KR20040002991A - 고압 매체 및 초미세 입자의 제조 방법 - Google Patents

고압 매체 및 초미세 입자의 제조 방법 Download PDF

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KR20040002991A KR10-2003-7015169A KR20037015169A KR20040002991A KR 20040002991 A KR20040002991 A KR 20040002991A KR 20037015169 A KR20037015169 A KR 20037015169A KR 20040002991 A KR20040002991 A KR 20040002991A
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윌리암 노만 포드
에릭 에이치.제이.씨. 고머렌
키안 키우 자오
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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 고압 매체 밀(HPMM), 및 (a) 분쇄 매체 및 밀링하려는 물질을 고압 매체 밀에 가하는 단계, (b) 밀을 배기하여 진공을 생성하는 단계, (c) 초임계 유체 또는 휘발성 가스를 상기 밀에 가하는 단계, (d) 상기 밀에서 가압하고 압력을 유지하는 단계, 및 (e) 밀을 작동시켜 생성물 입자의 크기를 감소시키는 단계를 포함하는 고압 매체 밀의 사용 방법을 기재하고 있다.

Description

고압 매체 및 초미세 입자의 제조 방법 {High Pressure Media and Method of Creating Ultra-Fine Particles}
슬러리 매체 밀링(milling)은 미네랄, 페인트, 잉크, 안료, 미생물, 식품, 농산품 및 제약물의 미세 및 초미세 분쇄를 위해 각종 산업에서 중요한 단위 조작이다. 이들 밀에서, 공급 입자는 통상 모래, 플라스틱 비드, 유리, 강철 또는 세라믹 비드인 다수의 작은 분쇄 매체들 사이에서 크기가 감소된다. 내부적으로 교반되는 매우 작은 분쇄 매체 및 액체 매체(수성, 비수성 또는 그의 혼합물)의 결과로, 서브마이크론 또는 나노크기 입자 분산액 생성물의 미세 입자가 생성될 수 있고, 이는 이전에 통상적인 밀에 의해서 행해지지 않았다.
초임계 유체(SCF) 가공 기술은 식품, 기능식품 및 화학 산업에 많은 응용을 가지며 현재 입자 형성, 미세 캡슐화, 코팅, 추출 및 정제에 걸친 응용을 갖는 제약 산업에서 대체 기술로서 출현하고 있다. 에탄, 프로판, 부탄 및 에틸렌과 같은 다른 탄화수소 가스, 물, 일산화질소, 암모니아 및 트리플루오로메탄이 다른 용도에 대해 보고되었지만, 이산화탄소는 제약 용도에 가장 널리 사용되는 SCF이다. 이들 유형의 SCF 공정은 개시되어 있다. 이들은
1) 초임계 용액의 급속한 팽창(RESS) 공정,
2) 역용매(antisolvent) 공정, 및
3) 가스 포화된 용액으로부터의 입자(PGSS) 공정이다.
RESS 공정은 SCF 가용성 화합물의 경우 제한되는데, 이는 화합물을 SCF중에 용해시키고 후속적으로 노즐을 통한 급속한 팽창에 의해 입자를 형성하는 것을 포함하기 때문이다. 대부분의 약물 화합물은 SCF, 특히 초임계 CO2중에 매우 낮은 용해도를 갖는다.
역용매 공정은 역용매 결정화 공정의 샘플 원리를 사용하여 예비 용해된 용매 용액로부터 입자를 침전시키는 역용매로서 SCF를 사용한다. US 5,108,109호(University of Bradford)에 의해 개발된 이 방법은 역용매와 노즐 팽창을 조합하여 입자 형성을 제어한다. 역용매 공정의 제한점은 가용성 용매가 소정의 화합물에 사용되어야 한다는 것이다.
와이드너(Weidner)(미국 특허 6,056,791호)는 액체 또는 용융된 약물 또는 중합체에 CO2를 용해시켜 가스 포화된 용액을 형성한 후, 감압하여 입자를 형성하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법을 사용한 몇몇 명백한 단점은 화합물을 용융시키는데 요구되는 승온이 화합물을 분해시킬 수 있고 용융물의 고점도가 생성물의 입자 크기를 제한시킬 수 있다는 것이다.
미국 특허 5,854,311호는 분말 코팅 용도에 10 내지 40 ㎛ 입자의 사용을 개시하고 있다. 이 방법은 30 psig 이하에서 수행되었다.
