CZ20033364A3

CZ20033364A3 - Zlepšený farmakokinetický profil hydrofobních dopaminových agonistů podaných do dermis

Info

Publication number: CZ20033364A3
Application number: CZ20033364A
Authority: CZ
Inventors: Pinkertonáthomasác
Original assignee: Pharmaciaácorporationú@@Ánorthálindbergháblvd@Źáma
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-24
Publication date: 2004-08-18
Also published as: JP2005503359A; WO2003002103A3; CA2452393A1; EP1399205A2; CZ20033059A3; MXPA03011710A; IL158651A0; PL366370A1; WO2003002175A8; US20030073609A1; CZ20033363A3; EA006961B1; NO20035580D0; ZA200308385B; KR20040019024A; JP2004537540A; AU2002345813B2; WO2003002094A8; WO2003002175A2; MXPA03011794A

Description

Zlepšený farmakokinetický profil hydrofobních dopaminových agonistů podaných do dermis

Oblast techniky

Vynález se týká podání látek do dermis (škáry) a zvláště se týká způsobů, kompozic a zařízení sloužící k podávání hydrofobních látek do dermis. Výsledkem takovéhoto podání je zlepšená, systémová absorpce v porovnám s absorpcí po subkutánním podáním.

Dosavadní stav techniky

Již dlouhou dobu je znám význam podání farmaceutických látek, například diagnostických činidel nebo léků, co se týče jejich dobré absorpce a biologické účinnosti. Biologická účinnost je závislá na obou systémových faktorech látky, což se odráží na farmakokinetických parametrech, na účinnosti léčiva a farmakodynamických měřeních (viz Cawello a kol., J. Clin. Pharmacol.: 65S-69S, 1997; Wasan a kol., Arch. Med. Res. 24: 395-401 1993; Ratain, Semin. Oncol.19: 8-13, 1992).

Hydrofobní látky představují určitou výzvu pro dosažení požadovaných biologických účinků kvůli jejich obtížnému zapracování do formulací určených k dodání spojených se signifikantní distribucí těchto látek do tukové buňky a s jejich udržením v této buňce. (Steiner a kol., Drug Metab. Dispos. 19: 8-14, 1991; Xie a kol., Drug Metab. Dispos. 19: 15-19, 1991; Hough a kol. Life Sci. 58:119-122, 1996). Hydrofobní látky často vykazují ne více než omezenou systémovou absorpci po následném podání nejběžnějšími postupy. Obecně používanými cestami systémového podání jsou subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní podání. Všechny tyto cesty podání mohou být považovány za transdermální podání, tj. dodání látek přes kůži na stranu vespod kůže. Běžně, konvenční jehly se používají k dodání látek transdermálně, třebaže byly použity i jiné cesty.

Anatomicky, vnější povrch těla je tvořen dvěma hlavními vrstvami tkáně, vnější epidermis (pokožkou) a pod ní ležící dermis (škárou), jenž společně tvoří kůži (viz Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, druhé vydání, L.A. Goldsmith, Ed., Oxford University Press, New York, 1991). Epidermis je dělená do pěti vrstev nebo souvrství o celkové doušce 75 a 150 pm. Vespod epidermis leží dermis, která sestává ze dvou vrstev, nejzevnější část se uvádí jako papilámí dermis a spodnější vrstva se uvádí jako retikulámí dermis. Papilámí dermis obsahuje rozsáhlé mikrocilkulámí krevní a lymfatické pleteně. Naproti tomu to je retikulámí dermis, která je relativně bezbuněčná a avaskulámí a je tvořena hustou sítí kolagenních a elastických buněk. Vespod epidermis a dermis je subkutánní tkáň, která je také • · · • · · · · .· ί • · uváděna jako hypodermis a jenž se skládá ze spojovací tkáně a tukové tkáně. Svalová tkáň se nachází vespod subkutánní tkáně.

Jak je uvedeno výše, obě tkáně, subkutánní a svalová, jsou používány pro podání farmaceutických látek. Zatímco dermis je pouze zřídka používána pro podání látek a to může být proto, že alespoň částečně je obtížné vnořit jehlu do dermis. Mimoto ačkoliv dermis, zvláště papilámí dermis je známa, že vykazuje vysoký stupeň vaskularity, nebylo dosud využito této výhody její vysoké vaskularity k získání lepšího absorpčního profilu hydrofobních látek ve srovnání profilem získaným po subkutánním podání. Je to proto, že malé molekuly léčiva jsou většinou rychle absorbovány po podání v subkutánní tkáni, což je daleko jednodušší a prognosticky cílenější, než by to bylo pro dermis. Na druhé straně hydrofobní látky, stejně jako velké molekuly, například proteiny, se většinou rychle nebo úplně newstřebávají po následném subkutánním podání. Protože hydrofobní látky se mají tendenci rozdělit v subkutánní tukové tkáni, dala by se očekávat omezená absorpce těchto látek ve vaskulámím systému po subkutánním podání (Walder, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 13: 101-119, 1991). Dá se také předpokládat, že velké proteiny budou pomaleji absorbovány po následném subkutánním podání a biodostupnost je často uváděna jako vysoce variabilní a neúplná (Porter a kol., Adv. Drug. Deliv. Rev. 50: 157-171, 2001). Mimoto hydrofobní proteiny mohou vykazovat slabou absorpci po následném subkutánním podání, měřeno standardními farmakokinetickými parametry, ve srovnání s hodnotami, získanými pro proteiny, které nejsou hydrofobní (viz například Thomsen a kol., Pharmacol. Toxicol. 74: 351-358, 1994). Navzdory tomu nejsou většinou hydrofobní látky podávány do dermis.

V řadě odkazů v literatuře je popsáno, co se rozumí pod pojmem „intradermální“ podání. Nicméně takové odkazy často užívají termínu „intradermální“ v jeho obecně užívaném významu „intrakutánní“, tj. v kůži. Předně by to zahrnovalo subkutánní tkáň. V jiných odkazech, tak zvaný „intradermální“ vstříknutí injikovaných látek je míněno pouze jako lokální podání látky a nepokouší se o dosažení systémové biodostupnosti injikovaných látek.

Jedním takovým přístupem, který je určen k dosažení lokálního podání je běžně používán v Mantouxově testu tuberculinu. V tomto postupu je injikován do kůže purifikovaný bílkovinný derivát pod malým úhlem, přičemž se použije injekční jehla, míra 27 nebo 30 (Flynn a kol., Chest 106: 1463-5, 1994). Nicméně stupeň nejistoty ve vstříknutí injekce může vést k některým chybným, negativním výsledkům testu. Mimoto tento test zahrnuje lokalizovanou injekci, aby se dala zjistit odpověď na straně injekce a Mantouxův přístup nevede k injekci látek do dermis za účelem získání systémového dodání látek. .

·· toto ·· · • · · · to · to • · · · · · · ·« · to · to · ·· ···· • to· ··· ·♦· ··· toto ·· ···· ♦· ·

Podobně byly použity lokální „intradermální“ injekce anestetických léčiv ke zmenšení bolesti spojené se zaváděním katétrem intravenózně a se sešitím rány (viz například Criswell a kol., Anasthesia 46’. 691-692, 1991; Anderson a kol., Ann. Emerg. Med.19: 519-22, 1990). Takové použití lokálně anestetických léků je nicméně lokalizováno v místě injekce a není tedy získáno systémové dodání těchto lokálních anestetických činidel.

Některé skupiny vydaly zprávu o systémovém podání, podle kterého byla charakterizovaná „intradermální“ injekce. V jedné z takovýchto zpráv byla provedena srovnávací studie týkající se subkutánní, a jak zde bylo popsáno „interdermální“ injekce (Autret a kol., Therapie 45:5-8, 1991). Farmaceutickou látkou, která byla použita a testována, byl kalcithonin, protein o molekulové hmotnosti asi 3600, který je ve vodě vysoce rozpustný do injikovatelné formy. Podobně Bressolle a kol. podával ve vodě rozpustnou látku ceftazidim sodný, což bylo charakterizováno jako „intradermální“ injekce (Bressolle a kol. J. Pharm. 5cz'.52:1175-1178, 1993). Ani tyto studie neposkytují jakékoliv předvídatelné informace o absorpci hydrofobních látek po podání do dermis.

Další skupina vydala zprávu, ve které popisuje zařízení pro dodání léčiva „intradermálně“ (U.S. patent č. 5997501 Gross a kol.). Bylo třeba provést injikaci pomale do nějakého místa pod epidermis, tj. rozhraní mezi epidermis a dermis nebo uvnitř dermis, nebo do subkutánní tkáně. V tomto odkazu se uvádí, že by pomalé podání infuzí určitým zařízením mohlo vykazovat jakoukoliv zlepšenou systémovou absorpci, měřeno farmakokinetickými parametry, ve srovnání s výsledky získanými po následném subkutánním podání. Důvodem takovéhoto zlepšení je infúze o nízkých rychlostech, přičemž rychlost infúze by byla rychlostí omezující stanovení absorpce, a ne absorpce na rozhraní tkání. Nedala by se tudíž očekávat dermální absorpce jako taková vyšší než subkutánní absorpce.

