KR20030036862A - 시클린 의존성 키나아제 억제용 조성물 - Google Patents

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KR20030036862A
KR20030036862A KR10-2003-7004561A KR20037004561A KR20030036862A KR 20030036862 A KR20030036862 A KR 20030036862A KR 20037004561 A KR20037004561 A KR 20037004561A KR 20030036862 A KR20030036862 A KR 20030036862A
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heteroaryl
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김경에스.
킴볼에스.데이비드
포스마이클에이.
미스라라지엔.
카이첸-웨이
롤린스데이비드비.
웹스터케빈
헌트존티.
한웬-칭
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브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
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Abstract

화학식 (1)
화학식 (1)의 화합물 및 약리적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 약학적 조성물. 본 명세서 전반에 걸쳐 화학식 1에서 이용된 기호의 의미는 다음과 같다:
R1및 R2는 독립적으로 히드로겐, 플루오린 또는 알킬;
R3는 아릴 또는 헤테로아릴.
화학식 (1)의 화합물들을 포함하는 조성물은 단백질 키나아제의 억제용 조성물이며, 증식성 질병, 예를 들어 암, 염증 및 관절염의 치료 및 억제에 유용하다.

Description

시클린 의존성 키나아제 억제용 조성물{COMPOSITION FOR INHIBITING CYCLIN DEPENDENT KINASES}
본 발명은 시클린 의존성 키나아제 (cdks)의 억제용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 세포 증식의 조절에서 cdks의 역할이 중요하기 때문에, 이를 억제함으로써, 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 어떠한 질병, 예컨대 양성 전립선 비대, 가족성 선종증 폴립증, 신경-섬유종증, 죽상경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관 확장술 또는 혈관 수술에 따르는 재협착(restenosis), 증식성 흉터 형성, 염증성 장의 질병, 이식 거부반응, 내독소성 쇼크 및 진균성 감염의 경과를 치료하는데 유용한 어떠한 가역 세포 증식을 억제제할 수 있다.
상기한 바와 같은 시클린 의존성 키나아제를 억제하여 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료를 위하여, 본 발명은 시클린 의존성 키나아제(cdks), 예컨대 cdc2(cdk1), cdk2 및 cdk4 와 같은 단백질 키나아제 억제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 단백질 키나아제 억제용 조성물은 증식성 질병, 예컨대 암, 염증 및 관절염의 치료와 예방에 유용하다. 또한본 발명의 조성물은 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질병, 심장 혈관성 질병, 바이러스 질병 및 진균성 질병의 치료에도 유용하다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 약리적 조성물을 제공한다.
더욱 상세하게, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물
및 약리적으로 허용 가능한 그 염을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 화학식 1에서 이용된 기호의 의미는 다음과 같다:
R1및 R2는 독립적으로 히드로겐, 플루오린 또는 알킬;
R3는 아릴 또는 헤테로아릴
R4는 히드로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬; 또는
CO-알킬, CO-시클로알킬, CO-아릴, CO-알킬-시클로알킬, CO-알킬-아릴, CO-헤테로아릴, CO-알킬-헤테로아릴, CO-헤테로시클로알킬, CO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
CONH-알킬, CONH-시클로알킬, CONH-아릴, CONH-알킬-시클로알킬, CONH-알킬-아릴, CONH-헤테로아릴, CONH-알킬-헤테로아릴, CONH-헤테로시클로알킬, CONH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
COO-알킬, COO-시클로알킬, COO-아릴, COO-알킬-시클로알킬, COO-알킬-아릴, COO-헤테로아릴, COO-알킬-헤테로아릴, COO-헤테로시클로알킬, COO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
SO2-알킬, SO2-시클로알킬, SO2-아릴, SO2-알킬-시클로알킬, SO2-알킬-아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-알킬-헤테로아릴, SO2-헤테로시클로알킬, SO2-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NCN)NH-알킬, C(NCN)NH-시클로알킬, C(NCN)NH-아릴, C(NCN)NH-알킬-시클로알킬, C(NCN)NH-알킬-아릴, C(NCN)NH-헤테로아릴, C(NCN)NH-알킬-헤테로아릴, C(NCN)NH-헤테로시클로알킬, C(NCN)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NNO2)NH-알킬, C(NNO2)NH-시클로알킬, C(NNO2)NH-아릴, C(NNO2)NH-알킬-시클로알킬, C(NNO2)NH-알킬-아릴, C(NNO2)NH-헤테로아릴, C(NNO2)NH-알킬-헤테로아릴, C(NNO2)NH-헤테로시클로알킬, C(NNO2)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NH)NH-알킬, C(NH)NH-시클로알킬, C(NH)NH-아릴, C(NH)NH-알킬-시클로알킬, C(NH)NH-알킬-아릴, C(NH)NH-헤테로아릴, C(NH)NH-알킬-헤테로아릴, C(NH)NH-헤테로시클로알킬, C(NH)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NH)NHCO-알킬, C(NH)NHCO-시클로알킬, C(NH)NHCO-아릴, C(NH)NHCO-알킬-시클로알킬, C(NH)NHCO-알킬-아릴, C(NH)NHCO-헤테로아릴, C(NH)NHCO-알킬-헤테로아릴, C(NH)NHCO-헤테로시클로알킬, C(NH)NHCO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NOR6)NH-알킬,C(NOR6)NH-시클로알킬, C(NOR6)NH-아릴, C(NOR6)NH-알킬-시클로알킬, C(NOR6)NH-알킬-아릴, C(NOR6)NH-헤테로아릴, C(NOR6)NH-알킬-헤테로아릴, C(NOR6)NH-헤테로시클로알킬, C(NOR6)NH-알킬-헤테로시클로알킬;
R5는 히드로겐 또는 알킬;
R6는 히드로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬;
m은 0에서 2의 정수; 및
n은 1에서 3의 정수이다.
아래에 후술한 것은 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의이다. 이러한 정의는 개별적이든지 또는 보다 큰 그룹의 부분이 되든지 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어들에 적용된다(그들이 특정 예에서 다르게 제한되지 않는 한).
원자가를 만족하지 않는 어떠한 헤테로원자는 그 원자가를 만족하도록 히드로겐 원자를 갖는 것으로 추정되어야 한다.
카르복실레이트 음이온은 음으로 대전된 -COO-기를 나타낸 것이다.
"알킬" 또는 "알크(alk)" 는 다르게 정의되지 않는 한 1 내지 12의 탄소 원자를 포함하는 1가의 알칸(히드로카본) 유도 래디칼이다. 선택적으로 알킬기는 치환된 직선형, 분지형 또는 시클릭형 포화 히드로카본기이다. 치환될 때, 알킬기는 그 가능한 부착 위치에 R로 정의되는 치환기를 네개까지 치환할 수 있다. 알킬기가 알킬기에 의해 치환된 경우, 이것은 호환적으로 "분지된 알킬기"라 언급할 수 있다. 치환되지 않은 이러한 기의 전형적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등등이다. 전형적인 치환기는 한가지 이상의 다음과 같은 기이며 이에 제한하는 것은 아니다: 할로(F, Cl, Br, I), 할로알킬(CCl3또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시(-COOH), 알킬옥시카르보닐(-C(O)R), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 아미노(-NH2), 카르바모일(-NHCOOR- 또는 OCONHR-), 우레아(-NHCONHR-) 또는 티올(-SH). 또한 정의된 알킬기는 한개 이상의 탄소와 탄소의 이중 결합 또는 한개 이상의 탄소와 탄소의 삼중 결합으로 이루어질 수 있다.
"알케닐"은 2 내지 12의 탄소 원자 및 적어도 한개의 카본과 카본의 이중 결합을 포함하는 직선형, 분지형 또는 시클릭형 히드로카본 래디칼이다.
"알키닐"은 2 내지 12의 탄소 원자 및 적어도 한개의 카본과 카본의 삼중 결합을 포함하는 직선형, 분지형 또는 시클릭형 히드로카본 래디칼이다.
시클로알킬은 3 내지 15의 탄소 원자를 포함하는 알킬 종으로 탄소 원자 간에 교차 또는 공명의 이중 결합이 존재하지 않는다. 이것은 1 내지 4의 고리를 포함할 수 있다. 치환되지 않은 이러한 기의 전형적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등등이다. 전형적인 치환기는 한가지 이상의 다음과 같은 기이다: 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오.
본 명세서에 사용된 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 각각 산소 연계(-O-) 또는 황 연계(-S-)를 통해 결합된 상기 기술한 알킬기를 의미한다.
"알킬옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시카르보닐 래디칼의 대표적인 화학식은 다음과 같다: -C(O)OR, 식에서 R 기는 직선형 또는 분지형 C1-6알킬기임.
"알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알칼기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "알킬카르보닐옥시"는 산소 연계를 통해 결합된 알킬카르보닐기를 나타낸다.
"아릴알킬"은 상기 기술한 알킬기에 결합된 방향족 고리이다.
