KR20020084169A - 신규한 아자-인돌릴 유도체 - Google Patents

신규한 아자-인돌릴 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20020084169A
KR20020084169A KR1020027011649A KR20027011649A KR20020084169A KR 20020084169 A KR20020084169 A KR 20020084169A KR 1020027011649 A KR1020027011649 A KR 1020027011649A KR 20027011649 A KR20027011649 A KR 20027011649A KR 20020084169 A KR20020084169 A KR 20020084169A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nitrogen
compound
formula
hydrogen
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020027011649A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100554817B1 (ko
Inventor
벤틀리조나탄마크
헤베이센폴
테일러스벤
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
베르날리스 리서치 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게, 베르날리스 리서치 리미티드 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20020084169A publication Critical patent/KR20020084169A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100554817B1 publication Critical patent/KR100554817B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 전구물질, 및 그의 치료상 용도, 특히 중추신경계 장애, 중추신경계 손상, 심혈관 질환, 위장관 장애, 붕뇨증 및 수면 무호흡증의 치료, 특히 비만의 치료에서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, n, R1, R2및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 아자-인돌릴 유도체{NEW AZA-INDOLYL DERIVATIVES}
비만은, 식이요법 및 운동과 같은 전형적인 체중 감소 방법에 치료 제품이 부가될 필요가 있는, 환경적인 요인에 의해 영향을 받는 질환의 과정인 것으로 여겨졌다(파커(S. Parker)의 문헌["Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996]).
어떤 사람이 과체중자 또는 비만자로서 분류되는지의 여부는 일반적으로 체중(㎏)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 계산한 체중 지수(body mass index; BMI)를 기준으로 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 ㎏/m2이고, 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 수명의 매 십년마다 계산할 수 있다. 과체중은 25 내지 30㎏/m2범위의 BMI로서 정의되고, 비만은 30㎏/m2보다 큰 BMI로서 정의된다. 이 정의에는 근육 대 지방(지방조직)의 체중 비율을 고려하지 않은 점에서 문제점이 있다. 이점을 고려하여, 비만은 또한 체지방 함량(남성의 경우 25%, 여성의 경우 30% 보다 큼)을 기준으로 정의될 수 있다.
BMI가 증가함에 따라 다른 위험 요인과는 독립적인 다양한 원인으로부터 사망 위험이 증가한다. 비만과 관련된 가장 통상적인 질환은 심혈관 질환(특히 고혈압), 당뇨병(비만은 당뇨병의 상태를 악화시킴), 담낭 질환(특히 암) 및 생식 질환이다. 연구를 통해 체중의 적당한 감소로도 관상동맥심 질환의 위험을 상당히 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다.
항비만제로서 시판되는 화합물로는 오를리스태트(Orlistat)(XENICALR) 및 시부트라민(Sibutramine)이 있다. 오를리스태트(리파아제 억제제)는 지방 흡수를 직접적으로 억제하고 설사와 같은 불쾌한(비교적 무해한) 부작용을 높은 발병률로 일으키는 경향이 있다. 시부트라민(혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 몇몇 환자에서 혈압 및 심장박동수를 증가시킨다. 세로토닌 방출/재흡수 억제제인 펜플루라민(PondiminR) 및 덱스펜플루라민(ReduxTM)은 장기간(6개월 이상)에 걸쳐 음식 섭취 및 체중을 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 상기 두 제품은 이들의 사용과 관련된 심판막이상의 사전 증거가 보고된 후에 회수되었다. 따라서, 안전한 항비만제의 개발이 필요하다.
비선택적 5-HT2C수용체 작용제/부분 작용제인 m-클로로페닐피페라진(mCPP) 및 트리플루오로메틸페닐피페라진(TFMPP)은 래트에서 음식 섭취를 감소시키고(케네트(G.A. Kennett) 및 쿠르존(G. Curzon)의 문헌[Psychopharmacol.,96, 93-100, 1998]; 케네트, 도우리시(C.T. Dourish) 및 쿠르존의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 141, 429-435, 1987]), 행동 포만 서열의 출현을 가속화하는(키체너(S.J. Kitchener) 및 도우리시의 문헌[Psychopharmacol.,113, 369-377, 1994]) 것으로 나타났다. 정상 인간 지원자 및 비만자에서 mCPP에 관한 연구의 최근 결과는 또한 음식 섭취의 감소를 보여주었다. 따라서, mCPP의 1회 투여는 여성 지원자에서 음식 섭취를 감소시키고(왈쉬(A.E.S. Walsh) 등의 문헌[Psychopharmacol.,116, 120-122, 1994]), 14일 기간의 아만성 치료 동안에 비만 남성 및 여성의 식욕 및 체중을 감소시켰다(사르게안트(P.A. Sargeant) 등의 문헌[Psychopharmacol.,133, 309-312, 1997]). mCPP의 식욕감퇴 작용은 5-HT2C수용체 녹아웃 돌연변이체 마우스에서 부재하고(테코트(L.H. Tecott) 등의 문헌[Nature,374, 542-546, 1995]), 래트에서 5-HT2C수용체 길항제 SB-242084에 의해 길항된다(케네트 등의 문헌[Neuropharmacol.,36, 609-620, 1997]). 따라서, mCPP는 5-HT2C수용체에서 작용제 작용을 통해 음식 섭취를 감소시키는 것으로 생각된다.
비만 치료에 사용하기 위한 5-HT2C수용체 작용제로서 제안된 다른 화합물로는 EP-A-0655440에 개시된 치환된 1-아미노에틸 인돌을 포함한다. CA-2132887 및CA-2153937에서는 트리사이클릭 1-아미노에틸피롤 유도체 및 트리사이클릭 1-아미노에틸 피라졸 유도체가 5-HT2C수용체에 결합하고, 비만의 치료에 사용될 수 있음을 개시하고 있다. WO-A-98/30548에서는 CNS 질환 및 식욕 조절 질병 치료용 5-HT2C작용제로서의 아미노알킬인다졸 화합물을 개시하고 있다. 2-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)에틸아민은 문헌[J. Med. Chem. 8, 700, 1965]에 개시되어 있다. 뇌혈관성 질병 치료용 피리도[1,2-a]인돌의 제조는 EP-A-0252643 및 EP-A-0167901에 개시되어 있다. 항허혈성 제제로서 10-[(아실아미노)에틸]테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌의 제조는 EP-A-0279125에 개시되어 있다.
