KR20030082545A

KR20030082545A - 인돌로카바졸의 상 이동 촉매된 글리코시드화

Info

Publication number: KR20030082545A
Application number: KR10-2003-7005897A
Authority: KR
Inventors: 페트릴로다니엘이; 웨이스만스티븐에이; 로센카이; 히라가쇼우이치; 사타케노부야
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드; 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2003-10-22
Also published as: HUP0302923A2; AU2894502A; NO20031922L; IL155543A0; CZ20031209A3; PL365574A1; NO20031922D0; EA200300525A1; JP3554560B2; AU2002228945B2; CN1240380C; IS6791A; US20040024196A1; KR100813086B1; US20020058803A1; HK1064053A1; EA005209B1; CA2426815A1; MXPA03003871A; US6555677B2

Abstract

본 발명은 종양 세포 증식을 억제하여 포유동물 등에서 암 치료에 유용한 인돌로피롤로카바졸 유도체의 제조에 유용한 중간물질을 제공하기 위한 신규한 글리코시드화 방법에 관한 것이다.

Description

인돌로카바졸의 상 이동 촉매된 글리코시드화{Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole}

본 발명은 종양 세포의 증식을 억제하여 포유동물 등에서 암의 치료에 유용한 인돌로피롤로카바졸 유도체의 제조에 유용한 중간물질을 제조하기 위한 신규한 글리코시드화 방법에 관한 것이다.

암 화학요법 분야에서, 다수의 화합물이 이미 항종양제로서 실용화되어 왔다. 그러나, 다양한 종양에 대해 작용하는 보다 효력있는 화합물의 개발을 계속 필요로 한다[참고문헌: Proceedings of the 47th General Meeting of the Japan Cancer Society, pp. 12-15(1988)]. 이러한 필요가 인돌로카바졸 유도체의 개발을 유도하였다[참고문헌: 미국 특허 제4,487,925호; 제4,552,842호; 제4,785,085호; 제5,591,842호 및 제5,922,860호; 일본 특허 제20277/91호; Journal of Antibiotics, Vol. 44, pp. 723-728(1991); WO 91/18003; WO 98/07433; 및 EP0545195 A1]. 이러한 화합물은 토포이소머라제 억제제로서 작용하여 암 치료에 유용한 것으로 나타났다[참고문헌: Cancer Chemother. Pharmacol. 34(suppl): S41-S45 (1994)].

다수의 암 치료에서 이들 화합물의 성공은 이들 합성을 위한 개선된 방법의개발을 필요로 하였다[참고문헌: Bioorg. & Med. Chem. Letters 2000, 10, 419; Tetrahedron 1997, 53, 5937; Tetrahedron 1997, 53, 585; 및 Synthesis 1976, 414]. 그러나, 이전에 공지된 방법은 바람직하지 않은 용매, 수은 또는 은 염의 사용, 저수율 및 더디거나 연장된 정제 단계를 필요로 하면서 원하지 않는 부산물의 생성을 포함하는 다수의 문제점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 이전 공지된 합성에서의 내재된 문제점을 극복하면서, 인돌로피롤로카바졸-유도된 항종양 물질의 제조에 유용한 중간물질에 대한 신규한 경로를 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 종양 세포의 증식을 억제하여 포유동물 등에서 암의 치료에 유용한, 하기 화학식 I과 같은 인돌로피롤로카바졸 유도체의 제조에 유용한 중간물질을 제조하기 위한 신규한 글리코시드화 방법이다.

본 발명의 양태는,

(a) 푸라노스 또는 피라노스를 활성화 시약과 반응시켜 활성화된 당을 제조하는 단계; 및

(b) 2용매계(biphasic system) 중의 상 이동 촉매 및 알칼리 수산화물 수용액의 존재하에, 활성화된 당을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로 예시된다.

화학식 I

상기식에서,

Q는 O, N-R, S, 또는 CH₂이고;

X¹및 X²는 독립적으로, 1) H, 2) 할로겐, 3) OH, 4) CN, 5) CN, 6) CF₃, 7) (C=O)NO₂, 8) (C=O)C₁-C₆알킬, 9) (C=O)OC₁-C₆알킬, 10) OCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, 11) NO₂, 12) 9-플루오레닐메틸카보닐, 13) NR₅R₆, 14) OC₁-C₆알킬, 15) C₁-C₆알킬, 16) C₁-C₆알킬렌아릴, 및 17) OC₁-C₆알킬렌아릴로부터 선택되고;

R 및 R¹중 하나가 푸라노스 그룹 또는 피라노스 그룹인 경우, R 및 R¹은 독립적으로, 1) H, 2) (C=O)C₁-C₆알킬, 3) (C=O)CF₃, 4) (C=O)OC₁-C₆알킬, 5) 9-플루오레닐메틸카보닐, 6) 푸라노스 그룹, 또는 7) 피라노스 그룹이며;

R²및 R³은 독립적으로 OH 또는 H이거나,

R²및 R³은 함께 옥소 그룹을 형성하고;

R⁴는, 1) H, 2) C₁-C₁₀알킬, 3) CHO, 4) (C=O)C₁-C₁₀알킬, 5) (C=O)OC₁-C₁₀알킬, 6) C₀-C₁₀알킬렌아릴, 또는 7) C₀-C₁₀알킬렌-NR⁵R⁶이며;