"아릴"은 예컨대, 나프틸, 페난드레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 포함한다. 그러므로 아릴기는 최소한 6 원자를 갖는 적어도 한개의 고리를 포함하고 그러한 고리는 5개까지 존재하며 그 안에 22의 원자를 포함할 수 있다. 인접한 탄소 원자 또는 적절한 헤테로원자 간에 교차(공명) 이중 결합을 가질 수 있다. 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 기, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)m (m=0,1,2) 또는 티올로 치환될 수 있으며 이에 제한하는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 한개 이상의 헤테로원자 O,S 또는 N을 포함하는 5 또는 6 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 히드로카본기 또는 8 내지 10 원자를 갖는 비시클릭 방향족기이고, 탄소 또는 질소 원자가 그 부착 위치이다. 이 때 한개 혹은 두개의 부가의 탄소 원자가 선택적으로 O 또는 S에서 선택된 헤테로 원자로 대체되고, 한개에서 세개의 부가의 탄소 원자가 선택적으로 헤테로 원자 질소에 의해 대체된다. 상기 헤테로아릴기는 본문에 기술한 대로 선택적으로 치환된다. 전형적인 헤테로아릴 기는 다음과 같다: 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 티아졸릴, 옥시졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디날, 트리아지닐아제피닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조퓨라자닐 및 테트라히드로피라닐. 전형적인 치환기는 한가지 이상의 다음과 같은 기이다: 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬 S(O)m (m=0,1,2) 또는 티올.
"헤테로아릴륨"은 제4기의 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 의미하며 따라서 양전하를 띤다.
"헤테로시클로알킬"은 고리에 존재하는 하나의 탄소 원자가 O,S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고 부가로 세개의 탄소 원자까지 상기 헤테로원자로 대체될 수 있는 시클로알킬 기(비방향족)이다.
"제4기의 질소"는 제4가의 양으로 전하된 질소 원자를 의미하며 예컨대, 테트라알킬알모늄 기에서 양으로 전하된 질소 (예컨대, 테트라메틸암모늄, N-메틸피리디늄), 양성자 첨가된 암모늄 종에서 양으로 전하된 질소 (예컨대, 트리메틸히드로암모늄, N-히드로피리디늄), 아민 N-옥사이드에서 양으로 전하된 질소 (예컨대, N-메틸-모르폴린-N-옥사이드, 피리딘-N-옥사이드) 및 N-아미노-암모늄 기에서 양으로 전하된 질소 (예컨대, N-아미노피리디늄)를 들 수 있다.
"헤테로원자"는 독립적 기저에서 선택된 O,S 또는 N을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로린, 브로민, 플루오린 또는 아이요딘을 나타낸다.
작용기가 "보호된"이라 언급되는 경우, 이것은 보호 부위에서의 바람직하지 않은 부작용을 사전에 막기 위하여 작용기가 변형된 형태로 존재하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에 적절한 보호기는 해당 분야의 현재 기술 수준을 고려한 응용으로부터 알 수 있을 것이고 다음과 같은 표준 텍스트를 참고할 수 있다: Green, T.W.외, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.(1991).
무기산 또는 유기산을 포함하여 본 발명에 따른 적절한 화합물 염의 구체예로 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트를 들 수 있다. 또한 약리적 용도로 부적절하나, 예를 들어 자유 화합물 1의 분리 또는 정제를 위해 사용할 수 있는 염 또는 그들의 약리적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 입체 이성질체는 혼합물 또는 순수하거나 대체로 순수한 형태로 추정된다. 본 발명의 화합물의 정의는 모든 가능한 입체 이성질체 및 그 혼합물을 포함한다. 보다 구체적으로 라세미 형태와 특정 활성을 갖는 분리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적용 조성물, 예를 들어, 부분적인 결정화, 분리 또는 부분입체 이성질체 유도체의 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리 등으로 분해시킬 수 있다. 개개의 광학 이성질체는, 예컨대 광학적으로 활성 산을 결정화시켜 염을 형성하는 통상적인용 조성물에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
화학식 1 화합물의 용매 화합물(예컨대, 히드레이트)이 또한 본 발명의 범위 내에 드는 것으로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 당해 기술 분야에 알려진 일반적인 방법을 이용한다. 따라서 본 발명의 화합물은 자유 또는 히드레이트 형태로 존재할 것이고 다음 반응식을 예로 하는 방법에 의해 얻을 수 있다.
반응식 1에 기술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 (식 중 X는 S임)을 제조한다. 2-아미노티아졸 (2)을 소듐 또는 포타슘 티오시아네이트 존재하에 브롬과 반응시켜 티오시아네이트화된 아미노티아졸, 보다 명확하게 5-티오시아나토아미노티아졸 (3)을 얻는다. 그리고 나서 화합물 3을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 R4-L (식 중 L은 할로겐과 같은 이탈기임)과 반응시켜 5-티오시아나토티아졸 중간 생성물 (4)을 생산한다 (R4는 본 명세서에 정의된 바에 따름). 중간 생성물 (4)를 디티오트레이톨 (DTT), 소듐 보로히드라이드, 징크 또는 다른 알려진 환원제를 이용하여 티올 (5)로 환원시킨다. 화합물 (5)를 포타슘 카르보네이트와 같은 염기 존재하에 R3(CR1R2)n-L (식 중 L은 할로겐과 같은 이탈기 임)과 같은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는다. 티오시아노티아졸 중간 생성물 (4)을 티올 (5)로 환원시키고 환원된 티올 (5)을 반응시켜 화학식 1의 화합물 (X는 S임)을 생산하는 단계는 정제 없이 연속적으로 진행된다.
반응식 2에서, 구조 6의 2,5-티오아세틸-2-아세틸아미노티아졸을 알코올 또는 THF 용매에서 포타슘 t-부톡사이드와 같은 알콕사이드와 반응시키고 생성된 티올을 화학식 R3(CR1R2)n-L (식 중 L은 할로겐과 같은 이탈기임)의 기, 예컨대 2-할로메틸옥사졸 (7)과 반응시켜 화학식 8과 같은 화합물 (식 중 R1및 R2는 히드로겐, 그리고 R6은 아세틸임)을 생산한다. 화학식 7의 2-할로메틸옥사졸 화합물은 당해 기술 분야에 알려진 몇가지 합성 경로를 통해 제조할 수 있다.Chem. Pharm. Bull.30, 1865(1982);Bull. Chem. Soc. Japan(52, 3597(1979);JCS Chem. Comm. 322(1981);Comprehensive Heterocyclic Chemstry, vol.6, 177, A.Katritzky 및 C.W.Rees에 의해 발행, Pergamon Press(1984).
화학식 8의 화합물 (화학식 1의 화합물 중 R4는 아세틸이고 X는 S임)을 소듐 히드록사이드와 같은 염기 존재하에 수소화시켜 화학식 9의 화합물을 생산한다. 그리고 나서 화학식 9의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 R4-L (식 중 L은 할로겐과 같은 이탈기임)과 반응시켜 X가 S인 화학식 1의 화합물을 생산한다. 이와 같이, 화학식 9의 화합물 (화학식 1의 화합물 중 R4가 히드로겐)을 이소티오시아네이트, 할로겐화물, 아실 할로겐화물, 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 술포닐 클로라이드와 같은 약품으로 처리하여 티오우레아, 아민, 아미드, 카르바메이트, 우레아 또는 술폰아미드를 생산할 수 있다. 반응식 2의 방법은 보다 구체적으로 메틸옥사졸기를 설명하나 일반적으로 화학식 1에 의해 구체화되는 R3(CR1R2)n-기를 위한 것이다.
