JP2007525468A - スルホンアミド化合物ならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は概して抗感染薬剤、抗増殖薬剤、抗炎症性薬剤および運動促進剤の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、そのような薬剤として有用なビアリール部分および少なくとも１個のヘテロ環部分を有する化合物ファミリーに関する。

Description

発明の詳細な説明

本出願は、2003年６月３日に出願された米国特許出願第60/475,430号の利益および優先権を主張し、その記載内容を参照して本発明に援用する。

［技術分野］
本発明は、一般に、抗感染症剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、このような治療剤として有用な、ビアリール部分と少なくとも１個の複素環式部分の両方を備えたビアリール複素環式化合物のファミリーに関する。

［背景技術］
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質薬剤として用いる多くの新規な化合物が発見、あるいは特に設計されている。かつて、このような治療薬の使用によって、感染性疾患を完全に制御または撲滅できると信じられていた。しかし、このような信仰は、現在有効な治療薬に対して耐性の細胞または微生物の株が進化し続けているという事実により揺らいでいる。事実、臨床用途に開発されたほとんどすべての抗生物質製剤が、最終的には耐性菌の発生という問題に直面する。たとえば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌の耐性株が進化しており、このような耐性菌に感染した患者に重篤であり、命にすら関わる結果を引き起こす可能性がある。マクロライド（系）抗生物質、すなわち14〜16員ラクトン環ベースの抗生物質に耐性のある細菌が出現している。また、インフルエンザ菌およびカタラリス菌などのグラム陰性菌の耐性菌もまた同定されている。たとえば、F.D. Lowry、「Antimicrobial resistance： The Example of Staphylococcus aureus」、J. Clin. Invest.、111巻、9号、1265-1273頁(2003)；ならびにGold、H.S. およびMoellering、R.C.、Jr.、「Antimicrobial-drug resistance」、N. Engl. J. Med.、335巻、1445-53頁(1996)を参照のこと。

ガン化学療法に用いられる抗増殖薬も耐性に直面しているので、耐性という問題は抗感染症薬の領域に限定されるものではない。したがって、耐性菌およびガン細胞の耐性株の両方に対して有効である新規な抗感染症薬および抗増殖薬を開発する必要がある。

抗生物質の分野では、抗生物質耐性の増加に関する問題にもかかわらず、リネゾリドとして公知である商品名Zyvox（登録商標）（化合物Aを参照）として市販されているオキサゾリジノン環含有抗生物質、N-[[(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチルアセタミドの2000年の米国における認可以来、新たな主要なクラスの抗生物質は臨床用途に対して開発されていない。R.C. Moellering、Jr.、「Linezolid： The First Oxazolidinone Antimicrobial」、Annals of Internal Medicine、Vol. 138, No. 2、pp. 135-142(2003)を参照。

リネゾリドは、グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤として用いるために認可された。しかし、微生物のリネゾリド耐性株はすでに報告されている。Tsiodrasら、Lancet、2001、358、207；Gonzalesら、Lancet、2001、357、1179；Zurenkoら、Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICAAC)；San Francisco、CA、USA、September 26-29、1999)を参照。リネゾリドは臨床上有効であり、商業的にも重要な抗菌剤であるので、研究者らは、他の有効なリネゾリド誘導体を開発するために研究している。

それにもかかわらず、新規な抗感染症薬および抗増殖薬に対する必要性が継続して存在する。さらに、多くの抗感染症薬および抗増殖薬は、抗炎症薬として、および運動促進薬としても有用性があるので、抗炎症薬および運動促進薬として有用な新規な化合物に対する必要性も継続して存在する。

［発明の要旨］
本発明は、たとえば、化学療法剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤およびまたは運動促進（胃腸管調整）剤のような抗感染症剤および／または抗増殖剤として有用な化合物ファミリーを提供する。この化合物は、以下の式：

で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを有し、式中、Het-CH₂-R³は以下：

からなる群から選択され、AおよびBは、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Mは、場合により置換されていてもよいC_1-6アルキル、C_2-6アルケニルまたはC_2-6アルキニル基であり、Xは-SO₂NR⁴-または-NR⁴SO₂-であり、Lは、場合により置換されていてもよいC_1-6アルキル、C_2-6アルケニルまたはC_2-6アルキニル基であり、可変基R¹、R²、R³、R⁴、mおよびnは、以下の詳細な説明に規定する化学的部分または整数の個々の群から選択される。

本発明の化合物の具体的な態様としては、式：

［式中、可変基Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、R³、Xおよびmは、以下の詳細な説明に規定する化学的部分または整数の個々の群から選択される］
で示される化合物が挙げられる。

さらに、本発明は上記化合物の合成方法を提供する。合成の後、抗ガン剤、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗寄生虫剤または抗ウィルス剤として用いるため、または増殖性疾患、炎症性疾患、または胃腸管運動性障害を治療するために、化合物１種以上を有効量で、哺乳動物への投与用の製薬上許容される担体と共に処方することができる。化合物または製剤を、例えば、経口、非経口、または局所経路を介して投与して、化合物を有効量で哺乳動物に提供することができる。

以下の詳細な説明および請求の範囲を参照することにより、前述したものおよびその他の本発明の局面および具体例をより十分に理解することができる。

［発明の詳細な説明］
本発明は、抗増殖剤および／または抗感染症剤として用いることができる化合物ファミリーを提供する。化合物は、たとえば、抗ガン剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および／または抗ウィルス剤として、限定されることなく用いることができる。さらに、本発明は、慢性炎症性気道疾患の治療用等の抗炎症剤として、および／または逆流性食道炎、胃不全麻痺（糖尿病および外科手術後）、過敏性腸症候群および便秘のような胃腸運動性障害の治療用等の運動促進剤として、限定されることなく使用され得る化合物のファミリーを提供する。

１．定義
本明細書で用いる用語「置換（された）」は、指定された原子上の水素のいずれか１つ以上が、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、所定の基から選択された基で置換されることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝O）である場合、原子上の２つの水素が置換される。芳香族部分上には、ケト置換基は存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（たとえば、C＝C、C＝NまたはN＝N）。

本発明は、本発明化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号であるが質量数の異なる原子が含まれる。一般例として、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウム、ならびに炭素の同位体としてC-13およびC-14を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中に記載する化合物は不斉中心を有してもよい。非対称に置換されている元素を含む本発明の化合物は、光学活性な形態、またはラセミ形態で単離することができる。光学活性な形態を製造する方法は当該分野において周知であり、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質での合成による。多数の幾何異性体のオレフィン（C=N二重結合）等も本明細書中に記載の化合物中に存在するかもしれず、このような安定な異性体の全てが本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載するが、これらは異性体の混合物として単離するか、または分離した異性体として単離することができる。具体的な立体化学または異性体形を特記しない限り、全てのキラル異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ異性体、および幾何異性体の形態の構造が意図されるものである。本発明の化合物を製造するために用いる全プロセスおよび本明細書中で作製する中間体は本発明の一部とみなす。示した化合物または記載の化合物の全互変体もまた、本発明の化合物の一部であるとみなす。

化合物のいずれかの構成部分または式に、１個より多い可変基（たとえば、R¹）が存在する場合、各存在の定義は他の存在すべてについての定義から独立している。したがって、たとえば、１つの基が０〜２個のR¹部分で置換されていると示される場合、その基は最大２個のR¹部分で置換されていてもよく、R¹はそれぞれ独立してR¹の定義から選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

置換基への結合が環中の２個の原子をつなぐ結合を横切って示されている場合、そのような置換基は環中の原子のいずれに結合していてもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りに結合する原子を示すことなく示されている場合、この置換基はその置換基中のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

本発明の化合物が窒素を含んでいる場合、酸化剤（たとえば、MCPBAおよび／または過酸化水素）で処理することによって、これらをN-オキシドに変換し、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、本明細書中に記載する、および特許請求の範囲の窒素含有化合物は全て、価数および構造上許容される場合には、記載の化合物およびそのN-オキシド誘導体（N→OまたはN⁺-O^-と示してもよい）を含むとみなされる。さらに、他の場合、本発明の化合物中の窒素をN-ヒドロキシルまたはN-アルコキシル化合物に変換することができる。例えば、N-ヒドロキシル化合物は親化合物アミンをMCPBAのような酸化剤により酸化させることにより製造することができる。記載の窒素含有化合物または特許請求の範囲に記載の化合物は全て、その価数および構造上許容される場合には、記載の化合物およびそのN-ヒドロキシ（すなわち、N-OH）およびN-アルコキシ（すなわち、N-OR、式中、Ｒは置換または非置換のC_1-6アルキル、アルケニル、アルキニル、C_3-14炭素環または3-14員ヘテロ環）誘導体の両方を含むとみなす。

原子または化学的部分の後に下付文字で範囲が付されている場合（例えば、C_1-6）、本発明はその範囲内の各数字およびその中間の範囲全てを含むことを意味する。例えば、「C_1-6アルキル」は1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5および5-6個の炭素原子を有するアルキル基を含むことを意味する。

本明細書中で用いる「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。例えば、C_1-6アルキルは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例として、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中で用いる「アルケニル」は、鎖に沿ったいずれかの安定な点に生じる炭素−炭素二重結合を１個以上有する直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、C_2-6アルケニルは、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例には、エテニルおよびプロペニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中で用いる「アルキニル」は、鎖に沿ったいずれかの安定な点に生じる炭素−炭素三重結合を１個以上有する直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、C_2-6アルキニルは、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキニル基を含むことを意図する。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどのわずかに負に荷電した化学種を表すために用いる。

本明細書中で用いる「炭素環」または「炭素環式環」は、特定の炭素数の任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を意味することを示し、これらはいずれも飽和、不飽和または芳香族であり得る。例えば、C_3-14炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の環を意味することを意図する。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋環もまた、炭素環の定義に含まれる(たとえば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンが挙げられる)。１つ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結するときに、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環について列挙した置換基が架橋上に存在してもよい。縮合（たとえば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）環およびスピロ環も含まれる。

本明細書中で用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和、不飽和または芳香族の、炭素原子ならびに１個以上の環構成ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選ばれる、１または1-2または1-3または1-4または1-5または1-6個のヘテロ原子）を含む任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を意味することを意図する。二環式または三環式の複素環は、１つの環に１個以上のヘテロ原子があってもよいし、ヘテロ原子が１個より多くの環に存在していてもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されているかもしれない（すなわち、N→OおよびS(O)p。ここで、ｐは１または２）。窒素原子が環に含まれる場合、環内の二重結合に結合しているか否かに応じて、ＮまたはNHのいずれかである（すなわち、窒素原子の三価の結合価を維持するために必要な場合には水素が存在する）。窒素原子は置換または非置換であり得る（すなわち、ＮまたはNRである。式中、Ｒは、上記の通り、Ｈまたは別の置換基である）。複素環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合し得る。本明細書中に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されうる。複素環中の窒素は、場合により四級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、C、O、NまたはS）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋としては、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋される場合、環のために列挙した置換基が架橋上に存在してもよい。スピロおよび縮合環もまた含まれる。

