KR20030075196A - 피리딘 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제 - Google Patents

피리딘 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제 Download PDF

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다니엘 프레드 오르트윈
윌리암 체스터 파트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 선택적인 MMP-13 억제제에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
E는 독립적으로 O 또는 S이고;
A 및 B는 독립적으로 OR4또는 NR4R5이고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬, (CH2)n헤테로아릴이거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 NH로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 고리를 이루고;
n은 정수 0 내지 6이다.

Description

피리딘 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제 {PYRIDINE MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
매트릭스 금속단백질분해효소 (때로는 MMP로도 칭함)는 대부분의 포유류에서 발견되는 자연 발생 효소이다. MMP의 과대 발현 및 활성화 또는 MMP와 MMP 억제제 사이의 불균형은 세포외 매트릭스 또는 연결 조직의 파괴로 특징지어지는 질환의 발병 요인으로서 제안되어 왔다.
스트로멜리신-1 및 겔라티나제 A는 매트릭스 금속단백질분해효소 (MMP) 족의 일원이다. 다른 구성원에는 섬유아세포 콜라게나제 (MMP-1), 호중구 콜라게나제 (MMP-8), 겔라티나제 B (92 kDa 겔라티나제) (MMP-9), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 스트로멜리신-3 (MMP-11), 마트릴리신 (MMP-7), 콜라게나제 3 (MMP-13), TNF-알파 전환 효소 (TACE), 및 다른 신규 발견 막-결합 매트릭스 금속단백질분해효소 (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994; 370: 61-65)가 포함된다. 이들 효소는 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 각막 표피 및 위 궤양형성, 아테롬성 경화증, 재협착 및 허혈 심부전증을 유도하는 신생내막 증식, 및 종양 전이와 같은 질환을 포함하는, 연결 조직의 파괴로부터 유발되는 다수의 질환과 관련되어 있다. 오늘날, 이들 질환 및 다른 질환의 예방 및 치료 방법은 매트릭스 금속단백질분해효소의 억제에 의한 것이며, 그에 의해 질환 상태를 발생시키는 연결 조직의 파괴가 줄고(거나) 제거된다고 인식된다.
전형적으로 억제제 디자인을 위한 초점이 되는 매트릭스 금속단백질분해효소에는 촉매성 아연 도메인이 있다. 아연-킬레이팅기를 도입시키는 기질의 개질은 유력한 억제제, 예컨대 펩티드 히드록사메이트 및 티올-함유 펩티드를 생산하였다. 펩티드 히드록사메이트 및 MMP (TIMP)의 천연 내생 억제제는 암 및 염증의 동물 모델을 성공적으로 치료하는 데 사용되어 왔다. MMP 억제제는 또한 충혈성 심부전증 및 다른 심혈관 질환의 예방 및 치료에 사용되어 왔다 (미국 특허 제5,948,780호).
현재 공지된 MMP 억제제의 사용에 대한 주요 제한은 임의의 특정 효소에 대한 특이성의 결실이다. 최근 데이타는 특정한 MMP 효소가 일부 질환과 관련되지만, 다른 질환에는 분명한 영향을 가지지 않는다는 것을 입증하고 있다. MMP는 일반적으로 그의 기질 특이성에 기초하여 분류되며; 특히, MMP-1, MMP-8 및 MMP-13의 콜라게나제 아족은 천연 간질 콜라겐을 선택적으로 절단하고, 따라서 이러한 간질 콜라겐 조직에 연관된 질환에만 관련된다. 이는 MMP-13 단독으로 유방암종에서 과대 발현되는 반면, MMP-1 단독으로 유두암종에서 과대 발현되는 최근 발견으로 입증된다 (Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654 참조).
보고된 MMP-13의 선택적인 억제제는 거의 없는 것으로 보인다. 화합물명 WAY-170523은 문헌 (Chen et al., 상기 문헌, 2000)에 의해 보고되었고, 소수의 다른 화합물은 이른바 MMP-13의 선택적인 억제제로서 PCT 국제 출원 공개 번호 제WO 01/63244 A1호에 보고되어 있다. 또한, 미국 특허 제6,008,243호에는 MMP-13의 억제제가 개시되어 있다. 그러나, MMP-13의 선택적이거나 또는 비-선택적인 억제제중 어느 것도 어떠한 포유류의 어떠한 질환의 치료에 대해서도 입증되고 판매되지는 않았다. 따라서, 유력하고 선택적인 MMP 억제제이고, 관련된 질환 상태의 예방 및 치료에 임상적으로 사용하도록 변경될 수 있게 하는 독성/효능의 허용되는 치료 계수를 갖는 신규 저분자량 화합물을 찾는 것이 지속적으로 요구된다. 본 발명의 목적은 이소프탈산 유도체가 되는 것으로 특징지어지는 선택적인 MMP-13 억제제 화합물의 군을 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 피리딘 화합물을 사용하는 매트릭스 금속단백질분해효소, 특히 MMP-13의 억제 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 MMP 억제량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, MMP 효소의 억제 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
E는 독립적으로 O 또는 S이고;
A 및 B는 독립적으로 OR4또는 NR4R5이고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬, (CH2)n헤테로아릴이거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 경우 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 NH로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 고리를 이루고;
n은 정수 0 내지 6이다.
숙주에서 MMP 효소를 억제하는 바람직한 방법은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
식 중,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
각각의 R4는 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.
또다른 바람직한 MMP 효소의 억제 방법은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
식 중,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
각각의 R4및 R5는 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 방법은 하기 화학식 IV의 MMP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
식 중,
n, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로 또는 NH2이다.
여전히 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 V의 MMP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
식 중,
n, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
각각의 Ar은 독립적으로 아릴 또는 Het이며, 여기서 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐이고, Het는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물은 본 발명의 추가적인 실시양태로서 제공된다. 바람직한 화합물은 A 및 B 중 하나 또는 모두가 NR4R5인 화학식 I의 아미드이다. 더 바람직한 본 발명의 화합물은
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-클로로-벤질아미드), [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (4-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르보메톡시-벤질아미드), (3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-피리딜메틸아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-티오펜메틸아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일메틸)-아미드, [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, (4-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, (3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)에스테르;
2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
2-에톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
2-아미노-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드]; 및
2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드;
2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드;
(3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
(3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-벤질아미드;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-p-톨릴-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(벤질-에틸-아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-페녹시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-페닐-부틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-o-톨릴-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,2-디페닐-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(비페닐-2-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(에틸-피리딘-4-일메틸-아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-3-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-4-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,3-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-디플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-디플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-아미노-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,3-디페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-메틸-3-페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,4-디메톡시-페닐)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-3-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-에톡시-페닐)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(페네틸-아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(티오펜-2-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-아미노-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 ;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 ;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-에톡시-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드}; 및
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디클로로-벤질아미드)로부터 선택된다.
