JP3554560B2 - 相間移動触媒を用いたインドロカルバゾールのグリコシド化 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制し、よって哺乳動物の癌の治療等に使用されるインドロピロロカルバゾール誘導体の製造において有用な中間体を製造するための新規グリコシド化方法に関する。
【0002】
癌化学療法の分野では、多数の化合物が抗腫瘍剤として実用されてきた。しかしながら、各種腫瘍に対して作用するより有効な化合物の開発が要望され続けている(第47回日本癌学会総会の予稿集、p.12−15(1988)参照)。この要望からインドロカルバゾール誘導体が開発された(米国特許第4,487,925号明細書、同第4,552,842号明細書、同第4,785,085号明細書、同第5,591,842号明細書及び同第5,922,860号明細書、特開平3−202771号公報、Journal of Antibiotics,Vol.44,p.723−728(1991)、国際公開第91/18003号パンフレット及び同第98/07433号パンフレット、欧州特許出願公開第0545195号明細書参照)。上記化合物はトポイソメラーゼ阻害剤として作用し、癌治療において有用であることは判明している(Cancer Chemother.Pharmacol.,34(別冊),S41−S45(1994))。
【0003】
多数の癌の治療において上記化合物が好結果をもたらすためには該化合物の合成に関して改良された方法を開発する必要がある(Bioorg.& Med.Chem.Letters,10,419(2000)、Tetrahedron,53,5937(1997)、Tetrahedron,53,585(1997)及びSynthesis,414(1976)参照)。しかしながら、従来公知の合成方法には、望ましくない溶媒の使用、水銀または銀塩の使用、低収率、長々としあるいは時間がかかる精製ステップを必要とする望ましくない副生成物の形成を含めた多くの問題がある。
【0004】
従って、本発明の目的は、従来公知の合成方法に付随する問題を解決し、抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体の製造において有用な中間体の新規ルートを提供することである。
【0005】
(発明の要旨)
本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制し、よって哺乳動物の癌の治療等に使用されるインドロピロロカルバゾール誘導体の製造において有用な中間体、例えば下記式Iで示される中間体を製造するための新規グリコシド化方法に関する。
【0006】
【化14】
【0007】
(発明の詳細な説明)
本発明の実施態様は、式I:
【0008】
【化15】
[式中、
QはO、N−R、SまたはCH2であり;
X1及びX2は独立して、1)H、2)ハロゲン、3)OH、4)CN、5)NC、6)CF3、7)(C=O)NO2、8)(C=O)C1−6アルキル、9)(C=O)OC1−6アルキル、10)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、11)NO2、12)9−フルオレニルメチルカルボニル、13)NR5R6、14)OC1−6アルキル、15)C1−6アルキル、16)C1−6アルキレンアリール及び17)OC1−6アルキレンアリールから選択され;
R及びR1は独立して、1)H、2)(C=O)C1−6アルキル、3)(C=O)CF3、4)(C=O)OC1−6アルキル、5)9−フルオレニルメチルカルボニル、6)フラノース基または7)ピラノース基であり、ただしR及びR1の1つはフラノース基またはピラノース基であり;
R2及びR3は独立してOHまたはHであるか、またはR2及びR3は一緒になってオキソ基を形成し;
R4は、1)H、2)C1−10アルキル、3)CHO、4)(C=O)C1−10アルキル、5)(C=O)OC1−10アルキル、6)C0−10アルキレンアリールまたは7)C0−10アルキレン−NR5R6であり;
R5及びR6は独立して、1)H、2)(C1−8アルキル)−(R7)2、3)(C=O)O(C1−8アルキル)、4)9−フルオレニルメチルカルボニル、5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、6)(C=O)(C1−8アルキル)、7)(C=O)CF3または8)(C2−8アルケニル)−(R7)2であるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素と一緒になってN−フタルイミドを形成し;
R7は、1)H、2)OH、3)OC1−6アルキルまたは4)OH、O(C1−6アルキル)及び(C1−3アルキレン)−OHから選択される最高2個の基で置換されていてもよいアリールである]
の化合物の製造方法に関し、その方法は
(a)フラノースまたはピラノースを活性化剤と反応させて活性化糖を生成するステップ、及び
(b)前記した活性化糖を2相系において水酸化アルカリ水溶液及び相間移動触媒の存在下で式IV:
【0009】
【化16】
[式中、QがO、S、CH2またはN−R(ここで、RはHでない)のときR1aはHであり、その他の場合にはR1aはR1から選択される]
の化合物とカップリングさせて式Iで示される化合物を生成するステップ
を含む。
【0010】
上記方法の別の実施態様では、RまたはR1がそれぞれフラノース基またはピラノース基として定義されるときR及びR1は独立して式IIAで示されるフラノース基または式IIBで示されるピラノース基
【0011】
【化17】