Proto tedy existuje stále potřeba účinných způsobů a zařízení pro podání hydrofobních látek takovým způsobem, který by dosahoval rychlou a úplnou systémovou absorpci sloučenin.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje cestu pro podání hydrofobních látek, přičemž je dosažena zlepšená absorpce ve srovnání s tou, která je dosažena subkutánním podáním látek. Zlepšená absorpce je vyjádřena zlepšením alespoň jednoho farmakokinetického nebo farmakodynamického parametru. Tento přístup zahrnuje selektivní dodání hydrofobních látek do dermis. Dodání hydrofobní látky je provedeno do dermis nebo do místa, které je v těsné blízkosti s dermis, takže k absorpci dochází hlavně v dermis. S výhodou je hydrofobní látka podána jako jednorázová dávka (bolus) tj. v krátké době asi 10 minut až 15 minut nebo méně a výhodněji po dobu 2 minut • 9 nebo méně. Překvapivě takovéto dodání do dermis vykazuje zlepšení farmakokinetických a/nebo farmakodynamických měření v porovnání s výsledky dosaženými při subkutánním podání.

Podle jednoho provedení vynález poskytuje způsob systémového podání látky savci. S výhodou je savcem člověk, ačkoliv jsou také do rozsahu vynálezu zahrnuta domácí zvířata, jako psi, kočky, hospodářská zvířata jako prasata a krávy, exotická zvířata jako zvířata ze ZOO a podobně.

Termín „hydrofobní“ jak je použit, se týká látky podané do dermis nebo subkutánní tkáně a jeho význam je chápán tak, že látka má spíše tendenci přejít do lipofilních částí, takže může být spíše nalezena v subkutánních tukových tkáních, než ve vodných extracelulámích tekutinách. Hydrofobnost látky může být stanovena standardními metodami, například stanovením koeficientu distribuce olej-voda, s výhodou koeficientu distribuce n-oktanol/voda (viz například, Buchwald, Curr Med Chem 5: 353-380, 1998). Hodnoty jsou obecně vyjádřeny jako hydrofobnost nebo jako logaritmus hodnoty koeficientu distribuce, logP, při příslušných fyziologických podmínkách. Takovéto podmínky budou záviset na podmínkách cílové oblasti podání u savce, včetně teploty, pH, koncentrace a podobně. Také logaritmus koeficientů distribuce n-oktanol/voda mohou být stanoveny za použití různých výpočetních programů, například programem vyvinutým Syracuse Research Corporation (Meylan a Howard, J.Pharm. Sci. 84: 83-92,1995).

Mezní hodnota logP_Okt> která odpovídá rozdělení do tukové tkáně, je mezi 1,0 a 2,0, jak je uvedeno Steinerem a kol. pro sloučeniny barbiturátu (Steiner a kol., Drug Metabolism and Disposition 19: 8-14, 1991; viz především obr.4). Toto bylo také uvedeno pro řadu bazických sloučenin (Betschart a kol., Xenobiotica 18: 113-121, 1988; viz především obr. 2). Tedy hydrofobní látky podle vynálezu vykazují mezní hodnotu logP vyšší než 1,00, s výhodou alespoň asi 1,5 a vyšší. Pro některé sloučeniny byl ukázán lineární vztah mezi příjmem do tukové tkáně a logP hodnotou až do 5 a vyšší (Betschart a kol., supra). Tedy v určitých provedeních podle vynálezu je žádoucí, aby hydrofobní sloučenina měla hodnotu logP₀kt vyšší než 1,5, tj. alespoň asi 2,0 nebo vyšší, alespoň asi 2,5 nebo vyšší, alespoň asi 3,0 nebo vyšší, alespoň asi 3,5 nebo vyšší, alespoň asi 4,0 nebo vyšší, alespoň asi 5,0 nebo vyšší.

Hydrofobními látkami podle vynálezu mohou být malé molekulami léčiva nebo diagnostická činidla nebo větší molekuly, například proteiny, póly sacharidy nebo jiné polymerní sloučeniny. Příklady hydrofobních látek podle vynálezu nejsou omezeny, patří sem například antikonvulzivní hydationy, barbiturové kyseliny, inhibitory HIV proteáz, antivirové nukleosidy, tricyklické sloučeniny obsahující dusík určené pro centrální nervový systém a sexuální dysfunkce, stejně tak sem patří řada jiných hydrofobních látek. Vynález je zvláště použitelný pro

tricyklické sloučeniny obsahující dusík, které se používají při léčbě sexuální dysfunkce u muže i ženy, jak je popsáno v mezinárodní zveřejněné patentové publikaci č. WO 00/40226. Sloučeniny patřící do této třídy byly dříve uvedeny v U.S. patentu č. 5273975 (obě publikace WO 00/40226 a U.S. patentu č. 5273975 jsou zde tímto odkazem, zahrnuty).

Takovými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I

'fc (I), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

R¹, R² a R³ jsou stejné nebo se liší a jsou H, Ci-Có alkyl (případně substituovaný fenylem), C3-C5 alkenyl nebo alkynyl nebo C3-C10 cykloalkyl nebo kde R je, jak je uvedeno výše a R¹ a R² tvoří cyklický kruh s přilehlým atomem N za vzniku skupin pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu, 4-methylpiperazinylu nebo imidazolylu;

X je H, F, Cl, Br, I, OH, Ci-Ce alkyl nebo alkoxy, CN, karboxanid, karboxyl nebo (Ci-Cg alkyl)karbonyl;

A je CH, CH₂, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH₂, CNHCH₃, CNHCOOCH3, CNHCN, SO₂ nebo N;

B je CH, CH₂, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=O, N, NH nebo NCH₃ a n je 0 nebo 1; a

D je CH, CH₂, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=O, N, NH nebo NCH₃; s různými výhradami, jak jsou uvedeny v WO 00/40226.

Výhodnými sloučeninami, užitečnými ve způsobu podle vynálezu, jsou ty sloučeniny, které jsou obecně nebo specificky zahrnuty ve výše uvedeném U.S. patentu č. 5273975. Zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce II

(Π),

X • · ·· · · · · * ··· • · · · · · · · fc·»

6« · · ffc · * * · ····· ·····« · · · « ·· » · ······ β · · kde X je O nebo S.

Zlepšená systémová absorpce způsobená dodávkou do dermis může být změřena kterýmkoliv z celé řady standardních farmakokinetických a/nebo farmakodynamických parametrů, například zvýšení biodostupnosti, snížení T_max, snížení C_max, zvýšení Ti_ag, nebo podobně. Biodostupnosti je míněno celkové množství dodané dávky, která se dostane do krve. Toto je obecně měřeno plochou pod křivkou v grafu závislosti koncentrace proti času, tj. AUC. Třebaže biodostupnost teoreticky zahrnuje celkové množství, které se dostane do krve během nekonečně dlouhé doby po podání, prakticky je biodostupnost měřena během určitého časového intervalu několika hodin po podání dávky, jako například asi 2 hodiny, asi 4 hodiny, asi 6 hodin, asi 8 hodin, asi 12 hodin, asi 14 hodin nebo 24 hodin po podání nebo déle.

Termínem „doba zpoždění“ nebo Ti_ag je míněno zpoždění mezi podáním sloučeniny a dobou, kdy je možné její hladiny naměřit nebo detekovat v krvi nebo plazmě. Třebaže hodnota Ti_ag bude záviset na citlivosti analyzující metody, kterou se měří nebo detekují hladiny látky v krvi nebo v plazmě, snížení T]_ag nezávisí na analyzující metodě, protože je ke srovnání použita stejná metoda k měření hladin látky v krvi nebo plazmě za podmínek vykazujících snížení Ti_ag. Například je použita stejná analyzující metoda, aby se srovnaly hladiny látky v plazmě po subkutánním podání a po podání dané látky do dermis. Bylo dosaženo kratšího času pro detekci hladin látky po podání do dermis ve srovnání se subkutánním podáním, což ukazuje na zlepšenou absorpci.

Hodnota T_max představuje čas, za který je dosaženo maximální koncentrace látky v krvi a C_max je maximální koncentrace látky v krvi, které je dosaženo určitou metodou podání dávky. Počátek akce se týká Tj_ag, T_max, C_max, poněvadž každý z těchto parametrů ovlivňuje čas, který je nezbytný k dosažení koncentrace látky v krvi (nebo v cílové tkáni), která je nezbytná k docílení biologického účinku. T_max a C_max může být stanovena vizuálním vyhodnocením grafických výsledků, které často mohou poskytnout dostatečné informace k porovnání dvou metod podání sloučeniny. Číselné hodnoty mohou být nicméně stanoveny přesněji analýzami, které využívají kinetických modelů (jak je popsáno níže) a/nebo jinými prostředky, které jsou odborníkům v dané oblasti známy.