본 발명의 추가적인 실시양태는 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이다. 바람직한 조성물은 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 더 바람직한 조성물은
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-클로로-벤질아미드), [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (4-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르보메톡시-벤질아미드), (3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-피리딜메틸아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-티오펜메틸아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일메틸)-아미드, [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, (4-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, (3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)에스테르;
2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
2-에톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
2-아미노-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드]; 및
2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드;
2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드;
(3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
(3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-벤질아미드;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-p-톨릴-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(벤질-에틸-아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-페녹시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-페닐-부틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-o-톨릴-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,2-디페닐-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(비페닐-2-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(에틸-피리딘-4-일메틸-아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-3-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-4-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,3-디메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-디플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-디플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-아미노-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,3-디페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-메틸-3-페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,4-디메톡시-페닐)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-플루오로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-3-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-에톡시-페닐)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(페네틸-아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(티오펜-2-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-아미노-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-프로필)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 ;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 ;
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디클로로-벤질아미드);
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-에톡시-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드];
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드};
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드}; 및
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디클로로-벤질아미드)로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
추가적인 실시양태는 MMP-13 효소에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법이다. 바람직한 방법은 A 및 B 중 하나 또는 모두가 NR4R5인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한다.
본 발명에 따른 추가적인 바람직한 치료 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 유방암종, 염증 및 심부전증으로부터 선택되는 질환의 치료이다. 본 발명에 따라 치료되는 특정한 질환은 골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함한다.
추가적인 실시양태는 MMP-13 효소에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다. A 및 B 중 하나 또는 모두가 NR4R5(여기서, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 매트릭스 금속단백질분해효소를 억제하고, 따라서 조직 파괴로부터 유발되는 질환, 예컨대 심장 질환, 다발성 경화증, 골- 및 류마티스성 관절염, 아테롬성 경화증 및 골다공증을 치료하는 데 유용한 피리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 MMP 효소의 억제 방법에 사용되는 화합물은 화학식 I로 정의되는 것이다. 화학식 I에서, R1내지 R9는 "C1-C6알킬"기를 포함한다. 이들은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 탄소쇄이다. 이러한 알킬기의 실례에는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실이 포함된다. 알킬기는 원하는 경우 예를 들면 히드록시, 아미노, 알킬, 아릴 및 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르복시, 니트로 및 시아노와 같은 기로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기에는 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등이 포함된다.
"알키닐" 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기에는 에티닐, 3-부틴-1-일, 프로피닐,2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등이 포함된다.
"시클로알킬" 단환식 또는 다환식 히드로카르빌기, 예컨대 시클로프로필, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸을 의미한다. 이러한 기는 히드록시, 케토 등과 같은 기로 치환될 수 있다. 시클로알킬기는 다른 기, 예컨대 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 2 지점의 접합으로 융합될 수도 있다. 1 내지 3개의 헤테로원자가 탄소와 치환된 고리도 포함된다. 이러한 기는 O, S 또는 NR2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 또한 갖는 시클로알킬기를 의미하는 "헤테로시클릴"로 명명되며, 예로는 옥시라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피란 및 모르폴린이 있다.
"알콕시"는 산소를 통해 결합된 상술된 알킬기를 칭하며, 그의 실례에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등이 포함된다. 또한, 알콕시는 폴리에테르, 예컨대 -0-(CH2)2-0-OH3등을 칭한다.
"아실"은 카르보닐기, 즉 R-C(O)- (여기서, R은 알킬 또는 아릴임)를 통해 결합된 알킬 또는 아릴 (Ar) 기인 R기를 의미한다. 예를 들면, 아실에는 치환된 알카노일을 포함하는 C1-C6알카노일이 포함되며, 여기서 알킬 부위는 NR4R5, 또는 카르복실기 또는 헤테로환식 기로 치환될 수 있다. 전형적인 아실기에는 아세틸, 벤조일, 이소니코티노일 등이 포함된다.
상술된 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알키닐 기는 바람직하게는 NR4R5, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 티오 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 아실, 할로, 니트릴, 시클로알킬 및 5원 또는 6원 탄소환식 고리, 또는 질소, 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로환식 고리로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된다. "치환된 질소"는 C1-C6알킬 또는 (CH2)nPh (여기서, n은 1, 2 또는 3임)를 갖는 질소를 의미한다. 퍼할로 및 폴리할로 치환도 포함된다.
치환된 알킬기의 실례에는 2-아미노에틸, 아세틸메틸, 펜타클로로에틸, 트리플루오로메틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-디메틸아미노프로필, 에톡시카르보닐메틸, 3-페닐부틸, 메타닐술파닐메틸, 메톡시메틸, 3-히드록시펜틸, 2-카르복시부틸, 4-클로로부틸, 3-시클로프로필프로필, 펜타플루오로에틸, 3-모르폴리노프로필, 피페라지닐메틸, 4-벤조일부틸 및 2-(4-메틸피페라지닐)에틸이 포함된다.
치환된 알키닐기의 실례에는 2-메톡시에티닐, 2-벤조일에틸릴, 2-에틸술파니에티닐, 4-(1-피페라지닐)-3-(부티닐), 3-페닐-5-헥시닐, 3-디에틸아미노-3-부티닐, 4-클로로-3-부티닐, 4-시클로부틸-4-헥세닐 등이 포함된다.
전형적인 치환된 알콕시기에는 아미노메톡시, 아세톡시메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-히드록시프로폭시, 6-카르복스헥실옥시 등이 포함된다.
또한, 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 실례에는 디메틸아미노메틸, 카르복시메틸, 4-디메틸아미노-3-부텐-1-일, 5-에틸메틸아미노-3-펜틴-1-일, 4-모르폴리노부틸, 4-테트라히드로피리니딜부틸, 3-이미다졸리딘-1-일프로필, 4-테트라히드로티아졸-3-일-부틸, 페닐메틸, 3-클로로페닐메틸 등이 포함된다.
용어 "Ar" 및 "아릴"은 비치환 및 치환된 방향족기를 칭한다. 헤테로아릴 (Het)기는 4 내지 9개의 고리 원자를 가지며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 헤테로아릴기는 5원 또는 6원 방향족 고리 중에 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 단환식 및 이환식 방향족 고리계는 아릴 및 헤테로아릴의 정의에 포함된다. 바람직한 치환기에는 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, CN, CF3, 티오알킬, 아실 및 히드록시가 포함된다. 전형적인 아릴 및 헤테로아릴기에는 페닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸, 모르폴리닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 메틸렌디옥시페닐, 벤조-2,1,3-티아디아졸, 벤조-2,1,3-옥사디아졸 등이 포함된다.
바람직한 Ar기는 알킬, 알콕시, 티오, 티오알킬, 할로, 히드록시, -COOR7, 트리플루오로메틸, 니트로, 화학식 -NR4R5의 아미노 및 T(CH2)mQR4또는 T(CH2)mCO2R4의 아미노 (여기서, m은 1 내지 6이고, T는 O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y 또는 CR4R5이고, Q는 O, S, NR5, N(O)R5또는 NR5R6Y이며, 여기서 R4및 R5는 상술한 바와 동일하고, R7은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들면 메틸, 트리클로로에틸, 디페닐메틸 등임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 및 페닐이다. 알킬 및 알콕시 기는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들면, 전형적인 기는 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알킬, 히드록시알콕시 및 알콕시알킬이다. 전형적인 치환된 아릴기에는 2,6-디클로로페닐, 3-히드록시페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 4-디메틸아미노페닐, 2,4,6-트리에톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐 및 3,5-디니트로페닐이 포함된다.