(式中、R8は独立して、1)水素、2)C1−6アルキル、3)OH、4)ハロゲン、5)O(C1−6アルキル)、6)O(C1−6アルキレン)−アリール、7)OSO2(C1−6アルキル)、8)OSO2アリール、9)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、10)O(C=O)(C1−6アルキル)、11)O(C=O)CF3、12)アジド及び13)NR5R6から選択されるか、または同一炭素原子上の2個のR8は一緒になってオキソ、=N−R5または=N−R7である)
から選択され;ステップ(a)のフラノースまたはピラノースはそれぞれ式IIIAで示されるフラノースまたは式IIIBで示されるピラノースである。
【0012】
【化18】
【0013】
別の実施態様では、ステップ(a)の活性化剤は酸ハロゲン化物、スルホネート、ホスフェート、スルフェート、ボレート及びアセテートから選択され、ステップ(b)の2相系は炭化水素、ニトリル、エーテル、ハロゲン化炭化水素、ケトン及び非極性非プロトン性溶媒から選択される有機溶媒を含む。
【0014】
上記方法の更に別の実施態様は、活性化剤はSOCl2及び塩化オキサリルから選択される上記製法である。
【0015】
上記方法の更なる実施態様は、2相系はメチル−t−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタンまたはトリフルオロトルエンを含む上記製法である。
【0016】
更に別の実施態様では、ステップ(b)の相間移動触媒は(Ra)4M+A−(式中、Raは独立してHまたはC1−18脂肪族炭化水素であり、MはNまたはPであり、AはOH、F、Br、Cl、I、HSO4、CN、MeSO3またはPhCH2CO2である)である。
【0017】
上記方法の好ましい実施態様では、相間移動触媒はトリカプリルメチルアンモニウムクロリドである。
【0018】
上記方法の別の好ましい実施態様では、ステップ(b)の水酸化アルカリ水溶液は約5%〜約95%w/wの濃度を有し、水酸化アルカリは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムから選択される。
【0019】
上記方法では、水酸化アルカリ水溶液が約45%〜約50%w/wの濃度を有し、水酸化アルカリが水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであることが好ましい。
【0020】
より好ましい実施態様は、式V:
【0021】
【化19】
[式中、
R4は、1)H、2)C1−10アルキル、3)CHO、4)(C=O)C1−10アルキル、5)(C=O)OC1−10アルキル、6)C0−10アルキレンアリールまたは7)C0−10アルキレン−NR5R6であり;
R5及びR6は独立して、1)H、2)(C1−8アルキル)−(R7)2、3)(C=O)O(C1−8アルキル)、4)9−フルオレニルメチルカルボニル、5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、6)(C=O)(C1−8アルキル)、7)(C=O)CF3または8)(C2−8アルケニル)−(R7)2であるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素と一緒になってN−フタルイミドを形成し;
R7は、1)H、2)OH、3)OC1−6アルキルまたは4)OH、O(C1−6アルキル)及び(C1−3アルキレン)−OHから選択される最高2個の基で置換されていてもよいアリールであり;
R9は、1)H、2)C1−6アルキル、3)(C1−6アルキレン)−アリール、4)SO2(C1−6アルキル)、5)SO2アリール、6)CH2OCH2CH2Si(CH3)3、7)(C=O)(C1−6アルキル)または8)(C=O)CF3である]
の化合物の製造方法であり、その方法は
(a)式VI:
【0022】
【化20】
の糖誘導体を酸塩化物と反応させて活性化糖を生成するステップ、及び
(b)前記した活性化糖をt−ブチルメチルエーテル中水酸化アルカリ水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式VII:
【0023】
【化21】
の化合物とカップリングさせて式Vで示される化合物を生成するステップ
を含む。
【0024】
更に別の好ましい実施態様は、式VIII:
【0025】
【化22】
の化合物の製造方法であり、その方法は
(a)式IX:
【0026】
【化23】
の糖誘導体を塩化チオニルと反応させて活性化糖を生成するステップ、
(b)前記した活性化糖をt−ブチルメチルエーテル中、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式X:
【0027】
【化24】
で示される化合物とカップリングさせて式XI
【0028】
【化25】
で示されるグリコシド化化合物を形成するステップ、
(c)前記したグリコシド化化合物XIを水素ガスの存在下でパラジウム触媒と反応させることにより該グリコシド化化合物XIを脱保護して脱保護グリコシド化生成物XII:
【0029】
【化26】
を形成するステップ、
(d)前記した脱保護グリコシド化生成物XIIを水酸化アルカリ水溶液と反応させて無水物XIII:
【0030】
【化27】
を形成するステップ、及び
(e)前記した無水物XIIIを2−ヒドラジノ−1,3−プロパンジオールと反応させて式VIIIで示される化合物を生成するステップ
を含む。
【0031】
上記方法では、ステップ(a)をt−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中約−10℃〜約30℃の温度で実施し、ステップ(b)を約0℃〜約40℃の温度で実施することが好ましい。
【0032】
上記方法の別の実施態様では、ステップ(b)において水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを添加した後トリカプリルメチルアンモニウムクロリドを添加する。
【0033】