Dodání do dermis může být dosaženo celou řadou zařízení, kterými je dosažen mikropór v kůži jakýmkoliv pevným prostředkem, elektromotorickou silou, tepelnou energií nebo plynnou balistikou. Takové zařízení jsou zde uvedeny, jako zařízení umožňující průnik (poraci), zvláště mikroporační zařízení nebo zařízení určené pro kožní vstup. S výhodou je dodání látky provedeno jednou nebo více dutými jehlami, ačkoliv do rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty balistická injekce tekutin nebo prášků do ID oblasti, při které nejsou použity jehly, ionoforézy, elektroporace nebo přímé vložení tekutin, pevných látek nebo jiných dávkových forem do kůže, a podobně, takže alespoň jeden mikropór je proveden zařízením pro dodání.

Podle dalšího provedení může způsob podle vynálezu zahrnovat selektivní dodání hydrofobní látky do dermis. Takové selektivní dodání zahrnuje záměrné umístění látky do dermis nebo do oblasti dermis, což zapříčiní nebo je výsledkem vstupu a nepřerušené absorpce látky v dermis ve srovnání s umístěním do jakékoliv jiné oblasti kůže. Selektivní dodání může zahrnovat zjištění, že dodání látky probíhá celkově nebo částečně v dermis. Podle jednoho hlediska provedení vynálezu dodání látky do dermis vede k systémové absorpci a s výhodou ke zlepšené systémové absorpci. Taková zlepšená systémová absorpce může zahrnovat v podstatě vyšší biodostupnost a/nebo v podstatě vyšší C_max a/nebo v podstatě kratší T_max a/nebo v podstatě kratší Ti_ag.V jedné z variant provedení vynálezu je snaha docílit dodáním systémovou absorpci a s výhodou zlepšenou systémovou absorpci. Selektivní dodání, jehož výsledkem je zlepšená systémová absorpce, může zahrnovat celkově nebo částečně měření jednoho nebo více farmakokinetických parametrů, které vykazují takovéto zlepšení.

Mezi několika výhodami, které jsou vynálezem docíleny, je třeba zmínit poskytnutí nové parenterální cesty podání hydrofobních látek, kterým lze dosáhnout systémového dodání látek; tento způsob podání je vhodný pro získání rychlého nástupu akce hydrofobních látek; dále je vhodný pro získání opakovaného podávání jednorázové dávky (bolusu), což napodobuje pulzační, rychlé uvolňování přirozených hormonů; dále také poskytuje způsob, který umožňuje periodické a/nebo pulzační podání hydrofobních hormonů nebo napodobenin, čímž se zabrání jakémukoliv snížení receptorové regulace vyvolané kontinuálními hladinami hormonů v krvi; dále poskytuje režim podávání, jímž je dosažena vysoká absorpce a biodostupnost, která umožňuje použití méně účinného léku při snížení nákladů a zmírnění možných vedlejších účinků; poskytuje dále podání hydrofobní látky, čímž je možné docílit vyšších hladin v krvi, než jakých by se dosáhlo při subkutánním podání stejné dávky; poskytuje způsob podání, který vede ke zvýšení účinnosti látky bez toho aniž by došlo ke změnám systémových, eliminačních poměrů a aniž by to ovlivnilo farmakodynamické účinky; také poskytuje způsob, který zabrání látce jejímu zachycení v subkutánní tkáni lipofilních částí a jejímu hromadění; poskytuje způsob, který umožňuje regulovat režim dávek, jako výsledek absorpce podané látky; a poskytuje způsob kožního podání, které když je provedeno dutou jehlou, vede k přímému umístění látky do dermis, aby se zabránilo metabolickému rozpadu a/nebo imunologické aktivitě, jenž se může projevit v epidermis.

Podle stávajícího vynálezu bylo zjištěno, že podání hydrofobní látky do dermis vede ke zlepšené systémové absorpci látky.

• · • · • *

Hydrofobní látky podle vynálezu jsou většinou málo rozpustné ve vodě nebo ve vodě nerozpustné, ale rozpustné v nepolárních rozpouštědlech. Hydrofobnost látky může být stanovena standardními metodami, například stanovením koeficientu distribuce olej-voda, s výhodou koeficientu distribuce n-oktanol/voda (viz například, Buchwald, Curr Med Chem 5: 353-380, 1998). Distribucí olej-voda se rozumí poměr koncentrace sloučeniny ve fázi s vodou nemísitelného nepolárního rozpouštědla, kterým je například n-oktanol ku koncentraci ve vodní fázi ve spojení s fází rozpouštědla. Hodnoty jsou většinou vyjádřeny jako logaritmus hodnoty koeficientu distribuce (rozdělení), logP, při příslušných fyziologických podmínkách. Takovéto podmínky budou záviset na podmínkách cílové oblasti podání u savce, včetně teploty, pH, koncentrace a podobně.

Pro látky, které jsou ionizovatelné, jsou hodnoty pK nebo negativní log disociační konstanty těchto látek vzaty v úvahu a tyto hodnoty jsou někdy stanoveny společně se stanovením hydrofobnosti. Je to proto, že koeficient distribuce je poměr koncentrace látky jako neutrální molekuly ve s vodou nemísitelném rozpouštědle kjeho koncentraci ve vodné fázi. Proto je důležité znát množství přítomných neutrálních druhů a to může být stanoveno z pK látky a pH vodného roztoku. Hodnota pKa je negativní logaritmus rovnovážné konstanty kyseliny a hodnota pKb je negativní logaritmus rovnovážné konstanty báze. Ukázáno prakticky, kyselina, která má pKa jedné nebo více jednotek vyšší než 7,4, tj. 8,4 nebo vyšší, nebo báze, která má pKb jedné nebo více jednotek nižší než 7,4, tj.6,4 nebo nižší jsou každá převážně ve formě neutrální molekuly za fyziologického pH 7,4 a tato neutrální forma se v podstatě rozdělí do olejové fáze v distribučním testu olej-voda.

Další faktor, který ovlivní měření hodnoty logP, kromě pH, je určité nepolární rozpouštědlo použité v olejové fázi. Typicky, n-oktanol je nepolárním rozpouštědlem, protože tato látka má poměr uhlíků ke kyslíku, který je podobný poměru, který odpovídá lipidům v živočišných tucích. Předpokládá se tedy, že koeficitent distribuce n-oktanolu odpovídá distribuci látky podané subjektu do těch oblastí těla obsahujících význačné množství tukové tkáně.

Koeficient distribuce látky je měřen kteroukoliv z řady metod známých v oboru. Mezi tyto metody patří pro ilustraci například potenciometrické metody, jako PCA101 GlpKa⁽™^}zařízení (Sirius Analytical Instruments, Ltd, East Sussex, UK), které měří obě hodnoty jak pKa, tak i koeficient distribuce, metody filtrační sondy (Tomilinson, J. Pharm. Sci.: 602-604, 1982); metody revezní fáze HPLC (viz například Válko a kol., Curr. Med. Chem. 8: 1137-1146, 2001), metody protřepávání baňky, prognostické metody (viz například Buchwald a kol., Curr.Med.Chem. 5: 353-380,1998) a podobně.

• · • flfl flfl fl ·

Ukázalo se, že hodnota log P souvisí s rozpustností ve vodě podle následující rovnice (Hansch a kol., J. Org. Chem. 33: 347-350, 1968).

logS_w = - 1,34 logP_okt + 0,99 kde logS_w je molekulární rozpustnost a logP_Okt je koeficient distribuce voda-olej. Při použití této rovnice může být hodnota logP_Okt vypočtena z hodnot rozpustnosti.

Hydrofobní látky podle vynálezu s výhodou vykazují koeficient distribuce n-oktanol-voda alespoň asi 1,5 nebo vyšší, výhodněji alespoň asi 2,0 a vyšší a v určitých provedeních podle vynálezu s výhodou alespoň asi 2,5 nebo vyšší, alespoň asi 3,0 nebo vyšší, alespoň asi 3,5 nebo vyšší nebo alespoň asi 4,0 nebo vyšší.

Hydrofobními látkami, které mohou být dodány do dermis podle vynálezu, jsou míněny farmaceuticky nebo biologicky aktivní látky, včetně diagnostických činidel, léků a jiných látek, které poskytují terapeutický či zdravotní užitek, například nutriční přípravky.

Hydrofobní látky podle vynálezu mohou být malé molekulami léčiva nebo diagnostická činidla nebo větší molekuly, například proteiny, polysacharidy nebo jiné polymerní sloučeniny. Příklady hydrofobních látek podle vynálezu nejsou omezeny, patří sem například antikonvulzivní hydationy, barbiturové kyseliny, inhibitory HIV proteáz, antivirové nukleosidy, inhibitory cyklooxygenázy, tricyklické sloučeniny obsahující dusík určené pro centrální nervový systém a sexuální dysfunkce, stejně tak sem patří řada jiných hydrofobních látek.

