KR20040029327A - 진피에 투여되는 소수성 도파민 아고니스트 - Google Patents

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Abstract

포유 동물에 소수성 도파민 아고니스트의 전신 투여 방법이 개시된다. 상기 방법은 소수성 도파민 아고니스트를 포유 동물의 진피에 전달하여, 볼루스 투여에 의한 도파민 아고니스트의 피하 전달시 생성되는 흡수도에 비하여 개선된 전신 흡수 작용을 수득하는 것을 포함한다.

Description

진피에 투여되는 소수성 도파민 아고니스트{HYDROPHOBIC DOPAMINE AGONISTS ADMINISTERED TO THE DERMIS}
관련된 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2001년 6월 29일에 출원된 미국 출원 제 09/897,801 호의 일부 계속 출원이다.
양호한 흡수 및 생물학적 효능을 초래하는 진단 시약 또는 약물 등의 제약 물질을 투여하는 것의 중요성이 오랫동안 인식되어 왔다. 그러한 생물학적 효능은 약동학 변수에 나타나는 물질의 전신 존재 및 약력학적 측정에 나타나는 약물 작용 모두에 의존한다(검토를 위해서, [Cawello 등, J Clin. Pharinacol. 37:65S-69S, 1997]; [Wasan 등, Arch. Med. Res. 24:395-401 1993]; [Ratain, Senfin. OncoL 19:8-13, 1992] 참조).
소수성 물질은, 지방 조직 내로 상기 물질의 상당한 분포 및 상기 조직 내의 저장과 연관된 전달 제형의 제조가 어렵기 때문에, 목적된 생물학적 효과를 달성하는데 있어서 특별한 도전을 제공한다([Steiner 등, Drug Metab. Dispos. 19:8-14, 1991]; [Xie 등, Drug Metab. Dispos. 19:15-19, 199 1; Hough 등, Life Sci. 58:119-122, 1996]). 결과로서, 소수성 물질은 자주, 가장 통상적인 투여 경로에 따른 제한된 전신 흡수량 이하를 나타낸다. 전신 투여용으로 통상적으로 사용되는 경로에는 피하, 근육내 또는 정맥내 전달이 포함된다. 모든 상기 투약 경로는 경피성 투여, 즉, 피부를 통한 피부 아래 부위로의 물질 전달로 간주될 수 있다. 일반적으로, 다른 접근법이 또한 사용되더라도, 통상적인 바늘이 피부를 통하여 물질을 전달하는데 사용되어 왔다.
해부학적으로, 인체의 외부 표면은, 함께 피부를 구성하는, 외부의 외피 및 하부의 진피인, 2 개의 주요 조직 층으로 구성되어 있다(검토를 위해, Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, Second Edition, L.A. Goldsmith, Ed., Oxford University Press, New York, 1991 참고). 외피는 총 75 내지 150 ㎛ 두께의 5 개의 층 또는 스타라타(starata)로 세분된다.
외피 아래에 진피가 있고, 그것은 2 개의 층, 즉, 유두 진피라고 불리는 최외각 부분 및 망상 진피라 불리는 안쪽 층을 포함한다.
유두 진피는 방대한 미세혈관 및 림프 얼기(lymphatic plexuse)를 함유한다. 반면에, 망상 진피는 상대적으로 무세포 및 무혈관이고, 밀집한 교원성 및 엘라스트성 연결 조직으로 구성된다. 외피 및 진피 아래에, 히포더미스(hypodermis)로도 불리는 피하 조직이 있고, 그것은 연결 조직 및 지방 조직으로 이루어진다. 피하 조직 아래에 근육 조직이 있다.
전술한 바와 같이, 피하 조직 및 근육 조직 모두는 제약 물질의 투여를 위한 부위로 통상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 진피는 물질 투여를 위한 부위로서 거의 목표가 되지 않았는데, 이는 일부분 이상으로, 진피에 바늘을 정확히 배치시키는 것이 어렵기 때문이다.
추가로, 진피, 특히, 유두진피가 고도의 혈관질을 가지고 있는 것이 공지되었어도, 지금까지는, 이러한 고도 혈관질의 잇점을 이용하여, 피하 투여에 의해 달성되는 것에 비해 소수성 물질에 대해 개선된 흡수 프로파일을 수득할 수 있다는 것이 이해되지 않았다. 이는 일반적으로, 작은 약물 분자가, 진피보다 더더욱 용이하고 예측가능한 목표가 되는 피하 조직으로 투여된 후에 일반적으로 빠르게 흡수되기 때문이다. 반면에 단백질 등의 대형 분자 뿐만 아니라 소수성 물질은 일반적으로 피하 투여 이후에 빠르게 또는 전체적으로 흡수되지 않는다. 소수성 물질은 피하 지방 조직에 분배되는 경향이 있기 때문에, 상기 물질의 혈관계로의 흡수는 피하 투여 시에 제한될 것으로 기대되었다(Walder, Immunopharmacol. Inimunotoxicol. 13:101-119, 1991). 또한, 대형 단백질은 피하 투여 이후에 느리게 흡수될 것으로 기대되었고, 생체 이용률이 매우 가변적이고 불완전한 것으로 자주 보고되어 왔다(Porter 등, Adv. Drug. Deliv. Rev. 50:157-171, 2001).
또한, 비소수성 단백질에 대해 수득되는 값과 비교할 경우, 소수성 단백질은 표준 약동학 변수에 의해 측정된, 피하 투여 이후의 불량한 흡수 작용을 나타낼 수 있다(예를 들면, [Thomsen 등, PharinacoL ToxicoL 74:351-358, 1994] 참조). 이에 불구하고, 소수성 물질은 일반적으로 진피에 투여되지 않았다.
문헌에서 수많은 보고서가 "피내" 투여로서 기술된 것에 대하여 보고하여 왔다. 그러나, 상기 참고는 "피내(intracutaneous)", 즉, 피부 물질 내부라는 통용된 의미로 "피내(intradermal)" 라는 용어를 자주 사용하여 왔다. 상기는 주로 피하 조직을 포함한다. 다른 참고에서, 주사된 물질의 소위 "피내(intradermal)" 배치는 단지 물질의 국부 투여를 달성하도록 의도된 것이고, 주사된 물질의 전신 생체 이용률을 달성하기 위한 어떠한 시도도 실행되지 않는다.
물질의 국부 투여를 달성하기 위한 상기 접근법의 하나가 맨토욱스 튜버큘린(Mantoux tuberculin) 시험에서 통상적으로 사용되어 왔다. 이 방법에서, 27 또는 30 게이지 바늘을 사용하여 피부 표면에 작은 각으로 정제된 단백질 유도체를 주사한다(Flynn 등, Chest 106: 1463-5, 1994). 그러나, 주사액 배치의 불확정도가 몇가지 잘못된 부정적인 검사 결과를 초래할 수 있다. 더욱이, 상기 시험은 주사 부위에 반응을 유도하는 국부적인 주사를 포함하고, 상기 맨토욱스 접근법은 물질의 전신 전달을 달성하기 위한 진피로의 물질 주사에 이르지 못한다.
유사하게, 마취 약물의 국부적인 "피내(intradermal)" 주입이 정맥 카테터 삽입 및 열상 봉합과 관련된 고통을 감소시키기 위해서 사용되어 왔다(예를 들면, [Criswell 등, Anaesthesia 46:691-692, 1991]; [Anderson 등, Ann. Emerg. Med. 19:519-22, 1990] 참조). 그러나 상기 국부 마취 약물의 사용은 주입 부위로 국한되도록 의도되고, 국부 마취제의 전신 전달이 수득되지 않는다.
몇개의 그룹은 "피내(intradermal)" 주사를 특징으로 하는 것에 의한 전신투여에 대해 보고하고 있다. 상기 보고서 중 하나에서, 피하와 "피내(intradermal)" 주사로 기술되는 것의 비교 연구가 수행되었다(Autret 등, Therapie 46:5-8, 1991). 측정된 약학 물질은 분자량 약 3600 의 단백질인 칼시토닌이었고, 주사 가능한 형태에서 매우 수용성인 것이 사용되었다. 유사하게, Bressolle 등은 "피내(intradermal)" 주사를 특징으로 하는 것 중 수용성 물질인 소듐 세프타지딤을 투여하였다(Bressolle 등, J Pliarni. Sei. 82:1175-1178, 1993). 상기 연구중 어느 것도 진피 투여 후에 소수성 물질의 흡수에 관한 임의의 예측 가능한 정보를 제공하지 않는다.
또다른 그룹은 "피내(intradermal)" 약물 전달 장치로서 기술된 것에 대하여 보고하였다(Gross 등, 미국 특허 제 5,997,501 호). 주사가 느린 속도로 사용되는 것으로 나타났고, 주사 부위는 표피 아래의 어떤 지역, 즉, 표피와 진피 사이의 공간 또는 진피 또는 피하 조직의 내부로 의도되었다. 상기 참고는, 약동학 변수에 의해 측정 시, 피하 투여 이후에 수득되는 것에 비해서, 임의의 개선된 전신 흡수 작용을 나타낼 것으로 기대되지 않는 느린 속도의 주입에 의해, 특정 장치로 투여하는 것을 가르쳐 주었다. 이는 느린 주입 속도에서, 주입 속도는 흡수의 명확성을 제한하는 속도이지 조직 흡수 장벽이 아니기 때문이다. 그 때문에, 진피 흡수가 피내 흡수 작용을 초과할 것으로 기대되지 않는다.
따라서, 화합물의 빠르고 완전한 전신 흡수 작용을 달성하는 소수성 물질의 투여를 위한 효과적 방법 및 장치에 대한 계속적인 필요가 잔존한다.
발명의 요약
따라서, 본원에서 발명자는, 물질의 피하 투여시 생성되는 것에 비하여 개선된 흡수 작용이 성취되는, 소수성 물질의 투여를 위한 접근법을 발견하는데 성공하였다.