R⁵및 R⁶은 독립적으로, 1) H, 2) (C₁-C₈알킬)-(R⁷)₂, 3) (C=O)O(C₁-C₈알킬), 4) 9-플루오레닐메틸카보닐, 5) OCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, 6) (C=O)(C₁-C₈알킬), 7) (C=O)CF₃, 또는 8) (C₂-C₈알케닐)-(R⁷)₂이거나,

R⁵및 R⁶은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-프탈이미도를 형성하며;

R⁷은, 1) H, 2) OH, 3) OC₁-C₆알킬, 또는 4) 비치환되거나, OH, O(C₁-C₆알킬), 및 (C₁-C₃알킬렌)-OH로부터 선택되는 2개 이하의 그룹으로 치환된 아릴이고;

R^1a는 Q가 O, S, CH₂, 또는 N-R이고, R이 H가 아닌 경우, H이고, 그렇지 않은 경우 R^1a는 R¹으로부터 선택된다.

또다른 양태는 상기 기재된 방법으로, 여기서, R 또는 R¹이 각각 푸라노스 그룹 또는 피라노스 그룹으로서 정의되는 경우, R 및 R¹은 독립적으로 화학식 IIA의 푸라노스 그룹 또는 화학식 IIB의 피라노스 그룹으로부터 선택되고;

단계 (a)에서 푸라노스 또는 피라노스는 각각 화학식 IIIA의 푸라노스 또는 화학식 IIIB의 피라노스이다.

상기식에서,

R⁸은 독립적으로, 1) 수소, 2) C₁-C₆알킬, 3) OH, 4) 할로겐, 5) O(C₁-C₆알킬), 6) O(C₁-C₆알킬렌)-아릴, 7) OSO₂(C₁-C₆알킬), 8) OSO₂아릴, 9) OCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, 10) O(C=O)(C₁-C₆알킬), 11) O(C=O)CF₃, 12) 아지도, 또는 13) NR⁵R⁶으로부터 선택되거나,

동일한 탄소상의 두개의 R^8'는 함께 옥소, =N-R⁵, 또는 =N-R⁷이다.

또다른 양태에서, 단계 (a)에서 활성화 시약은 산 할로겐화물, 설포네이트,포스페이트, 설페이트, 보레이트, 또는 아세테이트로부터 선택되고, 단계 (b)에서 2용매계는 탄화수소, 니트릴, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 케톤으로부터 선택된 유기 용매, 또는 무극성 비양자성 용매로 구성된다.

또다른 양태는 활성화 시약이 SOCl₂또는 옥살릴 클로라이드로부터 선택되는, 상기 기재된 방법이다.

추가의 양태는 2용매계가 메틸-t-부틸 에테르, 디클로로메탄, 또는 트리플루오로톨루엔으로 구성되는, 상기 기재된 방법이다.

또다른 양태에서, 단계 (b)에서 상 이동 촉매는 (R^a)₄M⁺A^-이고;

이때, R^a는 독립적으로 H 또는 C₁-C₁₈지방족 탄화수소이며;

M은 N 또는 P이고;

A는 OH, F, Br, Cl, I, HSO₄, CN, MeSO₃, 또는 PhCH₂CO₂이다.

바람직한 양태는 상 이동 촉매가 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드인, 상기 기재된 방법이다.

또다른 바람직한 양태는 상기 기재에 따른 방법으로, 여기서, 단계 (b)에서 알칼리 수산화물 수용액은 약 5% 내지 약 95% w/w의 농도를 갖고, 알칼리 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화세슘으로부터 선택된다.

또한 알칼리 수산화물 수용액이 약 45% 내지 약 50% w/v의 농도를 갖고, 알칼리 수산화물이 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 방법이 바람직하다.

보다 바람직한 양태는,

(a) 화학식 VI의 당 유도체를 산 염화물과 반응시켜 활성화된 당을 제조하는 단계; 및

(b) t-부틸 메틸 에테르 중의 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드 및 알칼리 수산화물 수용액의 존재하에, 활성화된 당을 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법이다.

상기식에서,

R⁴는, 1) H, 2) C₁-C₁₀알킬, 3) CHO, 4) (C=O)C₁-C₁₀알킬, 5) (C=O)OC₁-C₁₀알킬, 6) C₀-C₁₀알킬렌아릴, 또는 7) C₀-C₁₀알킬렌-NR⁵R⁶이고,

R⁵및 R⁶은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N-프탈이미도를 형성하며;

R⁷은, 1) H, 2) OH, 3) OC₁-C₆알킬, 또는 4) 비치환되거나, OH, O(C₁-C₆알킬), 및 (C₁-C₃알킬렌)-OH로부터 선택된 2개 이하의 그룹으로 치환된 아릴이고;

R⁹는, 1) H, 2) C₁-C₆알킬, 3) (C₁-C₆알킬렌)-아릴, 4) SO₂(C₁-C₆알킬), 5)SO₂아릴, 6) CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, 7) (C=O)(C₁-C₆알킬), 또는 8) (C=O)CF₃이다.