Vynález je zvláště aplikovatelný pro tricyklické sloučeniny obsahující dusík obecného vzorce I

R¹

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

R¹, R² a R³ jsou stejné nebo se liší a jsou H, Ci-C₆ alkyl (případně substituovaný fenylem), C3-C5 alkenyl nebo alkynyl nebo C3-C10 cykloalkyl nebo kde R³ je, jak je uvedeno výše a R¹ a R² tvoří cyklický kruh s přilehlým atomem N za vzniku skupin pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu, 4-methylpiperazinylu nebo imidazolylu;

• · · · · · · ·· · ♦ · · · • ··· · · · ··*··· · ··· ·· ·· ····

X je H, F, Cl, Br, I, OH, Ci-Cf, alkyl nebo alkoxy, CN, karboxanid, karboxyl nebo (Ci-Cď alkyljkarbonyl;

B je CH, CH₂, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=O, N, NH nebo NCH₃ a n je 0 nebo 1; a

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce II

kde X je O (sumanirol) nebo S (sloučenina III) (viz WO 00/40226 a U.S. patent č. 5273975, které jsou zde jako celek, zahrnuty tímto odkazem).

Zvláště výhodné jsou sloučeniny užitečné při léčbě sexuální dysfunkce, zvláště (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thion a farmaceuticky přijatelné soli, stejně tak sumanirol, což je (R)~5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)on a farmaceuticky přijatelné soli.

Farmaceutická přijatelnost se týká těch vlastností, které jsou vhodné pro podání subjektu, včetně požadavků státních institucí, pacientova souhlasu a chemických a fyzikálních požadavků, které umožňují výrobu, stabilitu, biodostupnost v subjektu a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: maleinová, methansulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, fumarová a podobně.

Hodnota logP (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thionu byla stanovena na 1,62 za použití logKow software (Syracuse Research Corporation, North Syracuse, NY 13212; viz také Meylan a Howard, supra). Podle stávajícího vynálezu je možné by se dalo očekávat, že tato sloučenina bude vykazovat vyšší hodnoty C_max a kratší T_max po podání do dermis, než jakých bylo dosaženo po následném subkutánním podání.

Další hydrofobní látky, které spadají do rozsahu vynálezu nejsou omezeny příklady antikonvulzivních hydantionů, barbiturových kyselin, inhibitorů HIV proteáz, inhibitorů • · • A A A · A ·

AAAA A * · · AAA

A· AAA A · AA A A A A A

AAA AAA AAA

AAA AA A· AAAA AA A cyklooxygenázy, antivirových nukleosidů, a pinenu a jeho derivátů, jak je ukázáno v tabulce 1 níže.

Tabulka 1: Hodnoty log P hydrofobních látek

sloučenina	logSw (mol/1)	LogP okt	odkaz
ANTIKONVULZIVNÍ HYDANTIONY
5,5 -difenylhydantion	-4,10	3,80	Stella a kol., J.
3-pentanoyloxymethyl-5,5— difenylhydantion	-4,68	4,23	Pharm. Sci. 88: 775- 79,1999
3-oktanoloxymethyl-5,5 -difenylhydantion	-6,52	5,60
Anethol trithion	-5,80	5,07
dithiolethion	-2,48	2,59
5-fenyldithiolethion	-5,64	4,95
dimethylthiolethion	-3,42	3,29
BARBITUROVÉ KYSELINY	Prankerd a kol., Int.
5,5-dimethylbarbiturová kyselina	-1,74	2,04	J.PharmA12:l-15,
5 -methyl-5 -ethylbarbituro vá kyselina	-1,23	1,66	1994
5 -methyl-5 -allylbarbiturová kyselina	-1,16	1,60
5 -methyl-5 -fenylbarbiturová kyselina	-2,38	2,51
5 -methyl-5 -(3 -methylbut-2— enyl)barbiturová kyselina	-2,60	2,68
5,5-diethylbarbiturová kyselina	-1,40	1,78
5 -ethyl- 5 -isopropylbarbiturová kyselina	-2,15	2,34
5-ethyl-5-allylbarbiturová kyselina	-1,61	1,64
5-ethyl-5-fenylbarbiturová kyselina	-2,32	2,47
5-ethyl-5-(3-methylbut-2-enyl)barbiturová kyselina	-2,25	2,42
5,5-difenylbarbiturová kyselina	-4,20	3,87
5,5 -di-isopropylbarbiturová kyselina	-2,77	2,81
5-isopropyl-5-allylbarbiturová kyselina	-1,71	2,01
5-isopropyl-5-(3-methylbut-2— enyl)barbiturová kyselina	-2,59	2,67

44 44

4444 444

444 44 4 4444

444 4 4 44 44444

4 4

5 -terč .butyl- 5-(3-methylbut-2-enyl)-- barbiturová kyselina	-3,55	3,39
5-diallylbarbiturová kyselina	-2,08	2,29
5-allyl-5-fenylbarbiturová kyselina	-2,37	2,51
5-diethyl-2-thiobarbiturová kyselina	-2,17	2,36
5-ethyl-5-(l-methylbutyl)-2— thiobarbiturová kyselina	-3,68	3,49
5,5-(CH₂)2-barbiturová kyselina	-1,89	2,15
5,5-(CH2)3-barbiturová kyselina	-1,66	1,98
5,5-(CH2)4-barbiturová kyselina	-2,35	3,97
5,5-(CH2)5-barbiturová kyselina	-3,06	3,02
5,5-(CH2)6-barbiturová kyselina	-3,17	3,10
5,5-(CH2)7-barbiturová kyselina	-2,98	2,96
5,5-(CH2)io-barbiturová kyselina	-4,59	4,16
5,5 -(CH2)s-2-thiobarbiturová kyselina	-3,46	3,32
5,5-(CH2)n-barbiturová kyselina	-5,80	5,07
INHIBITORY HIV PROTEÁZY	Wiliams a kol., Adv.Drug Del.Rev. 39:211-238, 1999
Didanosin	-0,90	1,48
Delavirdin	-4,76	4,29
Efavirenz	-4,57	4,15
Indinavir	-3,94	3,68
Ritonavir	-5,16	4,52
Amprenavir	-4,00	3,72
Sequinavir	-4,33	3,97
N-(3 {(1R)-1 -[(6R)-4-hydroxy-2-oxo-6— fettethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran- 3-yl]propyl} fenyl)-5-(trifluormethyl)-2- ' pyridinsulfonamid	-8,00’	6,71	LogP zjištěný za použití SRC programu (Meylan, a kol. J.Pharm. Sci. 84: 83-92, 1995)
ANTIVIROVÉ NUKLEOSIDY	Kristl, Med. Res. Rev. 7: 417-440, 1999.
N2-acetylacyclovir	-1,92	2,17
O-acetylacyclovir	-0,86	1,38
N2,O-diacetylacyclovir	-2,70	2,75

PINEN A DERIVÁTY	Fichan a kol., J. Chem. Eng. Data 44: 773-777,1999
íz-pinen	-3,66	3,47
R-pinen	-3,91	3,66
limonen	-3,41	3,28
Myrcen	-3,58	3,41
Bomeol	-2,62	2,69
fenchylalkohol	-2,27	2,43
pinen_oxid	-2,59	2,67
a-ionon	-3,06	3,02
carveol	-1,88	2,14
linalool	-2,00	2,23
fl-terpineol	-1,91	2,16
Carvon	-1,67	1,99
INHIBITORY CYKLOOXYGENÁZY	LogP určený za použití SRC programu (Meylan, a kol. J.Pharm. Sci. 84: 83-92,1995)
Celecoxib	-3,66*	3,47
Valdecoxib	-2,59*	2,67
Parecoxib	-3,16*	3,10

*LogP₀kt byl vypočten jako logP_Okt= (0,99-logS_w)/l,34 mimo příkladů, pro které je to naznačeno jinak.

Farmakokinetický profil jednotlivých sloučenin se bude lišit na základě jejich chemických vlastností. Například u sloučenin, které jsou malými hydrofobními molekulami, jenž nemají molekulovou hmotnost větší než 1000 daltonů, se dá předpokládat, že budou vykazovat výrazné změny v porovnání s běžnými parenterálními metodami podání, jako jsou například intramuskulámí, subkutánní nebo subdermální injekce. Dále u sloučenin, které jsou hydrofobní a relativně velké, jenž mají molekulovou hmotnost alespoň 1000 daltonů, stejně tak sloučeniny větší alespoň 2000 daltonů, alespoň 4000 daltonů, alespoň 10 000 daltonů a větší, se dá předpokládat, že budou vykazovat nej výraznější změny v porovnání s běžnými parenterálními metodami podání, jako jsou například intramuskulámí, subkutánní nebo subdermální injekce.

Má se zato, že zlepšený absorpční profil je zvláště patrný pro látky, které nejsou dobře vvstřebány, pokud jsou injikovány subkutánně, například hydrofobní látky a zvláště hydrofobní makromolekuly. Makromolekuly a zvláště hydrofobní makromolekuly nejsou obecně dobře vvstřebatelné subkutánně a to nejen kvůli svým rozměrům ve vztahu k velikosti kapilárních ·· ·

9« ·· • 9 · · · ···

9·· · 9 9 9 999

999 9 9 99 99999

999 999

999 999999 99 9 pórů, ale i kvůli pomalé difúzi přes mezibuněčný prostor, kvůli své velikosti a hydrofobnosti. Je třeba si uvědomit, že hydrofobní makromolekuly mohou mít samostatné hydrofobní domény. Naproti tomu malé molekuly, které jsou hydrofilní, jsou obecně dobře absorbovány, pokud jsou injikovány subkutánně a je možné, že se jejich abrorpční profil nezlepší po injikaci do dermis ve srovnání se subkutánním podáním.