E.L.Eliel及びS.H.Wilen,「炭素化合物立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」,p.1119−1190,ニューヨークに所在のJohn Wiley & Sons(1994年)発行に記載されているように、本発明の化合物は不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物及び各ジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたすべての考えられ異性体及びその混合物が本発明の含まれるとする。更に、本明細書に記載されている化合物は互変異性体として存在し得、1つの互変構造しか記載されていなくても両方の互変異性体が本発明の範囲に包含されるとする。
【0034】
ある成分において可変因子(例えば、X1、X2、R8、R9等)が複数回存在するとき、その定義は毎回独立している。また、置換基及び可変因子の組合せにより安定な化合物が生ずる場合にのみそのような組合せも可能である。置換基から環系に引かれた線は、指定の結合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを指す。環系が多環式のときには結合は近接の環上のみのいずれの適当な炭素原子にも結合され得ると解される。
【0035】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ、当業界で公知の技術及び下記の方法を用い、容易に入手し得る出発物質から容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択され得ると理解されたい。
【0036】
本明細書中、「アルキル」は指定数の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖及び環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むと解される。例えば、「C1−6アルキル」の場合のようなC1−6は直鎖、分枝鎖または環状配置で1〜6個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、C1−6アルキルは具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等、ならびにシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル)等を含む。アルキル置換基は未置換であっても、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、OC1−6アルキル、O(C=O)C1−6アルキル、O(C=O)OC1−6アルキル、アミノ、アミド、CO2H、CN、NO2、N3、C1−6ペルフルオロアルキル及びOC1−6ペルフルオロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。「アルコキシ」は指定数の炭素原子を有するアルキル基が酸素橋を介して結合されている基を指す。
【0037】
用語「アルケニル」は2〜10個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。炭素−炭素二重結合は1個存在することが好ましいが、最高4個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。例えば、「C2−6アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分が2重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていてもよい。
【0038】
場合により、置換基は(C0−6)アルキレン−NR5R6のように0を含めた範囲の炭素で定義され得る。R5及びR6がHのとき、(C0−6)アルキレン−NR5R6の定義にはNH2、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、CH(CH3)CH2CH(CH3)NH2、−CH2CH(NH2)CH3等が含まれる。これらの場合、2価基上の置換基は末端に限らず任意の位置で結合され得ると解される。
【0039】
本明細書中、「アリール」は置換及び未置換のフェニルまたはナフチルを意味すると解される。置換アリールの場合、アリールはハロゲン、C1−6アルキル、OH、OC1−6アルキル、O(C=O)C1−6アルキル、O(C=O)OC1−6アルキル、アミノ、アミド、CO2H、CN、NO2、N3、C1−6ペルフルオロアルキル及びOC1−6ペルフルオロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され得る。
【0040】
当業者には自明のように、本明細書中の「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと解される。
【0041】
(C1−8アルキル)−(R7)2のような定義を使用する場合、R7はアルキル部分に沿った任意の位置で結合していると解される。従って、R7がOHとして定義されるとき、(C1−8アルキル)−(R7)2の定義にはCH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH(OH)CH3、CH(CH3)CH(OH)CH2CH(OH)CH3等が含まれる。
【0042】
用語「アルキレン」及び「アルケニレン」は単にそれぞれ指定数の炭素原子を有する、上に定義したアルキルまたはアルケニル基の二価基を指す。例えば、「C1−4アルキレン」には−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−等が含まれる。
【0043】
