KR20030085565A - 티오하이단토인 유도체 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도 - Google Patents

티오하이단토인 유도체 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도 Download PDF

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샤삐이블린
우칸
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라보라뚜와르 푸르니에 에스.아.
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Abstract

본 발명은 청구범위에서 한정된바와 같은 하기 구조의 일반식(I):
(I)
을 갖는 화합물 및 특히, 약학적으로 허용되는 염인 이들의 산부가염으로부터 선택된 2-티오하이단토인 유도체 화합물에 관한 것이다
본 발명은 또한 이들의 조제 방법, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 특히 과혈당증, 과트라이글리세라이드혈증, 이상지방혈증 또는 비만에 기인된 질병 및 당뇨병 치료에 있어 약리학적으로 활성 기질로서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

티오하이단토인 유도체 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도{Thiohydantoins and use thereof for treating diabetes}
티오하이단토인-타입 화합물에 관한 기술은 오랜동안 공지되어 왔다. 이와같은 헤테로사이클의 유도체는 예를들면, 미국특허 제2,551,134호, 일본특허 제81 111847호에 기술된바와 같이 사진 분야, 미국특허 제3,798,233호, 간행물 Indian J. Chem., 1982, Vol 21B, p. 162-164, J. Indian Chem. Soc., Vol 58(10), p. 994-995, Chem. Abst.67.82381v, Indian J. Chem., 1979, vol 18B, p. 257-261, 및 미국특허 제4,473,393호에 기술된바와 같이 살충제, 특히 제초제 또는 살균제의 분야에서 사용되어 왔다. 보다 최근에는, 티오하이단토인 링을 포함하는 화합물이 치료에 있어서, 활성주제로 사용하기 위해서 제조되어 왔다. 예를들면, 미국특허 제3,923,994호는 3-아릴-2-티오하이단토인의 항-관절염 활성에 대한 용도에 대하여 기술되고 있다. 미국특허 제3,984,430호에는 궤양 치료를 위해 신규한 티오하이단토인이 제안되고 있다. Indian J. Chem. (1978), Vol 16B, p 71-72에는결핵에 대한 활성주제로 코우마릴-티오하이단토인이 소개되고 있다. 또한, 미국특허 제4,312,881호에는 2-티오하이단토인 고리를 함유하는 프로스타글란단-타입 활성을 갖는 산류 및 에스테르류가 소개되고 있다. Chem. Pharm. Bull.(1982), Vol 30, n°9, p. 3244∼3254에는 1-(페닐술포닐)-2-티오하이단토인 타입의 화합물에 의해 알도스-리덕타제의 저해현상이 소개되고 있다. Il Farmaco, Ed Scientifico (1983), Vol 38, n°6, p. 383∼390에는 3-디알킬아미노프로필-2-티오하이단토인을 항 부정맥성 제제로 사용하는 기술이 제안되고 있다. WO 96/04248 A는 안지오텐신 II의 안타고니스트인 2-티오하이단토인의 아미드 또는 술폰아미드 타입의 유도체가소개되고 있다. WO 97/19932 A는 HDL 함량을 증가시킨 2-티오하이단토인 유도체의 용도를 특징으로 하고 있다. WO 98/33776에는 조합화학에 의해 수득되고, 이들의 항 미생물 또는 진통제 특성에 대해 시험된 화합물의 무리가 소개되고 있다. 마지막으로, WO 93/18057 및 EP 584694에는 2-티오하이단토인 고리를 함유하는 혈소판 응집 저해제인 산 또는 에스테르류가 소개되고 있다.
상업적 유용성을 고려하지 않는 2-티오하이단토인 고리를 함유하는 화합물의 조제로는 J. Prakt. Chem., Vol. 333(2), p. 261-266, Indian J. Chem., (1974), vol 12, n°6, p. 577-579, Chem. Abstr.,68(1968), 87240d, 및 Organic Magn. Resonance, vol 19, (1) p. 27∼30에서 실시예로 기술되고 있다.
본 발명은 신규한 티오하이단토인(또는 2-티옥소-4-이미다졸리디논) 유도체 화합물 및 이들의 조제방법, 특히 당뇨병 치료를 위한 이들 치료제의 제조에 따르는 활성주제로의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 그의 구조내에 헤테로사이클 2-티오하이단토인(또는 2-티옥소-4-이미다졸리디논)을 함유하는 신규한 화합물뿐만 아니라, 이들의 조제방법과 특히, 과혈당증, 과트라이글리세라이드혈증, 이상지방혈증 또는 비만에 기인된 각종 질병, 당뇨병등을 치료하기 위한 치료제의 제조를 위한 이들의 치료법과 그 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 신규 2-티오하이단토인 유도체는 다음에 의해서 선택되는 것이 바람직하다:
a) 하기 구조식의 화합물
(I)
여기서,
R1은 하나 또는 그 이상의 원자나 할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C4알킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 또는
기로 부터 선택된 원자의 기로 비치환 또는 치환된 방향족 고리를 나타내고,
R2는:
수소 원자,
임의적으로 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 갖는 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C7알킬기,
C1-C3할로알킬기,
직쇄 또는 분지 C3-C5알케닐기,
직쇄 또는 분지 C3-C4알키닐기,
C2-C6하이드록시알킬기,
C2-C4아미노알킬기,
C2-C3시아노알킬기,
하나 또는 그 이상의 R7치환체로 치환된 직쇄 또는 분지 C1-C3알킬기, 또는
하나 또는 그 이상의 원자 또는 할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C4알킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 아미노술포닐, 디메틸아미노, C1-C3하이드록시알킬, 카르복실산, C2-C3알킬 에스테르, 메탄술포닐아미노, 벤젠술포닐아미노,t-부톡시카르보닐아미노, 또는
기로 부터 선택된 원자의 기로 비치환된 또는 치환된 방향족 고리를 나타내고,
R3, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, C1-C4알킬기 또는 하이드록시기를 나타내고, 또는
R3및 R4는 함께 메틸렌기를 형성하고, 또는
R5및 R6는 함께 에틸렌기 -CH2-CH2- 를 형성하고,
R7은 유리기 이거나 C1-C3알킬기로 에스테르화 된 카르복실산 기, 하나 또는 그 이상의 메톡시, 페닐 또는 메틸렌디옥시 기로 비치환 또는 치환된 페닐고리, 2-퓨릴 고리, 2-, 3- 또는 4-피리디닐 고리 또는 4-모르폴리닐기를 나타내고,
m = 2 또는 3,
X 는 산소 원자, 황 원자, 술폭사이드기, 술포닐기, 카르보닐기,
기 또는,
기를 나타내고,
R8은 수소 원자, 하이드록시기, C1-C2하이드록시알킬기, 벤조일기 또는 CO2CH3기를 나타내고,
R9은 수소 원자를 나타내거나, 또는 R8과 에틸렌디옥시기를 형성하고, 그리고
R10은 메틸기, C2-C4하이드록시알킬기, 1-옥소-C2-C4-알킬기, SO2N(CH3)2기, 2-피리디닐기 또는 2-피리미디닐기를 나타내고,
이 조건에서 적어도 하나의 R1및 R2치환체는 적어도 하나가
기로 치환된 방향족 고리를 나타낸다. 또,
b) 약학적으로 허용될 수 있는 구조식 I의 화합물의 산부가염.
본 발명은 또한 R3및 R4치환체가 다를 때, R-형상의 화합물, S-형상의 화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 활성주제 기질로 이들의 사용을 위한 구조식 I의 화합물 및 약학적으로 허용될 수 있는 이들의 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 치료학적 사용을 위한 특히, 과혈당증, 당뇨병, 과트라이글리세라이드혈증, 이상지방혈증 또는 비만에 기인한 각종 질병에 대해 대처하기 위한 치료제의 조제에 활성주제로 상기 구조식 I에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 나타내는 구조식 I에 있어서:
"C1-C4알킬기"는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지 또는 환형의 포화 탄화수소 사슬인 것으로 이해된다. C1-C4알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 시클로프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 또는 1,1-디메틸에틸 기를 포함한다. " 임의적으로 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 갖는 C1-C7알킬기"는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지 또는 고리를 포함하는 포화 탄화수소 사슬인 것으로 이해되고, 상기 사슬은 2 탄소 원자 사이에 하나 또는 그 이상의 비연속적인 산소 원자를 포함할 수 있다. 임의적으로 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 갖는 C1-C7알킬기의 예로는 상기에 인용된 것 뿐 아니라, 펜틸, 헥실, 헵틸, 1-메틸에틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 메틸시클로헥실, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸 또는 테트라하이드로피라닐옥시알킬 기를 포함할 수 있다.
페닐기가 치환될 때, 치환체로는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치될 수 있고, 그 중 파라 위치가 바람직하다.
" C1-C3할로알킬기 "는 불소, 염소 또는 브롬에서 선택된 적어도 하나의 할로겐 원자, 바람직하기는 불소를 갖는 C1-C3알킬기를 들 수 있고, 예를들면, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기가 바람직하다..
" 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시기 "는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 1-메틸에톡시기를 의미하는 것으로 이해된다.
"C3-C5알케닐기"는 그 구조내에 2 탄소 원자 사이에 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지 사슬을 의미하는 것으로 이해된다.
"C3-C4알키닐 기"는 그 구조내에 2 탄소 원자 사이에 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지 사슬을 의미하는 것으로 이해된다.
"C2-C6하이드록시알킬 기"는 하이드록시 기로 치환되는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. C2-C6하이드록시알킬기의 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 또는 6-하이드록시헥실기를 포함한다.
"C2-C4아미노알킬기"는 아미노기 NH2로 치환된 2 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로, 상기 아미노기는 이 분야의 통상인에게 알려진 원자, 즉 알킬술포닐기 또는t-부톡시카르보닐 (Boc)기에 의해 보호될 수 있다.
"C2-C3시아노알킬기"는 시아노기로 치환되는 하나 또는 두개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
방향족 고리의 예로는 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨릴 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 1- 또는 2-나프틸, 인도릴, 1-H-이미다조릴, 1-H-벤즈이미다조릴, 벤조트리아조릴, 1,3-디하이드로-2-옥소-벤즈이미다조릴, 1,3-디하이드로-2-옥소-인도릴, 2H-2-옥소-벤조피라닐, 2H-4H-3-옥소-1,4-벤즈옥사지닐 고리이다.