선택적으로, 화학식 7의 화합물 (식 중 L은 브롬)은 2-메틸옥사졸을 디벤조일페록사이드 존재하에 N-브로모숙신이미드를 이용하여 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
반응식 3은 화합물 7, 즉 화학식 R3(CR1R2)n-L (식 중 L은 클로린 및 n은 정수 1 임)의 선택적인 제조 방법을 기술한 것이다. 반응식에서 화합물 7은 다음과 같이 제조된다. 화학식 10과 화학식 11의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생산한다. 화합물 12는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 옥살릴클로라이드/DMSO와 같은 산화제에 의해 산화되어 화학식 13의 화합물을 생산한다. 이것이 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 약품에 의해 고리화되어 L이 클로린인 화학식 7의 화합물을 제공한다. 선택적으로, 화학식 13의 화합물은 10에 상응하는 아미노 케톤과 11과 같은 산 클로라이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
또한 반응식 4에서 화학식 14로 묘사된 디아조케톤과 화학식 15로 표시된 클로로니트릴을 BF3에테레이트 존재하에 반응시켜 L이 클로린인 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 5에서, 출발 화합물 16은로 표시된 메리필드(Merrifield) 수지에서 얻은 고체상 합성에 이용되는 수지-결합한 벤질 알코올 지지체와 2-메톡시-4-히드록시벤즈알데히드이고, 이것은 NaBH4와 같은 환원제를 이용하여 환원된다. 단계1에서, 출발 물질 16을 디클로로메탄에서 트리포스젠과 트리페닐포스파인 (PPh3) 처리하여 화학식 17의 클로로벤질 수지를 얻는다. 단계 2에서, 티오시아나토 트리플루오로아세트아미드 (18)를 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 존재하에 수지-결합한 벤질 클로라이드 (17)를 이용하여 알킬화한다. 얻어진 생성물이 수지-결합한 티오시아네이트 (19)이다. 화학식 17의 티오시아나토 트리플루오로아세트아미드 화합물은 화학식 3 (반응식 1)의 5-티오시아나토아미노티아졸을 2,6-루티딘과 같은 염기를 이용하여 트리플루오로아세틱 안히드라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
그리고 나서 단계 3에서 수지-결합한 티오시아네이트 (19)는 테트라히드로퓨란 (THF)과 메탄올 하에 디티오트레이톨과 같은 환원제를 이용하여 수지-결합한 티올 (20)로 환원된다. 생성된 수지-결합한 티올 (20)을 디메틸 포름아미드 (DMF)에서 80℃로 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU)와 같은 염기 존재하에 R3(CR1R2)n-L (식 중 L은 이탈기 임)과 반응시켜 화학식 (21)의 화합물을 형성한다 (단계 4). 단계 5에서 소듐 보로히드라이드를 이용한 화합물 21의 트리플루오로아세틸 기의 보호가 이루어져 화학식 22의 화합물을 생산한다. 단계 6에서, 보호화된 화합물 22를 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에 R6X (식 중 X는 이탈기임)와 반응시켜 화학식 23의 화합물을 얻는다. 그리고 나서 단계 7에서 생성물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 고체상 수지로부터 분리하여 X는 S인 화학식 1의 화합물을 생산한다. 화학식 1의 화합물 (식 중 X는 S(O)m 및 m은 1 또는 2 임)은 화학식 1의 화합물 (식 중 m은 0 임)을 소듐 페리오데이트, 메타클로로페르벤조산 또는 옥손과 같은 산화제를 이용하여 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 1-5의 출발 물질들은 시판되며 또는 당해 기술 분야에 알려진 통상의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 모든 화합물들은 본 명세서에 기술한 방법들을 변형시켜 제조할 수 있다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
R1과 R2는 독립적으로 히드로겐, 플루오린 또는 알킬;
R3는
(식 중 Y는 산소, 황 또는 NR9);
R4는 히드로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬; 또는
CO-알킬, CO-시클로알킬, CO-아릴, CO-알킬-시클로알킬, CO-알킬-아릴, CO-헤테로아릴, CO-알킬-헤테로아릴, CO-헤테로시클로알킬, CO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
CONH-알킬, CONH-시클로알킬, CONH-아릴, CONH-알킬-시클로알킬, CONH-알킬-아릴, CONH-헤테로아릴, CONH-알킬-헤테로아릴, CONH-헤테로시클로알킬, CONH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
COO-알킬, COO-시클로알킬, COO-아릴, COO-알킬-시클로알킬, COO-알킬-아릴,COO-헤테로아릴, COO-알킬-헤테로아릴, COO-헤테로시클로알킬, COO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
SO2-알킬, SO2-시클로알킬, SO2-아릴, SO2-알킬-시클로알킬, SO2-알킬-아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-알킬-헤테로아릴, SO2-헤테로시클로알킬, SO2-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NCN)NH-알킬, C(NCN)NH-시클로알킬, C(NCN)NH-아릴, C(NCN)NH-알킬-시클로알킬, C(NCN)NH-알킬-아릴, C(NCN)NH-헤테로아릴, C(NCN)NH-알킬-헤테로아릴, C(NCN)NH-헤테로시클로알킬, C(NCN)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NNO2)NH-알킬, C(NNO2)NH-시클로알킬, C(NNO2)NH-아릴, C(NNO2)NH-알킬-시클로알킬, C(NNO2)NH-알킬-아릴, C(NNO2)NH-헤테로아릴, C(NNO2)NH-알킬-헤테로아릴, C(NNO2)NH-헤테로시클로알킬, C(NNO2)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NH)NH-알킬, C(NH)NH-시클로알킬, C(NH)NH-아릴, C(NH)NH-알킬-시클로알킬, C(NH)NH-알킬-아릴, C(NH)NH-헤테로아릴, C(NH)NH-알킬-헤테로아릴, C(NH)NH-헤테로시클로알킬, C(NH)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NH)NHCO-알킬, C(NH)NHCO-시클로알킬, C(NH)NHCO-아릴, C(NH)NHCO-알킬-시클로알킬, C(NH)NHCO-알킬-아릴, C(NH)NHCO-헤테로아릴, C(NH)NHCO-알킬-헤테로아릴, C(NH)NHCO-헤테로시클로알킬, C(NH)NHCO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
C(NOR6)NH-알킬, C(NOR6)NH-시클로알킬, C(NOR6)NH-아릴, C(NOR6)NH-알킬-시클로알킬, C(NOR6)NH-알킬-아릴, C(NOR6)NH-헤테로아릴, C(NOR6)NH-알킬-헤테로아릴, C(NOR6)NH-헤테로시클로알킬, C(NOR6)NH-알킬-헤테로시클로알킬;
R5는 히드로겐; 및
R6은 히드로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬;
R7과 R8은 독립적으로 히드로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬시클로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬 또는 할로겐;
R9는 H 또는 알킬;
m은 정수 0; 및
n은 정수 1이다.
대부분의 바람직한 화학식 1의 화합물들은 다음과 같다:
R1은 히드로겐;
R2은 히드로겐, 플루오린 또는 알킬;
R3는 다음 배열을 갖는 치환된 옥사졸:
R4는 CO-알킬, CO-알킬-아릴, CO-시클로알킬, CO-알킬-헤테로아릴, CO-알킬-헤테로알킬, CO-알킬-헤테로시클로알킬, CONH-알킬, CONH-알킬-아릴, CONH-시클로알킬 또는 CONH-알킬-헤테로시클로알킬;
R5은 히드로겐;
R7은 히드로겐;
R8은 tert-부틸과 같은 알킬기;
m은 정수 0; 및
n은 정수 1.
본 발명의 화합물은 약물적 특성을 갖는다; 보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물은 시클린 의존성 키나아제(cdks), 예컨대 cdc2(cdk1), cdk2 및 cdk4 와 같은 단백질 키나아제의 억제제이다. 신규한 화학식 1의 화합물은, 예컨대 암, 자가 면역 질병, 바이러스 질병, 진균성 질병, 신경변성 질병 및 심장 혈관성 질병과 같은 증식성 질병의 치료에서 그 유용성이 기대된다.
보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물은 다음을 (이것에 제한하는 것은 아님) 포함하여 다양한 암의 치료에 유용하다:
- 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 소세포 폐암을 포함하여 폐, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁, 갑상선, 전립선 및 피부 암종, 편평 세포 암종을 포함;
- 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프관 발생 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호즈킨 림프종, 비-호즈킨 림프종, 생모세포 림프종 및벌켓(Burkett's) 림프종 등의 림프계 조혈성 종양;
- 급성 및 만성 척수 백혈병, 척수 이형 증후군 및 전골수세포 림프종을 포함하는 골수계 조혈성 종양
- 섬유육종 및 횡문근종 등의 중간엽 기원의 종양
- 성상 세포종, 신경모세포종, 교종 및 신경초종을 포함하는 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양
- 흑색종, 수암, 기형암종, 골육종, 기생종, 피그먼트섬(pigmentosum), 각질암종, 갑상선 모낭암 및 카포시(Kaposi's) 육종을 포함하는 기타 종양.
일반적으로 세포 증식의 조절에서 cdks의 역할이 중요하기 때문에, 억제제는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 어떠한 질병, 예컨대 양성 전립선 비대, 가족성 선종증 폴립증, 신경-섬유종증, 죽상경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관 확장술 또는 혈관 수술에 따르는 재협착(restenosis), 증식성 흉터 형성, 염증성 장의 질병, 이식 거부반응, 내독소성 쇼크 및 진균성 감염의 경과를 치료하는데 유용한 어떠한 가역 세포 증식 억제제로서 작용할 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물은 cdk5가 타우(tau) 단백질의 인산화 반응과 관계 있다는 최근의 연구 결과가 시사하는 바와 같이 알츠하이머 병의 치료에 유용하다 (J.Biochem, 117,741-749 (1995)).
