KR20030078740A - 파클리탁셀을 기본으로 하는 개선된 항종양 조성물 - Google Patents

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체노니마우리치오
마스키오시모네
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에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 수성 알부민 용액에 생물학적 혼화성 산(biocompatible acid)을 가한 후, 이를 나노입자 제조공정 동안 파클리탁셀과 혼합함으로써 수득한, 파클리탁셀과 사람 혈청 알부민으로 구성된 나노입자를 기본으로 하는 항종양 조성물에 관한 것이며, 당해 조성물의 주사 용액은 pH가 5.4 내지 5.8이고 경시적 불변성 및 안정성을 갖는다.

Description

파클리탁셀을 기본으로 하는 개선된 항종양 조성물{Improved paclitaxel-based antitumor formulation}
본 발명은 경시적 불변성이 큰 재구성된 주사용 수성 혼합물을 제공할 수 있는, 파클리탁셀과 알부민으로 구성된 나노입자를 기본으로 하는 항종양 조성물에 관한 것이다.
파클리탁셀은 중요한 항종양 활성을 갖는, 문헌에 익히 공지되어 있는 천연 물질이다. 파클리탁셀은 수용해도가 불량하여 사람에게 투여하기 어렵고, 이러한 이유 때문에 이를 주사용으로 제조하기 위한 각종 시스템이 개발되어 왔다.
브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb; BMS)는 크레모포어(cremophor)를 사용하여 파클리탁셀을 유화시킨 제품명 탁솔(TAXOLR)로 공지되어 있는 조성물을 생각해 내고 허여받았으나, 이는 환자에게 각종 부작용을 유발한다[참조: Lorenz et al., Agents Action 7, 63-67(1987); Weiss et al., J. Clin. Oncol. 8, 1263(1990)]. 또한 BMS 조성물은 활성 물질의 희석으로 인해 투여 시간이 길다.
상기 결점을 해소하기 위해, BMS는 파클리탁셀의 투여량은 동일하지만 강한 아나필락시스 반응을 방지할 수 있는 다른 부형제를 포함하는 탁솔 조성물을 허여받았다[참조: 유럽 공개특허공보 제0584001호, 제0783885호 및 제0783886호 및 미국 특허 제5,641,803호 및 제5,670,537호]. 그러나, 이들 모든 특허에서 환자 투여는 약 3시간에 걸쳐서 매우 느리게 수행해야 한다.
탁솔의 부작용을 방지하기 위해, 크레모포어를 생물학적 혼화성(biocompatibility) 및 파클리탁셀에 대한 상당한 결합 능력의 견지에서 사람 혈청 알부민(HSA)으로 대체하였다[참조: Kumar et al., Res. Comm. in Chem. Path. and Pharm., 80(3), 337-343(1993); Paal et al., Eur. J. Biochem. 268, 2187-2191(2001)]. HSA는 수불용성인 유기 용매에 용해된 활성 물질을 함유하는 미세구를 형성하는 성질을 갖기 때문에[참조: Kramer et al., J. Pharm. Sci. 63, 1646-1647(1974); Grinstaff and Suslick, J. Am. Chem. Soc. 112, 7807-7809(1990); Grinstaff and Suslick, Polym. Prepr. 32, 255-256(1991)] 탁솔을 사용하는 경우보다 더 높은 농도로 파클리탁셀을 투여하는 시스템의 개발이 가능하였다.
파클리탁셀과 HSA로 구성된 주사용 나노에멀젼은 공지된 초음파, 고압 균질화 및 미세유동화 기술을 사용하여 수득할 수 있다[참조: Alleman et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 39(5), 173-191(1993)].
이들 성분을 기본으로 하고 상기 초음파 및 고압 균질화 기술을 사용하여,미국 회사인 비보륵스 파마슈티칼스 인크.(VivoRx Pharmaceuticals Inc.)는 파클리탁셀과 HSA를 함유하는 조성물인 캡솔(CAPXOLR)을 개발하였다.
미국 특허 제5,439,686호, 제5,498,421호 및 제5,560,933호 및 상응하는 제WO 94/18954호에서, 비보륵스사는 평균 입자 크기(MPS)가 10㎛ 미만인 입자를 수득하기 위해 초음파 기술을 사용하여 제조한, 파클리탁셀과 HSA로 구성된 미립자를 청구하였다. 이들 특허에 기재되어 있는 제조방법은 산업적 규모로는 사용할 수 없고, 게다가 이렇게 하여 수득한 미립자는 평균 입자 크기가 너무 커서 환자에게 투여하는 데 사용할 수 없고 부적합하다.
