CZ20022169A3 - Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostředek - Google Patents

Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20022169A3
CZ20022169A3 CZ20022169A CZ20022169A CZ20022169A3 CZ 20022169 A3 CZ20022169 A3 CZ 20022169A3 CZ 20022169 A CZ20022169 A CZ 20022169A CZ 20022169 A CZ20022169 A CZ 20022169A CZ 20022169 A3 CZ20022169 A3 CZ 20022169A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzothiazol
acetonitrile
unsubstituted
substituted
pyrimidin
Prior art date
Application number
CZ20022169A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300984B6 (cs
Inventor
Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Pascale Gaillard
Jean Pierre Gotteland
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N. V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Publication of CZ20022169A3 publication Critical patent/CZ20022169A3/cs
Publication of CZ300984B6 publication Critical patent/CZ300984B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benazolových derivátů a jejich 5 tautomerů pro použití jako farmaceuticky účinných sloučenin, a farmaceutických prostředků s obsahem těchto benzazolových drivátů. Předkládaný vynález se zvláště týká benzazolových derivátů vyznačujících se významnou modulační, zvláště inhibiční aktivitou na biochemickou cestu JNK (c-Jun-N-terminální kinázy), a které jsou tedy io zvláště užitečné při léčení poruch autoimunitního a nervového systému. Předkládaný vynález se dále týká nových benzazolových derivátů a způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
is Dosavadní stav techniky
Apoptóza označuje celkové zkroucení membrán a organel buňky, tak jak podléhají procesu naprogramované smrti buněk. V průběhu tohoto procesu aktivuje buňka vlastní sebezničující program a sama se systematicky zničí. Je možno pozorovat následující řadu dějů:
• Povrch buněk začíná vytvářet měchýřky a exprimuje profagocytové signály. Celá apoptotická buňka potom fragmentuje na váčky svázané s membránou, které jsou rychle a čistě zpracovány fagocytózou, takže dojde k minimálnímu poškození okolní tkáně.
· Buňka se potom oddělí od svých sousedů.
- 2 • · · · • ·
Charakteristickému obrazu morfologických změn také podléhá jádro buňky, a tak jak dochází ke genetickému sebezničení, kondenzuje chromatin a je specificky štěpen na fragmenty DNA.
Smrt nervových buněk hraje důležitou úlohu při zajištění normálního vývoje nervového systému. Zdá se, že smrt vyvíjejících se neuronů závisí na velikosti cíle, který je jimi inervován: buňky s menším počtem synaptických partnerů hynou s větší pravděpodobností než buňky, které vytvořily větší počet synapsí. To může odrážet proces, který vyvažuje relativní počet pre- a postsynaptických neuronů ve vyvíjejícím se nervovém systému. I když se předpokládalo, že smrt nervových buněk je apoptotický děj, až v poslední době bylo zjištěno, že neurony ve vyvíjejícím se mozku krysy podléhají apoptóze tak jak je klasifikována morfologií a fragmentací DNA. Protože smrt buněk v průběhu vývoje jistě není patologický proces, to, že buňky ve skutečnosti přestávají existovat, musí mít určitý smysl.
Ke smrti nervových buněk dochází buď apoptotickými nebo nekrotickými procesy po traumatickém poranění nervu nebo v průběhu neurodegenerativních onemocnění. Ukázalo se, že při provádění naprogramované smrti nervových buněk má klíčovou úlohu celá řada složek. Mezi složkami vedoucími k neuronální apoptóze jsou látky ze skupiny SAPK/JNK, náležející do podskupiny MAP kináz (MAPK).
MAPK (proteinkinázy aktivované mitogeny) jsou serin/threoninové kinázy, které jsou aktivovány dvojitou fosforylací zbytků threoninu a tyrosinu. V savčích buňkách existují alespoň tři odlišné, ale paralelní biochemické cesty, které přenášejí informaci vytvořenou extracelulárními stimuly na kinázy MAPK. Tyto biochemické cesty se skládají z kinázových kaskád způsobujících aktivaci ERK (extracelulárně řízených kináz), JNK (c-Jun Nterminálních kináz), a kináz p38/CSBP. I když při předávání extramolekulárních signálů stresového typu se účastní jak • · biochemické cesty JNK, tak i p38, za přenos mitogenních/deferenciačních signálů do buněčného jádra je primárně odpovědná biochemická cesta ERK.
Kaskády SAPK představují podskupinu mitogeny aktivovaných proteinkináz, které jsou aktivovány různými vnějšími stimuly včetně poškození DNA po UV ozáření, TNF-α , ΙΙ_-1β, ceramidu, buněčném stresu a reaktivních kyslíkatých sloučeninách, které mají různé substrátové specificity. Přenos signálu přes MKK4/JNK nebo MKK3/p38 vede k fosforylaci inducibilních transkripčních faktorů, c-Jun a ATF2, které působí buď ve formě homodimerů nebo heterodimerů na zahájení transkripce efektorových molekul umístěných ve směru transkripce.
c-Jun je protein, který vytváří homodimery a heterodimery (například s c-Fos) za vytvoření transaktivačního komplexu AP-1, který je nezbytný pro aktivaci mnoha genů (například matricových metaloproteináz) účastnících se zánětlivých odpovědí. Kinázy JNK byly objeveny když bylo zjištěno, že několik různých podnětů jako je UV záření a TNF-α stimulují fosforylaci c-Jun na specifických serinových zbytcích na N-konci proteinu.
V nedávno uveřejněné publikaci autorů Xie X. a další, (Structure 1998, 6 (8); 983-991) bylo navrhováno, že aktivace biochemických cest přenosu signálů aktivovaných stresem jsou nezbytné pro neuronální apoptózu indukovanou odebráním NGF u krys PC-12 a sympatických neuronálních buněk horních krčních ganglií (SCG). Inhibice specifických kináz, totiž MAP kinázy kinázy 3 (MKK3) a MAP kinázy kinázy 4 (MKK4), nebo c-Jun (součást kaskády MKK-4) může být dostačující pro blokování apoptózy (viz také Kumagae Y. a další, v Brain Res. Mol. Brain Res., 1999, 67(1), 10 - 17 a Yang D. D. a další, v Nátuře, 1997, 389 (6653); 865 - 870). V průběhu několika hodin nedostatku NGF v neuronech SCG dojde k převedení c-Jun do vysoce fosforylovaného stavu a stoupne hladina proteinů. Podobně u krysích ♦ · • · • · • · • ·
- 4 • · · · · * buněk PC-12 zbavených NGF, JNK a p38, dochází k prodloužené aktivaci, jestliže jsou inhibované ERK. V souladu s tím je zjištění, že myši bez JNK3 jsou rezistentní na apoptózu v hipokampu indukovanou excitační toxicitou, a co je ještě důležitější, jsou u nich značně snížené záchvaty podobné epileptickým vyvolané jako odpověď na excitační toxicitu ve srovnání s normálními zvířaty {Nátuře 1997, 389, 865 870).
V poslední době bylo uvedeno, že se předpokládá účast signální biochemické cesty JNK při proliferaci buněk a tato biochemická cesta by mohla mít důležitou úlohu u autoimunitních onemocnění (Immunity, 1998, 9, 575 - 585; Current Biology, 1999, 3, 116 - 125), která jsou zprostředkována aktivací a proliferaci T-buněk.
Naivní (prekurzorové) CD4+ pomocné T (Th) buňky rozpoznávají specifické komplexy MHC-peptid na buňkách předkládajících antigen (APC) prostřednictvím komplexu receptorů T-buňky (TCR). Navíc k signálu zprostředkovanému TCT je kostimulační signál alespoň částečně poskytován navázáním CD28 exprimovaných na T-buňkách s proteiny B7 na APC. Kombinace těchto dvou signálů indukuje expresi klonů T-buněk.
Po 4 až 5 dnech proliferace dochází k diferenciaci CD4+T-buněk na vyzbrojené efektorové buňky Th, které zprostředkují fungování imunitního systému. V průběhu diferenciace dochází k významnému přeprogramování genové exprese.
Na základě rozdílného rozložení sekrece cytokinů a jejich imunomodulačních účinků byly definovány dvě podskupiny efektorových buněk Th: buňky Th1 produkují IFNy a LT (TNF-β), které jsou nezbytné pro zánětlivé reakce zprostředkované buňkami; buňky Th2 sekrenují IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a IL-13, které zprostředkují aktivaci a diferenciaci B-buněk. Tyto buňky mají klíčovou úlohu při imunitní odpovědi. Biochemická cesta JNK MAP kinázy je po stimulaci antigenem indukována v efektorových buňkách Th1, ale nikoli v Th2.
• · • · · .. ....
...... ··
Navíc je u JNK2-deficientních myší nesprávná diferenciace prekurzorových CD4+ T-buněk na efektorové buňky Th1, ale nikoli buňky Th2. V posledních letech bylo proto zjištěno, že biochemická cesta JNK kinázy má důležitou úlohu při rovnováze imunitní odpovědi Th1 a Th2 dosahované pomocí JNK2.
S cílem inhibovat biochemickou cestu JNK kinázy popisuje dokument WO/9849188 použití lidského polypeptidu, tj. proteinu 1 interagujícího s JNK (JNK-interacting protein 1, JIP-1), která je biologický produkt a který byl také testován na schopnost předcházet onemocněním souvisejícím s apoptózou.
I když bylo potvrzeno, že tyto lidské polypeptidy mají inhibiční účinky na biochemickou cestu JNK kinázy, s jejich použitím je spojena celá řada nevýhod:
• Příprava peptidů nebo proteinů může být nákladná.
• Peptidy nebo proteiny mohou špatně pronikat membránami a nemusí pronikat mozkomíšní membránou.
• Nemusí být možné orální podávání peptidů, protože dochází k jejich rozkladu hydrolýzou kyselým prostředím v žaludku.
• Peptidy nebo proteiny mohou způsobovat autoimunitní reakce.
Cílem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout relativně malé molekuly, které zabrání v podstatě všem výše uvedeným nevýhodám v důsledku použití biologických peptidů nebo biologických proteinů, ale které jsou vhodné pro léčení celé řady onemocnění, zvláště onemocnění souvisejících s nervovým nebo autoimunitním systémem. Cílem předkládaného vynálezu je zejména poskytnutí chemických sloučenin s malou molekulou schopných modulovat, s výhodou oslabovat nebo inhibovat biochemickou cestu JNK (Jun kinázy) a tak poskytovat pohodlnou metodu pro léčení onemocnění. Cílem předkládaného vynálezu je také poskytnout způsoby výroby těchto • · ·
- 6 chemických sloučenin s malou molekulou. Cílem předkládaného vynálezu je dále poskytnutí nové kategorie farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění u hostitele. Předkládaný vynález je také možno využít při léčení onemocnění způsobených poruchami autoimunitního a/nebo nervového systému.
Podstata vynálezu
Výše uvedené cíle byly splněny, jak je ukázáno v nezávislých nárocích. Výhodná provedení jsou uvedena v rámci závislých nároků.
V následující části jsou uvedeny definice různých chemických skupin, které tvoří sloučeniny podle vynálezu, a které stejně platí v celé specifikaci a nárocích, pokud není výslovně uvedena definice v širším smyslu.
„Ci-C6-alkyl“ znamená jednovaznou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady této skupiny je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, nhexyl apod.
„Aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a jediný kruh (například fenyl) nebo větší počet kondenzovaných kruhů (např. naftyl). Mezi výhodné arylové skupiny patří fenyl, naftyl, fenantrenyl apod.
„Ci-C6-alkylaryl“ znamená Ci-C6-alkylové skupiny s arylovým substituentem včetně skupin benzyl, fenethyl apod.
„Heteroaryl“ znamená monocyklickou heteroaromatickou skupinu, nebo bicyklickou nebo tricyklickou heteroaromatickou skupinu s fúzovanými kruhy. Konkrétními příklady heteroaromatických skupin jsou popřípadě substituované skupiny pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-
• · • · · ·
- 7 -oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ptalazinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-bjpyridyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetra-hydroisochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xanthenyl nebo benzochinolyl.
„CvCe-alkylheteroaryl“ znamená Ci-C6-alkylové skupiny obsahující heteroarylový substituent, včetně skupin 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-(1 H-indol-3-yl)ethyl apod.
„Alkenyl“ znamená alkenylové skupiny obsahující s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň 1 nebo 2 místa alkenylového nenasycení. Mezi výhodné alkenylové skupiny patří ethenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) apod.
„Alkinyl“ znamená alkinylové skupiny obsahující s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň 2 až 2 místa alkinylového nenasycení, přičemž výhodné alkinylové skupiny zahrnují ethinyl (-OCH), propargyl (-CH2C=CH), apod.
„Acyl“ znamená skupinu -C(O)R, kde R zahrnuje „Ci-C6-alkyl“, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“.
„Acyloxy“ znamená skupinu -OC(O)R, kde R zahrnuje „C-j-Cs-alkyl“, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“.
„Alkoxy“ znamená skupinu -O-R, kde R zahrnuje „Ci-C6-alkyl“ nebo „aryl“ nebo „heteroaryl“ nebo „Ci-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“. Výhodné alkoxylové skupiny zahrnují například skupiny methoxy, ethoxy, fenoxy apod.
• · • ·
- 8 „Alkoxykarbonyl“ znamená skupinu -C(O)OR, kde R zahrnuje „Ci-C6-alkyl“ nebo „aryl“ nebo „heteroaryl“ nebo „Ci-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“.
„Aminokarbonyl“ znamená skupinu -C(O)NRR’, kde každá skupina R, R’ nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl nebo aryl nebo heteroaryl nebo „CrCe-alkylaryl“ nebo „C1-C6-alkylheteroaryl“.
„Acylamino“ znamená skupinu -NR(CO)R’, kde každá skupina R, R’ nezávisle znamená atom vodíku nebo „Ci-C6-alkyl“ nebo „aryl“ nebo „heteroaryl“ nebo „Ci-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“.
„Halogen“ znamená fluor, chlor, brom a jod.
„Sulfonyl“ znamená skupinu „-SO2-R“, kde R je zvoleno ze skupiny H, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6-alkyl“, „Ci-C6-alkyl“ substituovaný atomy halogenu, například skupina -SO2-CF3, „C1-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“.
„Sulfoxy“ znamená skupinu ,,-S(O)-R“, kde R je zvoleno ze skupiny H, „Ci-C6-alkyl“, „Ci-C6-alkyl“ substituovaný atomy halogenu, například skupina -SO-CF3, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“.
„Thioalkoxy“ znamená skupiny -S-R, kde R zahrnuje „C1-C6-alkyl“ nebo „aryl“ nebo „heteroaryl“ nebo „CvCe-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“. Mezi výhodné skupiny thioalkoxy patří thiomethoxy, thioethoxy, apod.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“: Pokud není omezení dáno definicí jednotlivého substituentu, výše uvedené skupiny jako „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“, „aryl“ a „heteroaryl“ atd. mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty zvolenými ze skupiny „C1-C6-alkyl“, „Ci-C6-alkylaryl“, „C-i-Cg-alkylheteroaryl“, „C2-C6-alkenyl“, „C2-C6-alkinyl“, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny nebo kvartérní amoniové skupiny, „acyl“, „acyloxy“, „acylamino“, • ·
- 9 • · · « • · · · „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. Uvedená substituce by alternativně mohla také zahrnovat situace, kde u sousedících substituentů došlo k uzavření kruhu, zvláště jestliže jsou zahrnuty vicinální funkční substituenty, za vytvoření například laktamů, laktonů, cyklických anhydridů, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvořených uzavřením kruhu, například s cílem získat ochrannou skupinu.
„Farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy“ znamenají soli nebo komplexy níže identifikovaných sloučenin vzorce I, které si zachovávají požadovanou biologickou aktivitu. Příklady těchto solí zahrnují bez omezení adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou apod.) a soli vytvořené s organickými kyselinami jako například s kyselinou octovou, šťavelovou, vinnou, jantarovou, jablečnou, fumarovou, maleinovou, askorbovou, benzoovou, tannovou, pamovou, alginovou, polyglutamovou, naftalensulfonovou, naftalendisulfonovou a polygalakturonovou. Tyto sloučeniny mohou být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvarterních solí známých odborníkům v oboru, které zahrnují zvláště kvartérní amoniovou sůl vzorce -NR,R’,R”+Z', kde R, R’, R” znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl, nebo benzyl, a Z je protiiont, včetně chloridu, bromidu, jodidu, -O-alkylu, toluensulfonátu, methylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu nebo karboxylátu (jako je benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, fumarát, citrát, tartrát, askorbát, cinnamoát, mandlát a difenylacetát). Adiční soli s bázemi zahrnují soli odvozené od sodíku, draslíku, amonia a hydroxidu kvarterního amonia, jako je například tetramethylamoniumhydroxid.
„Farmaceuticky aktivní derivát“ znamená jakoukoli sloučeninu, která je po podání příjemci schopná poskytnout přímo nebo nepřímo zde popisovanou aktivitu.
• ·
- 10 „Enantiomerní přebytek“ (ee) označuje produkty, které se získávají v podstatě enantiomerní syntézou nebo syntézou zahrnující enantioselektivní krok, přičemž se získá nadbytek jednoho enantiomerů řádově alespoň přibližně 52 % ee. V nepřítomnosti enantiomerní syntézy se obvykle získávají racemické produkty, které však rovněž mají aktivitu inhibitorů Jun kináz podle předkládaného vynálezu.
Nyní bylo zjištěno, že benzazolové deriváty vzorce I jsou vhodné farmaceuticky účinné látky modulující, zvláště inhibující působení kináz JNK, zvláště JNK 2 a/nebo 3.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou látky obecného vzorce I.
R2
Ve sloučeninách vzorce I
X je O, S nebo NR°, kde R° je H nebo nesubstituované nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkyl. Nejvýhodnější je X = S.
G je nesubstituované nebo substituovaná nebo fúzovaná pyrimidinylová skupina.
R1 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, nesubstituované nebo substituovaná substituovaná substituovaná substituovaná nesubstituované nesubstituované nesubstituované nesubstituované nebo nebo nebo nebo skupina Ci-C6-alkoxy, skupina Ci-C6-thioalkoxy skupina Ci-C6-alkyl, skupina C2-C6-alkenyl, substituovaná skupina C2-C6-alkinyl, primární, sekundární nebo terciární aminové skupiny, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, . 11 - .υ.
nesubstituované nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkoxykarbonyl, nesubstituované nebo substituovaná skupina aryl, nesubstituované nebo substituovaná skupina heteroaryl, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, nesubstituované nebo substituované hydrazidy.
Nejvýhodnější substituenty R1 jsou atom vodíku, halogen, skupiny Ci-C6-alkyl a C1-C6 alkoxy.
R2 je zvoleno ze skupiny zahrnující nebo složené z nesubstituované
nebo substituované skupiny Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo
substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo
substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo
substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo
substituované skupiny aryl nebo heteroaryl , nesubstituované nebo
substituované skupiny Cr -C6-alkylheteroaryl , -C(O)-OR3, -C(O)-R3,
-C(O)-NR3R3', -(SO2)R3, přičemž
R3 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující nebo složené z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny CvCe-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylheteroaryl, R3 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující nebo složené z atomu vodíku,
25 nesubstituované nebo substituované skupiny C1 -Ce-alkyl,
nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl,
nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl,
nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované
nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo « ·
- 12 • · « r · · · · • * « · «··· r
Λ · · » · » β · · · • · β ««·» * ’ » • i · » · t »· »9 » · * * k · substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylheteroaryl.
Předkládaný vynález také zahrnuje tautomery, geometrické isomery, opticky aktivní formy, enantiomery, diastereomery sloučenin vzorce I, stejně jako jejich racemáty, a také farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky účinné deriváty benzazolu vzorce I.
Výhodné substituenty R2 jsou atom vodíku, nesubstituované nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituovaná skupina C-i-C6-alkylaryl nebo Ci-C6-alkylheteroaryl, io -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3, -(SC>2)R3, kde R3 a R3 jsou jak definováno výše. Výhodnější substituenty R2 jsou atom vodíku a skupiny Ci-C6-alkyl, přičemž nejvýhodnější provedení je provedení, kde R2 = H.
Výhodné skupiny R3 a R3 jsou atom vodíku, Ci-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkylaryl, Ci-C6-alkylheteroaryl. Nejvýhodnější skupiny R3 a R3 jsou atom vodíku nebo C1-C6 alkyl.
Zde uváděné tautomery jsou pouze takové, kde R2 a/nebo R° jsou atomy vodíku, a které jsou znázorněny vzorcem II, konkrétněji vzorci Ha a lib. Tyto tautomery podléhají v roztoku transformaci za vytvoření rovnováhy mezi benzazoly vzorce la a lb a látkami vzorce Ha a lib.
la Ha
- 13 • « « % « t <
» ·
G '=»
R
lib
Ib
Tyto tautomery jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.
V podstatě všechny výše uvedené arylové nebo heteroarylové substituenty by mohly být popřípadě dále substituovány alespoň jednou skupinou zvolenou ze substituované nebo nesubstituované skupiny C-i-C6-alkyl, jako je trihalomethyl, substituované nebo nesubstituované skupiny Ci-C6-alkoxy, acetoxy, substituované nebo nesubstituované skupiny C2-C6-alkenyl, substituované nebo nesubstituované skupiny C2-C6-alkinyl, amino, aminoacyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfonyl, sulfoxy, Ci-C6-thioalkoxy. Uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou substituovány skupinou halogen, hydroxy, nitro, sulfonyl, např. skupinou trifluormethylsulfonyl.
Zvláště výhodné benzazolové deriváty jsou sloučeniny, ve kterých skupina G je nesubstituované nebo substituovaná skupina pyrimidinyl, které jsou navázány na kostru benzazolacetátu přes polohu 4.
kde L je zvoleno ze skupiny zahrnující nebo skládající se z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny CrCe-thioalkoxy,
» »· • · » · · * ' * * » « »· • . · ♦ · . . . · · » β e
- 14 - ♦··· ·· ·· nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupin aminoacyl, aminokarbonyl, amino-(Ci-Ci0)alkyl, amino- nesubstituované nebo substituovaná skupina (Ci-Cio)-alkylaryl, amino- nesubstituované nebo substituovaná skupina (CvCwjalkylheteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny CrCg-alkoxykarbonyl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny 3 až 8 členný cycloalkyl, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny N, O, S, a nesubstituovaných nebo substituovaných skupin hydrazido.
Zvláště výhodné benzazolové deriváty jsou sloučeniny, kde L je substituovaná nebo nesubstituované skupina (Ci-Cioj-alkyl.
Další zvláště výhodné benzazolové deriváty jsou sloučeniny, kde L je skupina -N(Ra,Rb) nebo -ORa, kde Ra a Rb jsou nezávisle zvolené ze skupiny H, nesubstituované nebo substituovaná skupina (C1-C10)-alkyl, nesubstituované nebo substituovaná skupina C-i-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkylheteroaryl, nesubstituované nebo substituovaná skupina aryl nebo heteroaryl a nesubstituované nebo substituovaná skupina 4 až 8 členný nasycený nebo nenasycený cykloalkyl.
Podle zvláště výhodného zvolena z provedení vzorce I je skupina L
/ t 5 / l \|n / l \n . λΗπ 5
—0 O-R —N O-R5 | —0 N-R5 —N N-R I I
I H R5 H R5
(a) (b) (c) (d)
kde n je 1 až 10, s výhodou 1 až 6, kde X je s výhodou S, R1 je
H a R2je H.
R5 a R5 jsou vzájemně nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituované skupina Cí-Cío-alkyl, substituovaná nebo nesubstituované skupina aryl nebo heteroaryl, io substituovaná nebo nesubstituované skupina Ci-C6-alkylaryl a substituovaná nebo nesubstituované skupina Ci-C6-alkylheteroaryl. Nejvýhodnější skupina R5 je nesubstituované nebo substituovaná skupina imidazolyl.
Další nejvýhodnější benzazolové deriváty vzorce I jsou 15 benzothiazolacetonitrilové deriváty vzorce lb a/nebo jejich tautomery vzorce lib
R1
G
CN
R-H
CN (lb) (Hb) pyrimidinylová skupin vzorce
kde L je buď
-O'
-R~
-N'
H (e) nebo (f)
- 16 • · • · • · · kde n je O, 1 nebo 2 a R5 je aryl nebo heteroaryl, zvláště substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl, a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl.
Specifické příklady sloučenin vzorce I zahrnují následující látky:
1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril io 1,3-benzothiazol-2-yl(2-chlor-6-methyl-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl}acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(hydroxy-4-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-fenyl-4-chinazolinyl)acetonitril (2-chlorpyrimidin-4-yl)[5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yljacetonitril (2E)-(2-chlor-4-pyrimidinyl)(3-methyl-1,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)ethan nitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-42o -pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-benzyl-1-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]-acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{4-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-1 -piperazinyl}-4-pyrimidinyl)-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(benzyloxy)-1-piperidinyl]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril io 1,3-benzothiazol-2-yl[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-methoxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl[2-(propylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1 H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(1 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyljacetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-fenylethyl)amino]-4-pyrimidinyl}acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimid inyl)-acetonitril
113-benzothiazol-2-yl{2-[(2-pyridinylmethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-1-piperidinyl]-425 pyrimidinyljacetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
- 18 • · · · ·· ·· ·· · · ···
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(5-brom-2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yljacetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidinio -1 -yl)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{methyl[3-(methylamino)propyl]amino}-pyrimid in-4-yl)acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}20 -pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril terc-butyl({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}-amino)acetát {2-[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril
- 19 {2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yljacetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]acetonitril io isopropyl-3-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)propanoát
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}15 -acetonitril (2-aminopyrimidin-4-yl)(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-ylJ-acetonitril terc-butyl-4-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-220 -yl}amino)-ethyl]fenylkarbamát (2-{[2-(4-aminofenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)(1,3-benzothiazol-2-yljacetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yljacetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yljacetonitril • ·
1.3- benzothiazol-2-yl[2-({2-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)-pyrimidin-4-yl]aceton itril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]pyrimidin-4-yljacetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-{[3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}ethyl)-amino]-pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4io -yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrinnidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)20 -acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-[1,1 ’-bifenyl]-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}aceton itril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}ethyl)amino]-pyrimidin-4-yl}acetonitril
- 21 • · · · ·· «· · · ·· • · · to
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
4-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)-ethyl]benzensulfonamid {2-[(2-pyridin-3-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}[5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(1 H-tetraazol-5-ylmethyl)amino]pyrimidin-4io -yljacetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-pyridin-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}20 -acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-([1,1 ’-bifenyl]-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-({3-[(dimethylamino)methyl]benzyl}oxy)-pyrimidin-4-yl]acetonitril
- 22 1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(1-oxidopyridin-3-yl)methoxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-(morfolin-4-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(4-pyridin-2-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril ío 1,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril {2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril [2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl][5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(pyrimidin-4-yl)acetonitril
N-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)-ethyl]-4-chlorbenzamid
1.3- benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
Nejvýhodnější sloučeniny jsou tedy sloučeniny zvolené ze skupiny:
1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-425 -pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
- 23 • · • · · ·
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril
V katalogu firmy Maybridge plc. bylo uvedeno celkem dvanáct ío sloučenin spadajících do vzorců I a II. Ve třech těchto sloučeninách X je S, R1 a R2 jsou H a G je
Ve třech dalších sloučeninách firmy Maybridge X je NH, R1 a R2 jsou H, G je některý z následujících pyrimidinů:
Konečně u šesti sloučenin firmy Maybridge X je N-CH3, R1 a R2 jsou H a G je některý z následujících pyrimidinů:
- 24 • · · · • 9 • · · · ♦ ·
Br
N
Br
=N
02N
N //^Cl /—N h3c λ ý—SCH
F
'3
Me
Me
λ /^SCH3 λ-Ν h2nnh
Další provedení předkládaného vynálezu se týká použití benzazolových derivátů vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro modulaci - zvláště inhibici - onemocnění spojených s biochemickou cestou JNK, zvláště neuronálních poruch a/nebo poruch imunitního systému, stejně jako samotných farmaceutických prostředků. Výhodné biochemické cesty JNK jsou cesty zahrnující JNK2 a/nebo JNK3.
io Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro použití jako farmaceutický prostředek. Sloučeniny vzorce I a jejich tautomery jsou tedy vhodné pro použití při léčení celé řady onemocnění. Mezi uvedená onemocnění patří poruchy autoimunitního systému a nervového systému savců, zvláště lidí. Sloučeniny vzorce I, samostatně nebo ve formě farmaceutického prostředku, jsou použitelné zvláště pro modulaci biochemické cesty JNK, zvláště pro léčení nebo prevenci onemocnění v souvislosti s abnormální expresí nebo aktivitou JNK, zvláště JNK2 a/nebo 3. Taková abnormální exprese nebo aktivita JNK by mohla být spouštěna četnými stimuly (například stres, septický šok, oxidační stres, cytokiny) a mohla by vést k nekontrolované apoptóze a autoimunitním onemocněním, která se dále účastní níže uvedených poruch a onemocnění. Sloučeniny vzorce I by tedy mohly být použity pro léčení onemocnění modulací
- 25 • · · · biochemických cest JNK. Tato modulace biochemické cesty JNK by mohla zahrnovat její aktivaci, ale s výhodou zahrnuje inhibici biochemických cest JNK, zvláště JNK2 a/nebo 3. Sloučeniny vzorce I by mohly být použity samostatně nebo v kombinaci s dalšími farmaceutickými prostředky.
Sloučeniny vzorce I jsou konkrétně použitelné pro léčení a/nebo prevenci imunitních nebo nervových onemocnění nebo patologických stavů, ve kterých hraje úlohu inhibice JNK2 a/nebo JNK3 jako je epilepsie; neurodegenerativní onemocnění včetně Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby; onemocnění sítnice, poranění míchy, úrazy hlavy, autoimunitní onemocnění včetně roztroušené sklerózy, zánětlivá onemocnění střev (IBD), revmatoidní artritida; astma; septický šok; odmítání transplantátu; rakoviny včetně rakoviny mléčné žlázy, kolorektální rakoviny, onemocnění pankreatu a kardiovaskulární onemocnění včetně mrtvice, mozkové ischemie, aterosklerózy, infarktu myokardu a reperfuzní poškození myokardu.
Zcela překvapivě se ukázalo, že sloučeniny vzorce I vykazují významnou aktivitu jako inhibitory JNK2 a/nebo 3. Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě neúčinné z hlediska dvou dalších MAP kináz, tj. p38 a/nebo ERK2, náležejících náhodně do stejné skupiny jako JNK2 a 3. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tedy nabízejí možnost selektivně modulovat biochemickou cestu JNK, a zvláště potlačovat onemocnění související s biochemickými cestami JNK, a přitom jsou v podstatě neúčinné vzhledem k dalším cílům jako je uvedený p38 a ERK2, takže se na ně může pohlížet jako na selektivní inhibitory. To má podstatný význam, protože tyto příbuzné enzymy se obecně účastní odlišných poruch, takže pro léčení jiné poruchy je žádoucí použít odpovídající selektivní léčivo.
- 26 Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob výroby nových benzothiazolových derivátů vzorce I. Obecná syntéza vedoucí ke sloučeninám vzorce I je následující:
G-Y
-H-Y
Meziprodukt IV’ by mohl být převeden následujícím způsobem:
Y'-R
Výchozí látka III tedy reaguje s elektrofilní sloučeninou G-Y, kde Y je vhodná odštěpitelná skupina. Výběr Y, Y’, způsobu reakce, podmínek reakce, rozpouštědel a katalyzátorů bude záviset na povaze skupiny G a bude se vhodně provádět na základě znalostí odborníka v oboru. Tento způsob také zahrnuje jakoukoli modifikaci skupiny G po kondenzaci G-Y se sloučeninou III.
Výhodné sloučeniny vzorce I a II jsou látky, ve kterých G je pyrimidinylová skupina vzorce:
kde L je jak popsáno výše. Tyto sloučeniny se s výhodou získávají podle schémat I až III:
• ·
Benzothiazolové deriváty mohou být připraveny ze snadno dostupných výchozích látek použitím následujících obecných metod a is postupů. Bude zřejmé, že pokud jsou uvedeny typické nebo výhodné experimentální podmínky (tj. teploty při reakci, časy, molární množství reakčních činidel, rozpouštědla atd.), mohou být také použity jiné experimentální podmínky, pokud není uvedeno jinak. Optimální ·· · · · * fe · · · · • ·· · · · · ·· _ 28 - ............
reakční podmínky se mohou lišit v závislosti na konkrétních použitých reakčních činidlech nebo rozpouštědlech, ale tyto podmínky může odborník v oboru snadno určit rutinními optimalizačními postupy.
Ve výše uvedených schématech I až III jsou skupiny R1, R2 a X jak popsáno výše.
Ve schématu I mohou být sloučeniny vzorce III převedeny na sloučeniny vzorce IV působením báze jako je hydrid sodný, hydrid draselný apod. na výchozí sloučeniny, v bezvodé inertní atmosféře v polárních rozpouštědlech jako je DMF nebo THF při teplotě v rozmezí přibližně -78 °C až 25 °C (Chabaka L. M. a další, Pol. J. Chem. 1994, 1317 - 1326) po dobu přibližně jedné hodiny a následným přidáváním po kapkách nesubstituovaných nebo substituovaných halogenovaných pyrmidinylových derivátů vzorce V jak bylo popsáno výše v rozpouštědlech jako je DMF nebo THF a potom postupným zahříváním směsi na teplotu v rozmezí od přibližně 25 °C do 70 °C po dobu přibližně 1 až 18 hod za získání sloučenin vzorce IV.
Benzazoly vzorce III jsou buď komerčně dostupné, jako například u firmy Maybridge Chemical Co. Ltd., nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných sloučenin běžnými způsoby, přičemž R1 a X jsou jak definováno výše, nejvýhodněji H a S.
Nesubstituované nebo substituované halogenované heteroarylové driváty vzorce V jsou rovněž buď komerčně dostupné, například u firem Aldrich, Fluka, Sigma apod., nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin běžnými postupy. Výhodný halogenovaný heteroaryl jako výchozí sloučenina je 2,4-dichlorpyrimidin, 2-chlorpyridin apod.
Ve schématu II mohou být sloučeniny vzorce VI, kde R1, R2 a X jsou jak definováno výše, převedeny na sloučeniny vzorce I” působením skupin typu L, kde L je jak definováno výše. Skupina L je • » 5- 29 nejvýhodněji alkohol nebo thioalkohol definovaný jak bylo popsáno výše.
Reakce se provádí v roztoku v rozpouštědlech jako je DMF, NMP, DMSO nebo alkoholy, například EtOH, MeOH nebo iPrOH, nejvýhodněji v EtOH, v přítomnosti organické báze jako je Et3N, DIPEA apod., nejvýhodněji Et3N, při teplotě v rozmezí od přibližně 25 do 80°C. Ve výhodném způsobu se výchozí sloučeniny zahřívají při 70 °C v roztoku v EtOH v přítomnosti Et3N.
Aminy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny io ze známých sloučenin běžnými způsoby známými odborníkovi v oboru.
Výhodné aminy jako výchozí sloučeniny zahrnují methylamin, N,N-dimethylaminoethylamin, morfolin, histamin apod.
Alkoholy nebo thioalkoholy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin běžnými postupy známými odborníkům v oboru. Mezi výhodné alkoholy nebo thioalkoholy jako výchozí sloučeniny patří MeOH, MeSH apod.
Ve schématu III mohou být sloučeniny vzorce I’, kde R2 je atom vodíku a R1 a X jsou jak definováno výše, nejvýhodněji H a S, , převedeny na sloučeniny vzorce I”, kde R2 je různé od vodíku,
2o zpracováním výchozí sloučeniny elektrofilními činidly Υ’-R2, jako jsou alkyl- nebo benzylhalidy a acylchloridy, při teplotě v rozmezí od 25 °C do 80 °C, v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný apod., v rozpouštědle jako je DMSO, DMF, aceton • apod., v bezvodé inertní atmosféře. Ve výhodném způsobu se výchozí sloučeniny třepají při 25 °C v roztoku v DMSO v přítomnosti uhličitanu draselného.
Elektrofilní činidla jsou buď komerčně dostupná nebo mohou být připravena ze známých sloučenin běžnými postupy známými odborníkům v oboru. Výhodná elektrofilní činidla jako výchozí materiály zahrnují methyljodid a acetylchlorid.
• · · · · ♦ · · » » * · · » • t ··» *< ř · ♦
- 30 - ·’·· *··* *·* *” *’
Jestliže nelze pro získání sloučenin vzorce I použít výše uvedené obecné metody syntézy, je možno použít vhodných způsobů přípravy známých odborníkům v oboru.
Poslední provedení předkládaného vynálezu se týká použití 5 sloučenin vzorce I pro modulaci biochemické cesty JNK, použití uvedených sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků pro modulaci biochemické cesty JNK a farmaceutických prostředků obsahujících účinné sloučeniny vzorce I. Předpokládá se, že JNK se účastní četných stavů onemocnění. Proto poskytuje modulace hladiny
JNK, zvláště JNK2 a/nebo JNK3, celou řadu terapeutických použití včetně epilepsie; neurodegenerativních onemocnění včetně Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy nemoci; onemocnění sítnice; úrazů míchy; úrazů hlavy, autoimunitních onemocnění včetně roztroušené sklerózy, zánětlivého onemocnění střev (IBD), revmatoidní artritidy; astmatu; septického šoku; odmítnutí transplantátu; rakovin včetně rakoviny mléčné žlázy, kolorektální rakoviny, pankreatických a kardiovaskulárních onemocnění včetně mrtvice, mozkové ischemie, arterosklerózy, infarktu myokardu a reperfuzního poškození myokardu.
Jak se zde používá, „léčení“ označuje inhibici nebo zastavení rozvoje onemocnění, poruchy nebo stavu a/nebo navození snížení, ústupu nebo omezení příznaků onemocnění, poruchy nebo stavu. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že pro posuzování vývoje onemocnění, poruchy nebo stavu je možno použít různých metod a testů, a podobně je možno použít různé metody a testy pro hodnocení snížení, ústupu nebo omezení příznaků onemocnění, poruchy nebo stavu.
Jak se zde používá, „prevence onemocnění podmíněného JNK“ označuje prevenci onemocnění, poruchy nebo stavu, aby nedošlo kjeho výskytu u pacienta s rizikem takového onemocnění, ale u kterého ještě nejsou vyvinuté jeho příznaky. Odborníci v oboru « · • Λ » · » • « · « . 31 - ...........
budou rozumět, že pro zjištění pacienta s rizikem onemocnění mohou být použity různé metody v závislosti na řadě faktorů známých odborníkům v oboru, včetně genetického profilu pacienta, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, diety, obecného fyzického a duševního zdraví, povolání, expozice podmínkám okolního prostředí apod.
Při použití jako farmaceutické prostředky se benzazolové deriváty podle předkládaného vynálezu typicky podávají ve formě farmaceutického prostředku. Do rámce předkládaného vynálezu tedy také spadají farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředivo nebo pomocnou látku. Odborníkům v oboru je známá celá řada takových nosičů, řediv nebo pomocných látek vhodných pro formulaci farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny pro použití jako farmaceutický prostředek. Vynález zvláště poskytuje sloučeniny vzorce I pro použití jako inhibitor JNK, zvláště JNK2 a JNK3, pro léčení poruch imunity stejně jako poruch nervového systému savců, zvláště lidí, buď samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivy.
Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžně používaným nosičem, adjuvantní látkou, ředivem nebo pomocnou látkou mohou být převedeny do formy farmaceutických prostředků a jejich jednotkových dávek, a v takové formě mohou být používány jako pevné látky, jako jsou tablety nebo naplněné kapsle, nebo jako kapaliny, tedy roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle naplněné těmito kapalinami, všechny tyto formy určené pro orální použití, nebo ve formě sterilních roztoků pro injekce pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Takové farmaceutické prostředky a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat složky v běžných poměrech, s nebo bez dalších účinných sloučenin nebo složek, a takové jednotkové dávky mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky v souladu se zamýšleným rozmezím denních dávek.
- 32 • ·· · · · · · • ·· · ·· »· ·· *·
Při použití jako léčiva se benzazolové deriváty podle předkládaného vynálezu typicky podávají ve formě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky se budou připravovat způsoby známými v oboru farmacie, a budou obsahovat alespoň jednu účinnou sloučeninu. Obecně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají ve farmaceuticky účinném množství. Množství skutečně podávané sloučeniny bude typicky určovat ošetřující lékař na základě okolností, včetně léčeného stavu, zvoleného způsobu podávání, skutečné podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakce jednotlivého pacienta, vážnosti příznaků pacienta apod.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu je možno podávat řadou cest včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intrathekální, intraperitoneální a intranazální. V závislosti na zamýšleném způsobu podání se sloučeniny s výhodou formulují jako injekční, místní nebo orální prostředky. Prostředky pro orální podávání mohou být ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí nebo prášků. Je však běžnější, pokud jsou prostředky v jednotkových dávkových formách pro dosažení přesného dávkování. Termín „jednotkové dávkové formy“ označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotlivé dávky pro podávání lidem a jiným živočichům, kde každá jednotka obsahuje určené množství účinného materiálu vypočtené tak, aby poskytlo požadovaný terapeutický efekt, spolu s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Typické jednotkové dávkové formy zahrnují předem naplněné, odměřené ampule nebo stříkačky kapalných prostředků nebo pilulky, tablety, kapsle apod., v případě pevných prostředků. V takových prostředcích je benzazolové složka obvykle minoritní složkou (od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních, nebo s výhodou od přibližně 1 do přibližně 40 % hmotnostních), přičemž zbytek tvoří různá vehikula nebo nosiče a látky usnadňující zpracování pro vytvoření požadované dávkové formy.
« · *
- 33 ·· <>· ·· • · * · · ’· ' » e · »· * · · * * · · 9 » » ···· » · ·· ··
Mezi kapalné formy vhodné pro orální podávání mohou patřit vhodná vodná nebo nevodná vehikula s pufry, suspendujícími a dispergujícími prostředky, barvivý, příchutěmi apod. Pevné formy mohou například zahrnovat jakoukoli z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; pomocná látka jako je škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová, Primogel, nebo kukuřičný škrob; mazadlo jako je stearan hořečnatý, kluzná látka jako je koloidní oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchuť jako je máta, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť.
Injekční prostředky se typicky zakládají na sterilním fyziologickém roztoku nebo fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem určených pro injekce nebo jiných injekčních nosičích známých v oboru. Stejně jako ve výše uvedené kategorii, benzazolové deriváty vzorce I jsou v těchto prostředcích typicky minoritní složkou, často přítomnou v rozmezí 0,05 až 10 % hmotnostních, přičemž zbytek tvoří injekční nosič apod.
Výše popsané složky pro orálně podávané nebo injekční prostředky jsou pouze reprezentativní. Další látky stejně jako technologie použitelné pro zpracování a další informace se uvádějí v části 8 publikace Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17th ed. 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, která se zařazuje odkazem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou podávat ve formách s prodlouženým uvolňováním nebo ve formě dodávacích systémů s prodlouženým uvolňováním léčiva. Popis reprezentativních materiálů s prodlouženým uvolňováním může být rovněž nalezen v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences.
V následující části bude předkládaný vynález ilustrován na některých příkladech, které však nemají být považovány za omezující • · • * · · · 4 · · • « ··· · · ··· 4 ·
-34- ·:··’··’ *··’··’ ’··’·:· rozsah vynálezu. Popisované sloučeniny jsou navrhovány podle vzorce lib a jsou tautomery sloučenin vzorce lb.
Údaje HPLC, NMR a hmotnostní spektroskopie poskytované v následujících příkladech byly získány takto: HPLC: kolona Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, podmínky: a- MeCN/H2O 0,09% TFA, 0 až 100% (10 min); b- MeCN/H2O 0,09% TFA, 0 to 100% (20 min); cMeCN/H2O 0,09% TFA, 5 až 100% (10 min), maximální rozmezí vlnových délek 230 až 400 nm; d- MeCN/H2O, 5 až 100% (10 min), maximální rozmezí vlnových délek 230 až 400 nm; hmotnostní spektrum: Perkin Elmer API 150 EX (APCI); 1H-NMR: Brucker DPX300 MHz.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava 1,3-benzothiazol-2-vl(2-chlor-4-pvrimidinyl)-acetonitrilu (1)
K míchané suspenzi NaH (60% v oleji, 9,2 g, 0,23 mol) v suchém THF (200 ml) byl v inertní atmosféře po kapkách přidáván roztok 1,3-benzothiazol-2yl-acetonitrilu (20 g, 0,15 mol) v suchém THF (200 ml). Po 1 hod 30 min míchání při teplotě laboratoře byl po kapkách přidán roztok 2,4-dichlorpyrimidinu (17,1 g, 0,15 mol) v suchém THF (200 ml). Reakční směs byla ponechána míchat v inertní atmosféře teplotě laboratoře, dokud výchozí materiál úplně nezmizel. Reakce byla ukončena přidáním vody a THF byl odpařen. Byla přidána voda a suspenze byla mírně okyselena vodnou HCI 1M. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a důkladně promývána vodou až do dosažení neutrální reakce a potom hexanem pro odstranění oleje. Surová pevná látka byla sušena ve vakuu při 40°C za získání 28 g (84 %) sloučeniny uvedené v názvu jako nahnědlého prášku; teplota tání 246 °C rozkl.; hmotnostní spektrum: 286,8 (M+1); HPLC (podmínky a, 268 nm) 97 %, retenční čas 5,66 min; 1HNMR (DMSO• · ·
- 35 • · · · c/6) δ 13,25 (br s, 1H, zaměnitelné), 8,09 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,207,15 (m, 1H), 6,96 (brd, 1H).
Analýza CHN: Ci3H7CIN4S: Vypočteno: C, 54,19 %, H 2,48 %, N 19,45 %; Nalezeno: C 53,35 %, H 2,77 %, N 17,62 %
S použitím postupu popsaného výše v příkladu 1 a vhodných výchozích látek a reakčních činidel je možno získat následující další benzothiazolové deriváty vzorce I.
1.3- benzothiazol-2-yl(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril (2)
Y = 11,3 %; hmotnostní spektrum: 313,0 (M+1); HPLC (podmínky b, 372 nm): 97%, retenční čas 13,90 min 1HNMR (DMSO-c/6) δ 12,78 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,85 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-6-methyl-4-pyrimidinyl)acetonitril (3) Výtěžek = 42,8 %; Hmotnostní spektrum: 300,8 (M+1); HPLC (Podmínky b, 254 nm): 92 %; retenční čas 13,91 min.
1HNMR (DMSO-c/6) δ 13,22 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,96 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (4) Výtěžek = 73,5 %; Hmotnostní spektrum: 298,8 (M+1); HPLC (Podmínky a, 254 nm): 99 %, retenční čas 4,64 min 1HNMR (DMSO-c/6) δ 13,01 (br s, 1H, zaměnitelné), 8,10 (br d, 1H),
7,93 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,29-7,23 (m, 1H), 6,84 (brd, 1H), 2,71 (s, 3H).
• · · ·
- 36 1.3- benzothiazol-2-yl(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl)acetonitril (5) Výtěžek = 7,3 %; Hmotnostní spektrum: 332,0 (M+1); HPLC (Podmínky a, 270 nm): 86 %, retenční čas 6,10 min 1HNMR (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-oxo-2,3-dihydro-4-pyridinyl)acetonitril (6) Výtěžek = 36,2 %; Hmotnostní spektrum: 269,0 (M+1); HPLC (Podmínky a, 271 nm): 90 %, retenční čas 525 min io 1HNMR (DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1H, zaměnitelné), 11,82 (br s, 1H, zaměnitelné), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,11 (d, J = 7,31 Hz, 1H).
1,3-benzothiazol-2-yl(2-fenyl-4-chinazolinyl)acetonitril (7)
Výtěžek = 83,6 %; Hmotnostní spektrum: 379,0 (M+1); HPLC (Podmínky a, 248 nm): 86 %, retenční čas 7,09 min 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1H, zaměnitelné), 9,03 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,43-8,34 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,91
Hz, 1H), 7,83-7,67 (m, 5H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H).
(2-chlorpyrimidin-4-yl)[5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-acetonitril (8)
Výtěžek = 58,6 %; Hmotnostní spektrum: 352,6 (M-1); HPLC (Podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,8 %, retenční čas 5,96 min 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 5,66 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H).
(2-chlor-4-pyrimidinyl)(3-methyl-1,3-benzothiazol-2(3H)yliden)-ethannitril (9)
- 37 K roztoku sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchém DMSO byl přidán suchý K2CO3, potom methyljodid a suspenze byla třepána při laboratorní teplotě 2 dny. Sraženina vytvořená přidáním vody byla odfiltrována a potom promyta vodou do neutrálního pH. Surový zbytek sušený ve vakuu při 40°C byl rozetřen v horkém acetonitrílu, odfiltrován a potom sušen ve vakuu při 40 °C za získání 5,6 mg (5 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum: 623 (2M+Na); HPLC (podmínky a, 388 nm): 99 %, retenční čas 5,31 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H)
Příklad 2: Příprava 1,3-benzothiazol-2-yl(2-(f2-(1 H-imidazol-4-yl)-ethylIaminoM-pyrimidinvDacetonitrilu (10)
K suspenzi sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchém EtOH (3 ml) byl přidán Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol) a histamin (0,078 g, 0,70 mmol). Po sonikaci byl žlutý roztok třepán při 70 °C 3 dny. Vytvořená žlutá sraženina byla odfiltrována a promyta H2O (2 x), potom EtOH (3 x) a sušena ve vakuu při 40 °C za získání 47 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako jasně žlutého prášku: teplota tání 257 - 258 °C.
Sloučenina 10 byla převedena do směsi DCM/TFA. Žlutá lehká pevná látka vytvořená přidáním etheru byla odfiltrována, promyta etherem (3 x) a potom sušena ve vakuu při 40 °C za získání 36 mg (29 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku: teplota tání 247 - 249 °C, hmotnostní spektrum: 362,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 265 nm): 98 %, retenční čas 2,87 min; 1H NMR (DMSO-c/6): δ 14,25 (br s, 2H, zaměnitelné), 11,05 (br s, 1H, zaměnitelné), 9,03 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 1 H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 • · • · • « • ·
- 38 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,40 (d, J= 7,1Hz, 1H), 3,97-3,55 (m, 3H), 3,11-3,05 (m, 2H).
Analýza CHN: Ci8H15N7S.2TFA: Vypočteno: C 44,83 %, H 2,91 %, N 16,63 %; Nalezeno: C 44,59 %, H 3,18 %, N 16,43 %
Použitím postupu popsaného výše v příkladu 2 a příslušného výchozího materiálu a reakčních činidel mohly být získány následující další benzothiazolové deriváty vzorce II.
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (2 TFA) (11)
Výtěžek = 37 %; hmotnostní spektrum: 337,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 271 nm): 96 %, retenční čas 2,58 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,13 (br s, 2H, zaměnitelné), 7,96 (br d, 1H), 7,90 (d, J = 7,74 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70-3,60 (m, 5H), 3,383.20 (m, 4H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-benzyl-1-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (TFA) (12)
Výtěžek = 52 %; hmotnostní spektrum: 426,0 (M+1); HPLC (podmínky а, 394 nm): 99 %, retenční čas 5,42 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,94 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 3H), 6,50 (d, J = б, 2 Hz, 1H), 4,55-4,51 (m, 2H), 4,35-3,45 (m, 1H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,341.21 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]-acetonitril (2 TFA) (13)
Výtěžek = 30 %; hmotnostní spektrum: 351,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 271 nm): 99 %, retenční čas 2,54 min
- 39 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (br s, 2H, zaměnitelné), 8,05 (br d, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,95-4,70 (m, 2H), 4,423,68 (m, 1H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,48-3,31 (m, 2H), 3,26-3,05 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (TFA) (14)
Výtěžek = 55 %; hmotnostní spektrum: 338,0 (M+1); HPLC (podmínky а, 270 nm): 99 %, retenční čas 3,51 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (br d, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,54 (d, J = б, 3 Hz, 1H), 4,40-3,65 (m, 9H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (sůl TFA) (15)
Výtěžek = 11 %; hmotnostní spektrum: 282,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 270 nm): 97 %, retenční čas 3,39 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,70 (v br s, 1 H, zaměnitelné) 8,15-7,90 (m, 2H [1 + 1 zaměnitelné]), 7,85-7,55 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,307,25 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81-3,78 (m, 1 H), 3,10 (s, 3H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{4-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-1-piperazinyl}-4-pyrimidinyl)-acetonitril (3 TFA) (16)
Výtěžek = 78 %; hmotnostní spektrum: 450,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99 %, retenční čas 2,67min 1HNMR (DMSO-d6) δ 7,91 (br d, 1H), 7,86 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,56 (d, J =
5,94 Hz, 1H), 4,10-3,93 (m, 4H), 3,85-3,42 (m, 5H), 3,32-3,23 (m, 4H), 3,18-3,04 (m, 8H) s
* · · ·
- 40 - ................
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(benzyloxy)-1-piperidinyl]-4-pyrimidinyl}-acetonitril (TFA) (17)
Výtěžek = 76,2 %; hmotnostní spektrum: 442,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 268 nm): 99 %, retenční čas 5,00 min s 1HNMR (DMSO-d6): δ 7,92 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,32-7,22 (m, 2H), 6,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,703,59 (m, 2H), 3,57-3,20 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H) ío 1,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-hydroxy-1 -pi perid i ny l)-4-py ri m id i ny I]-acetonitril (TFA ) (18)
Výtěžek = 14 %; hmotnostní spektrum: 352 (M+1); HPLC (podmínky a, 271 nm): 97 %, retenční čas 3,21 min 1HNMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,48 (, d, J = 6,07 Hz, 1H), 4,603,75 (m, 5H), 3,58-3,51 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-hydrazino-4-pyrimidinyI)acetonitril (TFA) (19) Výtěžek = 60 %; hmotnostní spektrum: 283,0 (M+1); HPLC (271 nm):
98 %, retenční čas 3,17 min 1H NMR (DMSO-cř6): δ 9,78 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,89-7,75 (m, 4H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,53 (br d, 1H), 4,25-3,40 (m, 1H).
1,3 -benzothiazol-2-yl(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril (2 TFA) (20)
Výtěžek = 30 %; hmotnostní spektrum: 339,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99 %, retenční čas 2,69 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,85 (v br s, 1H, zaměnitelné), 9,59(br s, 1H),
7,90 (br d, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (br d, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,25-3,70 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 2H), 2,87 (s, 6H).
-41 1.3- benzothiazol-2-yl[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (21) Výtěžek = 12 %; hmotnostní spektrum: 295,8 (M+1); HPLC (podmínky а, 270 nm): 99 %, retenční čas 3,50 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,20,(br s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,76 Hz 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz 1H), 7,46 (br d, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), б, 38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 6H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-methoxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}io -acetonitril (22)
Výtěžek = 54 %; hmotnostní spektrum: 326,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 273 nm): 99 %, retenční čas 3,66 min 1HNMR (DMSO-c/6): δ 10,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 3,82-3,74 (m,
2H), 3,62 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H)
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril (23)
Výtěžek = 80 %; hmotnostní spektrum: 312,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 273 nm): 99 %, retenční čas 3,16 min 1HNMR (DMSO-c/6): δ 10,85 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,44 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H),
3,68 (brs, 4H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(propylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (24) Výtěžek = 81 %; hmotnostní spektrum: 310,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 273 nm): 95 %, retenční čas 4,04 min 1HNMR (DMSO-c/6): δ 10,91 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,42 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,387,32 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,42-3,33 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 3H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril (TFA) (25)
Výtěžek = 57 %, hmotnostní spektrum: 376,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 270 nm): 98 %, retenční čas 2,80 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 14,40 (br s, 1 H, zaměnitelné), 11,60 (br s, 1 H, zaměnitelné), 9,18 (s, 1H), 8,13 (br d, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,747,59 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70-3,45 (m, 2H), 5,05-4,20 (m, 1H), 2,35-2,10 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (26) Výtěžek = 27 %, teplota tání = 270 - 272 °C, hmotnostní spektrum: 322,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 372 nm): 98 %, retenční čas 3,90 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,30 (v br s, 1 H, zaměnitelné), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,357,30 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90-3,45 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 4H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-fenylethyl)amino]-4-pyrimidinyl}acetonitril (27)
Výtěžek = 46,1 %; teplota tání = 256 °C rozkl., hmotnostní spektrum: 371,8 (M+1); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99 %, retenční čas 4,64 min 1HNMR (DMSO-c/6): δ 11,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,647,61 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 2H) • · · ·
- 43 • · · ·
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril (2 TFA) (28)
Výtěžek = 80 %; teplota tání = 247 °C rozkl., hmotnostní spektrum: 373,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 266 nm): 99 %, retenční čas
2,85 min 1HNMR (DMSO-d6): δ 8,70 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,65-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H) io Analýza CHN: C2oHi6N6S.2TFA: Vypočteno: C 47,29 %, H 3,14 %, N 13,79 %; Nalezeno: C 47,47 %, H 3,21 %, N 13,71 %
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-pyridinylmethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril (2 TFA) (29)
Výtěžek = 52 %; teplota tání = 250 °C rozkl., hmotnostní spektrum: 359,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 266 nm): 99 %, retenční čas
2,84 min 1HNMR (DMSO-c/6): δ 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,997,94 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,64 (d, J =
7,91 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,48 (d, J = 6,78
Hz, 1H), 5,00 (br s, 2H), 5,15-4,05 (m, 2H).
Analýza CHN: C19H14N6S.2TFA: Vypočteno: C 47,10 %, H 2,75 %, N 14,33 %; Nalezeno: C 46,93 %, H 2,96 %, N 14,24 %
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-pyrimidinyljacetonitril (TFA) (30)
Výtěžek = 65 %; hmotnostní spektrum: 453,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 254 nm): 90 %, retenční čas 4,39 min 1HNMR (DMSO-c/6): δ 8,06 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,67 hz,
1H), 7,91 (d, J =7,91 Hz, 1H), 7,80 (br d, 1H), 7,70 (d, J = 8,29 Hz,
1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 8,017,22 (velmi široký m, 1H), 6,56 (d, J = 6,42 Hz, 1H), 5,40-5,33 (m, 1H),
4,79-4,74 (m, 2H), 4,90-3,90 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 4H)
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidinyl}-acetonitril (TFA) (31)
Výtěžek = 88 %; hmotnostní spektrum: 415,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 254 nm): 99 %, retenční čas 3,74 min 1HNMR (DMSO-d6): δ 8,39 (br d, 1H), 8,13 (dd, J = 2,64, 1,51 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,79 (br d, 1H), 7,71 (d, J= 7,91 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 8,137,26 (v br m, 1H), 6,53 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 4H), 3,873,77 (m, 4H), 4,60-3,65 (m, 1H)
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidinyl}-acetonitril (TFA) (32)
Výtěžek = 85 %; hmotnostní spektrum: 415,2 (M+1); HPLC (podmínky а, 254 nm): 99 %, retenční čas 3,81 min 1HNMR (DMSO-d6): δ 8,44 (d, J = 4,52 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,83 (br d, 1H), 7,78 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 8,44-7,27 (velmi široký m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), б, 56 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 5,15-4,10 (m, 1H), 3,98 (s, 8H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril (2 TFA) (33)
Výtěžek = 74 %; hmotnostní spektrum: 373,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 263 nm): 99 %, retenční čas 2,92 min 1HNMR (DMSO-c/6): δ 8,81 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,27 Hz, J = 1,13 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,60 (brd, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 6,00-4,40 (m, 2H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl(5-brom-2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril (34)
Výtěžek = 2 %; hmotnostní spektrum: 419,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 285 nm): 88 %, retenční čas 8,00 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,30 (v br s, 1 H, zaměnitelné), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,55 (br s, 1H), 3,75-3,45 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,64 (s, 6H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yljacetonitril (di TFA) (35)
Výtěžek = 53 %; hmotnostní spektrum: 381,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 254 nm): 99,5 %, retenční čas 2,80 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,9 (v br s, 1 H, zaměnitelné), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,277,22 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,15, 1H), 4,24-3,18 (m, 12H).
1H NMR (D2O): δ 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,20 (d, J = 6,8, 1H), 3,89-3,82 (m, 6H), 3,45-3,32 (m, 6H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1 -yl)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (36)
Výtěžek = 69 %; hmotnostní spektrum: 559,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 254 nm): 96 %, retenční čas 5,60 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 4H), 6,72-6,59 (v br s, 1H), 6,51-6,48 (br s, 1H), 4,50-3,40 (m, 5H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (37)
Výtěžek = 65 %; hmotnostní spektrum: 393,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 254 nm): 98 %, retenční čas 3,52 min • · • · • · ♦ · • ♦ · • ·
- 46 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,50 (v br s, 1H, zaměnitelné), 8,15-8,02 (br s, 1H), 7,95-7,60 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,45 (br s, 1H), 3,70 -3,50 (m, 2H), 3,48-2,28 (m, 4H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,921,84 (m, 4H).
Analýza CHN: C2oH2oN6OiS Vypočteno: C, 51,80 %, H 4,23 %, N 16,47 %; Nalezeno: C 51,59 %, H 4,26 %, N 16,16 %
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{methyl[3-(methylamino)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril (di TFA) (38)
Výtěžek =11 %; hmotnostní spektrum: 353,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 96 %, retenční čas 2,88 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,30 (v br s, 1H, zaměnitelné), 8,50-8,25 (br s, 2H), 7,92 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 -3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 3H), 2,10-1,80 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril (tri TFA sůl) (39)
Výtěžek = 65,2 %; hmotnostní spektrum: 408,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,2 %, retenční čas 2,67 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,94-7,91 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,92Hz, 1H), 7,56 (br d, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J= 7,17 Hz, 1H), 4,95-4,05 (m, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,54-3,15 (m, 4H), 3,02-2,86 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yljacetonitril (di TFA sůl) (40)
Výtěžek = 73,9 %; hmotnostní spektrum: 408,2 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,6 %, retenční čas 2,77 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 9,66 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,73 (d, J=7,91 Hz, 1H) 7,55 (br d, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H),7,27-7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J= 7,17 Hz, 1H), 4,15-3,52 (m, • ·
- 47 7H[6+1]), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 3,16-3,00 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H).
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}5 -pyrimidin-4-yl)acetonitril (41)
Výtěžek = 58,8 %; hmotnostní spektrum: 376,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,3 %, retenční čas 3,09 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,20 (velmi široký s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), ío 7,27-7,22 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 1H), 3,933,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,11-3,02 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (42)
Výtěžek = 60,6 %; hmotnostní spektrum: 411,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,9 %, retenční čas 4,94 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,25 (velmi široký s, 1H), 10,98 (s, 1H),7,927,79 (m, 1 H),7,71 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,28 (br d, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,9720 6,92 (m, 1H), 6,44 (d, J= m7,17 Hz, 1H), 4,60-3,70 (m, 3H[2+1]), 3,12 (t, J= 7,15 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (43)
Výtěžek = 76 %; teplota tání 258 - 261 °C; hmotnostní spektrum: 388,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 98,8 %, retenční čas 4,00 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,25 (br s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,59 (br d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,29 Hz, 1H),
6,74 (d, J=8,29 Hz, 1H) 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,89-3,71 (m, 2H),
2,90-2,85 (m, 2H)
- 48 Terc-butyl-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}-amino)acetát (TFA sůl) (44)
Výtěžek = 72 %; hmotnostní spektrum: 382,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 98,2 %, retenční čas 4,37 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,30 (v br s, 1H, zaměnitelné), 7,92 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,82 (d, J= 7,54 Hz, 1H), ), 7,75 (d, J= 8,23 Hz, 1H), 7,61 (br d, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,45 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,50-3,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) {2-[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)-acetonitril (di TFA) (45)
Výtěžek = 62 %; hmotnostní spektrum: 325,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 382 nm): 90,0 %, retenční čas 2,67 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,60 (v br s, 1H, zaměnitelné), 7,99 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,90 (d, J= 7,92 Hz, 1H), 7,75-7,49 (m, 3H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,39 (d, J= 7,16 Hz, 1H), 5,50-4,00 (m, 3H, zaměnitelné), 3,80-3,5 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 2H).
{2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)-acetonitril (di TFA) (46)
Výtěžek = 86 %; hmotnostní spektrum: 311,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 382 nm): 95 %, retenční čas 2,64 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,60 (v br s, 1H, zaměnitelné), 7,95-7,86 (m, 3H), 7,73 (d, J= 7,91 Hz, 1H), 7,59 (br d, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,287,22 (m, 1H), 6,43 (d, J= 7,16 Hz, 1H), 5,50-4,00 (m, 3H, zaměnitelné), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H).
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (di TFA sůl) (47)
Výtěžek = 54 %; teplota tání 204 - 205 °C; hmotnostní spektrum: 353,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 272 nm): 98 %, retenční čas 2,75 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,4 (v br s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H). 7,90 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55 (br d, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,804,00 (m, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,14 Hz, 6H), 2,11-1,99 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (di TFA sůl) (48)
Výtěžek = 12 %; teplota tání 228 - 230 °C; hmotnostní spektrum: 379,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99,9 %, retenční čas 2,84 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 9,18 (br s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,74 ( d, J =
7,91 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 5,25-4,30 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 2H), 3,633,50 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H), 3,07-2,92 (m, 2H), 1,90-1,30 (m, 6H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril (di TFA sůl) (49)
Výtěžek = 46 %; teplota tání 219 - 220 °C; hmotnostní spektrum: 376,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 270 nm) 99,8 %, retenční čas 2,73 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 14,15 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,54 (br d, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,50-3,88 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,103,05 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]acetonitril (50) Výtěžek = 78 %; hmotnostní spektrum: 358,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 254 nm): 99,2 %, retenční čas 4,40 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,30 (br t, 1H), 7,84 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,46-7,34 (m, 5H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,47 (d, J= 7,14 Hz, 1H), 5,2-4,5 (m, 1H), 4,86 (brd, 2H).
- 50 lsopropyl-3-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}-amino)propanoát (51)
Výtěžek = 5 %; hmotnostní spektrum: 382,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 254 nm): 98 %, retenční čas 5,66 min s 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,56 (br d, 1H), 7,97 (d, J= 7,16 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,91 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,337,26 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 1,29 (d, J= 6,40 Hz, 6H).
ío 1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (52)
Výtěžek = 44 %; hmotnostní spektrum: 326,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,26 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 10,81 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,84 (d, J = 7,54
Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,437,32 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,65-4,50 (br s, 1H, zaměnitelné), 3,80-3,50 (m, 4H), 1,90-170 (m, 2H)
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}20 -acetonitril (di TFA sůl) (53)
Výtěžek = 46 %; hmotnostní spektrum: 359,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,7 %, retenční čas 2,56 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,87 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,29-8,26 (m, 2H), 7,84-7,63 (m, 4H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,97 (br d, 2H).
(2-aminopyrimidin-4-yl)(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (54)
Suspenze sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) ve 2M roztoku amoniaku v ethanolu (10 ml) byla zahřívána na 150 °C v Parrově přístroji 3 hod.
Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a vytvořená žlutá sraženina byla odfiltrována a důkladně promyta směsí ethanol/voda 1 : 1 • · ·
- 51 • · · · a vodou. Sraženina byla sušena ve vakuu při 40 °C za získání 48 mg (51 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum: 268,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 95 %, retenční čas 3,20 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 10,92 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,79 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,01 Hz, 1H), 7,42-7,15 (m, 5H), 6,34 (d, J = 7,54 Hz, 1H)
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (di TFA sůl) (55)
Výtěžek = 46,5 %; hmotnostní spektrum: 359,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek) 99 %, retenční čas 2,55 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,33 (br t, 1H), 7,957,93 (br d, 2H), 7,79 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 5,05 (br d, 2H), 5,6-4,4 (br s, 1H).
Terc-butyl-4-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]-fenylkarbamát (56)
Výtěžek = 75 %; hmotnostní spektrum: 487,2 (M+1); HPLC (podmínky d, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 6,30 min.
1H NMR (DMSO-c/6): δ 10,86 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,51 (br t, 1H), 7,44-7,34 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,33 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,88-3,78 (m, 2H), 2,942,89 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
(2-{[2-(4-aminofenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)(1,3-benzothiazol-2-yl)-acetonitril (di TFA) (57)
Výtěžek = 73 % (sůl); hmotnostní spektrum: 387,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98,3 %, retenční čas 3,02 min • · 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,93 (br d, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,40 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,9-4,2 (v br s, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (58)
Výtěžek = 75 %; hmotnostní spektrum: 432,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 4,26 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,85 (br t, 1H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,4-4,7 (velmi široký s, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (59)
Výtěžek = 76 %; hmotnostní spektrum: 402,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,9 %, retenční čas 4,59 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,82 (br t, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,2-3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (60)
Výtěžek = 76 %; hmotnostní spektrum: 390,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,7 %, retenční čas 4,41 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,88 (br t, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,60 (br d, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33-7,16 (m, 4H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20-3,60 (m, 3H), 3,04 (t, J = 7,14 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-({2-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)-pyrimidin-4-yl]acetonitril (61)
Výtěžek = 84 %; hmotnostní spektrum: 440,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,3 %, retenční čas 4,79 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,89 (br t, 1H), 7,75-7,54 (m, 7H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,45-3,70 (m, 3H), 3,11 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (TFA) (62)
Výtěžek = 47 % (sůl); hmotnostní spektrum: 386,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,87 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,83 (br t, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,50-7,24 8m, 9H), 6,42 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,90 (br t, 1H), 4,48-3,75 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-{[3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}ethyl)-amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril (63)
Výtěžek = 89 %; hmotnostní spektrum: 456,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97,8 %, retenční čas 3,78 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,29-8,19 (m, 1H), 8,00 (br t, 1H), 7,87 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,70-6,58 (m, 2H), 6,50 (d, J= 6,78 Hz, 1H), 4,65-3,60 (m, 5H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (TFA) (64)
Výtěžek = 70 % (sůl); hmotnostní spektrum: 406,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,7 %, retenční čas
4,91 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,85-7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, 1H), 7,41-7,24 (m, 7H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,98-3,50 (m, 3H), 3,04-2,99 (m, 2H).
• · « «I
- 54 •β ·» »· ····
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (65)
Výtěžek = 56 % (sůl); hmotnostní spektrum: 440,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,6 %, retenční čas 5,15 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,75-7,73 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20-3,60 (m, 3H), 3,01 (t, J= 6,78 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (66)
Výtěžek = 69 % (sůl); hmotnostní spektrum: 402,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek) 99,6 %, retenční čas 4,33 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,75-7,69 (m, 3H), 7,61 (br d, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,15-3,65 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,9-2,85 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (TFA) (67)
Výtěžek = 72 % (sůl); hmotnostní spektrum: 386,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 100 % retenční čas 4,66 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,87 (br t, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,47 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,20-3,55 (m, 3H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (TFA) (68)
Výtěžek = 34 % (sůl); hmotnostní spektrum: 390,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98,4 %, retenční čas 4,72 min • 6 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,90-7,67 (m, 3H), 7,57 (br d, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 3H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,50-3,70 (m, 3H), 3,05-3,00 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (69)
Výtěžek = 71 %; hmotnostní spektrum: 464,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 5,34 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,80-7,68 (m, 3H), 7,60 (br d, 1H), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,0-3,40 (m, 3H), 2,99 (t, J = Q,78 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (70)
Výtěžek = 55 %; hmotnostní spektrum: 464,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 5,29 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,88 (br t, 1H), 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,64 (br d, 1H), 7,58 (br d, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,32-7,17 (m, 5H), 7,066,91 (m, 1H), 6,88-6,85 (m, 3H), 6,42 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,22-3,60 (m, 3H), 3,01 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (71)
Výtěžek = 96 %; hmotnostní spektrum: 450,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,6 %, retenční čas 5,01 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,81-7,68 (m, 3H), 7,60 (br d, 1H), 7,53 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 6,43 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,12-3,55 (m, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (72) • · ·« 99 • · ·
- 56 » » • »·· · · • · ·· • * ' • * ··· ·* * < · e · ·· 99
99 » 9 9 · • * · « · · • * *· • fr ··» »
Výtěžek = 73 %; hmotnostní spektrum: 389,8 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,6 %, retenční čas 4,72 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,75-7,70 (m, 3H), 7,59 (br d, 1H), 7,45-7,34 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,32-3,65 (m, 3H [2+1]), 2,99 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-[1,1 ’-bifenyl]-4-ylethyl)am ino]pyrimid in-4-yljacetonitril (73)
Výtěžek = 24 %; hmotnostní spektrum: 448,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97,8 %, retenční čas 5,08 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,00-7,63 (m, 7H), 7,49-7,33 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,15-3,40 (m, 3H[2+1]), 3,20-3,08 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}ethyl)-amino]pyrimidin-4-yl)acetonitril (74)
Výtěžek = 33,8 %; hmotnostní spektrum: 417,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98,7 %, retenční čas 4,21 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,21 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,88 (br t, 1H), 7,757,68 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,54 (br d, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,55-3,10 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (75)
Výtěžek = 77,6 %; hmotnostní spektrum: 361,2 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,4 %, retenční čas 2,79 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,67 (br d, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), ·* » * » · • · • e « · « * ·· »·< · *> · • · »
- 57 ·· «
·· • · ·· * - · · ·· ··
7,33-7,28 (m, 1H), 6,51 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,05-4,25 (m, 3H[2+1]),
4.10- 3,98 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (76)
Výtěžek = 70 %; hmotnostní spektrum: 374,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 94,8 %, retenční čas 3,40 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,95 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,30-3,85 (m, 3H), 3,62-3,48 (m, 2H), 2,21-2,06 (m, 2H).
4-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)-ethyl]benzensulfonamid (77)
Výtěžek = 80 %; hmotnostní spektrum: 449,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,28 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,20 (v br s, 1H, zaměnitelné), 7,81-7,65 (m, 5H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,44-7,22 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H),
4.10- 3,80 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H).
{2-[(2-pyridin-3-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}[5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril (di TFA) (78)
Výtěžek = 30 %; hmotnostní spektrum: 441,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 96 %, retenční čas 3,39 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,20 (v br s, 1H, zaměnitelné), 8,77 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,70-8,67 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,10-3,85 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(1 H-tetraazol-5-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yljacetonitril (TFA) (79) • · · ·
- 58 • ·
Výtěžek = 31 %; hmotnostní spektrum: 447,8 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 2,60 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,40-8,29 (br d, 1H, zaměnitelné), 7,78-7,60 (m, 4H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,25-5,05 (m, 2H).
Příklad 3: Příprava 1,3-benzothiazol-2-vl[2-(benzvloxv)pyrimidin-4-vn-acetonitrilu (80)
K suspenzi NaH (60 % v oleji, 0,056 g, 1,4 mmol) v suchém DMA (1 ml) byl přidán roztok benzylalkoholu (0,07 ml, 0,7 mmol) v suchém DMA (1 ml) a suspenze byla míchána 1 hod při teplotě laboratoře v inertní atmosféře. Po kapkách byl přidán roztok součeniny 1 v DMA (1 ml) a suspenze byla zahřívána na 100 °C za míchání v inertní atmosféře ON. Reakční směs byla ochlazena a reakce byla ukončena přidáním vody a nasyceného vodného roztoku NaCI (až do 15 ml celkového objemu). Po 2 hod při 4 °C byla vytvořená sraženina odfiltrována a promývána vodou až do neutrálního pH. Získaná pevná látka byla vařena pod zpětným chladičem v acetonitrilu, ochlazena na laboratorní teplotu, potom odfiltrována a promyta acetonitrilem (3 x). Zbytek byl sušen ve vakuu při 40 °C ON, za získání 0,082 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku: teplota tání 196 - 198 °C, hmotnostní spektrum: 359,0 (M+1); HPLC (podmínky a, 262 nm): 99 %, retenční čas 4,99 min. 1HNMR (DMSO-c/6): δ 12,74 (br s, 1H, zaměnitelné) 7,95 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 4H), 7,29-7,19 (m, 1H), 6,74-6,61 (br d, 1H), 5,68 (s, 2H)
Použitím výše popsaného postupu z příkladu 4 a vhodných výchozích látek a reagencií mohly být získány následující další benzothiazolové deriváty vzorce III.
···· · · · · ·· · · ·«·· · • ·· ···· · _ 59 - ..........
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-pyridin-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (81)
Výtěžek = 20 %; hmotnostní spektrum: 436,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97 %, retenční čas 3,43 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 9,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71-8,68 (br d, 1H), 8,42-8,38 (m, 1H), 7,98-7,84 (m, 4H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,71 (br d, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,15-3,50 (m, 1H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (82)
Výtěžek = 20 %; hmotnostní spektrum: 360,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97,9 %, retenční čas 2,91 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,77 (dd, J = 6,41 Hz, 1,51 Hz, 2H), 8,01 (br d, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 7,70 (d, J =
7,91 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,79 (br d, 1H),
5,85 (s, 2H), 5,15-3,80 (m, 1H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (83)
Výtěžek = 42 % (sůl); hmotnostní spektrum: 360,0 (M+1); HPLC (podmínky c, 254 nm): 96 %, retenční čas 3,30 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,66 (d, J = 4,9Hz, 1H), 7,97-7,88 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,03 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (84)
Výtěžek = 33 % (sůl); hmotnostní spektrum: 386,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek) 88 %, retenční čas 2,93 min • · • · · ·
- 60 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,98 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H),
7,91 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,457,38 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,66 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,03 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,54 Hz, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril (85)
Výtěžek = 61 %; hmotnostní spektrum: 387,0 (M-1); HPLC (podmínky d, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 5,74 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 12,69 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,92 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,41-7,55 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (86)
Výtěžek = 65 % (sůl); hmotnostní spektrum: 357,8 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas
2,86 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,91 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,71-8,68 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,457,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,39 Hz, 1H), 5,76 (s, 3H), 5,9-5,0 (velmi široký s, 1H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (87)
Výtěžek = 27 %; hmotnostní spektrum: 400,8 (M-1); HPLC (podmínky d, max. rozmezí vlnových délek): 95 %, retenční čas 5,79 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 12,65 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,82-7,70 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85-4,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,12-3,07 (m, 2H).
- 61 1.3- benzoth iazo I-2-y I [2-([ 1,1 ’-bifenyl]-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]-acetonitril (88)
Výtěžek = 40 %; hmotnostní spektrum: 433,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 7,12 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 12,74 (br s, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,56-7,37 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,67 (br d, 1H), 5,77 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (89) 11998
Výtěžek = 18 %; hmotnostní spektrum: 447,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 92 %, retenční čas 5,24 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 12,71 (br s, 1H), 7,95 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,90-7,72 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (br d, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,65 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (90)
Výtěžek = 5 %; hmotnostní spektrum: 424,8 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 6,79 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 7,82-7,72 (m, 3H), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), ), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,53-6,50 (brd, 1H), 5,51 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-({3-[(dimethylamino)methyl]benzyl}oxy)-pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (91)
Výtěžek = 28 %; hmotnostní spektrum: 416,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 2,96 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 9,79 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,93-7,90 (m, 2H),
7,74-7,39 (m, 7H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,73 (d, J = 6,11 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,72 (s, 6H)
- 62 1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(1 -oxidopyridin-3-yl)methoxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (92) 12149
Výtěžek = 16 %; hmotnostní spektrum: 3,74,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 90 %, retenční čas 2,78 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,94-7,64 (m, 6H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,05-3,00 (m, 8H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-(morfolin-4-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (93)
Výtěžek = 20 %; hmotnostní spektrum: 458,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 2,80 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,03 Hz, 1H), 7,987,94 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,62-7,33 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,82-6,68 (br d, 1H), 5,64 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-pyridin-2-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (TFA) (94)
Výtěžek = 34 %; hmotnostní spektrum: 435,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,22 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,80 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 8,24 -7,79 (m, 10H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,82 (br d, 1H), 5,89 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (95)
Výtěžek = 15 %; hmotnostní spektrum: 456,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97 %, retenční čas 3,00 min 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (br s, 1H, zaměnitelné), 7,93-7,39 (m,
10H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,28 (d, J = 4,9
Hz, 1H), 3,80-3,20 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H), 1,79-1,27 (m, 6H).
• · · · • · · ·
- 63 - ..........
Příklad 4: Příprava 1,3-benzothiazol-2-vlf2-(4-methoxyfenoxv)-pyrimidin-4-vHacetonitrilu (96)
K roztoku sloučeniny 1 (0,300 g, 1,05 mmol) v DMSO (7 ml) byly přidány 4-methoxyfenol (0,261 g, 2,1 mmol) a uhličitan česný (1,7 g, 5,25 mmol) a suspenze byla třepána při 100 °C 8 dnů. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs vlita na směs ledu a vody a produkt byl extrahován AcOEt. Organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány do sucha. Zbytek byl rozetřen s horkým EtOH, potom odfiltrován a sušen ve vakuu při 50 °C přes noc, za získání 202 mg (51 %) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum: 375,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 5,21 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,16 (br d, 1H), 7,60 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,457,37 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,83 (br d, 1H),
3,86 (s, 3H).
Použitím způsobu popsaného výše v příkladu 4 a vhodných výchozích látek a reakčních činidel bylo možno získat následující benzothiazolové deriváty vzorce III.
1,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (97) Výtěžek = 42 %; hmotnostní spektrum: 415,0 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 90 %, retenční čas 6,16 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 12,97 (br s, 1H, zaměnitelné), 8,20-8,05 (br d, 1H), 7,60-7,56 (br d, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,107,05 (m, 2H), 6,79 (d, J = 5,65 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (m, 3H).
{2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (98) • · _ g4 - ···· ·· ·· ’·
Výtěžek = 8,5 %; hmotnostní spektrum: 469,2 (M-1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 94,8 %, retenční čas 4,10 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,18-8,10 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,28-7,10 (m, 5H), 6,83 (br d, 1H), 3,23-3,17 (m, 4H), 2,07 (s, 3H).
[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl][5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril (99)
Výtěžek = 33 %; hmotnostní spektrum: 443,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 6,09 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,04-7,89 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 6,40 Hz, 1H),
3,87 (s, 3H).
Příklad 5: 1,3-benzothiazol-2-vl(pyrimidin-4-vl)acetonitril (100)
K roztoku sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v kyselině octové byl přidán octan sodný (29 mg, 0,35 mmol) a paladium na uhlí (20 mg). Suspenze byla zahřívána na 70 °C při tlaku vodíku 0,35 MPa 3 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla suspenze zfiltrována přes celit a kyselina octová byla odpařena. Jasně žlutý prášek byl převeden do ethylacetátu a vodného hydroxidu sodného s koncentrací 10 %. Po třech extrakcích byly organické fáze důkladně promyty roztokem soli, potom sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány do sucha. Po vyčištění preparativní HPLC a sušení ve vakuu při 50 °C bylo získáno 12 mg (13 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum: 253,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 3,35 min 1H NMR (DMSO-c/6): δ 8,61 (s, 1H), 8,00-7,73 (m, 3H), 7,44-7,39 (m,
1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,90 (brd, 1H), 3,87 (s, 3H).
·· · · · · » ··· · • ·· · · · · · · * _ θ5 - ..............
Příklad 6: N-f2-({4-[1,3-benzothiazol-2-vl(kvano)methyl1pvrimidin-2-vl)-amino)ethyl1-4-chlorbenzamid (TFA sůl) (101)
K roztoku sloučeniny 46 (0,1 g, 0,32 mmol) v DCM/DMF 3/1 (4 ml) byl přidán p-chlorbenzoylchlorid (0,056 g, 0,32 mmol) a triethylamin (0,09 ml, 0,64 mmol) a roztok byl třepán přes noc při laboratorní teplotě a potom 3 hod při 40 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla vytvořená sraženina zfiltrována a promyta DCM a potom vodou. Po rekrystalizaci v acetonitrilu bylo získáno 98 mg (68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě báze jako žlutého prášku.
Tento produkt byl převeden do směsi DCM/TFA. Žlutá lehká pevná látka, která se vytvořila přidáním etheru byla odfiltrována, promyta etherem (3 x) a potom sušena ve vakuu při 40 °C, za získání 105 mg sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum: 449,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 95 %, retenční čas 3,99 min 1H NMR (DMSO-cř6): δ 8,80-8,75 (m, 1H), 7,96-7,41 (m, 9H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78,1 H), 4,50-3,30 (m, 5H).
Příklad 7: Příprava 1,3-benzothiazol-2-vl(2-methoxv-4-pyrimidinvl)-acetonitrilu (102)
K suspenzi sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchém MeOH (3 ml) byl přidán MeONa (0,08 g, 1,4 mmol) a Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol) a suspenze byla zahřívána na 60 °C 6 dnů. Přítomná pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl zakoncentrován téměř do sucha. Získaný pevný zbytek byl promýván vodou až do neutrálního pH, a potom sušen ve vakuu při 40 °C za získání 44 mg (45 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku: teplota tání 234. °C rozkl., hmotnostní spektrum: 283 (M+1); HPLC (podmínky a, 262 nm): 97 %, retenční čas 3,40 min;
- 66 1HNMR (DMSO-c/6): δ 7,79 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,53 (brd, 1H), 4,02 (s, 3H)
Příklad 8: Příprava farmaceutického prostředku
Následující příklady zaměřené na farmaceutické prostředky ilustrují některé reprezentativní prostředky podle předkládaného vynálezu, na které však není vynález omezen.
Prostředek 1 - tablety
Benzazolová sloučenina vzorce I se smíchá jako suchý prášek se suchým želatinovým pojivém ve hmotnostním poměru přibližně 1 : 2. Jako mazadlo se přidá menší množství stearanu hořečnatého. Ze směsi se na tabletovacím lisu zformují tablety o hmotnosti 240 až 270 mg (80 až 90 mg účinné benzazolové sloučeniny v tabletě).
Prostředek 2 - kapsle
Benzazolová sloučenina vzorce I se smíchá jako suchý prášek se škrobovým ředivem přibližně ve hmotnostním poměru 1:1. Směs se naplní do 250 mg kapslí (125 mg účinné benzazolové sloučeniny na kapsli).
Prostředek 3 - kapalina
Benzazolová sloučenina vzorce I (1250 mg), sacharóza (1,75 g) a xanthanová guma (4 mg) se smíchají, prošijí přes síto 10 mesh (velikost otvorů 2,00 mm) a potom smíchají s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a sodné sóly karboxymethylcelulózy (11 : 89, 50 mg) ve vodě. Za míchání se přidají benzoan sodný (10 mg), příchuť a barvivo zředěné vodou. Přidá se dostatečné množství vody pro vytvoření celkového objemu 5 ml.
• · • ·
- 67 Prostředek 4 - tablety
Benzazolová sloučenina vzorce I se smíchá jako suchý prášek se suchým želatinovým pojivém ve hmotnostním poměru přibližně 1 :
2. Přidá se menší množství stearanu hořečnatého jako maziva. Směs se na tabletovacím lisu zpracuje na tablety 450 až 900 mg (150 až 300 mg účinné benzazolové sloučeniny).
Prostředek 5 - injekce
Benzazolová sloučenina vzorce I se rozpustí v pufrovaném sterilním solném vodném médiu pro injekce na koncentraci přibližně 5 mg/ml.
Příklad 9: Biologické testy
Odborníci v oboru mohou snadno nalézt řadu testů, které mohou být použity pro testování účinnosti benzazolových sloučenin podle vynálezu. Níže specifikované testy jsou citovány jako příklady pro zjištění vhodnosti benzazolových sloučenin podle vynálezu pro modulaci JNK a tedy pro modulaci apoptózy.
Test na enzymy JNK2 a 3:
Testy na JNK3 a/nebo JNK2 se provádějí v 96-jamkových MTT destičkách inkubací 0,5 pg rekombinantního, předaktivovaného GSTJNK3 nebo GST-JNK2 s 1 pg rekombinantního, biotinylovaného GSTc-Jun a 2 pM 33γ-ΑΤΡ (2 nCi/pl) (74 Bq/pl), v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více benzazolových inhibitorů a v reakčním objemu 50 pl obsahujícím 50 mM Tris-HCI, pH 8,0; 10 mM MgCb; 1 mM dithiothreitol a 100 pM NaVC>4. Inkubace se provádí 120 min při laboratorní teplotě a zastaví se přidáním 200 pl roztoku obsahujícího 250 pg kuliček SPA potažených streptavidinem (Amersham, lne.)*, 5 mM EDTA, 0,1 % Triton X-100 a 50 pM ATP, ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem. Po inkubaci 60 min při laboratorní teplotě se provede sedimentace kuliček centrifugací při • · · • · ·
- 68 1500 x g 5 min, provede se resuspendování ve 200 pl PBS s obsahem 5 mM EDTA, 0,1 % Triton X-100 a 50 μΜ ATP a radioaktivita se měří ve scintilačním β-čítači po sedimentaci kuliček, jak bylo popsáno výše. Náhradou GST-c Jun za biotinylovaný GST-1ATF2 nebo myelinový bazický protein může být tento test použit pro měření inhibice předaktivovaného p38, popřípadě ERK MAP kináz.
Reprezentativní hodnoty pro příklady sloučenin se uvádějí v následující tabulce:
Sloučenina JNK3 JNK2 p38 ERK2
No IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM)
1 290 500 >30000 >30000
4 350 970 >30000 >30000
10 70 210 >30000 >30000
15 950 2300 >30000 >30000
23 510 1800 >30000 >30000
80 60 250 >30000 >30000
96 30 300 >30000 >30000
102 105 450 >30000 >30000
Hodnoty uvedené pro JNK2 a 3, p38 a ERK2 jsou hodnoty IC50 (nM), tj. množství nezbytná pro dosažení 50% inhibice cíle (například • *
- 69 - ......
JNK2 nebo 3). Sloučenina no. označuje testovanou sloučeninu pod číslem uvedeným v příkladech výše. Z tabulky by mělo být zřejmé, že testované sloučeniny mají významný vliv jak na JNK2, tak i zejména na JNK 3, ale v podstatě žádný účinek na p38 a ERK2, čímž je dosaženo poměrně selektivního inhibičního účinku.
Testované sloučeniny vzorce I mají inhibici IC50 vzhledem k JNK3 nižší než 10 μΜ, výhodně nižší než 0,1 μΜ.
V následující části se uvádějí testy in vitro a in vivo, kterými je možno testovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro potvrzení jejich inhibični aktivity na JNK a tedy aktivity regulující (tj. inhibující) apoptózu.
A. Kultura sympatických neuronů a test přežívání (in vitro)
Sympatické neurony z horních krčních ganglií (SCG) novorozených krys (p4) se disociují v dispáze, zaočkují na hustotu 104 buněk/cm2 do 48-jamkových MTT destiček potažených kolagenem z krysího ocasu a kultivují v Leibowitzové médiu obsahujícím 5% krysí sérum, 0,75 pg/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) a arabinosin 105M. Smrt buněk se indukuje v den 4 po vysetí a vystavení kultury médiu s obsahem 10 pg/ml protilátky proti NGF (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.), a žádný NGF nebo arabinosin, v přítomnosti nebo nepřítomnosti benzazolových inhibitorů. 24 hod po indukci smrti buněk se provede zjištění viability buněk inkubací kultury 1 hod při 37 °C v 0,5 mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Po inkubaci v MTT se buňky resuspendují v DMSO, převedou na 96-jamkovou MTT destičku a viabilita buněk se vyhodnocuje měřením optické hustoty při 590 nm.
Tento test ukazuje, že sloučeniny vzorce I (např. sloučeniny (1), (25), (90)) zachraňují neurony před hynutím (míra přežití neuronů až 80 %).
• · · » ··* · · · • · · · · · ♦ · · ·
9 9 9 9 9 · 9 9 9 · _ 70 - ···· *“* ·· ·
B. Test uvolňování 11-2 (in vitro)
Buňky Jurkat, linie lidské leukémie T-buněk (American Type Culture Collection # TIB 152) byly kultivovány v médiu RPMI 1640 (Gibco, BRL) doplněném 10 % teplem aktivovaného FCS, glutaminem a materiálem Penstrep. Suspenze buněk v tomto médiu se zředí na 2.106 buněk/ml. Buňky byly vysety (2.105 buněk/jamku) na 96jamkovou destičku s obsahem různé koncentrace testované sloučeniny (konečná koncentrace sloučenin 10, 3, 1, 0,3, 0,1 μΜ). ίο Směs se inkubuje 30 min při 37 °C v atmosféře zvlhčeného CO2. Na buňky se potom působí 10 μί PMA + lonomycin (konečné koncentrace 0,1 μΜ a 1 μΜ) ve všech jamkách kromě negativní kontroly. Do jamek bez testovaných sloučenin se přidá 10 μί RPMI 2% DMSO (= 0,1 % konečné koncentrace). Buňky se inkubují 24 hod při 37 °C a potom se supematant sklidí (zamrazí se při -20 °C, pokud se nepoužije stejný den) před provedením testu IL-2 ELISA na supernatantu.
B1. Test IL-2 ELISA (in vitro)
Uvolňování IL-2 do média PMA+lono-stimulovanými buňkami
Jurkat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin se zjišťuje metodou ELISA. Používá se následujícího postupu:
Roztoky:
Promývací pufr: PBS-Tween 0,05 %
Diluent: PBS-Tween 0,05 %
Substrátový roztok: Kyselina citrónová 0,1M/Na2HPO4 0,1M
Zastavovací roztok: FÍ2SO4 20 %
Odpovídající páry protilátek/standard:
Firmy R&D Systems • ·
- 71 B2. Monoklonální protilátka proti lidskému IL-2 (MAB602) (zachytávání)
Biotinylovaná protilátka proti lidskému IL-2 (BAF202) (detekce)
Rekombinantní lidský IL-2 (202-IL-010) (standard)
Příprava destičky
100 μΙ zachytávací protilátky zředěné v PBS na koncentrace 5 pg/ml se převede do 96-jamkové destičky pro ELISA a inkubuje se přes noc při laboratorní teplotě.
ío Každá jamka se odsaje a třikrát promyje promývacím pufrem. Po posledním promytí se destička ponechá okapat.
1. Saturace 200 μΙ PBS-10 % FCS. Inkubace 1 hod při laboratorní teplotě.
2. Opakování kroku promývání 2.
Postup testu
1. Přidá se 100 μΙ vzorku nebo standardu (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) a inkubuje se 2 hod při laboratorní teplotě.
2. Provede se trojnásobné promytí.
3. Přidá se 100 μΙ biotinylované protilátky proti lidskému IL-2 s koncentrací 12,5 ng/ml. Směs se inkubuje 2 hod při laboratorní teplotě.
4. Provede se trojnásobné promytí.
5. Přidá se 100 μΙ streptavidinu-HRP (Zymed #43-4323) v ředění 1 : 10 000, inkubuje se 30 min při laboratorní teplotě.
- 72 6. Provede se trojnásobné promytí.
7. Přidá se 100 pl substrátového roztoku (kyselina citronová/Na2HP04 (1:1) + H2O2 1 : 2000 + OPD). Inkubuje se 20 až 30 min při laboratorní teplotě.
8. Do každé jamky se přidá 50 μΙ zastavovacího roztoku.
9. Pomocí odečítacího zařízení pro mikrotitrační destičky nastaveného na 450 nm s korekcí při 570 nm se určí optická densita.
Na základě tohoto testu bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I (například sloučeniny (1), (10), (83)) snižují produkci IL-2 o více než 30 % při koncentraci 3 μΜ. Použitím sloučenin I se tedy dosáhne snížení hladiny zánětlivých cytokinů.
C. Reportérovy test C-Jun (in vitro)
Buněčná kultura
Buňky Hlr c-Jun HeLa se kultivují v médiu DMEM High Glc doplněném 10 % FCS (Sigma), 2 mM glutaminem (Gibco), P/S, hygromycinem b 100 pg/ml a G418 250 pg/ml.
Příprava buněčné kultury
Banky buněk
Buňky se uchovávají zamražené v kryoampulích v kapalném dusíku v objemech 1,8 ml buněčné suspenze v kultivačním médiu s obsahem 10 % dimethylsulfoxidu.
Buňky se v kultuře udržují ne více než dvacet pasáží.
Rozmražování buněčné kultury
Pokud je nezbytné, zamražené ampulky s buňkami se rychle rozmrazí při 37 °C ve vodní lázni mírným převracením až do téměř úplného roztáni. Potom se buněčné suspenze přidají do 10 ml • · ·
- 73 - ...... ·’ ·* kultivačního média. Buněčná suspenze se potom centrifuguje 5 min při 1200 ot/min, supernetant se odstraní a usazené buňky se znovu resuspendují do média a přidají se do láhve 175 cm2 s obsahem 25 ml roztoku. Láhve se inkubují při 37 °C v atmosféře 5 % CO2.
Pasážováníbuněk
Sériová subkultivace (pasážování) buněk se provádí při dosažení monovrstev s 80 % konfluence. Médium v každé láhvi se odstraní a monovrstva se promyje 10 až 15 ml roztoku fosfátového pufru (PBS). K monovrstvě buněk se přidá roztok trypsin-EDTA, ío inkubuje se při 37° C a občas mírně se poklepává na láhve pro uvolnění buněk. Úplné uvolnění a rozpad buněčné monovrstvy na jednotlivé buňky se potvrdí mikroskopickým pozorováním. Buňky se potom resuspendují v 10 ml úplného média a centrifugují se 5 min při 1200 ot/min. Supernatant se odlije, buňky se resuspendují v kultivačním médiu a zředí se v poměru 1/5 v láhvích 175 cm2.
Den 0 ráno
Příprava buněk pro transfekce
Buňky z láhví v téměř konfluentních kulturách se uvolní a rozdělí na jednotlivé buňky působením trypsinu jak bylo popsáno výše. Buňky se resuspendují v kultivačním médiu a počítají. Buněčná suspenze se zředí médiem za získání koncentrace přibližně 3,5 χ 106 buněk/ml a 1 ml buněčné suspenze se přidá do dvou 10 cm kultivačních misek obsahujících 9 ml kultivačního média. Misky se inkubují při 37 °C ve zvlhčené atmosféře 5 % CO2 ve vzduchu.
Den 0 večer
Transfekce
Kontrola 0,2 pg pTK Renilla, 5,8 pg pBluescript KS, 500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6
- 74 Indukce 0,1 pg pMEKKI, 0,2 pg pTK Renilla, 5,7 pg pBluescript KS, 500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6 30’ při laboratorní teplotě
Do vysetých buněk se přidá transfekční směs. Misky se inkubují přes noc při 37 °C ve zvlhčené atmosféře 5 % CO2 ve vzduchu.
Den 1
Připraví se 96-jamkové destičky s obsahem 100 pl kultivačního média na jamku.
Negativní kontrola (vehikulum): 2 pl DMSO se přidají ke 100 pl (s trojnásobným opakováním).
Sloučenina: 2 pl zásobního ředění sloučeniny Hit se přidají ke 100 pl (s trojnásobným opakováním).
Transfekované buňky se trypsinizují a resuspendují ve 12 ml kultivačního média.
Do každé 96-jamkové destičky se přidá 100 pl naředěného materiálu.
Destička se inkubuje přes noc při 37 °C ve zvlhčené atmosféře 5 % CO2 ve vzduchu.
Ředění sloučeniny Hit
Zásobní roztoky sloučeniny Hit mají následující koncentrace:
3, 1 a 0,1 mM ve 100% DMSO.
Den 2
Postup testu
Testovací systém Dual-Luciferase™ Reportér Assay System (Promega)
Z misky se odstraní médium a buňky se promyjí dvakrát 100 pl PBS. Před přidáním činidla se oplachovací roztok úplně odstraní. Do » · • * • · • · ·
- 75 každé kultivační jamky se přidá 5 pl 1 x PLB. Kultivační destičky se umístí na kývací desku nebo orbitální třepačku za mírného kývání/třepání pro zajištění úplného a rovnoměrného pokrytí buněčné monovrstvy 1 x PLB. Kultivační destičky se kývají při laboratorní teplotě 15 min. 20 pl lyzátu se převede do bílé opakní 96-jamkové destičky. Odečítá se v luminometru.
- Nástřik 50 μΙ činidla Luciferase Assay Reagent II, čekání 5”, odečítání 10”
- Nástřik 50 μΙ činidla Stop & Glo® Reagent, čekání 5”, odečítání 10”
Test systému RLU Luciferase/RLU Renilla*1000
Tento test ukazuje, že testované sloučeniny vzorce I (například sloučeniny (33), (93), (95)) inhibují více než 50 % aktivity JNK při koncentraci 10 μΜ. Tento test tedy ukazuje, že sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro inhibici apoptózy.
D. Endotoxinovy šok u myší indukovaný LPS (in vivo)
Schopnost inhibitorů JNK vzorce I podstatně snížit hladinu zánětlivých cytokinů indukovaných podáním LPS může být testována pomocí následujícího protokolu:
LPS (S. abortus-Galanos Lab.-) byl vstříknut (200 mg/kg, i.v.) samcům myší C57BL/6 pro indukci endotoxinového šoku, a byly podány sloučeniny (0,1, 1, 10, 30 mg/kg) nebo NaCl (200 μΜ) intravenózně (10 ml/kg) 15 min před testovacím podáním LPS. Z orbitálního sinu byla v různých časových odstupech po podání LPS odebírána heparinizovaná krev a krev byla centrifugována při 9000 ot/min 10 min při 4 °C, aby byl získán supernatant pro měření produkce cytokinů u myši kitem ELISA jako IFNy (Duoset R&D Ref. DY485).
• « « • · * · · ·
- 76 E. Celková ischemie u osmáků (Gerbil) (in vivo)
Schopnost inhibitorů JNK vzorce I bránit hynutí buněk v průběhu záchvatu mrtvice je možno zjišťovat pomocí následujícího protokolu:
1. Metoda * Chirurgický zákrok
Anestézie: halothan nebo isofluran (0,5 až 4%).
Oholení krku a zářez do kůže.
Uvolnění společných krkavic (levé a pravé) z tkáně.
io - Uzavření arterií mikrosvorkami Bulldog na 5 minut.
Dezinfekce místa zákroku (Betadine®) a zašití kůže (Autoclip® nebo Michelovy svorky).
Umístění zvířat pod infralampou až do procitnutí.
Umístění zvířat ve zvěřinci v individuálních klecích.
* Usmrcení zvířat dnů po ischemii (dekapitace nebo předávkování pentobarbitalu).
Odebrání vzorků mozku.
* Histologické parametry
Zamražení mozku v isopentanu (-20 °C)
Vytvoření řezů hipokampu pomocí kryomikrotomu (20 pm). Barvení kresylovou violetí a/nebo metodou TUNEL.
- Vyhodnocení poškození (v částech CA1/CA2 hipokampu).
Modifikované skére podle Gerharda & Boasta nebo • v
- 77 »* »» • · · * · * t · · · « · · <
• » »· · · • · « · · * « ·»» ·»·· Λ9 ·* ·· ·· ·*··
Počítání buněk v CA1/CA2 * Biochemické parametry
Mikrořezy mozkových struktur
Zjišťované parametry: Fragmentace DNA, laktát, penetrace vápníku
Analytické metody: ELISA, kolorimetrie, enzymologie, radiometrie
2. Ošetření
Podání testované sloučeniny nebo vehikula: 15 min po reperfuzi (5 až 10 min po probrání z anestézie).
Standardní protokol zvířat: 5 skupin po 10 (skupina A: kontrola, skupiny B - D: testované látky ve třech dávkách, a skupina E: referenční sloučenina (ketamin 3 x 120 mg/kg, i.p. nebo kyselina orotová 3 x 300 mg/kg, i.p.).
Zastupuje:

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzazolové deriváty vzorce I
    10 jejich tautomery, geometrické isomery, opticky aktivní formy jako enantiomery, diastereomery a jejich racemáty, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
    X je O, S nebo NR°, kde R° je H nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkyl;
    15 G je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina pyrimidinyl;
    R1 je zvoleno ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C620 -alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxykarbonyl, nesubstituované
    25 nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, a nesubstituovaných nebo substituovaných hydrazidů;
    9 9
    9 9*· 9 f 9
    - 79 R2 je zvoleno ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl nebo heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-alkylheteroaryl, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3,
    -(SO2)R3, kde
    R3 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C-i-Ce-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo
    substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C-i-C6-alkylheteroaryl;
    s podmínkou, že jestliže X je S, a skupiny R1 a R2 znamenají H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
    s další podmínkou, že jestliže X je NH a skupiny R1 a R2 znamenají H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
    Cl
    - 80 • · · · to· a konečně s podmínkou, že jestliže X je N-CH3, a skupiny R1 a R2 znamenají H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
  2. 2. Benzazolové deriváty vzorce I jejich tautomery, geometrické isomery, opticky aktivní formy jako enantiomery, diastereomery a jejich racemáty, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
    20 X je O, S nebo NR°, přičemž skupina R° je H nebo nesubstituované nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkyl;
    G je nesubstituované nebo substituovaná skupina pyrimidinyl;
    R1 je zvoleno ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny
    25 Ci-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6- 81 -thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Οι-Οθ-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin,
    5 skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxykarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid,
    10 nesubstituovaných nebo substituovaných hydrazidů;
    R2 je zvoleno ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C615 -alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl nebo heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-alkylheteroaryl, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3,
    -(SO2)R3, kde
    20 R3 a R3 jsou zvoleny ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6 alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6 alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl,
    25 nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C^-Ce-alkylheteroaryl, pro použití jako farmaceutický prostředek.
    • ·
    9 9 • · · · · ·
    - 82
  3. 3. Benzothiazolové deriváty vzorce I stejně jako jejich tautomery vzorce II podle nároku 1 nebo 2 jejich teometrické isomery, jejich opticky aktivní formy jako enantiomery, diastereomery a jejich racemáty, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
    G je nesubstituované nebo substituovaná skupina pyrimidinyl;
    R1 je zvoleno ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-Ce-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxykarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, nesubstituovaných nebo substituovaných hydrazidů;
    s podmínkou, že jestliže skupina R1 znamená H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
    Cl
    Br
    ÚN' z'
    N
    Cl =N
    F • · • · « ·
    - 83 4. Benzazolový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde
    R2 je atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkylaryl nebo skupina Cú-Ce-alkylheteroaryl, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3, -(SO2)R3, kde R3 a R3 jsou jak definováno výše.
    5. Benzazolový derivát podle nároku 4, kde R2 je atom vodíku, a R1, X a G jsou jak definováno výše.
    6. Benzazolový derivát podle některého z předcházejících nároků, kde R1 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, halogen, Cj-Ce-alkyl nebo Ci-C6-alkoxy.
    7. Benzazolový derivát podle nároku 4, kde R3 a R3 jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkylaryl, Ci-C6-alkylheteroaryl.
    8. Benzazolový derivát podle nároku 7, kde R3 a R3 je atom vodíku nebo Ci-C6-alkyl.
    9. Benzazolový derivát podle některého z předcházejících nároků, kde uvedená skupina aryl nebo heteroaryl je substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-Ce-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C-i-C6-alkoxy, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkinyl, amino, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-C6-alkoxykarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, Οι-Οθ-thioalkoxy.
    10. Benzazolový derivát podle některého z nároků 1 až 9, kde G je pyrimidinylová skupina,
    Β · · · • · · • · • · · · _ Ν
    - 84 ···· ·· ·· ·· přičemž skupina L je zvolena ze skupiny, která zahrnuje nebo která
    5 se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C-i-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny CrCe-thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C610 -alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, amino-(C1-Ci0)alkyl, skupiny amino- nesubstituovaný nebo substituovaný (C1-C10)-alkylaryl, amino- nesubstituovaný nebo substituovaný (Ci-C10)alkylheteroaryl, nesubstituované nebo substituované
    15 skupiny Ci-C6-alkoxykarbonyl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny 3 až 8-členný cycloalkyl, popřípadě obsahující alespoň jeden
    20 heteroatom zvolený ze skupiny N, O, S, a nesubstituovaných nebo substituovaných skupin hydrazido.
    11. Benzazolový derivát podle nároku 10, kde L je skupina -N(Ra, Rb) nebo -ORa, kde každá skupina Ra a Rb je nezávisle zvolena ze
    25 skupiny atom vodíku, nesubstituované nebo substituovaná skupina (Ci-Cio)-alkyl, nesubstituované nebo substituovaná skupina C1-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituovaná skupina C-i-C6-alkylheteroaryl, nesubstituované nebo substituovaná skupina aryl nebo heteroaryl a nesubstituovaný nebo substituovaný 4 až 830 členný nasycený nebo nenasycený cycloalkyl.
    - 85 12. Benzazolový derivát podle nároku 11, kde skupina L je zvolena z λΗπ , —O O-R λΗπ , —N O-R
    I λΗπ 5 λΗπ 5 —O N-R —N N-R
    I , I Í5' (a) (b) (c) (d) (e) (f) kde n je 1 až 10, s výhodou 1 až 6,
    R5 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, substituovaná nebo nesubstituované skupina Ci-Cw-alkyl, substituovaná nebo nesubstituované skupina aryl nebo heteroaryl, substituovaná nebo nesubstituované skupina Ci-C6-alkylaryl a substituovaná nebo nesubstituované skupina C-i-Ce-alkylheteroaryl.
    13. Benzazolový derivát podle nároku 12, kde X je S, R1 je H a R2 je H.
    14. Benzazolový derivát podle některého z předcházejících nároků, kde X je S, R1 a R2 jsou H nebo C1 -C6-alkyl, G je pyrimidinyl přičemž skupina L je buď
    H (e) nebo (f) • · • · • · kde n je O, 1 nebo 2 a R5 je aryl nebo heteroaryl.
    - 86 15. Benzazolový derivát podle nároku 14, kde skupina R5 je fenyl, pyridyl a imidazolyl.
    16. Benzazolový derivát podle některého z předcházejících nároků, kterým je:
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril io 1,3-benzothiazol-2-yl(2-chlor-6-methyl-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinyl}acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(hydroxy-4-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-fenyl-4-chinazolinyl)acetonitril
    15 (2-chlorpyrimidin-4-yl)[5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-acetonitril (2E)-(2-chlor-4-pyrimidinyl)(3-methyl-1,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)ethannitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-420 -pyrimidinyl)-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-benzyl-1-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]25 -acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril • 4 « ·
    - 87 1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{4-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-1-piperazinyl}-4-pyrimidinyl)aceton itril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(benzyloxy)-1 -p i perid i ny l]-45 -pyrimidinyl}acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-hydroxy-1 -pi perid i ny I )-4-pyrimid inyl]aceton itril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4io -pyrimid inyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-methoxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}15 -acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(propylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1 H-imidazol-1 -yl)propyl]amino}-4-pyrim id inyl)aceton itril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    20 1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-fenylethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-pyridinylmethyl)amino]-4-pyrimidinyl}25 -acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-pyrimidinyl}acetonitril
    - 88 1, 3-ben zoth i azol-2-y l{2-[4-(2-py razi ny I)-1 -piperazinyl]-4-pyrimidinyljacetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -pi perazi ny l]-4-pyrimidinyljacetonitril
    5 1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(5-brom-2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4io -yljacetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilinoJ-piperidin-1 -yl)pyrimidin-4-yl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]aminoJ-pyrimidin-4-yl)acetonitril
    15 1,3-benzothiazol-2-yl(2-{methyl[3-(methylamino)propyl]aminoJ-pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]aminoJ-pyrim idin-4-yl)aceton itril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]pyrimidin-420 -yljacetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)ethyl]-amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yljacetonitril
    25 1,3 -benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril terc-butyl-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yljaminojacetát • 9 · ·
    - 89 {2-[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)-acetonitril {2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)-acetonitril
    5 1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yljacetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)ethyl]io -amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]acetonitril isopropyl-3-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)propanoát
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl}15 -acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (2-aminopyrimidin-4-yl)(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}20 -acetonitril terc-butyl-4-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]fenylkarbamát (2-{[2-(4-aminofenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril
    25 1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin
    -4-yl)acetonitril • ·
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-({2-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)-pyrimidin-4-yl]acetonitril
    5 1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-{[3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}-ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}pyrinnidin-4io -yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin
    -4-yl)acetonitril
    15 1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin20 -4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    25 1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-[1,1 ’-bifenyl]-4-ylethyl)amino]pyrimidin
    -4-yl}acetonitril • · · · • · · · » • · · · • · · · · • · • · · • · ·
    - 91 1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}-ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril
    5 1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1 H-pyrazol-1 -yl)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril
  4. 4-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}-amino)ethyl]benzenesulfonamid {2-[(2-pyridin-3-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}[5-(trifluormethyl)-1,3 ío -benzothiazol-2-yl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(1H-tetraazol-5-ylmethyl)amino]pyrimidin
    -4-yl}acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-pyridin-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}15 -acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-4yl]acetonitril
    20 1,3-benzothiazol-2-yl[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]25 -acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]pyrimidín-4-yl}
    -acetonitril • · • · ♦ · · · · · • · ·'-··· · ·
    1.3- benzoth iazo l-2-y l[2-([ 1,1 ’-bifenyl]-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]
    -acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yljacetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-({3-[(dimethylamino)methyl]benzyl}-oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(1-oxidopyridin-3-yl)methoxy]pyrimidin-4
    -yljacetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-(morfolin-4-ylmethyl)benzyl]-oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-pyridin-2-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyl]-oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril {2-[4-(4-acetylpiperazin-1 -yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril [2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl][5-(trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(pyrimidin-4-yl)acetonitril
    N-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(kyano)methyl]pyrimidin-2-yl}-amino)ethyl]-4-chlorbenzamid
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril ·· ·· • « · · • · · • ·
    - 93 17. Benzazolové deriváty podle nároku 16, kterými jsou:
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1 H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-45 -pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl}-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril ío 1,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril.
    18. Použití benzazolových derivátů vzorce I
    R2 jejich tautomerů, geometrických isomerů, opticky aktivních forem jako enantiomerů, diastereomerů a jejich racemátů, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
    25 X je O, S nebo NR°, kde R° je H nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Ci-Ce-alkyl;
    • fr frfr * · · · • · ·
    - 94 • · · ·
    G je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina pyrimidinyl;
    R1 je zvoleno ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C-i-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny CvCe-alkoxykarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, a nesubstituovaných nebo substituovaných hydrazidů;
    R2 je zvoleno ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ο-ι-Οθ-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl nebo heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C1-C6-alkylheteroaryl, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3,
    -(SO2)R3, kde
    R3 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, která zahrnuje nebo která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo
    substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny • to ·· • · · • · • to
    -95- ····*· .....*’····
    Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylheteroaryl, pro výrobu farmaceutického prostředku pro modulaci biochemické cesty c-Jun-N-terminální kinázy.
    19 Použití podle nároku 18 pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících s abnormální expresí nebo aktivitou c-Jun-Nterminální kinázy.
    ío 20. Použití podle nároku 18 pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících s abnormální expresí nebo aktivitou c-Jun-Nterminální kinázy 2 a/nebo 3.
    21. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17
    15 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nervových onemocnění včetně epilepsie, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsononovy nemoci, onemocnění sítnice, úrazů míchy a úrazů hlavy.
    20 22. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunitních onemocnění včetně roztroušené sklerózy, zánětlivého onemocnění střev, revmatoidní artritidy, astmatu, septického šoku a odmítání transplantátů.
    23. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny včetně rakoviny mléčné žlázy, kolorektální rakoviny a rakoviny pankreatu.
    24. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení kardiovaskulárních onemocnění včetně mrtvice, aterosklerózy, infarktu myokardu a reperfuzního poškození myokardu.
    25. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 21 až 24 pro léčení nebo prevenci onemocnění spojených s abnormální expresí nebo aktivitou c-Jun-N-terminální kinázy.
    26. Způsob inhibice exprese a/nebo aktivity c-Jun-N-terminální kinázy, který zahrnuje krok uvedení buněk exprimujících c-Jun-Nterminální kinázu do styku s alespoň jedním benzazolovým derivátem podle některého z nároků 1 až 17.
    27. Způsob léčení stavů onemocnění podmíněných c-Jun-N-terminální kinázou, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 pacientovi.
    28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje alespoň jeden benzazolový derivát podle některého z nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředivo nebo pomocnou látku.
    Ir «
    - 97 29. Způsob výroby benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se provede následující reakce:
    kde X a G jsou jak popsáno výše a Y a Y’ jsou vhodné odštěpitelné skupiny jako halogen.
    30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se provedou následující reakce:
CZ20022169A 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek CZ300984B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99811207A EP1110957A1 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Benzazole derivatives and their use as JNK modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022169A3 true CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
CZ300984B6 CZ300984B6 (cs) 2009-09-30

Family

ID=8243214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022169A CZ300984B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7259162B2 (cs)
EP (2) EP1110957A1 (cs)
JP (1) JP4782344B2 (cs)
KR (2) KR100736012B1 (cs)
CN (1) CN1252067C (cs)
AR (1) AR029215A1 (cs)
AT (1) ATE254123T1 (cs)
AU (1) AU780241B2 (cs)
BG (1) BG65986B1 (cs)
BR (1) BR0016911A (cs)
CA (1) CA2394809C (cs)
CZ (1) CZ300984B6 (cs)
DE (1) DE60006580T2 (cs)
DK (1) DK1240164T3 (cs)
EA (1) EA007152B1 (cs)
EE (1) EE05456B1 (cs)
ES (1) ES2206351T3 (cs)
HK (1) HK1055730A1 (cs)
HR (1) HRP20020496B1 (cs)
HU (1) HU229625B1 (cs)
IL (2) IL150346A0 (cs)
MX (1) MXPA02006242A (cs)
NO (1) NO323146B1 (cs)
NZ (1) NZ519423A (cs)
PL (1) PL356634A1 (cs)
PT (1) PT1240164E (cs)
RS (1) RS51008B (cs)
SI (1) SI1240164T1 (cs)
SK (1) SK287546B6 (cs)
TR (2) TR200302320T4 (cs)
UA (1) UA73151C2 (cs)
WO (1) WO2001047920A1 (cs)
ZA (1) ZA200204427B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
JP4414219B2 (ja) 2001-07-23 2010-02-10 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体
WO2003047570A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
IL164796A (en) * 2002-04-25 2013-02-28 Pascale Gailllard Piperazine benzothiazole derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1510516A4 (en) 2002-05-31 2005-11-02 Eisai Co Ltd PYRAZOL COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
AU2003251721A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Laboratoires Serono Sa Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
WO2004038038A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 University Of Utah Research Foundation Amplicon melting analysis with saturation dyes
ES2401578T3 (es) * 2003-05-08 2013-04-22 Merck Serono Sa Piridinilacetonitrilos
EP1668004A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
CA2534317A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzimidazole acetonitriles
PT1696909E (pt) * 2003-09-12 2007-12-21 Serono Lab Derivados benzotiazolo para o tratamento de diabetes
US20080039377A1 (en) * 2004-04-08 2008-02-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Composition Comprising a Jnk Inhibitor and Cyclosporin
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
DE602005010604D1 (de) * 2004-11-17 2008-12-04 Ares Trading Sa Benzothiazolformulierungen und ihre verwendung
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
BRPI0516383A (pt) 2004-12-21 2008-09-02 Serono Lab derivados cìclicos de sulfonil amino e o uso dos mesmos
WO2006079653A1 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
EA013816B1 (ru) 2005-09-01 2010-08-30 Арес Трейдинг С.А. Лечение неврита зрительного нерва
CN101374941A (zh) 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
CN101541522B (zh) * 2006-08-28 2012-07-18 丹塞姆空气调节有限公司 用于制造热交换器的方法
US10494607B2 (en) 2007-02-12 2019-12-03 Celularity, Inc. CD34+,CD45−placental stem cell-enriched cell populations
WO2010019606A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
KR20110059740A (ko) * 2008-09-29 2011-06-03 텔리크 인코포레이티드 키나아제 억제제로서의 2-[1ｈ-벤즈이미다졸-2(3ｈ)-일리덴]-2-(피리미딘-2-일)아세트아미드 및 2-[벤조티아졸-2(3ｈ)-일리덴]-2-(피리미딘-2-일)아세트아미드
AU2011352036A1 (en) 2010-12-31 2013-07-18 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
CA2837871C (en) 2011-06-01 2021-12-07 Anthrogenesis Corporation Treatment of pain using placental stem cells
CN104903331A (zh) * 2013-01-24 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
WO2015095838A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
EP3204380B1 (en) * 2014-10-08 2019-08-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale Novel aminopyridine compounds useful as inhibitors of protein prenylation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (cs) 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
PL356634A1 (en) 2004-06-28
CN1252067C (zh) 2006-04-19
EP1240164A1 (en) 2002-09-18
JP2003519142A (ja) 2003-06-17
US7259162B2 (en) 2007-08-21
IL150346A (en) 2010-12-30
MXPA02006242A (es) 2003-01-28
NO323146B1 (no) 2007-01-08
DK1240164T3 (da) 2004-03-01
SK287546B6 (sk) 2011-01-04
HU229625B1 (hu) 2014-03-28
IL150346A0 (en) 2002-12-01
HK1055730A1 (en) 2004-01-21
NO20022997L (no) 2002-06-21
KR20070047853A (ko) 2007-05-07
BG65986B1 (bg) 2010-08-31
AU3161601A (en) 2001-07-09
RS51008B (sr) 2010-10-31
EE200200318A (et) 2003-10-15
SK8982002A3 (en) 2002-10-08
CA2394809A1 (en) 2001-07-05
BG106830A (bg) 2003-02-28
DE60006580T2 (de) 2004-09-16
YU49202A (sh) 2006-01-16
EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
TR200302320T4 (tr) 2004-01-21
WO2001047920A1 (en) 2001-07-05
EP1240164B1 (en) 2003-11-12
HRP20020496B1 (en) 2009-03-31
KR100736012B1 (ko) 2007-07-06
ES2206351T3 (es) 2004-05-16
EA007152B1 (ru) 2006-08-25
ZA200204427B (en) 2004-02-03
AU780241B2 (en) 2005-03-10
UA73151C2 (en) 2005-06-15
CN1433414A (zh) 2003-07-30
TR200201509T2 (tr) 2002-09-23
KR20020072282A (ko) 2002-09-14
SI1240164T1 (en) 2004-04-30
NO20022997D0 (no) 2002-06-21
US20030162794A1 (en) 2003-08-28
EE05456B1 (et) 2011-08-15
AR029215A1 (es) 2003-06-18
CA2394809C (en) 2011-03-15
EP1110957A1 (en) 2001-06-27
HRP20020496A2 (en) 2006-03-31
BR0016911A (pt) 2002-10-22
HUP0204557A3 (en) 2009-03-30
HUP0204557A2 (en) 2003-05-28
US7470686B2 (en) 2008-12-30
JP4782344B2 (ja) 2011-09-28
CZ300984B6 (cs) 2009-09-30
PT1240164E (pt) 2004-02-27
NZ519423A (en) 2004-04-30
DE60006580D1 (de) 2003-12-18
US20070259892A1 (en) 2007-11-08
ATE254123T1 (de) 2003-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022169A3 (cs) Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostředek
US9163007B2 (en) 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
CN108530424B (zh) 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
US20090105261A1 (en) Novel substituted pyrazolo[1,5&lt;I&gt;A&lt;/I&gt;]-1,3,5-Triazine derivatives and their analogues, pharmaceutical compositions containing same, use thereof as medicine and methods for preparing same
WO1998042711A1 (fr) DERIVES [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINIQUES
WO2008154241A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
KR20050084428A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진
JP4885709B2 (ja) ピリジニルアセトニトリル類
JP2024502178A (ja) Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体
AU2003251721A1 (en) Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141220