화학식 1의 화합물은 세포자멸사를 유발하거나 억제할 수 있다. 여러가지 인간 질병은 세포자멸사 반응을 비정상적으로 만든다. 세포자멸사 반응의 조절제로서, 화학식 1의 화합물은 암(상기 언급한 종류를 포함하며 이에 제한하는 것은 아님), 바이러스성 감염(헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스바이러스 및 아데노바이러스), HIV-감염된 개체에서 AIDS 발생의 예방, 자가면역 질병(전신의 낭창, 홍반증, 사구체신염을 중재하는 자가면역, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장의 질병 및 자가면역 당뇨병 멜리투스를 포함하며 이에 제한하는 것은 아님), 신경변성의 장애(알츠하이머 질병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 망막염 색소증, 가시근 위축증 및 소뇌 변성을 포함하며 이에 제한하는 것은 아님), 척수 이형 증후근, 무형성 빈혈, 심근경색증에 관련된 국소빈혈, 뇌졸증 및 리퍼퓨전(reperfusion) 손상, 어리드미아(arrhythmia), 아테롬성 동맥 경화증, 독성-유발의 또는 알코올 관련 간의 질병, 혈액의 질병(만성 빈혈 및 무형성 빈혈을 포함하며 이에 제한하는 것은 아님), 근골 조직의 퇴행성 질병(골다공증 및 관절염을 포함하며 이에 제한하는 것은 아님), 아스피린-민감 비정맥동염, 방광 섬유증, 다중 경화증, 신장 질병 및 암의 통증 치료에 유용하다.
cdks의 억제제로서, 화학식 1의 화합물은 세포의 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 그러므로 이러한 약품은 바이러스성 감염(HIV, 사람의 유두종 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 신드비스바이러스 및 아데노바이러스)의 치료에 유용하다.
화학식 1의 화합물은 암의 화학적 예방에 또한 유용하다. 화학적 예방의 정의는 돌연변이 발생의 초기화를 방지하거나 이미 손상을 입은 예비-악성 세포의 진행을 막음으로써 침입한 암의 발전을 억제하거나 혹은 조양의 재발을 저해하는 것이다.
또한 화학식 1의 화합물은 종양의 맥관형성과 전이를 억제하는데 유용하다.
화학식 1의 화합물은 다른 단백질 키나아제, 예컨대 단백질 키나아제 C, her2, raf1, MEK1, MAP 키나아제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나아제, wee1 키나아제, Src, Abl의 억제제로서 작용할 수 있고, 다른 단백질 키나아제와 관련된 질병의 치료에 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사 요법과 같은 공지된 항암 치료 또는 세포증식 억제제나 세포파괴제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신과 같은 DNA 상호제; 에토포시드와 같은 토포이소머라제 II 억제제; CPT-11 또는 토포테칸과 같은 토포이소머라제 I 억제제; 파실탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론즈와 같은 투불린 상호작용제; 타목시펜과 같은 호르몬제; 5-플루오로우라실과 같은 티미딜레이트 신타아제 억제제; 및 메톡스트레세이트와 같은 항-대사산물(이에 제한하는 것이 아님)과 공동으로 이용하기에(함께 혹은 연속적으로 투여함) 유용하다.
고정된 복욕량으로 배합하는 경우, 그러한 혼합 생성물에는 후술하는 복용량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 포함시키고 승인된 복용량 범위 내에서 다른 약리적 활성제 또는 치료제를 포함시킨다. 예를 들어, cdc2 억제제 올로뮤신은 세포자멸사 유발에 있어서 이미 알려진 세포파괴제와 더불어 상승적으로 작용한다고 알려져 있다 (J.Cell Sci., 108, 2897(1995)). 화학식 1의 화합물은 이미 알려진 항암제 또는 세포파괴제와 함께 배합하기 부적적할 때 연속적으로 투여하는 것이 또한 가능하다. 본 발명에서 투여의 순서는 제한이 없다; 화학식 1의 화합물은 이미 알려진 항암제 또는 세포파괴제 투여 전이든지 혹은 후든지에 관계없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 시클린-의존성 키나아제의 억제제 플라보피리돌은 그 세포파괴 활성이 항암제 투여의 순서에 의해 영향을 받는다.Cancer Research, 57, 3375(1997).
본 발명에 따른 화합물의 약리적 특성은 수많은 약물 분석에 의해 확인할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및 그 염에 대해 실행한 약물 분석의 좋은 예가 다음에 후술되어 있다. 실시예 1 내지 8의 화합물은 50μM 이하의 IC50수치를 갖는 cdc2/시클린 B1 키나아제 활성을 나타냈다. 실시예 1 내지 8의 화합물은 50μM 이하의 IC50수치를 갖는 cdk2/시클린 E 키나아제 활성을 나타냈다. 실시예 1 내지 8의 화합물은 50μM 이하의 IC50수치를 갖는 cdk4/시클린 D1 키나아제 활성을 나타냈다.
cdc2/시클린 B1 키나아제 분석
cdc2/시클린 B1 키나아제 활성을32P 와 히스톤 H1의 결합을 모니터링함으로써 측정하였다. 본 반응물은 키나아제 완충액 (50mM Tris, pH 8.0, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.5mM DTT)에서 GST-cdc2 발현의 50ng 바쿨로바이러스, GST-시클린 B1 발현의 75ng 바쿨로바이러스, 1㎍ 히스톤 HI(뵈링거 만하임, Boehringer Mannheim),32P g-ATP의 0.2mCi 및 25mM ATP로 이루어진다. 본 반응물을 30℃에서 30분간 배양하고 차가운 트리클로로아세트산(TCA)을 최종 농도 15%로 첨가시킴으로써 배양을 중지시켰다. 그 후에 얼음 위에서 20분간 배양하였다. 반응물을 패커드 필터결합 일반 수확기(Packard Filtermate Universal harvester)를 이용하여 GF/C 유니필터 플레이트(Packard) 위에서 수확하였다. 그리고 필터들을 패커드 탑카운트 96-웰 액체 섬광 계수기 위에서 계수하였다 (Marshak, D.R.,Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J.,Cellular Biochemistry의 J., 45, 391-400(1991), 본 명세서의 참고 문헌에 포함됨).
cdk2/시클린 E 키나아제 분석
cdk2/시클린 E 키나아제 활성을32P 와 망막모세포종 단백질의 결합을 모니터링함으로써 측정하였다. 본 반응물은 키나아제 완충액 (50mM 헤페스, pH 8.0, 10mM MgCl2, 5mM EGTA, 2mM DTT)에서 GST-cdk2/시클린 E 발현의 2.5ng 바쿨로바이러스, 박테리아로 생산된 500ng GST-망막세포종 단백질(aa 776-928),32P g-ATP의 0.2mCi 및 25mM ATP로 이루어진다 . 본 반응물을 30℃에서 30분간 배양하고 차가운 트리클로로아세트산(TCA)을 최종 농도 15%로 첨가시킴으로써 배양을 중지시켰다. 그 후에 얼음 위에서 20분간 배양하였다. 반응물을 패커드 필터결합 일반 수확기(Packard Filtermate Universal harvester)를 이용하여 GF/C 유니필터 플레이트(Packard) 위에서 수확하였다. 그리고 필터들을 패커드 탑카운트 96-웰 액체 섬광 계수기 위에서 계수하였다.
cdk4/시클린 D1 키나아제 활성
cdk4/시클린 D1 키나아제 활성을32P 와 망막모세포종 단백질의 결합을 모니터링함으로써 측정하였다. 본 반응물은 키나아제 완충액 (50mM 헤페스, pH 8.0, 10mM MgCl2, 5mM EGTA, 2mM DTT)에서 GST-cdk4 발현의 165ng 바쿨로바이러스, S-tag 시클린 D1로 박테리아 발현된 282ng, 박테리아로 생산된 500ng GST-망막세포종 단백질(aa 776-928),32P γ-ATP의 0.2μCi 및 25μM ATP로 이루어진다. 본 반응물을 30℃에서 1시간동안 배양하고 차가운 트리클로로아세트산(TCA)을 최종 농도 15%로 첨가시킴으로써 배양을 중지시켰다. 그 후에 얼음 위에서 20분간 배양하였다. 반응물을 패커드 필터결합 일반 수확기(Packard Filtermate Universal harvester)를 이용하여 GF/C 유니필터 플레이트(Packard) 위에서 수확하였다. 그리고 필터들을 패커드 탑카운트 96-웰 액체 섬광 계수기 위에서 계수하였다 (Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K.R.(1997). 시클린 D에 포함된 CDK4 서열 및 p16 바인딩의 동정.J.Biol.Chem.272, 30:18869-18874, 본 명세서의 참고 문헌에 포함됨).
부가로 본 발명은 암, 염증 및 관절염을 제어하는 기능을 가지며 상기 정의된 한가지 이상의 화학식 1의 화합물 또는 한가지 이상의 약리적으로 허용 가능한 산 첨가된 그 염들을 포함하는 상기 기술된 약물의 용도에 관한 것이다. 그리고 본 발명은 암, 염증 및/또는 관절염에 반하여 작용한다고 앞서 기술한 바대로 증식성 질병에 대항하여 활성을 갖는 약물의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음의 실시예와 제조 방법은 본 발명의 수행과 이용을 위한 수단과 방법을 기술한 것이며 이에 제한하는 것이라기보다 구체적인 예를 보이기 위함이다. 본 명세서의 청구범위에 정의된 본 발명의 정신과 범위 내에서 다른 구체예가 가능함이 이해되어야 한다.