"할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬을 의미하는 것으로, 본 발명에 따른 구조식 I의 화합물에서 바람직한 할로겐 원자는 불소 및 염소이다.
질소-함유 헤테로사이클의 존재에 의해 또는 아민 치환체의 존재에 의해 아민 작용을 하는 구조식 I의 화합물은 비독성이고, 치료학적으로 허용될 수 있는 산과 반응에 의해 염화될 수 있다. 염화수소산, 브롬화수소산, 인산 및 황산과 같은 광물산, 또는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 구연산, 사과산, 퓨말산, 옥살산, 젖산, 타르타르산 또는 트리플루오로초산과 같은 유기산이 이들 산으로 선택될 수 있다.
본 발명의 구조식(I)의 화합물의 바람직한 류는 다음과 같은 것을 포함한다:
a) 하기 구조식의 화합물
(I)
여기서
R1은 하나 또는 그 이상의 원자 또는 할로겐류, 직쇄 C1-C4알킬 또는
기로 부터 선택된 원자의 기로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 나타내고,
R2는
직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C7알킬 기,
직쇄 C3-C5알케닐기, 또는
하나 또는 그 이상의 원자 또는 할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄 C1-C4알킬, 직쇄 C1-C4알킬티오, 아미노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시 또는
기로 부터 선택된 원자의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 2-티에닐 또는 3-피리디닐 고리를 나타내고,
R4는 수소 원자, 직쇄 C1-C4알킬기, 또는 하이드록시기를 나타내고,
R3, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 C1-C4알킬기를 나타내고,
X 는 산소 원자, 술폭사이드기, 술포닐기, 또는 C1-C2하이드록시알킬기로 치환된 카르보닐기를 나타내고,
이 조건에서 적어도 하나의 R1및 R2치환체는 적어도 하나가
기로 치환된 방향족 고리를 나타낸다.
b) 약학적으로 허용될 수 있는 구조식 I의 화합물의 산부가 염:
R1이 다음의 기
로 적어도 파라 위치에서 치환된 페닐기를 나타내는 구조식 I의 화합물이 본 발명의 화합물 중 보다 특히 바람직하며, 이들 화합물로부터, X는 산소 원자이고, m = 2 이고, R5및 R6는 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
R3이 수소 원자를 나타내고, R4가 메틸기를 나타내는 구조식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
구조식 I의 화합물은 다음으로 이루어지는 일반방법(A)에 의해서 제조될 수 있다:
1) 하기 구조식의 아미노 산:
(II)
여기서
R1은 하나 또는 그 이상의 원자나 할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C4알킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 또는
기로 부터 선택된 원자의 기로 비치환된 또는 치환된 방향족 고리를 나타내고
m은 2 또는 3을 나타내고,
X 는 산소 원자, 황 원자, 술폭사이드기, 술포닐기, 카르보닐기,
기 또는,
를 나타내고,
R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기를 나타내고,
R8은 수소 원자, 하이드록시기, C1-C2하이드록시알킬기, 벤조일기 또는 CO2CH3기를 나타내고,
R9는 수소 원자를 나타내거나 R8과 에틸렌디옥시기를 형성하고,
R10은 메틸기, C2-C4하이드록시알킬기,1-옥소-C2-C4-알킬기, SO2N(CH3)2기, 2-피리디닐기 또는 2-피리미디닐기를 나타낸다.
다음 구조식
R2-N=C=S (III)
여기서, R2는:
임의적으로 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 갖는 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C7알킬기,
C1-C3할로알킬기,
직쇄 또는 분지 C3-C5알케닐기,
직쇄 또는 분지 C3-C4알키닐기,
C2-C6하이드록시알킬기,
보호 C2-C4아미노알킬기,
C2-C3시아노알킬기,
하나 또는 그 이상의 R7치환체로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지 C1-C3알킬기, 또는
하나 또는 그 이상의 원자 또는 할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C4알킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 시아노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 아미노술포닐, 디메틸아미노, C1-C3하이드록시알킬, 카르복실 산, C2-C3알킬 에스테르, 메탄술포닐아미노, 벤젠술포닐아미노,t-부톡시카르보닐아미노, 또는
기에서 선택된 원자의 기로 비치환 또는 치환된 방향족 고리를 나타낸다.
이소티오시아네이트와, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 용매에서, 예를들어, 현저하게는 트리에틸아민과 같은 비극성 염기의 존재하에서, 10℃ 내지 용매의 환류온도 사이에서, 2 내지 4 시간 동안 반응시켜, 다음 구조식 I
(I)
여기서, R1, R2, R3, R4는 상술한 바와 같고, 적어도 하나의 R1및 R2기는 상술한 바와 같이 그 구조에 적어도 하나가 다음 구조식
에 의해 치환된 방향족 고리를 함유하는 것으로 이해된다. 그리고,
2) 만일 필요하다면, 유기 또는 무기산으로 상기 구조식 I의 화합물의 부가 염을 얻고자 하는 경우에는
본 발명에 따른 화합물의 제2방법 E의 제조에 따르면, 다음으로 이루어지는 단계로 구성된다:
1) 하기 구조식(IIa)의 아미노 산 에스테르:
(IIa)
여기서, R1, R3및 R4는 상술한 방법 A에 기술된 구조식 II의 화합물에 대해 나타난 R1, R3및 R4치환체와 유사한 것이고, Ra 는 C1-C3알킬 기, 바람직하기로는 에틸기를 나타낸다.
상기 방법 A 에서 기술한 바와 같이 아래 구조식(III)의 이소티오시아네이트
R2-N = C = S (III)
를 톨루엔과 같은 용매에, 예를들면, 아세트산과 같은 약산의 존재하에서, 50℃ 내지 용매의 비등온도 사이에서, 2∼25 시간 동안 반응시켜, 하기 구조식 I
(I)
여기서, R1, R2, R3, R4는 상술한 바와 같고, 적어도 하나의 R1및 R2기는 상술한 바와 같으며, 그 구조에 적어도 하나가 하기 구조식
에 의해 치환된 방향족 고리를 함유하는 것으로 이해된다.
2) 만일, 유기 또는 무기산으로 상기 구조식 I의 화합물의 부가 염을 얻고자 하면,
상술한 방법 E의 단계 1)의 변형에서, 구조식 IIa의 화합물은 그 화합물 IIa 및 III을 용매없이 잘 혼합시키고, 약 110 내지 130 ℃의 온도에서, 0.5 내지 3 시간 동안 혼합물을 유지하여, R1, R2, R3및 R4는 시발물질과 같은 것으로 유지되는 구조식 I의 화합물을 수득하는 것으로 이루어지는 방법 F 에 따라 반응시킨다.
상술한 방법 E의 단계 1)의 제2변형 M에 따르면, 구조식 IIa 및 III의 화합물은 화합물 IIa 및 III를, 소량의 초산 존재 하에서 튜브 또는 PTFE 반응조에서 잘 혼합하고, 극초단파 방사에 의해 약 1 내지 15 분 동안 혼합물을 가열하여, R1, R2, R3및 R4는 시발물질과 같은 것으로 유지되는 구조식 I의 화합물을 얻는 방법에 따라 반응시킬 수 있다.
구조식 II의 화합물은 아래 구조식(IV)
R1- NH2(IV)
여기서, R1은 상기한 것과 같음,
의 아민을 하기 구조식
(V)
여기서, Hal 은 할로겐을 나타내고, 바람직하기로는 브롬이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬 기를 나타냄,
의 할로겐 함유 산과, 바람직하기로는 용매 부재하에서 소디움 비카보네이트의 존재하에서 60 내지 140℃의 온도에서, 0.5 내지 10 시간 동안, 다음 구조식
(II)
여기서, R1, R2, R3및 R4는 시발물질과 같은 것으로 유지됨,
의 산을 얻기 위해 반응에 의해서 수득이 가능하다.
구조식 IIa의 화합물은 하기 구조식(IV)
R1- NH2(IV)
여기서, R1은 상기한 것과 같다.
의 아민을 다음, 구조식(VI)
(VI)
여기서, Hal 은 할로겐을 나타내고, 바람직하기로는 브롬이며, Ra 는 C1-C3알킬기, 바람직하기로는 에틸기를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기를 나타낸다.
의 할로겐화 에스테르와, 에탄올과 같은 용매에서, 소디움 아세테이트의 존재하에, 50℃ 내지 용매의 환류온도 사이에서, 2 내지 20 시간 동안, 다음 구조식(IIa)
(IIa)
여기서, R1, R2, R3및 R4는 시발물질과 같은 것으로 유지됨,
의 화합물을 얻기 위해 반응함에 의해 수득되어지는 것이 가능하다.
하기 구조식 III의 화합물
R2-N = C = S (III)
은 일반적으로 상업적인 생산품이고, 또 이 분야의 통상인에게 알려진 방법, 즉 제1급아민 R2-NH2을 얻기 위해 질산염 화합물의 환원에 의한 방법에 따라 제조될수 있고, 그런 다음 상응하는 이소티오시아네이트를 얻기 위해 예를들면, 티오카르보닐디이미다졸과 반응시켜 얻는다.
R4가 하이드록시기를 나타내는 구조식(I)의 화합물은 R4가 수소 원자인 구조식(I)의 화합물로 부터, 예를들면, 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 용매에서 공기 산소에 의해 조심스런 산화반응에 의하여 수득되어지는 것이 가능하다.
R1또는 R2기의 하나가 제1급 또는 제2급 아미노 치환체를 포함하는 구조식(I)의 화합물은, 예를들면, Boc(t-부틸옥시카르보닐)기와 같은 아미노-보호기로 보호된 아미노기를 갖는 시발물질을 사용하여, 상기 보호기는 중앙에 2-티옥소-4-이미다졸리디논 구조의 고리화된 화합물을 수득한 후, 이 분야의 통상인에게 잘 알려진 수단에 의해 제거되는 상기 방법 A 및 E와 유사한 방법에 의해서 수득되어지는 것이 가능하다.