또다른 바람직한 양태는,

(a) 화학식 IX의 당 유도체를 티오닐 클로라이드와 반응시켜 활성화된 당을 제조하는 단계;

(b) t-부틸 메틸 에테르 중의 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드 및 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 수용액의 존재하에, 활성화된 당을 화학식 X의 화합물과 커플링시켜 글리코시드화 화합물 XI을 형성하는 단계;

(c) 글리코시드화 생성물 XI를 수소 가스의 존재하에 촉매적 팔라듐과 반응시킴으로써 탈보호시켜 탈보호된 글리코시드화 생성물 XII를 생성하는 단계;

(d) 탈보호된 글리코시드화 생성물 XII를 알칼리 수산화물 수용액과 반응시켜 무수물 XIII을 형성하는 단계; 및

(e) 무수물 XIII을 2-하이드라지노-1,3-프로판디올과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법이다.

또한, 단계 (A)가 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도로 t-부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란내에서 수행되고, 단계 (B)가 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도로 수행되는 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 바와 같은 방법이 바람직하다.

마지막 양태는 상기 기재된 방법으로, 여기서, 단계 (b)에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드전에 부가된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축, 및 키랄 면을 가질 수 있고[참고문헌: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190], 라세미체, 라세미체 혼합물로서, 및 개개의 부분입체이성체로서, 본 발명에 포함되는 광학 이성체를 포함하는 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물과 함께 발생할 수 있다. 부가로, 본원에 기재된 화합물은 토우토머로서 존재할 수 있고, 오직 하나의 토우토머 구조만이 제시된다고 해도, 토우토머형 두개 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

임의의 변수(예: X¹, X², R⁸, R⁹등)가 임의의 구조에서 1회 이상 나타나는 경우, 각각의 경우에 대한 이의 정의는 모든 다른 경우에 대해 독립적이다. 또한, 치환체 및 변수의 배합은 이러한 배합이 안정적인 화합물을 야기하는 경우에서만 허용될 수 있다. 치환체로부터 환계내로 그어진 선은 표시된 결합이 임의의 치환가능한 환 탄소 원자에 결합될 수 있다는 것을 나타낸다. 환계가 폴리사이클릭인 경우, 상기 결합이 오직 기부 환상의 임의의 적절한 탄소 원자에 결합되도록 의도된다.

본 발명의 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고, 용이하게 사용할 수 있는 출발 물질로부터 당해 분야 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시되는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해, 당해 분야 숙련가에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.

본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄, 직쇄, 및 사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘다를 포함하는 것으로 간주된다. 예를 들며, "C₁-C₆알킬"과 같은 C₁-C₆은 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 배열로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, 특히 "C₁-C₆알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등 뿐만 아니라 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 디메틸사이클로부틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 등을 포함한다. 알킬 치환체는 비치환되거나 할로겐, C₁-C₆알킬, OH, OC₁-C₆알킬, O(C=O)C₁-C₆알킬, O(C=O)OC₁-C₆알킬, 아미노, 아미도, CO₂H, CN, NO₂, N₃, C₁-C₆퍼플루오로알킬, 및 OC₁-C₆퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다. "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 제시된 수의 탄소 원자의 알킬 그룹을 나타낸다.

용어 "알케닐"은 탄소 원자를 2 내지 10개 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 비-방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 바람직하게는 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하고, 4개까지의 비-방향족탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C₂-C₆알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 그룹이 제시되는 경우, 치환될 수 있다.

특정 예에서, 치환체는 (C₀-C₆)알킬렌-NR⁵R⁶과 같이 0을 포함하는 탄소의 범위로 정의될 수 있다. R⁵및 R⁶이 H로서 선택되는 경우, 이의 정의는 NH₂뿐만 아니라 -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)NH₂, -CH₂CH(NH₂)CH₃등을 포함할 것이다. 이러한 경우에, 이가의 라디칼 상의 치환체가 임의의 부위에 결합될 수 있고 말단 부위에 제한되는 것은 아닌 것으로 간주된다.

본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 경우, 할로겐, C₁-C₆알킬, OH, OC₁-C₆알킬, O(C=O)C₁-C₆알킬, O(C=O)OC₁-C₆알킬, 아미노, 아미도, CO₂H, CN, NO₂, N₃, C₁-C₆퍼플루오로알킬, 및 OC₁-C₆퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.

당해 분야 숙련가에 의해 인지된 바와 같이, 본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

"(C₁-C₈알킬)-(R⁷)₂"와 같은 정의가 사용되는 경우, 변수 R⁷이 알킬 잔기를 따라 임의의 부위에 결합된 것으로 간주된다. 따라서, R⁷이 OH로서 정의된 경우, 상기 정의는 CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH(CH₃)CH(OH)CH₃, CH(CH₃)CH(OH)CH₂-CH(OH)CH₃등을 포함할 것이다.

용어 "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 단순히 각각 명시된 수의 이가의 탄소의 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 알케닐 그룹을 나타낸다. 예를 들면, "C₁-C₄알킬렌"은 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂- 등을 포함한다.