本明細書中で用いる用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、炭素原子ならびに、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、たとえば、1または1-2または1-3または1-4または1-5または1-6個のヘテロ原子からなる安定な5、6もしくは7員の単環式または二環式の芳香族複素環式環、または7、8、9、10、11もしくは12員の二環式芳香族複素環を意味することを意図する。二環式複素環式芳香族環の場合、両方が芳香族であってもよいが（たとえば、キノリン）、２つの環の１つのみが芳香族であることが必要である（たとえば、2,3-ジヒドロインドール）。複素環について上述したように、第二の環もまた、縮合または架橋していてもよい。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、NまたはNR。ここで、RはHであるか、または前述の他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい（すなわち、N→OおよびS(O)p。ここで、p＝1または2）。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数が１を超えないことも注意すべきである。

複素環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中で用いる語句「製薬上許容しうる」は、信頼しうる医療的判断（sound medical judgment）の範囲内での、合理的な受益性／危険性比率に見合うだけの重大な毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトや動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、物質、組成物、担体および／または投与剤形を意味する。

本明細書中で用いる「製薬上許容しうる塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって変更される。製薬上許容しうる塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容しうる塩には、非毒性の無機酸または有機酸などから製造された親化合物の従来的な非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このような従来的な非毒性塩として、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコーリアルサニル酸（glycollyarsanilic）、ヘキシルレゾルシン酸（hexylresorcinic）、ヒドラバミン酸（hydrabamic）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic）、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸（salicyclic）、ステアリン酸、スバセチン酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選ばれる無機または有機酸に由来する塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の製薬上許容しうる塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基型を、水溶液または有機溶媒液またはそれらの混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水溶媒が好ましい）中の化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストが、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版(Mack Publishing Company、1990)に見出される。

プロドラッグは、医薬品の多くの望ましい性質（たとえば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造加工など）を向上させることが知られているので、本発明化合物はプロドラッグ体で送達してもよい。したがって、本発明は、本発明の請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、その送達方法およびそれらを含む組成物を含むことを意図する。「プロドラッグ」は、このプロドラッグが哺乳動物患者に投与されるとインビボで本発明の有効親薬物を放出する、任意の共役結合した担体を包含することを意図する。本発明のプロドラッグは、慣例の操作またはインビボでのいずれかで修飾が親化合物へと切断される方法で、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、有効な治療薬に製剤化することに充分耐える程度に強固な化合物を示すことを意味する。

本明細書中で用いる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を意味し、(a)哺乳動物に疾患状態が起こるのを予防すること、特にこのような哺乳動物が疾患状態になりやすいが、まだ疾患であると診断されていない場合に予防すること；(b)疾患状態を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；および／または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の緩解を引き起こすこと、を包含する。

本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトおよび非ヒト患者を意味する。
本明細書で用いる用語「有効量」は、単独または抗増殖薬および／または抗感染症薬と併用して投与する場合に有効な本発明化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。化合物の併用は、相乗的併用が好ましい。たとえば、ChouおよびTalalay、Adv. Enzyme Regul. 1984、22：27-55に記載されたように、相乗作用は、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加作用よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適濃度未満の濃度で最も明瞭に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較した場合の併用における細胞毒性の低減、抗増殖効果および／または抗感染効果あるいはその他の有益な効果の増強における言葉であり得る。

本明細書で用いるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に特記しない限り重量によるものである。

本明細書中を通じ、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物が基本的には記載の成分から構成される、または記載の成分からなることも意図される。同様に、プロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、そのプロセスは基本的には記載の処理工程から構成される、または記載の処理工程からなることも意図される。さらに、当然のことながら、本発明が実施可能性を維持する限り、工程の順序または特定の行為を実行する順序は重要ではない。さらにそのうえ、２つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。

２．本発明の化合物
１局面において、本発明は以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはそのプロドラッグを提供する：

［式中、
Ａはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
Ｂはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
Het-CH₂-R³は以下：

からなる群から選択され、
Ｍは、a) C_1-6アルキル、b) C_2-6アルケニルおよびc) C_2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、a)-c)はいずれも１個以上のR⁴基で置換されてもよく、
Ｘは、a) -SO₂NR⁴-およびb) -NR⁴SO₂-からなる群から選択され、
Ｌは、a) C_1-6アルキル、b) C_2-6アルケニルおよびc) C_2-6アルキニルからなる群から選択され、ここでa)-c)はいずれも１個以上のR⁴基で置換されてもよく、
R¹は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OR⁷、g) -CN、h) -NO₂、i) -NR⁷R⁷、j) -C(O)R⁷、k) -C(O)OR⁷、l) -OC(O)R⁷、m) -C(O)NR⁷R⁷、n) -NR⁷C(O)R⁷、o) -OC(O)NR⁷R⁷、p) -NR⁷C(O)OR⁷、q) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷、r) -C(S)R⁷、s) -C(S)OR⁷、t) -OC(S)R⁷、u) -C(S)NR⁷R⁷、v) -NR⁷C(S)R⁷、w) -OC(S)NR⁷R⁷、x) -NR⁷C(S)OR⁷、y) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷、z) -NR⁷C(NR⁷)NR⁷R⁷、aa) -S(O)pR⁷、bb) -SO₂NR⁷R⁷、およびcc) R⁷からなる群から選択され、
R²は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OR⁷、g) -CN、h) -NO₂、i) -NR⁷R⁷、j) -C(O)R⁷、k) -C(O)OR⁷、l) -OC(O)R⁷、m) -C(O)NR⁷R⁷、n) -NR⁷C(O)R⁷、o) -OC(O)NR⁷R⁷、p) -NR⁷C(O)OR⁷、q) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷、r) -C(S)R⁷、s) -C(S)OR⁷、t) -OC(S)R⁷、u) -C(S)NR⁷R⁷、v) -NR⁷C(S)R⁷、w) -OC(S)NR⁷R⁷、x) -NR⁷C(S)OR⁷、y) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷、z) -NR⁷C(NR⁷)NR⁷R⁷、aa) -S(O)pR⁷、bb) -SO₂NR⁷R⁷およびcc) R⁷からなる群から選択され、
R³は、a) -OR⁷、b) -NR⁷R⁷、c) -C(O)R⁷、d) -C(O)OR⁷、e) -OC(O)R⁷、f) -C(O)NR⁷R⁷、g) -NR⁷C(O)R⁷、h) -OC(O)NR⁷R⁷、i) -NR⁷C(O)OR⁷、j) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷、k) -C(S)R⁷、l) -C(S)OR⁷、m) -OC(S)R⁷、n) -C(S)NR⁷R⁷、o) -NR⁷C(S)R⁷、p) -OC(S)NR⁷R⁷、q) -NR⁷C(S)OR⁷、r) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷、s) -NR⁷C(NR⁷)NR⁷R⁷、t) -S(O)pR⁷、u) -SO₂NR⁷R⁷およびv)R⁷からなる群から選択され、
R⁴は各々独立して、a) H、b) F、c) Cl、d) Br、e) I、f) =O、g) =S、h) =NR⁵、i) =NOR⁵、j) =N-NR⁵R⁵、k) -CF₃、l) -OR⁵、m) -CN、n) -NO₂、o) -NR⁵R⁵、p) -C(O)R⁵、q) -C(O)OR⁵、r) -OC(O)R⁵、s) -C(O)NR⁵R⁵、t) -NR⁵C(O)R⁵、u) -OC(O)NR⁵R⁵、v) -NR⁵C(O)OR⁵、w) -NR⁵C(O)NR⁵R⁵、x) -C(S)R⁵、y) -C(S)OR⁵、z) -OC(S)R⁵、aa) -C(S)NR⁵R⁵、bb) -N R⁵C(S)R⁵、cc) -OC(S)NR⁵R⁵、dd) -NR⁵C(S)OR⁵、ee) -NR⁵C(S)NR⁵R⁵、ff) -NR⁵C(NR⁵)NR⁵R⁵、gg) -S(O)pR⁵、hh) -SO₂NR⁵R⁵およびii)R⁵からなる群から選択され、
R⁵は各々独立して、a) H、b) C_1-6アルキル、c) C_2-6アルケニル、d) C_2-6アルキニル e) -C(O)-C_1-6アルキル、f) -C(O)C_2-6アルケニル、g) -C(O)- C_2-6アルキニル h) -C(O)O-C_1-6アルキル、i) -C(O)OC_2-6アルケニルおよびj) -C(O)O-C_2-6アルキニルからなる群から選択され、
ここで、b)〜j)はいずれも場合により１個以上のR⁶基で置換されていてもよく、
R⁶は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OH、g) -OC_1-6アルキル、h) -SH、i) -SC_1-6アルキル、j) -CN、k) -NO₂、l) -NH₂、m) -NHC_1-6アルキル、n) -N(C_1-6アルキル)₂、o) -C(O) C_1-6アルキル、p) -C(O)OC_1-6アルキル、q) -C(O)NH₂、r) -C(O)NHC_1-6アルキル、s) -C(O)N(C_1-6アルキル)₂、t) -NHC(O)C_1-6アルキル、u) -SO₂NH₂、v) -SO₂NHC_1-6アルキル、w) -SO₂N(C_1-6アルキル)₂およびx) -S(O)pC_1-6アルキルからなる群から選択され、
R⁷は各々独立して、a) H、b) C_1-6アルキル、c) C_2-6アルケニル、d) C_2-6アルキニル、e) C_3-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、f) 窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する3〜14員の飽和、不飽和または芳香族複素環、g) -C(O)C_1-6アルキル、h) -C(O)C_2-6アルケニル、i) -C(O)-C_2-6アルキニル、j) -C(O)C_3-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、k) -C(O)-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）、l) -C(O)O-C_1-6アルキル、m) -C(O)O C_2-6アルケニル、n) -C(O)O-C_2-6アルキニル o) -C(O)OC_3-14員の飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびp)-C(O)O-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）からなる群から選択され、ここで、b)〜p)はいずれも１個以上のR⁸基で置換されていてもよく、
R⁸は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) =O、f) =S、g) =NR⁹、h) =NOR⁹、i) =N-NR⁹R⁹、j) -CF₃、k) -OR⁹、l) -CN、m) -NO₂、n) -NR⁹R⁹、o) -C(O)R⁹、p) -C(O)OR⁹、q) -OC(O)R⁹、r) -C(O)NR⁹R⁹、s) -NR⁹C(O)R⁹、t) -OC(O)NR⁹R⁹、u) -NR⁹C(O)OR⁹、v) -NR⁹C(O)NR⁹R⁹、w) -C(S)R⁹、x) -C(S)OR⁹、y) -OC(S)R⁹、z) -C(S)NR⁹R⁹、aa) -NR⁹C(S)R⁹、bb) -OC(S)NR⁹R⁹、cc) -NR⁹C(S)OR⁹、dd) -NR⁹C(S)NR⁹R⁹、ee) -NR⁹C(NR⁹)NR⁹R⁹、ff) -S(O)pR⁹、gg) -SO₂NR⁹R⁹およびhh) R⁹からなる群から選択され、
R⁹は各々独立して、a) H、b) C_1-6アルキル、c) C_2-6アルケニル、d) C_2-6アルキニル、e) C_3-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、f) 窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する3〜14員の飽和、不飽和または芳香族複素環、g) -C(O)C_1-6アルキル、h) -C(O)C_2-6アルケニル、i) -C(O)-C_2-6アルキニル、j) -C(O)C_3-14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、k) -C(O)-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）、l) -C(O)O-C_1-6アルキル、m) -C(O)OC_2-6アルケニル、n) -C(O)O-C_2-6アルキニル o) -C(O)OC_3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびp) -C(O)O-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）からなる群から選択され、ここで、b)〜p)はいずれも以下：
a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OH、g) -OC_1-6アルキル、h) -SH、i) -SC_1-6アルキル、j) -CN、k) -NO₂、l) -NH₂、m) -NHC_1-6アルキル、n) -N(C_1-6アルキル)₂、o) -C(O)C_1-6アルキル、p) -C(O)OC_1-6アルキル、q) -C(O)NH₂、r) -C(O)NHC_1-6アルキル、s) -C(O)N(C_1-6アルキル)₂、t) -NHC(O)C_1-6アルキル、u) -SO₂NH₂、v) -SO₂NHC_1-6アルキル、w) -SO₂N(C_1-6アルキル)₂およびx) -S(O)pC_1-6アルキルからなる群から選択される１個以上の部分で置換されていてもよく、
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは各々独立して、0、1または2である］。