R及びR1の定義にはフラノース及びピラノース糖誘導体が含まれる。好ましい糖誘導体はO−保護ピラノース、例えばD−グルコピラノース、6−デオキシ−6,6−ジフルオロ−D−グルコピラノース、6−デオキシ−6−アジド−D−グルコピラノース、6−アミノ−6−デオキシ−D−グルコピラノース、6−アジド−D−グルコピラノース、6−アミノ−D−グルコピラノース、4−デオキシ−4,4−ジフルオロ−6−デオキシ−6−アジド−D−グルコピラノース、2−フルオロ−D−グルコピラノース、D−ガラクトピラノース、4−デオキシ−D−ガラクトピラノース、4−デオキシ−D−グルコピラノース及び4−メトキシ−D−グルコピラノース(例えば、援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第98/07433号パンフレット参照)である。好ましいフラノースにはキシロフラノース、アラビノフラノース、リボフラノース、アロフラノース及び2−デオキシリボフラノースが含まれる。
【0044】
R9は通常公知のO−保護基であり得る。前記した保護基の例にはベンジル、p−ニトロベンジル、トリル等が含まれるが、これらに限定されない。より好ましい保護基はベンジル(Bn)、すなわちCH2Phである。他の好適な保護基は当業者に公知であり、その例はPeter G.M.Wuts及びTheodora W.Greene著,「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」,第3版,John Wiley & Sons(1999年)発行に見つけることができる。
【0045】
本明細書中、「2相系」は水性相及び有機相から構成される2相溶媒系を指す。
【0046】
カップリングのために糖を活性化するための活性化剤は当業者により容易に選択され得る。活性剤の例には酸ハロゲン化物(SOCl2、POCl3、SOBr2、POBr3、PBr3及び塩化オキサリル)、ハロゲン化スルホニル等が含まれる。好ましい活性化剤は塩化チオニル及び塩化オキサリルである。塩化チオニルが最も好ましい。活性化において有用な他の活性化剤にはトリフェニルホスフィン/I2及びトリフェニルホスフィン/アジドジカルボキシレートが含まれる。
【0047】
糖の活性化反応において使用される適当な溶媒は当業者により決められ得る。好ましい溶媒は炭化水素(例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン及びヘキサン)、ニトリル(例えば、アセトニトリル)、エーテル(例えば、t−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン)、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、トリフルオロトルエン及びジクロロベンゼン)、ケトン(例えば、メチルイソブチルケトン及びアセトン)及び非極性非プロトン性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド及び1−メチル−2−ピロリジノン)である。より好ましい溶媒はt−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランである。最も好ましい溶媒はt−ブチルメチルエーテルである。
【0048】
活性化反応は約−50℃〜約200℃の温度で実施され得る。好ましい温度は約−10℃〜約30℃である。
【0049】
また、二相カップリング反応において使用するのに好適な溶媒は当業者により容易に決められ得る。適当な溶媒には炭化水素(例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン及びヘキサン)、ニトリル(例えば、アセトニトリル)、エーテル(例えば、t−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン)、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、トリフルオロトルエン及びジクロロベンゼン)、ケトン(例えば、メチルイソブチルケトン及びアセトン)及び非極性非プロトン性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド及び1−メチル−2−ピロリジノン)が含まれる。好ましい溶媒はt−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン及びトリフルオロトルエンである。
【0050】
カップリング反応は約−50℃〜約200℃の温度で実施され得る。好ましい温度は約0℃〜約40℃である。
【0051】
カップリング反応のための好ましい塩基は水酸化アルカリ、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムである。水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムがより好ましい。水中の塩基濃度は約5%〜約95%w/wの範囲で変更可能である。より好ましい濃度は約45%〜約50%w/wである。
【0052】
カップリング反応において好ましい相間移動触媒は一般式(Ra)4M+A−(式中、Raは独立してHまたはC1−18脂肪族炭化水素であり、MはNまたはPであり、AはOH、F、Br、Cl、I、HSO4、CN、MeSO3またはPhCH2CO2である)を有する。好ましい相間移動触媒はトリカプリルメチルアンモニウムクロリドである。他の好適な相間移動触媒にはトリス−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン(TDA−1)、BnEt3N+Cl−及び(Bu)3NH+HSO4 −が含まれるが、これらに限定されない。
【0053】
スキームの概説
