JP2003525941A

JP2003525941A - 新規アザインドリル誘導体

Info

Publication number: JP2003525941A
Application number: JP2001565364A
Authority: JP
Inventors: ベントレー，ジョナサン・マーク; ヘーベイゼン，パウル; テイラー，スヴェン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-03-06
Filing date: 2001-03-02
Publication date: 2003-09-02
Anticipated expiration: 2021-03-02
Also published as: DE60119719T2; EP1274711B1; WO2001066548A1; KR100554817B1; EP1274711A1; DE60119719D1; US20010025039A1; ES2263595T3; MXPA02008689A; AU2001240670B2; ATE326470T1; US6583134B2; CN1281608C; CA2399111A1; BR0109044A; KR20020084169A; CN1404483A; EP1132389A1; JP3828422B2; ZA200206198B

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³）の化合物、並びに薬学的に許容されうる塩及びそのプロドラッグに関し、治療、特に中枢神経系障害；中枢神経系の損傷；心臓血管障害；胃腸障害；尿崩症及び睡眠時無呼吸の処置、特に肥満の処置におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規アザインドリル誘導体、調製及びその調製のための中間体、そ
れらを含有する医薬組成物、並びにその薬剤用途に関する。本発明の活性化合物
は、肥満及び他の障害の処置に有用である。

【０００２】肥満は、食餌療法及び運動の伝統的減量法が治療生成物による補充を必要とす
る、環境要因により影響を受ける疾患過程であると認識されている（S. Parker, “Obesity: Trends and Treatments”, Scrip Reports, PJB Publications Ltd
, 1996）。

【０００３】人が過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般的に、体重（kg）を身長の
２乗（m²）で割って計算する肥満指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。したが
って、ＢＭＩの単位はkg/m²であり、寿命の１０年毎の最低死亡率に関連させて
ＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、ＢＭＩ範囲２５〜３０kg/m ² と定義され、肥満は、ＢＭＩ３０kg/m²を超えると定義される。脂肪に関連す
る筋肉（脂肪組織）であるボディマス（body mass）の割合を考慮していない点
において、この定義には問題がある。この点を説明するために、肥満を、体脂肪
量が男性及び女性でそれぞれ２５％及び３０％を超えることを基準にして定義す
ることもできる。

【０００４】ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険因子から独立した種々の原因によって死
亡の危険度が増加する。肥満による最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高
血圧症）、糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）及
び生殖疾患である。体重の小幅の減少でさえ冠動脈性心疾患の進行の危険性を著
しく減少させることに一致することが研究により示された。

【０００５】抗肥満剤として市販されている化合物には、オーリスタット（Orlistat）(XEN
ICAL(登録商標))及びシブトラミン（Sibutramine）が挙げられる。オーリスタッ
ト（リパーゼインヒビター）は脂肪の吸収を直接抑制し、不快な（比較的無害で
はある）副作用、例えば下痢の発生率が高い傾向がある。シブトラミン（５−Ｈ
Ｔ／ノルアドレナリン混合再取り込みインヒビター）は、患者によっては血圧及
び心拍数を増加させる可能性がある。セルトニン放出／再取り込みインヒビター
、フェンフルラミン(Pondimin(登録商標))及びデクスフェンフルラミン（dexfen
fluramine）(Redux(登録商標))は、長期間（６か月を超える）にわたる食糧摂取
量及び体重の減少が報告されている。しかし、それらの使用に関連する心臓弁の
異常の予備的証拠が報告された後、両方の生成物の投与は中止された。したがっ
てより安全な抗肥満剤の開発の必要性がある。

【０００６】非選択的５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニスト、ｍ−クロロフェ
ニルピペラジン（ｍＣＰＰ）及びトリフルオロメチルフェニルピペラジン（ＴＦ
ＭＰＰ）は、ラットの食糧摂取量を減少させ（G.A. Kennett and G. Curzon, Ps
ychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish and G. Curz
on, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435）、飽満行動シーケンスの出現を
増加させる（S.J. Kitchener and C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113
, 369-377）ことを示した。正常なヒト志願者及び肥満被験者におけるｍＣＰＰ
を用いた最近の研究結果は食糧摂取量の減少を示していた。このように、ｍＣＰ
Ｐの単回投与が女性志願者の食糧摂取量を減少させ（A.E.S. Walsh et al., Psy
chophrmacol., 1994, 116, 120-122）、肥満の男性及び女性被験者の食欲と体重
を１４日間の亜慢性処置の間に減少させた（P.A. Sargeant et al., Psychophar
macol., 1997, 133, 309-312）。ｍＣＰＰの食欲抑制作用は、５−ＨＴ_2Cレセプ
ターノックアウト突然変異マウス（L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 5
42-546）には存在せず、ラットにおいて５−ＨＴ_2CレセプターアンタゴニストSB
-242084により拮抗される（G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36,
609-620）。したがってｍＣＰＰは、５−ＨＴ_2cレセプターにおけるアゴニスト
作用を介して食糧摂取量を減少させるように思われる。

【０００７】肥満の処置に使用される５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストとして提案されてい
る他の化合物には、EP-A-0655440に開示されている置換１−アミノエチルインド
ールが挙げられる。CA-2132887及びCA-2153937は、三環式１−アミノエチルピロ
ール誘導体及び三環式１−アミノエチルピラゾール誘導体が５−ＨＴ_2cレセプタ
ーに結合し、肥満の処置に使用され得ることを開示している。WO-A-98/30548は
、ＣＮＳ疾患及び食欲調節疾患の処置のための５−ＨＴ_2Cアゴニストとして、ア
ミノアルキルインダゾール化合物を開示している。２−（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−９−イル）エチルアミンがJ. Med. Chem
., 1965, 8, 700に開示されている。脳内血管疾患の処置のため、ピリド〔１，
２−ａ〕インドールの調製がEP-A-0252643及びEP-A-0167901に開示されている。
抗虚血剤として、１０−〔（アシルアミノ）エチル〕テトラヒドロピリド〔１，
２−ａ〕インドールの調製がEP-A-0279125に開示されている。

【０００８】本発明の目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される選
択的に直接作用する５ＨＴ₂レセプターリガンドを提供することである。本発明
の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される５Ｈ
Ｔ_2B及び／又は５ＨＴ_2Cレセプターに選択的に直接作用するリガンドを提供する
ことである。本発明の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤と
して使用される選択的に直接作用する５ＨＴ_2Cレセプターリガンド、好ましくは
５ＨＴ_2Cレセプターアゴニストを提供することである。

【０００９】本発明によると、式（Ｉ）：

【００１０】

【化４】

【００１１】〔式中、ｎは、１、２又は３であり；Ｘ¹は、窒素又はＣＲ⁴であり；Ｘ²は、窒素又はＣＲ⁵であり；Ｘ³は、窒素又
はＣＲ⁶であり；Ｘ⁴は、窒素又はＣＲ⁷であり（ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴
の群のうちの１又は２個が窒素である）；Ｒ¹及びＲ²は、独立して水素及びアルキルから選択され；Ｒ³は、水素又はアルキルであり；Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アル
キルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミ
ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ及びジアルキルアミ
ノカルボニルアミノ（ここで、窒素の隣の炭素環原子はハロゲンで置換されてい
ない）から独立して選択される〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びそのプロドラッグを提供する。好ましくは、式
（Ｉ）の化合物及びその塩である。

