CN1723052A - 疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高 - Google Patents

疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高 Download PDF

Info

Publication number
CN1723052A
CN1723052A CNA028130502A CN02813050A CN1723052A CN 1723052 A CN1723052 A CN 1723052A CN A028130502 A CNA028130502 A CN A028130502A CN 02813050 A CN02813050 A CN 02813050A CN 1723052 A CN1723052 A CN 1723052A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dopamine agonist
send
corium
halogen
rising
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028130502A
Other languages
English (en)
Inventor
T·C·平克尔顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PharMetrix Corp
Pharmacia LLC
Original Assignee
PharMetrix Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PharMetrix Corp filed Critical PharMetrix Corp
Publication of CN1723052A publication Critical patent/CN1723052A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G23/00—Compounds of titanium
    • C01G23/04—Oxides; Hydroxides
    • C01G23/047—Titanium dioxide
    • C01G23/053—Producing by wet processes, e.g. hydrolysing titanium salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C04B35/46—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics based on titanium oxides or titanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了给哺乳动物***性施用疏水多巴胺激动剂的方法。该方法包括将疏水多巴胺激动剂输送到哺乳动物的真皮；与通过施用药团而在皮下输送物质所产生的吸收相比，该方法可以获得更高的***性吸收。

Description

疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高
                   相关申请
本申请是2001年6月29日提交的美国申请09/897,801的部分继续。
                   发明背景
技术领域
本发明涉及向真皮(dermis)施用物质，更具体地说，涉及给真皮施用疏水性物质的方法、组合物和装置。这种用药方法导致***性(systemic)吸收，比皮下用药后的吸收效果提高。
相关领域描述
人们已经认识到使用吸收性好、生物效应强的药学物质，如诊断药剂或药物等的重要性。这种生物学效应依赖于***对该物质的呈递和药物反应，***呈递由药物动力学指标(pharmacokinetic parameter)反映，而药物反应则由药效学指标(pharmacodynamic measurement)指示(综述见Cawello等J.Clin Pharmacol.37：65S-69S，1997；Wasan等，Arch.Med.Res.24：395-401，1993；Ratain，Semin.Oncol.19：8-13，1992)
由于制备疏水性物质的送递制剂存在困难，再加上这些物质在脂肪组织中的明显分布和存储，从而施用疏水性物质达到预期生物学效应面临一种特殊的挑战(Steiner等，Drug Metab.Dispos.19：8-14，1991；Xie等，Drug Metab.Dispos.19：15-19，1991；Hough等，Life Sci.58：119-122，1996)。结果是常规用药后，疏水性物质通常只表现为有限的***吸收。常用的***吸收用药途径包括皮下、肌肉或静脉用药。所有这些用药途径都可被认为是透皮用药，如通过皮肤将药物送递到皮肤下某一部位。代表性的是使用常规的针头透皮用药，当然还有其它的方法。
解剖学上，体表外层有两层主要的组织层构成，外层的表皮和其下的真皮层，它们一起构成了皮肤(综述见Physiology，Biochemistry，and molecular Biology of the Skin，第二版，L.A.Goldensmith，Ed.，Oxford University Press，New York，1991)。表皮层进一步分为5层，总厚度在75～150微米之间。表皮层下是真皮层，真皮层有两层，最外层称为***皮层，较深层被称为网状真皮层。***皮层包含大量的微循环血管和***丛；而网状真皮层相对无细胞和管状结构，由致密的胶状和弹性***构成。表皮和真皮下面是皮下组织，也称为下皮层，该层由***和脂肪组织组成。肌肉组织位于皮下组织之下。
如上所述，皮下组织和肌肉组织是常用的用药部位，而真皮层用药却很罕见。这可能是，至少部分原因是因为针头难于准确地定位在真皮层；而且，虽然已知真皮层，特别是***层具有高度的管状结构，迄今为止仍没有认识到：利用其高度的管状结构可获得强于常规的皮下施用疏水性药物所达到的吸收效果。因为皮下用药比真皮层用药容易且易于定位，小分子药物在皮下用药后，通常吸收的很快。另一方面，皮下用药后，疏水性的药物同大分子如蛋白一样，通常并不能被快速而完全的吸收。皮下用药后，因为疏水性药物倾向于被分配于皮下脂肪组织，所以这些物质被管状***的预期吸收就有限了(Walder，Immunopharmacol.Immunotoxicol.13：101-119，1991)。皮下用药后，大蛋白也预期被缓慢吸收，常见报道生物利用度变化很大且不完全。(Porter等，Adv.Drug.Deliv.Rev.50：157-171，2001)。再者，通过标准的药物动力学指标测定，发现皮下用药后，与非疏水性蛋白的吸收值相比，疏水性蛋白的吸收很差(例见Thomsen等Pharmacol.Toxicol.74：351-358，1994)。除此之外，通常不将疏水性物质施用到真皮层。
文献中有很多的报道描述“真皮内(intradermal)”用药。然而虽然这类文献常使用“真皮内”这一词语，但所用方法却通常为“皮内”，即皮肤内用药。这主要包括皮下用药。其它一些文献中，用称为“真皮内”的方法注射药物只期望进行局部用药，并未想达到使注射的药物具有***性生物活性。
这种局部用药的方法中的一种是常规用于测定结核菌素的曼托试验。在该方法中，用27号或30号针头以较浅的角度将纯化的蛋白衍生物注射至皮肤(Flynn等，Chest 106：1463-5，1994)。然而注射部位一定程度的不确定性会产生一些假阴性结果。而且，试验涉及局部注射引起注射部位反应，并且曼托试验方法并没有被用于为获得***性输送物质的目的而将物质注射至真皮层。
相似地，局部“真皮内”注射***已用于减轻与静脉插管和撕裂伤缝合相关的疼痛(例见Criswell等，Anaesthesia 46：691-2，1991；Anderson等，Ann.Emerg.Med.19：519-22，1990)。可是，这种局部施用***物的方法仅仅是局部用药，并未获得局部***的***性送递。
有些研究小组报道了***用药，把它表征为“真皮内”注射。在这类报告中，对皮下用药与所描述的“真皮内”注射进行了比较。(Autret等，Therapie 46：5-8，1991)。所用试验物质为降钙素蛋白，一种分子量为3600的蛋白，它在注射形式下是高度溶于水的。同样，Bressolle等也按照表征为“真皮”注射的方式，施用一种水溶性的头孢他啶。(Bressolle等，J.Pharm.Sci.82：1175-8，1993)。这些研究都未能提供任何关于疏水性物质真皮用药后的吸收的预测性信息。
另外一个研究小组报道了描述为“真皮内”药物传递装置(Gross等的美国专利5997501)。注射被指明以低速进行，注射部位在表皮下的某一区域，即位于表皮和真皮层间的界面或真皮层内部或皮下组织。该文献讲述用一种特殊的装置，通过低速输注方式给药，该方法并未预期获得比皮下注射更强的***吸收，其中吸收是通过测试药物动力学获得的。这是因为低速输注的输注速度可能是决定吸收的限速因素，而非组织吸收屏障。因此，并未期待真皮吸收值比皮下吸收高。
因而，为了获得快速、完全的***吸收药物效果，在某种意义上仍需继续研究施用疏水性药物的有效方法和装置。
发明概述
相应地，本发明人成功地发现了一种施用疏水性物质的方法，该方法与皮下用药相比，达到了更高的吸收效果。更高的吸收效果是由至少一项药物动力学或药效学指标表明的。该方法涉及选择性地将疏水性物质送递到真皮。疏水物质送递至真皮或接近真皮的区域，这样在真皮中的吸收显著增加。优选以药团(bolus)施用疏水性物质，即在约10～15分钟之内或更短，更优选在2分钟之内或更短的时间内施用。令人惊奇的是，如此在真皮层用药，结果获得的药物动力学和或药效学检测值比皮下注射所获得的值要高。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种给哺乳动物***性给药的方法。虽然本发明所述哺乳动物范围包括宠物如狗和猫，家畜如猪牛，珍奇动物如动物园的动物等，但优选人。
与真皮内或皮下组织给药有关的“疏水性”一词，是指这种物质优先分配到亲脂性部分以至可在皮下脂肪组织中而非细胞外体液中发现。某种物质的疏水性可以通过标准方法测定，比如确定其油-水分配系数，优选正辛醇/水分配系数(参见Buchwald，Curr.Med Chem5：353-380，1998)。在合适的生理条件下，该值表述为疏水性或分配系数的对数值logP，其中条件取决于哺乳动物用药的目的区域的条件，如温度，pH，浓度等。同时，正辛醇/水分配系数的对数值可以用许多的计算程序进行估测，如Syracuse Researchb公司研发的软件(Meylan与Howard，J.Pharm.Sci.84：83-92，1995)。
对巴比妥盐化合物而言，Steiner等发现logPoct阈值与其在脂肪组织中分布相关，并介于1.0-2.0之间(Steiner等Drug Metabolism andDisposition 19：8-14，1991，特别是见图4)；同时还给出了许多常用药物的值(Betschart等，Xenobiotica 18：113-121，1998，特别是见图2)。本发明疏水性物质的logP阈值大于1.0，优选至少约1.5或更大。脂肪组织吸收与logP值高至5(某些化合物更高)的范围之内呈线性关系(Betschart等，同上)。因此，在某些实施方案中，期望疏水性化合物的logPoct阈值应大于1.5，即至少约2.0或更大，至少约2.5或更大，至少约3.0或更大，至少约3.5或更大，至少约4.0或更大，至少约5.0或更大。
本发明疏水性物质可以是小分子药物或诊断药剂或大分子如蛋白，多糖或其它多聚化合物。本发明疏水性物质包括非限制性实例，抗惊厥剂乙内酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制剂，抗病毒核苷，用于治疗中枢神经***和性功能障碍的三环含氮化合物，也包括其它许多的疏水性物质。本发明尤其适用于对治疗男女性功能障碍有效的三环含氮化合物，如国际专利公开WO00/40226中描述的。这类化合物在美国专利5273975中较早地公开(WO00/40226和美国专利5273975在此引入作为参考)。
这类化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0281305000201