X가 S = O 기를 나타내는 구조식(I)의 화합물은 X가 황원자를 나타내는 구조식 IIa의 화합물로 부터 출발하여, 프탈릭 무수물의 존재하에, 예를들면, 메탄올과 같은 용매에서 반응을 함에 의해서, 예를들면, 우레아/과산화수소 복합체에 의해 조심스런 산화반응을 하고, 그리고 나서 이렇게 수득된 에스테르를 상술한 방법 E에 따라 구조식 III의 이소티오시아네이트와 반응을 수행함에 의하여 수득되어지는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 대부분의 화합물은 비대칭을 갖는 하나 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 상세한 설명에서, 학술용어에 대한 특정된 지시가 없으면, 이 화합물은 라세믹화합물, 즉 거의 같은 양으로 R 및 S 이성체를 포함하는 화합물이다. 특정 형상에 있어서, 존재하는 비대칭 탄소 화합물에 있어서, R 또는 S 형상은 비대칭의 중앙에 도입되는 치환체의 위치를 나타내는 것이다.
다음의 실시예에 있어서, 용어 "조제"는 중간체 화합물의 합성을 기술하는 실시예를 나타내는 것이고, 용어 "실시예"는 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물의 합성을 기술하는 것을 나타낸다. 또한, 이들 실시예의 목적은 본 발명을 상세히 설명하는 것이고, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
용융점은 코플러 블록(Koffler block) 상에서 측정하였고 핵자기 공명의 스펙트라 값은 신호와 연계된 양성자의 수와 신호의 형태에 의해서, TMS에 대해 계산된 화학적 전이에 따라 특징된다 ( 여기서, s는 단일, d는 이중, t는 삼중, q는 사중, m은 다중). 사용된 용매와 작업 빈도는 각 화합물에 대해 나타내었다.
조제 I
N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]알라닌, 에틸 에스테르 :
3 리터의 무수에탄올 내에 100g (0.56 M)의 4-(4-모르폴리닐)아닐린의 용액과, 69g (0.84 M)의 소디움 아세테이트 및 109ml (0.84 M)의 에틸 2-브로모프로피오네이트를 부가하여 반응시키고, 이 반응 혼합물을 용매의 환류하에서 16 시간 동안 교반한다. 이를 냉각 시킨 후, 이 혼합물은 여과하고, 여액은 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 1.5 리터의 에틸아세테이트와 섞은 다음, 수득된 용액을 염화나트륨의 수용액으로 수세한다. 유기상은 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고, 그리고나서 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 0.8 리터의 이소프로필 에테르에 의해서 수득된 고체는 여과에 의해 분리되고. 이를 건조시킨다. 이렇게 하여 108 g의 희망하는 산물을 미세한 베이지색 고체로 수득하였다 (수율 = 69 %).
M PT. = 90 ℃.
조제 II
N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]알라닌, 디하이드로클로라이드 :
200 ml의 테트라하이드로퓨란 내에 조제 I 에 따라 수득된 20 g (71.9 mM)의 에스테르 용액을 준비하고, 물을 첨가한 84 ml의 내 산화리튬의 노르말 용액을 부가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 대류온도에서 교반하고 나서 용매를 감압하에서 제거한다. 나머지 수성상태의 상을 100 ml의 에틸에테르로 3회 수세한 다음, 냉각시키고, 21.6 ml의 10 N 염산으로 산성화시킨다. 이 혼합물은 결정이 나타날 때까지 감압상태하에서 농축된다. 이 고체는 여과에 의해 분리되고, 아세톤으로 필터 에 의해 수세 여과시킨다. 이를 건조시켜 25.6 g의 희망하는 핑크색 고체의 산물을 얻게 된다. (이 산물은 소량의 리튬클로라이드를 함유하고 있다).
1H NMR (DMSO d6,300MHz): 1.38 (d,3H); 3.48 (m,4H); 4.05 (m,4H); 4.07 (q,1H); 6.75 (d,2H); 7.53 (d,2H).
조제 III
3-[4-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]페닐]-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-5-메틸-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 I 로서 수득한 450 mg(1.6 mM)의 에스테르 및 410 mg의 4-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐) 아미노] 페닐이소티오시아네이트를 10 ml의 톨루엔과 혼합시키고, 0.4 ml의 초산을 부가한다. 이 혼합물을 용매의 환류온도에서 5시간 동안 교반시키고 나서 10∼15℃에서 냉각시킨다. 형성된 백색 침전물은 여과로 분리되고, 2 ml의 냉 톨루엔으로 수세한 후 감압하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 720 mg의 희망하는 백색 결정체의 산물을 수득한다. (수율 = 80 %).
M PT. = 224-226 ℃
조제 IV
3-(트리플루오로메톡시)페닐 이소티오시아네이트 :
150 ml의 디메틸포름아미드 내에서 3.46 g(19.5 mM)의 3-(트리플루오로메톡시) 아닐린을 제조하고, 0 ℃로 냉각시킨 다음 60ml의 디메틸포름아미드에 용해된 3.83 g(21.45 mM)의 티오카르보닐디이미다졸의 용액을 부가한다. 이 반응 혼합물을 통상온도에서 1시간30분 동안 교반하고 나서 300ml의 물에 부어지고, 그리고 2회 에 걸쳐 100ml의 에틸에테르로 추출한다. 이들 유기상의 물질은 2회에 걸쳐 50ml의 물로 수세한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 이때에 잔사는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(95/5 ; v/v)로 용리되면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 2.1g의 녹황색 액체상의 희망하는 산물을 얻게 된다. (수율 = 50 %).
1H NMR (CDCl3,300MHz) : 7.38 (t, 1H) ; 7.15 (m, 3H) 
조제 V
N-[4-(4-모르폴리닐)-2-메틸페닐]알라닌, 에틸 에스테르 :
4-(4-모르폴리닐)-2-메틸아닐린으로 부터 출발하여, 조제 I 과 유사하게 수행하여, 황색 분말상의 희망하는 산물을 수득하게 된다. (수율 = 78 %).
M PT. = 70 ℃
조제 VI
N-[3,5-디메틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]알라닌, 에틸 에스테르 :
3,5-디메틸-4-(4-모르폴리닐)아닐린으로 부터 출발하여, 조제 I 과 유사하게 행하여, 베이지색 오일의 희망하는 산물을 수득하게 된다. (수율 = 91 %).
1H NMR (CDCl3,300MHz): 6.25 (s,2H); 4.20 (m, 3H); 4.07 (m, 1H); 3.75 (t,4H); 3.02 (t,4H); 2.25 (s,6H); 1.49 (d, 3H); 1.28 (t, 3H).
조제 VII
N-[3,5-디클로로-4-(4-모르폴리닐)페닐]알라닌 :
1.66 g(6.72 mM)의 3,5-디클로로-4-(4-모르폴리닐)아닐린, 2 g(23.5 mM)의 소디움 비카보네이트 및 1.25 ml(13.44 mM)의 2-브로모프로판 산의 혼합물을 준비하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반한다. 그리고 나서 이 혼합물을 냉각시키고, 60 ml의 에틸아세테이트 및 40 ml의 물을 취해서, 1N 용액의 염산으로 완만한 산성 pH가 되도록 한다. 분리된 수상은 에틸아세테이트로 추출되고, 조합된 유기상은 염화나트륨의 용액으로 수세되어 마그네슘설페이트 상에서 건조되고, 감압하에서 농축된다. 이렇게 하여 수득한 조산물은 추가적인 정제없이 다음 합성에 사용된다.
조제 VIII
N-[4-(2S,6S-디메틸-4-모르폴리닐)페닐]알라닌, 에틸 에스테르 :
4-(2S,6S-디메틸-4-모르폴리닐)아닐린으로 부터 출발하여, 조제 I 에 유사하게 행하여, 황색 오일상의 희망하는 산물을 수득하였다. (수율 = 87 %).
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 6.81 (d, 2H); 6.63 (d, 2H); 4.15 (m, 5H); 3.9 (m,1H ; 3.08 (2d,2H); 2.75 (2d,2H); 1.48 (d, 3H); 1.32 (d, 6H); 1.30 (t, 3H).
조제 IX
N-[4-(2R,6S-디메틸-4-모르폴리닐)페닐]알라닌, 에틸 에스테르 :
4-(2R,6S-디메틸-4-모르폴리닐)아닐린으로 부터 출발하여 조제 I 에 유사하게 행하여, 옅은 황색 페이스트로 된 희망하는 산물을 수득하였다. (수율 = 84 %).
1H NMR(CDCl3, 300MHz): 6.82(d, 2H); 6.59(d, 2H); 4.17(q, 2H); 4.07(m, 1H); 3.85(m, 3H); 3.25 (d, 2H); 2.33 (t, 2H); 1.45 (d, 3H); 1.24 (t, 3H); 1.23(d, 6H).
조제 X
2-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]알라닌, 에틸 에스테르 :
에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트로 부터 출발하여, 조제 I 에 유사하게 행하여, 베이지색 결정으로 된 희망하는 산물을 수득하였다. (수율 = 70 %).
M PT. = 78 ℃
조제 XI
1-(4-니트로페닐)-4-피페리디넴에탄올 :
20 ml의 디메틸술폭사이드 내에 1.4 g(10 mM)의 4-플루오로-1-니트로벤젠의 용액을 준비하고, 2.5 g(22 mM)의 4-피페리디넴에탄올을 부가한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하면서 유지하고, 냉각시킨 후 200 ml의 물에 투입한다. 형성된 황색 침전물은 여과에 의해 분리되고, 물로 수세, 건조시킨다. 이렇게 하여 2.3 g의 베이지색 결정으로 된 희망하는 산물을 얻게 된다. (수율 = 99 %).
M PT. = 161 ℃
조제 XII
1-(4-아미노페닐)-4-피페리디넴에탄올 :
150 ml의 메탄올 내에 조제 XI에 따라 수득된 2.3 g의 화합물 용액을 준비하고, 카본상의 10% 팔라듐 200 mg를 부가한다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 1시간 30분 동안 대기압 및 대류온도에서 교반시킨다. 이 촉매는 그런 다음 여과에 의해 분리되고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 이렇게 하여 2 g의 베이지색 결정으로 된 희망하는 산물을 얻게 된다. (수율 = 99 %).
M PT. = 105 ℃
조제 XIII
N-[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐]알라닌,디하이드로클로라이드 :
조제 XII에 따라 수득된 1.95g의 화합물과 2 ml의 2-브로모프로판산이 준비되고, 2.78 g(33.2 mM)의 소디움비카보네이트를 부가한다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하고, 그리고 나서 냉각시킨 후 100ml의 물에 용해시킨다.