미국 특허 5,500,331호는 작은 입자 밀링 물질을 사용한 재료의 분쇄를 개시하고 있다. 미국 특허 5,145,684호는 표면 개질된 약물 나노입자를 개시하고 있다. 이들 특허에 개시된 기술은 액체 매체가 공정에 사용되기 때문에, 밀링된 슬러리에 관한 것이며 건조 유동성 나노입자에 관한 것은 아니다.
문헌(Hock S. Tan and Suresh Borsadia, Particle Formation Using Supercritical Fluids: Pharmaceutical Applications, Exp. Opin. Ther. Patents(2001)11(5), Asley Publications Ltd.)은 입자 형성 제어를 위해 초임계 유체(SCF) 가공 방법을 사용하는 많은 공정 개념을 검토하고 있다. 그러나, 이 문헌은 SCF를 사용하여 건조 유동성 크기의 마이크로 입자를 생성하는 분쇄 밀링 장치를 기재하고 있지 않다.
본 발명의 고압 매체 밀링(HPMM) 방법은 슬러리 매체와 초임계 유체(SCF) 기술 또는 밀링 매체로서의 휘발성 가스를 조합하여 용해도의 제한없이 그리고 유기 용매 또는 고온의 요구없이 건조 자유 유동 분말 형태의 마이크론 및 나노크기 입자를 생성한다. 또한, 휘발성 가스는 액체 CO2와 같이 액체 상태로 냉각된 것들을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 감열성 생물활성 물질 및 환경 민감성 전자 물질을 포함하는 광범위한 물질에 사용하는 용도를 갖는다.
<발명의 요약>
본 발명은 a) 분쇄 매체 및 밀링하려는 물질을 고압 매체 밀에 가하는 단계, b) 밀을 배기하여 진공을 생성하는 단계, c) 초임계 유체 또는 휘발성 가스를 상기밀에 가하는 단계, d) 상기 밀에서 가압하고 압력을 유지하는 단계, 및 e) 밀을 작동시켜 생성물 입자의 크기를 감소시키는 단계를 포함하는 밀링 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 방법은 생성물 입자를 코팅하기 위해 액체 또는 고체 물질을 단계 a)에 가하는 추가 단계를 포함한다.
상기 방법은 중앙값(median) 생성물 입자 크기가 200 ㎛ 미만, 바람직하게는 100 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 1 ㎛ 미만인 실시 양태를 포함한다. 생성물이 잔류 밀링 유체 또는 가스를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 a) 물질을 2000 psig 이하의 압력에서 유지할 수 있는 분쇄 챔버, b) 상기 챔버에서 자기 구동되는 교반기, 및 c) 자기 구동기를 포함하는 밀을 포함한다.
또한, 본 발명은 d) 분쇄 매체, 분쇄하려는 물질 및 유체를 고압하에 충전 및 배출하기 위해 상기 분쇄 챔버중으로 인도하는 하나 이상의 포트를 더 포함하는 상기 밀을 포함한다.
본 발명은 고압 매체 밀(HPMM) 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
도 1은 SC 매체 밀의 일반적인 설계를 나타낸다.
도 2는 매체 밀 파일롯 플랜트에 대한 배치를 나타낸다.
도 3은 SC 매체 밀에서 CO2에 대한 PT 곡선을 나타낸다.
도 4는 압력 밀도 곡선에 대한 계산된 값을 나타낸다.
도 5a는 HNO3및 KOH에 대해 적정된 KNO3중 초임계 밀링된 TiO2를 나타낸다.
도 5b는 생성물의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 6a는 NaCl 출발 물질의 현미경 사진을 나타낸다.
도 6b는 분쇄후 동일 물질의 현미경 사진을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 19a에서 진행 물질의 광학 현미경 사진을 나타낸다.
도 7c는 19a에서 이부프로펜의 SEM 사진을 나타낸다.
도 8은 조업 19c의 kv 가속도에서의 이부프로펜의 SEM 사진을 나타낸다.
본원에 기재된 슬러리 매체 밀은 마이크론 및 나노입자 슬러리를 제조할 수 있고 대규모 작업을 위한 화학 산업에 널리 사용될 수 있다. 본원에서 SCF는 밀링시 우수한 분산 및 에너지 전달을 위한 저점도 액체 매체로서 사용된다. SCF가 밀링 공정후 방출되는 경우, 분산된 건조 자유 유동 분말이 생성물로서 얻어진다. 또한, 본 발명의 방법은 SCF의 사용으로 제한되지 않는다. Tc(또는 T임계, 임계 온도) 및 Pc(또는 P임계, 임계 압력)하에, 액체 CO2또는 다른 휘발성 가스가 분쇄 매체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 현존하는 마이크론화 공정보다 상당한 이점, 특히 제약 용도에 대해 상당한 이점을 제공한다. 이들 이점에는, 마이크론화 및 다른 현존하는 공정에 의해 생성하기에 어렵거나 불가능한 건조 마이크론 및 나노크기 입자의 생성, 밀링 공정시 통합된 코팅 또는 캡슐화, 건조 분말 흡입 및 계량된 적량 흡입을포함하는 직접적인 흡입 제제 뿐만 아니라 경구 및 비경구 제제를 위한 건조 미세 입자, 및 고체 입자, 세포, 식물 등으로부터의 활성 성분의 통합된 파열 및 추출이 포함된다.