本発明の特に好ましい態様は、式：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、R¹、R²、R³、X、mおよびnは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。

他の態様としては、式：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、R¹、R²、R³、X、mおよびnは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

具体的な化合物としては、Aがフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、Bがフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、mが0、1または2であり、nが0、1または2である化合物が挙げられる。

ある態様としては、A-Bは、以下：

［式中、A、R²およびnは上記定義に従う］
で示される。具体的な態様において、A-Bは、以下：

［式中、Aは上記定義に従う］
で示される。

種々の態様において、A-Bは、以下：

［式中、Bは上記定義に従う］
で示される。

ある態様において、R³は-NHC(O)R⁴である。これらの態様に従う具体的な化合物としては、R⁴が-CH₃である化合物が挙げられる。他の態様では、R³は以下：

で示される。

本発明の具体的な態様としては、以下の式：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、R¹、R²、R³、X、mおよびnは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明の他の態様としては、以下の式：

［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、R²、R³、Xおよびmは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明のさらに他の態様としては、式：

［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、Xおよびmは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明の幾つかの態様としては、式：

［式中、Ｌ、Ｍ、R³およびXは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明の具体的な態様としては、式：

［式中、L、MおよびXは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明の他の態様としては、式：

［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、R³、Xおよびmは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明のさらに他の態様としては、式：

［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、Xおよびmは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明のいくつかの態様としては、式：

［式中、L、M、R³およびXは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

本発明の具体的な態様としては、式：

［式中、L、MおよびXは上記定義に従う］
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる。

いくつかの態様において、LはC_1-6アルキルである。具体的な態様において、Lは-CH₂-である。

他の態様において、Xは-SO₂NH-、-NHSO₂-、-SO₂NCH₃-または-NCH₃SO₂-である。

具体的な態様において、Mは１個以上のR⁴基で置換されていてもよいC_1-6アルキルである。具体的な態様としては、MがC_1-6アルキルまたは１個以上のハロゲンで置換されているC_1-6アルキルである化合物が挙げられる。

好ましい態様において、Aはフェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルである。好ましい態様において、Bはフェニルまたは置換フェニルである。より好ましくは、Bは置換フェニルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、特にフッ素が挙げられる。

別の局面において、本発明は上記化合物１種以上の有効量、および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。適切な製剤化薬剤については、以下５章に詳細に記載する。

上記化合物の１種以上を医療機器に組み込むこともできる。例えば、医療用ステントのような医療機器が本発明の化合物の１種以上を含んでいてもよいし、それらでコーティングされていてもよい。

別の局面において、本発明は、哺乳動物の細菌感染、真菌感染、ウィルス感染、寄生虫疾患、増殖性疾患、炎症性疾患または胃腸管運動障害の治療方法を提供する。この方法は、例えば、経口経路、非経口経路または局所経路により、本発明の化合物１種以上を有効量で投与すること、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

本発明は哺乳動物における障害を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与し、それにより特定の障害の症状を改善する工程を含む。このような障害は、皮膚感染、院内肺炎、ウィルス感染後肺炎（post-viral pneumonia）、腹部感染、***症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室短絡感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染症、関節感染、メチシリン耐性ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染および結核からなる群から選択することができる。

３．本発明の化合物の合成
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。以下の反応式は、本発明の化合物の合成に利用可能な幾つかの例示的化学反応を記載する。しかしながら、当然のことながら、当該分野において公知の他の別の化学反応を用いて、所望の化合物を合成することができる。

以下の実施例は、本発明の特定の化合物を例示する。一般式ＩaおよびＩbの化合物(式中、ＸはCHまたはＮである)は、以下の反応式に例示する化学反応により合成することができる。

反応式Ａは、本発明の化合物を製造する際に有用なビアリールアミン中間体５の合成を例示する。既知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体１（米国特許第5,523,403号および同第5,565,571号）を置換アリールボロン酸にカップリング（スズキ反応）してビアリールアルコール２を製造する。当業者により容易に入手される、または合成される別のカップリング中間体を用いて、他のカップリング反応（例えば、Stille反応）を利用して２に類似する標的ビアリール中間体を合成することができる。これら別のカップリング反応もまた、本発明の範囲内にある。次いで、当業者に周知の化学反応によりアルコール２をアミン５に変換する。
反応式Ａ

反応式Ｂは、ボロン酸とアリールトリフラートとのスズキカップリング化学反応を用いての、本発明の中間体７および８の合成を例示する。ボロン酸エステル６を適当なアリールトリフラートを用いて処理してBOC保護ビアリール７を得る。７のBOC基を除去してアミン８（本発明の化合物の合成に有用な中間体）を得る。
反応式Ｂ

反応式Ｃは、本発明のメトキシ置換ビアリール誘導体の製造に有用な中間体９〜13の合成を記載する。ボロン酸エステル６のスズキカップリングによりビアリールアルデヒド９を得、これをアルコール10に還元することができる。10のメシラート化により11を得、これをアジド12に変換することができる。アジド12を還元してアミン13を得る。

反応式Ｄは、本発明の化合物の合成に有用なピリジル中間体の、反応式Ｃに示す化学反応に類似する化学反応を介しての合成を記載する。ボロン酸エステル６のハロピリジンアルデヒドへのカップリングにより、ビアリールアルデヒド14を得る。アルデヒド14は上記の化学反応を介した、中間体15-18への前駆体として働く。
反応式Ｄ

ビアリールアルデヒド19 (反応式Ｅ)は、ヨウ化物１および4-ホルミルフェニルボロン酸のスズキカップリングから合成することができる。反応式Ｅは、還元的アミノ化反応を介して19型、９型および14型の中間体アルデヒドを、本発明のさらなる化合物の合成用の中間体として有用な他のアミン(例えば、20〜22)に変換することができる。
反応式Ｅ

反応式Ｆは、本発明のスルホンアミド誘導体の合成を例示する。第一級アミン(例えば、５、13および18)および第二級アミン(例えば、20〜21) を、適当な塩基の存在下で塩化スルホニルを用いて一般式ＩaおよびＩbのスルホンアミドに直接変換することができる。あるいは、塩化スルホニルを固体ポリマー性支持体（例えば、テトラフルオロフェノール含有樹脂 (TFP樹脂)）に予めロードし、アミンと反応させて一般式ＩaおよびＩbのスルホンアミド生成物を得ることができる。
反応式Ｆ

ＸがＮである場合、上記いずれかの合成経路を用いて任意の位置異性体のピリジンを含む化合物を製造できることに留意すべきである (例えば、ピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル)。

４．本発明化合物の特性決定
本明細書に記載の方法によって設計、選択および／または最適化した化合物は、製造した時点で、化合物が生物活性を有するかどうかを決定するための当業者に公知の種々のアッセイを用いて特性決定することができる。たとえば、分子は、予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定するための通例のアッセイ（後述するアッセイに限定されるものではない）によって特性決定することができる。

さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイに用いる分析を迅速化することができる。結果として、たとえば、抗ガン、抗菌、抗真菌、抗寄生虫または抗ウィルス薬としての活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることができる。また、化合物がどのようにリボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するか、および／または当業界で公知の技術を用いるタンパク質合成の調節剤（たとえば、インヒビター）として有効であるかをアッセイすることも可能である。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法は、たとえば、Devlin、High Throughput Screening、Marcel Dekker(1998)；および米国特許No. 5,763,263に記載されている。ハイスループットアッセイは、後述するアッセイ（これらに限定されるものではない）などの1種以上の異なるアッセイ技術を用いることができる。

(1)表面結合アッセイ試験
新規な分子をその結合活性についてスクリーニングする際に種々の結合アッセイが有用であり得る。１つのアプローチとして、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントに関する対象分子の結合特性を評価するのに用いることができる表面プラズモン共鳴(SPR)が挙げられる。

SPR法は、量子力学的表面プラズモンの発生を通してリアルタイムで2つまたはそれ以上の高分子間の相互作用を測定する。1つの装置(BIAcore Biosensor RTM、Pharmacia Biosensor、Piscatawy、N.J.)は、使用者によって調節可能な金箔（ディスポーザブルバイオセンサー「チップ」として提供される）と緩衝コンパートメントとの間の界面に多色灯の収束光を提供する。対象分析物の共有結合固定化のためのマトリックスを提供するカルボキシル化デキストランからなる100nm厚の「ヒドロゲル」は、金箔に接着している。収束光が金箔の遊離電子雲と相互作用するとき、プラズモン共鳴が増強される。得られる反射光は、共鳴を最適に展開する波長においてスペクトル的に減衰する。反射した多色灯をその成分波長に（プリズムで）分離し、減衰した周波数を決定することによって、BIAcoreは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝達する光学的界面を作り出す。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴（したがって、減衰スペクトル）は、エバネッセント場（ヒドロゲルの厚みにおおよそ対応する）における質量に感度が高い。相互作用ペアの一方の成分がヒドロゲルに固定され、相互作用パートナーが緩衝コンパートメントを通って供給されるならば、エバネッセンス場における質量の蓄積および減衰スペクトルにより測定された対応するプラズモン共鳴の効果に基づいて2つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムにより、いずれかの成分を標識する必要なく、迅速および敏感にリアルタイムで分子相互作用の測定ができる。