其中：
R1，R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任选地苯基取代)、C3-5链烯基或炔基或C3-10环烷基，或R3在如上位置，R1和R2与所连的N原子成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，4-甲基哌嗪基或咪唑基；
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n为0或1；
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；
以及如WO 00/40226中所述的不同的限制性条件。
优选的用于本发明的化合物是那些在上述美国专利5273975中一般或特别地描述的化合物。特别优选的化合物是式(II)化合物：
Figure A0281305000211
其中X是O或S。
通过真皮层给药而获得增强的***性吸收，可以用任何一种标准的药物动力学和/或药效学指标测定，如生物利用度的提高，Tmax的降低，Cmax升高，以及Tlag缩短等。生物利用度是指在血液部分达到指定剂量的总量，通常测定浓度与时间曲线下的面积获得，即AUC。虽然，生物利用度理论上包括了用药后，在无限的时间内血液中达到指定剂量的总量，但实际中生物利用度是在用药后一段时间内、以一定的时间间隔测定，比如在用药后约2、4、6、8、12、14或24小时或更长的时间内测定。
“滞后时间”或Tlag是指施用化合物和可测定或检测血液或血浆中物质水平的时间之间的延迟。虽然Tlag由测定或检测血液或血浆中药物方法的敏感性决定，但在一定的比较条件下，使用相同的检测方法检测血液或血浆中药物而获得的Tlag的缩短却与检测方法无关。比如，使用相同的检测方法比较皮下和真皮层用药后的血浆药物浓度。皮下和真皮层用药后相比，达到物质可检测水平的时间越短，表明吸收增强。
Tmax是一个代表血液中化合物浓度达到最大浓度时的时间点，Cmax是用给定的剂量和用药方法所达到的最高血浓度。开始生效的时间与Tlag，Cmax和Tmax有关，差不多所有这些参数都影响物质在血液(或目的组织)中达到必须浓度以实现生物学效应所需的时间。Tmax和Cmax可以通过可视化的检测图形结果来确定，而且通常会提供足够的信息来比较两种用药方法优劣。另外，通过动力学模型精确分析(如下所述)或其它本领域技术人员所知的其它方法，可以确定其数字化值。
真皮给药，可以使用许多装置，这些装置产生皮肤微孔，如用固体推进、电动力、热能或气体发射产生的。这些装置在此作为一种穿孔装置引入，尤其是微穿孔装置，或真皮路径装置。优选的给药途径是通过一个或多个中空的针头送递药物，但无针(needleless或needle-free)地将液体或粉末注入ID空间，离子电渗，电穿孔，或直接将液体、固体或其它形式的药物置于皮肤等方法，也包括在本发明的范围之内，只要通过给药装置在皮下产生了至少一个微孔。
在一个实施方案中，本发明方法涉及选择性地将疏水性物质输入真皮。这种选择性的输入涉及有目的地在真皮或真皮区域送递物质，与在皮肤其它区域送递相比，这将使得所送递的物质进入真皮，并在真皮内无任何阻碍地吸收。选择性地送递可包括，全部或部分地，识别物质的送递是送递到真皮。这个方案的一个方面是，真皮给药导致***性吸收，而且优选***性吸收升高。这类***吸收升高包括相当大地提高生物利用度和/或相当高的Cmax，和/或相当短的Tmax，和/或相当短的Tlag。在变通方案中，给药应获得***性吸收，并优选***性吸收升高。这类能够获得***性吸收升高的选择性送递方式包括，全部或部分，表明吸收改善的一个或多个药物动力学指标的测定。
因此，在本发明所达到的几个优点中，值得注意的是提供了一种新的不经胃肠道施用疏水性物质的给药途径，该给药途径可达到***性用药目的；提供了一种给药方法，适用于使疏水性物质快速生效；提供了适用于重复性药团给药的方法，其模拟了天然激素的脉冲式、快速释放；提供了间歇和/或脉冲式施用疏水性激素或模拟物的方法，这样可以避免由于持续的血液中激素水平较高而导致受体下调；提供了可以达到高的吸收性和生物利用度的给药方式，这样可以施用较低活性的药物，可以降低成本，减少副作用；提供了疏水性物质的给药方法，可以比皮下施用同样剂量的药物，获得较高的血液浓度值；提供了一种给药方法，在不改变***排除率和药效学效应的前提下，提高药物效力；提供了一种方法，该方法避免药物被皮下组织亲脂性部分俘获而产生存储效应；提供了一种方法，该方法由于施用物质的快速吸收而易于调整剂量方案；以及提供一种皮肤给药方法，当使用空针装置时，可以直接将物质置于真皮，以避免表皮施用时存在的代谢降解和/或免疫活性。
发明详述
根据本发明，发现将疏水性物质施用到真皮能够提高所述物质的***性吸收。
本发明疏水性物质水溶性较低或不溶于水，但却溶于非极性的溶剂。物质的疏水性可以通过标准的方法测定，如通过确定水-油分配系数，最好是正辛醇/水的分配系数(参见Buchwald，Curr.Med Chem5：353-380，1998)。水-油分配系数是比如正辛醇类的水不溶性非极性溶剂相中药物浓度与紧接溶剂相的水相中药物浓度之比。在适当的生理条件下，该值通常表达为分配系数的对数值，logP。这些条件将取决于哺乳动物用药的目的区域条件，如温度，pH，浓度等。
对于可电离的物质，需要考虑pK值或解离常数的负对数值。有时候，这些值在确定疏水性的同时就能够确定。这是因为对一种中性分子，其分配系数是该物质在水不溶性溶剂相中的药物浓度与水相中的药物浓度的比值。因此，确定出现的中性物质的总量很重要，可以确定物质pK值和液相pH值。pKa是一种酸的平衡常数的对数负值，而pKb是一种碱的平衡常数的对数负值。实际中，当生理pH为7.4时，作为一种中性分子形式，酸的pKa值比7.4要大一个或几个单位，即8.4或更高，碱的pKa值比7.4要小一个或几个单位，即6.4或更低；而且在水油分布测验中，这种中性形式分子会相当充分地分配于油相。
除了pH外，另一个影响logP值测定的因素是油相中所用的特定非极性溶剂。通常，所用的非极性溶剂是正辛醇，因为这种物质的炭氧比与动物脂肪中脂类物质相似。因而，正辛醇分配系数被认为：能够反映出给某主体中含明显脂肪组织中的区域施用某种物质后，该物质的分布。
一种物质的分配系数可以通过该领域内已知的任何方法测定，仅为说明列举的这些方法包括，电位方法，如用GlpKa(TM)装置的PCA101(Sirius Analytical Instruments公司，East Sussex，英国)，该仪器能够测定pKa和分配系数，滤膜测定方法(Tomilinson，J.Pharm.Sci71：602-604，1982)；反向HPLC方法(参见Valko等，Curr.Med.Chem.8：1137-46，2001)，摇瓶法，预测法(参见Buchwald，Curr.Med Chem5：353-380，1998)等。
根据下列公式，LogP与水性溶解度有关(Hansch等，J.Org.Chem.33：347-50，1968)：
logSw＝-1.34LogPoct+0.99
其中LogSw为摩尔溶解度，LogPoct为水-油分配系数。根据该公式，可以从溶解度数据计算出LogPoct值。
本发明的疏水性药物优选的正辛醇-水分配系数至少约1.5或更大，进一步优选的系数至少约2.0或更大，在某些方案中，优选至少约2.5或更大，至少约3.0或更大，至少约3.5或更大，至少约4.0或更大。
按照本发明，在真皮层用药的疏水性物质，应包括药物学上或生理学上的活性物质，包括：诊断药剂、药物和其它对治疗或健康有益的物质，比如nutraceutical。
本发明的疏水性药物可以是小分子的药物或诊断药剂或大分子如蛋白、多糖或其它多聚化合物。本发明的疏水性药物包括非限制性实例，抗惊厥剂乙内酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制剂，抗病毒核苷，用于治疗中枢神经***和性功能障碍的三环含氮化合物，也包括其它许多的疏水性物质。
本发明尤其适用于式(I)的三环含氮化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0281305000241
其中：
R1，R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任选地苯基取代)、C3-5链烯基或炔基或C3-10环烷基，或R3在如上位置，R1和R2与所连的N原子成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n为0或1；
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；
以及如WO 00/40226中所述的不同的限制性条件。
特别是优选的化合物是式(II)化合物：
Figure A0281305000251
其中X是O(sumanirole)或S(化合物III)(参见WO00/40226和美国专利5273975，在此引入作为参考)。尤其优选的化合物是一系列对治疗性功能障碍有效的化合物，特别是(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(thione)和药学上可接受的盐，以及sumanirole，它是(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮和药学上可接受的盐
药学上可接受性，是指那些适用于给受试者施用的特性，这些特性包括制药所要满足的政府机构要求、患者接受性和化学及物理上的要求，稳定性，受试者的生物利用度等。药学上可接受的盐包括如下酸的盐类：马来酸，甲磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，延胡索酸等。
用LogKow软件(Syracuse Research corporation，north Syracuse，NY13212；参见Meylan和Howard，同上)确定(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP为1.62。按照本发明，预期：真皮层施用该化合物后会比皮下施用产生较高的Cmax以及较短的Tmax值。
在本发明范围内的其它疏水性物质包括非限制性的实例，如抗惊厥剂乙内酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制剂，环氧化酶抑制剂，抗病毒核苷和蒎烯及其衍生物，如下表1所示：
表1.疏水物质的LogP值
  化合物   LogSw(摩尔/升)   LogPoct *   参考文献
  抗惊厥乙内酰脲   Stella等，J.Pharm.Sci，88：775-79，1999
  5，5-二苯乙内酰脲   -4.1   3.80
  3-戊酰氧甲基-5，5-二苯乙内酰脲   -4.68   4.23
  3-辛酰氧甲基-5，5-二苯乙内酰脲   -6.52   5.60
  胆维他   -5.80   5.07
  dithiolethione   -2.48   2.59
  5-phenyldithiolethione   -5.64   4.95
  dimethylthiolethione   -3.42   3.29
  巴比妥酸   Prankerd等Int.J.Pharm.112：1-15，1994
  5，5-二甲基巴比妥酸   -174   2.04
  5-甲基-5-乙基巴比妥酸   -1.23   1.66
  5-甲基-5-烯丙基巴比妥酸   -1.16   1.60
  5-甲基-5-苯基巴比妥酸   -2.38   2.51
  5-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯基)巴比妥酸   -2.60   2.68
  5，5-二乙基巴比妥酸   -1.40   1.78
  5-乙基-5-异丙基-巴比妥酸   -2.15   2.34
  5-乙基-5-烯丙基-巴比妥酸   -1.61   1.64
  5-乙基-5-苯基-巴比妥酸   -2.32   2.47
  5-乙基-5-(3-甲基丁-2-烯基)-巴比妥酸   -2.25   2.42
  5，5-二苯基巴比妥酸   -4.20   3.87
  5，5-二-异丙基-巴比妥酸   -2.77   2.81
  5-异丙基-5-烯丙基-巴比妥酸   -1.71   2.01
  5-异丙基-5-(3-甲基丁-2-烯基)-巴比妥酸   -2.59   2.67