본 발명은 신규한 아자-인돌릴 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 함유한 약학 조성물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 기타 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 5-HT2수용체에 선택적인, 직접 작용하는 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 5-HT2B및/또는 5-HT2C수용체에 선택적인, 적접 작용하는 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 5-HT2C수용체, 바람직하게는 5-HT2C수용체 작용제에 선택적인, 직접 작용하는 리간드를 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염또는 그의 전구물질이 제공된다:
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
X1은 질소 또는 CR4이고; X2는 질소 또는 CR5이고; X3은 질소 또는 CR6이고; X4는 질소 또는 CR7이고; 여기서 X1, X2, X3및 X4기 중 1개 또는 2개는 질소이고;
R1및 R2는 수소 및 알킬중에서 독립적으로 선택되고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4내지 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 아릴설폭실, 아릴설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카복스알데히드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 모노알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 모노알킬아미노카보닐아미노 및 디알킬아미노카보닐아미노중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 질소 다음의 탄소 고리 원자는 할로겐으로 치환되지 않는다. 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 바람직하다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 분지되거나 분지되지 않은, 환상 또는 비환상, 포화 또는 불포화(예: 알케닐 또는 알키닐) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 환상인 경우, 알킬기는 바람직하게는 C3내지 C12, 보다 바람직하게는 C5내지 C10, 보다 더 바람직하게는 C5, C6또는 C7이다. 비환상인 경우, 알킬기는 바람직하게는 C1내지 C10, 보다 바람직하게는 C1내지 C6, 보다 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 가장 바람직하게는 메틸이다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)을 의미한다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 방향족기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유한 헤테로방향족기, 예를 들어 피리딜, 피롤릴, 푸라닐 및 티에닐을 의미한다.
알킬 및 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 치환된 경우, 일반적으로 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재할 것이다.
치환기로는 탄소 함유기(예를 들어, 알킬, 아릴, 아릴알킬(예: 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질)); 할로겐 원자 및 할로겐 함유기(예를 들어, 할로알킬(예: 트리플루오로메틸); 산소 함유기(예를 들어, 알콜(예: 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록시)알킬), 에테르(예: 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데히드(예: 카복스알데히드), 케톤(예: 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐알킬), 산(예: 카복시, 카복시알킬), 에스테르와 같은 산 유도체(예: 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬), 아미드(예: 아미노카보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐), 카바메이트(예: 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시), 및 우레아(예: 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐아미노 또는 아릴아미노카보닐아미노); 질소 함유기(예를 들어, 아민(예: 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬), 아지드, 니트릴(예; 시아노, 시아노알킬), 니트로; 황 함유기(예를 들어, 티올, 티오에테르, 설폭사이드 및 설폰(예: 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬); 및 1개 이상, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클릭기(예: 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 벤조피라닐, 코우마리닐, 이소코우마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤족사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐)를 들 수 있다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 알킬-O-을 의미하고, "알코일"이란 용어는 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시 함유 치환기는 1개 이상의 알킬기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "전구물질"이란 용어는 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 전구물질을 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 "염" 또는 "염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 무기산 및 유기산 및 염기를 비롯한 약학적으로 허용가능한 비독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 옥살산, 팜모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 주석산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 푸마르산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 숙신산, 황산 및메탄설폰산이 특히 바람직하다. 허용가능한 염기 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예: 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염이 있다.
"리파아제 억제제"란 용어는 리파아제, 예를 들어 위 리파아제 및 췌장 리파아제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 일컫는다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 개시된 오를리스태트 및 립스태틴은 유력한 리파아제 억제제이다. 립스태틴은 미생물원의 천연 산물이고, 오를리스태트는 립스태틴을 수소화한 결과이다. 다른 리파아제 억제제로는 판클리신이라 통상적으로 일컫는 화합물 부류를 포함한다. 판클리신은 오를리스태트의 유사물이다(무토(Mutoh) 등의 문헌(1994)). 또한, "리파아제 억제제"란 용어는 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)에 개시된 리파아제 억제제가 결합된 중합체를 일컫는다. 이들 중합체는 리파아제를 억제하는 1개 이상의 기로 치환된 특징을 갖는다. "리파아제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파아제 억제제"란 용어는 바람직하게는 오를리스태트를 일컫는다.
오를리스태트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 오를리스태트의 제조방법을 개시하고 있는 1986년 7월 1일자로 공개된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적합한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 또한, 적합한 약학 조성물은 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 00/09122 및 WO 00/09123에 개시되어 있다. 오를리스태트의 또다른 제조방법은 유럽 특허 제 185,359 A 호, 제 189,577 A 호, 제 443,449 A 호 및 제 524,495 A 호에 개시되어 있다.
오를리스태트는 바람직하게는 1일 당 2회 내지 3회의 분할된 투여량으로 60 내지 720㎎/1일로 경구 투여된다. 180 내지 360㎎/1일, 가장 바람직하게는 360㎎/1일의 리파아제 억제제를 1일 당 바람직하게는 2회, 특히 3회의 분할된 투여량으로 대상에게 투여하는 것이 바람직하다. 대상은 바람직하게는 비만자 또는 과체중자, 즉 체중 지수 25 이상의 인간이다. 일반적으로, 지방식 섭취 약 1시간 또는 2시간 이내에 리파아제 억제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의된 바와 같은 리파아제 억제제를 투여하는 경우, 비만에 대한 강한 가족사를 갖고 25 이상의 체중 지수를 나타내는 인간에게 치료제를 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스태트는 통상적인 경구 조성물, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유제 또는 현탁액으로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐용으로 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토오스, 기타 당 및 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린과 같은 당 알콜, 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, Brij 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕괴제; 포비돈, 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도있다. 제형은 단위 투여 형태로 적합하게 존재할 수도 있고, 약학적 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 바람직하게, 오를리스태트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 나타낸 제형에 따라 투여된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1, X2, X3및 X4기 중 2개가 질소인 경우 이들 질소 원자가 서로 메타 또는 파라 위치에 있는 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1이 질소이고, X2가 CR5이고, X3이 CR6이고, X4가 CR7인 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1이 CR4이고, X2가 질소이고, X3이 CR6이고, X4가 CR7인 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1이 CR4이고, X2가 CR5이고, X3이 질소이고, X4가 CR7인 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1이 CR4이고, X2가 CR5이고, X3이 CR6이고, X4가 질소인 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1이 질소이고, X2가 CR5이고, X3이 질소이고, X4가 CR7인 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1이 CR4이고, X2가 질소이고, X3이 CR6이고, X4가 질소인 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 X1이 질소이고, X2가 CR5이고, X3이 CR6이고, X4가 질소인 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 n이 1인 화합물중에서 선택된다.