R 및 R¹의 정의는 푸라노스 및 피라노스 당 유도체를 포함한다. 바람직한 당 유도체는 D-글루코피라노스와 같은 O-보호된 피라노스; 6-데옥시-6,6-디플루오로-D-글루코피라노스; 6-데옥시-6-아지도-D-글루코피라노스; 6-아미노-6-데옥시-D-글루코피라노스; 6-아지도-D-글루코피라노스; 6-아미노-D-글루코피라노스; 4-데옥시-4,4-디플루오로-6-데옥시-6-아지도-D-글루코피라노스; 2-플루오로-D-글루코피라노스; D-갈락토피라노스; 4-데옥시-D-갈락토피라노스; 4-데옥시-D-글루코피라노스; 및 4-메톡시-D-글루코피라노스이다[참고문헌: 예를 들면, WO 98/07433이 본원에 참조로서 인용된다]. 바람직한 푸라노스는 자일로푸라노스, 아라비노푸라노스, 리보푸라노스, 알로푸라노스, 및 2-데옥시리보푸라노스를 포함한다.

R⁹는 일반적으로 임의의 공지된 O-보호 그룹일 수 있다. 이러한 보호 그룹의 예는 벤질, p-니트로벤질, 톨릴 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 바람직한 보호 그룹은 벤질(Bn), 즉, CH₂Ph이다. 다른 적절한 보호 그룹은 당해 분야 숙련가에게 공지될 것이며, 이의 예는 문헌[참고문헌: Protective Groups in Organic Synthesis by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene; John Wiley & Sons, 3^rded. (1999)]에서 발견될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "2용매계"는 수성 상 및 유기 상으로 이루어진 2-상 용매계를 나타낸다.

커플링을 위해 당을 활성화시키는 활성화 시약의 선택은 당해 분야 숙련가에 의해 용이하게 인지될 수 있다. 이러한 시약의 예는 산 할로겐화물(예: SOCl₂, POCl₃, SOBr₂, POBr₃, PBr₃및 옥살릴 클로라이드), 설포닐 할라이드 등을 포함한다. 바람직한 시약은 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드이다. 티오닐 클로라이드가 가장 바람직하다. 활성화에서 기타 유용한 시약은 트리페닐 포스핀/I₂, 및 트리페닐 포스핀/아지도디카복실레이트를 포함한다.

당을 활성화시키기 위한 반응에서 사용된 적절한 용매는 숙련된 화학자에 의해 확인될 수 있다. 바람직한 용매는 탄화수소(예: 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 및 헥산), 니트릴(예: 아세토니트릴), 에테르(예: t-부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 카본테트라클로라이드, 클로로포름, 트리플루오로톨루엔 및 디클로로벤젠), 케톤(예: 메틸 이소부틸 케톤 및아세톤), 및 무극성 비양자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논)이다. 보다 바람직한 용매는 t-부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란이다. 가장 바람직한 용매는 t-부틸 메틸 에테르이다.

활성화 반응은 약 -50℃ 내지 약 200℃의 온도 범위로 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 약 -10℃ 내지 약 30℃이다.

유사하게, 2용매성 커플링 반응에 사용하기 위한 적절한 용매는 당업자에 의해 쉽게 인지될 것이다. 적절한 용매는 탄화수소(예: 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 및 헥산), 니트릴(예: 아세토니트릴), 에테르(예: t-부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 카본테트라클로라이드, 클로로포름, 트리플루오로톨루엔 및 디클로로벤젠), 케톤(예: 메틸 이소부틸 케톤 및 아세톤), 및 무극성 비양자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논)를 포함한다. 바람직한 용매는 t-부틸 메틸 에테르, 디클로로메탄, 및 트리플루오로톨루엔이다.

커플링 반응은 약 -50℃ 내지 약 200℃의 온도 범위로 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다.

커플링 반응을 위한 바람직한 염기는 알칼리 수산화물, 예를 들어, 수산화리튬, -나트륨, -칼륨, 및 -세슘이다. 수산화칼륨 및 수산화나트륨이 보다 바람직하다. 물 중의 염기 농도는 약 5% w/w 내지 약 95% w/w 로 달라질 수 있다. 보다 바람직한 농도는 약 45% 내지 약 50% w/w이다.

커플링 반응에서 바람직한 상 이동 시약은 화학식 (R^a)₄M⁺A^-이고, 여기서, R^a는 독립적으로 H 또는 C₁-C₁₈지방족 탄화수소이고; M은 N 또는 P이며; A는 OH, F, Br, Cl, I, HSO₄, CN, MeSO₃, 또는 PhCH₂CO₂이다. 바람직한 상 이동 촉매는 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드이다. 기타 적절한 상 이동 촉매는 트리스-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(TDA-1); BnEt₃N⁺Cl^-; 및 (Bu)₃NH⁺HSO₄ ^-를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

반응식의 개요

반응식 A는 글리코시드화 기질 A-6의 제조에 대한 하나의 가능한 일반화된 접근을 예시한다. 다른 접근은 당해 분야에 공지되어 있고, 이의 몇몇은 문헌[참고문헌: Kojiri et al., 미국 특허 제5,922,860호(2000년 7월 13일 허여)]에 교시되어 있고, 본원에 참조로서 인용된다. 반응식 B는 타입 B-3의 중간물질을 제조하기 위해 A-6의 상 이동 촉매된 글리코시드화를 나타낸다. 반응식 C 및 D는 토포이소머라제 억제제로서 유용한 것으로 공지된 화합물을 제공하기 위해서 가능한 추가의 변형을 나타낸다.