개선된 흡수 작용이 하나 이상의 약동학 또는 약력학적 변수에서의 개선에 의해 나타난다. 상기 접근법은 소수성 물질을 진피로 선택적으로 전달하는 것을 포함한다. 흡수가 주로 진피 내에서 이루어지도록 진피 또는 진피에 근접한 지역으로 소수성 물질이 전달된다. 바람직하게는, 소수성 물질이 볼루스(bolus), 즉, 약 10 분 내지 약 15 분 이하, 보다 바람직하게는 2 분 이하의 짧은 시간 내에 투여된다. 놀랍게도, 진피로의 상기 전달은 피하 투여시 생성되는 것에 비하여, 약동학 및/또는 약력학 측정에서의 향상을 초래한다.
따라서, 본 발명은, 하나의 구현예에서, 포유동물에 대한 물질의 전신 투여 방법을 제공한다. 비록 개 및 고양이 등의 애완 동물, 돼지 및 소 등의 가축, 동물원 동물 등의 이국 동물 또한 본 발명의 범위 내에 포함 될지라도, 바람직하게는, 상기 포유 동물은 사람이다.
진피 또는 피하 조직에 투여되는 물질에 대하여 사용되는 "소수성" 이란 용어는, 상기 물질이, 수성 외포 유체 보다는 피하 지방 조직 내에서 발견될 수 있는 친유성 구획에 우선적으로 분배되는 경향이 있다는 것을 의미하려는 의도이다. 물질의 소수성은, 예를 들면, 오일-물 분포 계수, 바람직하게는, n-옥탄올/물 분포 계수 결정에 의한 표준 방법에 의해서 분석될 수 있다(예를 들면, [Buchwald, Curr Med Chem 5:353-3 80, 1998] 참조).
상기 값은, 적당한 생리학적 조건 하에서, 소수성 또는 분배 계수의 로그값인 log P 로 표현된다. 상기 조건은 온도, pH, 농도 등을 포함하는 포유 동물 내 목표된 투여 지역의 조건에 의존할 것이다. 또한, 옥탄올-물 분배 계수의 로그는 Syracuse Research Corporation 사에서 개발된 것과 같은 각종 계산 프로그램을 사용하여 측정될 수 있다(Meylan 및 Howard, J Pharm. Sci. 84: 83-92, 1995).
지방 조직으로의 분배과 상관 관계인 log POCT의 역치는, 바르비투레이트 화합물에 대해 Steiner 등에 의해서 제시된 바와 같이, 1.0 내지 2.0 이다([Steiner 등, Drug Metabolism and Disposition 19:8 -14, 1991]; 특히 도 4 참조). 이것은 또한, 수많은 기저 약물에 대해 제시될 수 있다([Betschart 등, Xenobiotica 18:113-121, 1988]; 특히, 도 2 참조). 따라서, 본 발명의 소수성 물질은 1.00 을 초과하는, 바람직하게는 1.5 이상의 log P 역치를 가진다. 선형 관계가 지방 조직 수용과 log P 값 사이에서, 5 이하로 나타나고, 몇몇 화합물에 대해서는 5 를 초과하는 것으로 나타났다(Betschart 등, 전술한 참고 문헌). 따라서, 특정 구현예에서, 소수성 화합물은 1.5 초과, 즉, 약 2.0 이상, 약 2.5 이상, 약 3.0 이상, 약 3.5 이상, 약 4.0 이상 또는 약 5.0 이상의 log POCT를 가진다.
본 발명의 소수성 물질은 소형 분자 약물 또는 진단제 또는 단백질, 폴리사카리드 또는 기타 중합 화합물 등의 대형 분자일 수 있다. 본 발명의 소수성 물질은, 비제한 예로서, 항경련성 히단토인, 바르비투르산, HIV 프로테아제 억제제, 항바이러스성 뉴클레오시드, 중추 신경계 및 성 기능장애 상태용 트리시클릭니트로젠 함유 화합물 및 수많은 기타 소수성 물질을 포함한다. 특히, 본 발명은 국제 특허 제 WO 00/40226 호에 개시된 바와 같이, 남성 및 여성의 성 기능장애를 치료하는데 유용한 트리시클릭 니트로젠 함유 화합물에 적용할 수 있다. 상기 분류의 화합물은 일찍이 미국 특허 제 5,273,975 호에 개시되었다(WO 00/40226 및 미국 특허 제 5,273,975 호 모두는 전체로서 참고로 포함된다).
상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(식 중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (임의로 페닐 치환된) Cl-6알킬, C3-5알케닐 또는 C3-5알키닐 또는 C3-10시클로알킬이거나, R3는 상기와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 고리화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
X 는 H, F, Cl, Br, I, OH, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시, CN, 카르복사미드,카르복실 또는 (Cl-6알킬)카르보닐이고;
A 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02또는 N 이고;
B 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이고 n 은 0 또는 1 이고;
D 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이고; WO 00/40226 에 제시된 바와 같이 각종 조건을 가진다).
본 발명의 방법에 바람직한 화합물은 전술한 미국 특허 제 5,273,975 호에서 일반적 또는 구체적으로 개시된 것이다. 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ) 의 것이다:
(식 중, X 는 0 또는 S 이다).
진피로의 전달에 의해 생성된 개선된 전신 흡수 작용은, 예를 들면, 생체 이용률의 증가, Tmax의 감소, Cmax의 증가, Tlag의 감소 등의 수 많은 표준 약동학 및/또는 약력학적 변수 중 임의의 것에 의해 측정될 수 있다. 생체 이용률은 혈액 구획에 도달되는 제공된 투약량의 총 함량을 의미한다. 이것은 일반적으로 시간 대 농도, 즉, AUC 의 도시에 의한 곡선 아래의 면적으로 측정된다.
비록, 이론적으로는 생체 이용률이 투약 후의 무한정의 시간에 걸쳐 혈액 구획에 도달하는 총 함량을 포함한다 할지라도, 실제적으로는, 투약 후 몇 시간, 예를 들면, 투약 후 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 14 시간 또는 약 24 시간 또는 그 이상의 한정된 시간격에 걸쳐 측정된다.
"지연 시간" 또는 Tlag는 화합물의 투여와 측정 가능한 또는 검출 가능한 혈액 또는 혈장 농도에 이르는 시간 간의 지연을 의미한다. 비록, Tlag가 물질의 혈액 또는 혈장 농도를 측정하거나 또는 검출하는 분석 방법의 정밀도에 의존한다 하더라도, Tlag의 감소를 나타내기 위하여, 비교 측정 조건 하에서 동일한 분석 방법이 혈액 또는 혈장 농도를 측정하는데 사용되기 때문에, Tlag의 감소는 분석 방법에 대해 독립적이다. 예를 들면, 동일한 분석 시스템이, 피하 투여 후 및 진피로의 물질 투여 후의 혈장 농도를 비교하기 위하여 사용된다. 피하 투여에 비하여, 진피로의 투여 후에 물질의 검출이능한 농도에 도달하는데 소요되는 시간의 단축은 개선된 흡수 작용을 나타낸다.
Tmax는 화합물의 최대 혈액 농도에 도달하는 시간을 나타내는 값이고, Cmax는제공된 분량 및 투여 방법으로 도달되는 최대 혈액 농도이다. 상기 변수 모두가 생체적 효과를 실감하는데 필요한 혈액(또는 목표 조직) 농도에 도달하는데 필요한 시간에 영향을 주기 때문에, 작용의 개시 시간은 Tlag, Tmax및 Cmax와 관련이 있다.
Tmax및 Cmax는 그래픽 결과의 시각적 검사에 의해서 결정될 수 있고, 자주 화합물 투여의 두 가지 방법을 비교하는데 충분한 정보를 제공할 수 있다.
그러나, 수치 값은 동역학 모델(하기에 기술된 바와 같은)을 사용한 분석 및/또는 당업자에게 공지된 기타 수단에 의해서 보다 정확히 결정될 수 있다.
임의의 고체 투사, 기전력, 열에너지 또는 기체 탄도에 의해 생성되는 피부 미세공을 생성하는 광범위한 각종 장치 중 임의의 것으로 진피에 전달을 할 수 있다. 상기 장치는 천공(poration) 장치, 특히 미세 천공 장치 또는 진피 접근 장치로서 본원에 언급된다.
비록, 하나 이상의 피부 미세공이 전달 장치에 의해 확립되는 이상, ID 공간으로의 유체 또는 분말의 비침(needleless) 또는 무침(needlefree) 탄도 주사, 전리 요법, 전기 천공 또는 피부로의 유체, 고체 또는 기타 투약 형태의 직접 침전이 또한 본 발명의 범위 내일지라도, 바람직하게는, 전달은 하나 이상의 중공(中空) 바늘을 통해서 이루어진다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 진피로의 소수성 물질의 선택적 전달을 포함할 수 있다. 상기 선택적 전달은 진피 내 또는 피부의 임의의 기타 지역에 배치하는 것에 비하여, 진피로의 접근 및 진피 내 물질의 방해 받지 않는 흡수 작용을 초래할 또는 초래하는 진피 지역 내로 소수성 물질을 의도적으로 배치하는 것을 포함한다.