바람직하게, 화학식 I의 화합물은 R1이 R2와 동일한 화합물중에서 선택된다. 바람직하게, R1및 R2는 둘다 수소이다. 본 발명의 실시태양에서, R1은 수소이고, R2는 아릴(바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 티에닐기) 또는 사이클로알킬기(바람직하게는 포화되고 바람직하게는 C3, C4, C5, C6및 C7사이클로알킬기중에서 선택됨)로 선택적으로 치환된 알킬(바람직하게는 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸임)이다.
바람직하게, 화학식 I의 화합물은 R3이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸인 화합물중에서 선택된다.
R4내지 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬(사이클로알킬, 할로-알킬(예: 트리플루오로메틸) 및 아릴알킬을 포함함), 아릴, 알콕시(아릴알콕시를 포함함),아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 아릴설폭실, 아릴설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카복스알데히드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 모노알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 모노알킬아미노카보닐아미노 및 디알킬아미노카보닐아미노중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시태양에서, R4내지 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬(사이클로알킬, 할로-알킬(예: 트리플루오로메틸) 및 아릴알킬을 포함함), 아릴, 알콕시(아릴알콕시를 포함함), 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실 및 알킬설포닐중에서 독립적으로 선택된다.
R4가 수소 및 할로겐중에서 선택되거나, 바람직하게는 수소인 것이 바람직하다.
R5가 수소 이외의 다른 치환기중에서 선택되거나, 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노중에서 선택되거나, 보다 바람직하게는 할로겐(바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모), 알킬(바람직하게는 저급 알킬 및 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸), 알콕시(바람직하게는 저급 알콕시) 및 알킬티오(바람직하게는 저급 알킬티오)중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R6이 할로겐(바람직하게는 플루오로 및 클로로) 및 수소중에서 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 실시태양에서, R6은 수소 이외의 다른 치환기이다.
본 발명의 실시태양에서, R4, R5, R6및 R7중 2개 또는 3개, 바람직하게는 R4, R6및 R7중 2개 또는 3개가 수소이다.
바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 및 (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민중에서 선택된다. 화학식 I의 화합물이 염 형태인 경우, 푸마레이트 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하여, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물은, 예를 들어 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미체의 분할 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 치료상 유용한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 5-HT2수용체 기능과 관련된 질병의 치료(예방 치료를 포함함)에 사용될 수 있다. 화합물은 수용체 작용제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 바람직하게, 화합물은 5-HT2B및/또는 5-HT2C수용체 기능과 관련된 질병의치료(예방 치료를 포함함)에 사용될 수 있다. 바람직하게, 화합물은 5-HT2C수용체 작용제가 필요한 질병의 치료(예방 치료를 포함함)에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 우울증, 비정형 우울증, 약극성 장애, 불안 장애, 강박성 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신 분열증, 편두통, 두통 또는 기타 동통과 관련된 기타 질병, 상승한 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령과 관련된 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아기 정신 장애, 공격성, 연령과 관련된 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식증, 신경성 식욕부진 또는 월경전 긴장과 같은 중추신경 장애; 외상, 발작, 신경변성 질환 또는 중독성 또는 감염성 CNS 질환(예: 뇌염 또는 뇌막염)에 의한 중추신경계 손상; 혈전증과 같은 심혈관 질환; 위장관 운동의 기능장애와 같은 위장관 장애; 요붕증; 및 수면 무호흡증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 상기 언급된 질병 치료(예방을 포함함)를 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 비만 치료(예방을 포함함)를 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 비만이란 용어는 섭식 장애를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 효과량의 화학식 I의 화합물을 상기 언급된 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 장애로 이루어진 군중에서 선택된 장애를 치료하는 방법(예방법을 포함함)을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 비만을 치료하는 방법(예방법을 포함함)을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 이러한 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 특히 화학식 VI의 화합물의 환원 및/또는 환원성 알킬화를 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, R3및 n은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 몇 개의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학 순수 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학 순수 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분할, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다.
"비대칭 탄소원자(C*)"란 용어는 4개의 다른 치환기를 갖는 탄소원자를 의미한다. 칸-인골드-프렐로그-규칙(Cahn-Ingold-Prelog-Convention)에 따라, 비대칭 탄소원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
R1내지 R3, X1내지 X4및 n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 키랄 화합물이 바람직하다. 하기 화학식 Ib에 따른 화합물이 특히 바람직하다:
상기 식에서,
R1내지 R3, X1내지 X4및 n은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 Ib는 비대칭 탄소원자 C*가 R 배열인 것을 의미한다:
하기 화학식 Ia에 따른 화합물은 본 발명의 또다른 특히 바람직한 양태이다:
상기 식에서,
R1내지 R3, X1내지 X4및 n은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 Ia는 비대칭 탄소원자 C*가 S 배열인 것을 의미한다:
R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
하기 화합물들중에서 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
(S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
(R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
(R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-에틸아민.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, 치료 효과량의 본 발명의 화합물 및 치료 효과량의 리파아제 억제제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료가 필요한 인간에서 비만을 치료하는 방법이다. 리파아제 억제제가 오를리스태트인 상기 치료 방법이 특히 바람직하다.