본원에 기재되고 도 1에 나타나 있는 고압 매체 밀(HPMM) 배열은 초임계 가스, 예를 들어 이산화탄소로 가압되는 매체 밀 분쇄 챔버(4)이다. 생성물 입자의 크기 감소, 탈응집 및 분산에 요구되는 에너지는 밀 분쇄 챔버(4)에서 분쇄 비드 매체(27)를 이동시키는 일군의 교반 디스크(17)를 제어하는 기계적 교반기(5)로부터 유도된다. 밀 분쇄 챔버(4)는 저부 구역(20) 및 상부 구역(19)을 갖는다. 생성물 입자는 교반 디스크(17)들 사이에 포획되고, 충돌하는 분쇄 비드 매체(27)에 노출된다. 구동 벨트(28)가 속도 센서(30) 및 토크 센서(31)를 갖는 모터(29)에 부착되어 있다.
밀은 유체, 대부분의 경우 CO2의 초임계 압력 및 온도 이상에서 작동되지만, 히드로플루오로카본(HFC) 및 그의 대체물, 프로판, 메탄 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 압축성 가스가 사용될 수 있다. 압력 및 온도의 선택은 유동 패턴에 중요한 효과를 갖는 유체의 점도 및 밀도를 제어하고, 따라서 밀 챔버에서의 열 및 물질 전달을 제어한다.
HPMM은 건조 형태의 서브마이크론 입자의 제조에 특히 유용하다. 초임계 유체가 가공후 배출되기 때문에 충분히 분산된 건조 분말의 제조가 가능하다. 물을 사용할 필요가 없고(예를 들어, 단백질과 같은 몇몇 물질은 물에 불안정함), 건조단계가 없어진다. 또한, 공정 트레인이 간단화되고, 통합되고(예를 들어, 나노결정성 물질의 표면 처리 및 분산; 세포의 분쇄, 파열 및 생물학적 성분의 동시적 추출이 공기/산소에 노출되지 않고서 일어남), 그에 의해 일반적으로 분산 및 분쇄의 다른 방법보다 값이 덜 비싸다.
매체 밀 자체의 설계는 도 1에서 상기 기재된 바와 같이 나타나 있다. 분쇄 챔버는 저부 구역(20) 및 상부 구역(19)으로 이루어진 압력 용기(4)이다. 본원에서 도 2로 나타낸 HPMM 파일롯 플랜트는 4개의 교반 디스크(17)를 조립체의 상부 헤드 구역(19)에서 자기 교반기(5)에 의해 제어되는 샤프트에 부착시킴으로써 조립된다. 용기의 저부(20)는 밀봉 수단에 의해 헤드 구역에 부착되어 있다. 밀봉 수단은 기계적, 자기 또는 이들의 조합물일 수 있다. 볼트가 밀봉 수단의 일부와 함께 또는 그의 일부로서 사용될 수 있다. 용기 둘레에 자켓의 냉각 및 가열(21 및 22)에 대한 접속부가 부착되어 있다.
캐치 드럼(catch drum)(11) 및 드럼 벤트(drum vent)(25)로의 파열 디스크(10)의 라인은 안전을 위해 부착되어 있다.
헤드 구역중 충전 포트(13)에서의 플러그는 제거되어 있고, 깔대기가 분쇄 매체 및 가공하려는 고체를 충전하는데 사용된다. 입자를 코팅하는데 사용되는 임의의 다른 액체 또는 고체 성분이 동일한 포트를 통해 이 때에 충전된다. 포트는 플러그로 밀폐되어 있고 사용하려는 초임계 유체로 충전시킬 준비가 되어 있다.
초임계 매체 밀에서의 모든 밸브는 밀폐되어 있고, 생성물 수집 필터(6)를 통해 진공 펌프(7)로부터 밸브(14, 15 및 16)이 개방되어 가공이 시작되기 전에 모든 공기의 시스템을 배기한다. 이 진공은 가공에서 사용하려는 스케일(24)상의 SC 유체(1)로 깨지고, 진공 펌프(16)에 대한 밸브를 닫고, 사용하려는 SC 유체 실린더(2)에 대한 밸브를 개방함으로써 수행된다. 이 배기 및 퍼징은 충전이 시작되기 전에 3회 반복된다.