상기 선택적인 전달은, 전체 또는 부분으로, 물질이 진피로 전달된다는 인식을 포함할 수 있다. 상기 구현예의 한 측면에서, 물질의 진피로의 전달은 전신 흡수 작용을 초래하고, 바람직하게는, 개선된 전신 흡수 작용이 수득된다. 상기 개선된 전신 흡수 작용은 실질적으로 높은 생체 이용률 및/또는 실질적으로 높은 Cmax및/또는 실질적으로 단축된 Tmax및/또는 실질적으로 단축된 Tlag를 포함할 수 있다. 변형된 구현예에서, 상기 전달은 전신 흡수 작용, 바람직하게는, 개선된 전신 흡수 작용을 달성하기 위해 의도된다. 개선된 전신 흡수 작용을 수득하기 위한 상기 선택적 전달은, 전체적 또는 부분적으로, 상기 개선을 나타내는 하나 이상의 약동학 변수의 측정을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의해 달성된 몇 가지 잇점 중에, 물질의 전신 전달을 달성할 수 있는 소수성 물질 투여의 신규한 비경구 경로의 제공; 소수성 물질의 빠른 작용 개시를 수득하는데 적합한 투여 방법의 제공; 천연 호르몬의 박동성 있는 빠는 방출을 모방하는 반복되는 볼루스 투여를 수득하는데 적합한 방법의 제공; 소수성 호르몬의 간헐 및/또는 맥동 투여를 가능하게 하는 방법 또는 호르몬의 연속적 혈층에 의해 도출되는 임의의 수용체 저하 조절 피하는 모사체의 제공; 비용 및 부작용 가능성의 절감에 사용되는 활성이 적은 약물을 사용할 수 있도록 하는 높은흡수 작용 및 높은 생체 이용률을 달성하는 투여 형태의 제공; 동일한 용량 수준의 피하 투여로 달성되는 것 보다 더욱 높은 혈층을 달성할 수 있는 소수성 물질의 투여 방법의 제공; 전신 제거 속도 및 약력학 효과의 변화 없이 물질의 효능 증가를 생성하는 투여 방법의 제공; 물질이 정류 효과를 생성하는 피하 조직 친유성 구획 내에 갇히는 것을 피하는 방법의 제공; 투여된 물질의 빠른 흡수의 결과로서 조절된 분량 투여 계획에 따르는 방법의 제공; 및 중공 바늘 장치로 수행된 경우, 표피 내에 발생할 수 있는 대사 활동의 저하 및/또는 면역적 활성을 피하기 위해, 물질을 직접 진피 내에 배치시키는 피부 투여 방법의 제공을 주목할 수 있다.
본 발명은 진피에의 물질 투여 및 더욱 특히는, 진피에의 소수성 물질 투여를 위한 방법, 조성물 및 장치에 관한 것이다. 상기 투여는 피하 투여 이후에 수득되는 흡수에 비하여 개선된 전신 흡수 작용을 초래한다.
본 발명에 따르면, 진피로의 소수성 물질의 투여가 상기 물질의 개선된 전신 흡수 작용을 초래한다는 것이 발견되었다.
본 발명의 소수성 물질은 수용성이 낮거나 불수용성이나, 비극성 용매에는 가용성인 경향이 있다.
물질의 소수성은, 예를 들면, 오일-물 분포 계수, 바람직하게는 n-옥탄올/물 분포 계수 결정에 의한 표준 방법에 의해서 분석될 수 있다(예를 들면, [Buchwald, Curr Med Chem 5:353-3 80, 1998] 참조).
오일-물 분포는 용매 상과 접촉하는 수상 내 농도에 대한 n-옥탄올 등의 비혼수성(water-immiscible)인 비극성 용매상 내의 화합물의 농도 비율이다. 일반적으로, 상기 값은 적당한 생리학적 조건 하에서, 분배 계수의 로그값인 log P 로 표현된다. 상기 조건은 포유 동물 내 투여 목표 지역의 온도, pH, 농도 등을포함하는 조건에 의존할 것이다.
이온화가 가능한 물질에 대하여, 상기 물질의 pK 값 또는 분리 상수의 음 로그값이 고려되고, 때때로, 소수성이 결정되는 것과 동시에 상기 값이 결정된다. 이는 분배 계수가 수상 내에서 물질의 농도에 대한 비혼수성 용매 내의 중성 분자로서의 물질의 농도 비율이기 때문이다.
따라서, 존재하는 중성 종류의 함량을 아는 것이 중요하고, 이것은 물질의 pK 및 수용액의 pH 에 의해 결정될 수 있다. pKa 는 산의 평형 상수의 음 로그 값이고, pKb 는 염기의 평형 상수의 음 로그 값이다. 효과적인 물질로서, 하나 이상 단위의 pKa가 7.4 를 초과하는, 즉, 8.4 이상인 산 또는 하나 이상 단위의 pKb 가 7.4 미만, 즉, 6.4 이하인 염기는 각각 7.4 의 생리학적 pH 에서 주로 중성 분자의 형태로 존재하고, 상기 중성 형태는 오일-물 분포 시험에서 실질적으로 오일 상으로 분배될 것이다.
pH 에 부가하여, 측정되는 log P 값에 영향을 주는 또다른 인자는 오일 상 내에서 사용되는 특정 비극성 용매이다. 일반적으로, n-옥탄올이 유지에서 지질 물질과 유사한 산소 대 탄소 비율을 가지기 때문에, n-옥탄올은 비극성 용매이다. 따라서, n-옥탄올 분배 계수는, 상당량의 지방 조직을 함유하는 인체의 영역 내의 대상체에 대한 투여된 물질의 분포를 반영한다.
물질의 분배 계수는 당업계에 공지된 많은 방법 중 임의의 것으로 측정될 수 있다. 이는, 오직 예시적인 목적으로, GlpKa™의 PCA101 장치(Sirius Analytical Instruments, Ltd 사, East Sussex, UK) 등으로 pKa 및 분배 계수 모두를 측정하는 전위차법, 필터 탐침법(Tomilinson, J. Pharm. Sci 71:602-604, 1982); 역상 HPLC 방법 (예를 들면, [Valko 등, Curr. Med. Chem. 8:1137-1146, 2001] 참조), 플라스크 진동법, 예측법(예를 들면, [Buchwald 등, Curr. Med. Chem. 5:353-380, 1998] 참조) 등을 포함한다.
하기 식에 따르면, Log P 값이 수용성에 관계된 것으로 나타난다(Hansch 등, J. Org. Chem. 33:347-350, 1968).
log Sw= - 1.34 logPoct+ 0.99
(식 중, log Sw는 몰 가용성이고, log Poct는 물-오일 분배 계수이다)
상기 식을 사용하여, log Poct값이 가용성 데이타로부터 계산될 수 있다.
본 발명의 소수성 물질은, 바람직하게는 약 1.5 이상, 더욱 바람직하게는, 약 2.0 이상이고, 특정 구현예에서, 바람직하게는 약 2.5 이상, 약 3.0 이상, 약 3.5 이상 또는 약 4.0 이상인 n-옥탄올-물 분배 계수를 나타낸다.
본 발명에 따라 진피로 전달될 수 있는 소수성 물질은 진단제, 약물 및 예를 들면, 기능 식품 등의 치료상 또는 건강상 잇점을 제공하는 기타 물질을 포함하는 약제학적 또는 생체학적으로 활성인 물질을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 소수성 물질은 소형 분자 약물 또는 진단제 또는 단백질, 폴리사카리드 또는 기타 중합 화합물 등의 대형 분자가 될 수 있다. 본 발명의 소수성 물질은, 비제한 예로서, 수많은 기타 소수성 물질 뿐만 아니라 항경련성 히단토인, 바르비투르산, HIV 프로테아제 억제제, 항바이러스성의 뉴클레오시드, 시클로옥시게나제 억제제, 중추 신경계 및 성 기능 장애 상태에 대한 트리시클릭 니트로젠 함유 화합물을 포함한다.
본 발명은 특히, 하기 화학식 Ⅰ 의 트리시클릭 니트로젠 함유 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 적용할 수 있다:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (임의로 페닐 치환된) Cl-6알킬, C3-5알케닐 또는 C3-5알키닐 또는 C3-10시클로알킬이거나, R3는 상기와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 고리화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
X 는 H, F, Cl, Br, I, OH, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시, CN, 카르복사미드, 카르복실 또는 (Cl-6알킬)카르보닐이고;
A 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2,CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02또는 N 이고;
B 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이고, n 은 0 또는 1 이고;
D 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이고; WO 00/40226 에서 제시한 바와 같이 각종 조건을 가진다).
특히 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물이 바람직하다:
[화학식 Ⅱ]
(식 중, X 는 O(수마니롤) 또는 S(화합물 Ⅲ)이다)(전체로서 참고로 포함되는 WO 00/40226 및 미국 특허 제 5,273,975 호 참조).
성 기능 장애 치료에 유용한 일련의 화합물, 특히, (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온인 수마니롤 및 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라, (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 및 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다.
약학적 허용가능성은, 제조성, 안정성, 대상체 내의 생체 이용률 등을 고려한 정부 기관의 요구 조건, 환자 수용성 및 화학적 및 물리적 요건을 포함하는, 대상체로의 투여 적절성을 제공하는 특성을 말한다. 약학적으로 허용가능한 염은 하기 산의 염을 포함한다: 말레산, 메탄술폰산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산 등.
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(lH)-티온의 log P 값은 logKow 소프트웨어(Syracuse Research Corporation 사, North Syracuse, NY 13212; 또한, Meylan 및 Howard 사, supra 참조)를 사용하여 1.62 인 것으로 측정되었다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 피하 투여 이후에 수득되는 것보다 진피 투여시 더 높은 Cmax값 및 더 단축된 Tmax값을 생성할 것으로 기대되었다.
본 발명 범위 내의 부가적 소수성 물질은, 비제한 예로서, 하기 표 1에 제시된, 항경련성 히단토인, 바르비투르산, HIV 프로테아제 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 항바이러스성 뉴클레오시드 및 피넨 및 그 유도체를 포함한다.