또다른 바람직한 양태는 리파아제 억제제로 또한 치료 받고 있는 환자의 비만의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다. 리파아제 억제제가 오를리스태트인 상기 용도가 특히 바람직하다.
또다른 바람직한 양태는 치료 효과량의 리파아제 억제제를 추가로 포함하는, 상기와 같은 약학 조성물이다. 리파아제 억제제가 오를리스태트인 이러한 약학 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. R1내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 상응하는 보호된 아민을 요오드(I2, nBuLi, TMEDA)와 반응시키고, 아미노기를 탈보호함으로써 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 팔라듐 촉매화 조건하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성할 수 있다. 카복스알데히드(V)는 화합물(IV)을 예를 들어 DMF 및 산화염화인으로부터 표준 조건하에 제조된 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 니트로알켄(VI)은 화합물(V)을 니트로알칸과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 니트로알켄(VI)과 에테르성 용매 중 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와의 반응으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물(R1및/또는 R2는 알킬임)은 화학식 I의 화합물(R1=R2=H)로부터 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제, 포름산 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤을 사용하여 환원성 알킬화와 같은 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 타입 I의 화합물을, 특히 거울상이성질체의 순수 형태로 제조하는 방법을 제공한다(반응식 2). 중간체(IV)를 적합한 할로겐화 시약(예: 비활성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴) 중 브롬 또는 N-요오도숙신이미드)를 사용하여 할로겐화, 바람직하게는 브롬화 또는 요오드화하여 화학식 VII의 중간체를 생성한다. 이 중간체(VII)를 할로겐-금속 교환, 바람직하게는 할로겐-리튬 교환을 수행하는 제제(예: 비활성 용매(예: THF) 중 부틸-리튬)로 처리하고, 신규한 키랄 설프아미데이트 A(Sulfamidate A)로 처리하여 화학식 VIII의 중간체를 생성한다. 중간체(VIII)를 당해 기술분야에 공지된 방법, 특히 BOC(t-부틸옥시카보닐) 보호기의 산 매개 분해법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 특히 바람직한 산으로는 트리플루오로아세트산, 또는 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중 트리플루오로아세트산과 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 비활성 용매 중 염산 용액의 혼합물이 있다. 키랄 설프아미데이트 A에 존재하는 별모양(*)으로 표시된 입체화학은 중간체(VIII) 및 화합물(I)로 전환될 때 보존된다.
타입 A의 신규한 설프아미데이트는 BOC 보호된 알파 아미노 알콜, 특히 BOC-글리시놀, BOC-D-알라리놀 및 BOC-L-알라리놀로부터, 먼저 n-부틸 리튬, 트리에틸아민, 이미다졸 또는 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 비활성 용매 중 티오닐클로라이드와 반응시키고, 루테늄디옥사이드 하이드레이트와 같은 적합한 촉매의 존재하에 중간체 설프아미다이트 B(Sulfamidite B)를 나트륨 메타페리오데이트와 같은 적합한 산화제로 산화시킴으로써 편리하게 수득된다. BOC 보호된 알파 아미노 알콜에 존재하는 별모양(*)으로 표시된 입체화학은 중간체 B 및 화합물 A로 전환될 때 보존된다.
본원에 언급된 임의의 방법에서도 치환기 R4, R5, R6또는 R7이 요구된 것 이외의 다른 것인 경우, 치환기는 공지된 방법에 의해 목적하는 치환기로 전환될 수 있다. 치환기 R4, R5, R6또는 R7은 또한 반응이 수행되는 조건에 대해서 보호할 필요가 있을 수도 있다. 이 경우, 보호기는 반응이 완결된 후 제거될 수 있다.
전술한 방법을 수행하여 유리 염기 또는 산 부가 염의 형태로 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 부가 염의 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 상기 방법의 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 염기성 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 방법에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 후강내, 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하내), 경피 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 결합제(예: 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전제(예: 락토오스, 미세정질 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕괴제(예: 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 나트륨 라우릴 설페이트)를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조된, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전 물 또는 기타 적합한 비히클과 구성되는 건조 제품으로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁제(예: 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예: 렉틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예: 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)을 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테테르삽입 기법 또는 주입법을 사용하는 것을 비롯한, 주사에 의한 비경구 투영용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 유제와같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
또한, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 살균수와 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는, 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 네블리져(nebuliser)로부터 에어로졸 분무 형태로 또는 환자가 압착하거나 펌핑하는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 편리하게 방출된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 일정량을 방출시키는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네블리져는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재를 함유하도록 제형화될 수 있다.
상기 언급한 질병(예: 비만)을 치료하기 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여되는 본 발명의 활성 화합물의 제안되는 투여량은 1회 투여량 당 활성 성분 0.1 내지 500㎎이고, 이는 예를 들어 1일 당 1 내지 4회 투여될 수 있다.
이제부터 본 발명은 하기 실시예를 참고로 상세히 기술될 것이다. 본 발명은 단지 예를 들어 기술되고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 세부사항을 변형시킬 수도 있음을 알 수 있을 것이다.
실험
검정 방법
1. 세로토닌 수용체와의 결합
화학식 I의 화합물과 세로토닌 수용체의 결합은 표준 방법에 의해 시험관내에서 결정되었다. 제제는 이후에 제공되는 검정법에 따라 조사되었다.
방법(a): 5-HT2C수용체와의 결합의 경우, 5-HT2C수용체는 [3H]-5-HT로 방사성표지되었다. CHO 세포계에서 5-HT2C수용체에 대한 화합물의 친화력은 호이어(D. Hoyer), 엥겔(G. Engel) 및 칼만(H.O. Kalkman)의 문헌[European J. Pharmacol.,118, 13-23, 1985]의 방법에 따라 결정되었다.
방법(b): 5-HT2B수용체와의 결합의 경우, 5-HT2B수용체는 [3H]-5-HT로 방사성표지되었다. CHO 세포계에서 인간 5-HT2B수용체에 대한 화합물의 친화력은 쉬무크(K. Schmuck), 울머(C. Ullmer), 엥겔스(P. Engels) 및 루베르트(H. Lubbert)의 문헌[FEBS Lett.,342, 85-90, 1994]의 방법에 따라 결정되었다.