Hydrofobní látky v rozsahu podle vynálezu mohou zahrnovat konjugáty, které jsou kovalentně spojeny. Takovéto konjugáty mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na molekuly o vysoké nebo nízké molekulární hmotnosti, které jsou konjugovány s polyethylenglykolem (PEG) a jinými polymery (viz Veronese, Biomaterials 22: 405-417, 2001). Kovalentní navázání PEG k proteinu může výrazně zvýšit poločas přeměny proteinu v krvi. Konjugáty protein-protein, tj. íuzní proteiny, patří také do rozsahu vynálezu, například Fv s jednoduchým řetězcem konjugáty (sFv) s efektorovými proteiny (viz Huston a kol., Int. Rev. Immunol. 10: 195-217, 1993). Fv protilátky s jednoduchým řetězcem mohou být konjugovány s malými molekulami, například se zobrazovacími značkami (viz například Bégen a kol., Nat. Med. 2: 979-984, 1996) a takovéto konjugáty patří také do rozsahu stávajícího vynálezu.

„Zlepšenou farmakokinetikou“ se míní, že zlepšení farmakokinetického profilu je docíleno, jak naměřeno například standardními farmakokinetickými parametry jako čas k dosažení maximální koncentrace v plazmě (T_max), veličina maximální koncentrace v plazmě (Cmax) nebo čas potřebný k dosažení minimální detekovatelnosti koncentrace v krvi nebo plazmě (Tiag). Zlepšeným farmakokinetickým profilem je míněno, že došlo ke zlepšení nebo zvýšení absorpce, na základě měření farmakokinetických parametrů. Měření farmakokinetických parametrů a stanovení minimálně účinných koncentrací jsou běžně prováděny ve stavu techniky. Získané hodnoty jsou považovány za lepší ve srovnání se standardním postupem podání, například subkutánní podání nebo intramuskulámí podání. V takovýchto srovnáních je výhodné, třebaže to není nezbytné, aby podání do dermis a podání do již zmíněných referenčních míst, jako je subkutánní tkáň, zahrnovalo stejné dávkové hladiny, tj. stejné množství a koncentraci léčiva, stejně tak stejné nosné vehikulum. Podání do referenčních míst může být provedeno rychlostí jednorázové dávky (bolusem) postupem podání a/nebo může být provedeno podání stejnou rychlostí, jako bylo provedeno podání do dermis, ať podáním rychlostí jednorázové dávky (bolusem), či pomalejší rychlostí infůzí. Podání do referenčního místa rychlostí jednorázové dávky je výhodné pro dosažení srovnatelného zlepšení systémové absorpce vzhledem k tomu, že takovéto podání hydrofóbních látek jednorázovou dávkou (bolusem) do subkutánní tkáně vykazuje zpomalení systémové absorpce ve srovnání s absorpcí látek, které jsou hydrofilní nebo látek, které jsou méně hydrofobní než testovaná látka (viz v příkladu, Fuji a ·

4 4 · · · · • · 4 44 44444

4 · · · ·

4444 44 4 kol., Exp.Anim. 48: 241-246, 1999). Tedy zlepšení systémové absorpce, jak se odráží v hodnotách farmakokinetických parametrů, je výraznější po následném podání do dermis v porovnání s hodnotami naměřenými po následném subkutánním podání jednorázové dávky.

Srovnání také může být provedeno při stejné rychlosti podání na základě množství a objemu za jednotku času. Tedy například podání dané farmaceutické látky do dermis v koncentraci například 100 pg/ml a rychlostí 100 μΐ za minutu po dobu 5 minut by bylo s výhodou srovnáno s podáním stejné farmaceutické látky do subkutánního místa za stejné koncentrace 100 pg/ml a rychlostí 100 pl za minutu po dobu 5 minut.

Podáním hydrofobní látky do dermis je míní, že látky jsou umístěny takovým způsobem, že snadno dosáhnou bohatě prokrvenou papilámí dermis a dochází ke snadné absorpci do krevních kapilár a/nebo lymfatických cév a stávají se systematicky biodostupnými. Toto může být výsledkem i umístění látky ve vrchní oblasti dermis, tj. v papilámí dermis nebo ve vrchní oblasti relativně méně prokrvené retikulátní dermis, takže látka snadno difunduje do papilámí dermis.

Jak již bylo diskutováno výše, kůže savců obsahuje dvě vrstvy, jsou to epidermis a dermis. Epidermis (pokožka) je tvořena pěti vrstvami, stratům comeum, stratům lucidum, stratům granulosum, stratům spinosum a,stratům germinativum a dermis (škára) je tvořena dvěma vrstvami, horní papilámí dermis a spodní retikulámí dermis. Tloušťka dermis a epidermis u člověka se liší u každého jedince a také je individuální na různých místech těla. Například bylo uvedeno, že tloušťka epidermis se pohybuje v rozmezí asi od 40 do 90 pm, přičemž tloušťka dermis se bere právě pod epidermis do hloubky od méně než 1 mm v některých oblastech těla až do 2 až asi 4 mm v jiných oblastech těla, to také odvisí od určité studijní zprávy (Hwang a kol., Ann Plastic Surg 46: 327-331, 2001; Southwood, Plast. Reconstr. Surg 15: 423-429, 1955; Rushmer a kol., Science 154: 343-348, 1966). Co se týče podání člověku, vynález zahrnuje dodání látek do dermis v jakémkoliv místě těla. Tedy hloubka umístění látky bude záviset na hloubce dermis v požadovaném místě. Takovéto umístění může být například až do asi 1 mm v určitých případech u kůže břicha (Hwang a kol. supra) nebo až do 4 mm v určitých případech u kůže zad (Rushmer a kol. supra).

Pro většinu oblastí lidské kůže je výhodné, že je látka převážně umístěna do hloubky alespoň asi 0,3 mm, výhodněji alespoň asi 0,4 mm a nejlépe alespoň asi 0,5 mm až do hloubky ne více než asi 2,5 mm, výhodněji ne více než asi 2,0 mm a nejlépe ne více než asi 1,7 mm, přičemž bude docházet k rychlé absorpci makromolekulámích a/nebo hydrofobních látek. Má se zato, že umístěním látky převážně do větší hloubky a/nebo do spodní části retikulámí dermis dochází ke zpomalení absorpce do méně prokrvené retikulámí dermis nebo v subkutánní oblasti, • fcfc ·· ·· *fc · • fcfc * · · · * · fc fc fcfcfc · · · fcfcfcfc • fcfcfcfcfc fcfcfc · ···· ·«· ··· fcfcfc • fcfc fcfc fcfc «fcfcfc ·· · což vede k redukci absorpce makromolekulámích a/nebo hydrofobních látek. Řízené dodání látky do dermis pod papilámí dermis, tedy do retikulámí dermis, ale dostatečně nad rozhraní mezi dermis a subkutánní tkáň, by mělo umožnit účinnou (vnější) migraci látky do (neporušeného) vaskulámího nebo lymfatického mikrokapilámího lůžka (v papilámí dermis), ve které může být absorbována do systémového oběhu skrze mikrokapiláry bez toho, aniž by docházelo k zablokování průchodu kterýmikoli v jinými částmi tkáně pokožky.

Stávající vynález poskytuje způsob terapeutické léčby dodáním hydrofobního léčiva nebo jiné látky člověku nebo nehummáním zvířecím subjektům přímým cílením do dermis, kde lék nebo látka je podána pomocí jakéhokoliv zařízení určeného k dermálnímu vstupu. Bylo zjištěno, že látky podle způsobu vynálezu vykazují zlepšené farmakokinetické parametry a jsou klinicky žádanější, než jak bylo pozorováno pro stejné látky podané subkutánní injekcí, tj. subkutánním podáním jednorázové dávky (bolusem).

Mikroporační zařízení nebo zařízení určené pro vstup do kůže, které jsou používány při podání do dermis podle vynálezu, nejsou rozhodující, pokud prostupují kůži subjektu do požadované cílové hloubky do dermis, bez toho aniž by prošlo přes dermis do subkutánní tkáně. Ve většině případů zařízení prostupuje kůži a to do hloubky asi 0,5 až 2 mm. Prostředky určené pro vstup do kůže mohou zahrnovat běžné injekční jehly, katétry a mikrojehly všech známých typů, jenž mohou být zapojeny jednotlivě nebo v mnohonásobných sadách jehel. Prostředky určené pro vstup do kůže mohou zahrnovat zařízení bez jehel včetně balistických injekčních zařízení. Termíny „jehla“ nebo Jehly“, jak je zde použito, mají zahrnovat všechny struktury podobné jehle. Termín mikrojehly, jak je žde použito, mají zahrnovat struktury menší než asi míra 30, typicky míra asi 31 až 50, pokud jsou takovéto struktury ve své podstatě válcové. Struktury, které nejsou válcové, které jsou také zahrnuty termínem mikrojehly, by měly mít srovnatelný průměr a zahrnují jehlanovitý, obdélníkový, osmiúhlý, klínový a jiné geometrické tvary.