スキームAは被グリコシド化物質A−6を製造するための1つの可能な包括的方法を例示している。他の方法は当業者に公知であり、そのうちの幾つかは援用により本明細書に含まれるとするKojiriらの米国特許第5,922,860号明細書(2000年7月13日発行)に教示されている。スキームBはA−6を相間移動触媒を用いてグリコシド化してタイプB−3の中間体を生成する方法を示している。スキームC及びDはトポイソメラーゼ阻害剤として有用であることが公知の化合物を得るための可能な別の変法を示している。
【0054】
【化28】
【0055】
【化29】
【0056】
【化30】
【0057】
【化31】
【0058】
(実施例)
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定物質、化合物及び条件は本発明の例示であって、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【0059】
中間体5を本発明のグリコシド化反応において使用したが、この中間体5は援用により本明細書に含まれるとするKojiriらの米国特許第5,922,860号明細書(2000年7月13日発行)に記載されている方法により得ることができる。その方法を以下の実施例1〜5に概説する。
【0060】
実施例1
式1で示される化合物の製造
【0061】
【化32】
6−ベンジルオキシインドール(284g)をTHF(3L)に溶解し、ここにリチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液として)(2.7L)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下−10℃で45分間撹拌した後、2,3−ジブロモーN−メチルマレイミド(340g)を含有するTHF溶液(3L)を1時間かけて滴下した。添加が終了したら、生じた混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を2N塩酸(10L)に注ぎ、酢酸エチル(30L)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をメタノールから再結晶して所望化合物1を得た。
【0062】
HRMS(m/z):実測値 410.0292、計算値 410.0266[C20H15N2O3Brとして]。
【0063】
IR(KBr,cm−1):3330、3318、1762、1701、1606、1511、1450、1165、1135、1041、794。
【0064】
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ ppm):8.60(1H,brs)、7.96(1H,d,J=8.1Hz)、7.94(1H,d,J=2.5Hz)、7.33−7.47(5H,m)、7.00(1H,dd,J=2.5,8.8Hz)、6.97(1H,d,J=2.5Hz)、5.13(2H,s)、3.16(3H,s)。
【0065】
実施例2
式2で示される化合物の製造
【0066】
【化33】
実施例1で得た化合物1(1.00g)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(637mg)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(3mg)をTHF(200ml)に溶解し、生じた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた残渣を酢酸エチルから再結晶して所望化合物2を得た。
【0067】
IR(KBr,cm−1):1740、1714、1614、1527、1487、1443、1373、1227、1153。
【0068】
HRMS(m/z):実測値 510.0771、計算値 510.0791[C25H23N2O5Brとして]。
【0069】
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ ppm):8.10(1H,s)、7.91(1H,d,J=2.3Hz)、7.73(1H,d,J=8.9Hz)、7.34−7.50(5H,m)、7.03(1H,dd,J=2.3,8.5Hz)、5.16(2H,s)、3.18(3H,s)、1.68(9H,s)。
【0070】
実施例3
式3で示される化合物の製造
【0071】
【化34】
6−ベンジルオキシインドール(218.4g)をTHF(20ml)に溶解し、ここにリチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液として)(2.35ml)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下0℃で15分間撹拌した後、実施例2で得た化合物2(500mg)を含有するTHF溶液(10ml)を10分間かけて滴下した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(400ml)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をトルエン−ヘキサンから再結晶して所望化合物3を得た。
【0072】
HRMS(m/z):実測値 653.2556、計算値 653.2526[C40H35N3O6として]。
【0073】
IR(KBr,cm−1):1740、1701、1646、1623、1543、1445、1155。
【0074】
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δ ppm):8.41(1H,brs)、7.97(1H,s)、7.84(1H,brs)、7.68(1H,brs)、7.16−7.43(10H,m)、6.98(1H,d,J=9.2Hz)、6.85(1H,brs)、6.74(1H,d,J=9.2Hz)、6.58(1H,d,J=9.2Hz)、6.52(1H,d,J=9.2Hz)、5.05(2H,s)、5.02(2H,s)、3.19(3H,s)、1.67(9H,s)。