【００１２】本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、分岐鎖状又は非分岐鎖状
、環式又は非環式、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル若しくはアルキニル）
炭化水素基を意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ₃〜Ｃ₁₂、よ
り好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₀、より好ましくはＣ₅、Ｃ₆又はＣ₇である。非環式の場合
、アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₆、より好まし
くはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル若しくはイソプロピル）又はブチ
ル（ｎ−ブチル、イソブチル若しくは第三級ブチル）、より好ましくはメチルで
ある。

【００１３】本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プ
ロピル（ｎ−プロピル若しくはイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、イソブ
チル若しくは第三級ブチル）を意味する。

【００１４】本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、芳香族基、例えば、フェ
ニル若しくはナフチル、又は１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する
複素環式芳香族基、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル及びチエニルを意味
する。

【００１５】アルキル及びアリール基は、置換されているか、又は非置換であってよい。置
換されている場合、一般的に１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在
する。置換基として下記が含まれる。炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例としては、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベ
ンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例としては、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール類（例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒ
ドロキシ）アルキル）、エーテル類（例としては、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル
、アリールオキシアルキル）、アルデヒド類（例としてはカルボキシアルデヒド）、ケトン類（例としては、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、
アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキ
ル）、酸（例としては、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル類（例としては、アルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキ
シアルキル）、アミド類（例としては、アミノカルボニル、モノ−又はジアルキルアミノカル
ボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジアルキルアミノカルボニルア
ルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート類（例としては、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシ
カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジアルキルアミノカル
ボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素類（例としては、モノ−若しくはジアルキルアミノカルボニルアミノ又は
アリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン類（例としては、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アミノアルキ
ル、モノ−又はジアルキルアミノアルキル）、アジド類、ニトリル類（例としては、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール類、チオエーテル類、スルホキシド類及びスルホン類（例としては、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール
チオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、ア
リールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；並びに１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環基（例えば、チエニル
、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、
オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザイ
ンドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベ
ンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル
、フタラジニル及びカルボリニル）。

【００１６】本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味
し、「アルコイル（alkoyl）」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換
基又はアルコキシ含有置換基は、１個以上のアルキル基で置換されている。

【００１７】本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基を意味する。

【００１８】本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の
任意の薬学的に許容されうるプロドラッグを意味する。

【００１９】本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」又は「塩」は
、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容されうる塩を意味する。塩は、無機及
び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容されうる非毒性酸および塩基から調製され
る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスル
ホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコ
ン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パ
モン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容されうる塩基塩
には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例
えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩が含まれる。

【００２０】用語「リパーセインヒビター」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの
作用を抑制できる化合物をさして言う。例えば、米国特許第４，５９８，０８９
号に記載のオーリスタット及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力
なインヒビターである。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オー
リスタットはリプスタチンを水素化した結果のものである。他のリパーゼインヒ
ビターには、パンクリチン（panclicin）と一般的に呼ばれる化合物の種類が含
まれる。パンクリチンはオーリスタットの同族体である（Mutoh et al, 1994）
。用語「リパーゼインヒビター」は、また、例えば、国際特許出願国際公開番号
99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載されているポリマー結合リパー
ゼインヒビターもさして言う。これらのポリマーは、リパーゼを抑制する１個以
上の基で置換されていることによって特徴付けられている。用語「リパーゼイン
ヒビター」は、また、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩を含む。用語「
リパーゼインヒビター」は、好ましくはオーリスタットをさして言う。

【００２１】オーリスタットは、肥満及び高脂質血を抑制及び予防するために有用な既知の
化合物である。オーリスタットの調製方法も開示している１９８６年７月１日に
発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示している米
国特許第６，００４，９９６号を参照すること。更なる適切な医薬組成物は、例
えば、国際特許出願国際公開番号第00/09122 及び国際公開番号第00/09123に記
載されている。更なるオーリスタットの調製方法が、ヨーロッパ特許出願公開番
号第１８５，３５９号、１８９，５７７号、４４３，４４９号及び５２４，４９
５号に開示されている。

【００２２】オーリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mgを１日に２〜３回
の用量に分けて経口投与される。１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは
３６０mgのリパーゼインヒビターを、好ましくは１日当たり２回又は、特に、３
回の用量に分けて被験者に投与することが好ましい。被験者は、好ましくは肥満
又は過体重のヒト、いわゆる肥満指数２５以上のヒトである。一般的に、脂肪を
含有する食事を摂取した約１〜２時間以内にリパーゼインヒビターを投与するこ
とが好ましい。一般的に、上記で定義したリパーゼインヒビターを投与するため
に、強い肥満の家族歴を有し、肥満指数２５以上を有するヒトに処置を施すこと
が好ましい。

【００２３】オーリスタットを、従来の経口組成物、例えば、錠剤、コーティング剤、ハー
ド及びソフトゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤でヒトに投与することができ
る。錠剤、コーティング剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤に使用され得
る担体の例は、乳糖、他の糖類及びソルビトール、マンニトール、マルトデキス
トリンのような糖アルコール類、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Br
ij 96又はTween 80のような界面活性剤；デンプングリコール酸ナトリウム（sod
ium starch glycolate）、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体のような崩
壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又は
その塩等である。ソフトゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植
物性油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール類等である。更に、医薬調製物
は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸
透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することが
可能である。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。製
剤は単位投与形態で都合よく与えられ、製薬技術において既知のあらゆる方法に
より調製され得る。好ましくは、オーリスタットは、実施例及び米国特許第６，
００４，９９６号それぞれに示された配合に従って投与される。

【００２４】好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の群のうちの２
個が窒素である場合、それらの窒素原子が互いにメタ又はパラ位置にある、上記
で定義した化合物に関する。

【００２５】好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹が窒素であり、Ｘ²がＣＲ⁵であり
、Ｘ³がＣＲ⁶であり、そしてＸ⁴がＣＲ⁷である、上記で定義した化合物に関する
。

【００２６】更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²が窒素で
あり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、そしてＸ⁴がＣＲ⁷である、上記で定義した化合物に関
する。

【００２７】更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²がＣＲ⁵で
あり、Ｘ³が窒素であり、そしてＸ⁴がＣＲ⁷である、上記で定義した化合物に関
する。

【００２８】更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²がＣＲ⁵で
あり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、そしてＸ⁴が窒素である、上記で定義した化合物に関
する。

【００２９】更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹が窒素であり、Ｘ²がＣＲ⁵で
あり、Ｘ³が窒素であり、そしてＸ⁴がＣＲ⁷である、上記で定義した化合物に関
する。

【００３０】更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²が窒素で
あり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、そしてＸ⁴が窒素である、上記で定義した化合物に関
する。

