ES2283540T3 - Inhibidores de tipo piridina de metaloproteinasas de la matriz. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: bis-[(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico; bis-(2, 4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico; bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico; bis-bencilamida de ácido piridina-2, 4-dicarboxílico.
Description
Inhibidores de tipo piridina de
metaloproteinasas de la matriz.
Esta invención se refiere a derivados de
piridina que inhiben las enzimas metaloproteinasas de la matriz y,
así, son útiles para tratar enfermedades que resultan de la
disgregación de tejidos tales como enfermedades del corazón,
esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide,
aterosclerosis y osteoporosis.
Metaloproteinasas de la matriz (a las que a
veces se alude como MMPs) son enzimas que se producen en la
naturaleza encontradas en la mayoría de los mamíferos. La
sobre-expresión y la activación de MMPs o un
desequilibrio entre MMPs e inhibidores de MMPs han sido sugeridos
como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por
la disgregación de la matriz extracelular o tejidos conjuntivos.
Estromelisina-1 y gelatinasa A
son miembros de la familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP).
Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblastos
(MMP-1), colagenasa de neutrófilos
(MMP-8), gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa)
(MMP-9), estromelisina-2
(MMP-10), estromelisina-3
(MMP-11), matrilisina (MMP-7),
colagenasa 3 (MMP-13), enzima convertidora de
TNF-alfa (TACE), y otras metaloproteinasas de la
matriz asociadas a la membrana recientemente descubiertas (Sato H.,
Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M.,
Nature, 1994; 370: 61-65). Estas enzimas han
estado implicadas con un cierto número de enfermedades que resultan
de una disgregación del tejido conjuntivo, incluidas enfermedades
tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis,
periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración
epidérmica de la córnea y gástrica, aterosclerosis, proliferación
neoíntima que conduce a restenosis y fallo del corazón isquémico, y
metástasis de tumores. Se ha reconocido ahora que un método para
prevenir y tratar estas y otras enfermedades consiste en inhibir las
enzimas metaloproteinasas de la matriz, reduciendo y/o eliminando
con ello la disgregación de tejidos conjuntivos que da como
resultado los estados patológicos.
Existe un dominio de zinc catalítico en
metaloproteinasas de la matriz, que es típicamente el punto focal
para el diseño de inhibidor. La modificación de sustratos
introduciendo grupos quelantes de zinc ha generado potentes
inhibidores tales como hidroxiamatos de péptidos y péptidos con
contenido en tiol. Los hidroxamatos de péptidos y los inhibidores
endógenos naturales de MMPs (TIMPs) han sido utilizados con éxito
para tratar modelos de cáncer e inflamaciones con animales.
Inhibidores de MMP también han sido utilizados para prevenir y
tratar el fallo cardíaco congestivo y otras enfermedades
cardiovasculares, patente de Estados Unidos número 5.948.780.
Una limitación principal del uso de los
inhibidores de MMP actualmente conocidos es su carencia de
especificidad para cualquier enzima particular. Datos recientes han
establecido que enzimas MMP específicas están asociadas con algunas
enfermedades, pero no tienen ningún efecto aparente sobre otras
enfermedades. Las MMPs se clasifican generalmente en base a su
especificidad por el sustrato; de hecho, la subfamilia de
MMP-1, MMP-8 y
MMP-13 de colagenasa escinde selectivamente los
colágenos intersticiales nativos y, así, están asociadas únicamente
con enfermedades ligadas a tejido de colágeno intersticial de este
tipo. Esto se evidencia por el reciente descubrimiento de que
MMP-13 sola está sobre-expresada en
carcinoma de mama, mientras que MMP-1 sola está
sobre-expresada en carcinoma papilar (véase Chen
et al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122:
9648-9654).
Parece que existen unos pocos inhibidores
selectivos de MMP-13 reseñados. Un compuesto
nombrado WAY-170523 ha sido reseñado por Chen et
al., supra., 2000, y otros pocos compuestos están
reseñados en la publicación de la solicitud internacional PCT
número WO 01/63244 A1, en calidad de, según se afirma, inhibidores
selectivos de MMP-13. Además, la patente de Estados
Unidos número 6.008.243 describe inhibidores de
MMP-13. Sin embargo, ningún inhibidor selectivo o
no selectivo de MMP-13 ha sido aprobado y
comercializado para el tratamiento de cualquier enfermedad en
cualquier mamífero. Por consiguiente, continúa la necesidad de
encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean
potentes y selectivos inhibidores de MMP y que tengan un índice
terapéutico aceptable de toxicidad/potencia para hacerlos tratables
para uso clínico en la prevención y el tratamiento de los estados
patológicos asociados. Un objeto de esta invención consiste en
proporcionar un grupo de compuestos inhibidores de
MMP-13 selectivos caracterizados por ser derivados
de ácido isoftálico.
Esta invención proporciona un método para
inhibir enzimas metaloproteinasas de la matriz y, especialmente,
MMP-13, utilizando un compuesto de piridina.
Se proporcionan compuestos como una realización
adicional de esta invención. Compuestos preferidos de la invención
son:
Un compuesto seleccionado de:
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-p-tolil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(bencil-etil-amida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fenoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-fenil-butil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-o-tolil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-etil-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dicloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(bifenil-2-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4,5-trimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(etil-piridin-4-ilmetil-amida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-4-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-3-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-4-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-bis-trifluorometil)-bencilamida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,3-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-difluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-difluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-etoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-4-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-difluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-amino-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3-imidazol-1-il-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-3-ilmetil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-etoxi-fenil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(fenetil-amida) de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(tiofen-2-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-amino-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dicloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(4-bromo-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-2-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida}
de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
y
bis-(3,5-dicloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se dirige a un compuesto
seleccionado de
bis-(4-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster
bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
\global\parskip0.950000\baselineskip
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-cloro-bencilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(4-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(3-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxietoxi-bencilamida),
(3-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(3-piridilmetilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(3-tiofenemetilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzooxadiazol-5-ilmetilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida),
(4-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida),
(3-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
éster
bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-etoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido
2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster terc.-butílico de ácido
(3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
ácido
(3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
bis-[(naftalen-1-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-fenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,2-difenil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2,3-difenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-metil-3-fenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-naftalen-1-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-etoxi-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-amino-piridina-3,5-dicarboxílico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional es un método para
tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13,
que comprende administrar a un paciente que sufre una enfermedad de
este tipo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método preferido
utiliza un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde uno o los dos de A y B es
NR^{4}R^{5}.
Un método de tratamiento preferido adicional de
acuerdo con esta invención es el tratamiento de una enfermedad
seleccionada del cáncer, especialmente carcinoma de mama,
inflamación y fallo cardíaco, que comprende administrar un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. Enfermedades específicas a tratar de acuerdo con esta
invención incluyen osteoartritis y artritis reumatoide.
Una realización adicional es el uso de un
compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad mediada por una enzima
MMP-13.
En la presente memoria descriptiva grupos
"alquilo C_{1}-C_{6}" son cadenas de
carbonos lineales y ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo de este tipo incluyen metilo,
etilo, isopropilo, terc.-butilo, neopentilo y
n-hexilo. Si se desea, los grupos alquilo pueden
estar sustituidos, por ejemplo, con grupos tales como hidroxi,
amino, alquilo, arilo y dialquilamino, halo, trifluorometilo,
carboxi, nitro y ciano.
"Alquenilo" significa radicales
hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono y un doble enlace, e incluye etenilo,
3-buten-1-ilo,
2-etenilbutilo,
3-hexen-1-ilo y
similares.