【0075】
実施例4
式4で示される化合物の製造
【0076】
【化35】
実施例3で得た化合物3(100mg)をメチルアミン(40%メタノール溶液として)(10ml)に溶解し、生じた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた残渣をジクロロメタン−アセトン−ヘキサンから再結晶して所望化合物4(68.6ml)を得た。
【0077】
HRMS(m/z):実測値 553.1982、計算値 553.2002[C35H27N3O4として]。
【0078】
IR(KBr,cm−1):3419、3350、1759、1697、1620、1533、1454、1383、1292、1167。
【0079】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,δ ppm):11.48(2H,s)、7.62(2H,s)、7.28−7.45(10H,m)、6.95(2H,d,J=1.2Hz)、6.70(2H,d,J=8.7Hz)、6.39(2H,dd,J=1.2,8.7Hz)、5.04(4H,s)、3.03(3H,s)。
【0080】
実施例5
式5で示される化合物の製造
【0081】
【化36】
実施例4で得た化合物4(1.01g)及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(456.1mg)をトルエン(50ml)に溶解し、生じた溶液を110℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、不溶性物質を濾別し、メタノール(30ml)で洗浄した。残渣をジメチルスルホキシド−ジクロロメタン−メタノールから再結晶して所望化合物5を得た。
【0082】
HRMS(m/z):実測値 551.1829、計算値 551.1845[C35H25N3O4として]。
【0083】
IR(KBr,cm−1):3257、1740、1675、1620、1571、1402、1246、1178。
【0084】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,δ ppm):11.46(2H,s)、8.79(2H,d,J=8.5Hz)、7.53(4H,d,8.5Hz)、7.35−7.44(8H,m)、7.02(2H,dd,8.5,0.8Hz)、5.25(4H,s)、3.13(3H,s)。
【0085】
実施例6
【0086】
【化37】
【0087】
ステップ1:
2,3,4,6−O−テトラベンジル−D−グルコピラノース6−1(100g,185ミリモル)を23℃でDMF(360ml)と混合した後、9℃に冷却した。塩化チオニル(16.2ml,222モル)を15分間かけてゆっくり添加した。この間に温度が20℃に上昇した。溶液を約30℃に加温し、1時間熟成した。次いで、溶液を−10℃に冷却し、10%w/w KOH(約150ml)を添加した。この間温度は0℃を超えなかった。溶液を22℃に加温した。水性層をt−ブチルメチルエーテル(MTBE)(1×300ml)で抽出した。次いで、合わせた有機層を食塩水(150ml)及び水(1×200ml)で洗浄した。溶液を減圧下で350mlに濃縮し、濃縮物を未精製のまま次ステップで使用した。
【0088】
ステップ2:
上記実施例5で得た化合物5(72g,131ミリモル)をMTBE(600ml)に溶解し、23℃で10分間撹拌した。次いで、上記ステップ1で製造した化合物6−2の溶液を添加し、10分後45%w/w KOH水溶液(300ml)を添加した。更に10分後、40%w/w Aliquat(登録商標)336(MTBE 110g中72g)を22分間かけてゆっくり添加した。Aliquat(登録商標)336はウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のAldrich Chemical Co.,Inc.から販売されているトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの商品名である。溶液を23℃で6時間熟成した後、水(350ml)を添加し、5分間混合した。層を分離し、水性層をMTBE(1×300ml)で洗浄した。次いで、合わせた有機層を10%w/w クエン酸(1×300ml)及び水(1×300ml)で洗浄した。有機層を22℃で一晩撹拌した。この間に生成物6−3は結晶化し始めた。次いで、溶液を大気圧(沸点55℃)で625mlまで濃縮した。この時点で、溶液を23℃に冷却し、メタノール(225ml)を1時間かけてゆっくり添加した。次いで、スラリーを−5℃に冷却し、45分間熟成した。固体を単離し、冷却した1:1 メタノール/MTBE(2×400ml)で洗浄した。真空下25〜40℃で乾燥して、生成物6−3を得た。液体クロマトグラフィーにより測定して生成物の純度は99%以上であった。
【0089】
既に援用により本明細書に含まれているKojiriの米国特許第5,922,860号明細書から引用した下記実施例において公知のトポイソメラーゼ9の合成におけるグリコシド化生成物の使用を説明する。
【0090】
実施例7
式7で示される化合物の製造
【0091】
【化38】
化合物6−3(100mg)を2:1 クロロホルム−メタノール(6ml)に溶解し、ここに触媒量のパラジウム黒を添加した。生じた混合物を水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮した。生じた残渣をメタノール−アセトン−酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、セファデックスLH−20で展開し、5:2:2:1 クロロホルム−メタノール−エタノール−テトラヒドロフランで溶離し、アセトン−メタノール−ヘキサンから再結晶して所望化合物7を得た。