용기의 마지막 풀다운(pull down)이 완료될 때, 중량을 실린더 스케일(24)로부터 기록한다. 냉각수(9)가 자켓상에 작동된 후, 용기가 라인을 통해 또는 펌프(3)를 사용하여 실린더(1) 및 밸브(2)로부터 특정 중량의 SC 유체로 충전된 후, 실린더에 대한 밸브(2)가 밀폐된다. 이 유체 중량이 기록된다. 밸브(14 및 15)가 밀폐되어 용기를 단리시킨다.
모터(5)가 작동되어 속도를 설정하고 냉각수(8)가 꺼지고 가열(9)이 시작된다. 가열은 수행하려는 설계된 실험에 대한 특정 온도로 설정된다. 데이타는 목적하는 시험 시간이 완료될 때까지 RPM, 토크, 온도, 압력 및 유속(GPM)을 포함하는 모니터링 및 제어 시스템(12)상에서 기록된다.
그 후, 가열(9)이 정지되고, 냉각(8)이 개시되고, 용기 온도가 25℃ 미만일 때 모터 구동기(5)가 정지된다. 냉각이 완료되는 경우, 밸브(15)가 개방되어 생성물을 수집 필터(6)중으로 수집한다. 사용을 위해 물질을 필터로부터 회수한다.
밀의 저부 구역(20)이 제거되고, 용기 및 블레이드상에 남겨진 모든 과량의 물질이 회수되고, 유닛이 세정되고 미래의 시험을 위해 재조립된다.
조업 개시 조건
초기 실험은 밀의 부하 및 비부하, 생성물 수집, 온도 및 전력 제어, 및 데이타 획득을 처리한다.
SC CO2로 부하하기전에, 밀은 진공 사이클에서 공기를 배기시킬 필요가 있다. 진공 사이클은 3회 이상 반복되어 포획된 공기를 제거해야 한다. 작은 변화가 큰 압력 축적을 초래할 수 있기 때문에 압력 및 온도의 모니터링은 필수적이다. 모니터링하여 상 선도에서 SC 영역에 위치시킨다(도 4). 더욱이, 초기 시험후, 하기 결과를 주목하였다:
SC 밀중 TiO2의 신속한 분산을 주목하였다. 1차 입자 크기를 10분내에 달성하였다. 중합체 비드 충돌은 TiO2응집물을 파괴하는데 충분하였다. 중합체 비드는 SEPR과 비교하여 마멸 속도를 감소시켰다.
밀의 부하량을 스케일을 사용하여 바람직한 부하량 0.65 내지 0.7 g/cc로 측정하였다.
작업 조건은 도 4에 나타낸 상 선도를 따랐다. 열교환/혼합은 낮은 RPM에서 비교적 불량하였다.
허용가능한 결과를 50 내지 70 부피％ 비드 부하로 달성하였다. 밀 내용물의 양호한 순환을 또한 주목하였다.
열역학
상이한 조업에 대한 PT 곡선은 도 3에 나타나 있다. 배출 효과는 명확히 나타나 있다. 명백히, 조업이 너무 높은 밀도(SC 밀중 더 많은 CO2질량, 예를 들어시리즈 5,6)로 개시되는 경우, 압력은 초임계 등온선(T임계=31.1℃)에 도달하기 위해 4000 psig로 증가시켜야 했다.
시리즈 1: 단지 가열
시리즈 2: 가열 + 교반
시리즈 3: 가열 + 교반 조업 2
시리즈 4: 가열 + 교반 + TiO250 g
시리즈 5: 가열 + 교반 + TiO2150 g
시리즈 6: 가열 + 교반 + TiO2150 g 배출 1
시리즈 7: 가열 + 교반 + TiO2150 g 배출 2
도 4는 "계산된 압력-밀도 곡선"이고 상이한 작업 온도(10, 27, 31, 35, 50℃)에 대한 계산된 값을 나타낸다. 일정한 부피의 밀 챔버를 공지된 질량의 CO2로 부하시켰다. 따라서, CO2의 밀도는 시험 조업에 걸쳐 일정한 수준으로 유지되었다. 도 4는 상이한 작업 온도에 대한 SC 밀 챔버중 압력을 예측하는데 사용하였고, SC 조건이 달성된다는 것을 확인시켰다.