소수성 물질의 Log P 값
화합물 Log Sw(moles/L) Log Poct* 참고
항경련성 히단토인 Stella 등, J. Pharm. Sci, 88:775-79, 1999
5,5-디페닐히단토인 -4.10 3.80
3-펜타노일옥시메틸-5,5-디페닐히단토인 -4.68 4.23
3-옥탄올옥시메틸-5,5-디페닐히단토인 -6.52 5.60
아네톨 트리티온 -5.80 5.07
디티올레티온 -2.48 2.59
5-페닐디티올레티온 -5.64 4.95
디메틸티올레티온 -3.42 3.29
바르비투르산 Prankerd 등, Int.J. Pharm. 112:1-15, 1994
5,5-디메틸바르비투르산 -1.74 2.04
5-Me-5-에틸바르비투르산 -1.23 1.66
5-Me-5-알릴바르비투르산 -1.16 1.60
5-Me-5-페닐바르비투르산 -2.38 2.51
5-Me-5-(3-메틸부트-2-에닐)바르비투르산 -2.60 2.68
5,5-디에틸바르비투르산 -1.40 1.78
5-Et-5-iPr-바르비투르산 -2.15 2.34
5-Et-5-알릴-바르비투르산 -1.61 1.64
5-Et-5-페닐-바르비투르산 -2.32 2.47
5-Et-5-(3-메틸부트-2-에닐)-바르비투르산 -2.25 2.42
5,5-디페닐바르비투르산 -4.20 3.87
5,5-디-iPr-바르비투르산 -2.77 2.81
5-iPr-5-알릴-바르비투르산 -1.71 2.01
5-iPr-5-(3-메틸부트-2-에닐)-바르비투르산 -2.59 2.67
5-tBu-5-(3-메틸부트-2-에닐)-바르비투르산 -3.55 3.39
5-디알릴-바르비투르산 -2.08 2.29
5-알릴-5-페닐바르비투르산 -2.37 2.51
5-디에틸-2-티오바르비투르산 -2.17 2.36
5-Et-5-(1-메틸부틸)-2-티오바르비투르산 -3.68 3.49
5,5-(CH2)2-바르비투르산 -1.89 2.15
5,5-(CH2)3-바르비투르산 -1.66 1.98
5,5-(CH2)4-바르비투르산 -2.35 3.97
5,5-(CH2)5-바르비투르산 -3.06 3.02
5,5-(CH2)6-바르비투르산 -3.17 3.10
5,5-(CH2)7-바르비투르산 -2.98 2.96
5,5-(CH2)10-바르비투르산 -4.59 4.16
5,5-(CH2)5-2-티오바르비투르산 -3.46 3.32
5,5-(CH2)11-바르비투르산 -5.80 5.07
소수성 물질의 Log P 값
화합물 Log Sw(moles/L) Log Poct* 참고
HIV 프로테아제 억제제 Williams 등, Adv.Drug Del. Rev.39:211-238, 1999
디다노신 -0.90 1.48
델라비르딘 -4.76 4.29
에파비르젠 -4.57 4.15
인디나비르 -3.94 3.68
리토나비르 -5.16 4.52
암프레나비르 -4.00 3.72
사쿠이나비르 -4.33 3.97
N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-히드록시-2-옥소-6-펜에틸-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]프로필}페닐)-5-(트리플로로메틸)-2-피리딘술폰아미드 -8.00* 6.71 SRC 프로그램을 사용하여 측정된 log P(Meylan 등, J. Pharm. Sci. 84:83-92, 1995)
항바이러스성 뉴클레오시드 Kristl, Med. Res. Rev. 7:417-440, 1999
N2-아세틸아시클로비르 -1.92 2.17
O-아세틸아시클로비르 -0.86 1.38
N2,O-디아세틸아시클로비르 -2.70 2.75
피넨 및 유도체 Fichan 등, J. Chem. Eng. Data 44:773-777, 1999
α-피넨 -3.66 3.47
β-피넨 -3.91 3.66
리모넨 -3.41 3.28
미르센 -3.58 3.41
보르네올 -2.62 2.69
펜칠-알코올 -2.27 2.43
피넨-옥시드 -2.59 2.67
α-이오논 -3.06 3.02
카르베올 -1.88 2.14
리날롤 -2.00 2.23
α-테르피네올 -1.91 2.16
카르본 -1.67 1.99
시클로옥시게나제 억제제 SRC 프로그램을 사용하여 측정된 log P(Meylan 등, J. Pharm. Sci. 84:83-92, 1995)
셀레콕시브 -3.66* 3.47
발데콕시브 -2.59* 2.67
파레콕시브 -3.16* 3.10
*다르게 표시된 것을 제외하고 Log Poct는 log Poct= (0.99 - log Sw)/1.34 로 계산되었다.
개별 화합물의 약동학 프로파일은 그 화합물의 화학적 특성에 따라 다양할것이다. 예를 들면, 분자량 1000 달톤 이하인 소수성 소형 분자인 화합물은, 근육내, 피하(subcutaneous) 또는 피하(subdermal) 주사 등의 일반적인 구강외 투여 방법에 비하여 현저한 변화를 나타낼 것으로 기대된다. 또한, 소수성이고, 분자량이 1000 달톤 이상인 상대적으로 대형인 화합물 및 분자량이 2000 달톤 이상, 4000 달톤 이상, 10,000 달톤 이상인 더욱 대형인 화합물은 근육내, 피하(subcutaneous) 또는 피하(subdermal) 주사 등의 일반적인 구강외 투여 방법에 비하여 현저한 변화를 나타낼 것으로 기대된다.
개선된 흡수 프로파일은, 특히, 예를 들면, 소수성 물질, 특히, 소수성 마크로분자 등의 피하 주입시 양호하게 흡수되지 않는 물질에 명백하다.
마크로분자, 특히, 소수성 마크로분자는, 일반적으로, 피하에 양호하게 흡수되지 않는데, 이는 모세관 세공 크기에 대해 상대적인 그의 크기 때문일 뿐만 아니라, 그의 크기 및 소수성 때문에, 간질(interstitium)을 통해 느리게 분산되기 때문일 수도 있다. 소수성 마크로분자는 불연속 소수성 영역을 가질 수 있는 것으로 이해된다. 반면에, 친수성인 소형 분자는 일반적으로 피하 투여시 양호하게 흡수되고, 피하 투여 이후의 흡수 작용에 비해, 진피에 주사시 개선된 흡수 프로파일이 나타나지 않을 가능성이 있다.
본 발명의 범위 내인 소수성 물질은 공유 결합된 접합체를 포함할 수 있다. 상기 접합체는, 비제한 예로서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 기타 중합체와 접합된 고분자량 또는 저분자량 분자를 함유할 수 있다(검토를 위해, [Veronese, Biomaterials 22:405-417, 2001] 참조). 단백질에 PEG 의 공유 부착은 혈액 내단백질의 반감기를 현저히 증가시킬 수 있다. 단백질-단백질 접합제, 즉, 융합 단백질은 또한, 예를 들면, 작동 단백질과의 단일 사슬 Fv (sFv) 접합체(검토를 위해, [Huston 등, Int. Rev. Immunol 10: 195-217, 1993] 참조) 등을 본 발명의 범위 내에 포함할 수 있다. 단일 사슬 Fv 항체는 또한 화상 태그(imaging tag) 등의 소형 분자와 접합될 수 있고(예를 들면, [Begen 등, Nat. Med. 2:979-984, 1996] 참조), 상기 접합체는 또한 본 발명의 범위 내이다.
"개선된 약동학"은, 예를 들면, 최대 혈장 농도로의 시간(Tmax), 최대 혈장 농도의 크기(Cmax) 또는 최소 검출 가능한 혈액 또는 혈장 농도를 유도하는 시간(Tlag) 등의 표준 약동학 변수에 의해 측정 시, 약동학 프로파일의 향상이 달성되는 것을 의미한다. 향상된 흡수 프로파일은 상기 약동학 변수로 측정 시, 흡수 작용이 개선되거나 증대되는 것을 의미한다. 약동학 변수의 측정 및 최소 유효 농도의 결정은 당업계에서 통상적으로 수행된다. 수득된 값이, 예를 들면, 피하 투입 또는 근육내 투입 등의 표준 투입 경로에 비해 향상될 것으로 간주된다. 상기 비교에서, 비록 반드시 본질적인 것은 아니지만, 진피에의 투여 및 피하 조직 등의 비교 부위에의 투여는 동일한 담체 뿐만 아니라, 동일한 복용치, 즉, 동일한 함량 및 농도의 약물을 포함하는 것이 바람직하다. 참고 부위로의 투여는 투여법의 볼루스 속도 일 수 있고/거나 볼루스 투여 속도 또는 더욱 느린 주입 투여 속도로 진피에 투여하는 것과 동일한 속도일 수 있다. 볼루스 투여 속도로 참고 부위에 투여하는 것은, 소수성 물질의 피하 조직으로의 볼루스 투여가, 친수성 물질 또는 시험 물질보다 소수성이 적은 물질의 흡수 작용에 비하여 감소된 전신 흡수 속도를 나타내기 때문에, 전신 흡수 작용의 상대적인 개선을 달성하는데 바람직하다(예를 들면, [Fuji 등, Exp. Anim. 48:241-246, 1999] 참조). 따라서, 볼루스 피하 투여 이후 측정된 값과 비교할 때, 진피 투여 이후에, 약동학 변수에 나타난 전신 흡수 작용의 개선이 더욱 분명해진다.
또한, 단위 시간당 함량 및 부피로 정의된 투여 속도를 동일하게 하여 비교할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 5 분에 걸쳐서, 100 ㎍/ml 의 농도 및 분당 100 ㎕ 의 속도로, 제공된 약학적 물질을 진피에 투여하는 것이, 바람직하게는, 5 분에 걸쳐서, 100 ㎍/ml 의 동일 농도 및 분당 100 ㎕ 의 속도로 동일한 약학적 물질을 피하 공간으로 투여하는 것과 비교된다.
소수성 물질의 진피 투여는, 풍부하게 혈관이 발달된 유두 진피에 물질이 용이하게 도달하고, 모세 혈관 및/또는 림프관에 용이하게 흡수되어, 전신적으로 생체 이용이 가능하도록 물질이 배치되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 상기는, 물질이 유두 진피에 용이하게 확산되도록, 진피의 상부 지역, 즉, 유두 진피 또는 상대적으로 적은 혈관의 망상 진피 상부에 물질을 배치시키는 것으로부터 초래될 수 있다.
포유 동물의 피부는, 전술한 바와 같이, 두 층, 특히, 외피 및 진피를 포함한다. 외피는 각질층, 투명층, 과립층, 유극층 및 배아층의 5 개의 층으로 이루어지고, 진피는 상부 유두 진피 및 내부 망상 진피의 2 개의 층으로 이루어진다. 사람의 진피 및 외피의 두께는 개인별 및 개인 내에서도 인체의 상이한 부위별로다양하다. 예를 들면, 외피는 약 40 내지 약 90 ㎛ 로 두께가 다양하고, 진피는, 특정 연구 보고서에 따르면, 외피 바로 아래에서부터, 인체의 어느 영역에서는 1 mm 미만의 깊이까지이고, 인체의 다른 영역에서는 약 2 내지 약 4 mm 로 두께가 다양하다([Hwang 등, Ann Plastic Surg 46:327-331, 2001]; [Southwood, Plast. Reconstr. Surg 15:423-429, 1955]; [Rushmer 등, Science 154:343-348, 1966]). 사람에 투여하는 것에 대한 본원 발명은 인체의 임의의 목적한 부위에서 진피로 물질을 전달하는 것을 포함한다. 상기 물질의 배치 깊이는 목적한 부위에서 진피의 깊이에 의존할 것이다. 상기 배치는 예를 들면, 복부 피부에 대한 특정 예에서, 약 1 mm 이하이거나(Hwang 등, supra), 등 피부에 대한 특정 예에서, 약 4 mm 이하일 수 있다(Rushmer 등, supra).