이 용액은 염산으로 pH 1로 산성화되고, 이 수상은 50 ml의 디클로로메탄으로 수세되고 나서 감압하에서 농축시킨다. 이렇게 하여 3.9g의 희망하는 비정제된 산이, 다른 정제없이 다음 단계에 바로 사용되는 베이지색 결정의 산물을 얻게 된다.
조제 XIV
N-[4-(4-티오모르폴리닐)페닐]알라닌, 에틸 에스테르 :
4-(4-티오모르폴리닐)아닐린으로 부터 출발하여, 조제 I 에 유사하게 행하여, 후에 희망하는 산물이 백색 분말상태로 수득하였다. (수율 = 48 %).
M PT. = 240 ℃
조제 XV
N-[4-(4-티오모르폴리닐)페닐]알라닌, 에틸 에스테르, S-옥사이드 :
4 ml의 메탄올 내에 0.13 g(1.36 mM)의 우레아/과산화수소 부가 화합물의 용액을 준비하고, 0.05 g(0.34 mM)의 프탈릭 무수물과 조제 XIV에 따라 수득된 0.2g(0.68 mM)의 에스테르를 부가한다. 이 반응 혼합물을 대류온도에서 1시간30분 동안 교반 유지하고, 그리고 나서 냉각시킨 다음, 50 ml의 물에 부어진다. 이 혼합물은 50 ml의 에틸아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하고 나서, 조합된 유기상은 물로 수세되고, 그리고 나서 마그네슘 설페이트 상에서 건조되며 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 80 mg의 희망하는 산물을 수득하였다. (수율 = 38 %).
조제 XVI
N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]글리신, 디하이드로클로라이드 :
10 g(57 mM)의 4-(4-모르폴리닐)아닐린 및 16.5 g의 소디움 비카보네이트를 잘 혼합시킨다. 9.4 g(67 mM)의 브로모초산을 부가한다. 이 혼합물은 120℃에서 6분 동안 교반하고, 냉각시킨 다음 100ml의 물에 부어진다. 수득된 수상은 50 ml의 디클로로메탄으로 수세되고 나서 염산으로 pH 1로 서서히 산성화 된다. 이 수상은 감압하에서 농축되고, 고체의 잔사는 100ml의 디클로로메탄/메탄올 혼합물(80/20 ; v/v)로 적정된다. 이 혼합물은 여과되고 여액은 감압하에서 농축되며 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용되는 16g의 갈색 결정의 산물을 얻었다.
구조식 (I)의 화합물의 합성에 유용하고, 일반적으로 상기 조제의 것과 유사한 방법에 따라 또는 (방법 P와 같이) 후술하는 방법에 따라 얻게 되는 신규한 중간체에 관한 조제 XVII 내지 LXXX를 다음의 표 2 에 나타내었다.
실시예 1
3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
400 ml의 톨루엔에 45 g(0.16 M)의 조제 I 에 의해 수득된 화합물의 용액을 준비하고, 36.3 g(0.22 M)의 4-(이소시아네이토)아니솔과 20 ml의 초산을 부가한다음 이 반응 혼합물을 환류시키면서 16시간 동안 유지한다. 이 반응 배지를 감압하에서 농축시키고, 잔사는 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물(80/20 ;v/v)로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여 53g의 황색 고체상의 희망하는 산물을 수득하였다. (수율 = 82.5 %).
M PT. = 181℃
실시예 2
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1 에 유사하게 행하여, 희망하는 옅은 황색의 분말상 고체를 수득하였다. (수율 = 77 %).
M PT. = 214℃
실시예 3
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논,
하이드로클로라이드 :
1 g(2.72 mM)의 실시예 2 에 따라 수득된 화합물이 5ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 나서 1.3ml의 염화수소의 포화 에틸 용액을부가한다. 백색의 침전물은 여과에 의해 분리되고, 소량의 에틸에테르로 수세되고 감압하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 1.1g의 희망하는 백색의 분말상 고체를 수득하였다. (수율 = 99 %).
M PT. = 212 ℃
실시예 4
3-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-(이소티오시아네이토)-페놀로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 행하여, 백색 분말상의 희망하는 산물을 수득하였다. (수율 = 52 %).
M PT. = 220 ℃
실시예 5
5-메틸-3-(3-메톡시페닐)-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3-메톡시페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 베이지색 결정으로 된 희망하는 산물을 수득하였다. (수율 = 58 %).
M PT. = 175 ℃
실시예 6
3-(4-에톡시페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-에톡시페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 백색 결정으로 희망하는 산물을 48%의 수율로 수득하였다.
M PT. = 180-182 ℃
실시예 7
3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리 디논 :
0.6 g(2 mM)의 조제 II 에 따라 수득된 산 5 ml의 디클로로메탄에 용해되고,0.1 g의 트리에틸아민 및 0.68 g(4 mM)의 4-클로로페닐 이소티오시아네이트를 부가한다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 대류온도에서 교반하면서 유지시키고, 그리고 나서 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(96/4 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다. 이렇게 하여 0.37 g의 희망하는 백색 분말상의 산물을 수득하였다. (수율 = 46 %).
M PT. = 212 ℃
실시예 8
3-(3-클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3-클로로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 희망하는 베이지색 결정의 산물을 수득하였다. (수율 = 54 %).
M PT. = 137-138 ℃
실시예 9
3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
2-클로로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 7에 유사하게 행하여, 희망하는 황색 결정의 산물을 수득하였다. (수율 = 35 %).
M PT. = 116 ℃
실시예 10
3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-플루오로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 희망하는 백색 결정의 산물을 수득하였다. (수율 = 52 %).
M PT. = 188-190 ℃
실시예 11
3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3-플루오로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 희망하는 크림-색상의 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 74 %).
M PT. = 196-198 ℃
실시예 12
3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
2-플루오로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 희망하는 황색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 58 %).
M PT. = 186-188 ℃
실시예 13
5-메틸-3-(3-메틸페닐)-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3-메틸페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 희망하는 베이지색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 46 %).
M PT. = 160-162 ℃
실시예 14
5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
2-메틸페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 희망하는 백색 결정의 산물을 수득하였다. (수율 = 9 %).
M PT. = 143-145 ℃
실시예 15
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-(4-니트로페닐)-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-니트로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 행하여, 희망하는 황색 결정의 산물을 수득하였다. (수율 = 88 %).
M PT. = 208-210 ℃
실시예 16
3-(4-아미노페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
500mg의 조제 III에서 수득된 화합물 90 ml를 디클로로메탄에 용해시키고, 10 ml의 트리플루오로초산을 부가한 다음, 이 혼합물은 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사는 100 ml의 소디움 비카보네이트의 포화용액에 현탁시킨다. 이 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하고, 수득된 유기상은 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(96/4 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 400 mg의 희망하는 백색 결정의 산물을 수득하였다. (수율 = 95 %).
M PT. = 269-270 ℃
실시예 17
5-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-(메틸티오)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 수행하여, 희망하는 크림-색상 결정의 산물을 수득하였다. (수율 = 77 %).
M PT. = 168-170 ℃.
실시예 18
5-메틸-3-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-(1-메틸에톡시)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 하여, 희망하는 크림-색상의 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율= 60 %).
M PT. = 120-122 ℃
실시예 19
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]-4-이미다졸리디논 :
3-(트리플루오로메톡시)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 하여, 희망하는 갈색의 분말상의 산물을 수득하였다. (수율 = 56 %).
M PT. = 84-88 ℃
실시예 20
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-이미다졸리디논 :
3-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 하여, 희망하는 크림-색상의 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 70 %).
M PT. = 163-165 ℃
실시예 21
3-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3,4-(디메톡시)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 하여,희망하는 옅은 황색의 솜같은 고체로 된 산물을 수득하였다. (수율=35 %).
M PT. = 214-216 ℃
실시예 22
3-(2,4-디메톡시페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
2,4-(디메톡시)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 하여, 희망하는 오렌지색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 31 %).
M PT. = 110 ℃
실시예 23
5-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1[4-(모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3,4-(메틸렌디옥시)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 하여, 희망하는 황색의 솜같은 고체로 된 산물을 수득하였다. (수율=55 %).
M PT. = 223-225 ℃
실시예 24
3-(4-메톡시- 2 -니트로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-메톡시-2-니트로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1에 유사하게 하여, 희망하는 베이지색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 56 %).
M PT. = 178-180 ℃
실시예 25
3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
4-메톡시-2-메틸페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 7과 유사하게 하여, 희망하는 크림-색상의 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 12 %).
M PT. = 144-146 ℃
실시예 26
3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3,4-디플루오로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 백색 분말의 산물을 수득하였다. (수율 = 62 %).
M PT. = 164-165 ℃
실시예 27
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-(3-피리디닐)-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3-피리디닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 크림-색상의 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 15 %).
M PT. = 152-154 ℃
실시예 28
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-(2-티에닐)-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
2- 티에닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여,희망하는 베이지색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 35 %).
M PT. = 184-185 ℃
실시예 29
3-에틸-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
에틸 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 황색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 61 %).
M PT. = 126 ℃
실시예 30
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-(2-프로페닐)-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
2-프로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 회백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 54 %).
M PT. = 106 ℃
실시예 31
3-(시클로펜틸)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
시클로펜틸 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 백색 고체로 된 산물을 수득하엿다. (수율 = 41 %).
M PT. = 148-149 ℃
실시예 32
5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)-2-메틸페닐]-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 V에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 2와 유사하게 하여, 희망하는 베이지색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 36 %).
M PT. = 180 ℃
실시예 33
1-[3,5-디메틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 VI에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 회백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 48 %).
M PT. = 240 ℃
실시예 34
1-[3,5-디클로로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-5-메틸-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 VII에 따라 수득된 산으로 부터 출발하여, 실시예 7과 유사하게 하여, 희망하는 백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 16 %).
M PT. = 255 ℃
실시예 35
1-[4-(2S,6S-디메틸-4-모르폴리닐)페닐]-5-메틸-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 VIII에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 2와 유사하게 하여, 희망하는 백색 분말로 된 산물산물을 수득하였다. (수율 = 80 %).