  5-叔丁基-5-(3-甲基丁-2-烯基)-巴比妥酸   -3.55   3.39
  5-二烯丙基-巴比妥酸   -2.08   2.29
  5-烯丙基-5-苯基巴比妥酸   -2.37   2.51
  5-二乙基-2-硫代巴比妥酸   -2.17   2.36
  5-乙基-5-(1-甲基丁基)-2-硫代巴比妥酸   -3.68   3.49
  5，5-(CH2)2-巴比妥酸   -1.89   2.15
  5，5-(CH2)3-巴比妥酸   -1.66   1.98
  5，5-(CH2)4-巴比妥酸   -2.35   3.97
  5，5-(CH2)5-巴比妥酸   -3.06   3.02
  5，5-(CH2)6-巴比妥酸   -3.17   3.10
  5，5-(CH2)7-巴比妥酸   -2.98   2.96
  5，5-(CH2)10-巴比妥酸   -4.59   4.16
  5，5-(CH2)5-2-硫代巴比妥酸   -3.46   3.32
  5，5-(CH2)11-巴比妥酸   -5.80   5.07
  HIV蛋白酶抑制剂   Williams等，Adv.DrugDel.Rev.39：211-238，1999
  去羟肌苷   -0.90   1.48
  地拉韦定(Delavirdine)   -4.76   4.29
  依法韦恩茨(Efavirenz)   -4.57   4.15
  茚地那韦(Indinavir)   -3.94   3.68
  利托那韦(Ritonavir)   -5.16   4.52
安普那韦(Amprenavir)   -4.00   3.72
  沙奎那韦(Saquinavir)   -4.33   3.97
  N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羟基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺   -8.00   6.71  用SRC程序估算的Log P(Meylan，等，J.Pharm.Sci.84：83-92，1995)
  抗病毒核苷  Kristl，Med.Res.Rev.7：417-440，1999
  N2-乙酰基无环鸟苷   -1.92   2.17
  O-乙酰基无环鸟苷   -0.86   1.38
  N2，O-二乙酰基无环鸟苷   -2.70   2.75
  蒎烯和衍生物   Fichan等，J.Chem.Eng.Data44：773-777，1999
  a-蒎烯   -3.66   3.47
  B-蒎烯   -3.91   3.66
  柠檬烯   -3.41   3.28
  月桂烯   -3.58   3.41
  冰片   -2.62   2.69
  葑醇   -2.27   2.43
  蒎烯氧化物   -2.59   2.67
  a-芷香酮   -3.06   3.02
  香芹醇   -188   2.14
  芳樟醇   -2.00   2.23
  a-松油醇   -1.91   2.16
  香芹酮   -1.67   1.99
  环加氧酶抑制剂   用SRC程序估算的LogP(Meylan，等J.Pharm.Sci.84：83-92，1995.)
  塞来昔布(Celecoxib)   -3.66   3.47
  伐地考昔(Valdecoxib)   -2.59   2.67
  帕瑞考昔(Parecoxib)   -3.16   3.10
*除另外指出外，Log Poct计算方法为logPoct＝(0.99-logSw)/1.34。
每种化合物的药物动力学指标，根据化合物的化学特性不同而不同。比如，分子量不超过1000道尔顿的小分子疏水性化合物，与传统的注射用药如肌肉注射，皮下注射或真皮下注射相比，预期将发生明显的变化。分子量相对较大，至少是1000道尔顿的疏水性化合物，和大的化合物，分子量至少是2000道尔顿，至少是4000道尔顿，至少是10000道尔顿或更大的化合物，与传统的注射方法用药如肌肉注射，皮下注射或真皮下注射相比，预期将发生非常显著的变化。
对那些皮下注射后不能被很好的吸收的物质，如疏水性物质，尤其是疏水性的大分子，吸收指标升高是很明显的。大分子尤其是疏水性大分子，总的说来可能由于相对于毛细孔径而言它们是相对的大分子，而且也正是由于其分子大和疏水性而导致缓慢的扩散过间质层，所以在皮下不能被很好的吸收。很显然疏水性的大分子有不连续的疏水结构域。相反，亲水性的小分子通常在皮下注射后可被很好的吸收，可能在注射到真皮层后与皮下注射用药后相比，并没有发现吸收指标的升高。
本发明范围内的疏水性物质包括共价连接的结合物。这类结合物包括非限制性的实例，这些实例是高分子量的分子或低分子量的分子与聚乙二醇(PEG)或其它聚合物的共价连接物(参见，Veronese，Biomaterials 22：405-17，2001)。将蛋白共价结合到PEG上可以极大的提高蛋白在血液中的半寿期。蛋白与蛋白的共价结合物，如融合蛋白，也包括在本发明的范围之内，如单链Fv(sFv)与效应蛋白的共价结合物(参见Huston等，Int.Rev.Immunol 10：195-217，1999)。单链Fv抗体也可以与小分子如影像学标签分子共价结合(参见例如，Begen等，Nat.Med.2：979-984，1996)而且这类结合物也纳入在本发明范围。
“增强的药物动力学”是指药物动力学指标升高，是通过测定标准的药物动力学参数而获得的，这些参数如血浆最大浓度时间(Tmax)，血浆最大浓度值(Cmax)或最小的可检测的血液或血浆浓度时间(Tlag)。吸收指标的升高，是指通过这些药物动力学指标测定而确定吸收升高。测定药物动力学指标和最低有效浓度是本领域中常规的操作。获得的值，与标准的用药途径如皮下注射或肌肉注射相比，升高了。在这类比较中，尽管并非必要，但优选在真皮层用药和在相关的位置用药如皮下组织，涉及同样的药物剂量，如用相同的量，相同的药物浓度以及相同的载体。在比较位置用药可以是大量的用药方法和/或用药，无论是药团用药还是慢速的输注用药，都与真皮层用药采取相同的速度。由于大剂量的施用疏水性物质至皮下组织后，与测试的亲水性物质或疏水性较低的测试物相比，其***性吸收降低，所以在比较位置上药团用药优选达到比较高的***性吸收的方案。(见例Fuji等.Exp.Anim.48：241-6，1999)。因此，通过比较真皮层用药和皮下药团用药后的指标，进一步阐明药物动力学参数所反映的***性吸收升高。
也可以在用药速度一致的条件下，根据单位时间内的用药量和体积进行比较。比如，优选以一定的浓度如100μg/ml，速度为100μL每分钟，持续施用5分钟，将指定的药物用至真皮层，与施用同样药物用至皮下，浓度为100μg/ml，速度为100μL每分钟，持续施用5分钟，然后进行比较。
在真皮层施用疏水性物质，应在送递物质后能使之达到具有丰富管状结构的***皮层，而被快速的吸收至毛细血管和/或***而成为***性的生物可利用物。这将造成药物送递在真皮层上部区域，如***皮层或是管状结构相对较少的网状皮层上部，而使送递物质易于扩散至***状皮层。
如前面所讨论的，哺乳动物皮肤有两层，明确的讲是表皮和真皮。表皮层由5层组成，角质层、透明层、颗粒层、棘皮层和生发层。真皮层由两层组成，上层为***皮层，较深层被称为网状真皮层。人类的真皮和表皮厚度个体与个体之间不同，在每个个体中，身体的不同部位厚度也不一样。比如，根据明确的研究报告，称表皮厚度可以在约40～90微米之间变化，而真皮层厚度变化范围从距表皮在身体某些部位不超过1毫米至身体其它部位2～4毫米不等。(Hwang等，Ann.Plastic Surg 46：327-331，2001；Southwood，Plast Reconstr Surg 15：423-429，1995；Rushmer等，Science 154：343-348，1996)本发明提到给人用药，包括在身体的任何靶部位的真皮层用药。因此，用药的深度会依靶部位的真皮层深度变化而变化。这种用药深度的变化，比如，从腹部皮肤上至约1毫米的距离(Hwang等，同上)或从背部皮肤上至约4毫米的距离(Rushmer等，同上)。
对于人体皮肤大部分的表面而言，优选用药物主要的深度至少约0.3毫米，进一步优选的深度至少约0.4毫米，最优选的深度至少约0.5毫米但不超过约2.5毫米，优选不超过约2.0毫米，最优选不超过约1.7毫米，这样将导致大分子和或疏水性物质被快速吸收。主要将药物施放至较深的位置和或在网状真皮层的较下部，据信会导致在管状结构较少的网状真皮层的缓慢吸收或在皮下区域导致大分子和或疏水性物质的吸收减低。控制性的将物质送递至真皮层的***状真皮层下部的网状真皮层，但又位于真皮层和皮下组织之间的足够上的部位，也将能够使该物质充分的转移回(不干扰)管状和淋巴微管床(在***状真皮层)，在那里通过毛细管被吸收至***性循环，而不必被任何其它的皮下组织进行暂时性的隐藏。
本发明提出了一种治疗方法，即直接送递疏水性药物或其它物质给人或非人的动物个体的目的真皮层，其中药物或物质用任何一种穿过皮肤的装置送递。发现通过本发明方法送递的物质表现出药物动力学指标的升高，比通过皮下注射该物质，如药团皮下用药，所获得的药物动力学指标更符合临床需要。
按照本发明，用于真皮层用药的微穿孔装置或真皮穿刺装置并不是关键，只要药物能够渗透用药个体的皮肤而到达目的深度的真皮层而不是穿过真皮到达皮下组织即可。多数情况下，装置将穿过皮肤到达约0.5-2毫米的深度。真皮穿刺装置包含常规的注射针头，导管或已知的所有微针头、导管或多针头阵列；真皮穿刺装置还包含强冲击注射装置等的无针头装置。这里用“针头”或“针头组”词旨在包括所有的针头样结构。这里所用的微针一词旨在包括当针头是圆形时，其孔径小于30号，通常约31-50号的针头。微针一词旨在包括当针头为非圆柱型时，当指其可比较的口径，包括锥形、方形、八面体形、楔形或其它几何形状。
微穿孔装置或真皮穿刺装置还包括强冲击型流体注射装置，粉末冲击传递装置，压电推进器，电动装置，电磁辅助传递装置，气体辅助传递装置，这些装置直接穿过皮肤提供药物或直接在真皮层内的目的部位施用物质。用真皮穿刺装置送递物质的深度，可以由操作者手动控制，可以用指示装置辅助或者不用其指示到达目的深度。当然优选具有控制皮肤穿刺到达真皮内目的深度的装置。这通常是更广泛的领域交叉或通过连接至真皮穿刺装置的一个集成中心来完成的，这些装置通过支持结构或平台方式确定针头到达的部位。作为真皮穿刺装置的微针，其长度优选不超过2毫米。在本发明中，他们可以被单独施用，或者是为了提高传递药物效率或在给定的时间内提高物质的施用量，以集成或多针头按线性或二维方式施用。微针可以与诸如手柄和托架等其它多种装置联用，这些装置也可以限制穿刺的深度。本发明的真皮穿刺装置还可以与针筒联用，针筒中含要施用的物质，然后以传递或泵入或其它方式在一定压力下将药物送递。可选择性方案是具有托架的真皮穿刺装置，也可以从外部连接类似的附件。
适于真皮层用药的微针，比如，外径为250微米，暴露长度不超过2毫米。微针可用钢制或其它材料如铜，镍，钛或这类物质的合金，硅，陶瓷，塑料或其它任何适用材料或这些材料的联用。
通过真皮层用药，而与***真皮层内毛细管样的微管和淋巴微管紧密接触，获得了静脉注射样的药物动力学结果。当然真皮层内的微毛细管或毛细管结构层试图赋予真皮层内管状或淋巴引流作用。
真皮层用药后观察到的快速吸收，据信是由于真皮层内丰富的血管丛和***的结果，而并没有任何理论上的反应机制界定。虽然，真皮层血管和***的存在本身并不能期望获得对疏水性物质的吸收增强，因为疏水性物质倾向于分配到亲脂性组分而存储，进而降低了吸收后的生物利用度。然而在真皮层送递疏水性物质后观察到吸收增强，是由于真皮层无脂肪细胞，因此不存在亲脂间隔。导致真皮层送递疏水性物质后意外的吸收增强的另一种可能的原因，是由于物质注射入真皮层而导致血流或毛细管通透性增强所致。比如，已知用针刺皮肤深度达3毫米时，血流加速，这被解释为疼痛刺激而至组织释放组织胺所致(Arildsson等，Microvascular Res.59：122-130，2000)。这也与急性炎症反应的观察结果一致，即皮肤损伤所致的急性炎症反应导致血流和毛细管通透性的暂时性升高(参见Physilogy，Biochemistry，and Molecular biology of skin，第二版，LA.Goldensmith，Ed.，Oxford University Press，New York，1991；Wilhem，Rev.Can.Biol.30；153-172，1971)。同时，注射至真皮层预期会使间质压力增强。已知间质压力可从正常的约-7mmHg上升至+2mmHg，从而使***扩展而加速淋巴流(Skobe等，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.5：14-9，2000)。因此，相信由于真皮层注射所致的间质压力增强，而加速淋巴流和真皮层注射的物质吸收增强。