이러한 사실은 비보륵스사에서도 익히 알고 있으며, 이어서 비보륵스사는 미국 특허 제5,916,596호 및 제6,096,331호 및 제WO 98/14174호 및 제WO 99/00113호에서 MPS가 0.2㎛ 미만인 동결건조된 분말을 0.9% NaCl 멸균 수용액으로 재구성시킴으로써 수득한, 파클리탁셀과 HSA로 구성된 멸균 나노에멀젼을 기재 및 청구하였다. 상기 인용된 특허에 기재되어 있는 바와 같이, 고압 균질화 기술을 사용하여 수득한 당해 나노에멀젼은 안정성이 높으며, 여기서 용어 "안정성"은 MPS가 시간이 경과해도 일정하고 나노입자가 침전되지 않음을 의미한다[참조: 미국 특허 제6,096,331호의 실시예 11].
본 발명자들은 최대한 주의하여 상기 특허들의 실시예, 특히 미국 특허 제5,916,596호의 실시예 1, 5 및 6을 수회 반복하였으나 당해 실시예에 명시되고 당해 특허에서 청구한 결과는 전혀 나타나지 않았다. 기재된 바와 같이 혼합물을제조한 후, 이를 미국 특허 제5,916,596호에서 권장된 압력 범위 내에서 아베스틴 균질화기(Avestin homogenizer)를 사용하여 가공한 다음, pH 6.7에서 나노에멀젼을 수득하였으며, 이는 상기 특허에 보고된 바와 같이 회전증발기로 증발시키는 경우, 상기 특허에 기재된 바와는 대조적으로, 주사용 생리학적 용액 중의 당해 조성물의 안정성이 불량하고(MPS가 약 0.05㎛ 증가하고 약 12시간 내에 침강하는 경향이 있다) 0.22㎛ 여과기를 통해 여과하여 멸균시키기가 어려운, MPS가 약 0.2㎛인 나노에멀젼(증발 후 MPS가 0.02㎛ 초과로 증가함)이 항상 제공되었다.
본 발명자들은 미국 특허 제5,916,596호에 기재된 막을 사용하여 여과시키고자 최대한 주의하여 시도하였으나, 여과기가 막히고 파클리탁셀 수율이 입증된 70 내지 100%와는 대조적으로 항상 30% 미만으로, 이러한 시도는 항상 실패하였다. 또한, 상기 방법으로 제조한 후, 미국 특허 제5,916,596호 및 제6,096,331호에 보고된 바와 같이 동결건조 및 재구성시켜 제조한 생성물의 안정성(미국 특허 제6,096,331호의 실시예 11의 교시에 따라 평가함)은 24시간에 이르지 못하였다(따라서, 당해 특허에서 입증된 72시간보다 훨씬 더 짧다).
따라서, 본 발명의 주목적은 입자의 안정성(상기한 의미의 안정성)이 당해 분야에서 가능한 것보다 훨씬 더 높고 특히 안정성이 24시간을 초과하는 재구성된 주사용 혼합물을 생리학적 용액을 사용하여 형성시킬 수 있는, 파클리탁셀과 사람 혈청 알부민으로 구성된 나노입자로 이루어진 항종양 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 목적 및 추가의 목적은 평균 입자 크기가 0.2㎛ 미만이고 파클리탁셀 1 내지 20중량%와 사람 혈청 알부민 60 내지 98중량%로 구성된 동결건조된 나노입자 분말로 이루어진 조성물로서, 동결건조된 분말이 하나 이상의 생물학적 혼화성 산 완충 물질의 존재에 의해 또는 하나 이상의 생물학적 혼화성 산의 염화(salification)에 의해 수득된 생물학적 혼화성 염 1 내지 20중량%를 함유하고, 생물학적 혼화성 산 또는 생물학적 혼화성 산 완충 물질이, 당해 분말의 재구성된 주사용 수성 혼합물의 pH가 5.4 내지 5.8로 되게 하는 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물에 의해 달성된다.
염은, (화학자들에게 익히 공지된 바와 같이) 산 완충 물질이 산과 이의 염에 의해 형성되고, 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹이 산에 의해 염화되므로 존재하게 되고, 이로써 문헌[참조: Merck Index, 13th Ed. page 1519]에 따르는 알부민의 전형적인 pH, 즉 6.79 내지 6.89보다 더 낮은 pH를 갖는 혼합물을 제공한다.