NR4R5기의 실례에는 아미노, 메틸아미노, 디-이소프로필아미노, 아세틸 아미노, 프로피오닐 아미노, 3-아미노프로필 아미노, 3-에틸아미노부틸 아미노, 3-디-n-프로필아미노-프로필 아미노, 4-디에틸아미노부틸 아미노 및 3-카르복시프로피오닐 아미노가 포함된다. R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자, 및 질소, 치환된 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다. 이러한 환식 NR4R5기의 실례에는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 모르폴리닐 등이 포함된다.
"할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
용어 "포함하는 (comprising)"은 동의어로 용어 "포함하는 (including)", "함유하는" 또는 "~에 의해 특징지어지는"이 있으며, 포함형 (inclusive) 또는 개방형 (open-ended)이고, 이 용어로 하기에 이어 기술되는 본 발명의 범위로부터 추가적이며 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는 것이다.
어구 "~로 이루어진"은 폐쇄형 (closed-ended)이고, 이 어구에 따른 본 발명의 설명에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다.
어구 "~로 필수적으로 이루어진"은 명시된 요소, 단계 또는 성분에 따른 본 발명의 범위를 제한하며, 이들 추가적인 요소, 단계 또는 성분은 본 발명의 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
용어 "환자"는 포유류를 의미한다. 바람직한 환자에는 인간, 고양이, 개, 암소, 말, 돼지 및 양이 포함된다.
용어 "동물"은 포유류를 의미한다. 바람직한 동물에는 인간, 래트, 마우스, 기니 피그, 래빗, 원숭이, 고양이, 개, 암소, 말, 돼지 및 양이 포함된다.
어구 "치료 유효량"과 "유효량"은 달리 지시되지 않는 한 동의어이고, 치료되는 이상상태, 질환 또는 질병을 개선시키기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량, 뿐만 아니라 복용 형태, 투여 경로 및 복용 회수를 포함하는, 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물의 유효한 투여와 관련된 다른 인자를 결정하는 것은 치료되는 환자 및 이상상태, 특정 환자의 이상상태의 경중도, 사용되는 특정 화합물, 사용되는 특정 투여 경로, 복용 회수 및 사용되는 특정 제형화를 포함하는, 앓고 있는 이상상태의 상세한 내용에 따라 변할 것이다. 환자에 대한 치료 유효한 치료 요법을 결정하는 것은 의학계 또는 수의학계에서의 일상 기술 수준에 속한다. 임상 사용에서, 유효량은 미국 식약청 또는 이에 상당하는 외국 정부기관에 의해 추천되는 양이 될 수 있다.
어구 "혼합되는" 또는 "혼합으로"는 성분이 혼합되어 이질 또는 균질한 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 것은 균질한 혼합물이다.
어구 "제약 제제"와 "제제"는 달리 지시되지 않는 한 동의어이고, 다른 담체를 가지거나 또는 가지지 않는 활성 구성요소가 담체로 둘러싸여지고 따라서 담체와 결합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화된 물질과 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 제약 제제는 하기에 충분히 기술된다.
어구 "항암 유효량"은 특정 환자 또는 환자 개체에서 치료되는 암을 억제하거나, 정지시키거나 또는 퇴보를 유발시키기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 의미한다. 예를 들면, 인간 또는 다른 포유류에서, 항암 유효량은 실험실 또는 임상 설정으로 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 치료되는 특정 암 및 환자에 대해 미국 식약청 또는 이에 상당하는 외국 정부기관의 지침에 의해 요구되는 양일 수 있다.
어구 "MMP-13 억제량"은 특정 동물 또는 동물 개체에서 효소 매트릭스 금속단백질분해효소-13의 일부절단 형태 및 그의 촉매성 도메인을 포함하는, 효소 매트릭스 금속단백질분해효소-13을 억제하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 의미한다. 예를 들면, 인간 또는 다른 포유류에서, MMP-13 억제량은 실험실 또는 임상 설정으로 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 치료되는 특정 MMP-13 효소 및 환자에 대해 미국 식약청 또는 이에 상당하는 외국 정부기관의 지침에 의해 요구되는 양일 수 있다.
매트릭스 금속단백질분해효소에는 하기 효소가 포함되는 것으로 인식되어야 한다.
MMP-1, 또한 간질 콜라게나제, 콜라게나제-1 또는 섬유아세포-형 콜라게나제로도 공지됨;
MMP-2, 또한 겔라티나제 A 또는 72 kDa IV형 콜라게나제로도 공지됨;
MMP-3, 또한 스트로멜리신 또는 스트로멜리신-1로도 공지됨;
MMP-7, 또한 마트릴리신 또는 PUMP-1로도 공지됨;
MMP-8, 또한 콜라게나제-2, 호중구 콜라게나제 또는 다형핵-형 ("PMN-형") 콜라게나제로도 공지됨;
MMP-9, 또한 겔라티나제 B 또는 92 kDa IV형 콜라게나제로도 공지됨;
MMP-10, 또한 스트로멜리신-2로도 공지됨;
MMP-11, 또한 스트로멜리신-3으로도 공지됨;
MMP-12, 또한 메탈로엘라스테아제로도 공지됨;
MMP-13, 또한 콜라게나제-3으로도 공지됨;
MMP-14, 또한 막-형 ("MT") 1-MMP 또는 MT1-MMP로도 공지됨;
MMP-15, 또한 MT2-MMP로도 공지됨;
MMP-16, 또한 MT3-MMP로도 공지됨;
MMP-17, 또한 MT4-MMP로도 공지됨;
MMP-18; 및
MMP-19.
MMP-26 (마트릴리신-2로도 공지됨)을 포함하는 다른 MMP도 공지되어 있다.
본 발명의 한 측면은 효소 MMP-13의 선택적인 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명에 사용되는 MMP-13의 선택적인 억제제는 하나 이상의 다른 매트릭스 금속단백질분해효소, 예컨대 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 또는 MMP-14, 또는 종양 괴사 인자 알파 전환효소 ("TACE")보다 MMP-13에 대한 시험관내에서 5배 이상으로 더 효능이 있는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 측면은 MMP-1에 대한 MMP-13의 선택적인 억제제인 화합물이다.
본 발명의 여전히 다른 측면은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7종의 다른 MMP 효소에 대한, 또는 TACE 및 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7종의 다른 MMP 효소에 대한 MMP-13의 선택적인 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 임의의 다른 MMP 효소 또는 TACE보다 MMP-13에 대해 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상 또는 1000배 이상으로 더 효능이 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적절한 복용 형태, 복용량 및 투여 경로의 결정은 제약계 및 의약계에서의 일상 기술의 수준에 속하는 것으로 인식되어야 하고, 하기에 기재된다.