本发明的用药方法包括药团或输注药物或物质至人或动物主体。药团是指在相对短的时间内，通常约10分钟或更短，优选约2分钟或更短，在单位体积内用某个剂量的药物。药团用药可以施用适于穿刺至真皮层的装置，该装置还包括一种机械装置能够将物质推进到真皮层，如针头或微针，并连接有泵驱动的一个针筒。选择性的方案是，可以手动操作针筒和针头，同时用钟或手表监控注射时间，通常约2分钟或更短。
输注用药方法包括以一定的速度在相对较长的时间间隔内，通常大于10分钟，输注液体，其中速度可以是恒定的或变化的。为了送递物质，真皮穿刺装置置于主体的皮肤附近，以直接定位穿刺真皮的位置，而且该物质或物质组可被送递至真皮层，在那里它们可以在局部起作用或被吸收进入血流而进行***分布。真皮层穿刺装置可与含要送递物质的药池相链接。从药池至真皮层，可以是被动的和或主动的，被动方式无需施用外部压力或其它的手段将物质或物质组送递，而主动方式需使用压力或其它的驱动方法。优选的产生压力的装置包括泵、针筒、弹性体膜、气压、压电、电动、电磁泵或者是Belleville推进器(spring)或洗涤仪或联用这些装置。如果愿意，送递物质速度可通过压力产生装置来可变控制。最终，物质送递至真皮层，以一定的速度吸收一定量的物质，足以产生有效的临床效果。此处提到的临床有效结果，应包括施用物质或物质组后产生的诊断和治疗的有用反应。
本发明的疏水性物质可被配制于适于真皮层用药的制剂中。疏水性物质可溶于非水相载体溶液，或溶于水和助溶剂的混合物中。非水相载体和或助溶剂包括糖和高分子亲水性多聚体(参见，Yalkowsky，solubility and solubilization in Aqueous Media，Oxford UniversityPress，New York，1999)。这类助溶剂的非限制性实例包括乙醇，丙二醇，甘油，山梨醇，聚乙二醇400，聚乙二醇4000，泊洛沙姆(poloxamer)188，丙烯碳酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，dimethylisosorbide，N甲基吡咯烷酮以及这些物质联用。在这些制剂中，疏水性物质的载体至少包含一种助溶剂，其浓度从重量比约5％至95％。优选制剂中含至少一种助溶剂，在水相介质中其浓度按重量百分比计算至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％甚至约50％或更高。也可以使用助溶剂的混合物。
表面活性剂，也可以作为一种增溶剂在制剂中出现。这类表面活性剂可以是阴离子的，阳离子的，两性离子的或非离子(参见Yalkowisky，supra，pp。263-320)。合适的表面活性剂包括非限制性的实例如卵磷脂、洁尔灭、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、多库酚钠、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(8)、辛酸/癸酸单和二甘油酯(如Gattefossé的LabrasolTM)，聚氧乙烯(35)蓖麻油，聚氧乙烯(20)cetostearyl ether、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80(如ICI的吐温80)、丙二醇月桂酸酯(如Gattefossé的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单软脂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊以及这些物质的混合物。
含表面活性剂的制剂中包含，按照重量比优选从约1％或更少至最多约15％的表面活性剂。优选的表面活性剂浓度，按照重量比至少约2％，至少约3％，至少约4％，至多约5％。
疏水性物质也可以纳米颗粒或纳米晶体形式分散或悬浮在水相介质中。在这类制剂中，疏水性物质是纳米颗粒，如D90小于1微米(D90是一种直径，即90％重量的颗粒的最长直径比该值小)。在这类纳米颗粒的制剂中，加权的平均颗粒大小通常约100纳米至800纳米，例如约150纳米至600纳米，或约200纳米至约400纳米。纳米颗粒还可以有D25的颗粒约450纳米至约1000纳米，进一步优选约500至900纳米(D25是指一种直径，按25％重的颗粒的最长处的直径比该值小)。包含任何疏水性物质的这类纳米颗粒制剂的药物组合物都可用于本发明的方法中。
已知多种药物的纳米颗粒制剂的制备方法。这些方法中有些使用机械方式和其它从溶液中沉淀出纳米级颗粒方法，例如用磨生产出在纳米范围的颗粒。在下列引用的专利文献中，详尽描述了这些程序。
Violanto和Fischer的美国专利4826689，
Liversidge等的美国专利5145684，
Na和Rajagopalan的美国专利5298262，
Liversidge的美国专利5302401，
Na和Rajagopalan的美国专利5336507，
Illig和Sarpotdar的美国专利5340564，
Na和Rajagopalan的美国专利5346702，
Hollister等的美国专利5352459，
Lovrecich的美国专利5354560，
Courteille等的美国专利5384124，
June的美国专利5429824，
Ruddy等的美国专利5503723，
Bosch等的美国专利5510118，
Bruno等的美国专利5518187，
Eickhoff等的美国专利5518738，
De Castro的美国专利5534270，
Canal等的美国专利5536508，
Liversidge等的美国专利5552160，
Eickhoff等的美国专利5560931，
Bagchi等的美国专利5560932，
Wong等的美国专利5565188，
wong等的美国专利5569448，
Eickhoff等的美国专利5571536，
Desieno和Stetsko的美国专利5573783，
Ruddy等的美国专利5580579，
Ruddy等的美国专利5585108，
Wong的美国专利5587143，
Franson等的美国专利5591456，
Wong的美国专利5622938，
Bagchi等的美国专利5662883，
Bagchi等的美国专利5665331，
Ruddy等的美国专利5718919，
Wiedmann等的美国专利5747001，
国际专利WO 93/25190
国际专利WO 96/24336
国际专利WO 97/14407
国际专利WO 98/35666
国际专利WO 99/65469
国际专利WO 00/18374
国际专利WO 00/27369
国际专利WO 00/30615
本领域任何一名普通技术人员将会容易地采用其中所描述的方法，来制备疏水性物质的纳米颗粒。
下面描述说明性的实施例
实施例1
本实施例表明(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮经真皮层用药后***性吸收的提高。
化合物(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP值，经LogKow Software(Syeacuse Research Corporation，North Syrauce，NY 13212；同时参见Meylan和Howard，同上)确定为1.62。按照本发明所述，该化合物经真皮层用药后与皮下用药后相比，所获得的血浆发布水平高并且药物动力学指标升高。
用6只尤卡坦迷你型猪做实验。用含足量葡萄糖的柠檬酸/磷酸缓冲液pH5.0制备(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮溶液，浓度为10mg/ml，其中葡萄糖的作用是提高溶液的等渗性以使化合物适于接受，并用下列给药途径给药：(A)静脉输注(B)皮下注射(C)微针真皮注射。按照完全交叉设计方案，用全部6只动物实验，每只动物接受0.1毫升，其中含药1.0毫克。
静脉输注通过耳静脉进行。皮下注射用0.5英寸的30号针进行。真皮用药用34号针以3点微针排列、间隔7毫米，在动物右侧肋骨和后腿间1毫米深处用药。皮下注射与静脉输注通过手动计时进行，真皮给药用针筒泵以90微升/分钟的速度进行。
研究用全交叉设计，每只动物都接受静脉输注，皮下注射和真皮给药。用约两周多的时间，每只动物接受3次治疗，每次用药与上次用药间隔最少2天以排除上次干扰。用药剂量按照下表2的计划药量。
表2剂量计划表*
  动物       周1      周2         周3        周4   周5
  剂量1   剂量2   剂量   剂量4   剂量5   剂量6   剂量7   剂量8   剂量9
  1   IV   ID   SC
  2   ID   SC   IV
  3   SC   IV   ID
  4   IV   ID   SC
  5   ID   SC   IV
  6   SC   IC   ID
*IV表示静脉用药，SC表示皮下用药，ID表示真皮用药
通过腔静脉途径，分别在用药前立即取血和在5、10、15、20、30、45、60分钟以及2、3、4、6、8、10、14、和24小时取血。计时从给定方法注射结束开始。用含EDTA的真空试管收集静脉血样品，4℃，1000g离心10分钟。然后，将血浆层转移至塑料储存管-70℃冻存备用。
用HPLC分析猪的血浆样品，结果如下面表3所示
表3给尤卡坦迷你猪用(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮后血浆中该物质的浓度(mg/ml)
  时间             IV*            ID             SC
  平均   SD   平均   SD   平均   SD
  5分钟   29.8   7.0   24.8   12.4   10.0   2.2
  10分钟   20.5   4.5   22.5   9.0   15.3   3.0
  15分钟   18.5   4.2   16.4   6.2   16.0   1.7
  20分钟   153   2.2   18.0   6.6   14.5   1.8
  30分钟   13.1   2.4   14.0   2.4   14.0   0.9
  45分钟   10.7   2.3   9.9   2.7   9.9   3.1
  1小时   9.1   1.5   9.0   1.6   8.9   1.4
  2小时   6.7   1.4   5.7   1.9   5.6   1.4
  3小时   2.8   2.6   4.2   1.5   4.1   2.0
  4小时   1.6   1.5   3.6   1.4   2.2   1.9
  6小时   2.6   4.1   0.4   1.0   1.6   3.3
  8小时   0   0   0   0   0.6   0.6
  10小时   0   0   0   0   0   0
  14小时   0   0   0   0   0   0
  24小时   0   0   0   0   0   0
*给药途径为静脉(IV)、皮下(SC)和真皮(ID)。静脉剂量为每组1.0毫克并经耳静脉给药。
如表3所示，与皮下用药相比，真皮层用药后血浆药物水平趋高。资料经异质性回归分析，结果表明：真皮层用药与静脉用药获得的值彼此之间没有不同，但与皮下用药后所获得的值不同。
用Watson Drug Metabolism Laboratory Information ManagementSystem 6.2.0.02版(Innaphase Corp，Philadelphia，PA)，预测药物动力学参数。确定的参数是血浆最大浓度Cmax，血浆最大浓度时间Tmax，曲线下的面积计算预测t时间等于无限，Tmax和血浆浓度降低的半寿期，T1/2。
药物动力学参数如下面表4所示
表4给尤卡坦迷你猪经不同途径a施用(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的平均药物动力学指标(±标准差)