제공된 실시예는 본 발명의 추가의 이해를 돕기 위한 것이다. 사용된 특정 물질, 종류 및 상태는 본 발명을 추가로 예시하고자 한 것이고, 적당한 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

본 발명의 글리코시드화 반응에서 사용된 중간물질 5는 문헌[참고문헌: Kojiri et al., 미국 특허 제5,922,860호(2000년 7월 13일 허여)]에 기재된 방법으로 수득될 수 있고, 본원에 참조로서 인용된다. 본 방법은 실시예 1 내지 5를 통해 하기 설명된다.

실시예 1

화학식 1의 화합물의 제조

284g의 6-벤질옥시인돌을 3리터의 THF중에 용해시켰고, 2.7리터의 리튬 헥사메틸디실라지드(THF중의 1M 용액으로서)를 여기에 부가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 45분 동안 질소 대기하에 교반한 후, 340g의 2,3-디브로모-N-메틸말레이미도를 함유하는 3리터의 THF 용액을 1시간에 걸쳐 여기에 적가하였다. 부가 완료후, 수득한 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10리터의 2N 염화수소산내에 붓고, 30리터의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 건조 농축시켰다. 수득한 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 1을 수득하였다. HRMS (m/z): 실측치 410.0292, 계산치 410.0266 [C₂₀H₁₅N₂O₃Br로서] IR (KBr, cm^-1): 3330, 3318, 1762, 1701, 1606, 1511, 1450, 1165, 1135, 1041, 794.¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm): 8.60(1H, brs), 7. 96(1H, d, J=8.1 Hz), 7.94(1H, d, J=2.5 Hz), 7.33-7.47(5H, m), 7.00(1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 6.97(1H, d, J=2.5 Hz), 5.13(2H, s), 3.16(3H, s).

실시예 2

화학식 2의 화합물의 제조

실시예 1에서 수득된 1.00g의 화합물1,637mg의 디-3급-부틸 디카보네이트 및 3mg의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 200mL의 THF 중에 용해시켰고, 상기 용액을실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 2를 수득하였다. IR (KBr, cm^-1): 1740, 1714, 1614, 1527, 1487, 1443, 1373, 1227, 1153. HRMS (m/z): 실측치 510.0771, 계산치 510.0791 [C₂₅H₂₃N₂O₅Br로서]¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ. ppm): 8.10(1H, s), 7. 91(1H, d, J=2.3 Hz), 7.73(1H, d, J=8.9 Hz), 7.34-7.50(5H, m), 7.03(1H, dd, J=2.3, 8.5 Hz), 5.16(2H, s), 3.18(3H, s), 1.68(9H, s).

실시예 3

화학식 3의 화합물의 제조

218.4mg의 6-벤질옥시인돌을 20mL의 THF 중에 용해시켰고, 2.35mL의 리튬 헥사메틸디실라지드(THF중의 1M 용액으로서)를 여기에 부가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 질소 대기하에 교반한 후, 실시예 2에서 수득된 500mg의 화합물 2를 함유하는 10mL의 THF를 10분에 걸쳐 적가하였다. 부가 완료후, 수득한 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 100mL의 2N 염화수소산에 붓고, 400mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 건조 농축시켰다. 수득한 잔사를 톨루엔-헥산으로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 3을 수득하였다. HRMS (m/z): 실측치 653.2556, 계산치 653.2526 [C₄₀H₃₅N₃O₆로서] IR (KBr, cm^-1): 1740, 1701, 1646, 1623, 1543, 1445, 1155.¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm): 8.41(1H, brs), 7. 97(1H, s), 7.84(1H, brs), 7.68(1H, brs), 7.16-7.43(10H, m), 6.98(1H, d, J=9.2 Hz), 6.85(1H, brs), 6.74(1H, d, J=9.2 Hz), 6.58(1H, d, J=9.2 Hz), 6.52(1H, d, J=9.2 Hz), 5.05(2H, s), 5.02(2H, s), 3.19(3H, s), 1.67(9H, s).

실시예 4

화학식 4의 화합물의 제조

실시예 3에서 수득된 100mg의 화합물 3을 10mL의 메틸아민(메탄올 중의 40%용액으로서) 중에 용해시켰고, 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 수득한 잔사를 디클로로메탄-아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 68.6m의 목적하는 화합물 4를 수득하였다. HRMS (m/z): 실측치 553.1982, 계산치 553.2002 [C₃₅H₂₇N₃O₄로서] IR (KBr, cm^-1): 3419, 3350, 1759, 1697, 1620, 1533, 1454, 1383, 1292, 1167.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm): 11.48(2H, s), 7.62(2H, s), 7.28-7.45(10H, m), 6.95(2H, d, J=1.2 Hz), 6.70(2H, d, J=8.7 Hz), 6.39(2H, dd, J=1.2, 8.7 Hz), 5.04(4H, s), 3.03(3H, s).

실시예 5

화학식 5의 화합물의 제조

실시예 4에서 수득된 1.01g의 화합물 4 및 456.1mg의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 50mL의 톨루엔 중에 용해시켰고, 상기 용액을 110℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 불용성 물질을 여과 분리하여 30mL의 메탄올로 세척하였다. 잔사를 디메틸 설폭사이드-디클로로메탄-메탄올로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 5를 수득하였다. HRMS (m/z): 실측치 551.1829, 계산치 551.1845 [C₃₅H₂₅N₃O₄로서] IR (KBr, cm.^-1): 3257, 1740, 1675, 1620, 1571, 1402, 1246, 1178.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm): 11.46(2H, s), 8.79(2H, d, J=8.5 Hz), 7.53(4H, d, 8.5 Hz), 7.35-7.44(8H, m), 7.02(2H, dd, 8.5, 0.8 Hz), 5.25(4H, s), 3.13(3H, s).