Mikroporační zařízení nebo zařízení určené pro vstup do kůže také zahrnují balistické fluidní injekční zařízení, dávková zařízení se vstřikováním prášku, piezoelektrická, elektromotorická, elektromagnetická asistovaná dávková zařízení, dávková zařízení spojená s použitím plynu, přičemž přímo penetrují do kůže, aby poskytly vstup pro dodání nebo přímo dodaly látky do cílené oblasti v kůži. Cílená hloubka dodání látek pomocí prostředků, určených pro vstup do kůže, může být řízena pracovníkem manuálně, nebo s nebo bez asistence indikačních prostředků, které ukazují, kdy je dosaženo požadované hloubky. Nicméně s výhodou má zařízení strukturální prostředky pro kontrolu kožní penetrace do požadované hloubky v dermis. Toho je nejlépe dosaženo pomocí prostředků rozšířené plochy nebo razidla spojeného • · • 4

4 4 4 · · * 4 · 4

4 4 4 · · 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 Λ 4 44444 s osou prostředků určených pro vstup do kůže, které mohou tvořit vnější strukturu nebo platformu, ke které jsou jehly připojeny. Délka mikrojehel, jako prostředků určených pro vstup do kůže, je s výhodou méně než 2 mm. Mohou být použity ve vynálezu jako individuální, jednotlivé mikrojehly nebo ve skupině velkého počtu mikrojehel v lineárních nebo dvourozměrných sadách, takže dochází ke zvýšení rychlosti dodání nebo množství látky dodané v daném časovém úseku. Mikrojehly mohou být včleněny do různých zařízení, jako jsou například zásobníky a pouzdra, které mohou také sloužit k omezení hloubky penetrace. Zařízení určená pro vstup do kůže podle vynálezu mohou také obsahovat zásobníky, ve kterých se látka uchovává před dodáním nebo pumpami nebo jinými prostředky pro dodání léku nebo jiné látky pod tlakem. Případně zařízení, které má vsazeny zařízení určená pro vstup do kůže, může být externě spojeno s dalšími takovými komponenty.

Mikrojehly vhodné pro podání do dermis mohou mít například rozměry vnějšího průměru asi 0,250 mm a méně než 2 mm nechráněné délky. Mikrojehly mohou být vyrobeny z oceli, jiných kovů, například mědi, niklu, titanu nebo jejich směsi, silikonu keramiky, plastických hmot, nebo jakéhokoliv vhodného materiálu nebo jejich kombinací.

Po podání látky do dermis v těsném kontaktu s kapilárními mikrovaskulámí tkání a lymfatickou mikrovaskulámí tkání papilámí dermis se získá farmakokinetika podobná jako při intravenózním podání. Termíny jako mikrokapiláry nebo kapilární lůžka dermis se týkají buď vaskulámích, nebo lymfatických drenážních cest v dermis.

Aniž by došlo k omezení jakýmkoliv teoretickým mechanismem účinku, má se za to, že rychlá absorpce, která je pozorována u podání do dermis, je získána jako výsledek bohatých krevních a lymfatických sítí cév v dermis. Nicméně přítomnost krevních a lymfatických sítí v dermis by samo o sobě nezpůsobilo zlepšenou absorpci hydrofobních látek, protože látky mají tendenci vstupovat a zůstávat v lipofilních částech, což způsobuje snížení jejich schopnosti absorpce. Nicméně zlepšená absorpce pozorovaná po podání hydrofobní látky do dermis může být z důvodu nepřítomnosti tukových buněk a tedy z důvodu výrazné nepřítomnosti lipofilních úseků v dermis. Další možný příspěvek vedoucí k neočekávané, zlepšené absorpci, která se získá po dodání hydrofobních látek do dermis, může vyplynout ze zvýšeného krevního toku a kapilární permeability způsobené injekcí do dermis. Například je známo, že vpich špendlíkem do hloubky 3 mm způsobí zvýšení krevního toku, což souvisí se stimulací bolesti a z důvodu uvolnění histaminu do tkáně (Arildsson a kol. Microvascular Res. 59: 122-130, 2000). Toto je také v souladu s pozorováním, že při akutní zánětlivé odpovědi vyvolané v souvislosti s poraněním kůže dochází k přechodnému zvýšení krevního toku a kapilární permeability (viz Physiology, Biochemistry and Molecular Biology of the Skin, druhé vydání, L.A.Goldsmith, Ed., Oxford • · • · a · · · · ί · 9 9 39 9999

9 9 9 9 9

999 9 99 9

Univ. Press, New York, 1991, strana 1060; Wilhem, Rev. Can. Biol.30: 153-172, 1971). Současně se očekává, že injekce do dermis zvýší intersticiální tlak. Je známo, že zvýšení intersticiálního tlaku z normální hodnoty -938 Pa (-7 mmHg) na asi +268 Pa (+ 2 mmHg) roztáhne lymfatické cévy a zvýší tok lymfy (Skobe a kol., J. Investig. Dermatol. Symp. Proč. 5: 14-19, 2000). Má se tedy za to, že zvýšení intersticiálního tlaku vyvolané injekcí do dermis vyvolává zvýšení toku lymfy a zvýšení absorpce látek injikovaných do dermis.

Způsoby podání užitečné k provedení vynálezu zahrnují jak podání léků a jiných látek jednorázovou dávkou (bolusem), tak i infuzním podáním člověku nebo zvířatům. Jednorázová dávka (bolus) představuje dodání jednotlivé dávky vjediné objemové jednotce za relativně krátký časový úsek, typicky asi v 10 minutách nebo méně, výhodněji vaši 2 minutách nebo méně. Podání jednorázové dávky (bolusu) může být provedeno zařízením vhodným pro vstup do dermis, které také obsahuje mechanismus pohánějící látku do dermis, například jehla nebo mikrojehla napojená ke stříkačce, která je řízená pumpou. Případně může být dodání jehlou se stříkačkou provedeno manuálně stlačováním, zatímco je sledována doba injekce za pomocí hodin nebo hodinek, typicky asi 2 minuty nebo méně.

Infúzní podání zahrnuje podání kapaliny vybranou rychlostí, která může být konstantní nebo variabilní za relativně delší časový úsek, obvykle vyšší než asi 10 minut. Dodání látky zařízením určeným pro vstup do kůže je umístěno ke kůži subjektu, přičemž se provede přímý vstup do dermis a látka nebo látky jsou dodány nebo podány do dermis, kde mohou působit lokálně nebo být absorbovány do krevního toku a systematicky rozděleny. Zařízení určené pro vstup do kůže může být spojeno se zásobníkem obsahujícím látku nebo látky, které mají být dodány. Dodání látky nebo látek ze zásobníku do dermis může být provedeno buď pasivně bez aplikace externího tlaku nebo jinými řídícími prostředky, a/nebo aktivně uplatněním tlaku nebo jinou řídící metodou. Příklady výhodných zařízení generujících tlak zahrnují pumpy, stříkačky, elastomemí membrány, tkal plynu, piezoelektrické, elektromotorické, elektromagnetické pumpování, nebo Belleville trysky nebo promývačky nebo jejich kombinace. Pokud je to žádoucí rychlost dodání látky může být variabilně řízena pomocí zařízení generujících tlak. Látka pak vstupuje do dermis a je absorbována v množství a rychlostí dostatečnou k docílení klinicky účinného výsledku. Klinicky účinné výsledky, jak jsou zde popsány, zahrnují jak diagnostické, tak i terapeutické odpovědi, jež jsou docíleny podáním látky nebo látek.

Hydrofobní látky podle vynálezu jsou ve formulaci vhodné pro podání do dermis. Hydrofobní látka může být ve formě roztoku vnevodném vehikulu nebo ve vehikulu, které je směsí vody a spolu-rozpouštědla. Nevodné vehikuly a/nebo spolu-rozpouštědla zahrnují cukry a hydrofilní polymery o vysoké molekulové hmotnosti (viz například Yalkowsky, Solubility and • · • · • · • · · · · · · · ··· · · · · · · · • ··· · · 9 · · · · · • · · · · ··· • · · · · · · · · · · ·

Solubilization in Aqueous Media, Oxford University Press, New York, 1999). Mezi příklady takovýchto spolu-rozpouštědel patří, ale nejsou omezeny na ethanol, propylenglykol, glycerin, sorbitol, polyethylenglykol 400, polyethylenglykol 4000, poloxamer 188, propylenkarbonát, polyvinylpyrolidon, dimethylisosorbid, N-methylpyrolidon a jejich kombinace. Nosné vehikulum hydrofobní látky v takovýchto formulacích bude obsahovat alespoň jedno spolurozpouštědlo v koncentraci asi od 5 hmotn.% do 95 hmotn.%.Výhodné formulace obsahují alespoň jedno spolu-rozpouštědlo v koncentraci alespoň asi 10 hmotn.%, alespoň asi 20 hmotn.%, alespoň asi 30 hmotn.%, alespoň asi 40 hmotn.%, alespoň asi 50 hmotn.% a vyšší ve vodném médiu. Může být také použita směs spolu-rozpouštědel.