M PT. = 184 ℃
실시예 36
1-[4-(2R,6S-디메틸-4-모르폴리닐)페닐]-5-메틸-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 IX에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 2와 유사하게 하여, 희망하는 백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 85 %).
M PT. = 200 ℃
실시예 37
1-[4-(2R,6S-디메틸-4-모르폴리닐)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 IX에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 옅은 황색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 63 %).
M PT. = 210 ℃
실시예 38
1-[4-(2R,6S-디메틸-4-모르폴리닐)페닐]-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3-플루오로페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 37과 유사하게 하여, 희망하는 백색 분말로 된 산물을 수득하엿다. (수율 = 96 %).
M PT. = 217 ℃
실시예 39
5,5-디메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논:조제 X에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 2와 유사하게 하여 희망하는 베이지색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 23 %).
M PT. = 206 ℃
실시예 40
5,5-디메틸-3-(4-메톡시페닐)-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 X에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 30 %).
M PT. = 225-230 ℃
실시예 41
5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 X에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 11과 유사하게 하여, 희망하는 베이지색 분말로 된 산물을 수득하엿다. (수율 = 60 %).
M PT. = 219 ℃
실시예 42
3-(3-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 X에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 8과 유사하게 하여, 희망하는 백색 결정으로 된 산물을 수득하엿다. (수율 = 32 %).
M PT. = 220 ℃
실시예 43
5,5-디메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
조제 X에 따라 수득된 에스테르로 부터 출발하여, 실시예 23과 유사하게 하여, 희망하는 백색 결정으로 된 산물을 수득하엿다. (수율 = 24 %).
M PT. = 202 ℃
실시예 44
1-[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐]-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
20ml의 아세토니트릴 내에 1g(3.6 mM)의 조제 XIII에 의해 수득된 아미노산이 제조되고, 0.75 ml(5.4 mM)의 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트를 부가하고 나서, 2 ml(14.4 mM)의 트리에틸아민을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 대류온도하에서 교반하면서 유지하고 나서 감압하에서 농축시켰다. 잔사는 50 ml의 물과 100 ml의 디클로로메탄에 의해 분리된 유기상은 마그네슘설페이트 상에서 건조하고 감압상태에서 농축되도록 한다. 잔사는 디클로로메탄/메탄올 혼합물(95/5 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 370 mg의 희망하는 백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 25 %)
M PT. = 88-90 ℃
실시예 45
5-하이드록시-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
85 ml의 디메틸술폭사이드 내에 1.7 g(4.3 mM)의 실시예 2에 의해 화합물이 제조되고, 8.5ml의 물을 부가한다. 이 반응 혼합물을 22시간 동안 100℃에서 압축공기의 유입하에 유지시킨다. 그 다음 이 용액을 냉각시키고 850 ml의 물을 부어,수득된 혼합물을 에틸아세테이트로 수회에 걸쳐 추출한다. 혼합된 유기상을 염화나트륨으로 수세하고, 마그네슘설페이트 상에서 건조시켜 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄/에틸 에테르 혼합물 (90/10 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다. 수득된 결정은 시클로헥산으로 수세하고, 건조시킨다. 이렇게 하여 0.54g의 희망하는 크림상 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 54 %).
M PT. = 242-244 ℃
실시예 46
5-메틸-3-페닐-1-[4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논, S-옥사이드 :
조제 XV에 따라 수득된 화합물로 부터 출발하여, 실시예 2와 유사하게 하여, 희망하는 백색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 55 %).
M PT. = 230 ℃
실시예 47
3-(3,4-디메톡시페닐)-5,5-디메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
3,4-디메톡시페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 39와 유사하게 하여, 희망하는 백색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 7 %).
M PT. = 180 ℃
실시예 48
5-하이드록시-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸-1-[4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
1 g(2.67 mM)의 조제 II에 의해 수득된 아미노산이 0.83 ml(5.34 mM)의 4-메톡시-2-메틸페닐 이소티오시아네이트와 혼합하고 30 ml의 디클로로메탄 및 30 ml의 메탄올 내에 1.1 ml의 트리에틸아민을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안대류온도하에서 교반시키고 나서 감압하에서 농축시켰다. 잔사는 디클로로메탄/에틸 에테르 혼합물 (80/20 ; v/v)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제시켰다. 이렇게 하여 0.23g의 희망하는 백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 21 %).
M PT. = 205 ℃
실시예 49
1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
8 g의 조제 XVI에 의해 수득한 산, 8 ml(68 mM)의 페닐 이소티오시아네이트 및 19 ml의 트리에틸아민이 100 ml의 아세토니트릴에 혼합되고, 이 혼합물을 16시간 동안 대류온도하에서 교반하였다. 이 반응 배지를 감압하에서 농축시키고, 잔사는 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물(60/40 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제시켰다. 이렇게 하여 250mg의 희망하는 베이지색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 2 %).
M PT. = 250 ℃
실시예 50
3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-5-메틸-1-페닐-2-티옥소-4-이미다졸리디논 :
N-페닐알라닌의 에틸에스테르 및 4-(4-모르폴리닐)페닐 이소티오시아네이트로 부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게 하여, 희망하는 백색 분말로 된 산물을 수득하였다. (수율 = 64 %).
M PT. = 201 ℃
상술한 본 발명에 따른 화합물의 화학적 구조는 하기 표 1에 요약하여 기록한다. 상기한 것과 유사한 방법에 따라 수득된 다른 신규 화합물, 중간체 또는 본 발명에 따른 화합물은 그 화학적 구조, 물리적 특징, 반응 수율 ("yld"로 표시) 및 제조방법은 다음 표에 나타나 있는 것과 같다. 용융점(M PT)은 ℃로 표시한다.
표 III은 일반적으로 상술한 것과 유사한 방법에 따라 수득된 본 발명에 따른 화합물의 예를 그룹화 한 것이다.
상기 화합물에서, HCl은 하이드로클로라이드를 의미하고, HBr은 하이드로브로마이드를 의미하며, Sulph는 설페이트를 의미하고, Ms는 메탄설폰에이트를 나타내고, Tfa는 트리플루오로아세테이트를 나타낸다.
이들 표에 나타난 화합물은 상술한 조제 또는 실시예와 유사한 방법 (방법 A는 실시예 7 과 유사하고, 방법 E는 실시예 1 과 유사함)에 의해서 또는 아래에 기술된 방법 (극초단파를 갖는 방법 M, 용매없이 융합에 의한 방법, 그 자체로 이소티오시아네이트의 발생인 방법 및 아미노 에스테르의 제조의 방법 P)에 의해서 수득된 것이다.
구조식 I의 화합물 또는 중간체를 수득하는 방법으로는 다음과 같은 것을 들 수 있다.
1) 방법 M : (일반 방법)
구조식 (IIa)의 1 mmole의 에스테르와 1.2 mmole의 이소티오시아네이트 R2-NCS (III)를 PTFE 반응조에 넣고, 두 방울의 초산을 부가한다. 그리고 나서 이 반응조는 가정의 극초단파 오븐에 두고, 700 내지 900 와트의 전원하에서 2 내지 10분 동안 방사시킨다. (즉, R3= CH3및 R4= H일 때는 2분, R3= R4= CH3일 때는 10분). 방사 후 반응조를 냉각시키고, 이 반응 혼합물을 20 ml의 에틸에테르에 의해 희망하는 산물이 결정화되면, 이 혼합물은 여과하여 희망하는 산물을 분리시킨다. 만일 후에 희망하는 산물이 결정화되지 않거나 또는 불순물이 생기면, 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제하여 순수한 산물을 수득한다. 수율은 본 발명에 따른 화합물의 개괄적인 표에 나타나 있다.
2) 방법 F (실시예 62) :
조제 XXII에 의해 수득된 화합물(0.5 g ; 1.71 mM)은 0.35 g(2.05 mM)의 2,5-디플루오로페닐 이소티오시아네이트와 잘 혼합된다. 초산 5방울을 부가 한 후, 이 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 120℃(오일 조)의 온도로 가열한다. 이 반응의 산물은 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(97/3 ; v/v)로 용리되면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 바로 정제된다. 이소프로필에테르에서 결정화한 후, 희망하는백색 고체로 된 산물을 수득하였다. (수율 : 80 %).
M PT. = 148℃.
3) 방법 P ( 조제 LXIII) :
15 ml의 에탄올에 0.3 g(1.27 mM)의 2,6-디메틸-4-(4-모르폴리닐)니트로벤젠의 용액을 파르(Parr)플라스크에 투입한다. 0.217 g(1.27 mM)의 소디움설페이트, 0.56 ml(1.27 mM)의 에틸피루베이트가 질소 분위기 하에서 연속적으로 부가하고,30 mg의 탄소 상 10% 팔라듐을 마지막으로 부가한다. 수득된 혼합물을 교반하면서 3,400 hPa의 압력하에서 대류온도하에서 5시간 동안 수소화시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액은 감압하에서 농축시킨다. 증류로 얻은 잔사는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제시킨다. 희망하는 황색 오일로 된 산물을 수득하였다. (수율 : 57 %).
4) 방법 S (실시예 303) :
20 ml의 디클로로메탄에 1 g(5.6 mM)의 티오카르보닐디이미다졸을 첨가하고 10 ml의 디클로로메탄에 1 g(5.6 mM)의 4-(4-모르폴리닐)아닐린의 용액을 부가한다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 대류온도하에서 교반시키고, 10 ml의 디클로로메탄에 1.09 g(5.6 mM)의 N-(4-메톡시페닐)알라닌과, 0.78 ml(5.6 mM)의 트리에틸아민을 부가한다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 나서 감압하에서 농축시킨다. 증류로 얻은 잔사는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(90/10 ; v/v)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제시킨다. 후에 희망하는 백색 결정으로 된 산물을 수득하였다. (수율 : 54 %).
M PT. = 202℃.
표 1
표2
표 3
상기 표에 나타난 비결정화된 화합물은 이들의 양성자 NMR스펙트럼으로 특징되고, 그 값 (화학적 전이, 형태 와 신호의 강도)은 아래와 같다:
조제 XXI
1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) : 1.86 (m, 2H) ; 3.39 (m, 4H) ; 3.55 (m, 2H); 3.66 (m, 2H) ; 4.30 (s, 2H) ; 6.50(m, 4H).