실시예 6

단계 1:

100g(185mmol)의 2,3,4,6-O-테트라벤질-D-글루코피라노스(6-1)를 23℃에서 360mL의 DMF와 합한 후, 9℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(16.2mL; 222mol)를15분에 걸쳐 서서히 부가하고, 상기 시간 동안 온도를 20℃로 승온시켰다. 상기 용액을 약 30℃로 승온시키고 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서 상기 용액을 -10℃로 냉각시켜 10% KOH w/w (약 150mL)를 부가하였고, 상기 시간 동안 온도는 0℃를 초과하지 않았다. 상기 용액을 22℃로 승온시켰다. 수성층을 t-부틸 메틸 에테르(MTBE)(1 x 300mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염(1 x 150mL) 및 물(1 x 200mL)로 세척하였다. 상기 용액을 감압하에 350mL 수준으로 농축시켰고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 2:

상기 실시예 5로부터의 72g(131mmol)의 화합물 5를 600mL의 MTBE 중에 용해시켰고, 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 상기 단계 1에서 제조된 6-2의 용액을 부가하였고, 10분 후, 45% w/w 수성 KOH(300mL)를 부가하였다. 10분 더 지난 후, 40% w/w Aliquat336(110g MTBE 중의 72g)을 22분에 걸쳐 서서히 부가하였다. Aliquat336은 위스콘신 밀워키(Milwaukee, Wisconsin) 소재의 Aldrich Chemical Co., Inc.사에서 판매되는 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드의 상품명이다. 상기 용액을 23℃에서 6시간 동안 숙성시킨 후, 350mL의 물을 부가하고 5분 동안 혼합시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 MTBE(1 x 300mL)로 세척하였다. 이어서 합한 유기층을 10% w/w 시트르산(1 x 300mL)과 물(1 x 300mL)로 세척하였다. 유기층을 22℃에서 밤새 교반하였고, 상기 시간 동안 생성물(6-3)은 결정화하기 시작하였다. 이어서 상기 용액을 대기압(bp 55℃)에서 625mL 수준으로 농축시켰다.이 지점에서 상기 용액을 23℃로 냉각시키고, 메탄올(225mL)을 1시간에 걸쳐 서서히 부가하였다. 이어서 상기 슬러리를 -5℃로 냉각시키고 45분 동안 숙성시켰다. 상기 고체를 분리하고 냉각된 1:1의 메탄올/MTBE(2 x 400mL)로 세척하였다. 25 내지 40℃로 진공하에 건조시켜 액체 크로마토그래피에 의해 순도 99% 이상의 생성물 6-3을 제공하였다.

문헌[참고문헌: Kojiri et al., 미국 특허 제5,922,860호]으로부터 얻고, 앞서 참조로서 인용된 하기 실시예는 공지된 토포이소머라제 억제제 9의 합성에서 글리코시드화 생성물의 사용을 예시한다.

실시예 7

화학식 7의 화합물의 제조

100mg의 화합물 6-3을 6mL의 클로로포름-메탄올(2:1) 중에 용해시켰고, 촉매량의 팔라듐 블랙을 여기에 부가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안교반하였다. 상기 촉매를 여과 분리한 후, 여과물을 농축시켰다. 수득한 잔사를 메탄올-아세톤-에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하고, Sephadex LH-20으로 전개시키고, 클로로포름-메탄올-에탄올-테트라하이드로푸란(5:2:2:1)으로 용출하고, 아세톤-메탄올-헥산으로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 7을 수득하였다. HRMS (m/z): 실측치 533.1429, 계산치 533.1434 [C₂₇H₂₃N₃O₉로서] IR (KBr, cm^-1): 3328, 1733, 1683, 1678, 1540, 1417, 1126, 1081, 611.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm): 11.20(1H, s), 9.76(1H, s), 9.74(1H, s), 8.88(1H, d, J=8.6 Hz), 8.80(1H, d, J=8.6 Hz), 7.18(1H, d, J=2.1 Hz), 6.99(1H, d, J=2.1 Hz), 6.82(1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.80(1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 5.97(1H, J=8.9 Hz), 5.86(1H, t, J=4.0 Hz), 5.33(1H, d, J=4.9 Hz), 5.12(1H, d, J=4.3 Hz), 4.94(1H, d, J=5.2 Hz), 4.02(1H, dd, J=3.0, 10.7 Hz), 3.94(1H, m), 3.78(1H, m), 3.52(2H, m), 3.16(3H, s).