정의
본원에서 하기 정의를 사용하였다:
SC 초임계
SC CO2 MG Industries(미국 펜실바니아주 맬번 소재)
살진균제 파목사돈
SEPR 세라믹 분쇄 매체(미국 노쓰캐롤라이나주 차를로트 소재의 S.E.Firestone Assoc., Russell Finex Inc.시판)
YTZ 세라믹 분쇄 매체(미국 노쓰캐롤라이나주 차를로트 소재의 S.E.Firestone Assoc., Russell Finex Inc.시판)
Poly-Sty 폴리스티렌 분쇄 매체(미국 노쓰캐롤라이나주 차를로트 소재의 S.E.Firestone Assoc., Russell Finex Inc.시판)
나일론 나일론 분말(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 DuPont Co.)
은 은 함유 전도체에 응용하기 위한 은 입자(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 DuPont Company)
달리 언급이 없는 한, 모든 화학물질 및 시약은 알드리히 케미칼(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)에서 구입한 것을 사용하였다.
하기 실험을 HPMM으로 수행하여 작업 범위(회전자 속도, 압력 수준, 조업 시간)를 조사하고 매체 충전, 매체 유형 및 첨가제의 효과를 연구하였다. 시험 조건은 하기 표 1의 "시험 조건"에 나타내었다. 하기(유기 및 무기) 물질을 시험하였다.
무기 - H2O중에 불용성(TiO2)
유기 - H2O중에 가용성(덱스트로스, 아세트아미노펜, 이부프로펜)
유기 - H2O중에 불용성(파목사돈)
무기 - H2O중에 가용성(NaCl)
또한, 은 함유 전도성 페이스트를 시험하였다. 이들은 세라믹 기재에 도포하기 위한 후막 조성물 및 스크린 프린팅에 의한 유전 조성물이었다. 그 후, 이들기재를 산화 분위기(공기)에서 콘베이어 벨트 노에서 소성시켜 단층 및 다층 마이크로회로에서 상호접속 트랙 및 패드를 형성하였다. 은 함유 전도체 패드는 통상적으로 저온 공융 Sn/Pd 솔더 또는 전도성 에폭시 접착제를 사용한 부동 SMT 부품 부착에 사용된다.
아세트아미노펜(파라세타몰)을 HPMM상에 시험하여 흡입기 용도를 위한 1 내지 5 ㎛ 범위의 입자를 생성하였다.
<실시예 19a, 19b 및 19c>
HPMM상의 이부프로펜
하기 표 1은 HPMM상의 이부프로펜을 사용한 실험 조건을 나타낸다. 이부프로펜을 스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals)로부터 수득하였다. 조업을 위한 유체는 CO2이었다.
조업 19a: 초임계 CO 2 중 이부프로펜의 매체 밀링
조업 19a동안, 온도를 35℃에서 유지하였다. 밀 챔버중 압력은 1550 psi이었다. 총 조업 시간은 2시간이었다. 생성물을 감압후 진동 스크린을 사용하여 수집하였다.
하기 표 2a 및 2b는 생성된 중앙값 입자 크기(D50)을 나타내었다. 입자 크기 분포를 전방 광산란 장치(Malvern Mastersizer 2000)를 사용하여 측정하였다. 오른쪽으로 이동된 크기 분포는 미세 생성물 입자의 응집 및 집합으로 인한 입자의 성장을 나타낸다. 광학 현미경 및 SEM 사진은 이를 확인시켰다. 도 7a 및 7b는구입한 이부프로펜의 광학 현미경 사진(Nikon Optiphot)을 나타낸다. 도 7c는 가공된 물질의 사진을 나타낸다(조업 #19a).
도 7c는 30 nm 만큼 작은 입자를 사용한 조업 19a의 이부프로펜의 SEM 사진을 나타낸다. 조업 19a의 작업 온도(35℃)는 이부프로펜의 연화 온도보다 높았고 이는 이들 입자의 융합/응집을 초래하였다.
조업 19b: 액체 CO 2 및 계면활성제(SDS)중 이부프로펜의 매체 밀링
이 조업의 목적은 낮은 작업 온도 및 계면활성제에 의해 응집이 방지/감소될 수 있다는 것을 나타내는 것이었다. 조업 19b 동안, 온도를 10℃에서 유지하는 동안, 밀 챔버중 압력은 600 psi이었다(하기 표 2a 및 2b 참조). 총 운전시간은 30분이었다. 35 중량％의 계면활성제(소듐 도데실 술페이트, MW=288.38, ICN Biomedical Inc.에 의해 시판)이었다.