         参数                 1.0mg剂量
  IV(N＝6)   ID(N＝6)   SC(N＝6)
  剂量(微克/公斤)   40.9(3.2)   41.3(3.9)   40.3(3.4)
  Cmax(纳克/毫升)   29.8(7.0)   26.7(10.2)   16.9(2.6)
  Tmax(小时)   0.083(0.000)   0.139(0.101)   0.222(0.068)
  AUC(0-∞)(纳克×小时/毫升)   32.4(8.2)   33.6(9.0)   32.1(9.2)
  T1/2(小时)   1.45(0.38)   1.61(0.70)   1.5(0.53)
a药物通过静脉给药(IV)，皮下用药(SC)和真皮用药(ID)。
如表所示，真皮施用疏水性物质(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮后所获得的Cmax始终比皮下用药后的大，而Tmax值则始终比皮下用药后所获得的要小。
只要不脱离本发明的范围，上述方法和药物制剂可以进行多种改变，以上所述只说明性的而非限制性的。
所有的引用文献在此引作参考。此处对文献的讨论仅旨在总结各自作者的论断，它们不构成影响本发明专利性的现有技术。申请人保留质疑引用文献的精确性和针对性的权利。

Claims (107)

1.一种给哺乳动物***性施用疏水多巴胺激动剂的方法，该方法包括将疏水多巴胺激动剂输送到哺乳动物的真皮，与通过施用药团而在皮下输送物质的吸收相比，该方法可以获得更高的***性吸收。
2.权利要求1的方法，其中多巴胺激动剂为式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任选苯基取代)、C3-5链烯基或炔基或C3-10环烷基，或R3在如上位置，R1和R2与所连的N原子成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n为0或1；
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n为0或1， 是单键或双键；
条件为：
(1)当n为0，A是CH2，其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2时，D为CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、O、NH、N-CH3；
(2)当n为0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N时，D为CH、N；
(3)当n为1，A是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、NH、N-CH3时，D为CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；
(4)当n为1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N时，D为CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；
(5)当n为1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N时，D为CH、N。
3.权利要求2的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或药学上可接受的盐类。
4.权利要求2的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或药学上可接受的盐类。
5.权利要求1的方法，其中药团皮下注射是在不超过10分钟内送递的。
6.权利要求5的方法，其中药团皮下注射是在不超过2分钟内送递的。
7.权利要求1的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过药团注射送递至真皮。
8.权利要求7的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过10分钟内送递至真皮的。
9.权利要求7的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过2分钟内送递至真皮的。
10.权利要求1的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过重复药团注射送递至真皮。
11.权利要求1的方法，其中与通过药团注射皮下送递多巴胺激动剂后的相同药物动力学指标相比，在真皮层送递多巴胺激动剂后至少有一项药物动力学指标升高。
12.权利要求11的方法，其中药物动力学指标的升高包括多巴胺激动剂的生物利用度的提高。
13.权利要求10的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tmax的降低。
14.权利要求10的方法，其中药物动力学指标的升高包括Cmax的升高。
15.权利要求10的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tlag的降低。
16.权利要求1的方法，其中送递是通过用固体推进、电动力、热能或气体发射所产生的皮肤微孔进行的。
17.权利要求16的方法，其中送递是通过至少一个中空针头进行的。
18.权利要求1的方法，其中至少一个中空针头包括微针的阵列。
19.权利要求18的方法，其中多巴胺激动剂通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、Belleville推进器、电离子透入疗法或超声促渗送递。
20.权利要求1的方法，其中疏水多巴胺激动剂的logP为约1.5或更高。
21.权利要求1的方法，其中多巴胺激动剂以纳米颗粒或纳米晶体形式施用。
22.一种给哺乳动物施用疏水性多巴胺激动剂的方法，该方法包括选择性地在哺乳动物真皮送递多巴胺激动剂，以获得多巴胺激动剂从真皮层的***性吸收。
23.权利要求22的方法，其中与皮下药团注射多巴胺激动剂相比，向真皮施用多巴胺激动剂可以提高多巴胺激动剂的***性吸收。
24.权利要求23的方法，其中所述多巴胺激动剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028130500005C1
其中：
R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任选苯基取代)、C3-5链烯基或炔基或C3-10环烷基，或R3在如上位置，R1和R2与所连的N原子成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n为0或1；
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n为0或1，
Figure A028130500005C2
是单键或双键；
条件为：
(1)当n为0，A是CH2，其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2时，D为CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、O、NH、N-CH3；
(2)当n为0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N时，D为CH、N；
(3)当n为1，A是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、NH、N-CH3时，D为CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；
(4)当n为1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N时，D为CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；
(5)当n为1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N时，D为CH、N。
25.权利要求24的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其药学上可接受的盐。
26.权利要求24的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐类。
27.权利要求23的方法，其中药团皮下注射给药不超过10分钟。
28.权利要求27的方法，其中药团皮下注射给药不超过2分钟。
29.权利要求23的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过药团注射送递至真皮。
30.权利要求29的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过10分钟内送递至真皮的。
31.权利要求30的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过2分钟内送递至真皮的。
32.权利要求23的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过重复药团注射送递至真皮。
33.权利要求23的方法，其中与通过药团注射皮下送递多巴胺激动剂后的相同药物动力学指标相比，在真皮层送递多巴胺激动剂后至少有一项药物动力学指标升高。
34.权利要求33的方法，其中药物动力学指标的升高包括多巴胺激动剂的生物利用度的提高。
35.权利要求32的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tmax的降低。
36.权利要求32的方法，其中药物动力学指标的升高包括Cmax的升高。
37.权利要求32的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tlag的降低。
38.权利要求23的方法，其中送递是通过用固体推进、电动力、热能或气体发射所产生的皮肤微孔进行的。
39.权利要求38的方法，其中送递是通过至少一个中空针头进行的。
40.权利要求23的方法，其中至少一个中空针头包括微针的阵列。
41.权利要求40的方法，其中多巴胺激动剂通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、Belleville推进器、电离子透入疗法或超声促渗送递。
42.权利要求23的方法，其中疏水多巴胺激动剂的logP为约1.5或更高。
43.权利要求23的方法，其中多巴胺激动剂以纳米颗粒或纳米晶体形式施用。
44.一种给哺乳动物施用疏水性多巴胺激动剂的方法，该方法包括选择性地在哺乳动物真皮送递多巴胺激动剂，其中获得了多巴胺激动剂从真皮层的***性吸收。
45.权利要求42的方法，其中与皮下药团注射多巴胺激动剂相比，向真皮施用多巴胺激动剂可以提高多巴胺激动剂的***性吸收。
46.权利要求43的方法，其中所述多巴胺激动剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028130500007C1
其中：
R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任选苯基取代)、C3-5链烯基或炔基或C3-10环烷基，或R3在如上位置，R1和R2与所连的N原子成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n为0或1；
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n为0或1，
Figure A028130500008C1
是单键或双键；
条件为：
(1)当n为0，A是CH2，其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2时，D为CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、O、NH、N-CH3；
(2)当n为0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N时，D为CH、N；