【0092】
HRMS(m/z):実測値 533.1429、計算値 533.1434[C27H23N3O9として]。
【0093】
IR(KBr,cm−1):3328、1733、1683、1678、1540、1417、1126、1081、611。
【0094】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,δ ppm):11.20(1H,s)、9.76(1H,s)、9.74(1H,s)、8.88(1H,d,J=8.6Hz)、8.80(1H,d,J=8.6Hz)、7.18(1H,d,J=2.1Hz)、6.99(1H,d,J=2.1Hz)、6.82(1H,dd,J=2.1,8.6Hz)、6.80(1H,dd,J=2.1,8.6Hz)、5.97(1H,J=8.9Hz)、5.86(1H,t,J=4.0Hz)、5.33(1H,d,J=4.9Hz)、5.12(1H,d,J=4.3Hz)、4.94(1H,d,J=5.2Hz)、4.02(1H,dd,J=3.0,10.7Hz)、3.94(1H,m)、3.78(1H,m)、3.52(2H,m)、3.16(3H,s)。
【0095】
実施例8
式8で示される化合物の製造:
【0096】
【化39】
化合物7(1.2g)を10%水酸化カリウム水溶液(40ml)に溶解し、生じた溶液を室温で1時間撹拌した。2N塩酸(40ml)を添加して反応混合物を中和した後メチルエチルケトン(1L)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をアセトン−ヘプタンから再結晶して所望化合物8を得た。
【0097】
HRMS(m/z):実測値 520.1147、計算値 520.1118[C26H20N2O10として]。
【0098】
IR(KBr,cm−1):3311、1810、1739、1652、1626、1558、1405、1091、611。
【0099】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,δ ppm):11.4(1H,s)、9.95(1H,s)、9.92(1H,s)、8.69(1H,d,J=7.7Hz)、8.63(1H,d,J=7.7Hz)、7.25(1H,d,J=1.5Hz)、7.03(1H,d,J=1.5Hz)、6.90(1H,dd,J=1.5,7.7Hz)、6.87(1H,d,J=1.5,7.7Hz)、6.06(1H,d,J=8.0Hz)、5.95(1H,t,J=4.6Hz)、5.38(1H,d,J=5.1Hz)、5.16(1H,d,J=5.2Hz)、4.99(1H,d,J=5.2Hz)、3.30−4.10(6H,m)。
【0100】
実施例9
式9で示されるトポイソメラーゼ阻害剤の製造
【0101】
【化40】
化合物8(500mg)をDMF(50ml)に溶解し、ここに2−ヒドラジノ−1,3−プロパンジオール(152mg)を添加した。この混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた残渣をセファデックスLH−20(クロロホルム−メタノール−エタノール−水=5:2:2:1)で精製して化合物9を得た。
【0102】
HRMS(m/z):実測値 609.1816、計算値 609.1833[C29H28N4O11として]。
【0103】
IR(KBr,cm−1):3415、3353、1749、1652、1575、1540、1375、1197、609。
【0104】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,δ ppm):11.20(1H,s)、9.78(1H,s)、9.75(1H,s)、8.87(1H,d,J=8.6Hz)、8.79(1H,d,J=8.6Hz)、7.18(1H,d,J=2.0Hz)、6.98(1H,d,J=2.0Hz)、6.82(1H,dd,J=2.0,8.6Hz)、6.80(1H,d,J=2.0,8.6Hz)、5.97(1H,J=8.3Hz)、5.86(1H,d,J=3.8Hz)、5.55(1H,d,J=2.6Hz)、5.32(1H,d,J=4.6Hz)、5.11(1H,d,J=5.3Hz)、4.91(1H,d,J=5.1Hz)、4.53(2H,t,J=5.4Hz)、4.02(1H,m)、3.85−3.95(2H,m)、3.78(1H,m)、3.40−3.60(6H,m)、3.20−3.30(1H,m)。
Claims (12)
- 式I:
QはO、N−R、SまたはCH2であり;
X1及びX2は独立して、1)H、2)ハロゲン、3)OH、4)CN、5)NC、6)CF3、7)(C=O)NO2、8)(C=O)C1−6アルキル、9)(C=O)OC1−6アルキル、10)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、11)NO2、12)9−フルオレニルメチルカルボニル、13)NR5R6、14)OC1−6アルキル、15)C1−6アルキル、16)C1−6アルキレンアリール及び17)OC1−6アルキレンアリールから選択され;
R及びR1は独立して、1)H、2)(C=O)C1−6アルキル、3)(C=O)CF3、4)(C=O)OC1−6アルキル、5)9−フルオレニルメチルカルボニル、6)フラノース基または7)ピラノース基であり、ただしR及びR1の1つはフラノース基またはピラノース基であり;
R2及びR3は独立してOHまたはHであるか、またはR2及びR3は一緒になってオキソ基を形成し;
R4は、1)H、2)C1−10アルキル、3)CHO、4)(C=O)C1−10アルキル、5)(C=O)OC1−10アルキル、6)C0−10アルキレンアリールまたは7)C0−10アルキレン−NR5R6であり;