방법(c): 5-HT2A수용체와의 결합의 경우, 5-HT2A수용체는 [125I]-DOI로 방사성표지되었다. CHO 세포계에서 5-HT2A수용체에 대한 화합물의 친화력은 맥케나(D.J. McKenna) 및 페로우트카(S.J. Peroutka)의 문헌[J. Neurosci.,9, 3482-90, 1989]의 방법에 따라 결정되었다.
2. 기능적 활성
화학식 I의 화합물의 기능적 활성은 형광계측 영상 평판 판독기(Fluorimetric Imaging Plate reader; FLIPR)를 사용하여 검정하였다. 인간 5-HT2C또는 인간 5-HT2A수용체를 발현시키는 CHO 세포를 계수하고 표준 96개 웰 마이크로티터 평판에 시험하기 전날 도말하여 합류 단층을 생성하였다. 그 다음, 세포를 칼슘 감수성 염료인 플루오(Fluo)-3-AM를 사용하여 염료 적재하였다. 자동화 세포 세척기를 사용하여 도입되지 않은 염료를 게거하여 검정 완충액(20mM 헤페스(Hepes) 및 2.5mM 프로베네시드를 함유한 행크스(Hanks) 균형 염 용액) 총 100㎕/웰 부피를 남겼다. 약물(50㎕의 검정 완충액에 용해됨)을 형광 측정 동안에 FLIPR 96개 웰 평판의 각 웰에 70㎕/초의 속도로 첨가하였다. 1초 간격으로 측정하고, 최대 형광 신호(약물 첨가 약 10 내지 15초 후)를 측정하고, 10μM 5-HT에 의해 생성된 반응율(100%로서 정의됨)과 비교하여 퍼센트 반응율(상대적 효능)로서 나타내었다. 투여에 따른 반응율 곡선은 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)(그래프 소프트웨어 인코포레이티드(Graph Software Inc.)로부터 입수됨)을 사용하여 그렸다.
화학식 I의 화합물은 h5-HT2C수용체에서 10,000 내지 0.1nM 범위의 활성을 가졌다.
실시예 1
(R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸에틸아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조하였다: 2-치환된 5-아자인돌을 제조하기 위한 합성 방법; 아세틸렌계 아미노피리딘의 합성 및 고리화 반응에 대해서는 크수(Xu, Lianhong), 루이스(Lewis, Iestyn R.), 다비센(Davidsen, Steven K.), 서머스(Summers, James B.)의 문헌[Tetrahedron Lett. 39(29), 5159-5162, (1998)] 참조; 아세틸렌과 o-요오도아닐린의 Pd 촉매화 커플링에 대해서는 콜리니(Collini, M.D.), 엘링보(Ellingboe, J.W.)의 문헌[Tetrahedron Lett.38(46), 7963-7966, (1997)] 참조; o-아미노 페닐아세틸렌과 인돌의 Pd 촉매화 고리화에 대해서는 이리타니(Iritani, K.), 마츠바라(Matsubara, S.), 우티모토(Utimoto, K.)의 문헌[Tetrahedron Lett.29(15), 1799, 1988] 참조; 2-(3-클로로프로필)인돌의 1H-피롤로[1,2-a]인돌로의 고리화에 대해서는 첸(Chen, H.G.), 호에츠스테터(Hoechstetter, C.),노쉘(Knochel, P.)의 문헌[Tetrahedron Lett.30(36), 4795-4798 (1989)] 참조.
a) 2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴
아세토니트릴(25㎖) 중 4-아미노-3-요오도피리딘(2.2g, 10.00mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(2.53g, 1.674㎖)을 적가한 후, 탄산칼륨(4.14g, 30mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 생성된 현탁액에 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(0.175g, 0.25mmol), 요오드화구리(I)(0.095g, 0.50mmol) 및 5-클로로-1-펜틴(1.23g, 12.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 아르곤하에 3시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 상분리하였다. 유기상을 pH 1.00에서 물로 추출하였다. 산성 수성상을 디클로로메탄과 혼합하고, 2N NaOH를 첨가하여 pH 10까지 올렸다. 상분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 갈색을 띠는 용액에 요오드화나트륨(3.00g, 20mmol) 및 나트륨 하이드라이드(약 55%, 0.873g, 20mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음위에 붓고, 물 및 에틸 아세테이트(100㎖ 물 100㎖ 에틸 아세테이트)로 분배하였다. 상분리하였다. 유기상을 pH 1.00에서 물(5x50㎖)로 추출하였다. 모아진 산성 수성상을 디클로로메탄(100㎖)과 혼합하고, 2N NaOH를 첨가하여 pH 10까지 올렸다. 상분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 갈색을 띠는 고형물로서 표제 화합물(0.81g, 이론치의 51%)을 수득하였다. 분석할 목적으로, 시료를 t-부틸메틸에테르로부터 재결정하여, 95 내지 96℃에서 녹는 밝은 갈색 결정을 수득하였다.
b) 2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-카르브알데히드
디메틸포름아미드(0.3㎖)에 산화염화인(0.33㎖)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 0.1㎖의 디메틸포름아미드 중 2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴(0.10g, 0.63mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 얼음(약 5g)으로 반응정지시키고, 28% 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 가열하여 10분동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(3x5㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물(0.115g, 이론치의 97%)을 수득하였다. 분석할 목적으로, 시료를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 약간 황색인 결정을 수득하였다.
c) 8-(2-니트로-프로페닐)-2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴
니트로에탄(3.00㎖) 중 2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-카르브알데히드(0.30g, 1.6mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(0.30g, 3.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 교반하면서 100℃에서 14시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실리카 겔(약 30g) 상에서 먼저 에틸 아세테이트(약 100㎖), 그 다음 에틸 아세테이트(9부) 및 메탄올(1부)의 혼합물로 용리시켜 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 분획을 모아 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 황색 결정으로서 표제 화합물(0.30g, 77%)을 수득하였다.
d) (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸에틸아민 디하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(2㎖) 중 8-(2-니트로-프로페닐)-2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴(0.200g, 0.82mmol)의 용액에 THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 1M 용액(2㎖, 2mmol)을 0℃에서 아로곤하에 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 가열하여 4시간동안 환류하고, 0℃로 냉각하고, 물 중 나트륨-칼륨 탈트레이트 10% 용액(5㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 잠시 가열하여 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 디칼라이트 층을 통해 여과하였다. 투명한 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:진한 암모니아=9:1:0.1로 용리시켜 크로마토그래피하여 정제하여, 황색을 띠는 오일로서 유리 염기의 표제 화합물(90㎎, 51%)을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(3㎖) 중 상기 오일(80㎎, 0.37mmol)의 용액에 에테르 중 염산 용액(0.2㎖, 5.5M, 1.1mmol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 높은 진공하에 40℃에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 280℃ 보다 높은 온도에서 녹는 백색 분말로서 표제 화합물(100㎎, 93%)을 수득하였다.