【００３１】更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｘ¹が窒素であり、Ｘ²がＣＲ⁵で
あり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、そしてＸ⁴が窒素である、上記で定義した化合物に関
する。

【００３２】更に好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である化合物か
ら選択される。

【００３３】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＲ²と同一である化合物から選択され
る。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は両方とも水素である。本発明の実施態様において
、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²はアルキル（好ましくは低級アルキル、より好ましくは
メチル）〔場合によってアリール（好ましくは置換又は非置換フェニル若しくは
チエニル基）又はシクロアルキル基（好ましくは飽和であり、好ましくはＣ₃、
Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆及びＣ₇シクロアルキル基から選択される）で置換されている〕で
ある。

【００３４】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³が低級アルキル、好ましくはメチル又
はエチル、好ましくはメチルである化合物から選択される。

【００３５】Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シクロアルキル、ハロ
アルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びアリールアルキルを含む）、アリ
ール、アルコキシ（アリールアルコキシを含む）、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスル
ホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミ
ノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノア
ルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアル
キルアミノカルボニルアミノ及びジアルキルアミノカルボニルアミノから独立し
て選択される。

【００３６】本発明の実施態様において、Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アル
キル（シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びアリ
ールアルキルを含む）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキシを含む）、
アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル及びアルキルスルホニル
から独立して選択される。

【００３７】Ｒ⁴が水素及びハロゲン、好ましくは水素から選択されることが好ましい。

【００３８】Ｒ⁵が、水素以外の置換基、好ましくはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ、
より好ましくはハロゲン（好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモ）、アルキ
ル（好ましくは低級アルキル、好ましくはトリフルオロメチル）、アルコキシ（
好ましくは低級アルコキシ）及びアルキルチオ（好ましくは低級アルキルチオ）
から選択されることが好ましい。

【００３９】Ｒ⁶がハロゲン（好ましくはフルオロ及びクロロ）及び水素から選択されるこ
とが好ましい。本発明の実施態様において、Ｒ⁶は水素以外の置換基である。

【００４０】本発明の実施態様において、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のうちの２又は３個、好ま
しくはＲ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷のうちの２又は３個が水素である

【００４１】好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）
−１−メチルエチルアミン及び（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３
ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルア
ミンから選択される。式（Ｉ）の化合物が塩の形態である場合、フマル酸塩が好
ましい。

【００４２】本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有してよく、そのため化合物は
、異なる立体異性体形態で存在できる。化合物は、例えば、ラセミ化合物又は光
学的に活性な形態であることができる。光学的に活性な形態は、ラセミ化合物の
分割又は不斉合成により得られ得る。

【００４３】本発明の更なる側面によると、治療に使用されるための式（Ｉ）の化合物が提
供される。

【００４４】式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ₂レセプター機能に関連する障害の処置（予防
処置を含む）において使用される。化合物は、レセプターアゴニスト又はアンタ
ゴニストとして作用する。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ_2B及び／又は５−Ｈ
Ｔ_2Cレセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）において使用され
る。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストが必要とされる障
害の処置（予防処置を含む）において使用される。

【００４５】式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系障害、例えば、うつ病、非定型うつ病、双極
性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性
機能障害、精神病、精神***病、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状
態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障
害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候
群、薬物及びアルコール中毒、肥満、過食、神経性食欲不振及び月経前緊張；例
えば、外傷、発作、神経変性疾患又は毒性若しくは感染性ＣＮＳ疾患（例として
は脳炎又は髄膜炎）による中枢神経系の損傷；心臓血管障害、例えば血栓症；胃
腸障害、例えば胃腸運動機能障害；尿崩症；及び睡眠時無呼吸の処置又は予防に
使用される。

【００４６】本発明の更なる側面によると、上記障害を処置（予防を含む）するための薬剤
の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施態様におい
て、肥満を処置（予防を含む）するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物
の使用が提供される。用語「肥満」は、摂食障害を含む。

【００４７】本発明の更なる側面によると、式（Ｉ）の化合物の有効量を処置の必要な患者
に投与することを含む、上記の障害からなる群より選択される障害の処置（予防
を含む）方法が提供される。好ましい実施態様において、肥満の処置（予防を含
む）方法が提供される。

【００４８】本発明の更なる側面によると、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる担体
又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物を薬学的に許
容されうる担体又は賦形剤と組み合わせることを含むそのような組成物の調製方
法が提供される。

【００４９】本発明の更なる側面によると、式（Ｉ）の化合物の調製方法、特に式（VI）：

【００５０】

【化５】

【００５１】（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｒ³及びｎは、上記と同義である）の化合物を還
元及び／又は還元的アルキル化することを含む方法が提供される。

【００５２】式（Ｉ）の化合物は数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレ
オ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又は
ジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学
的に活性な形態を、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグ
ラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得るこ
とができる。

【００５３】用語「不斉炭素原子（Ｃ^*）」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意
味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ
」配置であることができる。

【００５４】好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｘ¹〜Ｘ⁴及びｎが前記と同義である式（Ｉ）のキラル
化合物である。特に好ましくは、式（Ib）：

【００５５】

【化６】

【００５６】（式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｘ¹〜Ｘ⁴及びｎは、前記と同義である）の化合物である。式
（Ib）は、下記式：

【００５７】

【化７】

【００５８】の不斉炭素原子（Ｃ^*）がＲ配置のものであることを意味する。

【００５９】本発明の更に特別に好ましい側面は、式（Ia）：

【００６０】

【化８】

【００６１】（式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｘ¹〜Ｘ⁴及びｎは、前記と同義である）の化合物である。式
（Ia）は、下記式：

【００６２】

【化９】

【００６３】の不斉炭素原子（Ｃ^*）がＳ配置のものであることを意味する。

【００６４】同様に好ましいものは、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、下記の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物である。（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデ
ン−８−イル）エチルアミン。

【００６５】本発明の他の好ましい側面は、処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であ
り、治療有効量の本発明の化合物及び治療有効量のリパーゼインヒビターをヒト
に投与することを含む方法である。特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオ
ーリスタットであるこの処置方法である。

【００６６】更に好ましくは、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者で肥満を
処置及び予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用である。特に
好ましくは、リパーゼインヒビターがオーリスタットであるこの使用である。

【００６７】他の好ましい側面は、治療有効量のリパーゼインヒビターを更に含む前記の医
薬組成物である。特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオーリスタットであ
るこの医薬組成物である。

【００６８】本発明の化合物は、下記の反応スキームＩに従って調製される。Ｒ¹〜Ｒ⁷は前
記と同義である。

【００６９】式（II）の化合物は、対応する保護アミンのヨウ素（Ｉ₂、ｎＢｕＬｉ、ＴＭ
ＥＤＡ）との反応、及びアミノ基の脱保護により調製される。

【００７０】式（II）の化合物をパラジウム触媒作用条件下、式（III）の化合物と反応さ
せ、式（IV）の化合物を得ることができる。カルボキシアルデヒド（Ｖ）は、化
合物（IV）を、例えば、標準条件下、ＤＭＦ及びオキシ塩化リンから調製したVi
lsmeier試薬と反応させることにより得られる。ニトロアルカン（VI）は、化合
物（Ｖ）をニトロアルカンと反応させることにより得られる。式（Ｉ）の化合物
を、ニトロアルカン（VI）を、エーテル性溶媒中、還元剤、例えば水素化リチウ
ムアルミニウムと反応させて形成することができる。

