KR20020050257A - Ａｃａｔ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지 - Google Patents

Ａｃａｔ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지 Download PDF

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KR20020050257A
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토마스 미카엘 앤드류 보칸
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
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Abstract

본 발명은 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포 축적 및 MMP 발현을 방해하기 위한 ACAT 저해제의 투여에 관한 것이다. 아울러, 본 발명은 죽상경화증 플라크의 불안정화 및(또는) 파열을 처해하는 방법 및 불안정 협심증의 치료에 관한 것이다.

Description

ＡＣＡＴ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지 {Prevention of Plaque Rupture by ACAT Inhibitors}
미국 특허 출원 제5,441,975호는 ACAT 저해제, 특히 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드를 교시하고 있다. 이 특허 및 동일한 특허 패밀리의 다른 미국 특허-제5,646,170호, 제5,693,657호 및 제5,366,987호-은 본원에 참조문헌으로 삽입되었다. 이 화합물의 용도는 고콜레스테롤혈증 및 죽상경화증의 치료이다.
PCT/US99/13948 (1999년 6월 18일)은 죽상경화증 병변의 대식세포 및 평활근세포 성분의 감소를 위한 ACAT 및 MMP 저해제의 공동투여를 교시하고 있다. 이 특허출원은 본원에 참조분헌으로 삽입되었다. 이 출원은 플라크 파열을 방지하고 병변 퇴행을 촉진하는 방법을 교시하고 있다.
이들 참조문헌 중 어느 것도 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포 축적 및 MMP 발현을 감소시키기 위한 ACAT 저해제의 단독 사용을 기술하고 있지 않다.
죽상경화증의 병인학의 핵심은 동맥혈관벽의 콜레스테릴 에스테르(CE)의 농후화이다. 콜레스테릴 에스테르 농후화는 혈장 지단백질, 활성 세포내 대사 및 활성 세포내 저장물의 수동적 유입 및 세포외 침착에 의해 일어날 수 있다. 사람에서, 동맥혈 CE 함량은 70년간에 걸쳐 총 혈관 지질이 약 2% 에서 50%로 증가하고 (Small D., Arteriosclerosis, 1988; 8:103-129), 콜레스테릴 올레이트/리놀레이트 비율이 0.8에서 2.9로 변화한다(Smith E. B., Evans P. H. and Downham M. D., J. Atheroscler. Res., 1967;7:171-186). 지방 아실 패턴의 변화는 지단백질 유래의 CE, 콜레스테릴 리놀레이트 및 ACAT 유래의 콜레스테릴 올레이트의 상대적인 양의 변화를 반영한다 (Smith E. B., Evans P. H., and Downham M. D., J. Atheroscler. Res., 1967;7:171-186). 브라운 (Brown) 및 골드스타인 (Goldstein)은 대식세포 중의 콜레스테릴 에스테르 순환의 2 구획화 모델에서 지단백질 유래의 콜레스테릴 리놀레이트가 가수분해되고, 자유 콜레스테롤이 ACAT에 의해 올레오일-CoA로 재에스테르화되어 지질 과립이 농후한 세포내 콜레스테릴 올레이트를 형성한다는 것을 보여주었다 (Brown M. S. and Goldstein J. L., Ann. Rev. Biochem., 1983; 52:223-261). CE 함량 및 지방 아실 패턴의 변화에 수반하는 것은 단핵구-대식세포 및 평활근 세포의 유입이다 (Haust M. D. in: Moore S., ed., Vascular Injury and Atheroscleorosis, New York: Marcel Dekker, 1981;1-23). 따라서, 혈관벽 내의 과량의 콜레스테롤 축적 조건 하에서, 콜레스테롤 에스테르화를 일차적으로 담당하는 아실-CoA:콜레스테롤 O-아실전이효소 (ACAT)는 죽상경화증의 특징, 즉 단핵구-대식세포 포말 세포의 발생에 관여하는 것으로 보인다.