(3)当n为1，A是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、NH、N-CH3时，D为CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；
(4)当n为1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N时，D为CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；
(5)当n为1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N时，D为CH、N。
47.权利要求44的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其药学上可接受的盐。
48.权利要求44的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐类。
49.权利要求43的方法，其中药团皮下注射给药不超过10分钟。
50.权利要求47的方法，其中药团皮下注射给药不超过2分钟。
51.权利要求43的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过药团注射送递至真皮。
52.权利要求49的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过10分钟内送递至真皮的。
53.权利要求50的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过2分钟内送递至真皮的。
54.权利要求43的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过重复药团注射送递至真皮。
55.权利要求43的方法，其中与通过药团注射皮下送递多巴胺激动剂后的相同药物动力学指标相比，在真皮层送递多巴胺激动剂后至少有一项药物动力学指标升高。
56.权利要求53的方法，其中药物动力学指标的升高包括多巴胺激动剂的生物利用度的提高。
57.权利要求52的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tmax的降低。
58.权利要求52的方法，其中药物动力学指标的升高包括Cmax的升高。
59.权利要求52的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tlag的降低。
60.权利要求43的方法，其中送递是通过用固体推进、电动力、热能或气体发射所产生的皮肤微孔进行的。
61.权利要求58的方法，其中送递是通过至少一个中空针头进行的。
62.权利要求43的方法，其中至少一个中空针头包括微针的阵列。
63.权利要求60的方法，其中多巴胺激动剂通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、Belleville推进器、电离子透入疗法或超声促渗送递。
64.权利要求43的方法，其中疏水多巴胺激动剂的logP为约1.5或更高。
65.权利要求43的方法，其中多巴胺激动剂以纳米颗粒或纳米晶体形式施用。
66.一种给哺乳动物施用疏水性多巴胺激动剂的方法，该方法包括选择性地向哺乳动物真皮送递多巴胺激动剂，以获得与皮下药团施用一致剂量的多巴胺激动剂相比，更高的生物利用度和/或更高的Cmax和/或更短的Tmax和/或更短的Tlag和/或更高的Ka值。
67.权利要求64的方法，其中所述多巴胺激动剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028130500010C1
其中：
R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任选苯基取代)、C3-5链烯基或炔基或C3-10环烷基，或R3在如上位置，R1和R2与所连的N原子成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n为0或1；
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n为0或1， 是单键或双键；
条件为：
(1)当n为0，A是CH2，其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2时，D为CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、O、NH、N-CH3；
(2)当n为0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N时，D为CH、N；
(3)当n为1，A是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、NH、N-CH3时，D为CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；
(4)当n为1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N时，D为CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；
(5)当n为1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N时，D为CH、N。
68.权利要求65的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其药学上可接受的盐。
69.权利要求65的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐类。
70.权利要求64的方法，其中药团皮下注射给药不超过10分钟。
71.权利要求68的方法，其中药团皮下注射给药不超过2分钟。
72.权利要求64的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过药团注射送递至真皮。
73.权利要求70的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过10分钟内送递至真皮的。
74.权利要求71的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过2分钟内送递至真皮的。
75.权利要求64的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过重复药团注射送递至真皮。
76.权利要求64的方法，其中与通过药团注射皮下送递多巴胺激动剂后的相同药物动力学指标相比，在真皮层送递多巴胺激动剂后至少有一项药物动力学指标升高。
77.权利要求74的方法，其中药物动力学指标的升高包括多巴胺激动剂的生物利用度的提高。
78.权利要求73的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tmax的降低。
79.权利要求73的方法，其中药物动力学指标的升高包括Cmax的升高。
80.权利要求73的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tlag的降低。
81.权利要求64的方法，其中送递是通过用固体推进、电动力、热能或气体发射所产生的皮肤微孔进行的。
82.权利要求79的方法，其中送递是通过至少一个中空针头进行的。
83.权利要求64的方法，其中至少一个中空针头包括微针的阵列。
84.权利要求81的方法，其中多巴胺激动剂通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、Belleville推进器、电离子透入疗法或超声促渗送递。
85.权利要求64的方法，其中疏水多巴胺激动剂的logP为约1.5或更高。
86.权利要求64的方法，其中多巴胺激动剂以纳米颗粒或纳米晶体形式施用。
87.一种给哺乳动物施用疏水性多巴胺激动剂的方法，该方法包括选择性地向哺乳动物真皮送递多巴胺激动剂，获得了与皮下药团施用一致剂量的多巴胺激动剂相比，更高的生物利用度和/或更高的Cmax和/或更短的Tmax和/或更短的Tlag和/或更高的Ka值。
88.权利要求85的方法，其中所述多巴胺激动剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028130500012C1
其中：
R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任选苯基取代)、C3-5链烯基或炔基或C3-10环烷基，或R3在如上位置，R1和R2与所连的N原子成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n为0或1；
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n为0或1， 是单键或双键；
条件为：
(1)当n为0，A是CH2，其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2时，D为CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、O、NH、N-CH3；
(2)当n为0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N时，D为CH、N；
(3)当n为1，A是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中卤素如上定义的CH-(卤素)、C＝O、NH、N-CH3时，D为CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；
(4)当n为1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N时，D为CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；
(5)当n为1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N时，D为CH、N。
89.权利要求86的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其药学上可接受的盐。
90.权利要求86的方法，其中多巴胺激动剂为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐类。
91.权利要求85的方法，其中药团皮下注射给药不超过10分钟。
92.权利要求89的方法，其中药团皮下注射给药不超过2分钟。
93.权利要求85的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过药团注射送递至真皮。
94.权利要求91的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过10分钟内送递至真皮的。
95.权利要求92的方法，其中疏水性多巴胺激动剂是在不超过2分钟内送递至真皮的。
96.权利要求85的方法，其中疏水性多巴胺激动剂通过重复药团注射送递至真皮。
97.权利要求85的方法，其中与通过药团注射皮下送递多巴胺激动剂后的相同药物动力学指标相比，在真皮层送递多巴胺激动剂后至少有一项药物动力学指标升高。
98.权利要求95的方法，其中药物动力学指标的升高包括多巴胺激动剂的生物利用度的提高。
99.权利要求94的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tmax的降低。
100.权利要求94的方法，其中药物动力学指标的升高包括Cmax的升高。
101.权利要求94的方法，其中药物动力学指标的升高包括Tlag的降低。
102.权利要求85的方法，其中送递是通过用固体推进、电动力、热能或气体发射所产生的皮肤微孔进行的。
103.权利要求85的方法，其中送递是通过至少一个中空针头进行的。
104.权利要求85的方法，其中至少一个中空针头包括微针的阵列。
105.权利要求102的方法，其中多巴胺激动剂通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、Belleville推进器、电离子透入疗法或超声促渗送递。