인피 대부분의 지역에서, 약 0.3 mm 이상, 보다 바람직하게는 약 0.4 mm 이상, 가장 바람직하게는, 약 0.5 mm 이상의 깊이에서 약 2.5 mm 이하, 보다 바람직하게는 약 2.0 mm 이하, 가장 바람직하게는 약 1.7 mm 이하의 깊이에 주로 배치하는 물질이 마크로분자 및/또는 소수성 물질의 빠른 흡수 작용을 초래하므로 바람직하다.
물질을 더욱 깊은 곳 및/또는 망상 진피의 하부에 주로 배치시키는 것은, 상기 물질이 혈관이 적은 망상 진피 또는 피하 지역에서 느리게 흡수되는 것을 초래하여, 마크로분자 및/또는 소수성 물질의 감소된 흡수 작용을 초래한다. 망상 진피 내, 유두 진피의 아래이나, 진피와 피하 조직 사이 공간보다 충분히 윗부분인 진피로의 물질의 조절된 전달은, (평정한) 혈관 및 림프 모세관 층(유두 진피 내)으로 상기 물질의 효과적인(외견상) 이동을 가능하게 하여, 임의의 기타 피하 조직 구획에 의해 전달 중 고립되지 않고, 상기 모세관을 통해 체 순환에 흡수될 수 있어야 한다.
본 발명은 진피를 직접 표적하여, 사람 또는 사람이 아닌 동물 대상체에 소수성 약물 또는 기타 물질의 전달에 의한 치료 방법을 제공하고, 여기서, 상기 약물 또는 물질은 각종 진피 접근 장치 중 임의의 것을 통하여 투여된다. 본 발명의 방법에 따라 투여된 물질이, 피하 주사, 즉, 볼루스 피하 투여에 의해 투여되는 동일한 물질에 대해 관찰되는 것보다 개선된 약동학 변수를 나타내고, 의학적으로 더욱 바람직하다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 진피 투여에 사용되는 미세 천공 장치 또는 진피 접근 장치는, 그것이 진피를 거쳐 피하 조직으로 통하지 않고, 진피의 목적된 목표 깊이로 대상체의 피부를 투과하는 한, 엄격하지는 않다. 대부분의 경우에, 상기 장치는 피부를 뚫고 약 0.5-2 mm 의 깊이로 전달한다. 상기 진피 접근 수단은 통상적인 주사 바늘, 카테터 또는 단일 또는 복수의 바늘 배열이 사용되는, 모든 공지된 형태의 미세침을 포함할 수 있다. 진피 접근 수단은 탄도 주사 장치를 포함하는 바늘이 없는 장치를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "바늘" 및 "바늘들"이란 용어는 바늘과 유사한 구조를 가진 모든 것을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 미세침이란 용어는, 상기 구조가 본래 원통형인 경우, 약 30 게이지 미만, 일반적으로는 약 31∼50 게이지의 구조를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 미세침 용어에 포함되는 비원통형 구조는 유사한 직경을 가지고, 피라미드형, 직삼각형, 팔각형, 쐐기형 및 기타 기하학적 형태를 포함한다.
미세 천공 또는 진피-접근 장치는, 또한, 피부를 직접 관통하여, 진피 공간 내에 목적된 부위로 전달을 위한 접근을 제공하거나 물질을 직접 전달하는 탄도 유체 주사 장치, 분말-분사 전달 장치, 압전기, 기전력, 전자력 보조 전달 장치, 가스 보조 전달 장치를 또한 포함할 수 있다. 진피-접근 수단에 의해서 물질을 목적된 깊이로 전달하는 것은, 실행자에 의해 또는 상기 목적된 깊이에 도달을 나타내는 지시 수단의 보조와 함께, 또는 보조 없이 수동으로 조절될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 장치는 진피 내 목적된 깊이로의 피부 투과를 조절하기 위한 구조적 수단을 가진다. 가장 일반적으로는, 상기는 바늘이 부착되는 지지 구조 또는 플랫폼 형태를 취할 수 있는 진피-접근 수단의 축과 관련된 확장 지역 또는 축에 의해서 달성된다. 진피 접근 수단으로서 미세침의 길이는, 바람직하게는 2 mm 미만이다. 상기의 것은, 전달 속도 또는 주어진 시간에 전달되는 물질의 양을 증가시키기 위하여, 개별적인 단일 미세침 또는 선형 또는 이차원적 배열의 복수 미세침 조립체로 본 발명에 사용될 수 있다. 미세침은, 또한, 투과 깊이를 제한하는 작용을 할 수 있는 용기(holder) 및 틀(housing) 등의 각종 장치와 연합될 수 있다. 또한, 본 발명의 진피 접근 장치는 전달 전에 물질을 보관하는 저장기 또는 압력 하에 약물 또는 기타 물질을 전달하기 위한 펌프 또는 기타 수단과 연합할 수 있다. 다르게는, 진피 접근 장치를 수용하는 장치는 상기 부가 성분과 외부적으로 연결될 수 있다.
진피 투여에 적합한 미세침은, 예를 들면, 약 250 마이크론 크기의 외부 직경 및 2 mm 미만의 표출 길이를 가질 수 있다. 상기 미세침은 철강, 구리, 니켈 티탄 또는 이들의 혼합물 등의 기타 금속, 규소, 세라믹, 플라스틱 또는 임의의 적합한 물질 또는 이들의 조합물로 제조될 수 있다.
정맥내 유사 약동학은, 유두 진피의 모세 미소혈관 및 림프 미세혈관에 매우 근접한 진피에 물질을 투여하여 달성된다. 진피의 미소 모세관 또는 모세 층이란 용어는 진피 내 혈관 또는 림프 배수관을 말하는 것으로 의도된다는 것을 이해해야 한다.
임의의 이론적 작용 메카니즘에 제한되는 것을 의도하지 않으면서, 진피 투여시 관찰되는 빠른 흡수는, 진피 내 혈관 및 림프관의 풍부한 망상총(plexus)에 기인하여 달성된다.
그러나, 소수성 물질은 침적 형태로 친지질성 구획에 분배되는 경향이 있어서, 그것의 흡수 가능성을 감소시키기 때문에, 진피 내의 혈액 및 림프 망상총의 존재 그 자체가 소수성 물질의 개선된 흡수 작용을 생성할 것으로 기대되지 않는다. 그러나, 소수성 물질의 진피 투여시 관찰되는 개선된 흡수 작용은 지방 세포의 부족 및 그로부터 유래된, 진피내 친유성 구획의 실질적인 부재에 기인 할 수 있다. 소수성 물질의 진피 전달시 달성되는 예상치 못한 개선된 흡수 작용에 대한 또 다른 가능한 공헌은 진피 주사에 의해 발생된 혈류 및 모세관 투과성의 증가일 수 있다. 예를 들면, 3 mm 깊이의 바늘로 찌르는 주입이 혈류의 증가를 생성하고, 이는 통증 자극에 무관하고, 히스타민의 조직 방출에 기인하는 것으로 간주되는 것이 공지되어 있다(Arildsson 등, Microvascular Res, 59:122-130,2000). 이는, 또한, 피부 손상에 대한 반응에서 유래되는 격렬한 염증성 반응이 혈류 및 모세관 투과성을 일시적으로 증가시킨다는 관찰과 양립한다([Physiology, Biochemistry and Molecular Biology of the Skin, Second Edition, L.A. Goldsmith, Ed., Oxford Univ. Press, New York, 1991, p. 1060]; [Wilhem, Rev. Can. Biol. 30:53-172,1971] 참조). 동시에, 진피로의 주사는 세포간 압력을 증가시키는 것으로 기대된다. 약 -7 mmHg의 통상 값에서 약 +2 mmHg 로 증가된 세포간 압력은 림프관을 확장시키고, 림프 유량을 증가시키는 것으로 공지되어 있다(Skobe 등, J Investig. Dermatol. Symp. Proc. 5:14-19, 2000). 따라서, 진피 주사에 의해 유도된 증가된 세포간 압력이 증가된 림프 흐름 및 진피 주사된 물질의 증가된 흡수 작용을 유도한다.
본 발명을 수행하는데 유용한 투여법에는 인간 또는 동물 대상체에 약물 및 기타 물질의 볼루스 전달 및 주입 전달 모두를 포함된다. 볼루스 복용량은 상대적으로 짧은 시간 동안, 일반적으로는 약 10 분 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 분 미만에 걸쳐 단일 부피 단위에 전달되는 단일 복용량이다. 예를 들면, 펌프에 의해 작동되는 주사기에 연결된 바늘 또는 미세침 등의 물질을 진피에 추진시키는 메카니즘을 또한 포함하는, 진피 접근에 적합한 장치에 의해, 볼루스 투여에 의한 투여를 할 수 있다.
다르게는, 주사기 및 바늘 전달은, 시계나 손목 시계를 이용하여, 일반적으로는 약 2 분 미만의 주사 시간을 모니터하면서, 수동으로 밀어서 사용될 수 있다.