용어 "IC50"은 생물학적 표적, 예컨대 수용체 또는 효소의 활성을 50%까지 억제하는 데 요구되는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
어구 "촉매성 도메인"은 2개 이상의 도메인을 함유하는 MMP 효소의 촉매성 아연 양이온을 포함하는 도메인을 의미한다. 촉매성 도메인은 MMP-13 또는 MMP-13CD의 적어도 일부분의 촉매성 활성을 보유하는 그의 일부절단된 형태를 포함한다. 예를 들면, MMP-13이 일원인 콜라게나제는 단일 펩티드 도메인, 프로펩티드 도메인, 촉매성 도메인 및 헤모펙신-유사 도메인을 함유하는 것으로 보고되어 있다 (Ye Qi-Zhuang, Hupe D., Johnson L., Current Medicinal Chemistry, 1996; 3: 407-418).
어구 "MMP-13의 억제 방법"은 MMP-13의 전장, MMP-13의 촉매성 도메인 뿐만 아니라 MMP-13 단일의 촉매성 도메인을 함유하는 형태를 포함하는, 촉매성 활성을 보유하는 MMP-13 전장의 일부절단 형태, 및 적어도 일부분의 촉매성 활성을 보유하는 MMP-13의 촉매성 도메인의 일부절단 형태를 억제하는 방법을 포함한다.
MMP의 촉매성 도메인에 대한 억제제 활성이 각각의 전장 효소에 대한 억제제 활성의 예측인 것은 이미 알려져 있다 (Ye Qi-Zhuang, et al., 1996, 상기 문헌)는 것이 인식되어야 한다.
본 발명에 사용되는 화합물은 비-용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로는, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 비-용매화된 형태에 상당하는 것이고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 라세미 혼합물 및개별적인 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체성 형태는 본 발명의 방법에 사용될 수 있고, 신규 화합물로서 제공된다.
발명의 화합물은 발명의 화합물의 산 부가 및(또는) 염기 부가 염, 용매 및 N-옥시드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염을 포함하는 제약상 허용되는 제형 모두를 추가로 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 그를 위한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다. 이들 형태 모두는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에는 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알카노산, 히드록시 알카노산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서, 이러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다. 또한, 아미노산, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등의 염도 고려된다; 예를 들면, 문헌 (Berge et al.,"Pharmaceutical Salts,"J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19) 참조.
염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상의 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 특정 물리학적 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에서 그들의 각각의 염 형태와 다소 다르지만, 다른 점에서 염은 본 발명의 목적을 위한 그들의 각각의 유리 염기에 상당한다.
제약상 허용되는 염기 부가 염은 예컨대 알칼리 및 알칼리 토 금속 수산화물과 같은, 또는 유기 아민의 금속 또는 아민과 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 실례에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 실례에는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다; 예를 들면, 문헌 (Berge et al., 상기 문헌, 1977) 참조.
산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리 산을 통상의 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 특정 물리적인 특성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에서 그들의 각각의 염 형태와 다소 다르지만, 다른 점에서 염은 본 발명의 목적을 위한 그들 각각의 유리 산에 상당한다.
본 발명의 화합물은 제형화되고, 넓은 종류의 경구, 및 경피 및 직장 투여를 포함하는 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 모든 종류의 투여 형태는 질환 및(또는) 이러한 질환과 관련된 증상의 개선을 유발하는 데 필요한 양인 유효량으로 MMP 억제제를 질환을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 것이 요구된다. 하기 복용 형태가 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 상응하는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 구성요소로서 포함할 수 있는 것은 당업자에게 인식될 것이다.
본 발명의 화합물은 유기 화학계의 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 화합물은 시판 입수가능한 출발 물질, 또는 표준 유기 합성 기술에 의해 용이하게 제조되는 반응물을 사용하여 제조된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 전형적인 합성을 하기 반응식 1에 나타낸다. 반응식 1의 제1 단계는 이산을 비-양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중의 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 염화이산을 수득하는 것을 포함한다. 이 염화산을 이어서 과잉의 아민인 NHR4R5와 반응시키거나 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 I의 비스-아미드를 수득할 수 있다. 변법으로는, 염화산을 비-양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 알콜인 R40H와 유기 또는 무기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 함께 반응시켜 화학식 I의 비스-에스테르를 수득할 수 있다. 일부 환경에서는, 비스-에스테르를 아민인 NHR4R5와 승온에서 반응시켜 화학식 I의 비스-아미드를 수득할 수 있다. 이산을 또한 유기 또는 무기 염기를 함유한 비-양성자성 용매 중의 알킬 할라이드와 반응시켜 화학식 I의 비스-에스테르를 수득할 수 있다. 제3 순서는 이산을 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, DMF 또는 디클로로메탄 중의 히드록시벤조트리아졸, HOBt, 및 디시클로헥실카르보디이미드, DCC 및 아민인 NHR4R5와 반응시켜 화학식 I의 비스-아미드를 수득하는 것이 수반된다.
화학식 I의 화합물은 또한 조합 기술인 반응식 2를 사용하여 합성되었다. 염화이산을 수지, 예컨대 마샬 (Marshall) 수지에 결합시켜 결합 염화산을 수득한다. 이를 이어서 용매, 예컨대 DCM 중에서 트리에틸아민의 존재하에 아민인 NHR4R5와 반응시켜 수지-결합 아미드를 수득한다. 이어서, 이 수지를 유기 염기의 존재하에 디옥산 중의 아민인 NHR4R5와 반응시킴으로써 절단하여 화학식 I의 비스-아미드를 수득하며, 여기서 각각의 R4및 R5는 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.
하기 상술하는 실시예는 전형적인 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성을 추가로 설명한다. 실시예는 단지 대표적으로 나타내기 위함이지, 어떠한 측면으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지는 않아야 한다.
실시예 1
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-메톡시-벤질아미드)
메틸렌 클로라이드 (40 ㎖)중의 2,4-피리딘디카르복실산 (1.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBt) (2.03 g, 15 mmol), 3-메톡시-벤질 아민 (1.53 ㎖, 12.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (2.88 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 감압에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 고온 에틸 아세테이트와 열수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 이어서 포화된 중탄산나트륨, 물 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이를 실리카 겔 및 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하며 MPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 생성물을 함유하는 것이 박층 크로마토그래피 (tlc)에 의해 나타난 오일 분획을 합하고, 용매를 감압하에 증발시킴으로써 제거하여 표제 화합물 1.85 g (76%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
MS: M+1 = 406.1; 미세분석 (C23H23N304): 이론치: C = 68.13, H = 5.97, N = 10.36. 실측치: C = 68.05, H = 5.97, N = 10.23.
실시예 2 내지 9를 실시예 1에 상술된 동일한 일반 과정에 따라 제조하였다.
실시예 2
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(4-클로로-벤질아미드); 융점 224 내지 225 ℃.