R5及びR6は独立して、1)H、2)(C1−8アルキル)−(R7)2、3)(C=O)O(C1−8アルキル)、4)9−フルオレニルメチルカルボニル、5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、6)(C=O)(C1−8アルキル)、7)(C=O)CF3または8)(C2−8アルケニル)−(R7)2であるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素と一緒になってN−フタルイミドを形成し;
R7は、1)H、2)OH、3)OC1−6アルキルまたは4)OH、O(C1−6アルキル)及び(C1−3アルキレン)−OHから選択される最高2個の基で置換されていてもよいアリールである]
の化合物の製造方法であって、
(a)フラノースまたはピラノースを活性化剤と反応させて活性化糖を生成するステップ、及び
(b)前記した活性化糖を水性相及び有機相からなる2相溶媒系において、水酸化アルカリ水溶液及び(R a ) 4 M + A − (式中、R a はC 1−18 脂肪族炭化水素であり、MはNであり、AはF、Br、ClまたはIである)で表される相間移動触媒の存在下で式IV:
の化合物とカップリングさせて式Iで示される化合物を生成するステップ
を含む前記方法。 - RまたはR1がそれぞれフラノース基またはピラノース基として定義されるときR及びR1は独立して式IIAで示されるフラノース基または式IIBで示されるピラノース基
から選択され;ステップ(a)のフラノースまたはピラノースはそれぞれ式IIIAで示されるフラノースまたは式IIIBで示されるピラノースである
- ステップ(a)の活性化剤は酸ハロゲン化物から選択され、ステップ(b)の2相溶媒系は炭化水素、ニトリル、エーテル、ハロゲン化炭化水素、ケトン及び非極性非プロトン性溶媒から選択される有機溶媒を含む請求の範囲第2項に記載の方法。
- 活性化剤がSOCl2及び塩化オキサリルから選択される請求の範囲第3項に記載の方法。
- 2相溶媒系がt−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタンまたはトリフルオロトルエンを含む請求の範囲第3項に記載の方法。
- 相間移動触媒がトリカプリルメチルアンモニウムクロリドである請求の範囲第5項に記載の方法。
- ステップ(b)の水酸化アルカリ水溶液が5%〜95%w/wの濃度を有し、水酸化アルカリが水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムから選択される請求の範囲第3項に記載の方法。
- 水酸化アルカリ水溶液が45%〜50%w/wの濃度を有し、水酸化アルカリが水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである請求の範囲第7項に記載の方法。
- 式V:
R4は、1)H、2)C1−10アルキル、3)CHO、4)(C=O)C1−10アルキル、5)(C=O)OC1−10アルキル、6)C0−10アルキレンアリールまたは7)C0−10アルキレン−NR5R6であり;
R5及びR6は独立して、1)H、2)(C1−8アルキル)−(R7)2、3)(C=O)O(C1−8アルキル)、4)9−フルオレニルメチルカルボニル、5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、6)(C=O)(C1−8アルキル)、7)(C=O)CF3または8)(C2−8アルケニル)−(R7)2であるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素と一緒になってN−フタルイミドを形成し;
R7は、1)H、2)OH、3)OC1−6アルキルまたは4)OH、O(C1−6アルキル)及び(C1−3アルキレン)−OHから選択される最高2個の基で置換されていてもよいアリールであり;
R9は、1)H、2)C1−6アルキル、3)(C1−6アルキレン)−アリール、4)SO2(C1−6アルキル)、5)SO2アリール、6)CH2OCH2CH2Si(CH3)3、7)(C=O)(C1−6アルキル)または8)(C=O)CF3である]
の化合物の製造方法であって、
(a)式VI:
(b)前記した活性化糖をt−ブチルメチルエーテル中、水酸化アルカリ水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式VII:
を含む前記方法。 - 式VIII:
(a)式IX:
(b)前記した活性化糖をt−ブチルメチルエーテル中水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式X:
(c)前記したグリコシド化化合物XIを水素ガスの存在下でパラジウム触媒と反応させることにより該グリコシド化化合物XIを脱保護して脱保護グリコシド化生成物XII:
(d)前記した脱保護グリコシド化生成物XIIを水酸化アルカリ水溶液と反応させて無水物XIII:
(e)前記した無水物XIIIを2−ヒドラジノ−1,3−プロパンジオールと反応させて式VIIIで示される化合物を生成するステップ
を含む前記方法。 - ステップ(a)をt−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中−10℃〜30℃の温度で実施し、ステップ(b)を0℃〜40℃の温度で実施する請求の範囲第9項に記載の方法。
- ステップ(b)において水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを添加した後トリカプリルメチルアンモニウムクロリドを添加する請求の範囲第11項に記載の方法。
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