주입 투여는 상대적으로 더욱 연장된 시간 동안, 일반적으로는 10 분을 초과하는 시간에 걸쳐, 일정하거나 가변적일 수 있는 선택된 속도로 액체를 투여하는 것을 포함한다. 물질을 전달하기 위하여, 진피 접근 장치는, 진피 내에 직접 목표된 접근을 제공하는 대상체의 피부에 인접하여 배치되고, 물질 또는 물질들이 그것이 국부적으로 작용하거나, 혈류 내로 흡수되고, 전체적으로 분포될 수 있는 진피에 전달되거나 투여된다. 진피 접근 장치는 전달되는 물질 또는 물질들을 함유하는 저장기와 연결될 수 있다. 저장기에서 진피로의 전달은 전달되는 물질 또는 물질들에 외부 압력 또는 기타 작동 수단의 적용 없이 수동적으로 발생하고/거나 압력 또는 기타 작동 방법의 적용에 의해 능동적으로 발생한다. 바람직한 압력 발생 장치의 예는 펌프, 주사기, 엘라스토머 막, 가스압, 압전기, 기전력, 전자력 펌프 또는 벨레빌레(Belleville) 스프링 또는 세척기 또는 이것의 조합물을 포함한다. 원하는 경우에, 물질의 전달 속도는 압력 발생 수단에 의해 다양하게 조절될 수 있다. 그 결과, 물질이 진피에 투입되고, 의학적으로 유효한 결과를 생성하는데 충분한 함량과 속도로 흡수된다. 본원에서 언급되는 의학적으로 유효한 결과는, 물질 또는 물질들의 투여에 의한, 진단학적 및 치료학적으로 유용한 반응 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 소수성 물질은 진피 투여에 적합한 제형 형태이다. 소수성 물질은 비수성 전달체 또는 물과 공용매의 혼합물인 전달체 내의 용액 형태일 수 있다. 비수성 전달체 및/또는 공용매에는 당 및 고분자량 친수성 중합체가 포함된다(예를 들면, [Yalkowsky, Solubility and Solubilization in Aqueous Media, Oxford University Press, New York, 1999] 참조). 상기 공용매의 비제한적 예에는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴록사머 188, 프로필렌 카르보네이트, 폴리비닐피롤리딘, 디메틸이소소르비드, N-메틸피롤리돈 및 이들의 조합물이 포함된다. 상기 제형 중에서, 소수성 물질용 담체는 중량/중량에 대해 약 5 % 내지 약 95 % 의 농도에서 하나 이상의 공용매를 함유할 것이다. 바람직한 제형은 중량/중량에 대해 약 10 % 이상, 약 20 % 이상, 약 30 % 이상, 약 40 % 이상, 약 50 % 이하의 농도에서 하나 이상의 공용매를 함유할 것이다. 공용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
표면 활성제, 즉, 계면 활성제가 가용제로서 제형 내에 존재할 수 있다. 상기 계면 활성제는 음이온성, 양이온성, 쌍이온성 또는 비이온성일 수 있다(예를 들면, [Yalkowisky, supra, pp. 236-320] 참조). 적합한 계면 활성제의 비제한적 예에는 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 논옥시놀 9, 논옥시놀 10, 옥토시놀 9, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 (8), 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드(예를 들면, Gattefosse 사의 Labrasol™), 폴리옥시에틸렌 (35) 카스토르 오일, 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 카스토르 오일, 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 (예를 들면, ICI 사의 Tween™ 80), 프로필렌 글리콜 라우레이트(예를 들면, Gaftefosse 사의 Lauroglycol™), 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모놀라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴 및 그 혼합물 등의 포스포리피드가 포함된다.
계면 활성제를 함유하는 제형은, 바람직하게는, 중량/중량에 대해, 약 1 % 이상 내지 15 % 이하의 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 계면 활성제 농도는 중량/중량에 대해, 2 % 이상, 3 % 이상, 4 % 이상, 5 % 이하이다.
소수성 물질은 수성 매질 내에서 분산 또는 현탁된 나노입자 또는 나노결정의 형태일 수 있다. 상기 제형에서, 소수성 물질은 나노 입자, 즉, 약 1 ㎛ 미만의 D90(입자의 90 중량% 가 그 최장 크기에서 그 직경보다 작은 직경인 D90)을 갖는 나노입자이다. 상기 나노입자 제형에서, 중량 평균 입자 크기는 일반적으로 약 100 nm 내지 약 800 nm, 예를 들면, 약 150 nm 내지 약 600 nm 또는 약 200 nm 내지 약 400 nm 이다. 상기 나노입자는 또한 약 450 nm 내지 약 1000 nm , 더욱 바람직하게는 약 500 nm 내지 약 900 nm 의 D25(입자의 25 중량% 가 그 최장 크기에서 그 직경보다 작은 직경인 D25) 입자 크기를 가질 수 있다. 소수성 물질의 상기 나노 입자 제형 중 임의의 것을 함유하는 약제 조성물은 본 발명의 방법에 유용할 수 있다.
치료제의 나노입자 조성물의 제제를 위한 수많은 방법이 공지되어 있다. 상기 방법 중 몇가지는 분쇄 등의 기계적 수단을 사용하여, 입자 크기를 나노 범위로 줄이고, 기타는 용매로부터 나노 크기의 입자를 침전시킨다. 예시적인 방법이 하기에서 언급된 특허 공개공보에 개시되어 있다.
Violanto 및 Fischer, 미국 특허 제 4,826,689 호.
Liversidge 등, 미국 특허 제 5,145,684 호.
Na 및 Rajagopalan, 미국 특허 제 5,298,262 호.
Liversidge 등, 미국 특허 제 5,302,401 호.
Na & Rajagopalan, 미국 특허 제 5,336,507 호.
Illig 및 Sarpotdar, 미국 특허 제 5,340,564 호.
Na 및 Rajagopalan, 미국 특허 제 5,346,702 호.
Hollister 등, 미국 특허 제 5,352,459 호.
Lovrecich, 미국 특허 제 5,354,560 호.
Courteille 등, 미국 특허 제 5,384,124 호.
June, 미국 특허 제 5,429,824 호.
Ruddy 등, 미국 특허 제 5,503,723 호.
Bosch 등, 미국 특허 제 5,510,118 호.
Bruno 등, 미국 특허 제 5,518,187 호.
Eickhoff 등, 미국 특허 제 5,518,738 호.
De Castro, 미국 특허 제 5,534,270 호.
Canal 등, 미국 특허 제 5,536,508 호.
Liversidge 등, 미국 특허 제 5,552,160 호.
Eickhoff 등, 미국 특허 제 5,560,931 호.
Bagchi 등, 미국 특허 제 5,560,932 호.
Wong 등, 미국 특허 제 5,565,188 호.
Wong 등, 미국 특허 제 5,569,448 호.
Eickhoff 등, 미국 특허 제 5,571,536 호.
Desieno 및 Stetsko, 미국 특허 제 5,573,783 호.
Ruddy 등, 미국 특허 제 5,580,579 호.
Ruddy 등, 미국 특허 제 5,585,108 호.
Wong, 미국 특허 제 5,587,143 호.
Franson 등, 미국 특허 제 5,591,456 호.
Wong, 미국 특허 제 5,622,938 등.
Bagchi 등, 미국 특허 제 5,662,883 호.
Bagchi 등, 미국 특허 제 5,665,331 호.
Ruddy 등, 미국 특허 제 5,718,919 호.
Wiedmann 등, 미국 특허 제 5,747,001 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 93/25190 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 96/24336 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 97/14407 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 98/35666 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 99/65469 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 00/1 8374 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 00/27369 호.
국제 특허 공개 공보 제 WO 00/30615 호.
당업자는 나노 입자 형태로 소수성 물질을 제조하는 것에 대해 본원에 기술된 방법을 용이하게 수용할 것이다.
예시적인 실시예가 하기에 기술된다.
실시예 1
본 실시예는 진피 투여시, (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온의 개선된 전신 흡수 작용을 예시한다.
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 화합물은 logKow 소프트웨어(Syracuse Research Corporation 사, North Syracuse, NY 13212; 또한, Meylan and Howard 사, supra 참조)를 사용하여 측정된 1.62 의 logP 값을 가진다. 본원의 발명에 따르면, 상기 화합물은 피하 투여시 생성되는 것에 비해 진피 투여시, 더욱 높은 혈장 농도 및 개선된 약동학 변수를 제공하는 것으로 나타난다.
무게가 20-25 kg 의 유카단 미니 돼지 여섯 마리가 사용되었다. 시트레이트/포스페이트 완충액 내에서, (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 용액을 충분량의 덱스트로오스로 pH 5.5, 농도 10 mg/mL 로 제조하였고, 하기의 경로에 의해서 수용된 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 등장성을 달성하였다: 미세침 배열에 의한 (A) 정맥내 볼루스, (B) 피내 주사, 및 (C) 진피 주사. 6 마리 전부가, 각 동물이 모든 경로에 의해 0.1 mL 부피의 주사로 1.0 mg 의 복용량을 수용하는 완전한 비교 실험 설계에 사용되었다.
정맥내 복용량은 귀 정맥 카테터에 의해 투여되었다.
피하 전달은 표준 0.5 인치, 30 게이지 바늘을 통하여 수행되었다. 진피 전달은 동물의 흉곽과 뒷 다리 사이의 우측 옆구리에, 7 mm 의 간격 및 1 mm 의 깊이의 3 개의 34 게이지 바늘을 가진 3 점 미세침 배열을 통하여 수행되었다. 피하 및 정맥 내 투여는 수초의 수동 주사에 의해 수행되었다. 진피 투여는 주사기 펌프에 의해 90 ㎕/분 의 속도로 수행되었다.
연구 설계는, 각 동물이 정맥, 피하 및 진피 투여를 받는 완전한 비교실험 이었다. 각 동물은, 이어지는 복용량 사이에 최소 2 일에 걸친 세척 기간을 가지고, 2 주에 걸쳐 3 개의 처리를 받았다. 하기 표 2 에 제시된 계획에 따라 복용을 하였다.
복용 계획*
동물 1 주 2 주 3 주 4 주 5 주
복용 1 복용 2 복용 3 복용 4 복용 5 복용 6 복용 7 복용 8 복용 9
1 IV ID SC
2 ID SC IV
3 SC IV ID
4 IV ID SC
5 ID SC IV
6 SC IC ID
*IV 는 정맥내 투여을 의미하고, SC 는 피하 투여를 의미하고, ID 는 진피 투여를 의미한다.