실험에 의하면 산 완충 물질(예를 들면, 시트르산과 나트륨 시트레이트와의 혼합물)을 사용하는 경우, 상기 안정성에 관한 한, 결과는 산을 단독으로 사용한 경우(산 또는 다른 생물학적 혼화성 산)만큼 양호하지는 않다.
명백하게도, 동결건조된 분말의 pH는 물을 가하여 이를 포함하는 수성 혼합물을 형성시킨 후에 용이하게 측정할 수 있다. 산성 나노입자를 연구한 결과 그내부에 물이 또한 존재하는 것으로 나타났다. 분말 중의 물의 함량은 5%(w/w) 이하, 일반적으로 약 2 내지 4.5%(w/w)이다. 결과적으로, 물을 함유하는 상기 나노입자도 본 발명의 일부를 구성한다.
또한, 본 발명은 파클리탁셀이 0.1 내지 3mg/㎖, 바람직하게는 0.5 내지 2.5mg/㎖의 농도로 존재하는, 당해 조성물의 재구성된 주사용 수성 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 사람 혈청 알부민(HSA)의 멸균 수용액을 파클리탁셀의 멸균 용액과 혼합하고, 당해 혼합물을 상기 비보륵스의 특허의 교시에 따라 처리하되, 단 상기 교시와는 달리, HSA 수용액에 하나 이상의 생물학적 혼화성 산 또는 산 완충 물질을 용액의 pH가 5.4 내지 5.8, 바람직하게는 5.5 내지 5.7로 되게 하기에 충분한 양으로 가한 후 이를 파클리탁셀과 혼합함으로써 수득할 수 있다.
생물학적 혼화성 산은 HCl, 시트르산, 인산, 아세트산, 생물학적 혼화성 유기 산 및 생물학적 혼화성 무기 산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 멸균수에 알부민을 2 내지 3%(w/v)의 농도로 용해시킨 후, 당해 알부민 용액에 2 내지 4%(v/v)의 클로로포름 및 이어서 용액 중에 존재하는 알부민의 중량을 기준으로 하여 5.40 내지 15.0중량%, 바람직하게는 5.60 내지 13.7중량%의 멸균 분말 형태의 파클리탁셀을 가하되, 하나 이상의 생물학적 혼화성 산 또는 산 완충 물질을 당해 알부민 용액에 혼합물의 pH가 5.4 내지 5.8, 바람직하게는 5.5 내지 5.7로 되게 하기에 충분한 양으로 가한 후 파클리탁셀을 가함으로써 멸균 조건하에 수득된, 파클리탁셀과 알부민을 함유하는 수성 혼합물을 0 내지 40℃의 온도에서 9000 내지 40000psi의 고압에서 균질화 처리하여 나노에멀젼을 수득하고, 이를 -20 내지 -80℃에서 동결시킨 후, 최종적으로 20 내지 35℃의 온도에서 가열함으로써 동결건조시키는 방법으로 동일한 조성물을 수득할 수 있다.
후자의 방법에서 멸균 분말 형태의 파클리탁셀을 사용하는 경우, 공지된 기술에 비해 플랜트 자체와 공정이 매우 단순화되고, 균질화 처리 전 각종 구성성분들의 혼합을 완료하는 데 필요한 시간을 상당히 단축시킬 수 있을 뿐만 아니라, 최종 수율이 양호해지고, 목적하는 멸균 동결건조 분말을 수득하기 위해 관찰해야 하는 조건이 단순화된다는 사실을 주목할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물을 사용하여 수득한 결과는, 이들이 FDA 규격에 따르는 알부민의 주사 용액을 희석시켜 나타난 pH 값을 갖는, 즉 pH가 6.9±0.5인 HSA 용액을 사용하는 당해 분야의 교시[참조: 미국 특허 제5,916,596호의 실시예 1, 5 및 6]와는 대조적이기 때문에, 전혀 예상치 못한 놀라운 사실이다. 공지된 기술의 교시와는 대조적으로, 당해 재구성된 동결건조 생성물은 5.4 내지 5.8의 pH 값에서 24시간 이상 동안의 안정성을 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 특징에 대한 이해를 명백히 하기 위해 본원에 몇가지 실시예가 기재되어 있으며, 이에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
클로로포름에 용해된 파클리탁셀 및 HCl을 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25%(w/v) HSA 수용액(pH = 6.9±0.5)을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 1M HCl을 사용하여 pH를 5.6으로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다. 예비멸균시킨 당해 용액 40㎖를 CHCl3중의 파클리탁셀의 멸균 용액(59.0mg/㎖) 1.2㎖와 혼합한 후, 당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 -25℃로 동결시킨 후, 온도를 20℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 60시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 4.25%(w/w) 및 물 3.6%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.16㎛이고 pH가 5.6이며 안정성이 24시간을 초과한다.
