회 추출하였다. 수성 상을 진한 NaOH로 염기성화하고 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조하고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 조 정제 (S)-Br-시탈로프람을 수득하였다.

Claims (11)

  1. a) 하기 화학식 V의 화합물의 부분입체이성질체 염을 분별결정하거나, 이의 부분입체이성질체 에스테르를 형성하고 분리해낸 후 임의로 올바른 부분입체이성질체 에스테르를 가수분해함으로써 화학식 V를 갖는 라세믹 화합물:
    [화학식 V]
    (식 중, X는 상기 정의한 바와 같고 Z는 OH 또는 이탈기이다)
    을 광학적으로 분해하여, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (식 중, X는 상기 정의한 바와 같고 Z는 OH 또는 이탈기이다)
    을 형성하고, Z가 OH인 경우 Z를 이탈기로 전환시킨 후 화학식 Ⅲ의 화합물의 폐환에 의해 하기 화학식 Ⅱ의 화합물
    [화학식 Ⅱ]
    (식 중, X는 할로겐이거나 또는 시아노기로 전환될 수 있는 임의의 다른 기이다)
    을 형성하는 단계, 또는
    b) 하기 화학식 Ⅳ의 화합물의 부분입체이성질체 염의 분별결정에 의해 화학식 Ⅳ의 라세믹 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    (식 중, X는 상기 정의한 바와 같다)
    을 광학 분해하여, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (식 중, X는 할로겐이거나 또는 시아노기로 전환될 수 있는 임의의 다른 기이다)
    을 형성하는 단계;
    및 그 후 화학식 Ⅱ의 화합물에 있는 X기를 시아노기로 전환한 후 에시탈로프람을 이의 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 단리해내는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I을 갖는 에시탈로프람의 제조 방법:
    [화학식 I]
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 광학 활성 산의 거울상이성질체 중 하나를 사용하여 형성된 부분입체이성질체 염의 분별결정에 의해 화학식 Ⅳ의 라세믹 화합물을 분해한 후 임의로 염기로 처리하여 화학식 Ⅱ의 화합물의 유리 염기를 형성하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 V의 라세믹 화합물을 광학 활성 산 유도체의 거울상이성질체 중 하나와 반응시켜 분해한 후 이의 염의 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 형성된 부분입체이성질체 에스테르를 분리한 후, 올바른 부분입체이성질체 에스테르를 폐환하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성하거나, 올바른 부분입체이성질체 에스테르를 물의 존재 하에 염기로 처리하여 Z가 OH인 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성한 후, Z기를 이탈기로 전환하고 나서 폐환하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 광학 활성 산의 거울상이성질체 중 하나를 사용하여 형성된 부분입체이성질체 염의 분별결정에 의해 화학식 V의 라세믹 화합물을 분해한 후, 임의로 염기로 처리하여 Z가 이탈기가 아닌 화학식 Ⅲ의 화합물의 유리 염기를 형성하고, Z를 이탈기로 전환하고 나서 폐환하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X기가 브로모인 방법.
  6. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체 염의 형성에 사용되는 광학 활성 산이 타르타르산, 락트산, 비스나프틸인산, 캄포르술폰산, 만델산, 말산 및 2-페녹시프로피온산 또는 임의의 이러한 산의 유도체의 거울상이성질체인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 부분입체이성질체 에스테르의 형성에 사용되는 광학 활성 산이 α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, 만델산, 타르타르산, 2-아릴-알칸산, 광학 활성 아미노산, 캄판산 또는 임의의 이러한 산의 유도체의 거울상이성질체인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 부분입체이성질체 에스테르의 형성에 사용되는 광학 활성 산 유도체가 (S)-2-(6-메톡시나프트-2-일)-프로피오닐 클로라이드, (S)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 클로라이드, (S)-O-아세틸만델로일 클로라이드, (S)-벤질옥시카르보닐프롤릴 클로라이드, (S)-2-페닐부티릴 클로라이드, (S)-α-메톡시페닐아세틸 클로라이드 또는 (S)-N-아세틸-알라닌인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, X가 할로겐, 특히 브로모인 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성한 후 화학식 Ⅱ의 화합물을 CuCN과 반응시켜 에시탈로프람으로 전환한 후 에시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 정제 및 단리해내는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, X가 할로겐, 특히 브로모, 또는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (식 중, n은 0-8이다) 인 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성한 후 화학식 Ⅱ의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 시안화물 원료와 반응시켜 에시탈로프람으로 전환한 후 임의로 에시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 정제 및 단리해내는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, X가 할로겐, 특히 클로로인 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성한 후 화학식 Ⅱ의 화합물을 니켈 촉매의 존재 하에 시안화물 원료와 반응시켜 에시탈로프람으로 전환한 후 임의로 에시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 정제 및 단리해내는 방법.
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