실시예 8

화학식 8의 화합물의 제조

1.2g의 화합물 7을 40mL의 수산화칼륨 10% 수용액 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 40mL의 2N 염화수소산의 부가로 중화시킨 후 1리터의 메틸 에틸 케톤으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 농축시켰다. 수득한 잔사를 아세톤-헵탄으로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 8을 수득하였다. HRMS (m/z): 실측치 520.1147, 계산치 520.1118 [C₂₆H₂₀N₂O₁₀로서] IR (KBr, cm^-1): 3311, 1810, 1739, 1652, 1626, 1558, 1405, 1091, 611.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm): 11.4(1H, s), 9. 95(1H, s), 9.92(1H, s), 8.69(1H, d, J=7.7 Hz), 8.63(1H, d, J=7.7 Hz), 7.25(1H, d, J=1.5 Hz), 7.03(1H, d, J=1.5 Hz), 6.90(1H, dd, J=1.5, 7.7 Hz), 6.87(1H, d, J=1.5, 7.7 Hz), 6.06(1H, d, J=8.0 Hz), 5.95(1H, t, J=4.6 Hz), 5.38(1H, d, J=5.1 Hz), 5.16(1H, d, J=5.2 Hz), 4.99(1H, d, J=5.2 Hz), 3. 30-4.10(6H, m).

실시예 9

화학식 9의 토포이소머라제 억제제의 제조

500mg의 화합물 8을 50mL의 DMF 중에 용해시켰고, 152mg의 2-하이드라지노-1,3-프로판디올을 여기에 부가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 수득한 잔사를 Sephadex LH-20(클로로포름-메탄올-에탄올-물=5:2:2:1)으로 정제하여 화합물 9를 수득하였다. HRMS (m/z): 실측치 609.1816, 계산치 609.1833 [C₂₉H₂₈N₄O₁₁로서] IR (KBr, cm.sup.-1): 3415, 3353, 1749, 1652, 1575, 1540, 1375, 1197, 609.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm): 11.20(1H, s), 9.78(1H, s), 9.75(1H, s), 8.87(1H, d, J=8.6 Hz), 8.79(1H, d, J=8.6 Hz), 7.18(1H, d, J=2.0 Hz), 6.98(1H, d, J=2.0 Hz), 6.82(1H,dd, J=2.0, 8.6 Hz), 6.80(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 5.97(1H, J=8.3 Hz), 5.86(1H, d, J=3.8 Hz), 5.55(1H, d, J=2.6 Hz), 5.32(1H, d, J=4.6 Hz), 5.11(1H, d, J=5.3 Hz), 4.91(1H, d, J=5.1 Hz), 4.53(2H, t, J=5.4 Hz), 4.02(1H, m), 3.85-3.95(2H, m), 3.78(1H, m), 3.40-3.60(6H, m), 3.20-3.30(1H, m).

Claims

(a) 푸라노스 또는 피라노스를 활성화 시약과 반응시켜 활성화된 당을 제조하는 단계; 및

(b) 2용매계(biphasic system) 중의 상 이동 촉매 및 알칼리 수산화물 수용액의 존재하에, 활성화된 당을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

화학식 I

화학식 IV

상기식에서,

Q는 O, N-R, S 또는 CH₂이고;

X¹및 X²는 독립적으로,

1) H,

2) 할로겐,

3) OH,

4) CN,

5) NC,

6) CF₃,

7) (C=O)NO₂,

8) (C=O)C₁-C₆알킬,

9) (C=O)OC₁-C₆알킬,

10) OCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃,

11) NO₂,

12) 9-플루오레닐메틸카보닐,

13) NR₅R₆,

14) OC₁-C₆알킬,

15) C₁-C₆알킬,

16) C₁-C₆알킬렌아릴, 및

17) OC₁-C₆알킬렌아릴로부터 선택되고;

R 및 R¹중 하나가 푸라노스 그룹 또는 피라노스 그룹인 경우, R 및 R¹은 독립적으로,

1) H

2) (C=O)C₁-C₆알킬,

3) (C=O)CF₃,

4) (C=O)OC₁-C₆알킬,

5) 9-플루오레닐메틸카보닐,

6) 푸라노스 그룹, 또는

7) 피라노스 그룹이며;

R²및 R³은 독립적으로 OH 또는 H이거나,

R²및 R³은 함께 옥소 그룹을 형성하고;

R⁴는

1) H,

2) C₁-C₁₀알킬,

3) CHO,

4) (C=O)C₁-C₁₀알킬,

5) (C=O)OC₁-C₁₀알킬,

6) C₀-C₁₀알킬렌아릴, 또는

7) C₀-C₁₀알킬렌-NR⁵R⁶이며;

R⁵및 R⁶은 독립적으로,

1) H,

2) (C₁-C₈알킬)-(R⁷)₂,

3) (C=O)O(C₁-C₈알킬),

4) 9-플루오레닐메틸카보닐,

5) OCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃,

6) (C=O)(C₁-C₈알킬),

7) (C=O)CF₃, 또는

8) (C₂-C₈알케닐)-(R⁷)₂이거나,

R⁵및 R⁶은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-프탈이미도를 형성하며;

R⁷은,

1) H,

2) OH,

3) OC₁-C₆알킬, 또는

4) 비치환되거나, OH, O(C₁-C₆알킬), 및 (C₁-C₃알킬렌)-OH로부터 선택되는 2개 이하의 그룹으로 치환된 아릴이고;

R^1a는 Q가 O, S, CH₂, 또는 N-R이고, R이 H가 아닌 경우, H이고, 그렇지 않은 경우 R^1a는 R¹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서,

R 또는 R¹이 각각 푸라노스 그룹 또는 피라노스 그룹으로서 정의된 경우, R 및 R¹이 독립적으로 화학식 IIA의 푸라노스 그룹 또는 화학식 IIB의 피라노스 그룹으로부터 선택되고;

단계 (a)에서 푸라노스 또는 피라노스가 각각 화학식 IIIA의 푸라노스 또는 화학식 IIIB의 피라노스인 방법.