106.权利要求85的方法，其中疏水多巴胺激动剂的logP为约1.5或更高。
107.权利要求85的方法，其中多巴胺激动剂以纳米颗粒或纳米晶体形式施用。
CNA028130502A 2001-06-29 2002-06-24 疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高 Pending CN1723052A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/897,801 US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2001-06-29 Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
US09/897,801 2001-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1723052A true CN1723052A (zh) 2006-01-18

Family

ID=25408438

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018234062A Pending CN1610567A (zh) 2001-06-29 2001-12-26 促进真皮内转运物质的***吸收
CNA028131746A Pending CN1522139A (zh) 2001-06-29 2002-06-24 疏水物质增强的药物代谢动力学模型
CNA028130502A Pending CN1723052A (zh) 2001-06-29 2002-06-24 疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018234062A Pending CN1610567A (zh) 2001-06-29 2001-12-26 促进真皮内转运物质的***吸收
CNA028131746A Pending CN1522139A (zh) 2001-06-29 2002-06-24 疏水物质增强的药物代谢动力学模型

Country Status (17)

Country Link
US (4) US20030073609A1 (zh)
EP (3) EP1399205A2 (zh)
JP (3) JP2004537540A (zh)
KR (3) KR20040022438A (zh)
CN (3) CN1610567A (zh)
AU (1) AU2002345813B2 (zh)
BR (2) BR0210665A (zh)
CA (3) CA2450354A1 (zh)
CO (2) CO5540369A2 (zh)
CZ (3) CZ20033059A3 (zh)
EA (3) EA006922B1 (zh)
IL (3) IL158651A0 (zh)
MX (3) MXPA03011931A (zh)
NO (3) NO20035580D0 (zh)
PL (3) PL365667A1 (zh)
WO (3) WO2003002175A2 (zh)
ZA (3) ZA200308385B (zh)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2241246T3 (es) 1999-04-27 2005-10-16 Transgene S.A. Proceso para la produccion de lineas celulares de mamiferos.
US20020095134A1 (en) * 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
US8465468B1 (en) 2000-06-29 2013-06-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of substances
US20020156453A1 (en) * 1999-10-14 2002-10-24 Pettis Ronald J. Method and device for reducing therapeutic dosage
US20040175360A1 (en) * 2000-06-29 2004-09-09 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
US20050008683A1 (en) * 2000-06-29 2005-01-13 Becton Dickinson And Company Method for delivering interferons to the intradermal compartment
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
EP1381423A1 (en) * 2001-04-13 2004-01-21 Becton, Dickinson and Company Methods and devices for administration of substances into the intradermal layer of skin for systemic absorption
CA2451816A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula
US20050010193A1 (en) * 2002-05-06 2005-01-13 Laurent Philippe E. Novel methods for administration of drugs and devices useful thereof
US20030073609A1 (en) * 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
US20040120964A1 (en) * 2001-10-29 2004-06-24 Mikszta John A. Needleless vaccination using chimeric yellow fever vaccine-vectored vaccines against heterologous flaviviruses
US7722595B2 (en) * 2002-05-06 2010-05-25 Becton, Dickinson And Company Method and device for controlling drug pharmacokinetics
US20060264886A9 (en) * 2002-05-06 2006-11-23 Pettis Ronald J Method for altering insulin pharmacokinetics
US20040082934A1 (en) * 2002-08-30 2004-04-29 Pettis Ronald J. Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds
JP4599296B2 (ja) * 2002-10-11 2010-12-15 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー 単一針または多針皮内（ｉｄ）送達装置に結合されたフィードバックまたはモデルベースコントローラを使用して患者の体内の物質の濃度の連続長期制御を開始し維持するためのシステムおよび方法
BRPI0411428A (pt) * 2003-06-13 2006-07-25 Becton Dickinson Co distribuição intradérmica de agentes biologicamente ativos
DE60325906D1 (de) 2003-08-08 2009-03-05 Amgen Fremont Inc Antikörper gegen parath-hormon (pth) und ihre verwendungen
US7318925B2 (en) 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
EP2609948B1 (en) 2003-08-12 2020-01-08 Becton, Dickinson and Company Patch-like infusion device
WO2005023328A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-17 Becton Dickinson And Company Methods for intradermal delivery of therapeutics agents
WO2005091922A2 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Becton, Dickinson And Company Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
US20050256182A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Sutter Diane E Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
WO2006124716A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Trustees Of Boston University Fully automated control system for type 1 diabetes
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
US8197435B2 (en) * 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US8025634B1 (en) * 2006-09-18 2011-09-27 Baxter International Inc. Method and system for controlled infusion of therapeutic substances
US8622991B2 (en) 2007-03-19 2014-01-07 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
US20100286467A1 (en) * 2007-03-19 2010-11-11 Benny Pesach Device for drug delivery and associated connections thereto
RU2481128C2 (ru) * 2007-03-19 2013-05-10 Инсьюлин Медикал Лтд. Устройство для доставки лекарственного средства
WO2009081262A1 (en) 2007-12-18 2009-07-02 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device with sensor for closed-loop operation
US9220837B2 (en) 2007-03-19 2015-12-29 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
WO2008115586A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of a triptan agonist
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
MX2010005932A (es) * 2007-11-29 2010-06-15 Alltranz Inc Metodos y composiciones para mejorar la viabilidad de poros de microaguja.