실시예 3
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(3-클로로-벤질아미드); 융점 185 내지 186 ℃.
실시예 4
2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
실시예 5
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)에스테르; 융점 113 내지 114 ℃.
실시예 6
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(4-메톡시-벤질아미드); 융점 224 내지 225 ℃.
실시예 7
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드]; 융점 194 내지 195 ℃.
실시예 8
피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
실시예 9
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(4-플루오로-벤질아미드); 융점 216 내지 218 ℃.
실시예 10
2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드
(a) 5-벤질카르바모일-6-히드록시-니코틴산
메탄올 (20 ㎖)중의 5-벤질카르바모일-6-히드록시-니코틴산 메틸 에스테르의 현탁액에 1N NaOH 5.2 ㎖ (5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 추가적인 1N NaOH (8.0 ㎖, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류로 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압에서 농축하여 제거하였다. 생성된 잔여물을 H20에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수층을 1M HCl로 산성화시키고, 여과하였다. 고상 생성물을 물로 세척하고, 감압 및 55 ℃에서 밤새 건조시켰다 (1.2 g, 수율 85%).
(b) 5-벤질카르바모일-6-히드록시-니코틴산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (10 ㎖)중의 2-히드록시-피리딘-3,5-디카르복실산 5-메틸 에스테르, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC HCl 0.49g, 2.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT 0.35 g, 2.6 mmol)의 혼합물에 벤질아민 0.27 g (2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새실온에서 교반하였다. 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 고상 생성물을 고온 에틸 아세테이트 중에 슬러리화시켜 표제 화합물 0.17g (수율 28%)을 수득하였다.
(c) 2-히드록시-피리딘-3,5-디카르복실산 5-메틸 에스테르
300 세제곱 센티미터 (cc) 테플론-개스켓된 스테인레스 스틸 반응로 중에 메탄올 100 ㎖ 중의 5-브로모-2-히드록시-니코틴산 5.23 g (24.0 mmol)의 현탁액에 트리에틸 아민 (16.6 ㎖)을 첨가하고, 이어서 팔라듐 아세테이트 (0.75 g, 3.31 mmol) 및 디페닐포스피노 프로판 (DPPP, 2.13 g, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 반응로를 일산화탄소로 플러싱하고, 이어서 500 psi로 가압하였다. 혼합물을 100 ℃에서 39.5 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 용리액으로 사용하여 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 다시 한번 추출하였다. 합쳐진 수층을 농축 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 고상물을 여과하고, 물로 2회 세척하고, 고온 에틸 아세테이트 중에 슬러리화시키고, 여과하였다. 생성물을 진공 오븐 중에55 ℃에서 밤새 건조시켰다 (2.8 g, 수율 59%).
(d) 5-브로모-2-히드록시-니코틴산
아세트산 30 ㎖ 중의 2-히드록시-니코틴산 5.0 g (35.9 mmol)의 현탁액에 브롬 7.5 g (46.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 70 내지 80 ℃에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 여과하고, 물 (3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 고상물을 진공 오븐 중에 65 ℃에서 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 6.1 g (수율 78%)을 수득하였다.
(e) 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드
디메틸포름아미드 (20 ㎖)중의 5-벤질카르바모일-6-히드록시-니코틴산 1.0 (3.67 mmol), EDAC HCl 0.84 g (4.4 mmol) 및 HOBT 0.59 g (4.4 mmol)의 현탁액에 벤질아민 0.47 g (4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 고상 생성물을 이어서 고온 에틸 아세테이트 중에 슬러리화시켰다 (1.1 g, 수율 81%).
실시예 11
2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 10 ㎖중의 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드 0.5 g (1.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 아민 0.25g (1.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 요오도메탄 0.19 g (1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물 0.24 g (수율 46%)을 수득하였다.
실시예 12
(3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
DMF 10 ㎖중의 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드 0.5 g (1.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 0.25 g (1.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸 브로모 아세테이트 0.27 g (1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.37 g (수율 56%)을 수득하였다.
실시예 13
(3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산
CHCl3중의 50% 트리플루오로아세트산 10 ㎖ 중의 (3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 0.25 g (0.53 mmol)의 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압 농축하여 고상물을 수득하였다. 고상물을 에틸 아세테이트 중에 슬러리화시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 55 ℃ 및 감압에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 0.15 g (수율 68%) 을 수득하였다.
실시예 14
조합 배열 (combinatorial array)에서의 본 발명의 화합물의 일반 제조 방법
수지 적하
마샬 수지 (15.2 g, 21.25 mmol)를 500-㎖ 수지 튜브 중에서 디클로로메탄 (DCM) (300 ㎖) 중에 팽윤시켰다. 이 방법은 약간의 발열성이고, DCM이 거의 끓게 유발한다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 튜브의 뚜껑을 닫고, 종종 배기시키면서 5 분 동안 서서히 교반하였다. DCM을 이어서 기울여 따라냈다. 이 세척을 추가로 2회 반복하였다. 수지를 이어서 DCM (300 ㎖)중에 재현탁시키고, 트리에틸아민 (TEA) (3.2 g, 32 mmol, 1.5 eq)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 흔들고, 이어서 이소프탈산 디클로라이드 (17.2 g, 85 mmol, 4 eq)를 1번에 첨가하였다. 수지 튜브의 뚜껑을 닫고, 손목 진탕기에 조심히 고정하고, 36 시간 동안 뒤집었다.
36 시간 후에, 수지의 약간의 암흑화를 주목하였다. 반응 용매에서 물기를 제거하고, 수지를 DCM (200 ㎖)으로 3회 세척하고, 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 2회 세척하였다. 수지를 진공에서 24 시간 동안 건조시켰다. 중량 증가 및 염화물 총량 측정으로 적하를 측정하였다. (질소 함량은 0.05% N 미만이고, 따라서 TEAㆍCl은 부재임). 전형적인 적하는 1.1 mmol/g이었다.
수지 분배
미니블록 수지 적하기를 프로토콜에 사용되는 각각의 수지에 대해 보정하였다. 1 웰 당 첨가되는 수지 중량 (mg)을 기록하고, 1 웰 당 이소프탈산 디클로라이드의 밀리몰 수를 계산하였다. 이 보정 및 각각의 수지의 적하를 사용하여 수지-결합 이소프탈산 디클로라이드 0.15 mmol을 각각의 반응 튜브에 분배하였다. 밸브를 이어서 블록 상에서 닫았다.
아민 용액 제제
"A" 아민 세트 (NHR4R5)를 DCM 중에서 0.5 M로 희석하였다. DCM (1 반응 당 1.5 ㎖)중의 TEA의 0.2-M 용액을 제조하였다. 디옥산 중의 TEA 0.2-M 용액 (1 반응 당 1.5 ㎖)을 또한 제조하였다. "B" 아민 세트 (NHR4R5)를 디옥산 중에 0.5 M로 희석하였다.