죽상경화증 병변의 발달 및 대식세포 포말 세포 형성에서 ACAT가 관여한다고 가정하였을 때, ACAT 저해제의 그 항죽상경화증 활성이 평가 되어왔다. 이같은 제제는 다양한 정도로 병변 발달을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나, 대부분의 연구에서, 혈장 총 콜레스테롤에서의 변화로 인해 데이타의 해석이 곤란하였다 [(i)Krause B. R. and Bocan T. M. A., in:Ruffolo R. R. and Hollinger M. A., eds. Inflammation:Mediators and Pathways, 1995;173-198 (ii) Krause B. R., Silskovic D. R. and Bocan T. M. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995;4:353-387 (iii)Roth B. D., Drug Discovery Today, 1998;3:19-25 (iv) Bocan T. M. A. Curr. Pharm. Design, 1998;4:39-53]. 혈장 총 콜레스테롤 수준이 약물 투여에 의해 변화하지 않고, 전신적 수준의 약물이 달성되었을 때, 병변 정도, 콜레스테롤 에스테르 농후화 및 대식세포 포말 세포 관여에서 보다 두드러진 감소가 관측되었다 (Bocan T. M. A., Bak Mueller S., Uhlendorf P. D., Newton R. S. and Krause B. R., Arterioscler. Thromb, 1991;11:1830-1843).
상기에서 언급된 연구에서, 다양한 ACAT 저해제가 콜레스테롤 함유 식이 중에 투여되었으며, 지방 선조 또는 섬유포말성 병변이 증가된 대식세포의 발달을 억제하는 것으로 나타냈다. 이전의 콜레스테롤 급여된 동물 연구에서와는 달리, 본 발명자들은 진행성 섬유성 플라크 유사 병변이 발달하는 모델에서 ACAT 저해제, 술팜산, [[2,4,5-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르] (이수 아바시미브라 함)의 효과를 연구하였다. 진행성 죽상경화증 병변을 발달시키고, 병변 말단에서의 변화를 감소시키는 혈장 콜레스테롤의 효과를 제한하기 위해, 술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 투여 전에 토끼에 대한 콜레스테롤/지방 식이를 차우(chow) 사료/지방 식이로 전환하였다. 이전의 연구는 토끼에서 혈장 콜레스테롤 수준의 감소가 죽상경화증의 퇴행보다는 죽상경화증 병변의 진행을 초래하는 경향이 있다는 것을 나타내었다 [(i) Constantinides P., Booth J. and Carlson G., Arch. Pathol., 1960;70:80-92 (ii) Constantinides P., J. Artheroscler. Res., 1961;1:374-385].
단핵구-대식세포 포말 세포는 최근 죽상경화증 병변 불안정화 및 파열에 관여하는 것으로 나타났다 (Galis Z. S., Sukhova G. K., Kranzhoefer R., Clark S. and Libby P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995;92:402-406). 죽상경화증 병변의 발달과 함께, 매트릭스 메탈로프로티나아제의 발현의 증가가 있다 (MMP-1. MMP-3, MMP-7 and MMP-9[(i) Galis Z. S., Sukhova G.K., Kranzhoefer R., Clark S. and Libby P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995;92:402-406 (ii) Galis Z. S., Sukhova G. K., Lark M. W. and Libby P., J. Clin. Invest., 1994;94:2493-2503 (iii) Nikkari S. T., O'Brien K. D., Ferguson M., Hatsukami T., Welgus H. G., Alpers C. E., and Clowes A. W., Circulation, 1995;92:1398-1408 (iv) Halpert I., Sires U. I., Roby J. D., Potter-Perigo S., Wight T. N., Shapiro S. D., Welgus H. G., Wickline S. A., and Parks W. C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996;93:9748-9753 (v) Brown D. L., Hibbs M. S., Kearney M., Loushin C., andIsner J. M., Circulation, 1995;91:2125-2131]. 특히, MMP-1 및 MMP-7 양자는 사람 경동맥 병변의 대식세포 풍부 영역에서 동정되었다 [(i) Galis Z. S., Sukhova G. K., Kranzhoefer R., Clark S., and Libby P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995;92:402-406 (ii) Nikkari S. T., O'Brien K. D., Ferguson M., Hatsukami T., Welgus H. G., Alpers C. E., and Clowes A. W., Circulation, 1995;92:1398-1408]. MMP-9는 불안정 협심증이 있는 개체에서 죽종절개 표본에서 관찰되었으며 (Brown D. L., Hibbs M. S., Kearney M., Loushin C. and Isner J. M., Circulation, 1995;91:2125-2131), 수술 또는 부검에서 얻은 병변의 대식세포 풍부 영역과 관련이 있다 [(i) Galis Z. S., Sukhova G. K., Kranzhoefer R., Clark S., and Libby P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995;92:402-406 (ii) Glais Z. S., Sukhova G. K. Lark M. W., and Libby P., J. Clin. Invest., 1994;94:2493-2503]. 아울러, MMP는 젤라틴 또는 카제인 자이모그래피로 측정되었을 때 촉매적으로 활성인 것으로 나타났으며, 젤라틴 분해 및 카제인 분해 활성은 단핵구-대식세포 축적 영역 중 죽상경화증 병변의 숄더(shoulder)에 집중되는 것으로 나타났다(Galis Z. S., Sukhova G. K., Lark M. W., and Libby P., J. Clin. Invest., 1994;94:2493-2503).
본 발명자들은 놀라운 결과를 발견하였다. ACAT 저해제 단독 투여가 정상 급여 포유류의 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포 축적을 감소시키는 데 충분하다. 본 발명의 추가적인 놀랍고 유용한 결과는 ACAT 저해제의 단독 투여가 MMP 저해제 부재 하에서 죽상경화증 병변 내의 MMP 발현을 감소시키는 데 충분하다는것이다.
본 발명은 죽상경화증 병변 내에서 단핵구-대식세포의 축적을 저해하고, 매트릭스 메탈로프로티나아제의 발현을 감소시키는 데 충분한 치료적으로 충분한 양의 ACAT 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 특히 사람에서의 죽상경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 죽상경화증 병변 또는 플라크의 불안정화를 방지하는 방법을 제공한다.
또한 아울러, 본 발명은 불안정 협심증을 치료하는 방법을 제공한다.
아실-조효소 A:콜레스테롤 아실전이효소를 저해하는 화합물은 ACAT 저해제로 알려져 있다. 특정 ACAT 저해제 및 이들을 제조하는 방법은 미국 특허 제5,491,172호 및 그 분할 출원 제5,633,287호에 개시되어 있으며, 이들은 본원에 참조 문헌으로 삽입되었다. 교시된 화합물의 용도는 고콜레스테롤혈증 및 죽상경화증의 치료이다.
도 1은 아바시미브 처치 후의 MMP-2 및 -9의 젤라틴 자이모그래피 및 MMP-1 또는 -3의 카제인 자이모그래피임.
도 2는 연구 시간 경과 중 평균 혈장 총 콜레스테롤 수준을 나타내는 오차 막대의 선 그래프.
도 3은 연구 마지막 7주간의 처리 단계 중 평균 혈장 콜레스테롤 노출을 나타내는 막대 그래프.
도 4는 25mg/kg의 아바시미브로 처리된 고콜레스테롤혈증 토끼의 대동맥궁에서의 MMP-2 또는 -9 발현을 보여주는 젤라틴 자이모그래피.
도 5는 25mg/kg의 아바시미브로 처리된 고콜레스테롤혈증 토끼의 대동맥궁에서의 MMP-1 또는 -3 발현을 보여주는 카제인 자이모그래피.
도 6는 다양한 MMP 효소전구체(zymogen) 밴드의 밀도를 나타내는 막대 그래프.
도 7은 진행 대조구 및 아바시미브 처리된 동물의 대동맥궁에서의 MMP-2 mRNA 발현의 노던 블롯.
도 8은 진행 대조구 및 아바시미브 처리된 동물의 대동맥궁에서의 MMP-9 mRNA 발현의 노던 블롯.
도 9는 진행 대조구 및 아바시미브 처리된 동물의 대동맥궁에서의 TIMP-1 mRNA 발현의 노던 블롯.
도 10은 진행 대조구 및 아바시미브 처리된 동물의 대동맥궁에서의 TIMP-2mRNA 발현의 노던 블롯.
도 11은 흉부 대동맥 횡단면 병변 내의 죽상경화증 정도 및 대동맥궁 내의 대식세포 영역의 정도의 형태적 견적을 나타내는 막대 그래프.
도 12는 장골 대퇴 횡단면 병변 및 대식세포 영역의 형태적 견적을 나타내는 막대 그래프.
발명의 상세한 설명
ACAT 저해제의 투여는 죽상경화증 병변 또는 플라크의 발달 및 불안정화를 저해할 수 있다. ACAT 저해제는 콜레스테롤 급여 토끼의 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포의 축적을 감소시키는 것으로 나타났다. 아울러, 단핵구-대식세포는 MMP-7 및 -9와 같은 매트릭스 메탈로프로티나아제를 분비하는 한편, 평활근 세포는 MMP-1, -2 및 -3를 분비하는 것으로 보고되었다. ACAT의 저해는 지방이 가득찬 단핵구-대식세포의 축적을 직접적으로 감소시키는 반면, 죽상경화증 병변 내의 상당량의 MMP들을 감소시킬 것이다. 놀랍게도, ACAT 저해제의 단독 투여는 매트릭스 분해 MMP의 공급원인 지방이 가득찬 단핵구-대식세포 수를 감소시킴으로써 죽상경화증 병변의 세포내 축적 및 발달을 저해하고, 아울러 성숙 및 진행 중인 병변의 불안정화 및(또는) 파열을 방지할 것이다.
이 방법은 아실-조효소 A:콜레스테롤 아실전이효소 또는 ACACT 효소의 생물학적 활성을 저해하는 데 효과적인 화합물을 투여하는 것으로 수행된다. ACAT 저해제로 알려진 다수의 화합물이 본 발명을 수행하는 데 유용하다. 본원에서 사용된 "ACAT 저해제"란 용어는 ≤1000μM 의 저해 농도에서 ACAT 효소의 촉매 활성의 5% 이상을 저해하는 임의의 화합물이다.
C1-C3알킬로도 알려진 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 포함한다.
C1-C4알킬로도 알려진 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 C1내지 C3알킬에서 정의된 기 및 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필 및 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
C1-C6알킬로도 알려진 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 C1내지 C4알킬기에서 정의된 기 및 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 4-메틸-1-펜틸을 포함한다.
C1-C8알킬로도 알려진 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼은 C1내지 C6알킬에서 정의된 기 및 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 5-메틸-1-헥실, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸, 4-옥틸, 6-메틸-1-헵틸 및 5,5-디메틸헥실을 포함한다.
C4-C10알킬로도 알려진 탄소수가 4 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 4-메틸-1-펜틸, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 5-메틸-1-헥실, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸, 4-옥틸,6-메틸-1-헵틸, 5,5-디메틸헥실, 1-노닐, 2-노닐, 1-데실 및 2-데실을 포함한다.
C1-C12알킬로도 알려진 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 C1-C8알킬에서 정의된 기 및 1-노닐, 2-노닐, 1-데실, 1-운데실, 2-운데실, 1-도데실 및 2-도데실을 포함한다.
C1-C18알킬로도 알려진 탄소수가 1 내지 18인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 C1-C12에서 정의된 기, 1-트리데실, 1-테트라데실, 1-펜타데실, 1-헥사데실, 1-헵타데실 및 1-옥타데실을 포함한다.
C8-C18알킬로도 알려진 탄소수가 8 내지 18인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸, 4-옥틸, 6-메틸-1-헵틸, 5,5-디메틸헥실, 1-노닐, 2-노닐, 1-데실, 2-데실, 1-트리데실, 1-테트라데실, 1-펜타데실, 1-헥사데실, 1-헵타데실 및 1-옥타데실을 포함한다.
C1-C20알킬로도 알려진 탄소수가 1 내지 20인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼의 예는 C1-C18알킬에서 정의된 기 및 1-노나데실 및 1-데카데실을 포함한다.
아다만틸기 또는 라디칼은 1-아다만틸 또는 2-아다만틸을 포함한다.
C2내지 C6알케닐로도 알려진 탄소수가 2 내지 6인 알케닐기 또는 라디칼의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일, 1-펜텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 1-펜텐-3-일, 1-펜텐-5-일, 1-헥센-1-일, 1-헥센-4-일, 2-헥센-1-일및 3-헥센-1-일을 포함한다.
탄소수가 1 내지 18이고, 1 또는 2개의 비인접 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬의 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-펜테닐, 2-옥테닐, 5-노네닐, 4-운데세닐, 5-헵타데세닐, 3-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 2,2-디메틸-11-에이코세닐 및 9,12-옥타데카디에닐을 포함한다.
탄소수가 1 내지 20이고 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-펜테닐, 2-옥네틸, 5-노네닐, 4-운데세닐, 5-헵타데세닐, 3-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 2,2-디메틸-11-에이코세닐, 9,12-옥타데카디에닐 및 1,4,10-헥사데카트리에닐을 포함한다.
C3-C8시클로알킬로도 알려진, 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬기 또는 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
C3-C10시클로알킬로도 알려진, 탄소수가 3 내지 10인 시클로알킬기 또는 라디칼의 예는 C3내지 C8시클로알킬에서 정의된 기 및 시클로노닐 및 시클로데실을 포함한다.
C5-C11스피로시클로알킬로도 알려진 탄소수가 5 내지 11이고, 오직 한 개의 원자만을 공유하는 두 개의 환으로 구성된 비시클릭기는 비시클로[2.2.1]펜타닐, 비시클로[3.2.1]헥사닐, 비시클로[3.3.1]헵타닐 및 비시클로[5.5.1]운데카닐을 포함한다.
아릴기 또는 라디칼의 예는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다.
C1-C4알킬렌기 또는 디라디칼로도 알려진 탄소수가 1 내지 4이고 이가 라디칼인 알킬렌기의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2CH2-를 포함한다.
C1-C4알킬렌기 또는 디라디칼에 결합된 아릴기 또는 라디칼인 아릴알킬기 또는 라디칼(여기서, 아릴 및 C1내지 C4알킬렌은 상기에서 정의한 의미를 가짐)의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 3-메틸-3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 1-나프틸에틸, 3-(1-나프틸)-프로필, 4-(1-나프틸)-부틸 및 4-(2-나프틸)-부틸을 포함한다.
C1내지 C4알킬렌기 또는 디라디칼에 결합된 페닐기 또는 라디칼인 페닐알킬기 또는 라디칼(여기서, C1내지 C4알킬렌은 상기에서 정의된 의미를 가짐)의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 3-메틸-3-페닐프로필을 포함한다.
알킬리덴기 또는 디라디칼은 알킬기 또는 라디칼의 동일한 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 형성된다.
벤질리덴기 또는 디라디칼은 "PhCH="를 형성하기 위해 벤질 라디칼의 메틸렌으로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 형성된 이가 라디칼이다.
C1-C3알콕시로도 알려진 탄소수가 1 내지 3인 알콕시기 또는 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시 및 2-프로폭시를 포함한다.
C1-C4알콕시로도 알려진 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 또는 라디칼은 1-부톡시, 2-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시를 포함한다.
C1-C6알콕시로도 알려진 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기 또는 라디칼은 C1내지 C4알콕시에서 정의된 기 및 1-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-헥스옥시, 2-헥스옥시, 3-헥스옥시 및 4-메틸-1-펜톡시를 포함한다.
페녹시는 페닐-O-기 또는 라디칼을 포함한다.
C2-C6아실옥시로도 알려진 탄소수가 2 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 아실옥시기 또는 라디칼의 예는 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 및 4-메틸펜타노일옥시를 포함한다.
C1-C3알킬티오로도 알려졌으며 C1-C3알킬-S-기인, 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기 또는 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 1-프로필티오 및 2-프로필티오를 포함한다.
C1-C4알킬티오로도 알려졌으며, C1-C4알킬-S-기 또는 라디칼인, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기 또는 라디칼의 예는 C1-C3알킬티오에 대해 정의된 기 및 1-부틸티오 및 2-부틸티오를 포함한다.
C1-C20알킬티오로도 알려졌으며, C1-C20알킬-S-기 또는 라디칼인, 탄소수가1 내지 20인 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기의 예는 C1-C4알킬티오에 대해 정의된 기 및 1-펜틸티오, 2-펜틸티오, 3-펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-헥실티오, 2-헥실티오, 3-헥실티오, 4-메틸-1-메틸티오, 1-헵틸티오, 2-헵틸티오, 3-헵틸티오, 4-헵틸티오, 1-옥틸티오, 2-옥틸티오, 3-옥틸티오, 4-옥틸티오, 6-메틸-1-헵틸티오, 5,5-디메틸헥실티오, 1-노닐티오, 2-노닐티오, 1-데실티오, 2-데실티오, 1-트리데실티오, 1-테트라데실티오, 1-펜타데실티오, 1-헥사데실티오, 1-헵타데실티오, 1-옥타데실티오, 1-노나데실티오 및 1-데카데실티오를 포함한다.
C3-C10시클로알킬티오로도 알려진 탄소수가 3 내지 10인 시클로알킬티오기 또는 라디칼의 예는 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 시클로헵틸티오, 시클로옥틸티오, 시클로노닐티오 및 시클로데실티오를 포함한다.
C5-C7시클로알킬로도 알려진, 탄소수가 5 내지 7인 시클로알킬티오기 또는 라디칼의 예는 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 및 시클로헵틸티오를 포함한다.
C1-C4알킬렌-S-기 또는 디라디칼에 결합된 페닐기 또는 라디칼인 페닐알킬티오기 또는 라디칼(여기서, C1내지 C4알킬렌은 상기에서 정의한 의미를 가짐)의 예는 벤질티오, 2-페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오 및 3-메틸-3-페닐프로필티오를 포함한다.
페닐티오는 페닐-S-기 또는 라디칼을 의미한다.
헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다.
융합된 비시클릭기 또는 라디칼은 두 개의 환 시스템이 오직 2개의 원자만을 공유한 기이다.
융합된 트리시클릭기 또는 라디칼은 3개의 환 시스템이 오직 4개의 원자만을 공유한 기이다.
헤데로아릴기 또는 라디칼은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 모노시클릭 방향족기, 1 이상의 환이 방향족이고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유한 8 내지 12원의 비시클릭 환 기 또는 1 이상의 환이 방향족이고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유한 12 내지 14원의 융합된 트리시클릭 환 기이다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2- 또는 4-이미다졸릴, 1-, 3- 또는 4-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1-, 3- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴), 1-, 2- 또는 5-(1,3,4-트리아졸릴), 1-, 4- 또는 5-(1,2,3-트리아졸릴), 1-, 2- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2- 또는 3-피라지닐 및 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴의 예는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-,2-,3-,4-,5-,6- 또는 7-인돌릴, 2-,3-,4-,5-,6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-,4-,5-,6- 또는 7-벤조푸란, 2-,4-,5-,6- 또는 7-벤조옥사졸릴, 2-,4-,5-,6- 또는 7-벤조티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴 및 4-, 5-, 6- 또는 7-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)을 포함한다. 트리시클릭 헤테로아릴의 예는 1-, 2-, 3- 또는 4-디벤조푸라닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-디벤조티에닐 및 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-(1, 2, 3, 4-테트라히드로아크리디닐)을 포함한다. 모두 헤테로원자에 결합되었다고 가정하였을 때, 헤테로아릴기 또는 라디칼은 탄소 원자에 의해 연결된다.
헤테로시클로알킬기 또는 라디칼은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 모노시클릭 비방향족 환 기, 1 이상의 환이 비방향족이고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 9 내지 12원의 융합된 비시클릭 환 기, 또는 1 이상의 환이 비방향족이고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 12 내지 15원의 융합된 트리시클릭 환 기이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬의 예는 2- 또는 3-테트라히드로푸라닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2-, 3- 또는 4-티오모르폴리닐, 2-, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐, 2-디옥사닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아자시클레헵타닐, 1- 또는 2-아지리디닐, 또는 1- 또는 2-피페라지닐을 포함한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬의 예는 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- 또는 8-(1-,2-,3-,4-테트라히드로퀴놀리닐), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8- (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌리닐 및 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-(2,3-디히드로벤조푸라닐)을 포함한다. 트리시클릭 헤테로시클로알킬의 예는 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-(9,10-디히드로아크리디닐) 및 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-크산테닐을 포함한다. 모두 헤테로원자에 결합되었다고 가정하였을 때, 헤테로시클로알킬기 또는 라디칼은 탄소 원자에 의해 연결된다.
헤테로아릴옥시기 또는 라디칼은 헤테로아릴-O-기(헤테로아릴은 상기에서 정의된 의미를 가짐)이다.
헤테로아릴티오기 또는 라디칼은 헤테로아릴-S-기(헤테로아릴은 상기에서 정의된 의미를 가짐)이다.
할로겐은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 의미한다.
화학식 I 및 II의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 또한 본 발명의 일부로 포함된다.
화학식 I 또는 II의 화합물과 1 당량의 적합한 비독성의 제약학적으로 허용되는 염기와의 반응 후 반응에 사용된 용매의 증발 및 필요한 경우 염의 재결정화에 의해 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 염기성 염이 형성될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 브롬화수소산, 염화수소 또는 아세트산과 같은 적합한 산의 수용액과 염의 반응에 의해 염기성 염으로부터 회수될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염기성 염의 형성을 위해 적합한 염기는 트리에틸아민 또는 디부틸아민과 같은 아민 또는 알칼리 금속 염기 및 알칼리 토금속 염기를 포함한다. 염 형성제로서 바람직한 알카리 금속 수산화물 및 알카리 토금속 금속 수산화물은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘의 수산화물이다. 비독성의 제약학적으로 허용되는 염 형성에 적합한 종류의 염기는 제약학적 제제 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Berge S. N., et al, J. Pahram. Sci., 1977;66:1-19]을 참조.
염기성 기를 포함한 본 발명의 화합물의 산성염 형성에 적합한 산은 아세트산, 벤조산, 벤조술폰산, 타르타르산, 브롬화수소한, 염화수소산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 젖산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 파모산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 아황산 및 타트타르산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산 부가염은 당업계에 공지된 방법에 따라 형성된다.
또한, 본 발명의 화합물은 화합물 내의 비대칭성 중심 존재에 의해 상이한 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체는 물론 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물을 예상한다.
아울러, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화된 형태는 물론 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 균등한 것으로 여겨딘다.
본 발명의 실시에에 유용한 화학식 I의 ACAT 저해제는 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다:
술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,
2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,
2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,
술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르.
본 발명의 실시에 유용한 ACAT 저해제는 하기 화합물로부터 선택될 수 있다:
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실]-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
2-도데실-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
2-테트라졸-N-(2,4,6-트리-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-1H-테트라졸-5-아세트아미드,
2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
2-도데실-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
1-도데실-N-(1,3,5-트리메틸-1H-4-일)-1H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)2-도데실-N, α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세
트아미드,
( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트
아미드,
( ±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
아미드,
( ±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
아미드,
( ±)-N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-N-(5,7-디메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-
5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-페닐-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-N-시클로프로필-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-페닐-N-2-피리디닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트
아미드,
( ±)-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-2-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
N-옥사이드,
( ±)-N-(1,1-디메틸에틸)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-(2-피리딜)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-
아세트아미드,
( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-2-피리디닐-2H-테트라졸-
5-아세트아미드,
2-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
2-도데실-α,α'-(2-프로페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
1-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-일클로펜탄카르복사미드,
2-트리데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-프로판아미드,
N-(2,6-비스(1-메틸에틸)페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드,
N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드,
1-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-프로판아미드,
( ±)-n-(2,4-디플루오로페닐)-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미
드,
( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-메틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-
아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-(4-플루오로페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸
-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-2-나프탈레닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-α-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-페닐메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-시클로헥실-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
(-)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 [α]D=-58°(CH3OH 중 1%),
(+)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 [α]D=+55.1°(CH3OH 중 1%),
( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-플루오로-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
( ±)-2-도데실-α-플루오로-α페닐-N-(2,4,6-트리메톡시 페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-5-데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
5-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-5-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-5-도데실-α-펜틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
5-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
( ±)-5-(도데실티오)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드, 또는
( ±)-5-(도데실술피닐)-α-페닐-N-(2,4,6)-트리메톡시페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드.
아울러, 본 발명의 실시에 유용한 다른 ACAT 저해제는 하기 화합물들 중에서 선택될 수 있다:
4-헥사데실아미노-벤조산 모노소듐염,
3,5-디메틸-1-[5-(1,4,5-트리펜틸-2H-이미다졸-2-일술파닐)-펜틸]-1H-피라졸 모노소듐염,
8-(1,4,5-트리페닐-2H-이미다졸-2-일옥시)옥타논산,
9-브로모-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카르복시산 (2,6-디이소프로필-페닐)-아미드,