조제 XXII
1H NMR (DMSO d6, 250 MHz) : 1.15 (t, 3H) ; 1.32 (d, 3H) ; 1.86 (m, 2H) ; 3.41 (m, 4H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.67 (m, 2H) ; 3.91 (m, 1H) ; 4.06 (q, 2H) ; 5.16 (d, 1H) ; 6.47 (m, 2H); 6.56 (m, 2H).
조제 XXIII
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.00 (t, 3H) ; 1.24 (t, 3H) ; 1.81 (m, 2H) ; 2.00 (m, 2H) ; 3.51 (m, 4H) ; 3.70 (m, 3H) ; 3.79 (m, 2H) ; 3.89 (m, 1H) ; 4.18 (q, 2H) ; 6.61 (m, 4H).
조제 XXIV
1H NMR(DMSO d6, 300 MHz) : 0.89 (t, 3H) ; 1.14 (t, 3H) ; 1.40 (m, 2H) ; 1.66 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 3.40 (m, 4H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.66 (m, 2H) ; 3.82 (m, 1H) ; 4.06 (q, 2H) ; 5.13 (d, 1H) ; 6.48 (m, 2H) ; 6.55 (m, 2H).
조제 XXVII
1H NMR(CDCl3, 250 MHz) : 1.22 (t, 3H) ; 1.45 (s, 6H) ; 2.00 (m, 2H) ; 3.53 (m, 4H) ; 3.68 (m, 3H) ; 3.80 (m, 2H) ; 4.15 (q, 2H) ; 6.58 (m, 2H) ; 6.70 (m, 2H).
조제 XXVIII
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.00 (t, 3H) ; 1.24 (t, 3H) ; 1.80 (m, 2H) ; 2.61 (t, 2H); 2.68 (m, 4H) ; 3.07 (m, 4H); 3.66 (t, 2H); 3.92 (m, 2H); 4.17 (q, 2H); 6.60 (m, 2H); 6.82 (m, 2H).
조제 XXXI
1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) : 0.94 (t, 3H); 1.14 (t, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.73 (m, 4H); 2.59 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.40 (q, 2H); 4.60 (s, 1H); 5.37 (d, 1H); 6.49 (d, 2H); 6.71 (d, 2H).
조제 XXXII
1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) : 0.89 (t, 3H); 1.16 (t, 3H); 1.43 (m, 4H); 1.69 (m, 4H); 2.54 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 4.37 (q, 2H); 4.60 (s, 1H); 5.37 (d, 1H); 6.46 (d, 2H); 6.71 (d, 2H).
조제 XLI
1H NMR(DMSO d6, 250 MHz) 0.89 (t, 3H) ; 1.17 (t,3H) ; 1.39 (m, 2H) ; 1.59 (m, 6H) ; 3.00 (t, 4H) ; 3.82 (m, 5H) ; 4.06 (q, 2H); 7.40 (d, 1H); 6.47 (d, 2H); 6.74 (d, 2H).
조제 XLIV
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 2.67 (m, 4H) ; 3.27 (s, 2H) ; 3.77 (m, 4H) ; 6.54 (d, 1H) ; 6.98 (dd, 1H) ; 7.78 (d, 1H).
조제 XLV
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.01 (t, 3H) ; 1.25 (t, 3H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.68 (m, 4H) ; 3.76 (m, 5H) ; 3.86 (m, 1H) ; 4.18 (m, 2H) ; 6.55 (d, 1H) ; 6.95 (dd, 1H) ; 7.73 (d, 1H).
조제 XLVI
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.23 (m, 9H) ; 1.96 (m, 2H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.60 (m, 2H) ; 3.76 (m, 4H) ; 6.42 (d, 1H) ; 6.97 (dd, 1H) ; 7.73 (d, 2H).
조제 XLVII
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.01 (t, 3H) ; 1.22 (s, 9H) ; 1.27 (t, 3H) ; 1.80 (m, 2H) ; 1.96 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.60 (m, 3H) ; 3.80 (m, 4H) ; 4.17 (m, 2H) ; 6.44 (d, 1H) ; 6.95 (dd, 1H) ; 7.68 (d, 1H).
조제 XLVIII
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.00 (t, 3H) ; 1.25 (t, 3H) ; 1.81 to 1.95 (m, 6H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.43 (m, 1H) ; 3.73 (m, 1H) ; 3.88 (m, 1H) ; 4.16(m, 4H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.96 (dd, 1H) ; 7.45 to 7.59 (m, 3H) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.96 (m, 2H).
조제 LIV
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 3.89 (s, 3H) ; 6.17 (d, 1H) ; 7.14 (d, 1H).
조제 LVI
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.0 (t, 3H) ; 1.24 (t, 3H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.85 (s, 6H) ; 3.07 (m, 4H) ; 3.39 (m, 4H) ; 3.94 (m, 2H) ; 4.17 (q, 2H) ; 6.60 (d, 2H) ; 6.82 (d, 2H).
조제 LVIII
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.0 (t, 3H) ; 1.24 (t, 3H) ; 1.73 to 2.01 (m, 6H) ; 2.40 (m, 1H) ; 2.67 (m, 2H) ; 3.42 (m, 2H) ; 3.70 (s, 3H) ; 3.93 (m, 2H) ; 4.17 (q, 2H) ; 6.59 (d, 2H) ; 6.85 (m, 2H).
조제 LX
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.24 (t, 3H) ; 1.44 (d, 3H) ; 1.52 (m, 2H) ; 1.70 (m, 4H) ; 2.98 (m, 4H) ; 4.05 (q, 1H) ; 4.15 (q, 2H) ; 6.58 (d, 2H) ; 6.86 (d, 2H).
조제 LXI
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.20 (t, 3H) ; 1.32 (d, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.82 (m, 2H) ; 3.96 (m, 2H) ; 3.85 (m, 4H) ; 4.11 (q, 2H) ; 4.54 (q, 1H) ; 6.71 (d, 2H).
조제 LXII
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.27 (t, 3H) ; 1.45 (d, 3H) ; 2.56 (t, 4H) ; 3.42 (t, 4H) ; 4.08 (q, 1H) ; 4.20 (q, 2H) ; 6.62 (d, 2H) ; 6.89 (d, 2H).
조제 LXIII
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.23 (d, 6H) ; 1.24 (t, 3H) ; 1.44 (d, 3H) ; 2.32 (d, 2H) ; 3.25 (d, 2H) ; 3.82 (m, 2H) ; 4.08 (q, 1H) ; 4.16 (q, 2H) ; 6.61 (d, 2H) ; 6.85 (d, 2H).
조제 LXV
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.01 (t, 3H) ; 1.28 (t, 3H) ; 1.81 (m, 2H) ; 3.98 (m, 1H) ; 4.21 (q, 2H) ; 6.37 (m, 3H) ; 7.08 (q, 1H).
조제 LXVI
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.26 (t, 3H) ; 1.46 (d, 3H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.62 (m, 4H) ; 4.07 (q, 1H) ; 4.21 (q, 2H) ; 6.59 (d, 2H) ; 6.82 (d, 2H).
조제 LXVII
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.17 (t, 3H) ; 1.30 (d, 6H) ; 1.49 (s, 6H) ; 2.34 (m, 2H) ; 3.28 (d, 2H) ; 3.80 (m, 2H) ; 4.14 (q, 2H) ; 6.64 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H).
조제 LXVIII
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.28 (t, 3H) ; 1.44 (d, 3H) ; 1.53 (m, 4H) ; 1.81 (m, 4H) ; 3.41 (m, 4H) ; 4.17 (m, 3H) ; 6.53 (m, 4H).
조제 LXIX
1H NMR (DMSO d6, 250 MHz) : 1.13 (t, 3H) ; 1.32 (d, 3H) ; 1.93 (m, 2H) ; 3.28 (t, 4H) ; 3.45 (t, 4H) ; 3.77 (m, 2H) ; 3.90 (m, 1H) ; 4.05 (q, 2H) ; 5.15 (d, 1H) ; 6.52 (m, 6H) ; 7.43 (m, 1H) ; 8.03 (m, 1H).
조제 LXX
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.23 (t, 3H) ; 1.43 (d, 3H) ; 2.06 (q, 2H) ; 3.43 (t, 2H) ; 3.56 (t, 2H) ; 3.67 (t, 2H) ; 3.98 (m, 3H) ; 4.16 (q, 2H) ; 6.44 (t, 1H) ; 6.62 (q, 4H) ; 8.17 (d, 2H).
조제 LXXIII
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): 6.56 (m, 1H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.28 (m, 1H) ; 7.38 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.27 (s, 1H).
조제 LXXVII
1H NMR (DMSO d6, 250 MHz) : 3.11 (s, 3H) ; 3.57 (s, 2H) ; 7.02 (d, 1H) ; 7.37 (m, 2H).
실시예 226
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.51 (d, 3H) ; 3.22 (s, 4H) ; 3.86 (s, 4H) ; 4.58 (q, 1H) ; 5.41 (s, 1H) ; 6.90 (m, 4H) ; 7.32 (m, 4H).
실시예 246
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.39 (d, 3H) ; 3.21 (q, 4H) ; 3.37 (s, 3H) ; 3.53 (m, 2H) ; 3.68 (m, 2H) ; 3.84 (m, 6H) ; 4.12 (m, 2H) ; 4.37 (q, 1H) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.21 (d, 2H).
실시예 247
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.32 (d, 3H) ; 2.09 (m, 2H) ; 2.72 (t, 2H) ; 3.21 (q, 2H) ; 3.86 (m, 4H) ; 3.97 (t, 2H) ; 4.23 (q, 1H) ; 6.94 (m, 2H) ; 7.21 (m, 7H).
실시예 256
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.38 (d, 3H) ; 3.20 (q, 4H) ; 3.84 (q, 4H) ; 4.36 (q, 1H) ; 5.01 (q, 2H) ; 5.93 (s, 2H) ; 6.75 (d, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.05 (m, 2H) ; 7.22 (m, 2H).
실시예 257
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.41 (d, 3H) ; 1.94 (m, 2H) ; 2.73 (s, 1H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.62 (s, 2H) ; 3.85 (m, 4H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.40 (q, 1H) ; 6.95 (m, 2H) ; 7.24 (m, 2H).