HCl 대신 인산을 사용하는 경우, 동일한 결과가 수득된다.
실시예 2
클로로포름에 용해된 파클리탁셀 및 시트르산을 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25%(w/v) HSA 수용액(pH = 6.9±0.5)을 멸균 탈이온수를 사용하여 2.5%(w/v)로 희석시키고 멸균 시트르산을 사용하여 pH를 5.5로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다. 당해 용액 60㎖를 CHCl3중의 파클리탁셀의 멸균 용액(60.0mg/㎖) 1.7㎖와 혼합한 후, 당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 신속하게 -40℃로 동결시킨 후, 온도를 35℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 55시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 5.2% 및 물 4.9%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.17㎛이고 pH가 5.5이며 안정성이 24시간을 초과한다.
실시예 3
클로로포름에 용해된 파클리탁셀 및 HCl을 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25% HSA 수용액을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 1M HCl을 사용하여 pH를 5.6으로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다. 적합하게 멸균시킨 당해 용액 60㎖를 CHCl3중의 파클리탁셀의 멸균 용액(75mg/㎖) 1.5㎖와 혼합한 후, 당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 -50℃로 동결시킨 후, 온도를 30℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 50시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 4.41% 및 물 3.8%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2.5mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.175㎛이고 pH가 5.6이며 안정성이 24시간을 초과한다.
HCl을 첨가하지 않고 이로써 pH 약 6.5에서 작업하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 반복 수행하여, MPS가 0.24㎛이고 안정성이 약 10시간인 조성물을 수득한다.
실시예 4
파클리탁셀 용액을 사용한 시트르산을 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25%(w/v) HSA 수용액을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 멸균 시트르산을 사용하여 pH를 5.4로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다.
당해 용액 50㎖를 40분 이상 동안 클로로포름 중의 파클리탁셀의 멸균 용액(75mg/㎖) 1.25㎖와 격렬하게 교반하면서 혼합한다.
당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 신속하게 -30℃로 동결시킨 후, 온도를 35℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 57시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 5.00%(w/w) 및 물 4.3%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.19㎛이고 pH가 5.4이며 안정성이 24시간을 초과한다.
시트르산 대신 아세트산을 사용하는 경우, 동일한 결과가 수득된다.
실시예 5
분말 형태의 파클리탁셀 및 HCl을 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25%(w/v) HSA 수용액(pH = 6.9±0.5)을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 1M HCl을 사용하여 pH를 5.6으로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다.
예비멸균시킨 당해 용액 57㎖를 30분 이상 동안 멸균 클로로포름 1.40㎖ 및 분말 형태의 멸균 파클리탁셀(역가 > 99%) 108mg과 격렬하게 교반하면서 혼합한다.
당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 신속하게 -80℃로 동결시킨 후, 온도를 30℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 55시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 4.83%(w/w) 및 물 4%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.175㎛이고 pH가 5.6이며 안정성이 24시간을 초과한다.
염산 대신 인산을 사용하는 경우, 동일한 결과가 수득된다.
분말 형태의 멸균 파클리탁셀을 사용하는 경우, 파클리탁셀과 HSA를 함유하는 액체 혼합물을 제조하는 데 단지 1개의 반응기가 필요하고, 결과적으로 당해 방법을 종결시키는 데 필요한 비용 및 시간이 감소된다는 중요한 이점을 달성할 수 있다는 사실을 인지하는 것이 중요하다.
실시예 6
분말 형태의 파클리탁셀 및 시트르산을 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25%(w/v) HSA 수용액을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 시트르산을 사용하여 pH를 5.4로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다.
예비멸균시킨 당해 용액 50㎖를 40분 이상 동안 멸균 클로로포름 1.23㎖ 및 분말 형태의 멸균 파클리탁셀(역가 > 99%) 98mg과 격렬하게 교반하면서 혼합한다.
당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 신속하게 -30℃로 동결시킨 후, 온도를 35℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 57시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 4.80%(w/w) 및 물 3.8%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.19㎛이고 pH가 5.4이며 안정성이 24시간을 초과한다.
시트르산 대신 아세트산을 사용하는 경우, 동일한 결과가 수득된다.
실시예 7
분말 형태의 파클리탁셀 및 멸균 시트르산을 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25%(w/v) HSA 수용액을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 멸균 시트르산을 사용하여 pH를 5.5로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다.