실시예 2
(R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸에틸아민 디하이드로클로라이드
a) 3-(5-클로로펜트-1-이닐)-피리딘-2-일아민
트리에틸아민(260㎖) 중 2-아미노-3-요오도아닐린(13g)의 교반된 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(2g) 및 요오드화구리(I)(1.15g)를 첨가하였다. 5-클로로-1-펜틴(6.6㎖)을 첨가하기 전에 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1 내지 5:1 용리액)에 의해 정제하여 적색 오일로서 3-(5-클로로펜트-1-이닐)-피리딘-2-일아민(10.6g, 92%)을 수득하였다:
b) 2-(3-클로로프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
3-(5-클로로펜트-1-이닐)-피리딘-2-일아민(10.2g)을 아세토니트릴(120㎖)에 용해시키고, 용액을 아르곤 흐름하에 5℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(14.1㎖)을 아세토니트릴(10㎖) 중 용액으로서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 및 실온에서 10분동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에 증발시켜 추가의 정제없이 사용되는 점성 오일(20g)로서 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴(120㎖)에 용해시키고, 팔라듐(II) 클로라이드로 처리하였다. 혼합물을 아르곤하에 2시간동안 75℃로 가열하고, 냉각하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 5% 탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:2 내지 1:1 용리액)에 의해 정제하여 방치시 고형화되는 황색 오일로서 2-(3-클로로-프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.56g, 55%)을 수득하였다.
c) 2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴
2-(3-클로로-프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.6g)을 아르곤 흐름하에 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 요오드화칼륨(6g)을 첨가하고, 광유 중 나트륨 하이드라이드(4.60g)를 소량씩 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 및 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물 위에 부었다. 유기물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 조질 엷은 갈색 고형물로서 2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴(4.5g, 99%)을 수득하여 추가의 정제없이 사용하였다.
d) 2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-카르브알데히드
산화염화인(3.85㎖)을 빙욕에서 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(25㎖)에 적가하였다. N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 중 2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴(4.40g)을 첨가하기 전에 혼합물을 10분동안 교반하였다. 혼합물을 40℃에서 45분동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진한 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 10으로 만들었다. 혼합물을 50℃에서 10분동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 분쇄된 얼음위에 부었다. 유기물을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고, 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1 내지 1:0)에 의해 정제하여 방치시 고형화되는 밝은 오렌지색 오일로서 2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-카르브알데히드(2.4g, 46%)를 수득하였다.
e) 8-(2-니트로프로페닐)-2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴
니트로에탄 중 2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-카르브알데히드(2.3g) 및 암모늄 아세테이트(1.05g)의 교반된 용액을 100℃에서 2.5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하고, 상분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 2:1 내지 4:1)로 정제하여 황색 고형물로서 8-(2-니트로프로페닐)-2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴(2.4g, 80%)을 수득하였다.
f) (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸에틸아민 디하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(1㎖) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(30㎎)에 실온에서 테트라하이드로푸란(1㎖) 중 8-(2-니트로프로페닐)-2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아 자-사이클로펜타[a]인덴(98㎎)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 부었다. 상분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)에 의해 정제하여 (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민을 수득하였다. 이를 에테르 중 염산 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올/에테르로부터 재결정하여 백색 고형물로서 (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인 덴-8-일)-1-메틸에틸아민 디하이드로클로라이드(18㎎)를 수득하였다.
실시예 3
(S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민
a) 2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴
200㎖의 트리에틸아민 중 0.2885g의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 0.1565g의 요오드화구리(I)의 혼합물을 가열하여 20분동안 환류하였다. 생성된 용액에 실온에서 25.00g의 N-(4-요오도-3-피리디닐)-2,2-디메틸-프로판아미드 및 25.3g의 5-클로로-1-펜틴을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 30분동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하고, 상분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 200㎖의 t-부탄올에 용해시키고, 18.45g의 분말 수산화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 30분동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하고, 상분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:메탄올=7:3으로 크로마토그래피하여 정제하여 90 내지 91℃에서 녹는 약간 황색인 고형물로서 7.37g의 2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴을 수득하였다.
b) 8-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴
15㎖의 디메틸포름아미드 중 1.58g의 용액에 디메틸포름아미드 중 브롬 10% 용액 20㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하고, 상분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:메탄올=9:1로 크로마토그래피하여 정제하고, 사이클로헥산으로부터 재결정하여 110.8 내지 112℃에서 녹는 회백색 결정으로서 1.338g의 8-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴을 수득하였다.