【００７１】

【化１０】

【００７２】式（Ｉ）（Ｒ¹及び/又はＲ²＝アルキル）の化合物は、式（Ｉ）（Ｒ¹＝Ｒ²＝
Ｈ）から標準方法、例えば、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム、ギ酸又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適切なアルデヒド又
はケトンを用いる還元的アルキル化により調製される。

【００７３】本発明の更なる側面によると、型（Ｉ）の化合物を、特に、鏡像異性的に純粋
な形態に調製する方法が提供される。（スキーム２）中間体（IV）を、適切なハ
ロゲン化試薬剤（例えば、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はアセ
トニトリル中の臭素又はＮ−ヨードスクシンイミド）によりハロゲン化、好まし
くは臭素化又はヨウ素化して、式（VII）の中間体を得る。この中間体（VII）を
、ハロゲン金属交換、好ましくはハロゲン・リチウム交換を起こす薬剤（例えば
、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中のブチルリチウム）で処理し、そして新規キラ
ルのスルファミダートＡ（Sulfamidate A）で処理して、式（VIII）の中間体を
得る。後者の中間体（VIII）を当該技術において既知の方法、特にＢＯＣ（tert
−ブチルオキシカルボニル）保護基の酸仲介開裂により式（Ｉ）の化合物に変換
させる。特に好ましい酸は、トリフルオロ酢酸又は不活性溶媒、例えばジクロロ
メタン中のトリフルオロ酢酸の混合物及び不活性溶媒、例えば、酢酸エチル、ジ
オキサン又はジエチルエーテル中の塩酸の溶液である。キラルのスルファミダー
トＡに存在する星印（^*）で示されている立体化学は、完全性を失わずに中間体
（VIII）及び化合物（Ｉ）上に変換される。

【００７４】

【化１１】

【００７５】型Ａの新規スルファミダートは、ＢＯＣ保護されたαアミノアルコール、特に
ＢＯＣ−グリシノール、ＢＯＣ−Ｄ−アラリノール及びＢＯＣ−Ｌ−アラリノー
ルを、最初に、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は
酢酸エチル中、適切な塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウム、トリエチルアミン、
イミダゾール又はピリジン等の存在下、塩化チオニルと反応させ、そして中間体
Sulfamidite Bを適切な触媒、例えば、二酸化ルテニウム水和物の存在下、適切
な酸化剤、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化させることにより都合よく
得られる。ＢＯＣ保護されたαアミノアルコールに存在する星印（^*）で示され
ている立体化学は、完全性を失わずに中間体Ｂ及び化合物Ａ上に変換される。

【００７６】

【化１２】

【００７７】本明細書中に記載された方法のうちのいずれかにおいて、置換基Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ ⁶ 又はＲ⁷が必要とされるもの以外の場合、置換基を既知の方法により所望の置換
基に変換してよい。置換基Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶又はＲ⁷は、また、反応が実施される条
件に対して保護が必要となる可能性がある。そのような場合、反応が完了した後
、保護基を除去してよい。

【００７８】上記の方法を実施して、本発明の化合物を遊離塩基又は酸付加塩の形態で得る
ことができる。本発明の化合物を酸付加塩として得る場合、遊離塩基は酸付加塩
の溶液を塩基性化して得ることができる。逆に、方法の生成物が遊離塩基の場合
、酸付加塩、特に薬学的に許容されうる酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を
調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で
処理することにより得られる。

【００７９】本発明の組成物は、１個以上の薬学的に許容されうる担体を使用して、従来の
方法により配合される。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻
腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、経皮又は直腸投与、或
いは吸入又は通気による投与に適切な形態に配合される。

【００８０】経口投与では、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容されうる賦形剤、例えば
、結合剤（例としては、予めゲル化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピ
ロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例としては
、乳糖、微晶質セルロース若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例としては、
ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例としては、ジ
ャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例
としては、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の方法により調製される錠剤又
はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当該技術で周知の方法により
被覆される。経口投与用液体調製物は、例えば、溶剤、シロップ剤若しくは懸濁
剤の形態をとるか、又は使用する前に水若しくは適切なビヒクルと共に構成され
る乾燥生成物として与えられてもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容
されうる添加物、例えば、沈殿防止剤（例としては、ソルビトールシロップ、メ
チルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例としては、レクチン又はアカシ
ア）；非水ビヒクル（例としては、アーモンド油、油性エステル又はエチルアル
コール）；及び防腐剤（例としては、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベ
ンゾアート又はソルビン酸）と共に従来の方法により調製される。

【００８１】口腔内投与では、組成物は従来の方法により配合された錠剤又はトローチ剤の
形態をとってよい。

【００８２】本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は注入を使用することを含む
注射による非経口投与用に配合されてよい。注射用製剤は、単位投与の形態、例
えば、防腐剤が添加されているアンプル剤又は多剤投与容器の形態で与えられて
もよい。組成物は、懸濁剤、溶剤又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤のよう
な形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を
含んでよい。

【００８３】代わりに、活性成分は、使用する前に適切なビヒクル、例えば、無パイロジェ
ン滅菌水と共に再構成される粉末の形態であってよい。

【００８４】本発明の活性化合物は、また、例えば、従来の坐薬基剤、例えばカカオ脂又は
他のグリセリド類を含有する坐剤又は滞留浣腸のような直腸組成物にも配合され
る。

【００８５】鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が圧搾する
か、圧出するポンプスプレー容器から溶剤若しくは懸濁剤の形態、又は加圧容器
若しくは噴霧器から、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の
適切なガスを使用してエアゾールスプレーの形で都合よく送出する。加圧エアゾ
ールの場合、投与単位は、計量された量を送出するための弁を備えていることに
より決定される。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶剤又は懸濁剤を含む。
吸入麻酔器又は吸入器で使用されるカプセル剤及びカートリッジ（例えば、ゼラ
チン製）は、本発明の化合物と適切な粉末基剤、例えば、乳糖又はデンプンの粉
末混合物を含有して配合されてよい。

【００８６】上記の状態（例えば、肥満）の処置のために平均的な成人に経口、非経口又は
口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案用量は、単位投与当たり活性成
分０．１〜５００mgであり、例えば、１日当たり１〜４回投与できる。

【００８７】ここで本発明を下記の実施例に関して詳細に説明する。本発明は例証としての
み記載され、詳細の変更は本発明の範囲を逸脱しないで行われることが理解され
る。

【００８８】実験アッセイ手順１．セロトニンレセプターへの結合式（Ｉ）の化合物のセロトニンレセプターへの結合を標準方法によりインビト
ロで測定した。下記のアッセイに従って調製物を調査した。

【００８９】方法（ａ）：５−ＨＴ_2Cレセプターへの結合のため、５−ＨＴ_2Cレセプターを
〔³Ｈ〕−５−ＨＴで放射性標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Cレセプター
への化合物の親和性をD. Hoyer, G. Engel and H.O. Kalkman, European J. Pha
rmacol., 1985, 118, 13-23の手順に従って測定した。

【００９０】方法（ｂ）：５−ＨＴ_2Bレセプターへの結合のため、５−ＨＴ_2Bレセプターを
〔³Ｈ〕−５−ＨＴで放射性標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Bレセプター
への化合物の親和性をK. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEB
S Lett., 1994, 342, 85-90の手順に従って測定した。

【００９１】方法（ｃ）：５−ＨＴ_2Aレセプターへの結合のため、５−ＨＴ_2Aレセプターを
〔¹²⁵Ｉ〕−ＤＯＩで放射性標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Aレセプター
への化合物の親和性をD. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989
, 9, 3482-90の手順に従って測定した。

【００９２】２．機能活性式（Ｉ）の化合物の機能活性をFluorimetric Imaging Plate読取器（FLIPR）
を使用してアッセイした。ヒト５−ＨＴ_2C又はヒト５−ＨＴ_2Aレセプターを発現
するＣＨＯ細胞をカウントし、標準９６ウエルマイクロタイタープレートに試験
の前日にプレートし、融合性の単層を得た。次に細胞はカルシウム感受性染料、
Fluo-3-AMで染料装填された。自動細胞洗浄機を使用して非混和染料を除去し、
総量１００μL／ウエルのアッセイ緩衝液（２０mM Hepes及び２．５mMプロベネ
シド含有Hanks平衡塩類溶液）を残留させた。薬剤（アッセイ緩衝液５０μLに溶
解）を蛍光測定の間にFLIPR 96ウエルプレートの各ウエルに７０μL／秒の速度
で加えた。測定を１秒間隔で行い、最大蛍光信号を測定し（薬剤を添加後、約１
０〜２５秒後）、１０μM ５−ＨＴ（１００％と定義）により引き起こされる
反応と比較し、反応率（比較効力）として表した。用量反応曲線をGraphpad Pri
sm (Graph Software Inc.)を使用して構築した。

【００９３】式（Ｉ）の化合物は、１０，０００〜０．１nMの範囲でｈ５−ＨＴ_2Cレセプタ
ーに対して活性を有した。

【００９４】

【実施例】

実施例１：（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシク
ロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩

【００９５】

【化１３】

【００９６】化合物を当該技術において既知の方法に従って調製した。Xu, Lianhong; Lewi
s, Iestyn R.; Davidsen, Steven K.; Summers, James B. Tetrahedron Lett. (
1998), 39(29), 5159-5162（２−置換５−アザインドールの調製のための合成手
順；アセチレンアミノピリジンの合成及び環化反応）； Collini M D, Ellingbo
e J W, Tetrahedron Lett 38(46), 7963-7966 (1997、アセチレンのｏ−ヨード
アニリンへのＰｄ触媒作用結合）；Iritani, K.; Matsubara, S.; Utimoto, K.;
Tetrahedron Lett 1988, 29 (15), 1799. (1988、ｏ−アミノフェニルアセチレ
ンのインドールへＰｄ触媒作用環化）；Chen H G, Hoechstetter C, Knochel P,
Tetrahedron Lett 30(36), 4795-4798 (1989、２−（３−クロロプロピル）イ
ンドールの１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕インドールへの環化）。

【００９７】ａ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデンアセトニトリル（２５ml）中の４−アミノ−３−ヨードピリジン（２．２ｇ、
１０．００mMol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．５３ｇ、１．６７４
ml）を０℃で滴下し、続いて炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０mMol）を加えた。
混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた懸濁液に、ビス（トリフェニルホス
フィン）塩化パラジウム（II）（０．１７５ｇ、０．２５mMol）、ヨウ化銅（Ｉ
）（０．０９５ｇ、０．５０mMol）及び５−クロロ−１−ペンチン（１．２３ｇ
、１２．００mMol）を加え、混合物をアルゴン下、３時間加熱還流した。反応混
合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。相を分離した。有機相を水に
よりｐＨ１．００で抽出した。酸性水相をジクロロメタンと混合し、２N Ｎａ
ＯＨを加えてｐＨを１０に上昇させた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をアセトニトリル（２０ml）に取った。褐
色を帯びた溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．００ｇ、２０mMol）及び水素化ナト
リウム（約５５％、０．８７３ｇ、２０mMol）を加え、混合物を室温で２時間撹
拌した。混合物を氷に注ぎ、水と酢酸エチル（水１００ml、酢酸エチル１００ml
）に分配した。相を分離した。有機相を水（５×５０ml）によりｐＨ１．００で
抽出した。合わせた酸性水相をジクロロメタン（１００ml）と混合し、２N Ｎ
ａＯＨを加えてｐＨを１０に上昇させた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．８１ｇ、理論値の５１％）
を褐色の固体として得た。分析のため、サンプルをｔ−ブチルメチルエーテルか
ら再結晶させて、９５〜９６℃で融解する明褐色の結晶を得た。実測値 C, 75.9
3; H, 6.32; N, 17.80%; C₁₀H₁₀N₂計算値： C, 75.92; H, 6.37; N, 17.71%

【００９８】ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−
８−カルボアルデヒドジメチルホルムアミド（０．３ml）にオキシ塩化リン（０．３３ml）を０℃で
滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド０．１ml中
の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（０
．１０ｇ、０．６３mMol）の溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応
を氷（約５ｇ）で停止させ、２８％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９に調整し
た。混合物を１０分間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（３×５ml）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記
化合物（０．１１５ｇ、理論値の９７％）を得た。分析のためサンプルを酢酸エ
チルから再結晶させて、僅かに黄色の結晶を得た。融点：１５０〜１５１℃。実
測値 C, 70.94; H, 5.56; N, 14.97%; C₁₁H₁₀N₂O 計算値： C, 70.95; H, 5.41;
N, 15.04%

【００９９】ｃ）８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジア
ザシクロペンタ〔ａ〕インデンニトロエタン（３．００ml）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ
シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、１．６mMol
）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．３０ｇ、３，９mMol）を加え、混合物をア
ルゴン下、撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、最
初に酢酸エチル（約１００ml）、次に酢酸エチル（９部）とメタノール（１部）
の混合物により溶離する、シリカゲル（約３０ｇ）上のクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて
、標記化合物（０．３０ｇ、７７％）を黄色の結晶として得た。融点：１４１〜
１４２℃。実測値 C, 64.05; H, 5.51; N, 17.14%; C₁₃H₁₃N₃O₂計算値： C, 64
.19; H, 5.39; N, 17.27%

【０１００】ｄ）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペン
タ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩テトラヒドロフラン（２ml）中の８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（０．２００ｇ、
０．８２mMol）の溶液に、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの１M溶液（
２ml、２mMol）をアルゴン下、撹拌しながら０℃で滴下した。次に混合物を４時
間加熱還流し、０℃に冷却し、水中の酒石酸ナトリウム−カリウムの１０％溶液
（５ml）を撹拌しながら加えた。混合物を短時間加熱還流し、室温に冷却し、デ
ィカライト（dicalite）パッドを通して濾過した。明澄な濾液をジクロロメタン
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣をジクロロメ
タン：メタノール：濃アンモニア＝９：１：０．１で溶離するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０mg；５１％）を、遊離塩基
で黄色を帯びた油状物として得た。テトラヒドロフラン（３ml）中のこの油状物
（８０mg、０．３７mMol）の溶液に、エーテル中の塩酸の溶液（０．２ml、５．
５M、１．１mMol）を撹拌しながら室温で滴下した。得られた懸濁液を室温で３
０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、高真空下、４０℃で恒量に乾燥させて
、標記化合物（１００mg、９３％）を２８０℃より高温で融解する白色の粉末と
して得た。実測値 C, 51.93; H, 6.79; N, 13.68 %; C₁₃H₁₉N₃ + 水0.73mol 計
算値： C, 51.81; H, 6.84; N, 13.94 %。NMR δH (400 MHz DMSO-d₆) 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H); 2.63 (m, 2H); 3.10 (m, 4H); 3.50 (m, 1H); 4.27 (t, J=7Hz, 2H); 7.93 (d, J=7Hz, 1H); 8.0 (s,broad, 3H); 8.39 (d, J=7Hz, 1H); 9.30
(s, 1H); 15.0 (s, 1H) ppm

【０１０１】実施例２：（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシク
ロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩

【０１０２】

【化１４】

【０１０３】ａ）３−（５−クロロペント−１−イニル）ピリジン−２−イルアミントリエチルアミン（２６０ml）中の２−アミノ−３−ヨードアニリン（１３ｇ
）の撹拌した溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２ｇ
）及びヨウ化銅（I）（１．１５ｇ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、その後
５−クロロ−１−ペンチン（６．６ml）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、５
時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１〜５：１溶離剤）
により精製して、３−（５−クロロペント−１−イニル）ピリジン−２−イルア
ミン（１０．６ｇ、９２％）を赤色の油状物として得た。MS (EI) 196,194 (M),
159, 157, 131, 104; ¹H NMR (δ, CDCl₃) 8.0 (dd, 1H, J=2,5Hz), 7.47 (dd,
1H, J=2,7Hz), 6.59 (dd, 1H, J=5,7Hz), 4.94 (br s, 1H), 3.72 (t, 2H, J=6
Hz), 2.68 (t, 2H, J=7Hz), 2.07 (dt, 2H, J=6,7Hz) ppm

【０１０４】ｂ）２−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン３−（５−クロロペント−１−イニル）ピリジン−２−イルアミン（１０．２
ｇ）をアセトニトリル（１２０ml）に溶解し、溶液をアルゴン流下、５℃に冷却
した。トリフルオロ酢酸無水物（１４．１ml）をアセトニトリル（１０ml）中の
溶液として滴下した。混合物を０℃で２時間、室温で１０分間撹拌した。溶媒及
び過剰量の試薬を減圧下で蒸発させて、トリフルオロアセタートを粘性の油状物
（２０ｇ）として得て、それを更に精製しないで使用した。油状物をアセトニト
リル（１２０ml）に溶解し、塩化パラジウム（II）で処理した。混合物をアルゴ
ン下、７５℃で２時間加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル
に取り、溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン１：２〜１：１溶離剤）により精製して、２−（３−クロロ
プロピル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（５．６ｇ、５５％）を黄色
の油状物として得て、それを静置して凝固させた。融点：７５℃；MS; ¹H NMR (
δ, CDCl3) 11.7 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J=1.2, 4.8Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.
2, 8Hz), 7.06 (dd, 1H, J=4.8,8Hz), 6.25 (s,1H), 3.63 (t, 2H, J=6.4Hz), 3
.08 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.29 (dt, 2H, J=6.4, 7.6Hz) ppm

【０１０５】ｃ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン２−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（５．６
ｇ）をアセトニトリルにアルゴン流下で溶解した。ヨウ化カリウム（６ｇ）を加
え、鉱油中の水素化ナトリウム（４．６ｇ）を少量ずつ加えた。室温で２時間撹
拌した後、混合物を氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注いだ。有機物
を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、蒸発させて、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシク
ロペンタ〔ａ〕インデン（４．５ｇ、９９％）を淡い褐色の粗固体として得て、
それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 159 (M+H)⁺, 143, 100; ¹H NMR (δ
, CDCl₃) 8.19 (dd, 1H, J=1,5Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1,8Hz), 6.99 (dd, 1H, J
=5,8Hz), 6.12 (s, 1H), 4.22 (t, 2H, J=6 Hz), 3.05 (t, 2H, J=8 Hz), 2.63
(dt, 2H, J=6,8 Hz) ppm

【０１０６】ｄ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−
８−カルボアルデヒドオキシ塩化リン（３．８５ml）を氷浴で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２５ml）に滴下した。混合物を１０分間撹拌し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（７ml）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペン
タ〔ａ〕インデン（４．４０ｇ）を加えた。混合物を４０℃で４５分間撹拌し、
室温に冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ１０にした。混合物を
５０℃で１０分間加熱し、室温に冷却し、粉砕氷に注いだ。有機物を酢酸エチル
で抽出し（２×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル／ヘキサン１：１〜１：０）により精製して、２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド（２
．４ｇ、４６％）を明橙色の油状物として得て、それを静置して凝固させた。融
点：１３７〜１４１℃；MS (EI): 187 (M+H)⁺, 143, 100; ¹H NMR (δ, CDCl₃)
10.01 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H, J=1,8Hz), 8.32 (dd, 1H, J=1,5Hz), 7.23 (dd,
1H, J=5,8Hz), 4.31 (t, 2H, J=6 Hz), 3.38 (t, 2H, J=8 Hz), 2.76 (dt, 2H,
J=6,8 Hz) ppm

【０１０７】ｅ）８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジア
ザシクロペンタ〔ａ〕インデンニトロエタン中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔
ａ〕インデン−８−カルボアルデヒド（２．３ｇ）及び酢酸アンモニウム（１．
０５ｇ）の撹拌した溶液を１００℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下
で蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、水相を酢酸エチル
で再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２
：１〜４：１）により精製して、８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（２．４ｇ、８０％
）を黄色の固体として得た。MS (EI) 244 (M+H)⁺, 224, 195, 171; ¹H NMR (δ, CDCl₃) 8.31 (dd, 1H, J=1,5Hz), 8.29 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J=1,8Hz), 7.
16 (dd, 1H, J=5,8Hz), 4.34 (t, 2H, J=6 Hz), 3.18 (t, 2H, J=8 Hz), 2.72 (
dt, 2H, J=6,8 Hz), 2.45 (s, 3H) ppm

【０１０８】ｆ）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペン
タ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩テトラヒドロフラン（１ml）中の水素化リチウムアルミニウム（３０mg）にテ
トラヒドロフラン（１ml）中の８−（２−ニトロプロペニル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（９８mg）の溶液を室
温でゆっくりと加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、１M水酸化
ナトリウム水溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルに注いだ。
相分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９：１：０．
１）により精製して、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−
ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを得
た。これをエーテル中の塩酸の溶液で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し
、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール／エーテルから再結晶させて、
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザシクロペンタ〔
ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩（１８mg）を白色
の固体として得た。MS (EI): 216 (M+H)⁺, 143, 117, 100; ¹H NMR (δ, d₆-DMS
O) 8.42 (d, 1H, J=8Hz), 8.3 (d, 1H, J=5Hz), 8.15 (br s, 2H), 7.35 (dd, 1
H, J=5,8Hz), 5.1 (br s), 4.25 (t, 2H, J=5Hz), 3.4 (m, 1H), 3.05 (m, 2H),
2.95 (m, 1H), 2.58 (t, 2H, J=6Hz), 1.24 (d, 3H, J=6Hz) ppm

【０１０９】実施例３：（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペ
ンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン

【０１１０】

【化１５】

【０１１１】ａ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデントリエチルアミン２００ｍL中のビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラ
ジウム０．２８８５ｇ及びヨウ化銅（I）０．１５６５ｇの混合物を２０分間加
熱還流した。得られた溶液にＮ−（４−ヨード−３−ピリジニル）−２，２−ジ
メチルプロパンアミド２５．００ｇ及び５−クロロ−１−ペンチン２５．３ｇを
室温で加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を水と酢酸エチルに分
配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。次に残渣をtert−ブタノール２００mLに取り、粉末水酸化カ
リウム１８．４５ｇを加えた。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を水
と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル：メタノール＝７：３を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン７．３７ｇを９０〜９１℃
で融解する僅かに黄色の固体として得た。

【０１１２】ｂ）８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデンジメチルホルムアミド１５ml中の１．５８ｇの溶液に、ジメチルホルムアミド
中の臭素の１０％溶液２０mlを滴下した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反
応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル：メタノー
ル＝９：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘ
キサンから再結晶させて、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジ
アザシクロペンタ〔ａ〕インデン１．３３８ｇを１１０．８〜１１２℃で融解す
るオフホワイトの結晶として得た。

【０１１３】ｃ）（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔
ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンテトラヒドロフラン３ml中の８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５
−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン０．２３７ｇの溶液に、ｎ−ヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液を−７８℃で１５分間滴下した。混合物を−
７８℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジ
オキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルを一度に加えた。混合物を１５分間で室温に温めた。反応混合物を水と酢酸エ
チルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸５mLに溶解し、室温で１０
分間保持した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニ
ア＝９：１：０．１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して
、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン０．０４５ｇを白色の固体と
して得た。ＭＳ：２１６．４

【０１１４】ｄ）（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン
−３−カルボン酸tert−ブチルエステル実施例７ｂと同様の一般的手順により、（Ｓ）−ＢＯＣ−アラリノールから、
（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３
−カルボン酸tert−ブチルエステルを、tert−ブチルメチルエーテルから結晶さ
せた後で、１２１．１〜１２１．８℃で融解する白色の結晶として得た。

【０１１５】実施例４：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペ
ンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンａ）（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔
ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン

【０１１６】

【化１６】

【０１１７】実施例３と全く同様の手順により、Ｒ鏡像異性体スルファミダートである（Ｒ
）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、テトラヒドロフラン３ml中の８−ブ
ロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン
から、鏡像異性体（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシ
クロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを得た。ＭＳ：２１６．４

【０１１８】ｂ）（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン
−３−カルボン酸tert−ブチルエステル実施例７ｂと同様の一般的手順により、（Ｒ）−ＢＯＣ−アラリノールから、
（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３
−カルボン酸tert−ブチルエステルを、tert−ブチルメチルエーテルから結晶さ
せた後で、１１８．５〜１１９．１℃で融解する白色の結晶として得た。

【０１１９】実施例５：（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペ
ンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン

【０１２０】

【化１７】

【０１２１】実施例３と同様の一般的手順により、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン（MS: 238, 238）及び（Ｓ）−４
−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン
酸tert−ブチルエステルから（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６
−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを
白色の固体として得た。ＭＳ：２１６．３

【０１２２】実施例６：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペ
ンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン

【０１２３】

【化１８】

【０１２４】実施例３と同様の一般的手順により、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン及び（Ｒ）−４−メチル−２，２
−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルから（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペ
ンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンを白色の固体として
得た。ＭＳ：２１６．３

【０１２５】実施例５及び６の生成物は、BGB-175カラム上のキラルＧＣにより両方とも鏡
像異性的に純粋（＞９８％ｅｅ）であることを示した。

【０１２６】実施例７：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）エチルアミン

【０１２７】

【化１９】

【０１２８】７ａ）実施例３と同様の一般的手順により、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン及び２，２−ジオキソ〔１，
２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、保護
基を開裂した後で、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペ
ンタ〔ａ〕インデン−８−イル）エチルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ：２０１．２

【０１２９】７ｂ）２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸te
rt−ブチルエステルテトラヒドロフラン３０ml中のＢＯＣ−グリシノール３．２２ｇの溶液に、ｎ
−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの約１．６M溶液２５mlを撹拌しながら−７
８℃で加えた．温度が−４５℃に上昇した。冷却浴を取り外し、温度を３０分間
で０℃に上昇させた。次に混合物を−７８℃に冷却し、ジャケット付き滴下漏斗
中で−７８℃に冷却したＴＨＦ１５ml中の塩化チオニル２．３７６ｇの溶液を、
激しく撹拌しながら一度に加えた。温度が−５０℃に上昇した。冷却浴を氷浴に
代えて、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配
した。相を分離し、有機相を１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、スルファミダイト（
sulfamidite）中間体２．００ｇを白色の結晶として得た。酢酸エチル２０ml中
のこの物質１．７５ｇの溶液に、水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの１０％溶液
２５mLを０℃で加えた。十分に撹拌した混合物に、二酸化ルテニウム水和物２４
mgを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。相を分離し、イソプロパノール
約２mLを有機相に加えた．有機相を１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。固体生成物
をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させて、２，２−ジオキソ〔１，２，３
〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２４ｇを１２
１．６〜１２２．１℃で融解する白色の結晶として得た。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年９月５日（２００２．９．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔式中、ｎは、１、２又は３であり；Ｘ¹は、窒素又はＣＲ⁴であり；Ｘ²は、窒素又はＣＲ⁵であり；Ｘ³は、窒素又
はＣＲ⁶であり；Ｘ⁴は、窒素又はＣＲ⁷であり（ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴
の群のうちの１又は２個が窒素である）；Ｒ¹及びＲ²は、独立して水素及びアルキルから選択され；Ｒ³は、水素又はアルキルであり；Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルホキシル、アリールスルホニル、アリールスルホキシル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミ
ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ及びジアルキルアミ
ノカルボニルアミノ（ここで、窒素の隣の炭素環原子はハロゲンで置換されてい
ない）から独立して選択される〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びそのプロドラッグ。

【化２】（式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｘ¹〜Ｘ⁴及びｎは、請求項１と同義である）を有する、請求
項１記載の化合物。

【化３】（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｒ³及びｎは、請求項１と同義である）の化合物
を還元又は還元的アルキル化することによる、請求項１〜２５のいずれか１項記
載の化合物の調製方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/04 3/04 7/02 7/02 9/10 9/10 11/00 11/00 13/00 13/00 13/02 13/02 15/00 15/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 29/00 29/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ベントレー，ジョナサン・マークイギリス国、バークシャー、リーディング、エスティー・バーソロミューズ・ロード、ヘイウッド・コート９ (72)発明者ヘーベイゼン，パウルスイス国、ツェーハー−4052 バーゼル、ザンクト・アルバン−リング 184 (72)発明者テイラー，スヴェンフランス国、エフ−68400 リーディスハイム、リュ・デ・ボスケ６Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB04 CC03 DD02 EE03 HH01 JJ01 KK05 LL01 PP01 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA021 ZA022 ZA051 ZA052 ZA061 ZA062 ZA081 ZA082 ZA121 ZA122 ZA181 ZA182 ZA361 ZA362 ZA541 ZA542 ZA591 ZA592 ZA661 ZA662 ZA701 ZA702 ZA811 ZA812 ZC391 ZC392 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 CB05 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA54 ZA59 ZA66 ZA70 ZA81 ZB35 ZC39

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、ｎは、１、２又は３であり；Ｘ¹は、窒素又はＣＲ⁴であり；Ｘ²は、窒素又はＣＲ⁵であり；Ｘ³は、窒素又
はＣＲ⁶であり；Ｘ⁴は、窒素又はＣＲ⁷であり（ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴
の群のうちの１又は２個が窒素である）；Ｒ¹及びＲ²は、独立して水素及びアルキルから選択され；Ｒ³は、水素又はアルキルであり；Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルホキシル、アリールスルホニル、アリールスルホキシル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミ
ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ及びジアルキルアミ
ノカルボニルアミノ（ここで、窒素の隣の炭素環原子はハロゲンで置換されてい
ない）から独立して選択される〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びそのプロドラッグ。
【請求項２】化合物が下記の式（Ia）：【化２】（式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｘ¹〜Ｘ⁴及びｎは、請求項１と同義である）を有する、請求
項１記載の化合物。
【請求項３】Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の群のうちの２個が窒素であり、それ
らの窒素原子が互いにメタ又はパラ位置にある、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】Ｘ¹が窒素であり、Ｘ²がＣＲ⁵であり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、
Ｘ⁴がＣＲ⁷である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²が窒素であり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、
Ｘ⁴がＣＲ⁷である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²がＣＲ⁵であり、Ｘ³が窒素であり、
Ｘ⁴がＣＲ⁷である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²がＣＲ⁵であり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、
Ｘ⁴が窒素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】Ｘ¹が窒素であり、Ｘ²がＣＲ⁵であり、Ｘ³が窒素であり、Ｘ ⁴ がＣＲ⁷である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】Ｘ¹がＣＲ⁴であり、Ｘ²が窒素であり、Ｘ³がＣＲ⁶であり、
Ｘ⁴が窒素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】Ｘ¹が窒素であり、Ｘ²がＣＲ⁵であり、Ｘ³がＣＲ⁶であり
、Ｘ⁴が窒素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】ｎ＝１である、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ¹及びＲ²が水素である、前記請求項のいずれか記載の化
合物。
【請求項１３】Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²がアルキルである、請求項１〜１
１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²がアリールアルキルである、請求
項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ³がメチルである、前記請求項のいずれか記載の化合物
。
【請求項１６】Ｒ³が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の
化合物。
【請求項１７】Ｒ⁴〜Ｒ⁷が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ア
リール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル及
びアルキルスルホニルから選択される、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ⁴が水素又はハロゲンである、前記請求項のいずれか記
載の化合物。
【請求項１９】Ｒ⁵が水素以外である、前記請求項のいずれか記載の化合
物。
【請求項２０】Ｒ⁵が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ及びアルキルチ
オから選択される、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ⁶が水素以外である、前記請求項のいずれか記載の化合
物。
【請求項２２】Ｒ⁶が、水素及びハロゲンから選択される、前記請求項の
いずれか記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のうちの２又は３個が水素である、
前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メ
チルエチルアミン及び（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−
ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミンから
選択される、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項２５】式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ
〕インデン−８−イル）−１−メチルエチルアミン；２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザシクロペンタ〔ａ〕インデ
ン−８−イル）エチルアミンから選択される、前記請求項のいずれか記載の化合
物。
【請求項２６】処置において使用するための請求項１〜２５のいずれか１
項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】中枢神経系障害、中枢神経系の損傷、心臓血管障害、胃腸
障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸を処置するための、請求項１〜２５のいずれか１
項で定義された化合物を含む薬剤の製造における、請求項１〜２５のいずれか記
載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、
不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害
、精神病、精神***病、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋
内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質
性精神障害、小児精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物
及びアルコール中毒、肥満、過食、神経性食欲不振及び月経前緊張から選択され
る、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】中枢神経系の損傷が、外傷、発作、神経変性疾患又は毒性
若しくは感染性ＣＮＳ疾患によるものである、請求項２７記載の使用。
【請求項３０】前記毒性又は感染性ＣＮＳ疾患が脳炎又は髄膜炎である、
請求項２７記載の使用。
【請求項３１】心臓血管障害が血栓症である、請求項２７記載の使用。
【請求項３２】胃腸障害が胃腸運動機能障害である、請求項２７記載の使
用。
【請求項３３】前記薬剤が肥満を処置するためのものである、請求項２７
記載の使用。
【請求項３４】請求項１〜２５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の
有効量を処置の必要な患者に投与することを含む、請求項２７〜３３に記載の障
害のいずれかを処置する方法。
【請求項３５】前記処置が予防処置である、請求項２７〜３４のいずれか
記載の使用又は方法。
【請求項３６】式（VI）：【化３】（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｒ³及びｎは、請求項１と同義である）の化合物
を還元又は還元的アルキル化することによる、請求項１〜２５のいずれか１項記
載の化合物の調製方法。
【請求項３７】請求項１〜２５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を
薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３８】請求項１〜２５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を
薬学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせることを含む、請求項３７記
載の組成物の調製方法。
【請求項３９】処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であり、治療有
効量の請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物及び治療有効量のリパーゼイ
ンヒビターをヒトに投与することを含む方法。
【請求項４０】リパーゼインヒビターがオーリスタットである、請求項３
９記載の方法。
【請求項４１】リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者におけ
る肥満を治療及び予防するための薬剤の製造における、請求項１〜２５のいずれ
か１項記載の化合物の使用。
【請求項４２】リパーゼインヒビターがオーリスタットである、請求項４
１記載の使用。
【請求項４３】治療有効量のリパーゼインヒビターを更に含む、請求項３
７記載の医薬組成物。
【請求項４４】リパーゼインヒビターがオーリスタットである、請求項４
３記載の医薬組成物。
【請求項４５】上記で定義された発明。