Povrchově aktivní činidla mohou být použity ve formulacích jako solubilizační činidla. Takovými povrchově aktivními činidly jsou činidla aniontová, kationtová, obojetných kovů nebo neiontová (viz například Yalkowisky, supra, strany 236-320). K příkladům vhodných povrchově aktivních činidel, které však nejsou omezeny, patří fosfolipidy, jako lecitin, benzalkonium chlorid, benzenthonium chlorid, cetylpyrimidium chlorid, dioktylsulfosukcinát sodný, nonoxynol 9, nonoxynol 10, oktoxynol 9, poloxamery, polyoxyethylen (8), kaprilové/kaprinové mono- a diglyceridy (například Labrasol™ Gattefossé), polyoxyethylen (35) rycinový olej, polyoxyethylen (20) cetostearylether, polyoxyethylen (40) hydrogenovaný rycinový olej, polyoxyethylen (10) oleylether, polyoxyethylen (40) stearát, polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 80 (například Tween 80 ICI), propylenglykollaurát (například Lauroglycol Gattefossé), laurylsulfát sodný, sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearát, tyloxapol a jejich směsi.

Formulace obsahující povrchově aktivní činidla s výhodou obsahují asi od 1 hmotn.% nebo méně než 15 hmotn.%. Výhodné koncentrace povrchově aktivních činidel jsou asi alespoň 2 hmotn.%, asi alespoň 3 hmotn.%, asi alespoň 4 hmotn.% až alespoň 5 hmotn.%.

Hydorfobní látky mohou být také ve formě nanočástic nebo nanokrystalů dispergovaných nebo suspendovaných ve vodném médiu. Hydrofobní látka v takovéto formulaci je nanočásticí, tj. má D₉₀ méně než asi 1 pm (přičemž Dgo je průměrem 90 % hmotnosti částic, které jsou menší než průměr ve své nejdelší délce). V takovýchto nanočásticových formulacích je velikost částice průměrné hmotnosti je obvykle asi 100 nm až asi 800 nm, například asi 150 nm až asi 600 nm, nebo asi 200 nm až asi 400 nm. Nanočástice také mohou mít například D₂₅ velikost částice asi 450 nm až asi 1000 nm a výhodněji asi 500 nm až asi 900 nm (D₂s představuje je průměrem 25 % hmotnosti částic, které jsou menší než průměr ve své nejdelší délce). Farmaceutické kompozice obsahující jakékoliv z nanočásticových formulací hydrofobní látky mohou být užitečné ve způsobech podle vynálezu.

• · • · 9

Je známa celá řada postupů přípravy nanočásticových kompozicí terapeutických činidel. Některé z těchto postupů, které používají mechanických prostředků, například mletí ke zmenšení velikosti částice až do nano rozsahu a jiné umožňující precipitaci nanočástic z roztoku. Ilustrativní postupy jsou zahrnuty do přihlášky vynálezu následujícími odkazy.

U.S. Patent č. 4826689 Violanto & Fischer U.S. Patent č. 5145684 Liversidge a kol.

U.S. Patent č. 5298262 Na & Rajagopalan U.S. Patent č. 5302401 Liversidge a kol.

U.S. Patent č. 5336507 Na & Rajagopalan U.S. Patent č. 5340564 lllig & Sarpotdar U. S. Patent č. 5346702 Na & Rajagopalan U.S. Patent č. 5352459 Hollister a kol.

U.S. Patent č. 5354560 Lovrecich U.S. Patent č. 5384124 Courteille a kol.

U.S. Patent č. 5429824 June U.S. Patent č. 5503723 Ruddy a kol.

U.S. Patent č. 5510118 Bosch a kol.

U.S. Patent č. 5518187 Bruno a kol

U.S. Patent č. 5518738 Eickhoff a kol.

U.S. Patent č. 5534270 De Castro.

U.S. Patent č. 5536508 Canal a kol.

U.S. Patent č. 5552160 Liversidge a kol.

U. S. Patent č. 5560931 Eickhoff a kol.

U.S. Patent č. 5560932 Bagchi a kol.

U.S. Patent č. 5565188 Wong a kol.

U.S. Patent č. 5569448 Wong a kol.

U.S. Patent č. 5571536 Eickhoff a kol.

U.S. Patent č. 5573783 Desieno & Stetsko.

U.S. Patent č. 5580579 Ruddy a kol.

U.S. Patent č. 5585108 Ruddy a kol.

U.S. Patent č. 5587143 Wong.

• ·· <· ·· ·· · • · · · · · · ·«· • · ·· · · · · ··· • · ··· · · 9 9 99999

9 99 99 9 99 9 9 9

U.S. Patent č. 5591456 Franson a kol.

U.S. Patent č. 5622938 Wong.

U.S. Patent č. 5662883 Bagchi a kol.

U.S. Patent č. 5665331 Bagchi a kol.

U.S. Patent č. 5718919 Ruddy a kol.

U.S. Patent č. 5747001 Wiedmann a kol.

Mezinárodní patentoyá přihláška č. WO 93/25190.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/24336.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/14407.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/35666.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/65469.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/18374.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/27369.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/30615.

Odborník v dané oblasti snadno přizpůsobí zde uvedené postupy přípravy hydrofobních látek ve formě nanočástic.

Ilustrační příklady jsou uvedeny níže.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad ukazuje zlepšenou systémovou absorpci (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thionupo podání do dermis.

Sloučenina (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thionu má stanovenu hodnotu logP 1,62 za použití logKow software (Syracuse Research Corporation, North Syracuse, NY 13212, viz také Meylan a Howard, supra). Podle vynálezu sloučenina vykazuje vyšší hladiny v plazmě a zlepšené farmakokinetické parametry po podání do dermis, než by se získaly po subkutánním podání.

Bylo použito šest Yucatan mini-prasat vážících 20 až 25 kg. Aby bylo dosaženo izotoničnosti (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2( 1 H)thionu byly připraveny roztoky (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thionu v koncentraci 10 mg/ml při pH 5,5 v citrát/fosfátovém pufru s vhodnou dexrózou, pro následujícími cesty: (A) intravenózní jednorázová dávka (bolus), (B) subkutánní injekce a (C) injekce do dermis za použití sady mikrojehel. Bylo použito celkem 6 zvířat v celém křížovém

plánu, ve kterém každé za zvířat dostalo dávku 1,0 mg každou zvýše uvedených cest podání v injekci o objemu 0,1 ml.

Intravenózní dávka byla podána katétrem ušní žíly. Subkutánní podání bylo provedeno pomocí standardní jehly 1,27 cm (0,5 inch), míra 30. Dodání do dermis bylo provedeno pomocí tříbodové sady mikrojehel mající tři jehly míra 34 s 7 mm rozestupy a 1 mm hloubkou vpichu do pravé slabiny zvířete mezi žebra a zadní nohu. Subkutánní a intravenózní podání bylo provedeno manuálně injekcí. Podání do dermis bylo provedeno rychlostí 90 μΙ/minutu pumpou stříkačky.

Studijní plán byl zcela křížový, přičemž každé ze zvířat dostalo intravenózní, subkutánní a dermální podání. Každé ze zvířat obdrželo tyto tři léčby v době dvou týdnů a minimální dobou odstupu 2 dny mezi následnými dávkami. Dávkování bylo prováděno podle rozvrhu, který je ukázán v tabulce 2 níže.

Tabulka 2: Rozvrh dávek*

zvíře	Týden 1	Týden 2	Týden 3	Týden 4	Týden 5
Dávka 1	Dávka 2	Dávka 3	Dávka 4	Dávka 5	Dávka 6	Dávka 7	Dávka 8	Dávka 9
1	IV	ID	SC
2	ID	SC	IV
3				SC	rv	ID
4				IV	ID	SC
5							ID	SC	IV
6							SC	IC	ID

*IV představuje intravenózní podání, SC představuje subkutánní podání a ID představuje podání do dermis.

Byly získány vzorky krve z véna cava vstupního portu těsně před dávkováním a po 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 minutách a 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14 a 24 hodinách po podání. Čas byl měřen od ukončení injekce dané metody. Vzorky žilní krve byly uchovány vEDTA obsahující Vacutainerovy trubičky, centrifugovány při asi lOOOg po dobu 10 minut při 4 °C. Po centrifugaci byla vrstva plazmy přemístěna do plastikových ampulek určených k uchování plazmy a ty byly zamrazeny při -70 °C až do doby zkoušek.

Zkouška prasečích vzorků plazmy byla provedena pomocí HPLC analýzy. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Koncentrace (ng/ml) (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thionu v plazmě po následném podání Yucatan mini-prasatům různými cestami podání.