c) (S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민
3㎖의 테트라하이드로푸란 중 0.237g의 8-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴의 용액에 n-헥산 중 n-부틸 리튬 1.6M 용액을 -78℃에서 15분동안 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하고, 상분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 5㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 10분동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:암모니아=9:1:0.1로 크로마토그래피하여 정제하여 백색 고형물로서 0.045g의 (S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민을 수득하였다. MS: 216.4
d) (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 7b에서와 동일한 일반적인 방법에 의해 (S)-BOC-알라리놀로부터 t-부틸메틸에테르로부터 결정화한 후 121.1 내지 121.8℃에서 녹는 백색 결정으로서 (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 4
(R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민
a) (R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민
3b에서와 완전히 동일한 방법에 의해 3㎖의 테트라하이드로푸란 중 8-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴으로부터 R-거울상이성질체의 설프아미데이트인 (R)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르를 사용하여 거울상이성질체인 (R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민을 수득하였다. MS: 216.4
b) (R)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 7b에서와 동일한 일반적인 방법에 의해 (R)-BOC-알라리놀로부터 t-부틸메틸에테르로부터 결정화한 후 118.5 내지 119.1℃에서 녹는 백색 결정으로서 (R)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 5
(S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민
실시예 3에서와 동일한 일반적인 방법에 의해 8-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴(MS: 238,238) 및 (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 백색 고형물로서 (S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민을 수득하였다. MS: 216.3
실시예 6
(R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민
실시예 3에서와 동일한 일반적인 방법에 의해 8-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴 및 (R)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 백색 고형물로서 (R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민을 수득하였다. MS: 216.3
실시예 5 및 6으로부터 얻은 생성물은 둘다 BGB-175 컬럼 상 키랄 GC에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 것(>98%ee)으로 나타났다.
실시예 7
2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-에틸아민
7a) 실시예 3에서와 동일한 일반적인 방법에 의해 8-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴 및 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인 덴-8-일)-에틸아민의 보호기를 제거한 후 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 201.2
7b) 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르
30㎖의 테트라하이드로푸란 중 3.22g의 BOC-글리시놀의 용액에 -78℃에서 n-헥산 중 n-부틸리튬 약 1.6M 용액 25㎖를 교반하면서 첨가하였다. 온도를 -45℃까지 올렸다. 냉각 욕을 제거하고, 온도를 방치하여 30분동안 0℃까지 올렸다. 혼합물을 다시 -78℃까지 냉각하고, 재킷 적하 깔대기에서 -78℃까지 냉각된 15㎖의 THF 중 2,376g의 티오닐클로라이드 용액을 격렬하게 교반하면서 한번에 첨가하였다. 온도를 약 -50℃까지 올렸다. 냉각 욕을 얼음 욕으로 대체하고, 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 상분리하고, 유기상을 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트=1:1로 크로마토그래피하여 정제하여 백색 결정으로서 2.00g의 설프아미다이트 중간체를 수득하였다. 20㎖의 에틸 아세테이트 중 1.75g의 상기 물질의 용액에 0℃에서 물 중 나트륨메타페리오데이트 10% 용액 25㎖를 첨가하였다. 잘 교반된 혼합물에 24㎎의 루테늄디옥사이드 하이드레이트를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 상분리하고, 약 2㎖의 이소프로판올을 상기 유기상에 첨가하였다. 유기상을 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 고체 생성물을 t-부틸메틸에테르로부터 재결정하여 121.6 내지 122.1℃에서 녹는 백색 결정으로서 1.24g의 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구물질:
    화학식 I
    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이고;
    X1은 질소 또는 CR4이고; X2는 질소 또는 CR5이고; X3은 질소 또는 CR6이고; X4는 질소 또는 CR7이고; 여기서 X1, X2, X3및 X4기 중 1개 또는 2개는 질소이고;
    R1및 R2는 수소 및 알킬중에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4내지 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설포닐, 알킬설폭실, 아릴설포닐, 아릴설폭실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카복스알데히드, 알킬카보닐, 아릴카보닐,아미노카보닐, 모노알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 모노알킬아미노카보닐아미노 및 디알킬아미노카보닐아미노중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 질소 다음의 탄소 고리 원자는 할로겐으로 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1내지 R3, X1내지 X4및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1, X2, X3및 X4기 중 2개가 질소이고, 이들 질소 원자가 서로 메타 또는 파라 위치에 있는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1이 질소이고, X2가 CR5이고, X3이 CR6이고, X4가 CR7인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1이 CR4이고, X2가 질소이고, X3이 CR6이고, X4가 CR7인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1이 CR4이고, X2가 CR5이고, X3이 질소이고, X4가 CR7인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1이 CR4이고, X2가 CR5이고, X3이 CR6이고, X4가 질소인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 질소이고, X2가 CR5이고, X3이 질소이고, X4가 CR7인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CR4이고, X2가 질소이고, X3이 CR6이고, X4가 질소인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 질소이고, X2가 CR5이고, X3이 CR6이고, X4가 질소인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 수소인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 알킬인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 아릴알킬인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4내지 R7이 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실 및 알킬설포닐중에서 선택된 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 이외의 다른 것인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 할로겐, 알킬, 알콕시 및 알킬티오중에서 선택된 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소 이외의 다른 것인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소 및 할로겐중에서 선택된 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6및 R7중 2 또는 3개가 수소인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 및 (R,S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,4-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민중에서 선택된 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    (S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
    (R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,5-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
    (R)-2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민, 및
    2-(2,3-디하이드로-1H-3a,6-디아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-에틸아민
    중에서 선택된 화합물.
  26. 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 25항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  27. 중추신경계 장애, 중추신경계 손상, 심혈관 질환, 위장관 장애, 요붕증 및 수면 무호흡증을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 25항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 25항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    중추신경계 장애가 우울증, 비정형 우울증, 약극성 장애, 불안 장애, 강박성 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신 분열증, 편두통, 두통 또는 기타 동통과 관련된 기타 질병, 상승한 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령과 관련된 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아기 정신 장애, 공격성, 연령과 관련된 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식증, 신경성 식욕부진 및 월경전 긴장중에서 선택된 용도.
  29. 제 27 항에 있어서,
    중추신경계 손상이 외상, 발작, 신경변성 질환 또는 중독성 또는 감염성 CNS 질환에 의한 것인 용도.
  30. 제 27 항에 있어서,
    상기 중독성 또는 감염성 CNS 질환이 뇌염 또는 뇌막염인 용도.
  31. 제 27 항에 있어서,
    심혈관 질환이 혈전증인 용도.
  32. 제 27 항에 있어서,
    위장관 장애가 위장관 운동의 기능장애인 용도.
  33. 제 27 항에 있어서,
    상기 약제가 비만 치료용인 용도.
  34. 효과량의 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료가필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제 27 항 내지 제 33항중 어느 한 항에 기술된 장애의 치료방법.
  35. 제 27 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 예방 치료인 용도 또는 방법.