[실시예]
실시예 1
N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드
A. 1-벤질옥시카르보닐아미노-2-부탄올의 제조
물(50mL) 중 1-아미노-2-부탄올 (5.5g, 61.8mmol), 벤질 클로로포르메이트 (11.5g, 676.6mmol) 및 소듐 카르보네이트 (7.16g, 67.7mmol)를 3시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고 그 생성물을 메틸렌 클로라이드 (3x20mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 Na2SO4하에 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 짧은 칼럼 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트/10:1, 그리고 에틸 아세테이트)으로 통과시켜 액체로서 1-벤질옥시카르보닐아미노-2-부탄올 (13.9g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 5H), 5.45(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.57(s, 1H), 3.31(m, 1H), 3.04(m, 1H), 2.91(m, 1H), 1.43(m, 2H), 0.91(t, J=7.6Hz, 3H).
B. 1-벤질옥시카르보닐아미노-2-부타논의 제조
-78℃에서 아르곤 하에 옥살릴 클로라이드 (메틸렌 클로라이드에서 2M 용액 37mL, 74mmol)를 메틸렌 클로라이드 (60mL)에 첨가하고 뒤이어 DMSO (7.8g, 100mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하고 여기에 메틸렌 클로라이드 (40mL) 중 1-벤질옥시카르보닐아미노-2-부탄올 (13.9g, 61.8mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 여기에 트리에틸아민 (21mL)을 첨가하였다. 실온 (rt)까지 가온하고, 1N 염산 및 수성 소듐 비카르보네이트 용액을 이용하여 연속으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 Na2SO4하에 건조시키고 농축시켜 고체로서 1-벤질옥시카르보닐아미노-2-부타논 (11.2g, 82%)을 얻었고 이것은 다음 반응에 이용하기에 충분히 순수하다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.32(m, 5H), 5.50(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.07(s, 2H), 2.43(q, J=7.6Hz, 2H), 1.06(q, J=7.6Hz, 3H).
C. 1-아미노-2-부타논의 제조
에탄올 (50mL) 중 1-벤질옥시카르보닐아미노-2-부타논 (9.30mg, 42mmol) 용액과 1N 염산 (46mL)을 수소 대기하에 Pd/C (1.5g, 10%)를 존재시키고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고 여과물 용액을 농축시켰다. 그 잔사를 에틸 에테르와 함께 가루로 빻아 히드로클로라이드 염으로서 1-아미노-2-부타논 (5.3g, 102%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ 3.97(s, 2H), 2.60(q, J=7.6Hz, 2H), 1.08(t, J=7.6Hz, 3H).
D. 2-아미노-5-티오시아나토티아졸의 제조
2-아미노티아졸 (41g, 410mM)과 소듐 티오사이네이트 (60g, 740mM, 130℃ 오븐에서 하룻밤동안 진공으로 건조됨)를 450mL 무수 메탄올에 용해시키고 그 용액을 차가운 워터 배스에서 냉각시켰다. 여기에 잘 교반시키며 브롬 (23mL, 445mM)을 적가하였다. 첨가 후 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 500mL의 물을 첨가하고 5분간 교반시킨 후, 셀라이트 층을 통해 여과시키고 물로 층을 세척하였다. 여과물 용액의 pH는 약 1이었다. 감압하에 대부분의 메탄올을 제거하고 수성 소듐 카르보네이트를 천천히 교반과 함께 첨가함으로써 용액의 pH를 약 7로 조절하였다. 침전된 고체를 여과시키고 물로 세척한 후 건조시켜 37g (57%)의 어두운 갈색을 띠는 소망하는 생성물을 얻었다. 융점은 140-143℃ 이었다.
1H NMR(CD3OD) δ 7.33(s, 1H); MS (CI/NH3) m/e 179 (M+Na)+, 158 (M+H)+.
E. 2-아세틸아미노-5-티오시아나토티아졸의 제조
메틸렌 클로라이드 (100mL) 중 2-아미노-5-티오시아나토티아졸 (15.7g, 0.1mol)과 피리딘 (12g, 0.15mol)의 혼합물에 아세틱 안히드라이드 (1.2g, 0.12mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축 및 건조시키고 그 잔사에 메탄올 (50mL)을 첨가하였다. 침전물을 회수하여 물로 세척하였다. 고체를 건조시키고 메탄올로부터 재결정화시켜 고체로서 융점 212℃의 2-아세틸아미노-5-티오시아나토티아졸 (15.2g, 76%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ 7.79(s, 1H), 2.23(s, 3H).
F. [[2-(아세틸아미노)-5-티아졸릴]-티오]아세트산-1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
메탄올 (360mL) 중 2-아세트아미노-5-티오시아나토티아졸 (5.97g, 30mmol)의 혼합물에 디티오트레이톨 (9.26g, 60mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 농축시켜 감소된 고체 생성물을 얻었다. 이 고체 생성물을 DMF (30mL)에 용해시키고 생성된 용액에 tert-부틸 브로모아세테이트 (5.85g, 30mmol)와 포타슘 카르보네이트 (5.0g, 36mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 물 (200mL)을 첨가하였다. 침전물을 회수하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드 (100mL)와 메탄올 (10mL)에 용해시키고 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물 용액을 농축시켜, 융점 162-163℃를 갖는 소망하는 생성물 (7.5g, 87%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 12.2(s, 1H), 7.48(s, 1H), 3.37(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS m/e 289 (M+H)+, 287 (M-H)-.
HPLC (칼럼:YMC S3 ODS 4.6x150mm ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.2% H3PO4; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.2%H3PO4; UV:220nm) : 체류시간 6.44분.
G. [[2-(아세틸아미노)-5-티아졸릴]티오]아세트산의 제조
메틸렌 클로라이드 (30mL) 중 [[2-(아세틸아미노)-5-티아졸릴]티오]아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (4.32g, 15mmol)의 용액과 트리플루오로아세트산 (20mL)을 실온에서 하룻밤동안 교반시키고 진공으로 농축시켰다. 그 잔사에 에틸 에테르 (50mL)를 첨가시켰다. 침전된 고체를 회수하고 에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜, 융점 210℃를 갖는 소망하는 생성물 (3.38g, 97%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 3.47(s, 2H), 2.20(s, 3H)ppm ; MS m/e 231 (M-H)-; HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션(Zorbax Rapid resolution) C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.2% H3PO4; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 4.32분.
H. [[2-(아세틸아미노)-5-티이졸릴]티오]-N-(2-옥소부틸)아세트아미드의 제조
DMF (50mL) 중 [[2-(아세틸아미노)-5-티이졸릴]티오]아세트산 (9.0g, 38.8mmol), HOBT (5.94g, 38.3mmol) 및 에틸디메틸아미노프로필카르보디이미드 히드로클로라이드 염 (11.16g, 58.2mmol)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 1-아미노-2-부타논 히드로클로라이드 (5.27g, 42.7mmol)를 첨가시키고 뒤이어 트리에틸아민 (15mL, 107.5mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 그리고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (200mL)을 첨가하고 그 생성물을 10% 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로라이드 (5x100mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 Na2SO4하에 건조시키고, 농축시켰다. 그 잔사를 물과 함께 찧어 부수고 침전된 고체 생성물을 여과에 의해 회수하였다. 이것을 건조시켜, 융점 195-196℃를 갖는 소망하는 생성물 (10.5g, 90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.53(s, 1H), 4.14(s, 2H), 3.46(s, 2H), 2.50(q, J=7.6Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.12(t, J=7.6Hz, 3H) ; MS m/e 302 (M+H)+.
HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션 C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.2% H3PO4; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 4.36분.
I. N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드의 제조
아세틱 안히드라이드 (100mL) 중 [[2-(아세틸아미노)-5-티아졸릴]티오]-N-(2-옥소부틸)아세트아미드 (10.5g, 34.8mmol)의 용액에 농축 술폰산 (10mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 55-60℃에서 2시간동안 교반시키고 소듐 아세테이트 (15g, 0.18mmol)를 첨가한 후 진공으로 농축시켰다. 잔사에 차가운 물 (100mL)을 첨가시켰다. 침전된 고체를 회수하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 이것을 섬광 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 메틸렌 클로라이드:메탄올 / 100:5)에 의해 정제시켜, 융점 147-148℃를 갖는 N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드(4.2g, 43%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 12.47(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.61(s, 1H), 3.91(s, 2H), 2.64(q, J=7.6Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H)ppm ; MS m/e 284 (M+H)+.
HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션 C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.2% H3PO4; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 6.50분.