복용 직전 및 투여 후, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 분 및 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14 및 24 시간에 대정맥 접근 포트(port)로 부터 혈액 표본을 수득하였다. 제공된 방법으로 주사를 마친 후 시간을 측정하기 시작하였다. 정맥 표본은 진공 채혈관을 포함하는 EDTA 내로 채혈되었고, 4 ℃ 에서 10 분 동안 약 1000 g 으로 원심 분리되었다. 원심 분리 후에, 혈장 층을 플라스틱 보관 유리병에 전달하고, 분석시 까지 -70 ℃ 로 냉동 보관하였다.
돼지 혈장 표본의 분석은 HPLC 분석에 의해 수행되었다. 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.
각종 경로에 의한 투여 후의 유카탄 소형 돼지 내의 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온의 혈장 농도(ng/ml).
시간 IV* ID SC
평균 표준 편차 평균 표준 편차 평균 표준 편차
5 분 29.8 7.0 24.8 12.4 10.0 2.2
10 분 20.5 4.5 22.5 9.0 15.3 3.0
15 분 18.5 4.2 16.4 6.2 16.0 1.7
20 분 15.3 2.2 18.0 6.6 14.5 1.8
30 분 13.1 2.4 14.0 2.4 14.0 0.9
45 분 10.7 2.3 9.9 2.7 9.9 3.1
1 시간 9.1 1.5 9.0 1.6 8.9 1.4
2 시간 6.7 1.4 5.7 1.9 5.6 1.4
3 시간 2.8 2.6 4.2 1.5 4.1 2.0
4 시간 1.6 1.5 3.6 1.4 2.2 1.9
6 시간 2.6 4.1 0.4 1.0 1.6 3.3
8 시간 0 0 0 0 0.6 1.6
10 시간 0 0 0 0 0 0
14 시간 0 0 0 0 0 0
24 시간 0 0 0 0 0 0
*약물은 정맥내 투여(IV), 피하 투여 (SC) 및 진피 투여 (ID) 에 의해 제공되었다. 정맥 내 복용량은 1.0 mg 복용 소군(subgroup)으로 귀 정맥 내에 투여되었다.
표 3 에 나타난 바와 같이, 진피 투여는 피하 투여시 생성되는 것보다 더욱 높은 약물의 혈장 농도를 생성하는 경향이 있었다.
회귀분석의 다양성에 의한 데이타의 분석은, 진피 투여 및 정맥 내 투여 이후에 수득되는 값은 서로 상이하지 않으나, 피하 투여 이후에 수득되는 값과는 상이하다는 것을 나타냈다.
Watson Drug Metabolism Laboratory Information Management System, version 6.2.0.02 (Innaphase Corp. 사, Philadelphia, PA)를 사용하여 약동학 변수를 측정하였다. 결정된 변수는 최대 혈장 농도 Cmax, 최대 혈장 농도로의 시간 Tmax, t= 무한대로 측정된 곡선 아래의 면적 Tmax및 혈장 농도의 감소에 대한 반감기, T1/2이었다.
약동학 변수는 하기 표 4 에 제시되어 있다.
각종 경로a에 의한 투여 후의 유카탄 소형 돼지 내의 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온의 평균 약동학 변수(±표준 편차).
변수 복용량 1.0 mg
IV(n=6) ID(n=6) SC(n=6)
복용량(㎍/kg) 40.9(3.2) 41.3(3.9) 40.3(3.4)
Cmax(ng/mL) 29.8(7.0) 26.7(10.2) 16.9(2.6)
Tmax(시간) 0.083(0.000) 0.139(0.101) 0.222(0.068)
AUC(0-∽)(ng*시간/mL) 32.4(8.2) 33.6(9.0) 32.1(9.2)
T1/2(시간) 1.45(0.38) 1.61(0.70) 1.5(0.53)
a약물은 정맥내 투여(IV), 피내 투여 (SC) 및 진피 투여 (ID) 에 의해 제공되었다.
표에 제시된 바와 같이, 소수성 물질인 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온의 피하 투여 이후에 수득된 동일 변수에 대하여, 진피 투여 이후에 Cmax값은 일관되게 더욱 크고, Tmax값은 일관되게 보다 작았다.
본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 경우에, 각종 변화가 상기 방법 및 조성물 내에서 이루어질 수 있기 때문에, 상기 기술에 포함된 모든 물질은 예시로서 해석되는 것이지 제한하려는 의미가 아니다.
상기 명세서에 언급된 모든 참고는 본원에 참고로 포함된다. 본원에서, 참고의 설명은 그것의 저자에 의해 만들어진 주장을 단지 요약하려는 의도이지, 임의의 참고가 특허성에 관한 선행 기술을 구성하는 것을 인정하는 것이 아니다. 출원인은 언급된 참고의 정확성 및 적절성에 수행할 권리를 유보한다.

Claims (107)

  1. 볼루스 주사에 의해 피하로 도파민 아고니스트 전달 시에 생성되는 흡수 작용에 비해 개선된 전신 흡수 작용이 생성되는, 포유동물의 진피에 도파민 아고니스트를 전달하는 것을 포함하는, 포유동물에 대한 소수성 도파민 아고니스트의 전신 투여 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 하기의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (임의로 페닐 치환된) Cl-6알킬, C3-5알케닐 또는 C3-5알키닐 또는 C3-10시클로알킬이거나, 또는 R3는 상기와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 고리화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐,4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
    X 는 H, F, Cl, Br, I, OH, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시, CN, 카르복사미드, 카르복실 또는 (Cl-6알킬)카르보닐이고;
    A 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02또는 N 이고;
    B 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이고, n 은 0 또는 1 이고;
    D 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이고; n 은 0 또는 1 이고,은 단일 또는 이중 결합이고,
    단,
    (1) n 이 0 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다),
    CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2인 경우; D 는 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (2) n 이 0 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 인 경우; D 는 CH 또는 N 이고;
    (3) n 이 1 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다),CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고; B 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, NH 또는 N-CH3인 경우; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (4) n 이 1 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 이고; B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (5) n 이 1 이고, A 가 CH2, CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고, B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH 또는 N 이고; 그것의 인간에게 약학적으로 허용가능한 염이다).
  3. 제 2 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 10 분 이하로 전달되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 2 분 이하로 전달되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 볼루스 주사에 의해 진피로 전달되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 10 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 2 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 반복된 볼루스 주사에 의해 진피로 전달되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 피하로 도파민 아고니스트 전달시의 동일한 약동학 변수에 비해, 진피로 도파민 아고니스트 전달시에 하나 이상의 약동학 변수가 개선되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 증가된 도파민 아고니스트의 생체이용률을 포함하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tmax의 감소를 포함하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Cmax의 증가를 포함하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tlag의 감소를 포함하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 임의의 고체 투사, 기전력, 열 에너지 또는 가스 탄도에 의해 생성된 피부 미세공을 통하여 전달되는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘을 통하여 전달되는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 중공(中空) 바늘이 미세침의 배열을 포함하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 주입 펌프, 압전기 펌프, 기전력 펌프, 전자력 펌프, 벨레빌레 스프링, 전리요법 또는 초음파 기기에 의해 전달되는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 약 1.5 이상인 log P 값을 갖는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 나노 입자 또는 나노 결정 형태인 방법.
  22. 진피로부터 도파민 아고니스트의 전신 흡수 작용을 수득하기 위하여, 포유 동물의 진피에 도파민 아고니스트를 선택적으로 전달하는 것을 포함하는, 포유 동물에 소수성 도파민 아고니스트의 투여 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 피하로의 도파민 아고니스트 전달시 생성되는 흡수 작용에 비하여 진피에 도파민 아고니스트 전달시 개선된 도파민 아고니스트의 전신 흡수 작용이 생성되는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 하기의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (임의로 페닐 치환된) Cl-6알킬, C3-5알케닐 또는 C3-5알키닐 또는 C3-10시클로알킬이거나, 또는 R3는 상기와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 고리화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
    X 는 H, F, Cl, Br, I, OH, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시, CN, 카르복사미드, 카르복실 또는 (Cl-6알킬)카르보닐이고;
    A 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02또는 N 이고;
    B 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이고, n 은 0 또는 1 이고;
    D 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이고; n 은 0또는 1 이고,은 단일 또는 이중 결합이고,
    단,
    (1) n 이 0 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다),
    CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2인 경우; D 는 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (2) n 이 0 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 인 경우; D 는 CH 또는 N 이고;
    (3) n 이 1 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고; B 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, NH 또는 N-CH3인 경우; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (4) n 이 1 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 이고; B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (5) n 이 1 이고, A 가 CH2, CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고, B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH 또는 N 이고; 그것의 인간에게 약학적으로 허용가능한 염이다).
  25. 제 24 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 10 분 이하로 전달되는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 2 분 이하로 전달되는 방법.
  29. 제 23 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 소수성 도파민 아고니스트가 진피로 전달되는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 10 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 2 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  32. 제 23 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 반복된 볼루스 주사에 의해 진피로 전달되는 방법.
  33. 제 23 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 피하로 도파민 아고니스트 전달시의 동일한 약동학 변수에 비해, 진피로 도파민 아고니스트의 전달 시에 하나 이상의 약동학 변수가 개선되는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 도파민 아고니스트의 증가된 생체 이용률을 포함하는 방법.
  35. 제 32 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tmax의 감소를 포함하는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Cmax의 증가를 포함하는 방법.
  37. 제 32 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tlag의 감소를 포함하는 방법.
  38. 제 23 항에 있어서, 임의의 고체 투사, 기전력, 열 에너지 또는 가스 탄도에 의해 생성된 피부 미세공을 통하여 전달되는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘을 통하여 전달되는 방법.
  40. 제 23 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘이 미세침의 배열을 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 주입 펌프, 압전기 펌프, 기전력 펌프, 전자력 펌프, 벨레빌레 스프링, 전리요법 또는 초음파 기기에 의해 전달되는 방법.
  42. 제 23 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 약 1.5 이상인 log P 값을 갖는 방법.
  43. 제 23 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 나노 입자 또는 나노 결정 형태인 방법.
  44. 진피로부터 도파민 아고니스트의 전신 흡수 작용이 수득되는, 포유 동물의 진피에 도파민 아고니스트를 선택적으로 전달하는 것을 포함하는, 포유 동물에 소수성 도파민 아고니스트의 투여 방법.