화학식 IIA

화학식 IIB

화학식 IIIA

화학식 IIIB

상기식에서,

R⁸은 독립적으로,

1) 수소,

2) C₁-C₆알킬,

3) OH,

4) 할로겐,

5) O(C₁-C₆알킬),

6) O(C₁-C₆알킬렌)-아릴,

7) OSO₂(C₁-C₆알킬),

8) OSO₂아릴,

9) OCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃,

10) O(C=O)(C₁-C₆알킬),

11) O(C=O)CF₃,

12) 아지도, 또는

13) NR⁵R⁶이거나,

동일한 탄소 원자 상의 두개의 R⁸들이 함께 옥소, =N-R⁵, 또는 =N-R⁷이다.
제2항에 있어서, 단계 (a)에서 활성화 시약이 산 할로겐화물로부터 선택되고, 단계 (b)에서 2용매계가 탄화수소, 니트릴, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 케톤으로부터 선택된 유기 용매, 또는 무극성 비양자성 용매로 구성되는 방법.
제3항에 있어서, 활성화 시약이 SOCl₂또는 옥살릴 클로라이드로부터 선택되는 방법.
제3항에 있어서, 2용매계가 메틸-t-부틸 에테르, 디클로로메탄, 또는 트리플루오로톨루엔으로 구성되는 방법.
제3항에 있어서, 단계 (b)에서 상 이동 촉매가 (R^a)₄M⁺A^-[이때, R^a가 독립적으로 H 또는 C₁-C₁₈지방족 탄화수소이며, M이 N 또는 P이고, A가 OH, F, Br, Cl, I, HSO₄, CN, MeSO₃, 또는 PhCH₂CO₂이다]인 방법.
제6항에 있어서, 상 이동 촉매가 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드인 방법.
제3항에 있어서, 단계 (b)에서 알칼리 수산화물의 수용액이 약 5% 내지 약 95% w/w의 농도를 갖고, 알칼리 수산화물이 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화세슘으로부터 선택되는 방법.
제8항에 있어서, 알칼리 수산화물의 수용액이 약 45% 내지 약 50% w/v의 농도를 갖고, 알칼리 수산화물이 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 방법.
(a) 화학식 VI의 당 유도체를 산 염화물과 반응시켜 활성화된 당을 제조하는 단계; 및

(b) t-부틸 메틸 에테르 중의 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드 및 알칼리 수산화물 수용액의 존재하에, 활성화된 당을 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법.

화학식 V

화학식 VI

화학식 VII

상기식에서,

R⁴는,

1) H,

2) C₁-C₁₀알킬,

3) CHO,

4) (C=O)C₁-C₁₀알킬,

5) (C=O)OC₁-C₁₀알킬,

6) C₀-C₁₀알킬렌아릴, 또는

7) C₀-C₁₀알킬렌-NR⁵R⁶이고;

R⁵및 R⁶은 독립적으로,

1) H,

2) (C₁-C₈알킬)-(R⁷)₂,

3) (C=O)O(C₁-C₈알킬),

4) 9-플루오레닐메틸카보닐,

5) OCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃,

6) (C=O)(C₁-C₈알킬),

7) (C=O)CF₃, 또는

8) (C₂-C₈알케닐)-(R⁷)₂이거나,

R⁵및 R⁶은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N-프탈이미도를 형성하며;

R⁷은,

1) H,

2) OH,

3) OC₁-C₆알킬, 또는

4) 비치환되거나, OH, O(C₁-C₆알킬), 및 (C₁-C₃알킬렌)-OH로부터 선택된 2개 이하의 그룹으로 치환된 아릴이고;

R⁹는,

1) H,

2) C₁-C₆알킬,

3) (C₁-C₆알킬렌)-아릴,

4) SO₂(C₁-C₆알킬),

5) SO₂아릴,

6) CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃,

7) (C=O)(C₁-C₆알킬), 또는

8) (C=O)CF₃이다.
(a) 화학식 IX의 당 유도체를 티오닐 클로라이드와 반응시켜 활성화된 당을 제조하는 단계;

(b) t-부틸 메틸 에테르 중의 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드 및 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 수용액의 존재하에, 활성화된 당을 화학식 X의 화합물과 커플링시켜 글리코시드화 화합물 XI을 형성하는 단계;

(c) 글리코시드화 생성물 XI를 수소 가스의 존재하에 촉매적 팔라듐과 반응시킴으로써 탈보호시켜 탈보호된 글리코시드화 생성물 XII를 생성하는 단계;

(d) 탈보호된 글리코시드화 생성물 XII를 알칼리 수산화물 수용액과 반응시켜 무수물 XIII을 형성하는 단계; 및

(e) 무수물 XIII을 2-하이드라지노-1,3-프로판디올과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.

화학식 VIII

화학식 IX

화학식 X

화학식 XI

화학식 XII

화학식 XIII
제10항에 있어서, 단계 (A)가 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 t-부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행되고, 단계 (B)가 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행되는 방법.
제12항에 있어서, 단계 (b)에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드 전에 부가되는 방법.