Čas	IV*	ID	SC
průměr	SD (standardní odchylka)	průměr	SD (standardní odchylka)	průměr	SD (standardní odchylka)
5 minut	29,8	7,0	24,8	12,4	10,0	2,2
10 minut	20,5	4,5	22,5	9,0	15,3	3,0
15 minut	18,5	4,2	16,4	6,2	16,0	1,7
20 minut	15,3	2,2	18,0	6,6	14,5	1,8
30 minut	13,1	2,4	14,0	2,4	14,0	0,9
45 minut	10,7	2,3	9,9	2,7	9,9	3,1
1 hodina	9,1	1,5	9,0	1,6	8,9	1,4
2 hodiny	6,7	1,4	,5,7	1,9	5,6	1,4
3 hodiny	2,8	2,6	4,2	1,5	4,1	2,0
4 hodiny	1,6	1,5	3,6	1,4	2,2	1,9
6 hodin	2,6	4,1	0,4	1,0	1,6	3,3
8 hodin	0	0	0	0	0,6	1,6
10 hodin	0	0	0	0	0	0
14 hodin	0	0	0	0	0	0
24 hodin	0	0	0	0	0	0

* Lék byl podán intravenózním podáním (IV), subkutánním podáním (SC) a podáním do dermis (ID). Intravenózní dávka byla podána v dávce 1,0 mg do ušní žíly.

Jak je ukázáno v tabulce 3 podání do dermis vykazuje vyšší hladiny léku v plazmě, než subkutánní podání. Analýzy dat uskutečněné analýzami heterogenní regrese odhalily, že hodnoty získané po následném podáním do dermis a po intravenózním podání se od sebe nelišily, ale lišily se od hodnot získaných po následném subkutánním podání.

Farmakokinetické parametry byly vypočteny za pomocí Watson Drug Metabolism Laboratory Information Management systému, verze 6.2.0.02 (Innaphase Corp., Philadelphia, PA). Stanovené parametry odpovídaly maximální koncentraci v plazmě, C_max, času dosažení maximální koncentrace v plazmě T_max, ploše pod křivkou vztaženo na t = nekonečno, T_max a T_V2doba odpovídající poločasu snížení koncentrace v plazmě.

Farmakokinetické parametry j sou ukázány v tabulce 4 níže.

Tabulka 4: Průměrná hodnota farmakokinetických parametrů (± standardní odchylka) (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thionu po následném podání různými cestami^a u Yucaran miniprasat.

Parametr	1,0 mg dávka
IV (n=6)	ID (n=6)	SC (n=6)
dávka (pg/kg)	40,9 (3,2)	41,3 (3,9)	40,3 (3,4)
Cmax (ng/ml)	29,8 (7,0)	26,7 (10,2)	16,9 (2,6)
Tmax (hodiny)	0,083 (0,000)	0,139 (0,101)	0,222 (0,068)
AUC(₀->oc)(ng*hod./ml)	32,4 (8,2)	33,6 (9,0)	32,1 (9,2)
Ti/2 (hodiny)	1,45 (0,38) '	1,61 (0,70)	1,5 (0,53)

^a Lék byl podán intravenózním podáním (IV), subkutánním podáním (SC) a podáním do dermis (ID).

Jak je v tabulce ukázáno, po následném podání do dermis byly hodnoty C_max shodně vyšší a T_max byly shodně nižší, než hodnoty odpovídajícím stejným parametrům, které byly získány po subkutánním podání hydrofobní látky, (R)-5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(l H)thionu.

Ve výše uvedených postupech a kompozicích mohou být provedeny různé změny bez toho, aniž by to vedlo mimo rozsah vynálezu. Má se za to, že všechny skutečnosti uvedené v popisu výše jsou vyloženy jako ilustrativní a v žádném případě jako omezující.

Všechny uvedené odkazy v tomto popisu jsou zde zahrnuty tímto odkazem. Diskuse týkající se odkazů je míněna pouze jako souhrn tvrzení autorů a ne jako doznání, že kterýkoliv z odkazů obsahuje stav techniky týkající se patentovatelnosti. Přihlašovatel si ponechává právo vznést námitku vůči správnosti a přiměřenosti uvedených odkazů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití hydrofobního dopaminového agonisty mající logP 1,5 nebo vyšší pro výrobu léčiva pro podání savci do dermis, vyznačující se tím, že po podání hydrofobního dopaminového agonisty je dosaženo zlepšení systémové absorpce ve srovnání s absorpcí dosaženou po injekci hydrofobního dopaminového agonisty subkutánně injekcí jednorázové dávky.

(2) když n je 0, a

A je CH, C-SCH₃, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃, C-NHCN, N; pak D je CH nebo N;

2. Zařízení pro podání savci hydrofobního dopaminového agonisty majícího logP 1,5 nebo vyšší, vyznačující se tím, že je sestaveno pro podání hydrofobního dopaminového agonisty do dermis, aby se dosáhlo systémové absorpce hydrofobního dopaminového agonisty, přičemž zařízením je elektroporační injekční systém nebo tepelný, porační injekční systém.

(3) když n je 1 a

A je CH₂, CH-(halogen), kde halogen je definován výše, CHCH₃, C-O, C=S, C-NH nebo SO₂; a

B je CH₂, CH-(halogen), kde halogen je definován výše, C=O, NH nebo N-CH₃; pak D je CH₂, C-O. O, NH nebo N-CH_3;

3. Kit pro podání savci do dermis, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofobního dopaminového agonisty majícího logP 1,5 nebo vyšší, přičemž po podání hydrofobního dopaminového agonisty do dermis je dosaženo zlepšení systémové absorpce ve srovnání s absorpcí dosaženou po injekci hydrofobního dopaminového agonisty subkutánně.

(4) když n je 1 a

A je CH, C-SCH₃, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃, C-NHCN nebo N;

B je CH nebo N; pak D je CH₂, C-O, O, NH nebo N-CH₃;

4. Kit podle nároku 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje zařízení pro podání savci hydrofobního dopaminového agonisty, které je sestaveno pro podání hydrofobního dopaminového agonisty do dermis, aby se dosáhlo systémové absorpce hydrofobního dopaminového agonisty, přičemž zařízením je elektroporační injekční systém nebo tepelný, porační injekční systém.

(5) když n je 1 a

A je CH₂, CHCH₃, C=O, C-S, C=NH nebo SO₂ a

B je CH nebo N; pak Dje CHneboN.

5. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se podání provede injekcí jednorázové dávky.

6. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde alespoň jeden farmakokinetický parametr se u savce zlepší, vyznačující se tím, že zlepšený • · • · <

• · ··· ···· • to · farmakokinetický parametr je vybrán ze skupiny sestávající ze zvýšení biodostupnosti hydrofobního dopaminového agonisty, snížení T_max, zvýšení C_max a snížení Ti_ag..

7. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že podání savci hydrofobního dopaminového agonisty majícího logP 1,5 nebo vyšší zahrnuje dodání hydrofobního dopaminového agonisty přes kutánní mikropór vytvořený pomocí pevné projekce, elektromotorické síly, tepelné energie nebo balistiky plynu.

8. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že podání savci hydrofobního dopaminového agonisty majícího logP 1,5 nebo vyšší zahrnuje dodání hydrofobního dopaminového agonisty pomocí sady mikrojehel.

9. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hydrofobní dopaminový agonista mající logP 1,5 nebo vyšší je dodán infuzní pumpou, piezoelektrickou pumpou, elektromotorickou pumpou, elektromagnetickou pumpou, Bellevilleho tryskou, ionoforézou nebo sonoforézou.

10. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hydrofobní dopaminový agonista mající logP 1,5 nebo vyšší má logP vyšší než 2,0.

11. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hydrofobní dopaminový agonista mající logP 1,5 nebo vyšší je, jak ukazuje obecný vzorec I fť kde

R¹, R² a R³ jsou stejné nebo se liší a jsou H, Ci-Có alkyl, případně substituovaný fenylem, C3-C5 alkenyl nebo C3-C5 alkynyl nebo C3-C10 cykloalkyl nebo kde R³ je, jak je uvedeno výše a • ·

R¹ a R² tvoří cyklický kruh s přilehlým atomem N za vzniku skupin pyrrolidinylu, piperídinylu, morfolinylu, 4-methylpiperazinylu nebo imidazolylu;

X je H, F, Cl, Br, I, OH, C|-Cf, alkyl nebo Ci-Cf, alkoxy, CN, karboxanid, karboxyl nebo (Ci-Có alkyljkarbonyl;

A je CH, CH₂, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ nebo N;

B je CH, CH₂, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=O, N, NH nebo NCH₃;

D je CH, CH₂, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C-O, N, O, NH nebo NCH₃; a n je 0 nebo 1; a kde ~~ je jednoduchá nebo dvojná vazba, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradami, že (1) když n je 0 a A je CH₂, CH-(halogen), kde halogen je definován výše, CHCH₃, C=O, C=S, C-NH, SO₂;

pak D je CH₂, CH-(halogen), kde halogen je definován výše, C-O, O, NH, N-CH₃;

12. Použití, zařízení nebo kit podle nároku 11, vyznačující se tím, že hydrofobní dopaminový agonista mající logP 1,5 nebo vyšší je vybrán ze skupiny sestávající z (R)5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(lH)thionu, (R)-5,6• · • · • · · · · · ··· • · ··· · · · · * · * · 9 · ·· ··· 99 · dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chmolin-2(lH)onu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

13. Použití, zařízení nebo kit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hydrofobní dopaminový agonista mající logP 1,5 nebo vyšší je ve formě nanočástic nebo nanokrystalů.