"Alquinilo" significa radicales
hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono y un triple enlace, e incluye etinilo,
3-butin-1-ilo,
propinilo,
2-butin-1-ilo,
3-pentin-1-ilo y
similares.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarbilo monocíclico o policíclico tal como ciclopropilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo,
norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Grupos de este tipo pueden estar sustituidos con grupos tales como
hidroxi, ceto y similares. Grupos cicloalquilo también pueden estar
fusionados por dos puntos de fijación a otros grupos tales como
grupos arilo y heteroarilo. Se incluyen también anillos en los que
1 a 3 heteroátomos reemplazan a carbonos. Grupos de este tipo se
denominan "heterociclilo", lo que significa un grupo
cicloalquilo que porta también al menos un heteroátomo seleccionado
de O, S o NR^{2}, siendo ejemplos oxiranilo, pirrolidinilo,
piperidilo, tetrahidropirano y morfolina.
"Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo
mencionados anteriormente unidos a través de oxígeno, ejemplos de
los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, terc.-butoxi y
similares. Además, alcoxi se refiere a poliéteres tales como
-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}
y similares.
"Acilo" significa un grupo R que es un
grupo alquilo o arilo (Ar) unido a través de un grupo carbonilo, es
decir R-C(O)-, en donde R es alquilo o arilo.
Por ejemplo, acilo incluye un alcanoílo
C_{1}-C_{6}, incluido alcanoílo sustituido, en
donde la parte de alquilo puede estar sustituida con NR^{4}R^{5}
o un grupo carboxílico o heterocíclico. Grupos acilo típicos
incluyen acetilo, benzoílo, isonicotinoílo y similares.
Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y
alquinilo antes descritos están opcionalmente sustituidos,
preferiblemente con 1 a 3 grupos seleccionados de NR^{4}R^{5},
fenilo, fenilo sustituido, naftilo, tioalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, acilo,
halo, nitrilo, cicloalquilo y un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros o un anillo heterocíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre.
"Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que porta alquilo
C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph, en que
n es 1, 2 ó 3. También queda abarcada la sustitución perhalo y
polihalo.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen
2-aminoetilo, acetilmetilo, pentacloroetilo,
trifluorometilo, 2-dietilaminoetilo,
2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo,
3-fenilbutilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo,
3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo,
4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo,
pentafluoroetilo, 3-morfolinopropilo,
piperazinilmetilo, 4-benzoilbutilo y
2-(4-metilpiperazinil)etilo.
Ejemplos de grupos alquinilo sustituidos
incluyen 2-metoxietinilo,
2-benzoiletinilo,
2-etilsulfaniletinilo,
4-(1-piperazinil)-3-(butinilo),
3-fenil-5-hexinilo,
3-dietilamino-3-butinilo,
4-cloro-3-butinilo,
4-ciclobutil-4-hexenilo
y similares.
Grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen
aminometoxi, acetoximetoxi, trifluorometoxi,
2-dietilaminoetoxi,
2-etoxicarboniletoxi,
3-hidroxipropoxi, 6-carboxihexiloxi
y similares.
Además, ejemplos de grupos alquilo, alquenilo y
alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo,
4-dimetilamino-3-buten-1-ilo,
5-etilmetilamino-3-pentin-1-ilo,
4-morfolinobutilo,
4-tetrahidropiridinilbutilo,
3-imidazolidin-1-ilpropilo,
4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo,
fenilmetilo, 3-clorofenilmetilo y similares.
\newpage
Los términos "Ar" y "arilo" se
refieren a grupos aromáticos no sustituidos y sustituidos. Grupos
heteroarilo (Het) tienen de 4 a 9 átomos del anillo, de los cuales
1 a 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
O, S y N. Grupos heteroarilo preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en
un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Sistemas de anillo aromático
monocíclicos y bicíclicos están incluidos en la definición de arilo
y heteroarilo. Grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo,
alcoxi, ariloxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, CN,
CF_{3}, tioalquilo, acilo e hidroxi. Grupos arilo y heteroarilo
típicos incluyen fenilo, 3-clorofenilo,
2,6-dibromofenilo, piridilo,
3-metilpiridilo, benzotienilo,
2,4,6-tribromofenilo,
4-etilbenzotienilo, furanilo,
3,4-dietilfuranilo, naftilo,
4,7-dicloronaftilo, morfolinilo, indolilo,
benzotriazolilo, indazolilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol,
metilendioxifenilo,
benzo-2,1,3-tiadiazol,
benzo-2,1,3-oxadiazol y
similares.
Grupos Ar preferidos son fenilo y fenilo
sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, halo,
hidroxi, -COOR^{7}, trifluorometilo, nitro, amino de la fórmula
-NR^{4}R^{5} y T(CH_{2})_{m}QR4 o
T(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4}, en donde m es 1 a
6, T es O, S, NR^{4}, N(O)R^{4}, NR^{4}R^{6}Y
o CR^{4}R^{5}, Q e s O, S, NR^{5}, N(0)R^{5}
o NR^{5}R^{6}Y, en donde R^{4} y R^{5} son como se describen
anteriormente y R^{7} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido,
por ejemplo metilo, tricloroetilo, difenilmetilo y similares. Los
grupos alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos como se define
anteriormente. Por ejemplo, grupos típicos son carboxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi y
alcoxialquilo. Grupos arilo sustituidos típicos incluyen
2,6-diclorofenilo, 3-hidroxifenilo,
1,3-benzodioxolilo,
4-dimetilaminofenilo,
2,4,6-trietoxifenilo, 3-cianofenilo,
4-metiltiofenilo y
3,5-dinitro-
fenilo.
fenilo.
Ejemplos de grupos NR^{4}R^{5} incluyen
amino, metilamino, di-isopropilamino,
acetil-amino, propionil-amino,
3-aminopropil-amino,
3-etilaminobutil-amino,
3-di-n-propilamino-propilo,
4-dietilaminobutilamino y
3-carboxipropionilamino. R^{4} y R^{5} se
pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar
un anillo con 3 a 7 átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, nitrógeno
sustituido, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos NR^{4}R^{5}
cíclicos de este tipo incluyen pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo,
4-bencilpiperazinilo, piridinilo, piperidinilo,
pirazinilo, morfolinilo y similares.
"Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y
yodo.
La expresión "que comprende", que es
sinónima a las expresiones "que incluye", "que contiene" o
"caracterizado por", es inclusiva o de extremos abiertos y no
excluye elementos adicionales no reseñados ni etapas del método a
partir del alcance de la invención que se describe después de la
expresión.
La frase "consistente en" es de extremos
cerrados y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no
especificado en la descripción de la invención que sigue a la
frase.
La frase "que consiste esencialmente en"
limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, etapas
o ingredientes especificados, y a los elementos, etapas o
ingredientes adicionales que no afectan materialmente a las
características básicas y nuevas de la invención.
El término "paciente" significa un
mamífero. Pacientes preferidos incluyen seres humanos, gatos,
perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas.
El término "animal" significa un mamífero.
Animales preferidos incluyen seres humanos, ratas, ratones, cobayas,
conejos, monos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y
ovejas.
Las frases "cantidad terapéuticamente
eficaz" y "cantidad eficaz" son sinónimas a menos que se
indique de otro modo, y significan una cantidad de un compuesto de
la presente invención que es suficiente para mejorar el estado,
enfermedad o trastorno que está siendo tratado. La determinación de
una cantidad terapéuticamente eficaz, así como de otros factores
relacionados con la administración eficaz de un compuesto de la
presente invención a un paciente que necesita tratamiento,
incluidas formas de dosificación, vías de administración y
frecuencia de dosificación, pueden depender de las particularidades
del estado con el que se tope, incluido el paciente y el estado que
esté siendo tratado, la gravedad del estado en un paciente
particular, el compuesto particular que está siendo empleado, la
vía particular de administración que está siendo empleada, la
frecuencia de dosificación y la formulación particular que está
siendo empleada. La determinación de un régimen de tratamiento
terapéuticamente eficaz para un paciente está dentro del nivel de un
experto ordinario en la técnica médica o veterinaria. En el uso
clínico, una cantidad eficaz puede ser la cantidad que es la
recomendada por la Administración de Alimentos y Fármacos de
Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente.
La frase "mezclado" o "en mezcla"
significa que los ingredientes, así mezclados, comprenden una mezcla
heterogénea u homogénea. Se prefiere una mezcla homogénea.
Las frases "preparación farmacéutica" y
"preparación" son sinónimas a menos que se indique de otro
modo, e incluyen la formulación del compuesto activo con un
material encapsulante en calidad de vehículo que proporciona una
cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos,
está rodeado por un vehículo que, así, está asociado con el mismo.
De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Preparaciones
farmacéuticas se describen plenamente en lo que sigue.
La frase "cantidad eficaz anticancerígena"
significa una cantidad del compuesto de la invención, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir,
detener o provocar la regresión del cáncer que está siendo tratado
en un paciente o población de pacientes particular. Por ejemplo, en
seres humanos u otros mamíferos, una cantidad eficaz
anticancerígena se puede determinar experimentalmente en un
laboratorio o disposición clínica, o puede ser la cantidad
requerida por las directrices de la Administración de Alimentos y
Fármacos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera
equivalente, para el cáncer particular y los pacientes que están
siendo tratados.
La frase "cantidad inhibidora de
MMP-13" significa una cantidad de compuesto de la
invención o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
suficiente para inhibir una metaloproteinasa-13 de
la matriz de la enzima que incluye una de sus formas truncadas,
incluido un dominio catalítico de la misma, en un animal o población
animal particular. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero,
una cantidad inhibidora de MMP-13 se puede
determinar experimentalmente en un laboratorio o disposición
clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de
la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos o un
agencia extranjera equivalente para la enzima
MMP-13 particular y el paciente que está siendo
tratado.
Debería apreciarse que las metaloproteinasas de
la matriz incluyen las siguientes enzimas:
MMP-1, también conocida como
colagenasa intersticial, colagenasa-1 o colagenasa
de tipo fibroblasto;
MMP-2, también conocida como
gelatinasa A o colagenasa tipo IV de 72 kDa;
MMP-3, también conocida como
estromelisina o estromelisina-1;
MMP-7, también conocida como
matrilisina o PUMP-1;
MMP-8, también conocida como
colagenasa-2, colagenasa de neutrófilos o
colagenasa de tipo polimorfonuclear ("tipo
PMN");
MMP-9, también conocida como
gelatinasa B o colagenasa tipo IV de 92 kDa;
MMP-10, también conocida como
estromelisina-2;
MMP-11, también conocida como
estromelinasa-3;
MMP-12, también conocida como
metaloelastasa;
MMP-13, también conocida como
colagenasa-3;
MMP-14, también conocida como
("MT") 1-MMP o MT1-MMP de tipo
membrana;
MMP-15, también conocida como
MT2-MMP;
MMP-16, también conocida como
MT3-MMP;
MMP-17, también conocida como
MT4-MMP;
MMP-18; y
MMP-19.
Se conocen otras MMPs, incluida
MMP-26, que también se conoce como
matrilisina-2.
Un aspecto de la presente invención es un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es un inhibidor selectivo de la enzima
MMP-13. Un inhibidor selectivo de
MMP-13, tal como se utiliza en la presente
invención, es un compuesto que es \geq 5 veces más potente in
vitro frente a MMP-13 que frente a al menos
otra enzima metaloproteinasa de la matriz tal como, por ejemplo,
MMP-1, MMP-2, MMP-3,
MMP-7, MMP-8, MMP-9
o MMP-14, o frente a alfa-convertasa
del factor de necrosis de tumores ("TACS"). Un aspecto
preferido de la presente invención es un compuesto que es un
inhibidor selectivo de MMP-13 frente a
MMP-1.
Todavía otros aspectos de la presente invención
son compuestos de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, que son inhibidores selectivos de MMP-13
frente a otras 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP, o frente a TACE y
otras 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP. Otros aspectos de la
presente invención son compuestos de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son \geq 10 veces,
\geq 20 veces, \geq 50 veces, \geq 100 veces o \geq 1000
veces más potentes frente a MMP-13 que frente al
menos una de cualquier otra enzima MMP o TACE.
Debería apreciarse que la determinación de
formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de
administración adecuadas está dentro del nivel de conocimiento
ordinario en la técnica farmacéutica y médica, y se describe a
continuación.
El término "CI_{50}" significa la
concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir la
actividad de una diana biológica, tal como un receptor o enzima, en
un 50%.
La frase "dominio catalítico" significa el
dominio que contiene un catión zinc catalítico de la enzima MMP, en
donde la enzima MMP contiene 2 o más dominios. Un dominio catalítico
incluye formas truncadas del mismo que conservan al menos algo de
la actividad catalítica de MMP-13 o
MMP-13CD. Por ejemplo, se ha reseñado que las
colagenasas, de las que MMP-13 es un miembro,
contienen un dominio de péptido señal, un dominio de propéptido, un
dominio catalítico y un dominio similar a hemopexina (Ye
Qi-Zhuang, Hupe D., Johnson L., Current Medicinal
Chemistry, 1996: 3: 407 - 418).
La frase "un método para inhibir
MMP-13" incluye métodos para inhibir
MMP-13 de longitud completa, formas truncadas de la
misma que conservan una actividad catalítica, incluidas formas que
contienen el dominio catalítico de MMP-13, así como
el dominio catalítico de MMP-13 sola, y formas
truncadas del dominio catalítico de MMP-13 que
conservan al menos una cierta actividad catalítica.
Debería apreciarse que se ha demostrado
previamente (Ye Qi-Zhuang, et al., 1996,
supra) que una actividad inhibidora frente a un dominio
catalítico de una MMP es predictiva de la actividad inhibidora
frente a la respectiva enzima de longitud completa.
Los compuestos a utilizar en la presente
invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas
solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluidas formas hidratadas, son equivalentes a formas
no solvatadas y pretenden estar abarcadas dentro del alcance de la
presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener
centros quirales y, así, pueden existir como mezclas racémicas y
enantiómeros individuales. Todas las formas isómeras de este tipo se
pueden utilizar en el método de esta invención y se proporcionan
como compuestos nuevos.
Los compuestos de la invención son capaces de
formar adicionalmente tanto formulaciones farmacéuticamente
aceptables que comprenden sales, incluidas pero no limitadas a sales
por adición de ácidos y/o sales de bases, disolventes y N-óxidos de
un compuesto de la invención. Esta invención proporciona también
formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente para el
mismo farmacéuticamente aceptable. Todas estas formas se pueden
utilizar en el método de la presente invención.
Sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales
derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico,
fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y
similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos tales
como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos
alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos
hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos
aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Sales de
este tipo incluyen, así, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato,
dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro,
yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato,
malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato,
ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato,
lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se
contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato,
galactouronato, y similares; véase, por ejemplo, Berge et
al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical
Science, 1977; 66:1-19.
Las sales por adición de ácidos de los
compuestos de carácter básico se preparan poniendo en contacto la
forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado
para producir la sal de una manera convencional. La forma de base
libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con
una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las
formas de base libre difieren de sus respectivas formas salinas de
alguna manera en determinadas propiedades físicas tales como la
solubilidad en disolventes polares pero, por lo demás, las sales
son equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la
presente invención.
Sales por adición de bases farmacéuticamente
aceptables se forman con metales o aminas tales como hidróxidos de
metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Ejemplos
de metales utilizados como cationes son sodio, potasio, magnesio,
calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuados son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína; véase, por ejemplo, Berge et al., supra,
1977.
Las sales por adición de bases de compuestos de
carácter ácido se preparan poniendo en contacto la forma ácido
libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir
la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre se puede
regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y
aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de
ácido libre difieren de sus respectivas formas de sal en cierta
medida en determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad
en disolventes polares pero, por lo demás, las sales son
equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los fines de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular y administrar en una amplia diversidad de formas de
dosificación orales y parenterales, incluidas la administración
transdermal y rectal. Todo lo que se requiere es que un inhibidor
de MMP se administre a un mamífero que padece una enfermedad en una
cantidad eficaz, que es la cantidad requerida para provocar una
mejora en la enfermedad y/o en los síntomas asociados con tal
enfermedad. Se reconocerá por los expertos en la técnica que las
siguientes formas de dosificación pueden comprender, en calidad de
componente activo, un compuesto de la invención o una
correspondiente sal farmacéuticamente aceptable o solvato de un
compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención se preparan por
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la Química
Orgánica. Los compuestos de la invención se preparan utilizando
materiales de partida comercialmente disponibles o reaccionantes
que se preparan fácilmente mediante técnicas de síntesis orgánica
convencionales. Una síntesis típica de los compuestos de la
invención de la fórmula I se muestra en el Esquema 1 que figura a
continuación.
En la fórmula I
R^{1} y R^{2}, independientemente, son
hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, NO_{2}, NR^{4}R^{5}, CN o
CF_{3};
E es, independientemente, O o S;
A y B, independientemente, son OR^{4} o
NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5}, independientemente, son H,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
(CH_{2})_{n}-arilo,
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo, o R^{4} y
R^{5}, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están
fijados, completan un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene átomos
de carbono y que, opcionalmente, contiene un heteroátomo
seleccionado de O, S o NH, y opcionalmente sustituido o no
sustituido;
N es un número entero de 0 a 6.
La primera etapa en el Esquema 1 comprende hacer
reaccionar un diácido con un reactivo de cloración tal como cloruro
de tionilo o cloruro de oxalilo, en un disolvente no prótico tal
como diclorometano (DCM) para dar el cloruro de diácido. Este
cloruro de ácido se puede hacer reaccionar entonces con una amina,
NHR^{4}R^{5}, en exceso o con una base orgánica tal como
trietilamina, para dar una bis-amida de fórmula I.
Alternativamente, el cloruro de ácido se puede hacer reaccionar con
un alcohol, R^{4}OH, en un disolvente no prótico tal como
diclorometano junto con una base orgánica o inorgánica tal como
trietilamina o carbonato de potasio para dar un bis-éster de
fórmula I. En algunas circunstancias, el bis-éster se puede hacer
reaccionar con una amina, NHR^{4}R^{5}, a temperaturas elevadas
para dar una bis-amida de fórmula I. El diácido se
puede hacer reaccionar también con un haluro de alquilo en un
disolvente no prótico que contiene una base orgánica o inorgánica
para dar un bis-éster de fórmula I. Una tercera secuencia implica
la reacción del diácido con hidroxibenzotriazol, HOBt, y
diciclohexilcarbodiimida, DCC, y una amina, NHR^{4}R^{5}, en un
disolvente tal como dimetilformamida, DMF, o diclorometano para dar
una bis-amida de fórmula I.
Compuestos de fórmula I se han sintetizado
también utilizando técnicas combinatorias, Esquema 2. El cloruro de
diácido se une a una resina tal como una resina de Marshall para dar
un cloruro de ácido unido. A continuación, esto se hace reaccionar
con una amina, NHR^{4}R^{5}, en presencia de trietilamina en un
disolvente tal como DCM, para dar una amida unida a resina.
Después, la resina se escinde por reacción con una amina,
NHR^{4}R^{5}, en dioxano en presencia de una base orgánica para
dar una bis-amida de fórmula I, en donde cada uno de
R^{4} y R^{5} son, independientemente, como se definen
antes.
\newpage
Esquema
1
Esquema
2
Los siguientes ejemplos detallados ilustran
adicionalmente la síntesis de compuestos de fórmula I de la
invención típicos. Los ejemplos son sólo representativos y no se
han de considerar como limitantes de la invención en ningún
aspecto.
A una solución de ácido
2,4-piridina-dicarboxílico (1,0 g,
6,0 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) se añadió hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (2,03 g, 15 mmol),
3-metoxi-bencilamina (1,53 ml, 12,0
mmol) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDAC) (2,88 g, 15 mmol). La solución se agitó durante 24 horas a
la temperatura ambiente y luego se evaporó a presión reducida para
dar un aceite. El aceite se repartió entre acetato de etilo
caliente y agua caliente. A continuación, la fase orgánica se lavó
con bicarbonato de sodio saturado, agua y, finalmente, salmuera. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
presión reducida para dar un aceite naranja. Éste se purificó
mediante cromatografía MPLC utilizando gel de sílice y 1:1
hexano:acetato de etilo. Las fracciones de aceite, que mediante
cromatografía en capa fina (TLC) mostraron contener el producto
principal, se reunieron, y el producto se separó por evaporación a
presión reducida para dar 1,85 g (76%) del compuesto del enunciado
en forma de un aceite transparente. MS: M+1 = 406,1; microanálisis
(C_{23}H_{23}N_{3}O_{4}) : Calculado (Calc.) : C =
68,13,
H = 5,97, N = 10,36. Encontrado: C = 68,05, H = 5,97, N = 10,23.
H = 5,97, N = 10,36. Encontrado: C = 68,05, H = 5,97, N = 10,23.
Los Ejemplos 2-9 se prepararon
siguiendo el mismo proceso general detallado en el Ejemplo 1.
p.f. 224-225°C.
p.f. 185-186°C.
MS: M+1 = 464,1; microanálisis
(C_{24}H_{21}N_{3}O_{7}\cdot0,52 H_{2}O): calc.: C =
60,97, H = 4,70, N = 8,89. Encontrado: C = 60,92, H = 4,33, N =
8,83.
p.f. 113-114°C.
p.f. 224-225°C.
Bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico
p.f. 194-195°C.
MS: M+1 = 434,1; microanálisis
(C_{23}H_{19}N_{3}O_{6}\cdot1,06 H_{2}O) : calc.: C =
61,05, H = 4,70, N = 9,29. Encontrado: C = 61,01, H = 4,64, N =
9,39.
p.f. 216-218°C.
A una suspensión de éster metílico de ácido
5-bencilcarbamoil-6-hidroxi-nicotínico
en metanol (20 ml) se añadieron 5,2 ml (5,2 mmol) de NaOH 1 N. La
mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante una noche. Se añadió
NaOH 1 N adicional (8,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla se calentó a
reflujo durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar y se agitó
durante una noche. El metanol se separó mediante concentración a
presión reducida. El residuo resultante se disolvió en H_{2}O y
se extrajo con dietiléter. La capa acuosa se acidificó con HC1 1 M y
se filtró. El producto sólido se lavó con agua y se secó a presión
reducida durante una noche a 55°C. 1,2 g (rendimiento de 85%). MS:
m/z (APCI, AP+) 373,0 [M]^{+}. Análisis CHN: calc.: C,
61,76; H, 4,44; N, 10,29. Encontrado: C, 61,41; H, 4,42; N,
9,98.
A una mezcla de éster metílico de ácido
2-hidroxi-piridina-3,5-dicarboxílico,
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDAC-HCl 0,49 g, 2,6 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt 0,35 g, 2,6 mmol) en
dimetilformamida (10 ml) se añadió bencilamina 0,27 g (2,6 mmol).
La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se
añadió agua (20 ml) y la mezcla se filtró. El producto sólido se
suspendió en acetato de etilo caliente para dar 0,17 g (rendimiento
de 28%) del compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 287
[M]^{+}. Análisis CHN:
C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}\cdot0,47 H_{2}O; calc.: C, 61,12;
H, 5,11; N, 9,50. Encontrado: C, 61,17; H, 4,81; N, 9,71.
A una suspensión de 5,23 g (24,0 mmol) de ácido
5-bromo-2-hidroxi-nicotínico
en 100 ml de metanol en un reactor de acero inoxidable con camisa
de Teflon de 300 centímetros cúbicos (cm^{3}) se añadió
trietilamina (16,6 mol), seguido de acetato de paladio (0,75 g,
3,31 mmol) y difenilfosfino-propano (DPPP, 2,13 g,
5,1 mmol). El reactor se barrió con monóxido de carbono y luego se
presurizó a 35 kg/cm^{2}. La mezcla se mantuvo a 100°C durante
39,5 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se filtró utilizando metanol como
eluyente. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La capa orgánica se extrajo de nuevo una vez con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas orgánicas reunidas
se acidificaron utilizando HCl concentrado. El sólido resultante se
filtró, se lavó dos veces con agua, se suspendió en acetato de etilo
caliente y se filtró. El producto se secó durante una noche en una
estufa de vacío a 55°C. 2,8 g de 59% de rendimiento. MS: m/z (APCI,
AP+) 198 [M]^{+}. Análisis CHN: C, 48,74; H, 3,58; N, 7,10.
Encontrado: C, 48,99; H, 3,45; N, 7,35.
A una suspensión de 5,0 g (35,9 mmol) de ácido
2-hidroxi-nicotínico en 30 ml de
ácido acético se añadieron gota a gota 7,5 g (46,7 mmol) de bromo.
La mezcla se mantuvo a 70-80°C durante una noche. La
mezcla se enfrió, y el ácido acético se separó a presión reducida.
Se añadió agua (100 ml) y el producto se filtró y se lavó con agua
(3 x 100 ml). El sólido se secó en una estufa de vacío a 65°C
durante 48 horas para proporcionar 6,1 g (rendimiento de 78%) del
compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 219,0 [M]^{+}.
Análisis CHN: calc.: C, 33,06; H, 1,85; N, 6,42. Encontrado: C,
32,91; H, 1,78; N, 6,23.
A una suspensión de ácido
5-bencilcarbamoil-6-hidroxi-nicotínico
1,0 g (3,67 mmol), EDAC\bulletHCl 0,84 g (4,4 mmol), HOBt 0,59 g
(4,4 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se añadió bencilamina 0,47 g
(4,4 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se filtró.
El producto sólido se suspendió a continuación en acetato de etilo
caliente. 1,1 g (rendimiento de 81%). MS: m/z (APCI, AP+) 362,2
[M]^{+}. Análisis CHN: calc. C, 69,79; H, 5,30; N, 11,63.
Encontrado: C, 69,49; H, 5,38; N, 11,64.
A una solución de 0,5 g (1,4 mmol) de
bis-bencilamida de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico
en 10 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) se añadieron
0,25 g (1,9 mmol) de diisopropiletilamina, seguido de 0,19 g (1,4
mmol) de yodometano. La mezcla resultante se agitó durante una noche
a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua
y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl
y se secaron sobre MgSO_{4}. El producto se cristalizó en acetato
de etilo, proporcionando 0,24 g (rendimiento de 46%) del compuesto
del enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 376,3 [M]^{+}. Análisis
CHN: calc.: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19. Encontrado: C, 70,05; H,
5,49; N, 10,89.
A una solución de 0,5 g (1,4 mmol) de
bis-bencilamida de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico
en 10 ml de DMF se añadieron 0,25 g (1,9 mmol) de
diisopropiletilamina, seguido de 0,27 g (1,4 mmol) de
bromo-acetato de terc.-butilo. La mezcla resultante
se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, luego se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa
saturada de NaCl y se secaron sobre MgSO_{4}. El producto se
cristalizó en acetato de etilo para proporcionar 0,37 g
(rendimiento del 56%) del compuesto del enunciado. MS: m/z (APCI,
AP+) 476,3 [M]^{+}. Análisis CHN: calc. C, 68,20; H, 6,15;
N, 8,84. Encontrado: C, 67,81; H, 6,18; N, 8,69.
Una solución de 0,25 g (0,53 mmol) de éster
terc.-butílico de ácido
(3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético
en 10 ml de ácido trifluoroacético al 50% en CHCl_{3} se agitó
durante 3 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un
sólido. El sólido se suspendió en acetato de etilo, se filtró, se
lavó con acetato de etilo y luego se secó a 55°C a presión reducida
durante una noche. 0,15 g (rendimiento de 68%) del compuesto del
enunciado. MS: m/z (APCI, AP+) 420 [M]^{+}. Análisis CHN:
calc.: C, 65,86; H, 5,05; N, 10,02. Encontrado: C, 65,73; H, 5,08;
N, 9,86.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En un tubo de resina de 500 ml se hinchó en
diclorometano (DCM) (300 ml) resina de Marshall (15,2 g, 21,25
mmol). Este proceso era ligeramente exotérmico y provocó que casi
hirviera el DCM. Una vez que la mezcla se enfrió, el tubo se tapó y
se agitó lentamente durante 5 minutos con ventilación frecuente.
Después se decantó el DCM. Este lavado se repitió dos veces más. A
continuación, la resina se resuspendió en DCM (300 ml) y se añadió
lentamente trietilamina (TEA) (3,2 g, 32 mmol, 1,5 eq.). La mezcla
resultante se arremolinó durante 5 minutos y luego se añadió en una
porción dicloruro de ácido isoftálico (17,2 g, 85 mmol, 4 eq). El
tubo de resina se tapó y se aseguró con cuidado en un sacudidor de
arremolinamiento y se invirtió durante 36 horas.
Después de 36 horas se observó un ligero
oscurecimiento de la resina. El disolvente de la reacción se drenó
y la resina se lavó tres veces con DCM (200 ml) y dos veces con
dietiléter (200 ml). La resina se secó en vacío durante 24 horas.
La carga se determinó tanto mediante la ganancia de peso como
mediante la determinación de cloruro total. (El contenido en
nitrógeno mostró < 0,05% de N y, por lo tanto, la ausencia de
TEA-Cl). La carga típica era 1,1 mmol/g.
Un cargador de resina Miniblock se calibró para
cada resina utilizada en el protocolo. Se registró el peso en
miligramos de resina añadida por pocillo, y se calculó el número de
milimoles por pocillo de dicloruro de ácido isoftálico. Utilizando
esta calibración y la carga para cada resina, a cada tubo de
reacción se distribuyeron 0,15 mmol de dicloruro de ácido
isoftálico unido a resina. A continuación, la válvula se cerró en el
bloque.
Un conjunto de amina "A" (NHR^{4}R^{5})
se diluyó hasta 0,5 M en DCM. Se preparó una solución 0,2 M de TEA
en DCM (1,5 ml por reacción). También se preparó una solución 0,2 M
de TEA en dioxano (1,5 ml por reacción). Un conjunto de amina
"B" (NHR^{4}R^{5}) se diluyó hasta 0,5 M en dioxano.
La solución de TEA en DCM (1,5 ml) se añadió a
cada tubo de reacción. Seguidamente, utilizando el mapa minibloque
como guía, se añadió la solución de amina "A" apropiada (315
\mul, 1,05 eq). El bloque se sacudió durante 24 horas, luego se
colocó en un puesto de filtración sin un bloque de recogida y se
drenó. La válvula se cerró y se añadieron 2 ml de DCM. El bloque se
sacudió durante 2 minutos y se drenó de nuevo. El bloque de reacción
se almacenó en vacío antes del uso.
La solución de TEA/dioxano (1,5 ml) se añadió a
cada tubo de reacción. Seguidamente, utilizando el mapa minibloque
como guía se distribuyó solución de amina "B" apropiada (300
\mul, 1,05 eq). El bloque de reacción se sacudió durante 72 horas
y luego se colocó en un puesto de filtración con un bloque de
recogida marcado, y se drenó. La válvula se cerró y se añadieron 2
ml de DCM. El bloque de reacción se sacudió durante 2 minutos y
luego se drenó en tubos de recogida.
Los productos en los tubos se pueden identificar
mediante espectrometría de masas en bucle después de evaporar
primeramente el DCM a partir de las muestras de MS.
Concentrar las muestras brutas en el
Genevac.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 14.1 a
14.80, cuyas estructuras se confirmaron mediante espectrometría de
masas, se prepararon de acuerdo el protocolo de síntesis
combinatorio antes descrito.
- 14.1
- Bis-(3-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
- 14.2
- Bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,418.
- 14.3
- Bis-(2,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
- 14.4
- Bis-(4-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 415,29.
- 14.5
- Bis-bencilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 346,4.
- 14.6
- Bis-[(naftalen-1-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 446,52.
- 14.7
- Bis-[(2-p-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
- 14.8
- Bis-(4-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
- 14.9
- Bis-(3-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 382,38.
- 14.10
- Bis-(bencil-etil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
- 14.11
- Bis-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 494,557.
- 14.12
- Bis-{[2-(2-fenoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 558,647.
- 14.13
- Bis-[(4-fenil-butil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
- 14.14
- Bis-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
- 14.15
- Bis-{[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 410,434.
- 14.16
- Bis-{[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 443,344.
- 14.17
- Bis-{[2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
- 14.18
- Bis-[(2-o-tolil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
- 14.19
- Bis-{[2-(4-etil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
- 14.20
- Bis-[(2-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
- 14.21
- Bis-[(1,2-difenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 526,649.
- 14.22
- Bis-(2,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 484,181.
- 14.23
- Bis-[(bifenil-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 498,595.
- 14.24
- Bis-(3,4,5-trimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 526,555.
- 14.25
- Bis-(3-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 415,29.
- 14.26
- Bis-(3,5-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
- 14.27
- Bis-(3,4-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
- 14.28
- Bis-(etil-piridin-4-ilmetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 404,483.
- 14.29
- Bis-[(2-piridin-4-il-etil-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
- 14.30
- Bis-[(2-piridin-3-il-etil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43
- 14.31
- Bis-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 443,344.
- 14.32
- Bis-[(piridin-4-ilmetil)-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 348,376.
- 14.33
- Bis-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 618,389.
- 14.34
- Bis-(2,3-dimetoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 466,503.
- 14.35
- Bis-(3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 482,394.
- 14.36
- Bis-(2-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 514,392.
- 14.37
- Bis-(3-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 478,412.
- 14.38
- Bis-(2-difluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 478,412.
- 14.39
- Bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 518,375.
- 14.40
- Bis-(2-metoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
- 14.41
- Bis-{[2-(3-etoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 462,559.
- 14.42
- Bis-(3-cloro-4-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 451,27.
- 14.43
- Bis-(2,4-difluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 418,361.
- 14.44
- Bis-(4-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
- 14.45
- Bis-(2-metil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS +1) 374,454.
- 14.46
- Bis-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 618,698.
- 14.47
- Bis-[(3,3-difenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 554,702.
- 14.48
- Bis-[(1-metil-3-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 430,561.
- 14.49
- Bis-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 438,45.
- 14.50
- Bis-(2-fluoro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 382,38.
- 14.51
- Bis-[(3-imidazol-1-il-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 382,438.
- 14.52
- Bis-(2-cloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 415,29.
- 14.53
- Bis-(2-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 482,394.
- 14.54
- Bis-(4-metil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 374,454.
- 14.55
- Bis-{[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
- 14.56
- Bis-[(1-fenil-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 374,454.
- 14.57
- Bis-[(piridin-3-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 348,376.
- 14.58
- Bis-[(4-etoxi-fenil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
- 14.59
- Bis-(fenetil-amida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 374,454.
- 14.60
- Bis-[(tiofen-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 358,456.
- 14.61
- Bis-(4-trifluorometil-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 482,394.
- 14.62
- Bis-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 354,376.
- 14.63
- Bis-{[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 410,434.
- 14.64
- Bis-(2-amino-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
- 14.65
- Bis-[(1-naftalen-1-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 474,573.
- 14.66
- Bis-{[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 406,452.
- 14.67
- Bis-(3-trifluorometoxi-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 514,392.
- 14.68
- Bis-{[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
- 14.69
- Bis-[(1-fenil-propil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 402,507.
- 14.70
- Bis-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 434,505.
- 14.71
- Bis-{[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 510,448.
- 14.72
- Bis-indan-1-ilamida de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 398,476.
- 14.73
- Bis-(3,4-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 484,18.
- 14.74
- Bis-[(2-etoxi-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 310,364.
- 14.75
- Bis-{[2-(4-bromo-fenil)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 532,246.
- 14.76
- Bis-[(2-piridin-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 376,43.
- 14.77
- Bis-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida] de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 386,51.
- 14.78
- Bis-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 512,579.
- 14.79
- Bis-{[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida} de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 452,527.
- 14.80
- Bis-(3,5-dicloro-bencilamida) de ácido piridina-2,4-dicarboxílico APCI-(MS + 1) 484,18.
Los compuestos de la invención han sido
evaluados en análisis convencionales en cuanto a su capacidad para
inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los
análisis utilizados para evaluar la actividad biológica de los
compuestos de la invención son bien conocidos y se utilizan
rutinariamente por los expertos en el estudio de inhibidores de MMP
y su uso para tratar estados clínicos.
Los análisis miden la cantidad mediante la cual
un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato
tiopeptólido catalizado por una enzima metaloproteinasa de la
matriz. Análisis de este tipo se describen en detalle por Ye et
al., en Biochemistry, 1992;
31(45):11231-11235, que se incorpora en esta
memoria como referencia.
Sustratos tiopeptólidos no muestran virtualmente
ninguna descomposición o hidrólisis a o por debajo de pH neutro en
ausencia de una enzima metaloproteinasa de la matriz. Un sustrato
tiopeptólido típico, comúnmente utilizado para análisis, es
Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt.
Una mezcla de análisis de 100 \mul contendrá 50 mM de tampón
ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico
("HEPES") a pH 7,0, CaCl_{2} 10 mM, 100 \muM de sustrato
tiopeptólido y ácido
5,5'-ditio-bis-(2-nitro-benzoico)
(DTNB) 1 mM. La concentración de sustrato tiopeptólido puede
variar, por ejemplo, de 10 a 800 \muM para obtener valores Km y
Kcat. El cambio en la absorbancia a 405 nm se vigila en un lector
de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a la
temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis
del sustrato tiopeptólido se basa en E_{412} = 13600 M^{-1}
cm^{-1} para el producto
3-carboxi-4-nitrotiofenóxido
derivado de DTNB. Para una determinación de la actividad inhibidora
de los compuestos de ensayo los análisis se llevan a cabo con y sin
compuestos inhibidores de metaloproteinasa de la matriz y se compara
la cantidad de hidrólisis.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se han evaluado compuestos representativos en
cuanto a su capacidad para inhibir diversas enzimas
metaloproteinasas de la matriz. Los resultados se resumen en las
Tablas 1 y 2 que figuran a continuación. La Tabla 1 que figura a
continuación presenta la actividad inhibidora para compuestos de
diversas clases. La Tabla 2 resume los datos para los compuestos
que se prepararon de acuerdo con el protocolo combinatorio descrito
en el Ejemplo 14. En las Tablas, MMP-1 se refiere a
colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-3
se refiere al dominio catalítico de
estromelisina-1; MMP-13 se refiere
al dominio catalítico de colagenasa 3. Los compuestos de ensayo se
evaluaron a diversas concentraciones con el fin de determinar sus
respectivos valores CI_{50}. En las Tablas 1 y 2, los valores
CI_{50} son las concentraciones nanomolar y micromolar,
respectivamente, de compuesto requeridas para provocar una
inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima
respectiva.
Los datos que anteceden establecen que los
compuestos de la invención son potentes inhibidores de enzimas MMP,
y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de
MMP-13. Debido a esta potente y selectiva actividad
inhibidora, los compuestos de la invención son especialmente útiles
para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP y, en
particular, las mediadas por MMP-13.
La administración de un compuesto de la
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un
mamífero para tratar las enfermedades mediadas por enzimas MMP se
consigue de modo preferente, aunque no necesariamente,
administrando el compuesto, o la sal del mismo, en una forma de
dosificación farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar y administrar en una amplia diversidad de formas de
dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar mediante inyección, esto
es por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea,
intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar por inhalación, por
ejemplo por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar por vía transdermal.
Resultará obvio a los expertos en la técnica que las siguientes
formas de dosificación pueden comprender, en calidad del componente
activo, un compuesto de la invención o una correspondiente sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. El
compuesto activo está generalmente presente en una concentración de
aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la
formulación.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar
también como diluyentes, agentes saboreantes, solubilizantes,
lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes,
agentes disgregantes de tabletas, o un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el componente activo finamente
dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla
con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente de 5% ó 10% hasta aproximadamente 70% del compuesto
activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similar. El
término "preparación" pretende incluir la formulación del
compuesto activo con material encapsulante en calidad de un
vehículo que proporciona una cápsula en que el componente activo,
con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, así,
está en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen
sellos y pastillas. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos
y pastillas se pueden utilizar en calidad de formas de dosificación
sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo
punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos
o manteca de cacao, se funde primeramente y el componente activo se
dispersa homogéneamente en la misma, tal como mediante agitación.
La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño
adecuado, se deja enfriar y, con ello, solidificar.
Preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o soluciones
de propilenglicol en agua. Para la inyección parenteral,
preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución
acuosa de polietilenglicol.
Soluciones acuosas adecuadas para uso oral se
pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo
colorantes, saboreantes, agentes estabilizadores y agentes de
espesamiento adecuados, según se desee.
Suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se
pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido
en agua con material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas,
resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes
de suspensión bien conocidos.
Se incluyen también preparaciones en forma
sólida que pretenden convertirse, brevemente antes del uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración por vía oral.
Formas líquidas de este tipo incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del
componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones,
edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes,
agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica se encuentra
preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En una forma
de este tipo, la preparación se subdivide en dosis unitarias que
contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo
el envase cantidades discretas de preparado tal como comprimidos
envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la
forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello
o la propia pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera
de éstas en una forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 1 a
1000 mg, de preferencia de 10 a 100 mg de acuerdo con la aplicación
particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la
composición puede contener también otros agentes terapéuticos
compatibles.
En el uso terapéutico como agentes para inhibir
la enzima metaloproteinasa de la matriz para el tratamiento de la
ruptura de placas ateroscleróticas, aneurisma aórtico, fallo
cardíaco, restenosis, enfermedad periodontal, úlcera córnea,
metástasis cancerígena, angiogénesis de tumores, artritis u otros
trastornos autoinmunes o inflamatorios dependientes de la rotura
del tejido conjuntivo, los compuestos utilizados en el método
farmacéutico de esta invención se administran a una dosis que es
eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas
metaloproteinasas de la matriz. Será eficaz la dosificación inicial
de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se
prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 25 mg/kg a
aproximadamente 75 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones se pueden
variar en función de los requisitos del paciente, la gravedad del
estado que se esté tratando y el compuesto que esté siendo empleado.
La determinación de la dosificación adecuada para una situación
particular está dentro de la experiencia de la técnica. En general,
el tratamiento se inicia con dosis pequeñas que son menores que la
dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta
mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo
bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria
total se puede dividir y administrar en porciones durante el día,
si se desea. Dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0,1
mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg y, de manera ideal, de
aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de manera que
será una cantidad que es eficaz para tratar la enfermedad
particular que se está previniendo o controlando.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas típicas proporcionadas por la invención.
Ejemplo de composición
1
Ingrediente | Cantidad (mg) | |
Compuesto del Ejemplo 1 | 25 | |
Lactosa | 50 | |
Almidón de maíz (para mezcla) | 10 | |
Almidón de maíz (pasta) | 10 | |
Estearato de magnesio (1%) | 5 | |
Total | 100 |
La piridin-amida del Ejemplo 1,
lactosa y almidón de maíz (para mezcla) se combinan hasta la
uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 ml
de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta
se utiliza para granular los polvos mixtos. Los gránulos húmedos se
hacen pasar a través de un tamiz manual n° 8 y se secan a 80°C. Los
gránulos secos se lubrican con 1% de estearato de magnesio y se
prensan para formar un comprimido. Comprimidos de este tipo se
pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día
para el tratamiento del cáncer, aterosclerosis o artritis.
Ejemplo de composición
2
Ingrediente | Cantidad (mg) | |
Compuesto del Ejemplo 4 | 400 mg | |
Solución de sorbitol (70% n.f.) | 40 ml | |
Benzoato de sodio | 20 mg | |
Sacarina | 5 mg | |
Colorante rojo | 10 mg | |
Sabor de cereza | 20 mg | |
Agua destilada c.s. | 100 ml |
La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua
destilada y en ella se disuelve la piridin-amida del
Ejemplo 4. Se añaden y disuelven la sacarina, benzoato sódico,
sabor y colorante. El volumen se ajusta a 100 ml con agua
destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de compuesto de la
invención.
Ejemplo de composición
3
En una solución de 700 ml de propilenglicol y
200 ml de agua para inyección se suspenden 20 g del compuesto del
Ejemplo 9. Después de haberse completado la suspensión, el pH se
ajusta a 6,5 con hidróxido de sodio 1 N, y el volumen se completa
hasta 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esteriliza,
se envasa en ampollas de 5,0 ml, cada una de las cuales contiene
2,0 ml, y se sellan bajo nitrógeno.
En calidad de inhibidores de metaloproteinasa de
la matriz, los compuestos de la invención son útiles como agentes
para el tratamiento de esclerosis múltiple. También son útiles como
agentes para el tratamiento de la ruptura de placas
ateroscleróticas, restenosis, enfermedad periodontal, úlcera córnea,
tratamiento de quemaduras, úlceras decúbitas, reparación de
heridas, fallo cardíaco, metástasis cancerígenas, angiogénesis de
tumores, artritis y otros trastornos inflamatorios dependientes de
la invasión de tejido por parte de leucocitos.
Claims (6)
1. Un compuesto seleccionado de:
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-p-tolil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(bencil-etil-amida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fenoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-fenil-butil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-o-tolil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-etil-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-dicloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(bifenil-2-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4,5-trimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(etil-piridin-4-ilmetil-amida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-4-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-3-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-4-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,5-bis-trifluorometil)-bencilamida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,3-dimetoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-difluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-difluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-etoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-4-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2,4-difluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-amino-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-metil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(3-imidazol-1-il-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(piridin-3-ilmetil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(4-etoxi-fenil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(fenetil-amida) de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(tiofen-2-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(4-trifluorometil-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(2-amino-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3-trifluorometoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-(3,4-dicloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[[2-(4-bromo-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-piridin-2-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida}
de ácido piridina-2,4-dicarboxílico;
y
bis-(3,5-dicloro-bencilamida)
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico.
2. Un compuesto seleccionado de:
bis-(4-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(3-cloro-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster
bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-metoxi-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-(4-fluoro-bencilamida)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-cloro-bencilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(4-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(3-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxietoxi-bencilamida),
(3-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(3-piridilmetilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(4-carboxi-bencilamida),
(3-tiofenemetilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzooxadiazol-5-ilmetilamida),
[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida),
(4-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilamida),
(3-metoxi-bencilamida) de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
éster
bis-(1,3-benzodioxol-5-ilmetílico)
de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-etoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico;
bis-bencilamida de ácido
2-metoxi-piridina-3,5-dicarboxílico;
éster terc.-butílico de ácido
(3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
ácido
(3,5-bis-bencilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-acético;
bis-[(naftalen-1-ilmetil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-fenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,2-difenil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2,3-difenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-metil-3-fenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-naftalen-1-il-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-{[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida}
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1-fenil-propil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-indan-1-ilamida
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(2-etoxi-etil)-amida]
de ácido
piridina-2,4-dicarboxílico;
bis-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amida]
de ácido
2-amino-piridina-3,5-dicarboxílico.
3. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, para la fabricación de una composición farmacéutica para la
inhibición de enzima metaloproteinasa de la matriz en un
mamífero.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, para la fabricación de una composición farmacéutica para la
inhibición de una enzima MMP-13 en un mamífero.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de cáncer, osteoartritis, artritis dermatoide,
inflamación, fallo cardíaco y/o enfermedad mediada por una enzima
MMP-13.
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DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
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US20040006077A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Bernard Gaudilliere | Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors |
MXPA05000754A (es) * | 2002-07-17 | 2005-04-19 | Warner Lambert Co | Combinacion de un inhibidor carboxilico alosterico de la metaloproteinasa de matriz-13 con celecoxib o valdecoxib. |
WO2004006914A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib |
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AU2003281167A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib |
AU2003250482A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2004014384A2 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors |
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JP2006500350A (ja) * | 2002-08-13 | 2006-01-05 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのイソキノリン誘導体 |
AU2003253150A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
BR0313724A (pt) | 2002-08-13 | 2005-06-28 | Warner Lambert Co | Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz |
AU2003253186A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
JP2006501215A (ja) | 2002-08-13 | 2006-01-12 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体 |
MXPA05004365A (es) * | 2002-11-02 | 2005-07-05 | Aventis Pharma Gmbh | Nuevas diamidas del acido pirimidin -4, 6 - dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas. |
US20040142950A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-07-22 | Bunker Amy Mae | Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors |
JP4667384B2 (ja) | 2003-10-07 | 2011-04-13 | レノビス, インコーポレイテッド | イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法 |
US20060247231A1 (en) * | 2003-12-18 | 2006-11-02 | Warner-Lambert Company Llc | Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors |
US8168825B2 (en) | 2004-01-28 | 2012-05-01 | Mitsui Chemicals, Inc. | Amide derivatives, process for preparation thereof and use thereof as insecticide |
US7576099B2 (en) | 2005-02-28 | 2009-08-18 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
CA2658362A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors |
CA2679882C (en) | 2007-03-08 | 2015-12-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
CN102209541B (zh) * | 2008-09-08 | 2016-05-18 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 醛脱氢酶活性调节剂和其使用方法 |
JP5657201B2 (ja) * | 2008-09-30 | 2015-01-21 | サンメディカル株式会社 | 酵素阻害作用または酵素阻害作用と抗菌作用とを有する歯科用組成物 |
WO2010062308A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof |
TWI405565B (zh) * | 2009-04-01 | 2013-08-21 | Colgate Palmolive Co | 口腔用組成物之抗-骨質流失及抗-牙周附連喪失之功效 |
GB201021103D0 (en) * | 2010-12-13 | 2011-01-26 | Univ Leuven Kath | New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−2調節因子およびその使用方法 |
AU2017269673A1 (en) * | 2016-05-24 | 2018-11-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Pyridine dicarboxamide derivatives as bromodomain inhibitors |
GB201703282D0 (en) * | 2017-03-01 | 2017-04-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Compounds |
GB201908453D0 (en) * | 2019-06-12 | 2019-07-24 | Enterprise Therapeutics Ltd | Compounds for treating respiratory disease |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1149356B (de) * | 1955-03-24 | 1963-05-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Thiosaeureamiden |
US4971986A (en) * | 1988-03-25 | 1990-11-20 | Ciba-Geigy Corporation | Arylhydrazones useful as SAMDC inhibitors |
US5219847A (en) * | 1989-06-12 | 1993-06-15 | Shiseido Company, Ltd. | Antipruritic composition |
DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
US5425289A (en) * | 1993-10-21 | 1995-06-20 | Snap-On Incorporated | Bung tool |
DE3931432A1 (de) * | 1989-09-21 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
US5260323A (en) * | 1990-06-28 | 1993-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use |
US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
ATE211743T1 (de) * | 1991-05-22 | 2002-01-15 | Pfizer | Substituierte 3-aminochinuclidine |
EP0541042A1 (de) | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
US6043263A (en) * | 1996-11-12 | 2000-03-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors |
BR9714385A (pt) | 1996-12-09 | 2000-05-16 | Warner Lambert Co | Método para tratamento e prevenção de deficiência cardìaca e dilatação ventricular |
JPH11199512A (ja) | 1997-10-24 | 1999-07-27 | Pfizer Prod Inc | 変形性関節症および他のmmp媒介疾患の治療のためのmmp−13選択的阻害剤の使用 |
UA59453C2 (uk) | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
US6300341B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6307049B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
MXPA01009733A (es) * | 1999-03-31 | 2002-11-04 | Basf Ag | Diamidas del acido piridin-2,3-dicarboxilico. |
PA8498701A1 (es) | 1999-08-12 | 2002-08-26 | Pfizer Prod Inc | Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas |
US6307490B1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-10-23 | The Engineering Consortium, Inc. | Digital to analog converter trim apparatus and method |
US6934639B1 (en) | 2000-02-25 | 2005-08-23 | Wyeth | Methods for designing agents that interact with MMP-13 |
EP1138680A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
US6916846B2 (en) * | 2000-05-12 | 2005-07-12 | Merck & Co. Inc. | Coumermycin analogs as chemical dimerizers of chimeric proteins |
EE200300196A (et) | 2000-10-26 | 2003-10-15 | Pfizer Products Inc. | Spiropürimidiin-2,4,6-trioonmetalloproteinaasi inhibiitorid |
MXPA03003734A (es) | 2000-10-26 | 2003-07-28 | Pfizer Prod Inc | Inhibifores de metaloproteinasa del tipo pirimidin-2, 4, 6-triona. |
PA8539301A1 (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz |
DOP2002000328A (es) * | 2001-02-14 | 2003-08-30 | Warner Lambert Co | Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz |
DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
US6924276B2 (en) * | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
DE10160357A1 (de) | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
US6933298B2 (en) * | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
US20050004111A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Selective MMP-13 inhibitors |
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