아민 "A"의 첨가
함유하는 DCM (1.5 ㎖) 중의 TEA 용액을 각각의 반응 튜브에 첨가하였다. 다음에, 기준으로서 미니블록 맵 (Miniblock Map)을 사용하며, 적절한 "A" 아민 용액 (315 ㎕, 1.05 eq)을 첨가하였다. 블록을 24 시간 동안 교반하고, 이어서 수거 블록 없이 여과 장소에 두고, 물기를 제거하였다. 밸브를 닫고, DCM 2 ㎖를 첨가하였다. 블록을 2 분 동안 교반하고, 다시 물기를 제거하였다. 반응 블록을 사용하기 전에 진공하에 보관하였다.
아민 "B" 및 수지 절단의 첨가:
TEA/디옥산 용액 (1.5 ㎖)을 각각의 반응 튜브에 첨가하였다. 이 후에, 기준으로서 미니블록 맵을 사용하며, 적절한 "B" 아민 용액 (300 ㎕, 1.05 eq)을 분배하였다. 반응 블록을 72 시간 동안 교반하고, 이어서 표지된 수거 블록과 함께 여과 장소에 두고, 물기를 제거하였다. 밸브를 닫고, DCM 2 ㎖를 첨가하였다. 반응 블록을 2 분 동안 교반하고, 이어서 수거 튜브로 물기를 제거하였다.
분석
MS 샘플로부터 DCM을 먼저 증발시킨 후에 루프 (loop) 질량 분광측정법으로 튜브 중의 생성물을 확인할 수 있다.
농축물
제네백 (Genevac) 중에서의 조 샘플의 농축물
실시예 14.1 내지 l4.80의 하기 화합물의 구조를 질량 분광측정법으로 확인하고, 실시예 14.1 내지 l4.80의 하기 화합물을 상술된 조합 합성 프로토콜에 따라 제조하였다.
14.1 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-메톡시-벤질아미드) APCI-(MS+1) 406.452.
14.2 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드], APCI-(MS+1) 434.418.
14.3 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디메톡시-벤질아미드) APCI-(MS+1) 466.503.
14.4 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-클로로-벤질아미드) APCI-(MS+1)415.29.
14.5 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-벤질아미드 APCI-(MS+1) 346.4.
14.6 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미드], APCI-(MS+1) 446.52.
14.7 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-p-톨릴-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 402.507.
14.8 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메톡시-벤질아미드) APCI-(MS+1) 406.452.
14.9 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-플루오로-벤질아미드) APCI-(MS+1) 382.38.
14.10 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(벤질-에틸-아미드) APCI-(MS+1) 402.507.
14.11 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드},, APCI-(MS+1) 494.557.
14.12 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-페녹시-페닐)-에틸]-아미드},, APCI-(MS+1) 558.647.
14.13 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-페닐-부틸)-아미드], APCI-(MS+1) 430.561.
14.14 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드},, APCI-(MS+1) 434.505.
14.15 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 410.434.
14.16 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 443.344.
14.17 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 430.561.
14.18 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-o-톨릴-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 402.507.
14.19 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 430.561.
14.20 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-페닐-프로필)-아미드], APCI-(MS+1) 402.507.
14.21 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,2-디페닐-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 526.649.
14.22 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디클로로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 484.181.
14.23 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(비페닐-2-일메틸)-아미드], APCI-(MS+1) 498.595.
14.24 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 526.555.
14.25 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 415.29.
14.26 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 466.503.
14.27 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 466.503.
14.28 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(에틸-피리딘-4-일메틸-아미드), APCI-(MS+1) 404.483.
14.29 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 376.43.
14.30 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-3-일-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 376.43.
14.31 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 443.344.
14.32 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-4-일메틸)-아미드], APCI-(MS+1) 348.376.
14.33 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드), APCI-(MS+1) 618.389.
14.34 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,3-디메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 466.503.
14.35 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메틸-벤질아미드), APCI-(MS+1) 482.394.
14.36 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 514.392.
14.37 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-디플루오로메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 478.412.
14.38 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-디플루오로메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 478.412.
14.39 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드), APCI-(MS+1) 518.375.
14.40 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 406.452.
14.41 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 462.559.
14.42 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 451.27.
14.43 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디플루오로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 418.361.
14.44 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-아미노-벤질아미드), APCI-(MS+1) 376.43.
14.45 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메틸-벤질아미드), APCI-(MS+1) 374.454.
14.46 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 618.698.
14.47 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,3-디페닐-프로필)-아미드], APCI-(MS+1) 554.702.
14.48 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-메틸-3-페닐-프로필)-아미드], APCI-(MS+1) 430.561.
14.49 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,4-디메톡시-페닐)-아미드], APCI-(MS+1) 438.45.
14.50 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-플루오로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 382.38.
14.51 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드], APCI-(MS+1) 382.438.
14.52 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-클로로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 415.29.
14.53 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메틸-벤질아미드), APCI-(MS+1) 482.394.
14.54 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메틸-벤질아미드), APCI-(MS+1) 374.454.
14.55 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 434.505.
14.56 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 374.454.
14.57 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-3-일메틸)-아미드], APCI-(MS+1) 348.376.
14.58 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-에톡시-페닐)-아미드], APCI-(MS+1) 406.452.
14.59 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(페네틸-아미드), APCI-(MS+1) 374.454.
14.60 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(티오펜-2-일메틸)-아미드], APCI-(MS+1) 358.456.
14.61 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드), APCI-(MS+1) 482.394.
14.62 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미드], APCI-(MS+1) 354.376.
14.63 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 410.434.
14.64 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-아미노-벤질아미드), APCI-(MS+1) 376.43.
14.65 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 474.573.
14.66 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 406.452.
14.67 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미드), APCI-(MS+1) 514.392.
14.68 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 434.505.
14.69 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-프로필)-아미드], APCI-(MS+1) 402.507.
14.70 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 434.505.
14.71 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 510.448.
14.72 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 APCI-(MS+1) 398.476.
14.73 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 APCI-(MS+1) 398.476. 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디클로로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 484.18.
14.74 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-에톡시-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 310.364.
14.75 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드},APCI-(MS+1) 532.246.
14.76 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 376.43.
14.77 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드], APCI-(MS+1) 386.51.
14.78 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 512.579.
14.79 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드}, APCI-(MS+1) 452.527.
14.80 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디클로로-벤질아미드), APCI-(MS+1) 484.18.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 각종 MMP 효소의 촉매 활성에 대한 그의 억제능에 대해 표준 분석으로 평가하였다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 데 사용되는 분석은 잘 공지되어 있고, MMP 억제제의 연구 및 임상적인 이상상태 치료에서의 그의 사용에 대한 숙련가에 의해 일상적으로 사용된다.
이 분석으로 시험 화합물이 매트릭스 금속단백질분해효소에 의해 촉매되는 티오펩톨라이드 기질의 가수분해를 감소시키는 양을 측정한다. 이러한 분석은 문헌 (Ye et al., in Biochemistry, 1992; 31 (45): 11231-11235, 본원에 참고로 인용됨)에 의해 상세히 기술되어 있다.
티오펩톨라이드 기질은 매트릭스 금속단백질분해효소의 부재하에 중성 pH 이하에서 분해 또는 가수분해가 사실상 나타나지 않았다. 분석에 통상적으로 사용되는 전형적인 티오펩톨라이드 기질은 Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly-OEt이었다. 100-㎕ 분석 혼합물은 pH 7.0에서의 50 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 완충액 ("HEPES"), 10 mM CaCl2, 100 μM 티오펩톨라이드 기질 및 1 mM 5,5'-디티오-비스-(2-니트로-벤조산) (DTNB)을 함유하였다. Km및 Kcat값을 얻기 위해, 티오펩톨라이드 기질 농도를 예를 들면 10 내지 800 μM로 변화시킬 수 있었다. 405 nm에서의 흡광도의 변화를 실온 (22 ℃)에서 써모 맥스 마이크로플레이트 판독기 (Thermo Max microplate reader), (캘리포니아주 멘로 파크 (Menlo Park) 소재의 몰리큘러 디바이스 (Molecular Devices)사제)로 모니터링하였다. 티오펩톨라이드 기질의 가수분해량의 계산은 DTNB-유도된 생성물 3-카르복시-4-니트로티오펜옥시드에 대한 E412= 13600 M-1cm-1에 기준된다. 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제 화합물을 함께 사용하거나 또는 사용하지 않으며 분석을 수행하고, 시험 화합물의 억제 활성을 결정하기 위해 가수분해량을 비교하였다.
대표적인 화합물을 각종 매트릭스 금속단백질분해효소에 대한 그의 억제능에 대해 평가하였다. 그 결과를 하기 표 1 및 2에 요약하였다. 하기 표 1은 각종 분류로부터의 화합물에 대한 억제 활성을 나타낸다. 표 2는 실시예 14에 기술된 조합 프로토콜에 따라 제조한 화합물에 대한 데이타를 요약하였다. 표에서, MMP-1은 전장 간질 콜라게나제를 칭하고; MMP-3은 스트로멜리신-1의 촉매성 도메인을 칭하고; MMP-13은 콜라게나제 3의 촉매성 도메인을 칭한다. 시험 화합물을 그들 각각의 IC50값을 측정하기 위해 각종 농도에서 평가하였다. 표 1 및 2에서, IC50값은 각각의 효소의 가수분해 활성의 50% 억제율을 유발하는 데 요구되는 화합물의 각각의 나노몰 및 마이크로몰 농도이다.
상기 데이타는 본 발명의 화합물이 MMP 효소의 유력한 억제제이고, MMP-13에 대한 그의 선택적인 억제 때문에 특히 유용함을 입증한다. 이 효능과 선택적인 억제 활성 때문에, 본 발명의 화합물은 MMP 효소, 특히 MMP-13에 의해 매개되는 질환의 치료에 특히 유용하다.
바람직하게는, MMP 효소에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위해 포유류에게 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 비록 반드시는 아니더라도 제약상 투여 형태로 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 투여함으로써 달성된다.
본 발명의 화합물을 제조하고, 넓은 종류의 경구 및 비경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복막내로 주사함으로써 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 흡입, 예를 들면, 비내로 투여할 수 있다. 추가적으로는, 본 발명의 화합물을 경피적으로 투여할 수 있다. 하기 복용 형태가 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 상응하는 제약상 허용되는 염을 활성 구성요소로서 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 활성 화합물은 일반적으로 제형의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용되는 담체는 고상물 또는 액상물일 수 있다. 고상형 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산형 과립제를 포함한다. 고상물 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 재료일 수 있다.
분말제의 경우, 담체는 미분된 활성 구성요소를 갖는 혼합물 중의 미분된 고상물이다.
정제의 경우, 활성 구성요소를 적합한 비율로 필요한 결합성을 갖는 담체와 혼합하고, 목적하는 모양 및 크기로 압착한다.
분말제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물의 5% 또는 10% 내지 약 70%를 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 다른 담체와 함께 또는 없이 활성 구성요소를 담체로 둘러싸고 따라서 담체와 결합한 캡슐을 제공하는담체로서 캡슐화된 물질과 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고상물 복용 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 구성요소를 교반으로 그중에 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질한 혼합물을 이어서 편리한 크기 주형에 붓고, 냉각시키고, 이에 의해 고상화시킨다.
액상형 제제는 용액제, 현탁액제 및 유화액제, 예를 들면 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액을 포함한다. 비경구 주사의 경우, 액상 제제를 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제형화시킬 수 있다.
물 중에 활성 구성요소를 용해시키고, 목적에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후제를 첨가하여 경구 사용에 적합한 수용액을 제조할 수 있다.
점착성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 잘 공지된 현탁제를 갖는 물 중에 미분된 활성 구성요소를 용해시켜 경구 사용에 적합한 수성 현탁액제를 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액상형 제제로 전환시키는 고상형 제제도 포함된다. 이러한 액상형은 용액제, 현탁액제 및 유화액제를 포함한다. 이들 제제는 활성 구성요소 외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인조 및 천연 감미료, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 복용 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는활성 구성요소의 적절한 양을 함유하는 단위 복용으로 세분된다. 단위 복용 형태는 포장된 제제, 제제의 분리된 양을 함유하는 포장품, 예컨대 포장된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말제일 수 있다. 또한, 단위 복용 형태는 그 자체가 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제일 수 있거나, 또는 임의의 이들의 적절한 수가 포장된 형태일 수 있다.
단위 복용 제제 중의 활성 구성요소의 양은 변화되거나 또는 특정 적용 및 활성 구성요소의 효능에 따라 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 100 mg으로 조정될 수 있다. 조성물은 필요에 따라 다른 상용가능한 치료제를 함유할 수도 있다.
아테롬성 경화편 파열, 흉외 대동맥류, 심부전증, 재협착, 치주 질환, 각막 궤양형성, 암 전이, 종양 혈관생성, 관절염, 또는 연결 조직의 파괴에 따른 다른 자가면역 또는 염증성 질병을 치료하기 위한 매트릭스 금속단백질분해효소의 억제제로서 치료 사용하는 경우, 하나 이상의 매트릭스 금속단백질분해효소의 가수분해 활성을 억제하는 데 유효한 복용량으로 본 발명의 제약상 방법에 사용되는 본 발명의 화합물을 투여한다. 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 1일 초기 복용량이 유효할 것이다. 약 25 mg/kg 내지 약 75 mg/kg의 1일 복용 범위가 바람직하다. 그러나, 복용량은 환자의 요구도, 치료되는 이상상태의 경중도 및 사용되는 화합물에 따라 다를 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 복용량의 결정은 당업계의 기술에 속한다. 일반적으로, 치료는 본 발명의 화합물의 최적 복용량 미만인 더 적은 복용량으로 시작된다. 그 후에, 이 환경 하에 최적 영향에 도달할 때까지 복용량을적은 증가량으로 증가시킨다. 편의상, 총 1일 복용량을 필요에 따라 나누어서, 1일 동안 분할하여 투여할 수 있다. 전형적인 복용량은 예방되거나 또는 억제되는 특정 질환을 치료하는 데 유효한 양이 되도록 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 이상적으로 약 25 mg/kg 내지 약 250 mg/kg일 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 전형적인 제약 조성물을 설명한다.
조성물 실시예 1
정제 제형
성분 양 (mg)
실시예 1의 화합물 25
락토스 50
콘스타치 (혼합용) 10
콘스타치 (페이스트) 10
스테아르산마그네슘 (1%) 5
총 100
실시예 1의 피리딘 아미드, 락토스 및 콘스타치 (혼합용)를 균질하게 블렌딩하였다. 콘스타치 (페이스트용)를 물 200 ㎖ 중에 현탁하고, 교반하며 가열하여 페이스트를 형성시켰다. 이 페이스트를 사용하여 혼합된 분말을 과립화하였다. 습윤한 입자를 핸드 스크린 No. 8에 통과시키고, 80 ℃에서 건조시켰다. 건조한 입자를 1% 스테아르산마그네슘으로 윤활화시키고, 정제로 압착하였다. 아테롬성 경화증 및 관절염의 치료를 위해 이러한 정제를 인간에게 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
조성물 실시예 2
경구 용액용 제제
성분 양
실시예 4의 화합물 400 mg
소르비톨 용액 (70% N.F.) 40 ㎖
소듐 벤조에이트 20 mg
사카린 5 mg
적색 염료 10 mg
체리 향료 20 mg
증류수 충분량 (q.s.) 100 ㎖
소르비톨 용액을 증류수 40 ㎖에 첨가하고, 실시예 4의 피리딘 아미드를 그중에 용해시켰다. 사카린, 소듐 벤조에이트, 향료 및 염료를 첨가하고, 용해시켰다. 부피를 증류수 100 ㎖로 조정하였다. 시럽 각 1 ㎖ 당 본 발명의 화합물 4 mg을 함유하였다.
조성물 실시예 3
비경구 용액
프로필렌 글리콜 700 ㎖ 및 주사용 물 200 ㎖의 용액 중에 실시예 9의 화합물 20 g을 현탁하였다. 현탁을 완료한 후에, pH를 1N 수산화나트륨으로 6.5로 조정하고, 부피를 주사용 물로 1000 ㎖ 이하로 만들었다. 제형을 살균하고, 각각 2.0 ㎖ 함유하게 5.0-㎖ 앰플에 충전하고, 질소 하에 밀봉하였다.
매트릭스 금속단백질분해효소 억제제인 본 발명의 화합물은 다발성 경화증의 치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 아테롬성 경화편 파열, 재협착, 치주 질환, 각막 궤양형성, 화상, 욕창 궤양, 상처 회복, 심부전증, 암 전이, 종양 혈관생성, 관절염, 및 백혈구에 의한 조직 침해에 따른 다른 염증성 질병에 대한 치료제로서 또한 유용하다.

Claims (11)

  1. 매트릭스 금속단백질분해효소 (MMP) 억제량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 MMP의 억제 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    E는 독립적으로 O 또는 S이고;
    A 및 B는 독립적으로 OR4또는 NR4R5이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬, (CH2)n헤테로아릴이거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 NH로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 고리를 이루고;
    n은 정수 0 내지 6이다.
  2. 매트릭스 금속단백질분해효소 (MMP) 억제량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 MMP의 억제 방법.
    <화학식 II>
    (식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬 또는 (CH2)n헤테로아릴임)
    <화학식 III>
    (식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬 또는 (CH2)n헤테로아릴이며, 여기서 각각의 CH2는 하나 이상의 C1-C6알킬로 임의로 치환되거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 NH로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 고리를 이룸)
    <화학식 IV>
    (식 중,
    n은 0 내지 6이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로 또는 NH2임)
    <화학식 V>
    (식 중,
    n은 0 내지 6이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    R3은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 Ar은 독립적으로 아릴 또는 Het이며, 여기서 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    Het는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기임)
  3. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    E는 독립적으로 O 또는 S이고;
    A 및 B는 독립적으로 OR4또는 NR4R5이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬, (CH2)n헤테로아릴이거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 NH로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 고리를 이루고;
    n은 정수 0 내지 6이다.
  4. 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    (식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬 또는 (CH2)n헤테로아릴임)
    <화학식 III>
    (식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)n아릴, (CH2)n시클로알킬 또는 (CH2)n헤테로아릴이며, 여기서 각각의 CH2는 하나 이상의 C1-C6알킬로 임의로 치환되거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 NH로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 고리를 이룸)
    <화학식 IV>
    (식 중,
    n은 0 내지 6이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로 또는 NH2임)
    <화학식 V>
    (식 중,
    n은 0 내지 6이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, NO2, NR4R5, CN 또는 CF3이고;
    R3은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 Ar은 독립적으로 아릴 또는 Het이며, 여기서 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    Het는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기임)
  5. 피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(4-클로로-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(3-클로로-벤질아미드);
    2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)에스테르;
    피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(4-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(4-플루오로-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산, (4-클로로-벤질아미드), [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (4-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르보메톡시-벤질아미드), (3-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-피리딜메틸아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산, (4-카르복시-벤질아미드), (3-티오펜메틸아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일메틸)-아미드, [(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, (4-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산, (2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-아미드, (3-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)에스테르;
    2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    2-에톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드;
    2-메톡시-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-벤질아미드;
    (3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    (3,5-비스-벤질카르바모일-피리딘-2-일옥시)-아세트산;
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-클로로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-벤질아미드;
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-p-톨릴-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-플루오로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(벤질-에틸-아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-페녹시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-페닐-부틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-o-톨릴-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-페닐-프로필)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1,2-디페닐-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디클로로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(비페닐-2-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(에틸-피리딘-4-일메틸-아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-4-일-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-3-일-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-4-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,3-디메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-디플루오로메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-디플루오로메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2,4-디플루오로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-아미노-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-메틸-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,3-디페닐-프로필)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-메틸-3-페닐-프로필)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3,4-디메톡시-페닐)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-플루오로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-클로로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-메틸-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(피리딘-3-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(4-에톡시-페닐)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(페네틸-아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(티오펜-2-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(2-아미노-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(1-페닐-프로필)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 ;
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-인단-1-일아미드 ;
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,4-디클로로-벤질아미드);
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-에톡시-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-[(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드];
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드};
    피리딘-2,4-디카르복실산 비스-(3,5-디클로로-벤질아미드); 및
    2-아미노-피리딘-3,5-디카르복실산 비스-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드]로부터 선택되는 화합물.
  6. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 제5항의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. MMP-13 억제량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 MMP-13 효소의 억제 방법.
  10. 항암 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암을 앓고 있고 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법;
    유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골관절염의 치료 방법;
    유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염의 치료 방법;
    유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료 방법; 또는
    유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전증의 치료 방법.
  11. MMP-13 효소에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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