입자 크기를 33.85 ㎛(구입한 것)로부터 1.805 ㎛으로 감소시켰다. 도 8은 조업 19b의 생성물의 SEM 사진을 나타낸다.
조업 19c: 액체 CO 2 및 계면활성제(SDS)중 이부프로펜의 매체 밀링
조업 19b에서와 같이, 이부프로펜을 액체 CO2중에 밀링하나, 2 중량％의 SDS 계면활성제를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 2a 및 2b에 나타내었다.
공정 모니터링 및 생성물 특성화:
각각의 시험 조업동안, HPMM중 온도 및 압력, 밀에 의한 분말 흡수, 교반기의 속도를 모니터링하였다. 생성물을 그의 크기, 형상, 표면 모폴로지 및 반응성/활성에 대해 특성화하였다.
공급물 및 생성물의 입자 크기 분포를 리즈 앤드 노쓰롭(Leeds andNorthrop)에 의한 Microtrek UPA 및 Microtrek FRA를 사용하여 측정하였다(하기 표 2a 및 2b 참조). 양면 점착성 테이프상에 탑재된 분말 샘플을 갖는 히다찌(Hitachi) S-4700(Hitachi Instruments, 미국 캘리포니아주 산호세 소재)을 사용하여 주사 전자 현미경사진(SEM)을 찍었고, X-선 분말 회절을 많은 샘플상에 수행하였다. 분말 회절 연구에 사용된 기기는 필립스 X-선 회절계 PW 3040(Philips Analytical Instruments, 미국 매사추세츠주 나티크 소재)이었다. 사용된 기술은 CuKα조사선을 사용한 분말 X선 회절이었다. 도 6a는 분쇄전 실시예 12의 NaCl의 SEM을 나타내고, 도 6b는 분쇄후 동일한 물질의 SEM을 나타낸다. 물질의 크기 감소를 주목할 수 있었다.
<실시예 20 내지 26: SC 밀중 TiO2분말의 분산>
본원에 기재된 HPMM을 사용하여 TiO2를 밀링하였고, 표준 TiO2(R900, 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 E.I.du Pont de Nemours and Co. 시판)과 비교하였다. 이를 위해, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 많은 입자 특성화 기술을 사용하였다. 마텍(Matec) MBS 8000(Matec Applied Sciences, 미국 매사추세츠주 소재)을 사용하여 등전점을 측정하였다. 등전점은 0 제타 전위와 일치하는 점인 ESA=0인 pH이었다. 도 5a에 나타낸 바와 같이 교반된 용기에서 질산(pH를 낮춤) 또는 수산화칼륨(pH를 상승시킴)에 대해 분산액을 적정하는 동안 계면전동 음파 진폭(ESA)를 측정하는 기기에 의해 등전점을 측정하였다. 10-3mol/dm3의 질산칼륨 용액을 혼합한 후 초음파 조에서 30초 동안 분산시킴으로써 SC 생성물의 분산액을 제조하였다. 초임계 밀링 생성물의 등전점은 출발 물질의 등전점과 동일하지 않았고, 이는 표면 화학에서 약간의 차이를 나타낸다.
초임계 밀링후, 출발 물질과 생성물 사이의 입자 크기 또는 표면 특성에서 식별가능한 차이가 존재하지 않았다.
SC 밀링된 생성물의 벌크 밀도는 출발 물질의 2배 만큼 높았다. 유동성이 개선되었다. 또한, 물질은 도 5b 및 5c에 나타낸 SEM을 기준으로 동일하게 나타났다.
HPMM의 분말 흡수 및 가열/냉각은 상호작용하여 시스템을 목적하는/선택된 온도에서 유지시켰다. 작은 변화가 큰 압력 축적을 초래하기 때문에 온도의 모니터링은 필수적이었다. 온도 및 압력의 모니터링하여 상 선도에서 SC 점을 위치시켰다.
초기 시험후, SC 밀중 TiO2를 사용하는 경우 분산이 빠르게 일어난다고 결론지었다. 중합체 비드 충돌은 TiO2응집물을 파괴하는데 충분하였다. 1차 입자 크기는 분쇄한지 10분내에 달성되었다. 밀의 부하는 스케일로 합리적으로 정확하였다. 작업 조건은 상 선도를 따랐다. 밀 내용물의 양호한 순환이 존재하였지만, 열 교환 및 혼합이 낮은 밀 속도에서 불량하였다. 50 내지 70 부피％의 분쇄 비드의 밀 충전물은 양호한 분쇄 결과를 제공하였다. 중합체 비드의 사용은 세라믹 비드(SEPR)의 사용과 비교하여 마멸 속도를 감소시켰다.
실시예번호 외관 SEM 등전점 비중계 밀도 N2에 의한 기공 부피 분포 BET 표면적, m2/g d10, d50, d90, ㎛ XRD, 모든 TiO2.결정 크기
20 출발 물질 덩어리형 백색 분말 수행 7.5 4.22+/-0.01 미세 다공성 없음 6.2 0.32, 0.60, 1.12 2337
21 출발 물질 미세 회색 분말 수행 충분하지 않음 3.875+/-0.005 미세 다공성 없음 40.2 0.20, 0.34, 0.88 610
22 출발 물질 미세 회색 분말 수행 5.5 4.086+/-0.008 미세 다공성 없음 8.9 0.16, 0.27, 0.45 899
23 분쇄 매체 회색 비드 수행 n/a n/a n/a n/a n/a n/a
24 분쇄 매체 미세 회색 분말 수행 충분하지 않음 4.130+/-0.006 미세 다공성 없음 8.2 0.17, 0.32, 0.64 1636
25 분쇄 매체 미세 회색 분말 수행 5.6 4.155+/-0.006 미세 다공성 없음 8.1 0.16, 0.27, 0.48 1603
26 분쇄 매체 미세 회색 분말 수행 5.9 4.176+/-0.004 미세 다공성 없음 8.3 0.16, 0.28, 0.44 1573
비교예 B R900 표준 TiO2 9.0
계면전동 결과:
상기 기재된 바와 같이 마텍 MBS 8000을 사용하여 등전점을 측정하였다. 등전점은 ESA=0인 pH이었다. 초임계 밀링 생성물의 등전점은 출발 물질의 등전점과 동일하지 않았고, 이는 표면 화학에서 약간의 차이를 나타낸다.
초임계 밀링후, 출발 물질과 생성물 사이의 입자 크기 또는 표면 특성에서 식별가능한 차이가 존재하지 않았다. SC 밀링된 생성물의 벌크 밀도는 출발 물질의 2배 만큼 높았다. 유동성이 출발 물질보다 개선되었다.
<실시예 27 내지 31>
침전된 은 입자의 분산
상기 기재된 바와 같이 고압 매체 밀을 사용하여 은을 밀링하였다. 주사 전자 현미경을 사용하여 생성물을 특성화하고, 또한 입자 크기 분포, 형상, 등전점 및 습윤성에 대해 평가하였다.
실시예 번호 하기 모든 시험은 건조 은 분말이었음 Microtrac에 의한 PSD, d10, d50, d90, ㎛ 주사 전자 현미경, 건조 탑재됨 분말을 습윤시키는데 필요한 EtOH/물의 표면 장력
27 1.15, 3.09, 6.21 약 0.5 내지 1㎛로 나타나는 구형 1차 입자로 응집됨 >72.6 dyne/cm
28 0.81, 1.80, 106.8,2 ㎛에서 주요 피크를 갖고 100 ㎛에서 또다른 피크를 갖는 바이모달 약 0.5 내지 1㎛의 불규칙적인 1차 입자로 덜 규칙적으로 응집됨. 플레이트 또는 피각질(crust)이 너무 가시적임 <43.7 dyne/cm
29 0.20, 0.33, 0.59 피각질의 외관,약 0.3㎛ 이하로 응집된 구형 1차 입자 n/a
30 0.62, 1.78, 9.21, 2개의 큰 어깨를 갖는 정규형 약 0.7㎛ 이하의 불규칙적인 다소 응집된 1차 입자 <33.6 dyne/cm
31 1.17, 28.31, 260.1,약 2 ㎛에서 주요 피크를 갖고 더 큰 크기에서 많은 다른 피크를 가짐 약간의 피각질을 갖는 응집된 불규칙적인 입자. 입자 크기 1 ㎛ 이하. <33.6 dyne/cm
단지 "구입한" 샘플만이 물로 습윤되었고, 따라서 등전점을 평가하지 않았다. 스테아르산 코팅물은 실시예 28 및 29보다 실시예 30 및 31가 더 큰 크기로 나타나는 것처럼 보였다.
은 분말의 습윤 측면을 연구한 결과, 하기 결과를 더 나타내었다. 상이한 에탄올/물 비에 의해 상이한 표면 장력을 갖는 용액을 수득하였다. 따라서, 이들은 분말을 습윤시키거나 습윤시키지 않을 것이다. 실시예 27의 은 출발 물질은 비교예 C 물질의 경우와 같이 심지어 72.6 dyne/cm만큼 높은 모든 용액에 의해 쉽게습윤되었다. 이를 하기 표 5에 나타내었다.
％ EtOH 보정된 ％ EtOH 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31 비교예 C 측정된 표면 장력, dyne/cm
100 70 0 0 2, f 2, f 0 26.7
50 35 0 0 1, f 1, f 0 29.1
75 52.5 0 0 샘플없음 0, f 0, f 0 33.6
25 17.5 0 2, f 99, nw 99, nw 0 43.7
10 7 1 99, f, nw 99, f, nw 99, f, nw 0 54.2
0 0 0 99, f, nw 99, f, nw 99, f, nw 0 72.6
숫자 = 습윤 시간(s)(99=습윤되지 않았음)nw=침전물이 습윤되지 않음f=표면 형성된 필름상의 습윤되지 않은 은
첨가제를 갖지 않으나 초임계 밀로 처리된 실시예 28에 나타낸 생성물은 명확한 소수성을 나타내었다. 43.7 dyne/cm 미만의 표면 장력이 분말을 습윤시키는데 필요하였다. 침지 습윤은 아마도 분말의 예외적인 밀도로 인해 다소 손쉬웠으나, 가장 현저한 도전은 침지하는 경우 분말 응집물을 내부적으로 습윤시키는 것이었다.
스테아르산으로 코팅된 은은 훨씬 덜 습윤성이어서 이를 습윤시키는데 33.6 dyne/cm 미만의 표면 장력이 요구되었다. 추가 EtOH/물 혼합물을 사용함으로써 더 많은 분해가 달성될 수 있었다.
HPMM에서 은 분말을 가공하는 것은 입자 크기를 급격히 변화시키지는 않았으나, 표면이 더 소수성이 되도록 개질되는 것처럼 보였다. 초임계 밀에 스테아르산을 첨가한 후 CO2를 배출하면, 스테아르산을 사용하지 않고서 SC 밀로 처리한 것보다 더 소수성인, 입자에 대한 계면활성제의 효과적인 코팅물을 얻어지는 것처럼 보였다. 이는 입자가 진실로 상기 공정에서 코팅된 것을 확인시켰다.

Claims (18)

  1. (a) 분쇄 매체 및 밀링하려는 물질을 고압 매체 밀에 가하는 단계,
    (b) 밀을 배기하여 진공을 생성하는 단계,
    (c) 초임계 유체 또는 휘발성 가스를 상기 밀에 가하는 단계,
    (d) 상기 밀에서 가압하고 압력을 유지하는 단계, 및
    (e) 밀을 작동시켜 생성물 입자의 크기를 감소시키는 단계
    를 포함하는 밀링 방법.
  2. 제1항에 있어서, 생성물 입자를 코팅하기 위해 액체 또는 고체 물질을 단계 (a)에 가하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연속식인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연속식이고, 상기 초임계 유체가 CO2, HFC 및 그의 대체물, 프로판, 메탄 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분쇄 매체가 세라믹, 유리, 강철 또는 중합체물질인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생성물 입자의 95％가 1 ㎛ 이하 크기인 방법.
  7. 제4항에 있어서, CO2가 액체 상태인 방법.
  8. (a) 물질을 2000 psig 이하의 압력에서 유지할 수 있는 분쇄 챔버,
    (b) 상기 챔버에서 자기 구동되는 교반기, 및
    (c) 자기 구동기
    를 포함하는 밀.
  9. 제8항에 있어서, (a) 분쇄 매체, 분쇄하려는 물질 및 유체를 고압하에 충전 및 배출하기 위해 상기 분쇄 챔버중으로 인도하는 하나 이상의 포트를 더 포함하는 밀.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 분쇄 챔버가 밀봉 수단에 의해 함께 고정된 2개 이상의 구역을 포함하는 밀.
  11. 제8항에 있어서, 상기 교반기가 샤프트에 부착된 디스크를 포함하는 밀.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 분쇄 챔버가 세라믹, 유리, 금속, 중합체 물질 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 밀링 매체를 함유하는 밀.
  13. 제8항 또는 제9항에 있어서, 고압 유체가 CO2, HFC 및 그의 대체물, 프로판, 메탄 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 밀.
  14. 제8항에 있어서, 온도, 압력 및 공급 속도를 제어하기 위한 제어 수단을 더 포함하는 밀.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중앙값(median) 생성물 입자 크기가 200 ㎛ 미만인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 중앙값 입자 크기가 100 ㎛ 미만인 방법.
  17. 제1항 내지 제6항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항의 방법에 따른 생성물.
  18. 제17항에 있어서, 잔류 밀링 유체 또는 가스를 함유하지 않는 생성물.
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