  45. 제 42 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 피하로의 도파민 아고니스트 전달시 생성되는 흡수 작용에 비하여 진피에 도파민 아고니스트 전달시 개선된 도파민 아고니스트의 전신 흡수 작용이 생성되는 방법.
  46. 제 43 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 하기의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (임의로 페닐 치환된) Cl-6알킬, C3-5알케닐 또는 C3-5알키닐 또는 C3-10시클로알킬이거나, R3는 상기와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 고리화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
    X 는 H, F, Cl, Br, I, OH, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시, CN, 카르복사미드, 카르복실 또는 (Cl-6알킬)카르보닐이고;
    A 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02또는 N 이고;
    B 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이고, n 은 0 또는 1 이고;
    D 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이고; n 은 0 또는 1 이고,은 단일 또는 이중 결합이고,
    단,
    (1) n 이 0 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다),
    CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2인 경우; D 는 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (2) n 이 0 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 인 경우; D 는 CH 또는 N 이고;
    (3) n 이 1 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고; B 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, NH 또는 N-CH3인 경우; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (4) n 이 1 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 이고; B 는 CH, N 인 경우에; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (5) n 이 1 이고, A 가 CH2, CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고, B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH 또는 N 이고; 그것의 인간에게 약학적으로 허용가능한 염이다).
  47. 제 44 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  48. 제 44 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  49. 제 43 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 10 분 이하로 전달되는 방법.
  50. 제 47 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 2 분 이하로 전달되는 방법.
  51. 제 43 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 소수성 도파민 아고니스트가 진피로전달되는 방법.
  52. 제 49 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 10 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  53. 제 50 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 2 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  54. 제 43 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 반복된 볼루스 주사에 의해 진피로 전달되는 방법.
  55. 제 43 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 피하로 도파민 아고니스트 전달시의 동일한 약동학 변수에 비해 진피로 도파민 아고니스트의 전달 시에 하나 이상의 약동학 변수가 개선되는 방법.
  56. 제 53 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 도파민 아고니스트의 증가된 생체 이용률을 포함하는 방법.
  57. 제 52 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tmax의 감소를 포함하는 방법.
  58. 제 52 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Cmax의 증가를 포함하는 방법.
  59. 제 52 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tlag의 감소를 포함하는 방법.
  60. 제 43 항에 있어서, 임의의 고체 투사, 기전력, 열 에너지 또는 가스 탄도에 의해 생성된 피부 미세공을 통하여 전달되는 방법.
  61. 제 58 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘을 통하여 전달되는 방법.
  62. 제 43 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘이 미세침의 배열을 포함하는 방법.
  63. 제 60 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 주입 펌프, 압전기 펌프, 기전력 펌프, 전자력 펌프, 벨레빌레 스프링, 전리요법 또는 초음파 기기에 의해 전달되는 방법.
  64. 제 43 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 약 1.5 이상인 log P 값을 갖는 방법.
  65. 제 43 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 나노 입자 또는 나노 결정 형태인 방법.
  66. 동일 복용량으로 도파민 아고니스트의 볼루스 피하 투여시 생성되는 것에 비하여, 실질적으로 더욱 높은 생체이용률 및/또는 실질적으로 더욱 높은 Cmax및/또는 실질적으로 더욱 단축된 Tmax및/또는 실질적으로 더욱 단축된 Tlag및/또는 실질적으로 더욱 커진 Ka를 달성하기 위하여, 도파민 아고니스트를 포유 동물의 진피에 선택적으로 전달하는 것을 포함하는, 포유 동물에 소수성 도파민 아고니스트를 투여하는 방법.
  67. 제 64 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 하기의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (임의로 페닐 치환된) Cl-6알킬, C3-5알케닐 또는 C3-5알키닐 또는 C3-10시클로알킬이거나, 또는 R3는 상기와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 고리화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
    X 는 H, F, Cl, Br, I, OH, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시, CN, 카르복사미드, 카르복실 또는 (Cl-6알킬)카르보닐이고;
    A 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02또는 N 이고;
    B 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이고, n 은 0 또는 1 이고;
    D 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이고; n 은 0 또는 1 이고,은 단일 또는 이중 결합이고,
    단,
    (1) n 이 0 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다),
    CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2인 경우; D 는 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (2) n 이 0 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 인 경우; D 는 CH 또는 N 이고;
    (3) n 이 1 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고; B 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, NH 또는 N-CH3인 경우; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (4) n 이 1 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 이고; B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (5) n 이 1 이고, A 가 CH2, CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고, B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH 또는 N 이고; 그것의 인간에게 약학적으로 허용가능한 염이다).
  68. 제 65 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  69. 제 65 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  70. 제 64 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 10 분 이하로 전달되는 방법.
  71. 제 68 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 2 분 이하로 전달되는 방법.
  72. 제 64 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 소수성 도파민 아고니스트가 진피로 전달되는 방법.
  73. 제 70 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 10 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  74. 제 71 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 2 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  75. 제 64 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 반복된 볼루스 주사에 의해 진피로 전달되는 방법.
  76. 제 64 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 피하로 도파민 아고니스트 전달시의동일한 약동학 변수에 비해, 진피로 도파민 아고니스트의 전달 시에 하나 이상의 약동학 변수가 개선되는 방법.
  77. 제 74 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 도파민 아고니스트의 증가된 생체 이용률을 포함하는 방법.
  78. 제 73 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tmax의 감소를 포함하는 방법.
  79. 제 73 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Cmax의 증가를 포함하는 방법.
  80. 제 73 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tlag의 감소를 포함하는 방법.
  81. 제 64 항에 있어서, 임의의 고체 투사, 기전력, 열 에너지 또는 가스 탄도에 의해 생성된 피부 미세공을 통하여 전달되는 방법.
  82. 제 79 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘을 통하여 전달되는 방법.
  83. 제 64 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘이 미세침의 배열을 포함하는 방법.
  84. 제 81 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 주입 펌프, 압전기 펌프, 기전력 펌프, 전자력 펌프, 벨레빌레 스프링, 전리요법 또는 초음파 기기에 의해 전달되는 방법.
  85. 제 64 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 약 1.5 이상인 log P 값을 갖는 방법.
  86. 제 64 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 나노 입자 또는 나노 결정 형태인 방법.
  87. 동일 복용량으로 도파민 아고니스트의 볼루스 피하 투여시 생성되는 것에 비하여, 실질적으로 더욱 높은 생체이용률 및/또는 실질적으로 더욱 높은 Cmax및/또는 실질적으로 더욱 단축된 Tmax및/또는 실질적으로 더욱 단축된 Tlag및/또는 실질적으로 더욱 증대된 Ka가 생성되는, 도파민 아고니스트를 포유 동물의 진피에 선택적으로 전달하는 것을 포함하는, 포유 동물에 소수성 도파민 아고니스트를 투여하는 방법.
  88. 제 85 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 하기의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (임의로 페닐 치환된) Cl-6알킬, C3-5알케닐 또는 C3-5알키닐 또는 C3-10시클로알킬이거나, 또는 R3는 상기와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 고리화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
    X 는 H, F, Cl, Br, I, OH, Cl-6알킬 또는 Cl-6알콕시, CN, 카르복사미드, 카르복실 또는 (Cl-6알킬)카르보닐이고;
    A 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02또는 N 이고;
    B 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이고, n 은 0 또는 1 이고;
    D 는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이고; n 은 0 또는 1 이고,은 단일 또는 이중 결합이고,
    단,
    (1) n 이 0 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다),
    CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2인 경우; D 는 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (2) n 이 0 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 인 경우; D 는 CH 또는 N 이고;
    (3) n 이 1 이고, A 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고; B 가 CH2, CH-(할로겐)(할로겐은 상기 정의된 바와 같다), C=O, NH 또는 N-CH3인 경우; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (4) n 이 1 이고, A 가 CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN 또는 N 이고; B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH2, C=O, O, NH 또는 N-CH3이고;
    (5) n 이 1 이고, A 가 CH2, CHCH3, C=O, C=S, C=NH 또는 SO2이고, B 는 CH 또는 N 인 경우에; D 는 CH 또는 N 이고; 그것의 인간에게 약학적으로 허용가능한 염이다).
  89. 제 86 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  90. 제 86 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  91. 제 85 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 10 분 이하로 전달되는 방법.
  92. 제 89 항에 있어서, 볼루스 피하 주사액이 2 분 이하로 전달되는 방법.
  93. 제 85 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 볼루스 주사에 의해 진피로 전달되는 방법.
  94. 제 91 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 10 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  95. 제 92 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 2 분 이하로 진피로 전달되는 방법.
  96. 제 85 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 반복된 볼루스 주사에 의해 진피로 전달되는 방법.
  97. 제 85 항에 있어서, 볼루스 주사에 의해 피하로 도파민 아고니스트 전달시의 동일한 약동학 변수에 비해, 진피로 도파민 아고니스트 전달시에 하나 이상의 약동학 변수가 개선되는 방법.
  98. 제 95 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 도파민 아고니스트의 증가된 생체 이용률을 포함하는 방법.
  99. 제 94 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tmax의 감소를 포함하는 방법.
  100. 제 94 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Cmax의 증가를 포함하는 방법.
  101. 제 94 항에 있어서, 개선된 약동학 변수가 Tlag의 감소를 포함하는 방법.
  102. 제 85 항에 있어서, 임의의 고체 투사, 기전력, 열 에너지 또는 가스 탄도에의해 생성된 피부 미세공을 통하여 전달되는 방법.
  103. 제 85 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘을 통하여 전달되는 방법.
  104. 제 85 항에 있어서, 하나 이상의 중공 바늘이 미세침의 배열을 포함하는 방법.
  105. 제 102 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 주입 펌프, 압전기 펌프, 기전력 펌프, 전자력 펌프, 벨레빌레 스프링, 전리요법 또는 초음파 기기에 의해 전달되는 방법.
  106. 제 85 항에 있어서, 소수성 도파민 아고니스트가 약 1.5 이상인 log P 값을 갖는 방법.
  107. 제 85 항에 있어서, 도파민 아고니스트가 나노 입자 또는 나노 결정 형태인 방법.
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