실시예 258
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 0.93 (m, 3H) ; 1.37 (m, 2H) ; 1.51 (d, 3H) ; 1.65 (m, 2H) ; 2.66 (m, 2H) ; 3.22 (m, 4H) ; 3.85 (m, 4H) ; 4.58 (q, 1H) ; 6.96 (m, 2H) ; 7.28 (m, 6H).
실시예 263
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.40 (d, 3H) ; 2.79 (2t, 2H) ; 3.21 (t, 4H) ; 3.69 (s, 3H) ; 3.86 (t, 4H) ; 4.21 (t, 2H) ; 4.38 (q, 1H) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H).
실시예 264
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.39 (d, 3H) ; 2.02 (m, 2H) ; 3.21 (m, 4H) ; 3.32 (s, 3H) ; 3.48 (t, 2H) ; 3.86 (m, 4H) ; 4.01 (t, 2H) ; 4.35 (q, 1H) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H).
실시예 267
1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) : 1.33 (d, 3H) ; 2.58 (t, 2H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.16 (m, 2H) ; 3.44 (s, 1H) ; 3.74 (m, 2H) ; 4.97 (q, 1H) ; 7.03 (d, 2H) ; 7.27 (d, 2H) ; 7.36 (m, 4H)
실시예 269
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.40 (d, 3H) ; 1.61 (m, 6H) ; 3.22 (m, 4H) ; 3.51 (m, 1H) ; 3.82 (m, 2H) ; 3.86 (t, 4H) ; 4.06 (m, 2H) ; 4.23 (m, 1H) ; 4.39 (q, 1H) ; 4.74 (t, 1H) 6.96 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H).
실시예 276
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.54 (d, 3H) ; 2.92 (t, 2H) ; 3.22 (m, 4H) ; 3.88 (m, 6H) ; 4.58 (q, 1H) ; 6.97 (m, 2H) ; 7.31 (m, 6H).
실시예 285
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.44 (t, 3H) ; 3.21 (m, 4H) ; 3.79 (s, 3H) ;3.86 (m, 4H) ; 4.48 (m, 4H) ; 4.48 (q, 1H) ; 4.69 (d, 2H) ; 6.94 (d, 2H) ; 7.26 (d, 2H).
실시예 294
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.30 (m, 2H) ; 1.37 (d, 3H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 3.21 (m, 4H) ; 3.66 (t, 2H) ; 3.85 (m, 4H) ; 3.92 (m, 2H) ; 4.36 (q, 1H) ; 6.96 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H).
실시예 295
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.35 (d, 3H) ; 1.45 (m, 4H) ; 1.61 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) ; 3.22 (q, 4H) ; 3.65 (t, 2H) ; 3.85 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 4.35 (q, 1H) ; 6.97 (m, 2H) ; 7.24 (m, 2H).
실시예 301
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.27 (m, 3H) ; 1.41 (m, 3H) ; 1.69 (d, 3H) ; 3.21 (m, 4H) ; 3.86 (m, 4H) ; 4.23 (m, 2H) ; 4.38 (t, 1H) ; 5.50 (m, 1H) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.25 (m, 2H).
실시예 302
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.41 (m, 12H) ; 1.90 (t, 2H) ; 3.20 (m, 4H) ; 3.86 (m, 4H) ; 3.99 (t, 2H) ; 4.38 (q, 1H) ; 5.1 (m, 1H) ; 6.94 (d, 2H) ;7.23 (d, 2H).
실시예 312
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 0.97 (t, 3H) ; 1.39 (m, 5H) ; 1.70 (m, 2H) ; 3.21 (m, 4H) ; 3.88 (m, 6H) ; 4.35 (q, 1H) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H).
실시예 314
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) : 1.39 (d, 3H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.43 (m, 6H) ; 3.21 (m, 4H) ; 3.71 (t, 4H) ; 3.86 (q, 4H) ; 4.36 (q, 1H) ; 6.95 (m, 2H) ; 7.24 (m, 2H).
실시예 315
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 0.98 (d, 6H) ; 1.38 (d, 3H) ; 1.61 (m, 2H) ; 3.21 (m, 4H) ; 3.88 (m, 6H) ; 4.34 (q, 1H) ; 6.94 (d, 2H) ; 7.24 (m, 2H).
실시예 325
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.54 (d, 3H) ; 3.23 (t, 4H) ; 3.51 (s, 3H) ; 3.86 (m, 4H) ; 4.6 (d, 2H) ; 6.59 (d, 1H) ; 6.98 (m, 2H) ; 7.21 (m, 1H) ; 7.32 (m, 4H).
실시예 379
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 1.53 (d, 3H) ; 1.69 (m, 6H) ; 3.23 (m, 4H) ; 3.92 (s, 3H) ; 4.59 (q, 1H) ; 6.97 (d, 2H) ; 7.24 (d, 1H) ; 7.25 (m, 2H) ; 7.59 (m, 2H) ; 8.08 (m, 2H).
본 발명에 따른 구조식 I의 화합물에 대해 혈액에서 혈당증의 준위를 감소시키는 이들의 능력을 평가하기 위해 아래와 같은 약리학적 실험을 행하였다.
실험방법
생체내 연구는 CERJ (Route des Chenes Secs - BP 5 - 53940 Le Genest St Isle-France)에 근거한 숫것(male) C57BL/KsJ-db/db 마우스에 의한 실험으로 이루어졌다.
이 마우스는 필터커버가 장착된 우리 안에 수용되고, 방사된 표준 영양원 뿐만 아니라 여과된 음료수에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 사용된 모든 물품(우리, 공급되는 병, 피펫 및 면도기)은 오토크레이브, 방사 또는 살균제에 침지하여 멸균시켰다. 실온은 23 ±2 ℃를 유지하도록 하고, 명암 싸이클을 12 시간으로 하였다.
환경적응 기간 중 각 동물(마우스)은 CO2/O2혼합가스 흡입으로 인한 마취상태하에서 전자 칩의 도움으로 시술이 진행되었다.
10 내지 11주 동안 키운 10마리의 마우스로 구성된 그룹을 대상으로 하여 치료 및 시술을 하였다. 생성물로는 아라비아껌을 3%로 현탁시켜 각 동물에게 매일 아침 캐뉼라의 도움으로 10일 동안 하루 2회 투여한다. 생성물은 200 mg/kg 이하의복용량으로 시험된다.
혈액 샘플은 시험 전에 그리고 마지막으로 생선물 투여 후 3시간 뒤에 샘플링 한다. 동물은 CO2/O2혼합가스의 흡입에 의해 마취되고, 혈액은 정맥동으로 부터 채취하여 건조시킨 튜브에 수집한 다음 이를 냉동상태에서 보관한다. 샘플링 후 1시간 안에 2,800 g(15분, 4℃)에서 원심분리에 의해 혈청을 분리한다. 이 샘플은 분석시 까지 -20℃에서 보관한다.
글루코스 및 트리글리세라이드의 혈청 준위는 코넬랩(Konelab) 키트의 도움으로 코넬랩 30 분석기로 판정한다. 처리 전 3 g/l 이하의 혈당증을 갖는 동물은 본 연구에서 배제한다.
각 그룹에 대해서, 치료 전 후의 글루코스 및 트리글리세라이드의 평균 준위를 산출하고, 그 결과로서 시간당 이들 평균 백분율의 변화로 표시한다.
글루코스 및 트리글리세라이드 준위의 백분율 변화로 표현되는 결과는 본 발명에 따른 구조식 I의 화합물 또는 이들의 비독성 산 부가염이 혈당증의 준위를 -73 %의 값으로 떨어트리고, 트리글리세라이드의 준위를 -56 %의 값으로 떨어트릴 수 있다는 것을 보여준다. 또한, 본 발명에 의한 화합물로 수행하는 치료는 우수한 지질 변수의 변화가 수반된다는 것을 관찰할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 척추동물에 있어서, 특히 인간에 있어서, 당뇨병의 치료를 위한 치료제의 활성 주제로 사용될 수 있는 것이다. 이들은 예를들면, 과트라이글리세라이드혈증 및 죽상동맥경화증과 같은 혈액에 있어 트리글리세라이드의과잉으로 기인한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
더욱 일반적으로는, 이 화합물은 성인 당뇨, 고혈압, 이상지방혈증, 심혈관 질환 및 비만과 같은 과트리글리세라이드혈증 또는 과혈당증과 연계된 질병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용되어질 수 있다. 이들은 또한 당뇨병에 있어 미소혈관계 또는 거대혈관계 합병증에 기인하는 각종 질병의 치료, 특히 신장계 또는 중앙 신경계의 치료에 유용하고, 상기 합병증은 일반적으로 X 대사 증후군과 연계된 것이많다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 뇌의 국소빈혈 또는 뇌의 혈관부증상 등의 치료에 특히 유용하다.
본 발명에 의한 화합물을 이용한 약학적 조성물은 현저하기로는 통상적인 비독성 부형제와 이들 화합물의 조합에 의해, 이 분야의 통상인에게 잘 알려진 방법에 따라 제제화될 수 있고, 바람직하기로는 경구의 경로를 통해 투여될 수 있는 치료제, 즉 캡슐 또는 정제를 수득하기 위해 제제화될 수 있다. 실질적으로는 경구의 경로를 통한 화합물의 투여의 경우에는 남성에 있어 매일의 복용량은 바람직하기로는 5 내지 500mg 사이이다. 비록 캡슐 또는 정제 형태의 제제가 환자에게는 바람직하지만, 본 발명에 의한 화합물은 또한 다른 생약제제형으로 처방될 수 있는데, 즉 환자가 고체의 경구제제를 받아들일 수 없는 상태이거나 또는 치료가 매우 빠른 활성 주제의 생체이용성을 필요로 할 때 다른 생약제제형으로 처방할 수도 있다.
따라서, 치료제는 마실 수 있는 시럽의 형태로, 특히 바람직하기는 피하 또는 근육에 주사를 할 수 있는 형태로 처방할 수도 있다.