(2)蛍光偏光
蛍光偏光(FP)は、２つの分子間の会合反応のIC₅₀およびKdを誘導するために、タンパク質-タンパク質、タンパク質-リガンドまたはRNA-リガンド相互作用に容易に適用することができる測定技術である。この技術では、対象分子の１つが、フルオロフォアと複合体を形成する。これは、一般に、システム内で、より小さい分子である（この場合、対象化合物）。リガンド−プローブ複合体およびリボソーム，リボソームサブユニットまたはそのフラグメントの両方を含むサンプル混合物は、垂直偏光により励起される。光は、プローブフルオロフォアによって吸収され、すぐに再放射される。放射光の偏光の度合いを測定する。放射光の偏光は複数の因子に依存するが、溶液の粘度およびフルオロフォアのみかけの分子量に最も大きく左右される。適切なコントロールを行うと、放射光の偏光の度合いにおける変化は、フルオロフォアのみかけの分子量における変化のみに従属し、言い換えると、プローブ−リガンド複合体が溶液中で遊離状態であるか、または受容体に結合状態であるかに従属する。FPに基づく結合アッセイは、均質並行条件下でのIC₅₀およびKdの測定、分析速度および自動化への快適性ならびに濁った懸濁液および着色溶液中で選別する能力などの多くの重要な利点を有する。

(3)タンパク質合成
前述の生化学アッセイによる特性決定に加えて、対象化合物をリボソームまたはリボソームサブユニットの機能的活性のモジュレーター（たとえば、タンパク質合成のインヒビター）として特性決定することもできると考えられる。

さらに、生物体、組織、臓器、細胞小器官、細胞そのもの、細胞もしくは細胞内抽出物または精製リボソーム調製品に化合物を投与し、たとえば、タンパク質合成を阻害することに対するその阻害定数(IC₅₀)を決定することによりその薬理学的特性および阻害特性を観察することによって、より特定のタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。タンパク質合成活性を調査するために、³Hロイシンもしくは³⁵Sメチオニンの組み込み、もしくは類似の実験を行うことができる。対象分子の存在下での細胞内におけるタンパク質合成の量または速度の変化は、その分子がタンパク質合成のモジュレーターであることを示す。タンパク質合成の速度または量の減少は、その分子が、タンパク質合成のインヒビターであることを示す。

さらに、細胞レベルでの抗増殖または抗感染症特性について、化合物をアッセイすることができる。たとえば、標的生物体が微生物である場合、対象化合物を含むかまたは含まない培地のいずれかで対象微生物を増殖させることにより対象化合物の活性をアッセイすることができる。増殖阻害は、該分子がタンパク質合成インヒビターとして作用し得る指標であり得る。さらに詳しくは、規定のヒト病原体株の増殖を阻害する化合物の能力によって、病原菌に対する対象化合物の活性を実証することができる。この目的のために、特性決定されている耐性メカニズムを有するものなど、種々の目的病原種を含むように細菌株のパネルを組み立てることができる。このような微生物パネルの使用により、力価およびスペクトルという点のみならず、耐性メカニズムを未然に回避する目的でも構造−活性関係を決定することができる。The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)ガイドライン(NCCLS. M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-Fifth Edition. NCCLS Document M100-S12/M7(ISBN 1-56238-394-9))によって刊行されているような従来の方法論にしたがってマイクロタイタートレイでアッセイを行うことができる。

５．製剤および投与
本発明化合物は、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患およびガンなどの種々のヒトまたは他の動物の障害の予防または治療に有用であり得る。一旦同定されれば、使用前に本発明の活性分子を適当な担体に組み込むことができると考えられる。活性分子の用量、投与モードおよび適当な担体の使用は、対象とするレシピエントおよび標的生物体に依存する。動物用途およびヒトの医療用途の両方を目的とする本発明化合物の製剤は、通常、そのような化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。

担体は、製剤の他の成分と適合しうるものであり、レシピエントにとって有害ではないという意味で「許容しうる」べきである。この点において、製薬上許容しうる担体は、医薬投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含むことを意図する。医薬的に活性のある物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において公知である。従来の媒体または薬剤が活性成分に不適合である場合を除き、組成物におけるその使用が意図される。また、追加の活性化合物（本発明にしたがって特性決定または設計されたもの、および／または当該分野において公知のもの）を組成物に組み込んでもよい。製剤は、単位投与剤形で提供するのが都合がよく、製薬業／微生物学の分野で周知の任意の方法により製造することができる。一般に、化合物を液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と混合し、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形することによっていくつかの製剤を製造する。

本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤されるべきである。投与経路の例として、経口または、静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与などの非経口が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用のために用いられる液剤または懸濁剤は、以下の成分を含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調節用薬剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。

経口または非経口投与に有用な溶液は、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版 (Mack Publishing Company, 1990)に記載されているような医薬業界で周知の任意の方法によって製造することができる。非経口投与用の製剤には、バッカル投与用のグリココレート、直腸内投与用のメトキシサリチレートまたは膣内投与用のクエン酸も含まれ得る。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアルに封入することができる。直腸内投与用座剤は、薬剤とカカオバター、他のグリセリドまたは室温で固体であり、体温では液体である他の組成物などの非刺激性賦形剤と混合することによって製造することもできる。また、製剤は、たとえば、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油および水添ナフタレンを含むこともできる。直接投与用製剤は、グリセロールおよび他の高粘度成分を含むことができる。これらの薬剤にとって他の潜在的に有用な非経口担体として、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な輸液システムおよびリポソームが挙げられる。吸入投与用製剤は、賦形剤として、たとえば、ラクトースを含むことができ、たとえば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含む水性溶液、または点鼻薬の剤形で投与するための油性溶液、あるいは鼻腔内に適用するためのゲル剤であり得る。また、停留浣腸は、直腸送達に用いられ得る。

経口投与に適した本発明製剤は、以下の剤形であってよい：それぞれ一定量の薬物を含むカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、サシェ剤、錠剤、トローチまたはロゼンジなどの個別単位；散剤または顆粒組成物；水性もしくは非水性の溶液または懸濁液；水中油型乳剤または油中水型乳剤。薬物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤の剤形で投与することもできる。錠剤は、必要に応じて１種以上の補足成分とともに薬物を打錠あるいは成形して製造することができる。打錠剤は、粉末または顆粒などの流動形態の薬物を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で打錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末薬物および適当な担体の混合物を、適当な機械で成型することによって製造することができる。

一般に、経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与のために、活性化合物を賦形剤と組み合わせることができる。含嗽液として使用するための液体担体を用いて製造された経口組成物は液体担体中に化合物を含み、口に含み、うがいをした後、はき出すか、または飲み込む。医薬的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部に含めることもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、いずれかの以下の成分または類似した性質の化合物を含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの着香料。

注射用途に適した医薬組成物として、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌注射液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与のために、適当な担体として、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM(BASF、Parsippany、NJ)またはリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）が挙げられる。製造および保管の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であってもよい。たとえば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、組成物中に、たとえば、糖質、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むのが好ましい。注射用組成物の持続吸収は、組成物中にたとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含ませることによりもたらすことができる。

滅菌注射液は、必要に応じて、先に列挙した成分の１つまたは組み合わせとともに、適当な溶媒に必要量の活性化合物を混合し、次いで、濾過滅菌することによって製造することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体および先に列挙した成分からの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を混合することによって製造する。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、製造方法としては真空乾燥およびフリーズドライ法が挙げられ、この方法により活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末を予め滅菌濾過した溶液から得る。

関節内投与に適した製剤は、たとえば、水性微結晶懸濁液などの微結晶体の状態かもしれない薬剤の滅菌水性製剤の形態である。リポソーム製剤または生分解性ポリマーシステムは、関節内および眼内投与の両方のために薬剤を提供するために用いることもできる。

眼治療を含む局所投与に適した製剤として、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、貼用剤（applicants）、クリーム剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏またはペースト剤のような液剤または半液剤；または点滴剤などの溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。皮膚表面への局所投与用製剤は、ローション、クリーム、軟膏または石けんなどの皮膚科的に許容しうる担体に薬剤を分散させることによって製造することができる。適用物を局部に留め、移動を妨げるために、皮膚上に被膜または層を形成しうる担体が特に有用である。内部組織表面への局所投与のために、液体組織接着剤または組織表面への吸着を増進することがわかっている他の物質に薬剤を分散させることができる。たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を用いると有益であり得る。別法として、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を用いることができる。

吸入治療のために、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーで噴霧する粉末の吸入（自力吸入またはスプレー製剤）を用いることができる。このような製剤は、粉末吸入器または自力吸入粉末分配製剤から肺投与用の微粉末の形態であることができる。自力吸入溶液およびスプレー製剤の場合、所望のスプレー特性を有する（すなわち、所望の粒径を有するスプレーを生じさせる能力があること）バルブの選択によるか、またはコントロールされた粒径においての懸濁粉末として活性成分を混合することによるか、のいずれかによって効果を達成することができる。吸入投与のために、適当な噴霧剤（プロペラント）（たとえば、二酸化炭素などのガス）を含む加圧容器またはディスペンサーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態でも化合物を送達することができる。

全身投与は、経粘膜または経皮手段であってもよい。経粘膜または経皮投与のために、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は、一般に、当業界で公知であり、たとえば、経粘膜投与には、界面活性剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座剤の使用によって達成され得る。経皮投与には、典型的には、当該分野において一般的に公知の軟膏、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に活性化合物を製剤化する。

インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムなどの制御放出製剤のように、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体とともに活性化合物を製造することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の製造方法は当業者に明らかである。医薬的に許容しうる担体として、リポソーム懸濁液を用いることもできる。これらは、たとえば、米国特許No. 4,522,811に記載されているような当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。

経口または非経口組成物は、投与を容易にし、用量を均一にするために、単位投与剤形に製剤化することができる。単位投与剤形は、処置される被検体に対する単回投与量に適合させた物理的に別個の単位を意味する；各単位は必要な医薬担体とともに所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位用量剤形についての詳細は、活性化合物の独特の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個々の治療のためのそのような活性化合物を調剤する技術に内在する制限によって、影響を受け、かつ直接依存する。さらに、投与は、ボーラスの定期的注射によって行うことができるか、または外部貯蔵容器（点滴バッグなど）からの静脈内、筋肉内もしくは腹腔内投与によってより継続的に行うことができる。

組織表面への接着が望ましい場合、組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他の生体接着物質に分散した薬剤を含むことができる。次いで、化合物を所望の組織表面に塗布、スプレーあるいは別の方法で適用する。別法として、所望の効果を誘発するのに十分な時間、標的組織に薬物の適当な濃度を提供する量などの治療有効量などで、ヒトまたはその他の哺乳動物に対する非経口または経口投与用に薬剤を製剤することができる。

活性化合物が、移植操作の一部として用いられる予定である場合、ドナーから組織または臓器を摘出する前に、移植される生体組織または臓器に提供することができる。化合物はドナー宿主に提供することができる。その代わりに、あるいは、付け加えて、ドナーから除去した時点で、活性化合物を含む保存溶液中に臓器または生体組織を入れることができる。すべての場合、所望組織に活性化合物を、組織への注射などによって直接投与するか、あるいは本明細書に記載の、または当業界で公知の方法および製剤のいずれかを用い、経口または非経口投与のいずれかによって全身投与することができる。薬物が組織または臓器保存溶液の一部である場合、市販の保存液のいずれかを有利に用いることができる。たとえば、当業界で公知の有用な溶液として、コリンズ溶液、ウィスコンシン溶液、ベルザー溶液、ユーロコリンズ溶液および加乳酸リンゲル溶液が挙げられる。

本明細書で記載の方法によって同定または設計された活性化合物を個人に投与して、障害を（予防的または治療的に）処置することができる。このような処置と合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、個人のゲノム型と外来性化合物または薬剤に対する個人の反応との間の関係の研究）を考慮してもよい。治療薬剤の代謝における差異は、薬理学的活性薬剤の用量と血中濃度との関係を変化させるので、激しい毒性または治療の失敗をもたらしうる。したがって、医師または臨床医は、薬物を投与するかどうか、ならびに薬物の用量および／また薬物治療の治療レジメの調整の決定において、関連の薬理ゲノム学研究において得られた知識を適用することを考慮することができる。

哺乳動物の細菌感染症の治療または駆除における治療上の使用において、本発明化合物またはその医薬組成物は、濃度、すなわち、治療されている動物における抗微生物的に有効な活性成分の量または血中濃度または組織濃度を獲得および維持するための用量で、経口、非経口および／または局所投与される。用語「有効量」は、本発明化合物が、抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性および／または抗増殖活性などの生物活性を引き起こすのに十分な量でレシピエントにおいて存在することを意味すると理解される。一般に、活性化合物用量の有効量は、約0.1〜約100、より好ましくは約1.0〜約50 mg/体重kg/日の範囲である。投与される量は、おそらく、処置される疾患または適応症の種類および程度、特定の患者の全般的健康状態、送達される化合物の相対的生物学的効率、薬物の製剤化、製剤中の賦形剤の存在および種類ならびに投与経路などの可変因子にも依存する。また、当然のことながら、投与される初期用量は、所望の血中濃度または組織濃度に迅速に到達するために上記上限を超えて増加されてもよく、初期用量は、最適よりも少ない量であってもよく、1日用量は、特定の状況に応じて治療過程中、漸次増加してもよい。また、必要に応じて、1日用量を1日２〜４回などの多数回投与用量に分割してもよい。

６．実施例
本発明に従って合成した代表的な化合物を表１に列挙する。

核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300またはAvance 500分光計、あるいは、場合によってはGE-Nicolet 300分光計を用いて得た。通例の反応溶媒は、他に特記しない限り、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたはアメリカン・ケミカル・ソサエティー(ACS)グレードのいずれかであり、製造業者から得た無水物である。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」は、他に特記しない限り、シリカゲル(EM Merck、シリカゲル60、230-400メッシュ)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。

実施例１−ビアリール前駆体の製造
反応式１は、本発明の化合物の製造に有用な種々のビアリール中間体の合成を示す。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体50（米国特許番号5,523,403および5,565,571を参照）を置換アリールボロン酸へとカップリング（スズキ反応）させて、ビアリールアルコール51を得る。次いで、メシラート52、アジド53およびアミン54を当業者に周知の化学反応を用いて合成する。
反応式1

アルコール51の合成
N-[3-(3-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジニル-5-メチル]-アセトアミド50 (14.0 g, 37 mmol)のトルエン(120 mL)中懸濁液を4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸 (7.87 g, 51.8 mmol, 1.4当量)、炭酸カリウム(K₂CO₃, 15.32 g, 111 mmol, 3.0当量)、エタノール(EtOH, 40 mL)およびH₂O (40 mL)を用いて25℃で処理し、得られた混合物をアルゴン定常流下、25℃で３回脱気した。続けて、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh₃)₄, 2.14 g, 1.85 mmol, 0.05当量)を反応混合物に加え、得られた反応混合物を３回脱気した後、加温して穏やかに６時間還流した。TLCおよびHPLCがカップリング反応が完了したことを示した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで室温でH₂O (240 mL)を用いて処理した。次いで、得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、0-5℃まで１時間冷却した。固体析出物をろ過により回収し、H₂O (2×100 mL)および20％酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン(2×50 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。所望の粗N-[3-(2-フルオロ-4'-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド51をオフホワイトの固体として得た(12.50g, 収率94％)。HPLCおよび¹H NMRによると、この物質は基本的には純粋であり、続いての反応にさらなる精製を行うことなく直接用いた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ1.76 (s, 3H, COCH₃), 3.35 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 6.4, 9.2 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH₂OH), 4.68 (m, 1H), 5.16 (t, 1H, J = 5.7 Hz, OH), 7.25 - 7.52 (m, 7H, 芳香族-H), 8.18 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH₃)。LCMS (ESI) m/e 359 (M+H)⁺。

メシラート52の合成
アルコール51 (12.49 g, 34.90 mmol)の塩化メチレン(CH₂Cl₂, 150 mL) 中懸濁液をトリエチルアミン(7.07 g, 9.7 mL, 70 mmol, 2.0当量)を用いて25℃で処理し、得られた混合物を0-5℃まで冷却した後、塩化メチレンスルホニル (4.80 g, 3.24 mL, 41.9 mmol, 1.2当量)を0-5℃で滴下して処理した。続いて、得られた反応混合物を0-5℃で２時間攪拌した。TLCおよびHPLCが反応の完了を示した後、反応混合物をH₂O (100 mL)を用いて0-5℃で処理した。次いで、混合物を減圧下で濃縮してCH₂Cl₂をほとんど取り除き、得られたスラリーをH₂O (150 mL)で処理した。混合物を室温で10分間攪拌した後、0-5℃まで30分間冷却した。固体析出物をろ過により回収し、H₂O (2×100 mL)および20％酢酸エチル/ヘキサン(2×50 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。所望の粗メタンスルホン酸4'-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチルエステル52をオフホワイトの固体として得た (11.84 g, 収率78％)。HPLCおよび¹H NMRによりこの物質は基本的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく続いての反応に直接用いた。LCMS (ESI) m/e 437 (M+H)⁺。

アジド53の合成
メシラート52 (9.27 g, 21.26 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 50 mL)中溶液をアジ化ナトリウム (NaN₃, 5.53 g, 85.04 mmol, 4.0当量)を用いて25℃で処理し、得られた反応混合物を70-80℃まで４時間、昇温させた。TLCおよびHPLCが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却した後、H₂O (150 mL) を用いて室温で処理した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、0-5℃まで１時間冷却した。固体析出物をろ過により回収し、H₂O (2×100 mL)および20％酢酸エチル/ヘキサン(2×50 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。所望の粗N-[3-(4'-アジドメチル-2-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド53をオフホワイトの固体として得た (7.16 g, 収率88％)。TLCおよびHPLCによりこの物質が基本的に純粋であることがわかったので、さらに精製を行うことなく続いての反応に直接用いた。LCMS (ESI) m/e 384 (M + H)⁺。

アミン54の合成
アジド53 (7.16 g, 18.69 mmol)のテトラヒドロフラン(THF, 100 mL)溶液をトリフェニルホスフィン(PPh₃, 5.88 g, 22.43 mmol, 1.2当量)およびH₂O (3.6 g, 3.6 mL, 0.2 mmol, 11.0当量)を用いて25℃で処理し、得られた反応混合物を50-55℃まで12時間加温した。TLCおよびHPLCにより還元反応が完了したことが示された後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-15％メタノール(MeOH)-CH₂Cl₂勾配溶離液)にかけて直接精製し、所望のN-[3-(4'-アミノメチル-2-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド54をオフホワイトの結晶として得た (5.82 g, 収率87％)。これは続いての反応に直接用いることができる程度に充分純度が高かった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1.85 (s, 3H, COCH₃), 3.04 (br. s, 2H, NH₂), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.78 (m, 3H), 4.18 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.25 - 7.60 (m, 7H, 芳香族-H), 8.20 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH₃)。LCMS (ESI) m/e 359 (M+2H)²⁺。

反応式２は、本発明の化合物の製造に有用であるN-メチルアミン56の合成を示す。
反応式2

アミン56の合成
アルデヒド55を、上記実施例１におけるアルコール51と同じ様式で、ヨウ化物50および4-ホルミルボロン酸から製造する。アルデヒド55 (3.56 g, 10.0 mmol)の無水DMF (20 mL)溶液を2NメチルアミンのTHF (25 mL, 50.0 mmol)溶液およびナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(3.20 g, 15.0 mmol)を用いて室温で処理し、得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了が示された後、反応混合物をH₂O (40 mL)でクエンチし、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、固体沈殿物をろ過により回収し、H₂O (2×50 mL)で洗浄し、減圧下乾燥させた。続いて、この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5-15％メタノール-CH₂Cl₂勾配溶離液)により精製してアミン56をオフホワイトの固体として得た (2.26 g, 61％)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.03 (s, 3H, COCH₃), 2.46 (s, 3H, NMe), 3.62 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.86 (s, 2H, Ar-CH2)), 3.96 (dd, 1H, J = 6.4, 9.2 Hz), 4.35 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 7.58 - 7.80 (m, 7H, 芳香族-H), 8.45 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH₃). LCMS (ESI) m/z 372 (M + H)⁺。

実施例2-スルホンアミド101の合成
方法Ａ
ポリマー性4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェノールアミド樹脂(TFP樹脂, J. Comb. Chem. 2000, 2, 691) (1.00 g, 1.27 mmol)のDMF (10 mL) 中懸濁液を70 mLポリプロピレンカートリッジ中で10分間振盪し、次いでエタンスルホニルクロリド (1.02 g, 6.35 mmol) および4-メチルモルホリン (0.60 mL, 7.6 mmol)を用いて処理した。次いで、反応混合物を23℃で18時間振盪した。樹脂をDMF（10×50mL）、THF（10×50mL）および塩化メチレン（10×50mL）で洗浄し、減圧下乾燥させた。

上記TFPスルホネートエステル（35mg）のDMF(1mL)中懸濁液をアミン54 (10 mg, 0.027 mmol)で処理し、ポリプロピレンカートリッジ（10mL）中で18時間振盪した。ろ液を回収し、乾燥させてスルホンアミド１０１を固体として得た (15 mg, 0.027 mmol, 100％)。¹H NMR (300 MHz, CD₃CN): δ 7.46-7.30 (m, 6H), 7.22 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.52-6.63 (m, 1H), 6.49-6.59 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 15, 8 Hz, 2H), 1.14-1.10 (m, 3H)。LCMS (ESI): m/e 449.7 (M+ H)⁺。

方法Ｂ
アミン54 (0.10 g, 0.28 mmol)の塩化メチレン(1.6 mL) 溶液（０℃）をトリエチルアミン(0.057 mL, 0.56 mmol)およびエタンスルホニルクロリド(0.030 mL, 0.31 mmol)で処理した。反応混合物を23℃まで加温し、２時間攪拌した。さらにエタンスルホニルクロリド(0.005 mL, 0.05 mmol)を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、1M塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム (Na₂SO₄)で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン/酢酸エチル 1:4.5:4.5)により精製してスルホンアミド101を得た (0.062 g, 0.14 mmol, 50％)。MS (ESI): 450 (M+H)⁺。

実施例３-スルホンアミド102の合成
アミン56 (0.085 g, 0.23 mmol)のTHF (1.2 mL)および水(1.2 mL)中の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム(0.026 mL, 0.026 mmol)水溶液およびエタンスルホニルクロリド(0.024 mL, 0.25 mmol) で処理し、23℃で15分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (20mL)で希釈し、１Ｍ塩酸 (20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム(20 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール 4.5:4.5:1)により精製してスルホンアミド102を得た(0.050 g, 0.11 mmol, 48％)。MS (ESI): 527 (M+Na+CH₃CN)⁺。

実施例４-スルホンアミド103の合成
アミン54 (0.085 g, 0.24 mmol)のTHF (1.2 mL)および水(1.2 mL)中の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.026 mL, 0.026 mmol)および1-プロパンスルホニルクロリド(0.029 mL, 0.26 mmol)で処理し、23℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(20 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸(20 mL) および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール 4.5:4.5:1)により精製してスルホンアミド103を得た (0.040 g, 0.086 mmol, 36％)。MS (ESI): 357 (M+Na+CH₃CN)⁺.

実施例５-スルホンアミド104の合成
アミン54 (0.085 g, 0.24 mmol)のDMF (2.4 mL) 溶液をトリエチルアミン(0.066 mL, 0.48 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.020 mL, 0.26 mmol)で処理し、23℃で１時間攪拌した。次いで、さらなるメタンスルホニルクロリド(0.004 mL, 0.048 mmol)を加え、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、さらなるメタンスルホニルクロリド(0.004 mL, 0.048 mmol)を加え、反応混合物を５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸(20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)で洗浄する。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (塩化メチレン中2.5〜10％メタノール)により精製してスルホンアミド104を得た (0.047 g, 0.11 mmol, 46％)。MS (ESI): 436 (M+H)⁺。

実施例６-スルホンアミド105の合成
アミン54 (0.085 g, 0.24 mmol)の塩化メチレン(2.4 mL)溶液をトリエチルアミン(0.066 mL, 0.48 mmol)および2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.027 mL, 0.26 mmol)で処理し、23℃で攪拌した。1.5時間後、さらなるトリエチルアミン(0.066 mL, 0.48 mmol)および2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.024 mL, 0.24 mmol)を加えた。反応混合物を塩化メチレン(20 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸(20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム(20 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去してスルホンアミド105を得た(0.044 g, 0.098 mmol, 41％)。MS (ESI): 511 (M+Na+CH₃CN)⁺。

実施例７-スルホンアミド106の合成
アミン54 (0.070 mg, 0.20 mmol)のDMF (1.0 mL)溶液をトリエチルアミン(0.055 mL, 0.40 mmol)およびクロロメタンスルホニルクロリド(0.019 mL, 0.22 mmol)で処理し、23℃で16時間攪拌した。さらなるクロロメタンスルホニルクロリド(0.009 mL, 0.10 mmol)を、DMF中0.2M溶液として反応混合物に加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を-40℃まで冷却し、追加のクロロメタンスルホニルクロリド(0.017 mL, 0.20 mmol)を加え、続いて23℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (20 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸(20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム(20 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール 4.5:4.5:1)により精製してスルホンアミド106を得た (0.048 g, 0.10 mmol, 50％)。MS (ESI): 533 (M+Na+CH₃CN)⁺。

実施例８-スルホンアミド107の合成
反応式３はスルホンアミド107の合成を記載する。
反応式３

ヨードアレーン（iodoarene）57 (1.2 g, 2.6 mmol)のトルエン(9 mL)溶液、水(3 mL)およびエタノール (6 mL)を炭酸カリウム(1.1 g, 7.8 mmol)、4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸 (0.43 g, 3.1 mmol)およびPd(PPh₃)₄ (0.11 g, 0.13 mmol)で処理し、５時間、加熱還流した。次いで、反応混合物を23℃まで冷却し、酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水(50 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40-80％酢酸エチル)で精製してアルコール58を固体として得た(0.62 g, 1.5 mmol, 58％)。

アルコール58 (0.62 g, 1.5 mmol)の塩化メチレン (7.5 mL)中溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(420 mL, 3.0 mmol)およびメタンスルホニルクロリド (132 mL, 1.7 mmol)で処理した。次いで、反応混合物を23℃まで加温し、10分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (50 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸(30 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (30 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去してメシラート59を固体として得た(0.69 g, 1.4 mmol, 93％)。

メシラート59 (0.68 g, 1.4 mmol)のDMF (7.6 mL)溶液をフタルイミドカリウム (0.28 g, 1.5 mmol)で処理し、80℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を23℃で12時間攪拌した。反応混合物を氷と水の混合物(50 mL)に注ぎ、析出物を減圧ろ過により回収してフタルイミド60を白色泡状物として得た(0.69 g, 1.3 mmol, 93％)。

フタルイミド60 (0.62 g, 1.1 mmol)のエタノール(5.5 mL)溶液をヒドラジン一水和物 (0.27 mL, 5.5 mmol)で処理し、70℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を水(25 mL)で希釈し、塩化メチレン (30 mL)で抽出した。有機層を水（2×30mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去してアミン61を茶色の油状物として得た(0.53 mg)。この粗物質を次の反応に直接用いた。

アミン61 (0.48 g, 1.2 mmol)の塩化メチレン (6.0 mL)溶液をトリエチルアミン(0.34 mL, 2.4 mmol)およびエタンスルホニルクロリド (0.12 mL, 1.3 mmol)で処理し、23℃で２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (50 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸 (50 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20-40％酢酸エチル)により精製してスルホンアミド62を白色粉末として得た(0.45 g, 0.89 mmol, 74％)。

スルホンアミド62 (0.050 g, 0.099 mmol)の塩化メチレン (0.50 mL)溶液をジオキサン中4.0Ｍ塩化水素(0.50mL)で処理し、23℃で16時間攪拌し、さらにジオキサン中4.0Ｍ塩化水素 (0.50 mL)を加えて反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去してスルホンアミド107を塩酸塩(0.041 g, 0.091 mmol, 92％)として得た。MS (ESI)：449 (M+H+CH₃CN)⁺。

実施例９-スルホンアミド108の合成
スルホンアミド107 (0.050 g, 0.11 mmol)のメタノール(0.10 mL)溶液をホルムアルデヒド(水中37重量％, 0.061 mL, 0.75 mmol)、酢酸(0.020 mL, 0.34 mmol)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.12 g, 0.57 mmol)で処理し、23℃で15分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(10 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (10mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール 4.5:4.5:1)で精製してスルホンアミド108を得た(0.040 g, 0.092 mmol, 84％)。MS (ESI)：477 (M+H+CH₃CN)⁺。

実施例10-スルホンアミド109の合成
反応式４は、スルホンアミド107からのスルホンアミド109の合成を記載する。
反応式４

スルホンアミド107(0.050 g, 0.11 mmol)の塩化メチレン(4.0 mL)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.039 mL, 0.23 mmol)、N-Boc-グリシン(0.020 g, 0.11 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI, 0.024 g, 0.12 mmol)で処理し、23℃で攪拌した。１時間後、さらにDMF (2 mL)、EDCI (0.024 g, 0.12 mmol)およびN-Boc-グリシン (0.010 g, 0.057 mmol)を反応混合物に加えた。16時間後、さらにEDCI (0.024 g, 0.12 mmol)およびN-Boc-グリシン(0.010 g, 0.057 mmol)を反応混合物に加えた。２時間後、ジイソプロピルエチルアミン(0.20 mL, 1.1 mmol)、EDCI (0.043 g, 0.22 mmol)およびN-Boc-グリシン (0.020 g, 0.11 mmol)を反応混合物に加え、23℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (30mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去してアミド63を粗生成物として得(0.023 g, 0.041 mmol)、これを次の反応に直接用いた。

アミド63 (0.023 g, 0.041 mmol)の溶液をジオキサン中4.0Ｍ塩酸 (0.20mL)で処理し、23℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去してスルホンアミド109を塩酸塩として得た(0.015 g, 0.030 mmol, 73％)。MS (ESI): 465 (M+H)⁺。

実施例11-スルホンアミド110の合成
反応式５はアミン61からのスルホンアミド110の合成を記載する。
反応式５

アミン61 (0.050 g, 0.12 mmol)の塩化メチレン (2.5 mL) およびトリエチルアミン(0.63 mL)中溶液を-78℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.022 mL, 0.13 mmol)で処理した。反応混合物を15分間攪拌した後、塩化メチレン (30 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸 (20 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去してスルホンアミド64を得た(0.050 g, 0.091 mmol, 76％)。

ジオキサン中4.0M塩化水素(0.45 mL)におけるスルホンアミド64 (0.050 g, 0.091 mmol)溶液を23℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、反応混合物を塩化メチレンで４倍に希釈し、溶媒を留去してアミン65を塩酸塩として得た(0.040 g, 0.083 mmol, 91％)。MS (ESI): 448 (M+H)⁺。

アミン65 (0.040 g, 0.083 mmol)の塩化メチレン (0.42 mL)溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.023 mL, 0.17 mmol)および酢酸無水物(0.009 mL, 0.091 mmol)で処理し、続いて１５分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (15 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸 (10 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去してスルホンアミド110を得た(16 mg, 0.033 mmol, 40％)。MS (ESI): 490 (M+H)⁺。

実施例12-スルホンアミド111の合成
反応式６はアジド53からのスルホンアミド111の合成を記載する。
反応式６

アジド53 (0.38 g, 0.99 mmol)の塩化メチレン (0.99 mL)溶液をトリエチルアミン(0.14 mL, 0.99 mmol)、ジtert-ブチルジカーボネート(0.26 mL, 1.2 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 0.12 g, 0.99 mmol)で処理し、23℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (20 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中0-5％酢酸エチル)により精製してBOC-アセトアミド66を白色泡状物として得た(0.36 g, 0.75 mmol, 76％)。

BOC-アセトアミド66 (0.36 g, 0.75 mmol)のメタノール(10 mL)およびTHF (2 mL) 溶液を20％パラジウム炭素(60 mg, 5％)で処理し、水素ガスで３回フラッシュし、23℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過してアミン67を得た(0.35 g)。この粗物質を次の反応に直接用いた。MS (ESI): 458 (M+H)⁺。

アミン67 (0.070 g, 0.15 mmol)の塩化メチレン(3.2 mL)およびトリエチルアミン(0.80 mL)中の溶液を-78℃まで冷却し、トリフルオロエチルスルホニルクロリド(0.031 mL, 0.17 mmol)で処理し、１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(25 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸 (20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (20 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン)で精製してスルホンアミド68を得た(0.031 g, 0.051 mmol, 34％)。MS (ESI): 667 (M+Na+CH₃CN)⁺。

スルホンアミド68 (0.031 g, 0.051 mmol)のトリフルオロ酢酸(0.20 mL)溶液を23℃で15分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を塩化メチレンで４倍に希釈し、溶媒を留去してスルホンアミド111を得た (0.014 g, 0.028 mmol, 55％)。MS (ESI): 504 (M+H)⁺。

実施例13-スルホンアミド112の合成
反応式７はアミン67からのスルホンアミド112の合成を記載する。
反応式7

アミン67 (0.070 g, 0.15 mmol)の塩化メチレン(3.2 mL)およびトリエチルアミン(0.80 mL)中の溶液を-78℃に冷却し、イソプロピルスルホニルクロリド(0.024 mL, 0.17 mmol)で処理し、23℃で30分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (40mL)で希釈し、１Ｍ塩酸 (40 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (40 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中10-20％酢酸エチル)により精製してスルホンアミド69を得た (0.031 g, 0.055 mmol, 37％)。

スルホンアミド69 (0.031 mg, 0.055 mmol)溶液をトリフルオロ酢酸(0.28 mL)で処理し、23℃で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去してスルホンアミド112を塩酸塩として得た(0.027 g, 0.055 mmol, 100％)。MS (ESI): 527 (M+Na+CH₃CN)⁺。

実施例14-スルホンアミド113の合成
反応式8はカルボン酸70からのスルホンアミド113の合成を記載する。
反応式8

カルボン酸70（0.050g, 0.13 mmol。実施例１のアルコール51と同じ様式にてヨウ化物50および4-カルボキシフェニルボロン酸から製造） のDMF (1.5 mL)中懸濁液をメチルスルホンアミド(0.013g, 0.13 mmol)、EDCI (0.038 g, 0.20 mmol) およびDMAP (0.024 g, 0.20 mmol)で処理し、23℃で12時間攪拌した。追加量のメチルスルホンアミド(0.039g, 0.4 mmol)、EDCI (0.076 g, 0.40 mmol)およびDMAP (0.024 g, 0.20 mmol)を加え、混合物を23℃でさらに72時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(30 mL)およびメタノール(15 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸（2×20mL）で洗浄し、留去した。分取TLC (10％メタノール、45％酢酸エチル、45％塩化メチレン)にて精製してスルホンアミド113を白色粉末として得た (0.040 g, 0.089 mmol, 66％)。MS (ESI): 450 (M+H)⁺。

実施例15-スルホンアミド114の合成
反応式９はアミン71からのスルホンアミド114の合成を記載する。
反応式９

アミン塩酸塩71(0.10 g, 0.25 mmol。実施例１のアルコール51と同じ様式にてヨウ化物50および3-(BOC-メチルアミン)フェニルボロン酸から製造した後、BOC脱保護。)の塩化メチレン(3 mL)溶液（０℃）をトリエチルアミン(0.11 mL, 0.76 mmol)およびエタンスルホニルクロリド (0.035 mL, 0.38 mmol)で処理した。次いで、溶液を23℃まで加温し、１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (50 mL)およびメタノール(10 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸（2×25mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、留去した。分取TLC (10％メタノール, 90％塩化メチレン)により精製してスルホンアミド114を白色粉末として得た(0.095 g, 0.021 mmol, 85％)。MS (ESI): 450 (M+H)⁺。

実施例16-スルホンアミド115の合成
アミン塩酸塩71 (0.10 g, 0.25 mmol)の塩化メチレン (3 mL)溶液（０℃）をトリエチルアミン(0.11 mL, 0.76 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.029 mL, 0.38 mmol)で処理した。次いで、溶液を23℃まで加温し、0.5時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (50 mL)およびメタノール(5 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸（2×25mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、留去した。分取TLC (10％メタノール、90％塩化メチレン)で精製してスルホンアミド115を白色粉末として得た (0.085 g, 0.019 mmol, 78％)。MS (ESI): 436 (M+H)⁺。

実施例17-スルホンアミド116の合成
反応式10はアミン72からのスルホンアミド116の合成を記載する。
反応式10

ヨウ化物50および3-フルオロ-4-ホルミルフェニルボロン酸をカップリングし、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元してアミン72を製造した。次いで、得られたアルコールを、実施例１のアミン54の場合と同じ様式でメシラート、アジド、そして最終的にアミン72に変換する。アミン72 (0.093 g, 0.25 mmol)のDMF (1.5 mL)溶液をトリエチルアミン(0.10 mL, 0.75 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.029 mL, 0.38 mmol)で処理し、0.5時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (50 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸（2×20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、留去させた。分取TLC (10％メタノール, 90％塩化メチレン)により精製してスルホンアミド116を白色粉末として得た(0.095g, 0.021 mmol, 84％)。MS (ESI): 454 (M+H)⁺。

実施例18-スルホンアミド117の合成
反応式11はアミン54からのスルホンアミド117の合成を記載する。
反応式11

アミン54 (0.070 g, 0.20 mmol)のDMF (1.0mL)溶液をトリエチルアミン(0.055 mL, 0.40 mmol)および2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド (0.059 mg, 0.22 mmol)で処理し、23℃で3.5時間攪拌した。さらに2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド (0.081 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン(0.087 mL, 0.63 mmol) を加え、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン (20 mL)で希釈し、１Ｍ塩酸 (20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (20 mL)で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル（1:1）中2.5-5％メタノール)により精製してフタルイミド73を得た(0.082 g, 0.14 mmol, 70％). MS (ESI): 617 (M+Na)⁺。

フタルイミド73 (0.065 g, 0.11 mmol)のエタノール(0.55 mL)溶液をヒドラジン一水和物(0.026 mL, 0.55 mmol)で処理し、70℃で１時間攪拌した。反応混合物を23℃まで冷却し、水(50 mL)で希釈した。水層を塩化メチレン (50 mL)で抽出し、有機層を水(50 mL)で２回洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール 4.5:4.5:1)により精製してスルホンアミド117を得た (0.015 g, 0.032 mmol, 29％)。MS (ESI): 465 (M+H)⁺。

実施例19-スルホンアミド118の合成
反応式12は、スルホンアミド118の前駆体である(4-ブロモ-フェニル)-メタンスルホニルクロリド78の合成を記載する。
反応式12

p-ブロモベンジルアルコール74 (7.4 g, 40 mmol)、トリエチルアミン(8.3 mL)およびCH₂Cl₂(100 mL)の攪拌混合物(０℃)に、メタンスルホニルクロリド(3.2 mL, 41.5 mmol)を加えた。溶液を室温まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (NaHCO₃、100 mL)に注ぎ、CH₂Cl₂（2×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮してメシラート75を黄色油状物として得た（8.2 g）。この油状物をアセトン(50 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(10 g)を加えた。反応混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水 (300 mL)で希釈し、ヘキサン/エーテル混合物(3:1)で抽出した（3×100mL）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム (MgSO₄)で乾燥させ、ろ過し、濃縮してヨウ化物76を白色固体として得た（8.6g）。この固体をアセトン(25 mL)に再度溶解し、１Ｎ硫酸ナトリウム(Na₂SO₃)(26 mL)を加え、次いで炭酸カリウム(K₂CO₃)(14 g)を加えた。この懸濁液をシールした管の中で90℃の油浴中で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル(400 mL)を注いだ。エーテル懸濁液を２時間攪拌し、固体をろ過し、水（2×50mL）およびエーテル（2×50mL）でリンスし、最後に減圧下で一晩乾燥させて塩77を白色固体として得た(8.1 g)。この固体をCH₂Cl₂ (50 mL)に懸濁し、-20℃まで冷却した。塩化オキサリル(4 mL)を５分かけてシリンジで加え、続いてDMFを３滴加えた。反応混合物を-20℃で30分間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂で150mLまで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮してメタンスルホニルクロリド78を黄色油状物として得た (7.8 g)。

反応式13は、メタンスルホニルクロリド78からのスルホンアミド118の合成を記載する。
反応式13

塩化メタンスルホニル78 (0.3g, 1.11 mmol)のCH₂Cl₂(2 mL)中の攪拌溶液に、メチルアミン (200μL)を添加した。混合物を１時間攪拌し、CH₂Cl₂（20 mL）で希釈した後、飽和水性NaHCO₃およびブラインで洗浄した。有機画分をK₂CO₃で乾燥させ、ろ過し、濃縮してアミン79を褐色固体として得た（0.24g）。これはさらに精製することなく用いた。

N-[3-(3-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド50 (20.0 g, 52.8 mmol)の無水1,4-ジオキサン(130 mL)中懸濁液を、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(dioxaborolane)(10.2 g, 11.6 mL, 80.0 mmol)およびトリエチルアミン(16.0 g, 22.4 mL, 158.4 mmol) を用いて室温で処理した。得られた反応混合物を、室温で、アルゴンの定常流下で３回脱気し、次いでジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム (II) (Pd(dppf)₂Cl₂, 1.32 g, 1.6 mmol, 0.03当量)を用いて処理した。次いで、反応混合物を再度アルゴンの定常流下で３回脱気した後、７時間、加熱還流した。TLCおよびLCMSにより反応の完了が示された時点で反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(100mL)および酢酸エチル(100 mL)で処理した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物を水(2×50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。残留した茶色の油状物を減圧下でさらに乾燥させて所望の粗N-{3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}アセトアミド80(18.8g, 理論値20.0g, 94％)を茶色の固体として得た。これは続いての反応に充分用いることができる程度の純度であった。

アミン79（95mg, 0.36 mmol)、ボロン酸エステル80（162 mg, 0.43 mmol)、Pd(PPh₃)₄ (21 mg, 0.018 mmol)およびK₂CO₃(149 mg, 1.1 mmol)の混合物を脱気し、トルエン/ エタノール/ 水の混合物（3:1:1、５mL）に溶解した。この溶液をシールした管内で３時間、80℃まで加熱し、次いで０℃まで冷却した。固体をろ過し、熱メタノールから再結晶させてN-[3-(2-フルオロ-4'-メチルスルファモイルメチル-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド118を得た（81 mg）。LCMS (ESI) m/z 477.2 (M+CH₃CN+H)⁺。

参考文献の取込
本明細書中で言及した各特許文献および科学論文の全開示を、全ての目的に関して参照して組み込む。

均等物
本発明は、本発明の精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で体現することができる。従って、上記実施例は、本明細書中に記載の発明の限定というよりも、全ての点に関する例示と見なすべきである。それゆえ、本発明の範囲は上記説明よりも添付の特許請求の範囲により示されるものであり、請求の範囲の等価物の意味および範囲に入る変更は全てその中に包含されると意図される。

Claims (48)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   Ａはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
   Ｂはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
   Het-CH₂-R³は以下：
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｍは、a) C_1-6アルキル、b) C_2-6アルケニルおよびc) C_2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、a)-c)はいずれも１個以上のR⁴基で置換されてもよく、
   Ｘは、a) -SO₂NR⁴-およびb) -NR⁴SO₂-からなる群から選択され、
   Ｌは、a) C_1-6アルキル、b) C_2-6アルケニルおよびc) C_2-6アルキニルからなる群から選択され、ここでa)-c)はいずれも１個以上のR⁴基で置換されてもよく、
   R¹は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OR⁷、g) -CN、h) -NO₂、i) -NR⁷R⁷、j) -C(O)R⁷、k) -C(O)OR⁷、l) -OC(O)R⁷、m) -C(O)NR⁷R⁷、n) -NR⁷C(O)R⁷、o) -OC(O)NR⁷R⁷、p) -NR⁷C(O)OR⁷、q) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷、r) -C(S)R⁷、s) -C(S)OR⁷、t) -OC(S)R⁷、u) -C(S)NR⁷R⁷、v) -NR⁷C(S)R⁷、w) -OC(S)NR⁷R⁷、x) -NR⁷C(S)OR⁷、y) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷、z) -NR⁷C(NR⁷)NR⁷R⁷、aa) -S(O)pR⁷、bb) -SO₂NR⁷R⁷、およびcc) R⁷からなる群から選択され、
   R²は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OR⁷、g) -CN、h) -NO₂、i) -NR⁷R⁷、j) -C(O)R⁷、k) -C(O)OR⁷、l) -OC(O)R⁷、m) -C(O)NR⁷R⁷、n) -NR⁷C(O)R⁷、o) -OC(O)NR⁷R⁷、p) -NR⁷C(O)OR⁷、q) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷、r) -C(S)R⁷、s) -C(S)OR⁷、t) -OC(S)R⁷、u) -C(S)NR⁷R⁷、v) -NR⁷C(S)R⁷、w) -OC(S)NR⁷R⁷、x) -NR⁷C(S)OR⁷、y) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷、z) -NR⁷C(NR⁷)NR⁷R⁷、aa) -S(O)pR⁷、bb) -SO₂NR⁷R⁷およびcc) R⁷からなる群から選択され、
   R³は各々独立して、a) -OR⁷、b) -NR⁷R⁷、c) -C(O)R⁷、d) -C(O)OR⁷、e) -OC(O)R⁷、f) -C(O)NR⁷R⁷、g) -NR⁷C(O)R⁷、h) -OC(O)NR⁷R⁷、i) -NR⁷C(O)OR⁷、j) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷、k) -C(S)R⁷、l) -C(S)OR⁷、m) -OC(S)R⁷、n) -C(S)NR⁷R⁷、o) -NR⁷C(S)R⁷、p) -OC(S)NR⁷R⁷、q) -NR⁷C(S)OR⁷、r) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷、s) -NR⁷C(NR⁷)NR⁷R⁷、t) -S(O)pR⁷、u) -SO₂NR⁷R⁷およびv) R⁷からなる群から選択され、
   R⁴は各々独立して、a) H、b) F、c) Cl、d) Br、e) I、f) =O、g) =S、h) =NR⁵、i) =NOR⁵、j) =N-NR⁵R⁵、k) -CF₃、l) -OR⁵、m) -CN、n) -NO₂、o) -NR⁵R⁵、p) -C(O)R⁵、q) -C(O)OR⁵、r) -OC(O)R⁵、s) -C(O)NR⁵R⁵、t) -NR⁵C(O)R⁵、u) -OC(O)NR⁵R⁵、v) -NR⁵C(O)OR⁵、w) -NR⁵C(O)NR⁵R⁵、x) -C(S)R⁵、y) -C(S)OR⁵、z) -OC(S)R⁵、aa) -C(S)NR⁵R⁵、bb) -NR⁵C(S)R⁵、cc) -OC(S)NR⁵R⁵、dd) -NR⁵C(S)OR⁵、ee) -NR⁵C(S)NR⁵R⁵、ff) -NR⁵C(NR⁵)NR⁵R⁵、gg) -S(O)pR⁵、hh) -SO₂NR⁵R⁵およびii) R⁵からなる群から選択され、
   R⁵は各々独立して、a) H、b) C_1-6アルキル、c) C_2-6アルケニル、d) C_2-6アルキニル e) -C(O)-C_1-6アルキル、f) -C(O)C_2-6アルケニル、g) -C(O)- C_2-6アルキニル h) -C(O)O-C_1-6アルキル、i) -C(O)OC_2-6アルケニルおよびj) -C(O)O-C_2-6アルキニルからなる群から選択され、
   ここで、b)〜j)はいずれも場合により１個以上のR⁶基で置換されていてもよく、
   R⁶は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OH、g) -OC_1-6アルキル、h) -SH、i) -SC_1-6アルキル、j) -CN、k) -NO₂、l) -NH₂、m) -NHC_1-6アルキル、n) -N(C_1-6アルキル)₂、o) -C(O) C_1-6アルキル、p) -C(O)OC_1-6アルキル、q) -C(O)NH₂、r) -C(O)NHC_1-6アルキル、s) -C(O)N(C_1-6アルキル)₂、t) -NHC(O)C_1-6アルキル、u) -SO₂NH₂、v) -SO₂NHC_1-6アルキル、w) -SO₂N(C_1-6アルキル)₂およびx) -S(O)pC_1-6アルキルからなる群から選択され、
   R⁷は各々独立して、a) H、b) C_1-6アルキル、c) C_2-6アルケニル、d) C_2-6アルキニル、e) C_3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、f) 窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する3〜14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、g) -C(O)C_1-6アルキル、h) -C(O)C_2-6アルケニル、i) -C(O)-C_2-6アルキニル j) -C(O)C_3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、k) -C(O)-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）、l) -C(O)O-C_1-6アルキル、m) -C(O)OC_2-6アルケニル、n) -C(O)O-C_2-6アルキニル o) -C(O)OC_3-14員の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびp)-C(O)O-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）からなる群から選択され、ここで、b)〜p)はいずれも１個以上のR⁸基で置換されていてもよく、
   R⁸は各々独立して、a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) =O、f) =S、g) =NR⁹、h) =NOR⁹、i) =N-NR⁹R⁹、j) -CF₃、k) -OR⁹、l) -CN、m) -NO₂、n) -NR⁹R⁹、o) -C(O)R⁹、p) -C(O)OR⁹、q) -OC(O)R⁹、r) -C(O)NR⁹R⁹、s) -NR⁹C(O)R⁹、t) -OC(O)NR⁹R⁹、u) -NR⁹C(O)OR⁹、v) -NR⁹C(O)NR⁹R⁹、w) -C(S)R⁹、x) -C(S)OR⁹、y) -OC(S)R⁹、z) -C(S)NR⁹R⁹、aa) -NR⁹C(S)R⁹、bb) -OC(S)NR⁹R⁹、cc) -NR⁹C(S)OR⁹、dd) -NR⁹C(S)NR⁹R⁹、ee) -NR⁹C(NR⁹)NR⁹R⁹、ff) -S(O)pR⁹、gg) -SO₂NR⁹R⁹およびhh) R⁹からなる群から選択され、
   R⁹は各々独立して、a) H、b) C_1-6アルキル、c) C_2-6アルケニル、d) C_2-6アルキニル e) C_3-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、f) 窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する3〜14員の飽和、不飽和または芳香族複素環、g) -C(O)C_1-6アルキル、h) -C(O)C_2-6アルケニル、i) -C(O)-C_2-6アルキニル、j) -C(O)C_3-14飽和、不飽和、または芳香族炭素環、k) -C(O)-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）、l) -C(O)O-C_1-6アルキル、m) -C(O)OC_2-6アルケニル、n) -C(O)O-C_2-6アルキニル o) -C(O)OC_3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびp) -C(O)O-3〜14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する）からなる群から選択され、ここで、b)〜p)はいずれも以下：
   a) F、b) Cl、c) Br、d) I、e) -CF₃、f) -OH、g) -OC_1-6アルキル、h) -SH、i) -SC_1-6アルキル、j) -CN、k) -NO₂、l) -NH₂、m) -NHC_1-6アルキル、n) -N(C_1-6アルキル)₂、o) -C(O)C_1-6アルキル、p) -C(O)OC_1-6アルキル、q) -C(O)NH₂、r) -C(O)NHC_1-6アルキル、s) -C(O)N(C_1-6アルキル)₂、t) -NHC(O)C_1-6アルキル、u) -SO₂NH₂-、v) -SO₂NHC_1-6アルキル、w) -SO₂N(C_1-6アルキル)₂およびx) -S(O)pC_1-6アルキルからなる群から選択される１個以上の部分で置換されていてもよく、
   mは0、1、2、3または4であり、
   nは0、1、2、3または4であり、
   pは各々独立して、0、1または2である］
   で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
2. 式：
   

   

   ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、R¹、R²、R³、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
3. 式：
   

   

   ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、R¹、R²、R³、ｍおよびｎは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
4. Ａはフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、
   Ｂはフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、
   ｍは０、１または２であり、
   ｎは０、１または２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ａ−Ｂが式：
   

   

   ［式中、Ａ、R²およびｎは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ａ−Ｂが式：
   

   

   ［式中、Ａは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される、請求項５に記載の化合物。
7. Ａ−Ｂが式：
   

   

   ［式中、Ａは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される、請求項５に記載の化合物。
8. Ａ−Ｂが式：
   

   

   ［式中、Ｂは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ａ−Ｂが式：
   

   

   ［式中、Ｂは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
10. R³が-NHC(O)R⁴である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. R⁴が-CH₃である、請求項１０に記載の化合物。
12. R³が式：
    

    

    で示される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
13. 式：
    

    

    ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、R¹、R²、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
14. 式：
    

    

    ［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、R³、Ｘおよびｍは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
15. 式：
    

    

    ［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、Ｘおよびｍは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
16. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、Ｍ、R³およびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
17. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
18. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、Ｍ、R³およびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
19. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１８に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
20. 式：
    

    

    ［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、R³、Ｘおよびｍは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
21. 式：
    

    

    ［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、R¹、Ｘおよびｍは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項２０に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
22. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、Ｍ、R³およびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項２０に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
23. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項２２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
24. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、Ｍ、R³およびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項２０に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
25. 式：
    

    

    ［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される請求項２４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
26. ＬがC_1-6アルキルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
27. Ｌが-CH₂-である、請求項２６に記載の化合物。
28. Ｘが-SO₂NH-である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
29. Ｘが-NHSO₂-である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
30. Ｘが-SO₂NCH₃-である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
31. Ｘが-NCH₃SO₂-である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
32. Ｍが１個以上のR⁴基で置換されていてもよいC_1-6アルキルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
33. ＭがC_1-6アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
34. Ｍが１個以上のハロゲンで置換されたC_1-6アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
35. 表１に記載される構造式のいずれかに対応する構造の化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
36. 請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を１種以上と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
37. 哺乳動物の微生物感染を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与する工程を含む方法。
38. 哺乳動物の真菌感染を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与する工程を含む方法。
39. 哺乳動物の寄生虫疾患を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与する工程を含む方法。。
40. 哺乳動物における増殖性疾患を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与する工程を含む方法。
41. 哺乳動物におけるウィルス感染を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与する工程を含む方法。
42. 哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与する工程を含む方法。
43. 哺乳動物における胃腸管運動性障害を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与する工程を含む方法。
44. 請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を、有効量で哺乳動物に投与し、それにより皮膚感染、院内肺炎、ウィルス感染後肺炎、腹部感染、***症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室短絡感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染症、関節感染、メチシリン耐性ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染および結核からなる群から選択される障害の症状を改善する方法。
45. 化合物を経口、非経口、または局所的に投与する、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載の方法。
46. 請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物の合成方法。
47. 請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物１種以上を含む医療用機器。
48. 該機器がステントである、請求項４７に記載の医療用機器。