당해 용액 37㎖를 40분 이상 동안 멸균 클로로포름 0.91㎖ 및 분말 형태의멸균 파클리탁셀(역가 > 99%) 71mg과 격렬하게 교반하면서 혼합한 후, 혼합물을 5 내지 8℃로 냉각시킨다.
당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 신속하게 -80℃로 동결시킨 후, 온도를 30℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 58시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 4.70%(w/w) 및 물 4.5%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.185㎛이고 pH가 5.5이며 안정성이 24시간을 초과한다.
실시예 8
파클리탁셀 9.36%를 함유하는 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 25% HSA 수용액을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 1M HCl을 사용하여 pH를 5.6으로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다. 적합하게 멸균시킨 당해 용액 60㎖를 CHCl3중의 파클리탁셀의 멸균 용액(110mg/㎖) 2.15㎖와 혼합한 후, 당해 혼합물을 고압(9000 내지 40000psi)의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS < 0.2㎛)을 수득하고, 이를 -50℃로 동결시킨 후, 온도를 30℃로 상승시키면서 멸균 조건하에 50시간 동안 동결건조시킨다.
파클리탁셀 9.36% 및 물 3.9%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2.5mg/㎖로 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.175㎛이고 pH가 5.6이며 안정성이 24시간을 초과한다.
실시예 9
pH 5.5에서의 조성물의 제조
FDA 규격에 따르는 주사용 20%(w/v) HSA 수용액(pH = 6.9±0.5)을 멸균 탈이온수를 사용하여 3%(w/v)로 희석시키고 시트르산을 사용하여 pH를 5.5로 보정하여 알부민에 존재하는 일부 염기성 그룹을 염화시킨다.
당해 용액 110㎖를 멸균 CHCl34.10㎖ 및 분말 형태의 멸균 파클리탁셀 639mg(역가 > 99%)과 혼합한 후, 당해 혼합물을 고압의 균질화기(적합하게 멸균된 것) 속에서 가공하여 나노에멀젼(MPS 약 0.2㎛)을 수득하고, 이를 멸균 여과기(0.2㎛)를 통해 여과한 다음 진공 증발시켜 용매를 제거한 후, 냉동시키고 48시간 동안 멸균 조건하에 동결건조시킨다.
파클리탁셀 10.8%(w/w)를 함유하는 수득된 분말을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 파클리탁셀 농도가 2mg/㎖가 되도록 재구성시킨다. 수득된 조성물은 MPS가 0.15㎛이고 안정성이 24시간을 초과한다.
본 발명은 입자의 안정성이 높고 생리학적 용액을 사용하여 재구성된 주사용 혼합물을 형성시킬 수 있는, 파클리탁셀과 사람 혈청 알부민으로 구성된 나노입자로 이루어진 항종양 조성물을 제공한다.

Claims (7)

  1. 평균 입자 크기가 0.2㎛ 미만이고 파클리탁셀 1 내지 20중량%와 사람 혈청 알부민 60 내지 98중량%로 구성된 동결건조된 나노입자 분말로 이루어진 항종양 조성물로서, 동결건조된 분말이 하나 이상의 생물학적 혼화성 산 완충 물질의 존재에 의해 또는 하나 이상의 생물학적 혼화성 산의 염화(salification)에 의해 수득된 생물학적 혼화성 염 1 내지 20중량%를 함유하고, 생물학적 혼화성 산 또는 생물학적 혼화성 산 완충 물질이, 당해 분말의 재구성된 주사용 수성 혼합물의 pH가 5.4 내지 5.8로 되게 하는 양으로 존재함을 특징으로 하는 항종양 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH가 5.5 내지 5.7임을 특징으로 하는 항종양 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동결건조된 분말이 5%(w/w) 이하의 물을 함유함을 특징으로 하는 항종양 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 생리학적 주사용 혼합물을 형성하도록 재구성시키는 경우, 파클리탁셀을 0.1 내지 3mg/㎖의 농도로 함유함을 특징으로 하는 항종양 조성물.
  5. 파클리탁셀을 0.1 내지 3mg/㎖의 농도로 함유함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 항종양 조성물의 주사용 수성 혼합물.
  6. 제5항에 있어서, 파클리탁셀을 0.5 내지 2.5mg/㎖의 농도로 함유함을 특징으로 하는 주사용 수성 혼합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 항종양 조성물로부터 수득할 수 있는 생리학적 주사용 혼합물.
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