  36. 하기 화학식 VI의 화합물의 환원 또는 환원성 알킬화에 의한 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 VI
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, R3및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  37. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제 37 항에 따른 조성물의 제조방법.
  39. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 효과량의 리파아제 억제제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료가 필요한 인간의 비만 치료방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 오를리스태트(orlistat)인 치료방법.
  41. 리파아제 억제제로 또한 치료 받고 있는 환자의 비만 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  42. 제 41 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 오를리스태트인 용도.
  43. 제 37 항에 있어서,
    치료 효과량의 리파아제 억제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 오를리스태트인 약학 조성물.
  45. 상기 정의된 바와 같은 발명.
KR1020027011649A 2000-03-06 2001-03-02 신규한 아자-인돌릴 유도체 KR100554817B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00301814.0 2000-03-06
EP00301814A EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2000-03-06 New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020084169A true KR20020084169A (ko) 2002-11-04
KR100554817B1 KR100554817B1 (ko) 2006-02-22

Family

ID=8172768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011649A KR100554817B1 (ko) 2000-03-06 2001-03-02 신규한 아자-인돌릴 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6583134B2 (ko)
EP (2) EP1132389A1 (ko)
JP (1) JP3828422B2 (ko)
KR (1) KR100554817B1 (ko)
CN (1) CN1281608C (ko)
AR (1) AR029815A1 (ko)
AT (1) ATE326470T1 (ko)
AU (2) AU4067001A (ko)
BR (1) BR0109044A (ko)
CA (1) CA2399111A1 (ko)
DE (1) DE60119719T2 (ko)
ES (1) ES2263595T3 (ko)
MX (1) MXPA02008689A (ko)
WO (1) WO2001066548A1 (ko)
ZA (1) ZA200206198B (ko)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0116605A (pt) * 2000-12-27 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização e processo para o tratamento e profilaxia de distúrbios do sistema nervoso central, distúrbios cardiovasculares, distúrbios gastrintestinais e apnéia do sono
ATE454383T1 (de) 2002-06-19 2010-01-15 Biovitrum Ab Publ Neue verbindungen, deren verwendung und herstellung
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
KR100592805B1 (ko) * 2004-04-13 2006-06-26 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
PE20060430A1 (es) 2004-06-09 2006-05-25 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopiridina como moduladores de los receptores cannabinoides
WO2006022420A1 (ja) 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
EP2286837A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and obesity related diseases
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7875633B2 (en) 2005-08-24 2011-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
WO2007032551A1 (ja) 2005-09-14 2007-03-22 Ajinomoto Co., Inc. 血行動態改善剤
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008089212A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Ipintl, Llc Novel composition for treating metabolic syndrome
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
CA2666036C (en) 2008-05-16 2017-09-12 Chien-Hung Chen Novel compositions and methods for treating hyperproliferative diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2016139773A1 (ja) * 2015-03-04 2016-09-09 株式会社三洋化学研究所 シロドシン合成中間体の新規合成方法
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250783A (en) * 1964-09-21 1966-05-10 American Cyanamid Co Novel pyrrolo (1, 2-alpha) indoles
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
GB8416724D0 (en) 1984-06-30 1984-08-01 Sorbio Sa Lab Active compounds
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
EP0252643A1 (en) 1986-07-01 1988-01-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Pyrido[1,2-a]indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them
CA1329597C (en) 1986-12-22 1994-05-17 Dagmar Hoeltje Derivatives of tetrahydropyrido[1,2-a]indole
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
DE69227458T2 (de) * 1991-06-21 1999-04-29 Smithkline Beecham Plc Tryptamin analoga, ihre herstellung und anwendung als 5-ht1-artige rezeptoren oder 5-ht2 rezeptor agonisten
DE4129779A1 (de) * 1991-09-07 1993-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
GB9207930D0 (en) 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
TW270114B (ko) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
TW334423B (en) 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
TW403738B (en) 1994-08-12 2000-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic pyrazole derivatives
JP3560986B2 (ja) 1997-01-13 2004-09-02 山之内製薬株式会社 ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
PT1105122E (pt) 1998-08-14 2005-08-31 Hoffmann La Roche Composicoes farmaceuticas que contem inibidores de lipase
JP3761783B2 (ja) 1998-08-14 2006-03-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー リパーゼ阻害剤とキトサンを含む製薬学的組成物
FR2799757B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
DE60119719T2 (de) 2007-04-26
JP2003525941A (ja) 2003-09-02
EP1274711B1 (en) 2006-05-17
WO2001066548A1 (en) 2001-09-13
KR100554817B1 (ko) 2006-02-22
EP1274711A1 (en) 2003-01-15
DE60119719D1 (de) 2006-06-22
US20010025039A1 (en) 2001-09-27
ES2263595T3 (es) 2006-12-16
MXPA02008689A (es) 2003-02-24
AU2001240670B2 (en) 2006-03-09
ATE326470T1 (de) 2006-06-15
US6583134B2 (en) 2003-06-24
CN1281608C (zh) 2006-10-25
CA2399111A1 (en) 2001-09-13
BR0109044A (pt) 2003-06-03
CN1404483A (zh) 2003-03-19
EP1132389A1 (en) 2001-09-12
JP3828422B2 (ja) 2006-10-04
ZA200206198B (en) 2003-11-03
AR029815A1 (es) 2003-07-16
AU4067001A (en) 2001-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100554817B1 (ko) 신규한 아자-인돌릴 유도체
AU2001240670A1 (en) New aza-indolyl derivatives
KR100539143B1 (ko) 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
KR100768595B1 (ko) 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및아제피노인돌
JP4047723B2 (ja) インドリン誘導体、および５−ｈｔ２受容体リガンドとしてのその使用
US6380238B1 (en) Indoline derivatives as 5-HT2B and or 5-HTC receptor ligands
US7323486B2 (en) Condensed indoline derivatives and their use as 5HT, in particular 5HT2C, receptor ligands
KR100618748B1 (ko) 피페라진 유도체
CA2341986A1 (en) Pyrroloquinolines for treatment of obesity
JPH04234889A (ja) ４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンの新規誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee