KR20030097890A - 가복사돌의 과립 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 산부가염으로서 가복사돌을 함유하는 과립화 생성물, 그의 용융 과립화 제조 방법 및 상기 가복사돌의 과립화 제제로부터 제조되는 고체인 약제학적 단위 투여 형태에 관한 것이다.

Description

가복사돌의 과립 제제{GRANULAR PREPARATIONS OF GABOXADOL}

정제와 같은, 고체인 성형된 약제학적 단위 투여 형태는 건조 성분의 가압으로 제조되며, 이는 분말 또는 소형 입자의 형태이다. 정제의 가압에 사용되는 방법 및 부형제는 당 분야에 공지되어 있다. 특정 제형물에 대한 약제학적 부형제의 선택은 주로 활성 성분의 타정을 포함하는 물리적/화학적 특성에 따라 좌우된다.

타정에 필요한 재현성 투여에서는, 모든 건조 성분이 우수한 유동 특성을 필요로 한다. 일부의 경우, 활성 성분이 우수한 유동 특성을 가져, 정제가 성분의 직접 가압에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 다수의 경우에는, 활성 물질의 입자 크기가 작아서, 활성 물질이 접착성이며, 열악한 유동 특성을 갖는다. 최적의 유동능을 보장하고, 화합물의 균질 혼합물을 보장하기 위해, 활성 성분을 단독으로 또는 필러 또는 기타 통상적인 정제 성분과 배합하여 과립화함으로써 활성 화합물 및 부형제의 응집체가 제조된다.

한 가지 상기 과립화 방법은 "습식" 과립화 공정이다. 상기 방법을 이용하며, 건조 고체들 (활성 성분, 결합제 등) 을 물 또는 다른 습식제 (예를 들어, 알콜) 과 블렌딩하고 보습화시켜, 보습 고체로부터 응집체 또는 과립을 수득한다. 블렌딩은 과립화 생성물이 건조된 후 원하는 균질의 입자 크기가 달성될 때까지 지속한다.

"습식" 과립화 공정은, 물이 습식제로서 사용될 수 있는, 분말 또는 미립자의 과립화에 널리 이용된다. 하기 화학식의 화합물, 가복사돌은 유익한 수면제이다:

상기 화합물은 수면 장애의 치료에 특히 유익한 것으로 간주된다 (US 특허 제 5,929,065 호). 활성 성분이 산성 반응성 부가염으로서의 가복사돌인 경우, 특히 염산염인 경우, 습식 과립화의 기술은 많은 문제점을 나타냈다. 유사한 문제들이, 예컨대 브롬산염의 경우와 같은 기타 산성 반응성 염에 대해서도 예상될 수 있다.

옥수수 전분, 락토오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진, 가복사돌, HCl 의 습식 과립화의 타정은 기술적인 문제없이도 수행될 수 있다. 그러나, 상기 생성물로 작업하면서 타정 장비의 부식 발생이 관찰되었다. 타정 장비의 여러 부분이 강철 및 철로 제작되었으며, 상기 부속의 부식은 또한, 과립물이 여러 시간 동안 장비와 접촉하게 된 후 탐지될 수 있다. 상기 부식 공정동안, 철 (III) 이온이 가복사돌, HCl 의 수용액의 낮은 pH 때문에 장비로부터 방출된다. 또한, 가복사돌은 방출된 철 (III) 과 착물을 형성할 수 있어착색될 수 있다.

대부분의 타정 장비가 부속을 포함하여 철을 보유하고 있기 때문에, 타정 공정에서 철을 완전히 피할 수는 없다.

상기 문제에 대한 해결방안은 본 발명에 기재된 제조 공정이다. 무수 부형제를 사용하고, 비수성 결합제를 사용하는 용융 과립화에 의해 물을 피할 수 있다.

본 발명은 가복사돌 (gaboxadol) 을 함유하는 과립화 생성물, 그의 제조를 위한 용융 과립화 방법, 및 상기 과립 생성물로부터 제조된 고체 약제학적 단위 투여 형태에 대한 것이다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 저장시 안정한, 가복사돌, HCl 을 함유하는 고체인 성형된 약제학적 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있는, 가복사돌, HCl 을 함유하는 과립 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 적합한 방출 프로파일을 갖는, 가복사돌, HCl 의 과립 제제를 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 특히 하기를 단독으로 또는 조합하여 포함한다:

활성 성분, 가복사돌, 및 과립화 생성물의 형태일 수 있는, 활성 성분 외의 것들을 함유하는 과립화 생성물. 고체인 약제학적 단위 투여 형태에는 일반적으로 부가적인 필러, 결합제, 붕괴제, 및 임의로는 미량의 윤활제, 착색제 및 감미제와 같은 각종 기타 통상적인 부형제가 포함된다.

부형제의 선택은, 주로 활성 성분의 타정 특성 및 최종 조성물의 안정성을 포함하는, 활성 성분의 물리적/화학적 특성에 좌우된다.

본 발명에 따른 고체의 단위 제제에 적합한 필러에는, 당 (소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스), 락토오스, 칼슘 포스페이트, 전분, 옥수수 전분, 변형된 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 칼슘 설페이트, 칼슘 카르보네이트가 포함된다. 필러는 무수성이어야 하며, 바람직하게는 비흡습성이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 옥수수 전분 또는 칼슘 포스페이트가 사용되거나 또는 옥수수 전분 및 칼슘 포스페이트의 배합물이 사용된다.

필러는 과립화 후 과립화 생성물에 첨가 또는 혼합되거나, 또는 활성 성분과 함께 과립화되거나, 또는 이들 모두를 수행할 수 있다.

붕괴제에는, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 변형된 옥수수 전분, 예비겔화 전분 및 천연 전분이 포함된다.

윤활제의 예에는 금속성 스테아레이트 (마그네슘, 칼슘, 나트륨), 스테아르산, 왁스, 수소화 식물성 오일, 탈크, 콜로이드성 실리카 및 나트륨 벤조에이트가 포함된다.

바람직하게는, 언급된 부형제는 무수성이며 비흡습성이다.

용융 과립화 생성물은 하기를 함유한다:

a) 5-40% 의 친수성 용융 결합제

b) 0-90% 의 필러, 및

c) 유리된 염기로서, 수화물로서의 가복사돌 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염.

적합하게는, 용융 과립화 생성물은 50-90% 의 필러를 함유한다.

과립화 생성물에 적합한 필러에는, 당 (소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스), 칼슘 포스페이트 (2 가 염기, 3 가 염기 및 무수물), 전분, 변형된 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 칼슘 설페이트 및 칼슘 카르보네이트가 포함된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 가복사돌의 염과 함께 과립화되는 필러는 무수 칼슘 포스페이트이다. 또다른 바람직한 구현예에서, 필러는 무수 칼슘 포스페이트 및 옥수수 전분의 혼합물이다.

적합하게는, 친수성 용융 결합제는 5 내지 30%, 또는 10 내지 20%, 또는 더욱 바람직하게는 약 10-15% 의 양으로 첨가된다. 가장 바람직하게는, 필러가 CaHP0₄인 경우, 친수성 용융 결합제는 10-12% 의 양으로 첨가된다.

본 발명의 한 구현예에서, 친수성 용융 결합제는 화학식 HO-(CH₂CH₂0_n-H 의 폴리에틸렌 글리콜이며, 이는 각종 평균 분자량의 것일 수 있다. 평균 분자량이 1000 내지 10000 인 PEG 가 본 발명에 따른 과립 생성물의 제제용으로 적합하다. PEG 3000 (평균 분자량이 약 3000 인 PEG) 은 융점이 약 48-54℃ 이며; PEG 4000 는 융점이 약 50-58℃ 이며, PEG 6000 는 융점이 약 55-63℃ 이며, PEG 8000 는 융점이 약 60-63℃ 이다.

폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 또는 산과 같은 기타 폴리에테르 글리콜 뿐만 아니라, 폴리옥시프로필렌 및 폴리에틸렌 옥시드 및 이들의 공중합체도 친수성 용융 결합제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 사용되는 용융 결합제는 PEG 6000 이다.

활성 성분은 과립화 생성물에서 과립화 생성물의 50% 이하의 적절한 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 양은 30% 미만이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 25% 이다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 상기 양은 3 내지 10% 이다. 상기 모든 백분율은 활성 화합물로부터 계산되며, 본원에 사용된 % 는 % (w/w) 를 의미한다.

본 발명은 또한 친수성 용융 결합제의 융점 초과로 가열하면서 건조 성분을 블렌딩한 후, 균질 과립 생성물이 형성될 때까지 기계적으로 작업하는 것을 포함하는, 가복사돌의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 과립화 생성물의 제조 방법에 관한 것이다. 성분들은 바람직하게는 모든 성분의 총량으로 출발하는 단일 단계에서 과립화된다. 존재하는 경우, 윤활제는 타정 공정 직전에 첨가한다.

과립화제가 PEG 6000 인 경우, 과립화 공정에 적합한 온도는 60-85℃ 이다. 과립화 공정은, 열이 유도될 수 있는 과립화 수행에 적합한 유동화층 또는 임의의 기타 기구 내의 블렌딩 도구가 장착된 피복 볼 (bowl) 에서 수행될 수 있다.

과립화제는 가열 전에 기타 성분 (예를 들어, 활성 성분 및 필러) 과 함께 건조-블렌딩된다. 대안적으로는, 과립화제는 용융되며, 기타 성분들의 교반 혼합물 상에 지속적으로 첨가되거나 또는 분사된다.

과립 혼합물은 가열되어 과립화제를 실질적으로 액화시키며, 이후 원하는 입자 크기가 달성될 때까지 가열되며, 기계적으로 작동되거나 교반된다. 과립화 생성물을 과립화제의 융점 이하로 냉각한다. 균질 과립상을 수득하기 위해, 과립화 생성물을 가열 및 냉각 상에서 지속적으로 교반 또는 작동시킬 수 있다.

대안으로서, 과립화는 유동층 장치 (fluid bed equipment) 내에서 수행될 수 있다. 상기 기술을 이용하여, 용융된 과립화제를 기타 성분의 유동화층에 첨가할 수 있다. 상기 기술의 특정 구현예에서, 과립화제는 유동층에 분사된다. 유동층 용융 과립화는 또한 DE 21 27 683 에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

최종 구현예에서, 본 발명은 통상적인 약제학적 부형제와 함께 가복사돌을 함유하는 용융 과립화 생성물을 함유하는 조성물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 고체인 성형된 약제학적 단위 투여 형태, 예컨대 정제의 형태이다. 본 발명의 한 구현예에서, 정제들은 직접 가압에 의해 제조된다.

고체인 성형된 약제학적 단위 투여 형태는 정제 가압을 위한 통상적인 방법 및 기구로써 제조될 수 있다.

약제학적 단위 투여 형태는 임의로는 당 분야에 공지된 기술로써 당분야에 공지된 코팅제로 코팅될 수 있다. 시판되어 입수가능한 막 코팅 현탁액으로 우수한 결과를 수득했다.

하기에서, 본 발명은 실시예로써 상술된다. 그러나, 하기 실시예들은 단지 본 발명의 설명을 위한 것이며, 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

활성 성분으로서의 가복사돌, HCl 를 함유하는 용융 과립화 생성물의 제조 및 5 mg 의 활성 성분을 함유하는 200 mg 의 정제의 가압.

과립화 성분.

활성 성분 15.75 g (3.15%)

폴리에틸렌 글리콜 6000 58.4 g (11.68%)

인산수소칼슘 무수물 412.4 g (82.47%)

유동층에서의 용융 과립화.

유동층의 입구 공기 온도를 90℃ 로 맞췄다. 인산수소칼슘 무수물을 유동층에서 가복사돌 및 PEG 6000 과 배합하고 블렌딩했다. PEG 의 융점 이후 공정을 3-5 분 동안 지속하면서, 온도를 65-80℃ 로 승온시켰다. 과립화 생성물을 냉각시키고, 1 mm 체 스크린에 통과시켰다.

고전단 믹서에서의 용융 과립화.

열 피복 고전단 믹서의 온도 조절기를 80℃ 로 맞췄다. 믹서 안에서 인산수소칼슘 무수물을 가복사돌 및 PEG 6000 과 배함하여, 모터의 정점 전력 소비가 측정될 때까지 1200 rpm 에서 블렌딩했다. 블렌딩을 800 rpm 에서 2-4 분 동안 지속하면서, 온도를 60-75℃ 로 승온시켰다. 과립화 생성물을 냉각시키고, 1 mm 체 스크린에 통과시켰다.

스크린 분석

등비 중량 평균 직경 (dgw): 100-250 ㎛

등비 표준 편차 (Sg): 2-3

정제 성분.

용융 과립 500 g (97.3%)

크로스카르멜로오스 나트륨 10.3 g (2%)

마그네슘 스테아레이트 3.6 g (0.7%)

마그네슘 스테아레이트를 0.2 mm 체 스크린에 통과시켰다. 가복사돌 용융 과립 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 블렌딩했다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 블렌딩했다. 수득한 조성물을 타원형의 5.5 ×8 mm 펀치로 고정된 Korch PH 106 타정기에 로오딩하고, 중심 중량 200 mg 인 정제로 가압했다.

실시예 2

상기와 유사하게, 하기 실험을 수행했다.

활성 성분 5%

PEG 6000 14.6%

옥수수 전분 77.7%

크로스카르멜로오스 나트륨 2%

마그네슘 스테아레이트 0.7%

실시예 3

활성 성분 4.2%

PEG 6000 10.5%

CaHP0₄무수물 30.3%

옥수수 전분 30.3%

미세결정성 셀룰로오스 20%

나트륨 전분 글리콜레이트 4%

마그네슘 스테아레이트 0.7%

상기 과정들에 의해 형성된 정제 상의 실험에서는, 장치 상에 부식이 없으며, 보관시 정제가 매우 안정하다는 것이 관찰되었다. 유사하게, 정제의 용해 시간이 만족스러웠다.

Claims (17)

1. 유리된 염기로서, 수화물로서 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염으로서의 가복사돌 (gaboxadol) 및 부형제 및 필러를 함유하는 용융 과립화 생성물.
2. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 가복사돌의 염이 HCl 염인 과립화 생성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 필러가 주로 CaHP0₄로 이루어지는 과립화 생성물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 필러가 주로 옥수수 전분으로 이루어지는 과립화 생성물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 필러가 옥수수 전분 및 CaHP0₄의 배합물인 과립화 생성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립화가 폴리에틸렌 글리콜의 존재 하에 수행되는 과립화 생성물.
7. 제 6 항에 있어서, 친수성 용융 결합제가 약 1000 내지 10000 의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜인 과립화 생성물.
8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 친수성 용융 결합제가 약 3000 내지 8000 의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜인 과립화 생성물.
9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 용융 결합제가 PEG 6000 인 과립화 생성물.
10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, PEG 의 함량이 10 - 25% 인 과립화 생성물.
11. 균질 과립 생성물이 형성될 때까지, 하기를 함유하는 혼합물의 친수성 용융 결합제의 융점 초과 온도까지의 가열 및 기계적 작동을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 과립화 생성물의 제조 방법:

    a) 40℃ 내지 100℃ 의 융점을 갖는 친수성 결합제,

    b) 0-90% 의 필러, 및

    c) 유리된 염기로서, 수화물로서의 가복사돌의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가 염.
12. 제 11 항에 있어서, 친수성 결합제의 용융 온도가 60℃ 내지 85℃ 인 방법.
13. 균질 과립 생성물이 형성될 때까지, 하기를 함유하는 혼합물의 친수성 용융 결합제의 융점 초과 온도까지의 가열 및 기계적 작동으로 수득되는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 용융 과립화 생성물:

    a) 40℃ 내지 100℃ 의 융점을 갖는 친수성 결합제,

    b) 0-90% 의 필러, 및

    c) 유리된 염기로서, 수화물로서, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 부가염으로서의 가복사돌.
14. 제 13 항에 있어서, 융점이 60℃ 내지 85℃ 인 친수성 결합제를 함유하는 혼합물의 가열 및 기계적 작동에 의해 수득되는 융융 과립화 생성물.
15. 통상적인 약제학적 부형제와 함께, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항, 또는 제 13 항 또는 제 14 항에 따른 용융 과립화 생성물을 함유하는 조성물.
16. 제 15 항에 있어서, 고체인 성형된 약제학적 단위 투여 형태인 조성물.
17. 코팅된, 제 16 항에 따른 고체인 성형된 약제학적 단위 투여 형태.