EP2355758A2 (en) 2008-11-07 2011-08-17 Insuline Medical Ltd. Device and method for drug delivery
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
US9199034B2 (en) * 2009-11-09 2015-12-01 Becton, Dickinson And Company Drug delivery devices, systems, and methods
KR100967900B1 (ko) * 2010-04-12 2010-07-06 대전광역시 교차로 정보제공 시스템
EP2627292B1 (en) 2010-10-15 2018-10-10 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
EA034963B1 (ru) 2012-11-08 2020-04-13 Клиасайд Байомедикал, Инк. Способ лечения расстройства заднего сегмента глаза
SG10201702674PA (en) 2013-05-03 2017-06-29 Clearside Biomedical Inc Apparatus and methods for ocular injection
EP3003454B1 (en) 2013-06-03 2020-01-08 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus for drug delivery using multiple reservoirs
EP3157598A4 (en) 2014-06-20 2018-05-16 Clearside Biomedical, Inc. Variable diameter cannula and methods for controlling insertion depth for medicament delivery
EP3302429A1 (en) * 2015-05-28 2018-04-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
US10842934B2 (en) 2015-08-07 2020-11-24 Trustees Of Boston University Glucose control system with automatic adaptation of glucose target
WO2017139375A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Clearside Biomedical, Inc. Ocular injection kit, packaging, and methods of use
EP3452165A1 (en) 2016-05-02 2019-03-13 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
EP3496680A1 (en) 2016-08-12 2019-06-19 Clearside Biomedical, Inc. Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for medicament delivery
CN114760918A (zh) 2019-07-16 2022-07-15 贝塔仿生公司 血糖控制***
CN114787935A (zh) 2019-07-16 2022-07-22 贝塔仿生公司 血糖控制***
US11957876B2 (en) 2019-07-16 2024-04-16 Beta Bionics, Inc. Glucose control system with automated backup therapy protocol generation

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2619962A (en) * 1948-02-19 1952-12-02 Res Foundation Vaccination appliance
US3964482A (en) * 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) * 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US4270537A (en) * 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
IE53703B1 (en) * 1982-12-13 1989-01-18 Elan Corp Plc Drug delivery device
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4886499A (en) * 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
US6056716A (en) * 1987-06-08 2000-05-02 D'antonio Consultants International Inc. Hypodermic fluid dispenser
AU614092B2 (en) * 1987-09-11 1991-08-22 Paul Max Grinwald Improved method and apparatus for enhanced drug permeation of skin
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5273975A (en) * 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
US5098389A (en) * 1990-06-28 1992-03-24 Becton, Dickinson And Company Hypodermic needle assembly
US5156591A (en) * 1990-12-13 1992-10-20 S. I. Scientific Innovations Ltd. Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same
US5527288A (en) * 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
TW279133B (zh) * 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5279544A (en) * 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
SE9102652D0 (sv) * 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5279552A (en) * 1993-01-11 1994-01-18 Anton Magnet Intradermal injection device
CA2132277C (en) * 1993-10-22 2005-05-10 Giorgio Cirelli Injection device
US5997501A (en) 1993-11-18 1999-12-07 Elan Corporation, Plc Intradermal drug delivery device
US5591139A (en) * 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US5582591A (en) * 1994-09-02 1996-12-10 Delab Delivery of solid drug compositions
IE72524B1 (en) * 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US5983130A (en) * 1995-06-07 1999-11-09 Alza Corporation Electrotransport agent delivery method and apparatus
US5801057A (en) * 1996-03-22 1998-09-01 Smart; Wilson H. Microsampling device and method of construction
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
ATE232116T1 (de) * 1996-06-10 2003-02-15 Elan Corp Plc Nadel zur subkutanen verabreichung von flüssigkeiten
US5871158A (en) * 1997-01-27 1999-02-16 The University Of Utah Research Foundation Methods for preparing devices having metallic hollow microchannels on planar substrate surfaces
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US5928207A (en) * 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
IE970782A1 (en) * 1997-10-22 1999-05-05 Elan Corp An improved automatic syringe
US5957895A (en) * 1998-02-20 1999-09-28 Becton Dickinson And Company Low-profile automatic injection device with self-emptying reservoir
US6347247B1 (en) * 1998-05-08 2002-02-12 Genetronics Inc. Electrically induced vessel vasodilation
US6503231B1 (en) * 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
EP1086214B1 (en) * 1998-06-10 2009-11-25 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of their manufacture
US6589987B2 (en) * 1998-09-08 2003-07-08 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Method of treating cancer using tetraethyl thiuram disulfide
US6455564B1 (en) 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
DE60044084D1 (de) * 1999-06-04 2010-05-12 Georgia Tech Res Inst Vorrichtungen zur vergrösserten penetration von mikronadeln in biologischen hautschichten
DE19938823A1 (de) * 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US6319224B1 (en) * 1999-08-20 2001-11-20 Bioject Medical Technologies Inc. Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans
US7113821B1 (en) * 1999-08-25 2006-09-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Tissue electroperforation for enhanced drug delivery
US20020095134A1 (en) * 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
US6569143B2 (en) * 1999-10-14 2003-05-27 Becton, Dickinson And Company Method of intradermally injecting substances
US6776776B2 (en) * 1999-10-14 2004-08-17 Becton, Dickinson And Company Prefillable intradermal delivery device
US6843781B2 (en) * 1999-10-14 2005-01-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal needle
WO2001037882A2 (en) * 1999-11-24 2001-05-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Use of fenoldepam for protecting against radio-contrast medium-induced renal dysfunction
DE10001785A1 (de) * 2000-01-18 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms
US20030073609A1 (en) * 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
CA2451816A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005503359A (ja) 2005-02-03
WO2003002103A3 (en) 2003-04-10
CA2452393A1 (en) 2003-01-09
EP1399205A2 (en) 2004-03-24
CZ20033059A3 (cs) 2004-04-14
MXPA03011710A (es) 2004-12-06
IL158651A0 (en) 2004-05-12
PL366370A1 (en) 2005-01-24
WO2003002175A8 (en) 2003-07-10
US20030073609A1 (en) 2003-04-17
CZ20033363A3 (cs) 2004-09-15
EA006961B1 (ru) 2006-06-30
NO20035580D0 (no) 2003-12-15
ZA200308385B (en) 2004-10-28
KR20040019024A (ko) 2004-03-04
JP2004537540A (ja) 2004-12-16
AU2002345813B2 (en) 2006-10-26
WO2003002094A8 (en) 2005-10-20
WO2003002175A2 (en) 2003-01-09
MXPA03011794A (es) 2005-03-07
EP1399206A2 (en) 2004-03-24
IL159024A0 (en) 2004-05-12
PL365667A1 (en) 2005-01-10
US20040175401A1 (en) 2004-09-09
CA2452321A1 (en) 2003-01-09
IL159025A0 (en) 2004-05-12
NO20035782L (no) 2004-02-24
ZA200309125B (en) 2004-11-24
ZA200309151B (en) 2004-11-25
NO20035731L (no) 2004-02-27
CO5540369A2 (es) 2005-07-29
BR0210665A (pt) 2004-10-05
EA200301307A1 (ru) 2004-06-24
EA006922B1 (ru) 2006-04-28
JP2005502613A (ja) 2005-01-27
KR20040029327A (ko) 2004-04-06
US20040028707A1 (en) 2004-02-12
CA2450354A1 (en) 2003-01-09
EA200301308A1 (ru) 2004-08-26
CN1610567A (zh) 2005-04-27
BR0210688A (pt) 2004-09-21
WO2003002103A2 (en) 2003-01-09
KR20040022438A (ko) 2004-03-12
EA006578B1 (ru) 2006-02-24
NO20035731D0 (no) 2003-12-19
MXPA03011931A (es) 2005-03-07
EA200301309A1 (ru) 2004-12-30
WO2003002094A2 (en) 2003-01-09
WO2003002175A3 (en) 2003-03-20
PL366635A1 (en) 2005-02-07
EP1416915A1 (en) 2004-05-12
US20040170654A1 (en) 2004-09-02
CZ20033364A3 (cs) 2004-08-18
CN1522139A (zh) 2004-08-18
CO5640074A2 (es) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1723052A (zh) 疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高
AU2002345813A1 (en) Hydrophobic dopamine agonists administered to the dermis
US20210052871A1 (en) Methods for better delivery of active agents to tumors
US20240181235A1 (en) Methods for lymphatic delivery of active agents
WO2005115360A2 (en) Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
CN102802631A (zh) 与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案
JP2005537054A (ja) 免疫調節化合物の薬物動態を制御する方法
WO2004098676A2 (en) Novel methods for administration of drugs and devices useful thereof
Mikoni et al. Pharmacokinetics of butorphanol tartrate in a poloxamer P407 gel formulation administered to orange-winged Amazon parrots (Amazona amazonica)
Hoffman et al. EPCT-01. Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)-055: A phase I study of trametinib and hydroxychloroquine (HCQ) for BRAF-fusion or Neurofibromatosis type-1 (NF1)-associated pediatric gliomas
AU2002313645A1 (en) Enhanced pharmacokinetic profile of hydrophobic substances

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication