JPH0959261A - ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、優れたエンドセリン拮抗作用を示
し、高血圧等の予防・治療として有用である新規なベン
ゼンスルホンアミド誘導体及びその塩を提供するもので
ある。 【解決手段】 本発明は、一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換もしくは非置換フェニル
基、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｒは置換
もしくは非置換芳香族複素環式基、Ｒ¹は置換もしくは
非置換アミノ基、置換もしくは非置換低級アルキル基、
置換もしくは非置換低級アルコキシ基、置換もしくは非
置換低級アルキルチオ基又は置換もしくは非置換複素環
式基を表す。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導
体又はその薬理的に許容し得る塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はエンドセリン拮抗作
用を有する新規ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその
製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
るポリペプチドであり、ヒト、ブタ等の内皮細胞より産
生され、強力な血管収縮作用、気管支収縮作用及び細胞
増殖作用を有することが知られている。またエンドセリ
ンは、臨床上本態性高血圧患者、急性心筋梗塞患者、肺
性高血圧患者、レイノー病患者、糖尿病患者、アテロー
ム性動脈硬化症患者の血中及び喘息患者の血中或いは気
道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加している
ことが報告されている。このように、エンドセリンは直
接的又は間接的に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的
に収縮させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生
産や過剰分泌は高血圧症、肺性高血圧症、腎性高血圧
症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性腸疾患
（クローン病）、ショック、発癌、血管形成術後の再狭
窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓症、動脈
硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サイクロス
ポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整脈、緑内
症、片頭痛、脳血管攣縮、脳梗塞等の病因のひとつであ
ると考えられている。よってエンドセリンに強く拮抗す
る物質は上記種々の病態の治療に有用であると考えられ
ている。

【０００３】一方、特開平５−１５５８６４号、特開平
５−２２２００３号、特開平６−２１１８１０号及び特
開平７−１７９７２号には、エンドセリン拮抗作用を有
するベンゼンスルホンアミド誘導体として、Ｎ−｛〔５
−置換フェニル（もしくは置換フェノキシ）〕−６−ヒ
ドロキシアルコキシピリミジン−４−イル｝−置換ベン
ゼンスルホンアミド等が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は水溶性が高
く、かつ優れたエンドセリン拮抗作用を有する新規ベン
ゼンスルホンアミド誘導体を提供するものである。また
本発明はこのような新規ベンゼンスルホンアミド誘導体
の製法をも提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化８】

【０００７】（但し、環Ａ及び環Ｂは置換もしくは非置
換フェニル基、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−で示される
基、Ｒは置換もしくは非置換芳香族複素環式基、Ｒ¹は
置換もしくは非置換アミノ基、置換もしくは非置換低級
アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、置
換もしくは非置換低級アルキルチオ基又は置換もしくは
非置換複素環式基を表す。）で示されるベンゼンスルホ
ンアミド誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を提供す
るものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明目的物〔Ｉ〕におけるＲ¹
における複素環式基としては、例えば、単環、二環もし
くは三環式の脂肪族又は一部が飽和していてもよい芳香
族複素環式基が挙げられる。

【０００９】芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含有する５〜１０員単環もしくは二環式芳香族複素環式
基であるものが好ましく、例えば、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソ
オキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、
ピラゾリル基、キナゾリニル基、チエノピリミジニル
基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピ
ラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、キノリ
ル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチエ
ニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又
はベンゾイミダゾリル基及びこれらの一部が飽和してい
る環等が挙げられる。

【００１０】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式脂肪族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピペラジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、ホモピペリジル基、チオモルホリノ基又は
モルホリノ基等が挙げられる。

【００１１】Ｒにおける芳香族複素環式基としては、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の
異項原子を含有する５〜１０員単環もしくは二環式芳香
族複素環式基であるものが好ましく、例えば、ピロリル
基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリ
ル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾ
リニル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、チエノピリ
ミジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル
基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、
ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサ
ゾリル基又はベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。

【００１２】環Ａ及び／又は環Ｂ上の置換基としては、
例えば低級アルキル基又は低級アルコキシ基等が挙げら
れる。

【００１３】環Ａ及び／又は環Ｂは、同一又は異なって
上記の置換基を１〜３個有していてもよい。

【００１４】またＲにおける芳香族複素環式基上の置換
基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
基、フリル基、チエニル基又はピリジル基等が挙げられ
る。

【００１５】Ｒにおける芳香族複素環式基は同一又は異
なって、上記の置換基を１〜４個有していてもよい。

【００１６】さらにＲ¹におけるアミノ基上の置換基と
しては、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ低級ア
ルキル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ−低
級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基又はカ
ルボキシ低級アルキル基等が挙げられ、低級アルキル基
上の置換基としては、カルボキシル基又はヒドロキシル
基等が挙げられ、低級アルコキシ基上の置換基として
は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アミノ低級ア
ルキル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基
等が挙げられ、低級アルキルチオ基上の置換基として
は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、アミノ基又はモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基等が挙げられ、複素環式基上の置換基と
しては、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基又
はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基等が挙げら
れる。

【００１７】Ｒ¹におけるアミノ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び／又は複素
環式基は同一又は異なって、上記の置換基を１〜４個有
していてもよい。

【００１８】本発明の目的物〔Ｉ〕のうち薬効上好まし
い化合物は、一般式〔Ｉ〕において、環Ａ及び環Ｂが低
級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３
個の基で置換されていてもよいフェニル基、Ｒがハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ基、フェニル基、フリル基、チエニル基
及びピリジル基からなる群より選ばれる１〜４個の置換
基で置換されていてもよい芳香族複素環式基であって、
当該複素環式基が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれる１〜４個の異項原子を含有する５〜１０員単環
式もしくは二環式芳香族複素環式基であり、Ｒ¹がモノ
−もしくはジ−ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル基、
低級アルコキシ−低級アルキル基及びカルボキシ低級ア
ルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていても
よいアミノ基；カルボキシル基又はヒドロキシル基で置
換されていてもよい低級アルキル基；ヒドロキシル基、
カルボキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキ
シ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基及びモノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換
されていてもよい低級アルコキシ基；ヒドロキシル基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ
基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基；
ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基及びモノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜４
個の基で置換されていてもよい複素環式基であって、当
該複素環式基が単環、二環もしくは三環式脂肪族又は一
部が飽和していてもよい芳香族複素環式基である化合物
である。

【００１９】本発明の目的物〔Ｉ〕のうち薬効上より好
ましい化合物は、一般式〔Ｉ〕において、環Ａが１〜３
個の低級アルキル基で置換されているフェニル基、環Ｂ
が１〜３個の低級アルキル基又は１〜３個の低級アルコ
キシ基で置換されているフェニル基、Ｒがハロゲン原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級
アルコキシ基、フェニル基、フリル基、チエニル基及び
ピリジル基から選ばれる１〜４個の基で置換されている
ピリミジニル基、Ｒ¹がモノ−もしくはジ−ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
アミノ低級アルキル基、モノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノー低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アル
キル基及びカルボキシ低級アルキル基から選ばれる１〜
２個の基で置換されていてもよいアミノ基；カルボキシ
ル基又はヒドロキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基；ヒドロキシル基、カルボキシル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アミノ
低級アルキル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
コキシ基；ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、アミノ基及びモノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていて
もよい低級アルキルチオ基；ヒドロキシル基、カルボキ
シル基、アミノ基及びモノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていても
よいピペリジル基；或いはテトラゾリル基である化合物
である。

【００２０】薬効上更に好ましい化合物は、一般式
〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基で置換されてい
るフェニル基、環Ｂが低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基で置換されてるフェニル基、Ｒがハロゲン原子又は
低級アルコキシ基で置換されているピリミジニル基、Ｒ
¹が非置換アミノ基或いはモノ−もしくはジ−ヒドロキ
シ低級アルキル基、モノ−もしくはジ低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル基及び低級アルコキシ−低級アルキル
基から選ばれる１〜２個の基で置換されているアミノ基
である化合物である。

【００２１】薬効上更により好ましい化合物は、一般式
〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基で置換されてい
るフェニル基、環Ｂが低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基で置換されてるフェニル基、Ｒがハロゲン原子又は
低級アルコキシ基で置換されているピリミジニル基、Ｒ
¹がヒドロキシ低級アルキル基で置換されたアミノ基で
ある化合物である。

【００２２】薬効上更にとりわけ好ましい化合物とし
て、Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ］−２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ］−２−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ］−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ］−２−（３−ヒドロキシピペリ
ジノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ］−２−メチルチオ−５−（２−
メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛６−
［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ］−２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（２
−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛６−
［２−（５−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ］−２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−
｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５
−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド及びＮ
−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドが挙げ
られる。

【００２３】本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、他の好まし
い化合物は、一般式〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキ
ル基で置換されているフェニル基、環Ｂが低級アルキル
基又は低級アルコキシ基で置換されているフェニル基、
Ｒがハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されてい
るピリミジニル基、Ｒ¹がモノ−もしくはジ−ヒドロキ
シ低級アルキル基、低級アルキル基、アミノ低級アルキ
ル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノー低級ア
ルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基及びカルボ
キシ低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換さ
れていてもよいアミノ基；カルボキシル基又はヒドロキ
シル基で置換されている低級アルキル基；ヒドロキシル
基、カルボキシル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
アルコキシ基；ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基及びモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい
低級アルキルチオ基；ヒドロキシル基で置換されている
ピペリジル基；或いはテトラゾリル基である化合物であ
る。

【００２４】このうちより好ましい化合物は、一般式
〔Ｉ〕において、Ｒ¹がヒドロキシ低級アルキル基、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル基
及び低級アルコキシ−低級アルキル基から選ばれる基で
置換されていてもよいアミノ基；ヒドロキシ低級アルキ
ル基及び低級アルキル基で置換されたアミノ基；ヒドロ
キシル基で置換されている低級アルキル基；ヒドロキシ
ル基又はカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルコキシ基；ヒドロキシル基、カルボキシル基及び低級
アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい低級アルキルチオ基；ヒドロキシル基で置換さ
れていているピペリジル基；或いはテトラゾリル基であ
る化合物である。

【００２５】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は、下
記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕又は〔Ｄ法〕によって
製造することができる。

【００２６】〔Ａ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、一
般式〔ＩＩ〕

【００２７】

【化９】

【００２８】（但し、Ｘ¹は低級アルキルスルホニル基
又はフェニルスルホニル基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物又はその塩と一般
式〔ＩＩＩ〕

【００２９】

【化１０】

【００３０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩とを反応させて製造
することができる。

【００３１】〔Ｂ法〕また化合物〔Ｉ〕は、一般式〔Ｉ
Ｖ〕

【００３２】

【化１１】

【００３３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ〕

【００３４】

【化１２】

【００３５】（但し、Ｘ²はハロゲン原子を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
を反応させて製造することができる。

【００３６】〔Ｃ法〕またＲ¹がアミノ基である目的物
〔Ｉ〕は、対応のＲ¹がアジド基である化合物又はその
塩を還元して製造することができる。

【００３７】〔Ｄ法〕更にＲ¹がテトラゾリル基である
目的物〔Ｉ〕は、対応のＲ¹がシアノ基である化合物又
はその塩とアジ化トリブチルスズとを反応させて製造す
ることができる。

【００３８】上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕及び
〔Ｄ法〕に記載化合物の塩としては、例えば塩酸塩、硫
酸塩等の無機酸との塩及びアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。

【００３９】〔Ａ法〕：化合物〔ＩＩ〕又はその塩と化
合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との反応は、脱酸剤の存在下
又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施すること
ができる。脱酸剤としては、水素化アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、アルキルア
ルカリ金属、アルカリ金属、アルカリ土類金属、水酸化
アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、有機塩基
（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７
−エン等）等を好適に用いることができる。また溶媒と
しては、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等を適宜用いることができる。本
反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜１２０℃で好適
に進行する。

【００４０】〔Ｂ法〕：化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化
合物〔Ｖ〕との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中
又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤としては、
上記〔Ａ法〕記載のものを好適に用いることができる。
また溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン等
又はそれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反
応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜５０℃で好適に
進行する。

【００４１】〔Ｃ法〕：Ｒ¹がアジド基である化合物又
はその塩の還元反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中
又は無溶媒で実施することができる。還元剤としては、
トリフェニルホスフィン等のホスフィン類等を好適に用
いることができる。また溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、水等又はそれらの混合溶
媒を適宜用いることができる。本反応は、０℃〜１００
℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。

【００４２】なお、Ｒ¹がアジド基である原料化合物
は、化合物〔ＩＩ〕とナトリウムアジドとを常法により
反応させて製造することができる。

【００４３】〔Ｄ法〕：Ｒ¹がシアノ基である化合物又
はその塩とアジ化トリブチルスズとの反応は、適当な溶
媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒として
は、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等又はそ
れらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、
室温〜１５０℃、とりわけ５０〜１２０℃で好適に進行
する。

【００４４】なお、Ｒ¹がシアノ基である原料化合物
は、化合物〔ＩＩ〕とシアン化カリウムとを常法により
反応させて製造することができる。

【００４５】本発明の目的物〔Ｉ〕は、上記の如くして
得られる目的物を他の目的物へ相互変換することによっ
ても製造することができる。このような目的物間の相互
変換反応としては、その化合物が有する置換基の種類に
応じ、適宜選択すればよいが、例えば次の（ａ）〜
（ｄ）法の如く実施することができる。

【００４６】（ａ）法：Ｒ¹がカルボキシ低級アルキル
チオ基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲ¹が低級アルコ
キシカルボニルー低級アルキルチオ基である化合物をビ
ストリブチルスズオキシドで処理後、加水分解させるこ
とにより製造することができる。本反応は、６０〜１２
０℃で好適に進行する。

【００４７】（ｂ）法：Ｒ¹がヒドロキシル基で置換さ
れた低級アルコキシ基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲ
¹が保護されたヒドロキシル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ基等）で置換された低級ア
ルコキシ基である化合物を脱保護剤の存在下、反応させ
ることにより製造することができる。脱保護剤として
は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素
−ピリジン等を好適に用いることができる。本反応は、
０℃〜室温で好適に進行する。

【００４８】（ｃ）法：Ｒ¹がヒドロキシル基置換低級
アルキル基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲ¹が保護さ
れたヒドロキシル基（例えば、メトキシメチルオキシ基
等）で置換された低級アルキル基である化合物を酸で処
理することにより製造することができる。

【００４９】酸としては、トリフルオロ酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸等を好
適に用いることができる。本反応は、０℃〜室温で好適
に進行する。

【００５０】（ｄ）法：Ｒ¹がヒドロキシ低級アルキル
基で置換されたアミノ基である目的物〔Ｉ〕は、対応の
Ｒ¹が保護されたヒドロキシ低級アルキル基（例えば、
テトラヒドロピラニルオキシ基等）で置換されたアミノ
基である化合物を酸で処理することにより製造すること
ができる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を好適
に用いることができる。本反応は、０℃〜室温で好適に
進行する。

【００５１】上記（ａ）〜（ｄ）に記載の反応に用いる
溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定され
ず、例えばジオキサン、エチレングリコール、ジメチル
エーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン、トルエン、酢酸エチル、低級アルコール、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、酢酸、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水又は
それらの混合溶媒を適宜用いることができる。

【００５２】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、例
えば特公昭５２−７０５４号記載の方法に準じて製造す
ることができる。即ち、Ｘ¹がメチルスルホニル基であ
る化合物〔ＩＩ〕は、まず、一般式〔ＶＩ〕

【００５３】

【化１３】

【００５４】（但し、環Ｂ及びＱは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物を、アルカリ金属アルコキシ
ド（ナトリウムメトキシド等）、水酸化アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属等の存在下、チオ尿素と反応させた後
に、ヨウ化メチルと反応させて、一般式〔ＶＩＩ〕

【００５５】

【化１４】

【００５６】（但し、環Ｂ及びＱは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とする。次いで生成物のヒド
ロキシル基をハロゲン化剤（オキシ塩化リン等）で処理
して反応性残基に変換させて一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００５７】

【化１５】

【００５８】（但し、Ｘ³は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とす
る。得られた化合物〔ＶＩＩＩ〕を一般式〔ＩＸ〕

【００５９】

【化１６】

【００６０】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と脱酸剤（水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）
の存在下に反応させて一般式〔Ｘ〕

【００６１】

【化１７】

【００６２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、得られた化合物〔Ｘ〕を
エチレングリコールと脱酸剤（水素化ナトリウム、アル
カリ金属アルコキシド、アルカリ金属等）の存在下に反
応させて一般式〔ＸＩ〕

【００６３】

【化１８】

【００６４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、さらに得られた化合物
〔ＸＩ〕を化合物〔Ｖ〕と脱酸剤（水素化ナトリウム、
アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属等）の存在下
に反応させて一般式〔ＸＩＩ〕

【００６５】

【化１９】

【００６６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、得られた化合物〔ＸＩ
Ｉ〕を酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理させる
ことにより製造できる。

【００６７】一方、Ｒ¹がメチルチオ基である原料化合
物〔ＩＶ〕は、例えば化合物〔ＸＩ〕を酸化剤（ｍ−ク
ロロ過安息香酸等）で酸化して、一般式〔ＸＩＩＩ〕

【００６８】

【化２０】

【００６９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、得られた化合物〔ＸＩＩ
Ｉ〕のヒドロキシル基をテトラヒドロピラニル基等の保
護基で保護させた後に、化合物〔ＩＩＩ〕と脱酸剤（水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム等）の存在下又は非存在下に反応させて、
反応後に保護基を脱保護させて製造することができる。

【００７０】本発明の目的物〔Ｉ〕には、不斉炭素原子
に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの
光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものであ
る。

【００７１】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形で
も、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。かかる薬理的に許容し得る塩として
は、無機酸もしくは有機酸との酸付加塩、無機塩基、有
機塩基又はアミノ酸との塩があげられ、例えば塩酸塩、
硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、アルカリ金属
（ナトリウム、カリウム等）塩、アルカリ土類金属（マ
グネシウム、カルシウム等）塩、トリエチルアミン塩、
リジンとの塩などがあげられる。

【００７２】また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその
薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩、付加物、錯
体、水和物あるいは溶媒和物をも含むものである。

【００７３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕もしくはその薬
理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬
製剤として用いることができる。

【００７４】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体
重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０
０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００７５】なお本発明において、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルキル
アミノ基は、炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものがあ
げられる。また低級アルコキシカルボニル基は、炭素数
２〜７、とりわけ２〜５のものがあげられる。さらにハ
ロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が
あげられる。

【００７６】

【実施例】以下に実施例を掲載して、本発明を更に詳細
に説明するが、これにより本発明を限定するものではな
い。

【００７７】実施例１ Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ］−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル｝−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド５００ｍｇ，エ
タノールアミン１７２ｍｇのジメチルアセトアミド４ｍ
ｌ溶液を１１０−１２０℃にて２０時間加熱撹拌する。
冷後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エ
チルにて抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製し、Ｎ−｛６
−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド５７ｍｇ
を粉末として得る（第１表に記載）。 ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： ３４００，３１９０ ｃｍ
^-1。

【００７８】実施例２〜１４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第１及
び２表記載化合物を得る。

【００７９】

【表１】

【００８０】

【表２】

【００８１】実施例１５ 実施例３で得られた目的物２３９ｍｇ、ビストリブチル
スズオキシド５７０ｍｇ及びトルエン４ｍｌの混液を９
０℃で２日間反応させる。冷後、反応液を酢酸エチルに
て抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更にｎ−ヘキサ
ン処理し３−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンゼンスルホンアミド）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−２−イルチオ｝プロピオン酸１２
５ｍｇを粉末として得る（第３表に記載）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３３９０，１７３０，１７１
０，１５９０，１５６０，１４９５ｃｍ^-1 。

【００８２】

【表３】

【００８３】実施例１６ （１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−メチルスルホニル−６−［２−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピ
リミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（参考例
２−（２）の目的物）２００ｍｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチルアミン１３８．８ｍｇ及びジメチルスルホキ
シド１ｍｌの混液を１００℃で１５時間、更に１２０℃
で５時間反応させる。塩化アンモニウムにて処理後酢酸
エチルにて抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧留去する。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
｛２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−６−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピリミジン−４
−イル｝ベンゼンスルホンアミド９９．７ｍｇを結晶と
して得る。 ｍ．ｐ． ８２−８６℃ 。

【００８４】（２）本品７０．６ｍｇのメタノール１ｍ
ｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１２．６ｍｇを加
え、室温にて５時間反応させる。炭酸水素ナトリウム
５．５ｍｇを加えクロロホルムにて抽出する。洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲル薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−
（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド４６．３ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． １０２．５−１０６℃ 。

【００８５】（３）本品３７．３ｍｇのテトラヒドロフ
ラン２ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散型）
４ｍｇを加え、次いで５−ブロモ−２−クロロピリミジ
ン５２ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌する。反応液を
塩化アンモニウムにて中和後、酢酸エチルにて抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）で精
製して、Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ］−２−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）
ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド２４．６ｍｇを結晶として得る（第４
表に記載）。

【００８６】実施例１７〜２４ 対応原料化合物を実施例１６と同様に処理して、下記第
４表記載化合物を得る。

【００８７】

【表４】

【００８８】実施例２５ （１）エチレングリコール２ｍｌに水素化ナトリウム
（６０％分散型）１２５．８ｍｇを加え、発泡終了後、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン
−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（参考例２−
（２）の目的物）５００ｍｇを加え、室温にて１８時間
撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルにて抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製して、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−６−［２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］
ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド４４
０．５ｍｇを無色カラメルとして得る。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ：６１８（ＭＨ⁺） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３６００−３０５０，１５７
０，１４６０，１３４０ ｃｍ^-1 。

【００８９】（２）本品４２５ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリルクロリド２０８ｍｇ、４−ジメチルア
ミノピリジン３．４２ｍｇ及びトリエチルアミン８３．
６ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液を室温にて１８時間撹
拌する。クロロホルム希釈後、水洗、乾燥後、減圧留去
する。残渣をメタノール５ｍｌ及びテトラヒドロフラン
５ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを
加え室温にて１時間撹拌する。炭酸水素ナトリウムで中
和後、酢酸エチルにて抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：
１）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエトキ
シ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド５４８ｍｇを無色油状物として得る。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ７７２（ＭＨ⁺） ＩＲ（Ｎｅａｔ） ： ３６００−３１００，１５８
０，１４６０，１４３０，１３５０ ｃｍ^-1 。

【００９０】（３）本品２４０．７ｍｇのテトラヒドロ
フラン５ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％分散型）
３７．４ｍｇを加え、室温にて１５分間撹拌する。次い
で、５−ブロモ−２−クロロピリミジン９０．４ｍｇを
加え、室温にて２時間撹拌する。反応液に塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチ
ル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、Ｎ−｛６
−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ］−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）
ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド１３２．４ｍｇを無色油状物として得
る。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ９２９（ＭＨ⁺）。

【００９１】（４）本品８２．９ｍｇのテトラヒドロフ
ラン３ｍｌ溶液に１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド−テトラヒドロフラン溶液０．０９ｍｌを加
え、室温にて１時間撹拌する。溶媒を留去し、酢酸エチ
ルにて抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧留去する。残渣をｎ−ヘキサンで処理して、Ｎ−
｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５
−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド４９ｍ
ｇを結晶として得る（第５表に記載）。

【００９２】実施例２６ （１）メトキシメチルオキシメチルトリブチルスズ６５
５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液６ｍｌに１．６３Ｍ
ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１．０９ｍｌを
−７８℃にて滴下する。同温にて４分撹拌後、４−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルスルホ
ニルピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
（参考例２−（１）の目的物）２００ｍｇのテトラヒド
ロフラン溶液２ｍｌを加え４０分撹拌する。反応液に塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１〜５０：
１）で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシメチルオキシメ
チル−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド１１１ｍｇを無色カラ
メルとして得る。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ：５４６（ＭＨ⁺） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３５５０−３４００，３２０
０，１５８０，１５００，１４８０，１４３０ ｃｍ^-1
。

【００９３】（２）本品８０ｍｇのテトラヒドロフラン
２ｍｌ及びジメチルアセトアミド０．４ｍｌの混液に水
素化ナトリウム（６０％分散型）１８ｍｇを加え、次い
で５−ブロモ−２−クロロピリミジン４２ｍｇを加え、
室温にて１時間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を分取用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝３：１）で精製して、Ｎ−｛６−［２
−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ］−２−メトキシメチルオキシメチル−５−（２−メ
トキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド９１ｍｇを泡状物
質として得る。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ７０
６，７０４（ＭＨ⁺）。

【００９４】（３）本品８５ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ
溶液にトリフルオロ酢酸１１ｍｌを加え，室温で終夜撹
拌する。溶媒を減圧留去し残渣を分取用シリカゲル薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶して、Ｎ−｛６−［２−（５−ブロモピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ］−２−ヒドロキ
シメチル−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン
−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン
アミド２６ｍｇを結晶として得る（第５表に記載）。

【００９５】実施例２７ （１）Ｎ−［６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（参考例
１−（６）の目的物）３００ｍｇ、ナトリウムアジド９
２ｍｇ及びジメチルホルムアミド２ｍｌの混液を８０℃
にて１時間加熱撹拌する。冷後、水を加え、酢酸エチル
にて抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分
取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製して、Ｎ−
［２−アジド−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフェノ
キシ）ピリミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンゼンスルホンアミド３２３．３ｍｇを泡状物質とし
て得る。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ６７３（ＭＨ⁺） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３４００−２８００，２１４
０，１６８０，１６００−１５６０，１５００，１４６
０ ｃｍ^-1 。

【００９６】（２）本品２９３．３ｍｇ、トリフェニル
ホスフィン１２７．１ｍｇ及びテトラヒドロフラン２ｍ
ｌを室温にて１５分撹拌した。クロロホルムにて抽出
し、水洗、乾燥する。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１）で精製して、トリフェニルホ
スフィン付加体３１７．５ｍｇを得る。本品２７５ｍｇ
のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸１７ｍｇを加え、室温にて１２時間撹拌する。重曹
水で中和後、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を分取用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝３：２）で精製して、Ｎ−［２−ア
ミノ−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド１２１．６ｍｇを結晶として得る（第５
表に記載）。

【００９７】

【表５】

【００９８】実施例２８ （１）Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５
−（４−メチルフェニル）−２−メチルスルホニルピリ
ミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンス
ルホンアミド（参考例３−（６）の目的物）３００ｍｇ
及び２−アミノエタノール４ｍｌの混液を１２０℃にて
３時間加熱撹拌する。冷後、反応液に塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製し、更にイソプロピルエーテル−ｎ−ヘ
キサンから結晶化して、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキ
シエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］−
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド２６０ｍ
ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． １２４−１２６℃ 。

【００９９】（２）本品２４５ｍｇ及びジヒドロピラン
０．１ｍｌの塩化メチレン４ｍｌ溶液に１０−カンファ
ースルホン酸４ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。
反応液を希重曹水で処理し、酢酸エチルにて抽出する。
酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０〜１：３）で精製
して、Ｎ−｛６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２
−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
ルアミノ］−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド２３４ｍｇをカラメルとして得る。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ６７５ （ＭＨ⁺） ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １４６０，１３８０，１０
８０ ｃｍ^-1 。

【０１００】（３）本品２２０ｍｇ、パラジウム−炭素
１５０ｍｇ、メタノール４ｍｌ及びテトラヒドロフラン
２ｍｌの混液を水素雰囲気下、１．５時間接触還元に付
す。触媒を濾去し濾液を減圧留去する。残渣をｎ−ヘキ
サンから再結晶して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）エチルアミノ］−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼ
ンスルホンアミド１６７ｍｇを得る。 ｍ．ｐ． １１３−１１６℃ 。

【０１０１】（４）本品１５４ｍｇ、テトラヒドロフラ
ン５ｍｌ及びジメチルアセトアミド３ｍｌの混液に水素
化ナトリウム（６０％分散型）６３ｍｇを加え５分間撹
拌する。次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン１
４２ｍｇを加え、室温にて１９時間撹拌する。塩化アン
モニウム水にて処理し，酢酸エチルにて抽出する。酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝４０：１）で精製後、さらにｎ
−ヘキサンから結晶化して、Ｎ−｛６−［２−（５−ブ
ロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ］−２−
［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル
アミノ］−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４
−イル｝−４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホンアミド
１４１ｍｇを得る。 ｍ．ｐ． ６５−６９℃ 。

【０１０２】（５）本品１２４ｍｇのメタノール５ｍｌ
及びテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、１０％塩酸水溶
液２ｍｌを加え、室温にて２時間反応させる。重炭酸ソ
ーダで中和後酢酸エチルにて抽出する。抽出液を洗浄、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１０：１〜２：１）で精製し、更に塩化メチレン−
イソプロピルエーテルから結晶化して、Ｎ−［６−｛２
−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド９１ｍｇを結晶と
して得る（第６表に記載）。

【０１０３】実施例２９ （１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（２−メトキ
シフェノキシ）−６−［２−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）エトキシ］−２−メチルスルホニルピリ
ミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（参考例２
−（２）の目的物）５００ｍｇ、シアン化カリウム１５
３ｍｇ及びジメチルホルムアミド５ｍｌの混液を１２０
℃にて３時間加熱撹拌する。冷後、反応液に塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−｛２−シアノ−６−［２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エトキシ］−５−（２−メトキシ
フェノキシ）ピリミジン−２−イル｝ベンゼンスルホン
アミド４２５ｍｇを結晶として得る。

【０１０４】（２）本品３９２ｍｇのメタノール５ｍｌ
溶液にｐ−トルエンスルホン酸１３ｍｇを加え、室温に
て２時間反応させる。反応液を水で処理し、酢酸エチル
にて抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧留去して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−シアノ
−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホ
ンアミド２９４ｍｇを泡状物質として得る。

【０１０５】（３）本品２６６ｍｇ、テトラヒドロフラ
ン３ｍｌ及びジメチルアセトアミド０．５ｍｌの混液に
水素化ナトリウム（６０％分散型）５４ｍｇを加え１０
分間撹拌する。次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミ
ジン１３１ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌する。塩化
アンモニウム水にて処理した後、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製
後、さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで処理して、Ｎ−
｛６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ］−２−シアノ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンゼンスルホンアミド２０６ｍｇを粉末として得
る。

【０１０６】（４）本品１８８ｍｇ、アジ化トリブチル
スズ１８２ｍｇ及びトルエン３ｍｌの混液を２３時間加
熱還流する。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝４０：１〜１０：１）で精製して、Ｎ−｛６−
［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ］−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（５−
テトラゾリル）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミド６８ｍｇを粉末として
得る（第６表に記載）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３３５０，３１９０，１５７
０，１４６０ｃｍ^-1。

【０１０７】

【表６】

【０１０８】参考例１ （１）（２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジエチル１
０．０ｇ及びチオ尿素４．０４ｇのメタノール１００ｍ
ｌ溶液に氷冷撹拌下、２８％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液１７．０７ｇを３０分間要して滴下し、室
温で終夜撹拌する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣に
水２００ｍｌを加え、さらにヨウ化メチル３．３０ｍｌ
を加える。室温にて３時間反応後、反応液に１０％塩酸
水溶液を加え酸性にする。析出する結晶を濾取後、水
洗、乾燥して、４，６−ジヒドロキシ−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−メチルチオピリミジン８．９０
ｇを得る。 ｍ．ｐ． ２０６−２１０℃ 。

【０１０９】（２）本品３．００ｇ，ジエチルアニリン
５ｍｌ及びオキシ塩化リン１５ｍｌの混合物を２時間加
熱還流する。反応後オキシ塩化リンを減圧留去し、氷水
に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンから結
晶化して、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−メチルチオピリミジン２．６７ｇを得
る。 ｍ．ｐ． １４８−１４９．５℃ 。

【０１１０】（３）本品１．０ｇのジメチルスルホキシ
ド１０ｍｌ溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド７０５ｍｇ及び炭酸カリウム１．３１ｇを加
え７０℃で２時間撹拌する。冷後、反応混合物を氷水処
理し、１０％塩酸水にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製後、さらに、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−メチルチオピリミジン−４−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド１．１４ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． １２３−１２４℃ 。

【０１１１】（４）エチレングリコール１１ｍｌに水素
化ナトリウム（６０％分散型）４４１ｍｇを加え、発泡
終了後、本品１．０９ｇを加える。８０℃にて１時間、
更に、１００℃にて３時間加熱する。冷後、反応混合物
を冷却下、希塩酸にて希釈し、酢酸エチルにて抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製後、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンから再結晶して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−メチルチオピリミジン−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド８６６ｍｇを得る。 ｍ．ｐ． １３９−１４０．５℃ 。

【０１１２】（５）本品１５．０ｇのテトラヒドロフラ
ン１５０ｍｌ及びジメチルアセトアミド１５ｍｌの混液
に水素化ナトリウム（６０％分散型）３．４６ｇを少し
ずつ加え、１０分間撹拌する。次いで、５−ブロモ−２
−クロロピリミジン８．３６ｇを加え、室温にて１時間
撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、塩化アンモニウムを加
えた後、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−｛６−［２−（５−
ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ］−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルチオピリミジ
ン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ンアミド１６．４２ｇを得る。 ｍ．ｐ． １１７−１２１℃ 。

【０１１３】（６）本品１６．２４ｇのクロロホルム１
６０ｍｌ懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸（８５．４％純
度）１０．６７ｇを氷冷下加え、０℃にて１時間、さら
に室温にて２時間反応させる。反応液に亜硫酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルム層を分取する。水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチ
ル＝２０：１〜３：１）で精製して、Ｎ−［６−｛２−
（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルスルホ
ニルピリミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド１３．４５ｇをカラメルとして得
る。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ７１０，７０８（Ｍ
Ｈ⁺） ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： ３１７０ ｃｍ^-1 。

【０１１４】参考例２ （１）参考例１−（４）で得られる ４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルチオピリミジ
ン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１２．４６ｇを
参考例１−（６）と同様にｍ−クロロ過安息香酸１０．
６６ｇで酸化して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド１１．１０ｇを無色カラメ
ルとして得る。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ５５２（ＭＨ⁺）。

【０１１５】（２）本品１．００ｇ及びジヒドロピラン
３５０．８ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に１０−カ
ンファースルホン酸２１ｍｇを加え、室温にて２時間撹
拌する。反応液を希重曹水で処理し、クロロホルムにて
抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥後、減圧留去す
る。残渣を塩化メチレン−酢酸エチルから再結晶して、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン
−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド７９０ｍｇを結晶
として得る。 ｍ．ｐ． ２２５−２２７．５℃ 。

【０１１６】参考例３ （１）チオ尿素１３．６９ｇのメタノール１５０ｍｌ溶
液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液３
４．７０ｇを６０℃にて加え、更に（４−メチルフェニ
ル）マロン酸ジエチル３２．６２ｇを同温にて加え、反
応液を８時間加熱還流する。冷後、反応液に水を加え、
氷冷下塩酸にて酸性（ｐＨ＝１）とする。析出する結晶
を濾取し、残渣を洗浄、乾燥して、４，６−ジヒドロキ
シ−２−メルカプト−５−（４−メチルフェニル）ピリ
ミジン１２．５３ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． ２９０−２９２℃ （分解）。

【０１１７】（２）本品１２．５ｇ，炭酸カリウム７．
３７ｇのジメチルスルホキシド６５ｍｌ混液にヨウ化メ
チル３．３２ｍｌを室温にて１０分を要して滴下する。
その後室温にて２時間反応させる。反応液に水を加え、
氷冷下、塩酸にて酸性とする。析出する結晶を濾取し、
残渣を洗浄、乾燥して、４，６−ジヒドロキシ−５−
（４−メチルフェニル）−２−メチルチオピリミジン１
０．５６ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． ２２６℃〜（分解）。

【０１１８】（３）本品１０．５６ｇを参考例１−
（２）と同様に処理して、４，６−ジクロロ−５−（４
−メチルフェニル）−２−メチルチオピリミジン６．４
５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． ７４．０−７８．０℃ 。

【０１１９】（４）本品６．４５ｇ及び４−ｔｅｒｔ−
ブチルベンゼンスルホンアミドを参考例１−（３）と同
様に処理して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロ
ロ−５−（４−メチルフェニル）−２−メチルチオピリ
ミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド７．３１ｇ
を結晶として得る。 ｍ．ｐ． １７８−１８２℃ 。

【０１２０】（５）水素化ナトリウム（６０％分散型）
１．２１ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ懸濁液に２−
ベンジルオキシエタノール２．５８ｍｌを１０分間を要
して滴下し、その後１０分室温にて撹拌する。反応液へ
本品１５．２ｇを加え、５０℃にて４時間加熱撹拌す
る。冷後、氷冷塩酸水に反応液を注ぎ酢酸エチルにて抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）で精製後、
ｎ−ヘキサンから結晶化して、Ｎ−［６−（２−ベンジ
ルオキシエトキシ）−５−（４−メチルフェニル）−２
−メチルチオピリミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルベンゼンスルホンアミド２．１２ｇを得る。 ｍ．ｐ． １１５−１１６℃ 。

【０１２１】（６）本品２．１０ｇを参考例１−（６）
と同様にｍ−クロロ過安息香酸１．８４ｇで酸化して、
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−（４
−メチルフェニル）−２−メチルスルホニルピリミジン
−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン
アミド２．１５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． １２９−１３０℃ 。

【０１２２】

【発明の効果】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理
的に許容し得る塩は、水溶性が高く、さらに優れたエン
ドセリン拮抗作用を有することから、エンドセリン活性
に関連する疾患、例えば、高血圧症、肺性高血圧症、腎
性高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性
腸疾患（クローン病）、ショック、発癌、血管形成術後
の再狭窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓
症、動脈硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サ
イクロスポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整
脈、緑内症、片頭痛、脳血管攣縮及び脳梗塞等の予防又
は治療薬として有用である。また本発明の目的物は、毒
性も低く、医薬化合物として使用する場合、高い安全性
を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３９ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３９ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 河野 理夏子 埼玉県大宮市桜木町４丁目180番地１ 藤 和シティコープ大宮桜木町401

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換もしくは非置換フェニル
   基、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｒは置換
   もしくは非置換芳香族複素環式基、Ｒ¹は置換もしくは
   非置換アミノ基、置換もしくは非置換低級アルキル基、
   置換もしくは非置換低級アルコキシ基、置換もしくは非
   置換低級アルキルチオ基又は置換もしくは非置換複素環
   式基を表す。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導
   体又はその薬理的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 環Ａ及び環Ｂが低級アルキル基及び低級
   アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
   てもよいフェニル基、Ｒがハロゲン原子、低級アルキル
   基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フ
   ェニル基、フリル基、チエニル基及びピリジル基からな
   る群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていても
   よい芳香族複素環式基であって、当該複素環式基が窒素
   原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異
   項原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式芳香
   族複素環式基であり、Ｒ¹がモノ−もしくはジ−ヒドロ
   キシ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、アミノ低級アルキル基、モノ−もしくはジ−低級ア
   ルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級
   アルキル基及びカルボキシ低級アルキル基から選ばれる
   １〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；カルボ
   キシル基又はヒドロキシル基で置換されていてもよい低
   級アルキル基；ヒドロキシル基、カルボキシル基、ヒド
   ロキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ア
   ミノ低級アルキル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキ
   ルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
   アルコキシ基；ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、アミノ基及びモノ−もしくは
   ジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されて
   いてもよい低級アルキルチオ基；ヒドロキシル基、カル
   ボキシル基、アミノ基及びモノ−もしくはジ−低級アル
   キルアミノ基から選ばれる１〜４個の基で置換されてい
   てもよい複素環式基であって、当該複素環式基が単環、
   二環もしくは三環式脂肪族又は一部が飽和していてもよ
   い芳香族複素環式基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 環Ａが１〜３個の低級アルキル基で置換
   されているフェニル基、環Ｂが１〜３個の低級アルキル
   基又は１〜３個の低級アルコキシ基で置換されているフ
   ェニル基、Ｒがハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
   キシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、
   フリル基、チエニル基及びピリジル基から選ばれる１〜
   ４個の基で置換されているピリミジニル基、Ｒ¹がモノ
   −もしくはジ−ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、モノ
   −もしくはジ−低級アルキルアミノー低級アルキル基、
   低級アルコキシ−低級アルキル基及びカルボキシ低級ア
   ルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていても
   よいアミノ基；カルボキシル基又はヒドロキシル基で置
   換されていてもよい低級アルキル基；ヒドロキシル基、
   カルボキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキ
   シ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基及びモノ−も
   しくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換
   されていてもよい低級アルコキシ基；ヒドロキシル基、
   カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ
   基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選
   ばれる基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基；
   ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基及びモノ−
   もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜４
   個の基で置換されていてもよいピペリジル基；或いはテ
   トラゾリル基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒが１〜３個のハロゲン原子又は１〜３
   個の低級アルコキシ基で置換されているピリミジニル
   基、Ｒ¹が非置換アミノ基或いはモノ−もしくはジ−ヒ
   ドロキシ低級アルキル基、モノ−もしくはジ低級アルキ
   ルアミノ−低級アルキル基及び低級アルコキシー低級ア
   ルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されているア
   ミノ基である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換もしくは非置換フェニル
   基、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｒは置換
   もしくは非置換芳香族複素環式基、Ｘ¹は低級アルキル
   スルホニル基又はフェニルスルホニル基を表す。）で示
   される化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｒ¹は置換もしくは非置換アミノ基、置換もし
   くは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級ア
   ルコキシ基、置換もしくは非置換低級アルキルチオ基又
   は置換もしくは非置換複素環式基を表す。）で示される
   化合物又はその塩とを反応させ、要すれば生成物をその
   薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式
   〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその薬理的に許容し
   得る塩の製法。
6. 【請求項６】 一般式〔ＩＶ〕 【化５】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換もしくは非置換フェニル
   基、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｒ¹は置
   換もしくは非置換アミノ基、置換もしくは非置換低級ア
   ルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、置換
   もしくは非置換低級アルキルチオ基又は置換もしくは非
   置換複素環式基を表す。）で示される化合物又はその塩
   と一般式〔Ｖ〕 【化６】 （但し、Ｒは置換もしくは非置換芳香族複素環式基、Ｘ
   ²はハロゲン原子を表す。）で示される化合物とを反応
   させ、要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とす
   ることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化７】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその薬理的に許容し
   得る塩の製法。