실시예 2
N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]벤즈아미드
A. 2-아미노-5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-티아졸의 제조
1N 염산 (15mL) 중 N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드 (1.3g, 4.6mmol)의 용액을 80-90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것을 실온까지 냉각시키고 용액의 pH를 소듐 카르보네이트에 의해 7로 조절하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (3x10mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 Na2SO4하에 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 에테르와 함께 가루로 빻고 침전된 고체를 회수하여, 융점 119-120℃를 갖는 2-아미노-5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-티아졸(610mg, 55%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.93(s, 1H), 6.61(s, 1H), 5.41(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.62(q, J=7.6Hz, 2H), 1.18(t, J=7.6Hz, 3H) ; MS m/e 242 (M+H)+;
HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션 C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.2% H3PO4; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 3.96분.
B. N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]벤즈아미드의 제조
메틸렌 클로라이드 (0.5mL) 중 2-아미노-5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)-메틸]티오]-티아졸 (48.2mg, 0.2mmol), 벤조일 클로라이드 (24.4mg, 0.21mmol) 및 트리에틸아민 (35mg, 0.35mmol)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 (SiO2; 헥산:에틸 아세테이트/2:1)에 의해 정제시켜, 융점 122-123℃를 갖는 N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]벤즈아미드 (41mg, 59%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 12.65(s, 1H), 7.96(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.49(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.56(s, 1H), 3.93(s, 2H), 2.61(q, J=7.6Hz, 2H), 1.20(t, J=7.6Hz, 3H) ; MS m/e 346 (M+H)+;
HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션 C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.2% H3PO4; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 7.94분.
실시예 3
N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]벤즈술폰아미드
메틸렌 클로라이드(0.3mL) 중 2-아미노-5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-티아졸 (24.1mg, 0.1mmol), 벤젠술포닐 클로라이드 (19.4mg, 0.11mmol) 및 트리에틸아민 (22mg, 0.21mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 제조용 HPLC (칼럼:YMC 팩 ODSA S3 20x100mm ; 방법:20분으로 0% B 내지 100% B 구배 및 유동율 20mL/분 ; UV:254nm ; 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.1% TFA ; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.1% TFA)에 의해 정제시키고 동결 건조를 통해 건조시킨 후, N-[5-[[(5-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]벤즈술폰아미드 (2.5mg)를 고체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.88(d, J=8.0Hz, 1H), (s, 2H), 7.49(m, 3H), 6.89(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.01(s, 2H), 2.68(q, J=7.4Hz, 2H), 1.27(t, J=7.4Hz, 3H) ; MS m/e 382 (M+H)+.
HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션 C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% 메탄올-90% 물-0.2% H3PO4; 용매 B:90% 메탄올-10% 물-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 6.84분.
실시예 4
N-[5-[[(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드
A. 2-(브로모메틸)-4,5-디메틸옥사졸의 제조
카본 테트라클로라이드 (4mL) 중 2,4,5-트리메틸옥사졸 (0.50mL, 4.3mmol), N-브로모숙신이미드 (0.77g, 4.3mmol) 및 벤조일 페록사이드 (0.21g, 0.86mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 76℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물 용액을 포화된 수성 NaHCO3(20mL)로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산:에틸 아세테이트/4:1)에 의해 정제시켜 노란색 기름으로서 2-(브로모메틸)-4,5-디메틸옥사졸 (64mg)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.4(s, 2H), 2.25(s, 3H), 2.05(s, 3H).
B. N-[5-[[(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드의 제조
N-[5-(아세틸티오)-2-티아졸릴]아세트아미드 (0.050g, 0.23mmol)를 건조 THF(10mL)에 용해시키고 여기에 포타슘 tert-부톡사이드 (THF 중 1.0M 용액, 0.25mL, 0.25mmol)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반시키고 이 혼합물에 2-(브로모메틸)-4,5-디메틸옥사졸 (0.064g, 0.34mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 포화된 수성 NaHCO3용액 (20mL)을 첨가시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄 (3x20mL)을 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 농축시킨 후 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 메탄올:디클로로메탄/1:20)에 의해 정제시켜 노란색 기름으로서 N-[5-[[(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드 (15mg, 23%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 11.78(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.90(s, 2H), 2.30(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.05(s, 3H) ; MS m/e 284 (M+H)+.
HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션 C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% CH3OH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B:90% CH3OH-10% H2O-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 5.87분.
실시예 5
N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드
A. 디아조메탄의 제조
40% 수성 KOH 용액 15 mL와 디에틸 에테르 50mL의 혼합물에 5g (68mmol)의 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘을 0℃에서 부분적으로 교반시키며 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 유기상을 건조 플라스크로 상층액 분리시키고 고체 KOH 펠렛을 건조시켜 50mL의 디아조메탄 용액 (ca 0.5M, 아세트산 적정에 의함)을 얻었다.
B. 1-디아조-3,3-디메틸-2-부타논의 제조
0℃에서 디아조메탄 용액에 1mL 디에틸 에테르 중의 1.23mL (1.21g, 10mmol, Aldrich) 트리메틸아세틸 클로라이드를 교반과 함께 적가시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 과량의 디아조메탄을 제거하기 위하여 아르곤과 함께 용액을 살포시키고 디에틸 에테르는 감압하에 제거시켰다. 그 결과 노란색 액체로서 조(crude) 1-디아조-3,3-디메틸-2-부타논을 1.33g (10mmol, 100%) 얻었다.
C. 2-클로로메틸-5-t-부틸옥사졸의 제조
0℃에서 20mL 클로로아세토니트릴 중의 2mL (2.3g, 16mmol) 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 용액에 5mL 클로로아세토니트릴 중의 1.33g (10mmol) 1-디아조-3,3-디메틸-2-부타논의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 산을 중화시키기 위하여 반응 혼합물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액에 첨가시키고 그 생성물을 디클로로메탄을 이용하여 세번 추출하였다. 혼합 추출물을 건조 (소듐 술페이트)시키고 농축시킨 후 섬광 칼럼 크로마토그래피 (머크(Merck) 실리카, 25x200mm, 디클로로메탄)에 의해 정제시켜 노란색 액체로서 1.1g의 2-(클로로메틸)-5-t-부틸옥사졸 (6.4mmol, 염산으로부터 총 64%)을 얻었다.
1H NMRδ(CDCl3): 1.30(s, 9H), 4.58(s, 2H), 6.68(s, 1H) ; MS 174 (M+H)+; TLC:Rf(실리카겔, 디클로로메탄)=0.33 ; HPLC:tR(YMC S-3 ODS 4.6x50mm 급속 레졸루션 ; 2.5mL/분, 8분으로 0-100% B 구배, 용매 A:10% CH3OH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B:90% CH3OH-10% H2O-0.2% H3PO4; UV:254nm)= 6.5분.
D. N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드의 제조
실온에서 10mL THF 중의 50mg (0.23mmol, 화학 실험실에서 사용됨) N-[5-(아세틸티오)-2-티아졸릴]아세트아미드에 0.25mL의 포타슘 tert-부톡사이드 용액 (1M 용액, 0.25mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분간 교반시킨 후 1mL THF 중의 59mg 2-(클로로메틸)-5-t-부틸옥사졸 (0.34mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시킨 후 섬광 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 25x200mm, 1:1 EtOAc/헥산, 뒤이어 100% EtOAc)에 의해 정제시킨 결과, 백색의 고체로서 44mg (0.14mmol, 61%)의 N-[5-[[5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드를 얻었다.
1H NMRδ(CDCl3) 1.27(s, 9H), 2.27(s, 3H), 3.95(s, 2H), 6.59(s, 1H), 7.31(s, 1H), 11.03(넓은 s, 1H) ; MS 312 (M+H)+;
TLC:Rf(실리카겔, 에틸 아세테이트)=0.53, UV ;
HPLC:체류시간 (YMC S-3 ODS 4.6x50mm 급속 레졸루션 ; 2.5mL/분, 8분에 걸쳐 0-100% B 구배, 용매 A:10% CH3OH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B:90% CH3OH-10% H2O-0.2% H3PO4; UV:254nm)= 6.8분.
실시예 6
N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]트리메틸아세트아미드
A. N-[(5-티오시아나토)-2-티아졸릴]트리플루오로아세트아미드(18)의 제조
-78℃에서 테트라히드로퓨란 (25ml) 중 5-티오시아타노-2-아미노티아졸 (30mmol)과 2,6-루티딘 (35mmol), 그리고 디클로로메탄 (50mL)의 혼합물에 트리플루오로아세티칸히드라이드 (33mmol)를 아르곤하에 천천히 첨가하였다. 첨가 후 그 혼합물을 실온까지 가온시키고 하룻밤동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (100mL)으로 희석하고 유기 용액을 5% 수성 구연산 및 뒤이어 브린으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 하에 건조시키고 실리카겔 패드를 통과시켰다. 용출액을 포함한 생성물을 농축시켜 5.3g의 옅은 갈색 고체를 얻었다.
1H NMR (CHCl3) δ 12.4(br, 1H), 7.83(s, 1H).
B. 4-히드록시메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드(Merrifield) 수지(16)의 제조
0℃에서 디메틸포름아미드 (30mL) 중 소듐 히드라이드 (11.7g, 미네랄 기름 중 60%, 293mmol)의 현탁액에 디메틸포름아미드 (100mL) 중 4-히드록시-3-메톡시벤질디히드 (44.5g, 292.5mmol) 용액을 천천히 아르곤하에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 메리필드 수지 (1% DVB, 어드밴스트 켐텍사, 로딩 1.24mmol/g, 50g, 62mmol)와 테트라-n-부틸암모늄 이도다이드의 촉매양을 첨가하였다. 그리고 이것을 하루 동안 65℃에서 가열하였다. 수지를 여과하고 물(2x), 물 중 50% 디메틸포름아미드(3x), 디메틸포름아미드(2x) 및 메탄올(5x)로 세척 후 진공으로 건조하였다. 건조된 수지 (15g)를 테트라히드로퓨란 (50mL) 중 소듐 보로히드라이드 (3.4g, 90mmol)와 에탄올 (50mL)을 이용하여 하룻밤 동안 처리하였다. 수지를 여과하고 물 중 50% 디메틸포름아미드 (3x), 디메틸포름아미드 (2x), 메탄올 (2x) 및 디클로로메탄 (5x)으로 세척 후 진공으로 건조시켰다.
C. 4-클로로메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지(17)의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (200mL) 중 트리페닐포스파인 (17g, 65mmol)의 용액에 트리포스젠 (9.2g, 31mmol)을 부분적으로 천천히 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시켰다. 진공으로 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 (200mL)에 재용해시켰다. 이 혼합물에 4-히드록시메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (12g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 수지를 건조 디클로로메탄 (6x)으로 세척하고 진공으로 건조시켰다.
D. 4-[N-[(5-티오시아나토)-2-티아졸릴트리플루오로아세트아미도]메틸]-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (19)의 제조
디메틸포름아미드 (50mL) 중 4-클로로메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (15g), N-[(5-티오시아나토)-2-티아졸릴]트리플루오로아세트아미드 (14g, 55.3mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.8mL, 45mmol)과 디클로로메탄 (100mL)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 수지를 디메틸포름아미드 (2x), 메탄올 (2x) 및 디클로로메탄 (4x)으로 세척하고 진공으로 건조시켰다.
E. 4-[[N-[(5-메르캅토)-2-티아졸릴]트리플루오로아세트아미도]메틸]-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (20)의 제조
테트라히드로퓨란 (100mL) 중 4-[N-[(5-티오시아나토)-2-티아졸릴트리플루오로아세트아미도]메틸]-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (19, 18.5g)와 디티오트레이톨 (12g, 78mmol), 그리고 메탄올 (100mL)의 혼합물을 하룻밤동안 교반시켰다. 수지를 디메틸포름아미드 (2x), 메탄올 (2x) 및 디클로로메탄 (4x)으로 세척하고 진공으로 건조시킨 후 아르곤 하에 -20℃에서 저장하였다.
F. 4-N-[5-[[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]트리플루오로아세트아미도]메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (21)의 제조
아르곤 스트림을 디메틸포름아미드 (3mL) 중의 4-[[N-[(5-메르캅토)-2-티아졸릴]트리플루오로아세트아미도]메틸]-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (20, 500mg), 할로겐화물 (2.0mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔 (DBU, 1.5mmol)의 혼합물에 의해 5분 동안 거품이 일게 하고 그 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 수지를 디메틸포름아미드 (2x), 메탄올 (2x) 및 디클로로메탄(4x)을 이용하여 세척하고 진공으로 건조시켰다.
G. 4-N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (22)의 제조
테트라히드로퓨란 (2mL) 중 4-N-[5-[[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]트리플루오로아세트아미도]메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (21, 500mg)와 소듐 보로히드라이드 (4mmol), 그리고 에탄올 (2mL)의 혼합물을 하룻밤동안 교반시켰다. 수지를 물 중 50% 디메틸포름아미드 (2x), 디메틸포름아미드 (2x), 메탄올 (2x) 및 디클로로메탄 (4x)을 이용하여 세척하고 진공으로 건조시켰다.
H. 4-N-[5-[[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]트리메틸아세트아미도]메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (23)의 제조
폴리에틸렌 유리 원료와 루이즈 콕마개로 구성된 폴리프로필렌 튜브에서 디클로로메탄 (2mL) 중의 4-N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (22, 100mg), 디이소프로필에틸아민 (1.2mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (1mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 교반시켰다. 수지를 디메틸포름아미드 (2x), 메탄올 (2x) 및 디클로로메탄 (4x)을 이용하여 세척하고 건조시킴 없이 다음 단계에 이용하였다.
I. N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]트리메틸아세트아미드의 제조
4-N-[5-[[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]트리메틸아세트아미도]메틸-3-메톡시페닐옥시 메리필드 수지 (23)를 폴리에틸렌 유리 원료와 루이즈콕마개로 구성된 폴리프로필렌 튜브에서 디클로로메탄 (2mL) 중의 60% 트리플루오로아세트산을 이용하여 4시간 동안 처리하였다. 용액을 튜브로 상층액 분리하고 수지를 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합 유기 용액을 스피드 백(Speed Vac.)에서 농축시켰다. 잔사를 조제용-HPLC에 의해 정제시켜 11.3mg의 소망하는 생성물을 얻었다.
MS m/e 354 (M+H)+.
실시예 7
N-[5-[[(4-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드
A. 2-(2-클로로아세트아미도)-1-부탄올의 제조
-70℃에서 디클로로메탄 (20ml) 중의 2-아미노-1-부탄올 (5.0mL, 53mmol)과 트리에틸아민 (15.0mL, 111mmol)의 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드 (4.6mL, 58mmol)를 적가시켰다. 반응 혼합물을 -70℃에서 15분간 교반시킨 후, 실온까지 가온하였다. 이것을 EtOAc (50mL)로 희석하고 물 (50mL)을 가하여 반응물을 수냉하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (3x30mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 농축시켜 갈색의 고체로서 2-(2-클로로아세트아미도)-1-부탄올 (8.6g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.75(bs, 1H), 4.10(s, 2H), 4.08(dd, 1H), 3.90(m, 1H),3.68(m, 2H), 2.98(bs, 1H), 1.60(m, 2H), 0.97(t, 3H).
B. 2-(2-클로로아세트아미도)-1-부티르알데히드의 제조
-78℃에서 디클로로메탄 (30mL) 중 옥살릴 클로라이드 (14.5mL, 29.0mmol)의 용액에 DMSO (2.75mL, 38.8mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 10분간 교반시킨 후, 20mL 디클로로메탄 중의 2-(2-클로로아세트아미도)-1-부탄올 (4.0g, 24mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반하였다. 여기에 트리에틸 아민 (9.4mL, 68mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 1N HCl (2x100mL)과 포화된 수성 NaHCO3(1x10mL)로 세척하고 농축시킨 결과 갈색 기름으로서 2-(2-클로로아세트아미도)-1-부티르알데히드 (3.7g, 95%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 4.52(q, 1H), 4.12(s, 2H), 2.05(m, 1H), 1.80(m, 1H), 0.97(t, 3H).
C. 2-클로로메틸-4-에틸옥사졸의 제조
톨루엔 (10mL) 중 2-(2-클로로아세트아미도)-1-부티르알데히드 (3.7g, 23mmol)의 용액에 POCl3(6.3mL, 68mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 이것을 얼음물 (10mL)에 붓고 5N NaOH를 이용하여 용액의 pH를 7로 조절하였다. 톨루엔층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3x20mL)을 이용하여 세척하였다. 혼합 유기 용액을농축하고 증류시켜 무색의 액체로서 2-클로로메틸-4-에틸옥사졸 (1.1g, 31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.30(s, 1H), 4.22(s, 2H), 2.50(q, 2H), 1.22(t, 3H).
D. N-[5-[[(4-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드의 제조
건조 THF (5mL) 중 2-아세틸아미노-5-티아졸릴티올 (0.010g, 0.050mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (THF 중 1.0M 용액, 0.060mL, 0.060mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 여기에 2-클로로메틸-4-에틸옥사졸 (0.015g, 0.10mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 포화된 수성 NaHCO3용액 (5mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3x10mL)을 이용하여 세척한 후 혼합 유기층을 농축하였다. 그 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2; 메탄올:디클로로메탄/1:20)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 N-[5-[[(4-에틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]아세트아미드 (5mg, 36%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.25(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.31(s, 1H), 3.95(s, 2H), 2.50(q, 2H), 2.27(s, 3H), 1.19(t, 3H) ; MS m/e 284 (M+H)+; HPLC (칼럼:조르박스 급속 레졸루션 C-18 ; 유동율:2.5mL/분 ; 용매계:8분으로 0-100% B. 용매 A:10% CH3OH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B:90% CH3OH-10% H2O-0.2% H3PO4; UV:254nm) : 체류시간 6.14분.
본 명세서에 기술된 방법을 이용하거나 당해 분야에 통상의 지식을 가진 자가 알고 있는 변형된 방법을 이용하여 아래에 부가적인 화합물을 준비하여 표 1에 기술하였다.
[표 1]
실시예 636
N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]-N'-시아노-N"-(2,6-디플루오로페닐)구아니딘의 제조
N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-아미노티아졸 100mg 과 2,6-디플루오로페닐 이소티오시아네이트 68mg 의 용액을 아르곤 하에 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 건조를 위해 용액을 증류시키고 그 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 91mg의 티오우레아 중간 생성물을 얻었다.
0.5mL 메틸렌 클로라이드 중 30mg의 N-[5-[[(5-t-부틸-2-옥사졸릴)메틸]티오]-2-티아졸릴]-N"-(2,6-디플루오로페닐)티오우레아, 52mg의 에틸-3(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 및 48㎕의 디이소프로필에틸아민의 용액에 0.1mL 테트라히드로퓨란 중 29mg의 시안아미드 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고 조(crude) 물질을 HPLC로 정제시켜 8mg의 실시예 636 화합물을 얻었다.
MS : (M+H)+449+
1H NMR (400MHz, CDCl3) : d 1.27 (9H, s), 4.19 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.03 (2H, m), 7.35 (1H, m), 8.74 (1H, s).
실시예 637
N-[5-[[(5-이소프로필-2-옥사졸릴)플루오로]메틸]티오]-2-티아졸릴 아세트아미드의 제조
건조 THF 3mL 중 2-아세트아미도-5-티아졸 티올 아세테이트 (141mg)의 교반시킨 혼합물에 THF 중 1N t-BuOK (0.72mL)를 아르곤 하에 첨가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 25분간 교반하고 건조 THF 2mL 중 5-이소프로필-(2-(클로로플루오로메틸)옥사졸 (116mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하고 150mL의 EtOAc로 희석시킨 후 포화된 NH4Cl 용액(2x25mL), 포화된 NaHCO3용액(1x25mL) 및 브린(1x25mL)를 이용하여 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 여과하고 진공에서 농축시켜 실시에 637 화합물을 얻었다.
MS : (M+H)+316
HPLC 체류시간 3.52분 (칼럼:YMC ODS S05 4.6x50mm 칼럼, 4분에 걸쳐 0-100% B 구배, 용매 A:10% CH3OH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B:90% CH3OH-10% H2O-0.2% H3PO4; UV:220nm).
본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 단백질 키나아제 억제용 조성물은 증식성 질병, 예컨대 암, 염증 및 관절염의 치료와 예방에 유용하다. 또한 본 발명의 조성물은 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질병, 심장 혈관성 질병, 바이러스 질병 및 진균성 질병의 치료에 유용하다.

Claims (29)

  1. 약리적으로 허용 가능한 담체와 결합된 다음의 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염 및 고정된 복용량으로 배합된 항암제로 이루어진 항암제 조성물:
    화학식 (1)
    식 중, R1및 R2는 독립적으로 히드로겐, 플루오린 또는 알킬;
    R3는 아릴 또는 헤테로아릴
    R4는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬; 또는
    CO-알킬, CO-시클로알킬, CO-아릴, CO-알킬-시클로알킬, CO-알킬-아릴, CO-헤테로아릴, CO-알킬-헤테로아릴, CO-헤테로시클로알킬, CO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    CONH-알킬, CONH-시클로알킬, CONH-아릴, CONH-알킬-시클로알킬, CONH-알킬-아릴, CONH-헤테로아릴, CONH-알킬-헤테로아릴, CONH-헤테로시클로알킬, CONH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    COO-알킬, COO-시클로알킬, COO-아릴, COO-알킬-시클로알킬, COO-알킬-아릴, COO-헤테로아릴, COO-알킬-헤테로아릴, COO-헤테로시클로알킬, COO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    SO2-시클로알킬, SO2-아릴, SO2-알킬-시클로알킬, SO2-알킬-아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-알킬-헤테로아릴, SO2-헤테로시클로알킬, SO2-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    C(NCN)NH-알킬, C(NCN)NH-시클로알킬, C(NCN)NH-아릴, C(NCN)NH-알킬-시클로알킬, C(NCN)NH-알킬-아릴, C(NCN)NH-헤테로아릴, C(NCN)NH-알킬-헤테로아릴, C(NCN)NH-헤테로시클로알킬, C(NCN)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    C(NNO2)NH-알킬, C(NNO2)NH-시클로알킬, C(NNO2)NH-아릴, C(NNO2)NH-알킬-시클로알킬, C(NNO2)NH-알킬-아릴, C(NNO2)NH-헤테로아릴, C(NNO2)NH-알킬-헤테로아릴, C(NNO2)NH-헤테로시클로알킬, C(NNO2)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    C(NH)NH-알킬, C(NH)NH-시클로알킬, C(NH)NH-아릴, C(NH)NH-알킬-시클로알킬, C(NH)NH-알킬-아릴, C(NH)NH-헤테로아릴, C(NH)NH-알킬-헤테로아릴, C(NH)NH-헤테로시클로알킬, C(NH)NH-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    C(NH)NHCO-알킬, C(NH)NHCO-시클로알킬, C(NH)NHCO-아릴, C(NH)NHCO-알킬-시클로알킬, C(NH)NHCO-알킬-아릴, C(NH)NHCO-헤테로아릴, C(NH)NHCO-알킬-헤테로아릴, C(NH)NHCO-헤테로시클로알킬, C(NH)NHCO-알킬-헤테로시클로알킬; 또는
    C(NOR6)NH-알킬,C(NOR6)NH-시클로알킬, C(NOR6)NH-아릴, C(NOR6)NH-알킬-시클로알킬, C(NOR6)NH-알킬-아릴, C(NOR6)NH-헤테로아릴, C(NOR6)NH-알킬-헤테로아릴, C(NOR6)NH-헤테로시클로알킬, C(NOR6)NH-알킬-헤테로시클로알킬;
    R5는 히드로겐 또는 알킬;
    R6는 히드로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬;
    m은 0에서 2의 정수;
    n은 1에서 3의 정수;
    상기 중 "알킬"은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 알킬을 의미하고;
    "아릴"은 6개 이상의 원자를 갖는 고리를 1 내지 5개 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미하며;
    "헤테로아릴"은 한개 이상의 헤테로원자 O, S, 또는 N을 포함하는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 모노시클릭 방향족 히드로카본기 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 비시클릭방향족기를 의미하며;
    "시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬이고;
    "헤테로시클로알킬"은 고리에 존재하는 하나의 탄소 원자가 O, S, 또는 N에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고 부가로 세개의 탄소 원자까지 상기 헤테로원자로 대체될 수 있는 비방향족 시클로알킬기를 의미한다.
  2. 약리적으로 허용 가능한 담체와 제 1 항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염으로 이루어지고, 항암치료 또는 항암제와 차례로 투여되는 항암제 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 항암치료 또는 항암제 투여에 앞서 투여되는 항암제 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 항암치료 또는 항암제 투여 이후에 투여되는 항암제 조성물.
  5. 단백질 키나아제를 억제하는데 효과적인 양의 제 1 항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 억제용 조성물.
  6. 시클린 의존성 키나아제를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 시클린 의존성 키나아제 억제용 조성물.
  7. cdc2를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdc2(cdk1) 억제용 조성물.
  8. cdk2를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdk2 억제용 조성물.
  9. cdk3를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdk3 억제용 조성물.
  10. cdk4를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdk4 억제용 조성물.
  11. cdk5를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdk5 억제용 조성물.
  12. cdk6를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdk6 억제용 조성물.
  13. cdk7를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdk7 억제용 조성물.
  14. cdk8를 억제하는데 효과적인 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 cdk8 억제용 조성물.
  15. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 증식성 질병 치료용 조성물.
  16. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 조성물.
  17. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증, 염증성 장의질병 또는 이식 거부반응 치료용 조성물.
  18. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 조성물.
  19. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 HIV에 의한 감염의 치료 또는 AIDS의 치료 및 발생 억제용 조성물.
  20. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 감염 치료용 조성물.
  21. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 진균성 감염 치료용 조성물.
  22. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 종양 재발발생 억제용 조성물.
  23. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항에서 정의된 화학식 (1)로 표현되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경변성 질병 치료용 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서, 증식성 질병의 치료에 사용되는 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 암의 치료에 사용되는 조성물.
  26. 제 1 항에 있어서, 암 또는 종양 재발 발생을 억제하는데 사용되는 조성물.
  27. 제 2 항에 있어서, 증식성 질병의 치료에 사용되는 조성물.
  28. 제 2 항에 있어서, 암의 치료에 사용되는 조성물.
  29. 제 2 항에 있어서, 암 또는 종양 재발 발생을 억제하는데 사용되는 조성물.
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