Claims (14)

  1. 아래로 부터 선택된 것을 특징으로 하는 티오하이단토인 유도체:
    a) 하기 구조식(I)의 화합물
    ......... (I)
    여기서,
    R1은 할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-
    C4알킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플
    루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 또는
    기로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 원자나 원자의 기로 비치환된 또는
    치환된 방향족 고리를 나타내고,
    R2는:
    수소 원자,
    임의적으로 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 갖는 직쇄, 분지 또는 고리형
    C1-C7알킬 기,
    C1-C3할로알킬 기,
    직쇄 또는 분지 C3-C5알케닐 기,
    직쇄 또는 분지 C3-C4알키닐 기,
    C2-C6하이드록시알킬 기,
    C2-C4아미노알킬 기,
    C2-C3시아노알킬 기,
    하나 또는 그 이상의 R7치환체로 치환된 직쇄 또는 분지 C1-C3알킬 기, 또는
    할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C4알
    킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로,
    트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 디플
    루오로메틸렌디옥시, 아미노술포닐, 디메틸아미노, C1-C3하이드록시알킬, 카
    르복실 산, C2-C3알킬 에스테르, 메탄술포닐아미노, 벤젠술포닐아미노,t-부
    톡시카르보닐아미노, 또는
    기로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 원자 또는 원자의 기로 비치환된 또
    는 치환된 방향족 고리를 나타내고,
    R3, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬 기를 나타내고,
    R4는 수소 원자, C1-C4알킬 기 또는 하이드록시 기를 나타내고, 또는
    R3및 R4는 함께 메틸렌기를 형성하고, 또는
    R5및 R6는 함께 에틸렌기 -CH2-CH2- 를 형성하고,
    R7은 유리기 이거나 C1-C3알킬 기로 에스테르화 된 카르복실 산 기, 하나
    또는 그 이상의 메톡시, 페닐 또는 메틸렌디옥시 기로 비치환된 또는 치환된
    페닐 고리, 2-퓨릴 고리, 2-, 3- 또는 4-피리디닐 고리 또는 4-모르폴리닐
    기를 나타내고,
    m = 2 또는 3,
    X 는 산소 원자, 황 원자, 술폭사이드 기, 술포닐 기, 카르보닐 기,
    기 또는,
    기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, 하이드록시기, C1-C2하이드록시알킬기, 벤조일기 또는
    CO2CH3기를 나타내고,
    R9은 수소 원자를 나타내거나 또는 R8과 에틸렌디옥시기를 형성하고,
    R10은 메틸기, C2-C4하이드록시알킬기, 1-옥소-C2-C4-알킬기, SO2N(CH3)2기,
    2-피리디닐기 또는 2-피리미디닐기를 나타내고,
    이 조건에서 적어도 하나의 R1및 R2치환체는 적어도 하나가
    기로 치환된 방향족 고리를 나타낸다.
    그리고
    b) 현저하게 약학적으로 허용되는 염으로서의 상기 구조식 I의 화합물의 산부가염.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 아래에서 선택됨을 특징으로 하는 티오하이단토인 유도체:
    a) 구조식 화합물
    (I)
    여기서
    R1은 하나 또는 그 이상의 원자 또는 할로겐류, 직쇄 C1-C4알킬 또는
    기로 부터 선택된 원자의 기로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 나타내고,
    R2는
    직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C7알킬기,
    직쇄 C3-C5알케닐기, 또는
    할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄 C1-C4알킬, 직쇄 C1-C4알킬티
    오, 아미노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
    메틸렌디옥시 또는
    기로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 원자 또는 원자의 기로 선택적으로
    치환된 페닐, 2-티에닐 또는 3-피리디닐 고리를 나타내고,
    R3는 수소 원자, 직쇄 C1-C4알킬기, 또는 하이드록시기를 나타내고,
    R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 C1-C4알킬기를 나타
    내고,
    X 는 산소 원자, 술폭사이드기, 술포닐기, 또는 C1-C2하이드록시알킬기로 치
    환된 카르보닐기를 나타내고,
    이 조건에서 적어도 하나의 R1및 R2치환체는 적어도 하나가
    기로 치환된 방향족 고리를 나타낸다.
    그리고,
    b) 현저하게 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서의 상기 구조식 (I)의 화합물의 산부가염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 아래의 기로서 파라 위치에서 치환된 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 티오하이단토인 유도체.
    여기서, X, m, R5및 R6은 청구 항1에서 기술된 것과 같다.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 산소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 티오하이단토인 유도체.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 수소 원자를 나타내고, R4는 메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 티오하이단토인 유도체.
  6. 아래와 같은 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 청구항 1 내지 5의 어느한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    1) 하기 구조식의 아미노산
    (II)
    여기서
    R1은 할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형 C1-C4
    알킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루
    오로메톡시, 메틸렌디옥시, 또는
    기로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 원자나 원자의 기로 비치환된 또는
    치환된 방향족 고리를 나타내고
    m은 2 또는 3을 나타내며,
    X 는 산소 원자, 황 원자, 술폭사이드기, 술포닐기, 카르보닐기,
    기(group), 또는:
    기(group)를 나타내고,
    R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기를 나
    타내고,
    R8은 수소 원자, 하이드록시기, C1-C2하이드록시알킬기, 벤조일기 또는
    CO2CH3기를 나타내고,
    R9는 수소 원자를 나타내거나 R8과 에틸렌디옥시기를 나타내고,
    R10은 메틸기, C2-C4하이드록시알킬기,1-옥소-C2-C4-알킬기, SO2N(CH3)2기,
    2-피리디닐기 또는 2-피리미디닐기를 나타낸다.
    을 다음의 구조식(III)
    R2- N = C = S (III)
    여기서, R2는:
    임의로 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 갖는 직쇄, 분지 또는 고리형
    C1-C7알킬기,
    C1-C3할로알킬기,
    직쇄 또는 분지 C3-C5알케닐기,
    직쇄 또는 분지 C3-C4알키닐기,
    C2-C6하이드록시알킬기,
    보호 C2-C4아미노알킬기,
    C2-C3시아노알킬기,
    하나 또는 그 이상의 R7치환체로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지 C1-C3
    알킬기, 또는
    할로겐류, 직쇄 또는 분지 C1-C4알콕시, 직쇄, 분지 또는 고리형
    C1-C4알킬, 직쇄 또는 분지 C1-C4알킬티오, 시아노, 하이드록시, 니
    트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌
    디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 아미노술포닐, 디메틸아미노, C1-C3
    하이드록시알킬, 카르복실 산, C2-C3알킬 에스테르, 메탄술포닐아미
    노, 벤젠술포닐아미노,t-부톡시카르보닐아미노, 또는
    기를 나타내고,
    용매에서, 비극성 염기의 존재하에서, 10℃ 내지 용매의 환류온도 사이에서, 2 내지 4 시간 동안 반응시켜, 다음 구조식 (I)
    (I)
    여기서, R1, R2, R3, R4는 상기한 바와 같이, 적어도 하나의 R1및
    R2기는 그 구조에 있어 적어도 하나가 다음의 구조식
    에 의해 치환된 방향족 고리를 포함하고 있음,
    을 수득하는 것.
    그리고,
    2) 만일 필요하다면, 유기 또는 무기 산으로서의 상기 구조식 I의 화합물의부가염을 수득하는 것.
  7. 하기 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    1) 구조식(IIa)의 아미노산 에스테르:
    (IIa)
    여기서, R1, R3및 R4는 상술한 방법 A에 기술된 구조식 II의 화합
    물에 대해 나타난 R1, R3및 R4치환체의 것에 유사한 것을 의미하
    고, Ra 는 C1-C3알킬기, 바람직하기로는 에틸기를 나타냄,
    을 상기한 방법 A에서 기술한 바와 같은 다음의 구조식 (III)
    R2- N = C = S (III)
    의 이소티오시아네이트 와 용매를 약산의 존재하에서, 50℃ 내지 용매의 끓는 온도 사이에서, 2 내지 25 시간 동안 반응시켜, 다음 구조식 (I)
    (I)
    여기서, R1, R2, R3, R4는 상술한 바와 같고, 적어도 하나의 R1및
    R2기는 상술한 바와 같이 그 구조에 적어도 하나가 다음 구조식
    에 의해 치환된 방향족 고리를 포함하는 것으로 이해됨,
    을 수득하는 것;
    그리고,
    2) 만일 필요하다면, 유기 또는 무기 산으로 상기 구조식 I의 화합물의 부가 염을 수득하는 것.
  8. 다음의 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 청구항 1 내지 5의 어느한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    1) 구조식(IIa)의 아미노산 에스테르:
    (IIa)
    여기서, R1, R3및 R4는 상술한 방법 A에 기술된 구조식 II의 화합물에 대해
    나타난 R1, R3및 R4치환체의 것에 유사한 것을 의미하고, Ra 는 C1-C3알킬
    기, 바람직하기로는 에틸기를 나타냄,
    을 상기 방법 A에서 기술한 바와 같은 다음의 구조식
    R2- N = C = S (III)
    의 이소티오시아네이트와, 약산의 존재하에서, 극초단파 방사하에, 2 내지 15분 동안 반응시켜, 다음 구조식 I
    (I)
    여기서, R1, R2, R3, R4는 상술한 바와 같고, 적어도 하나의 R1및 R2기는
    상술한 바와 같이 그 구조에 적어도 하나가 다음 구조식
    에 의해 치환된 방향족 고리를 포함하는 것으로 이해됨,
    을 수득하는 것;
    그리고,
    2) 만일 필요하다면, 유기 또는 무기 산으로 상기 구조식 I의 화합물의 부가 염을 수득하는 것.
  9. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 적어도 하나의 청구항 1 내지 5의 하나에 따른 구조식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 하나를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 약학적으로 활성기질로서, 그 사용을 위한 청구항 1 내지 5의 어느 하나에 따른 구조식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  11. 과혈당증에 기인된 질환 또는 당뇨병을 치료하기 위한 치료제의 조제를 위한 청구항 1 내지 5의 어느 하나에 따른 구조식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
  12. 과트리글리세라이드혈증 및 이상지방혈증을 치료하기 위한 치료제의 조제를 위한 청구항 1 내지 5의 어느 하나에 따른 구조식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
  13. 비만을 치료하기 위한 치료제의 조제를 위한 청구항 1 내지 5의 어느 하나에 따른 구조식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
  14. 뇌의 혈관부증상을 치료하기 위한 치료제의 조제를 위한 청구항 1 내지 5의 어느 하나에 따른 구조식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
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