5-(3,5-di-tert-부틸-4-히드록시-페닐아미노)-{[4-(2,2,-디메틸프로필)-벤질]-헥시-아미노}-메틸렌-2,2,-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온,
3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-[4-(2,2,-디메틸-프로필)-벤질]-1-헵틸-우레아,
1-헵틸-1-[4-(3-메틸-부틸)-벤질]-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아,
3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-[5-[(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일술파닐)-펜틸]-1-헵틸-우레아,
1-부틸-3-{2-[3-(5-에틸-4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시}-6-메틸-페닐}-우레아,
1-(2-{2-[4-(2,2-디메틸-프로필)-페닐]-에틸}-4,6-디플루오로-페닐}-3-헵틸-우레아,
옥타데카-9,12-디에논산 (1-페닐-에틸)-아미드,
3-(1H-인돌-3-일)-2-옥타데크-9-에노일아미노-프로피온산 에틸 에스테르,
3-(디메틸-노닐-실라닐)-N-(1-페닐-2-p-톨릴-에틸)-프로피온아미드,
(R)2-헥실-데카노산(6-메틸-2,4-비스-메틸술파노일-피리딘-3-일)-아미드,
N-[2-(3,5-di-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-에틸]-4-플루오로-밴잰술폰아미드,
2-(2-에톡시-에틸술파닐)-4,5-디페닐-1H-이미다졸,
4-시아노-N-[2-(4-시아노-페닐)-3-메틸-5,5-비스-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-N-메틸-벤즈아미드,
1-{3-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-펜에틸-2H-크로멘-6-일옥시]-프로필}-시클로펜탄카르복시산 에틸 에스테르,
1-[4-(2-클로로-페닐)-2-에틸-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
1-(2-시클로헥실-[1,3]디티올란-2-일메틸)-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아,
1-시클로헵틸-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-우레아,
1-{2-[4-(1,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-에틸}-3-(2,4-디메톡시-페닐)-1-헵틸-우레아,
2-(4-{2-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-1-헵틸-우레이도]-에틸}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-옥틸-1-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일)-우레아,
N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-옥타데실술파닐-아세트아미드,
2-브로모-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카르복시산(2,6-디이소프로필-페닐)-아미드,
( ±)N-(1,2-디페닐-에틸)-3-(2-헵틸옥시-페닐)-프로피온아미드,
2,2-디메틸-도데칸산 (7-메톡시-4-옥소-크로만-8-일)-아미드,
(Z)1-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-옥타데크-9-엔-1-1,
(Z)2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥산-4-카르복시산[2-(2-옥타데크-9-에노일아미노-에틸카르바모일)-에틸]-아미드,
1-벤질-1-(5-메틸-3-페닐-벤조푸란-2-일메틸)-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아,
5-클로로-3-오-톨릴-벤조푸란-2-카르복시산(2,6-디이소프로필-페닐)-아미드,
2-(2,4a-디메틸-4a,5-디히드로-나프탈렌-1-일술파노일)-N-{2-[(6,6-디메틸-헵타-2,4-디이닐)-펜틸-아미노]-에틸}-아세트아미드,
(Z)옥타데크-9-에노산[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-1-페닐-에틸]-아미드,
N-(4-디헥실아미노-6-메르캅토-2-메틸-피리미딘-5-일)-4-(페닐-프로필-아미노)-부티라미드,
(Z)1-(6,7-디메톡시-3-페닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-옥타데크-9-엔-1-1,
(트랜스)1,4-비스-(4-메톡시-페닐)-3-(3-페닐-프로필)-아제티딘-2-1,
1-부틸-3-{2-디메틸아미노-6-[3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시]-페닐}-우레아,
1-{2-디메틸아미노-6-[3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시]-페닐}-3-펜틸-우레아,
1-{2-디메틸아미노-6-[3-(5-메틸-4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시]-페닐}-3-펜틸-우레아,
1-(2-{2-[4-(2,2-디메틸-프로필)-페닐]-에틸}-4,6-디플루오로-페닐)-3-헵틸-우레아,
(4S-트랜스)6-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로-피란-2-1,
2-(3-[1,3]디옥산-2-일-프로필술파닐)-4,5-디페닐-1H-이미다졸,
히드록시-페닐-아세트산 3,3,5-트리메틸-시클로헥실 에스테르,
아세트산 1-(11-히드록시-4-메톡시-9-메틸-5-옥소-5H,7H-6,12-디옥사-디벤조 [a,d]-시클로옥텐-3-일)-3-메틸-부틸 에스테르,
10-히드록시-2,4a,6a,6b,9,10,12a-헵타메틸-4-옥타데카노일옥시-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-에이코사히드로-피세네-2-카르복시산,
3-[(2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥산-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산 2-[3-(2,2-디메틸-프로필)-3-노닐-우레이도]-시클로헥실 에스테르,
1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(2-p-톨릴-헵틸)-우레아,
1-[4-(2-클로로-페닐)-6,8-디메틸-퀴놀린-3-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
1-[4-(2-클로로-페닐)-1,6,7-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
1-[4-(2-클로로-페닐)-6,7-디메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
(S)1-[6-브로모-5-(2-클로로-페닐)-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[1,4]-디아제핀-7-일]-3-(2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-우레아,
3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-1-메틸-피페리딘,
2-(5,5-디메틸-[1,3]-디옥산-2-일)-4,5-디페닐-1H-이미다졸,
2,2-디메틸-5-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-프로필-크로만-6-일옥시]-펜타노산 에틸 에스테르,
N-(4-헥사데실아미노-벤조일)-4-메틸-벤젠술폰아미드,
2-(4-클로로-페닐)-6-시클로헥실-4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-6,7-디히드로-4H-1,4,6,8a-테트라아자-s-인다센-5,8-디1,
[2-(3-tert-부틸-4-히드록시-나프탈렌-1-일)-1-(디에톡시-포스포릴)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르,
5-[1-(아세틸옥시)-3-메틸부틸]-2'-(히드록시메틸)-4-메톡시-4'-메틸스피로[벤조푸란-2(3H),1'-시클로헥사-2',4'-디엔]3,6'-디1,
5-[1-(아세틸옥시)-3-메틸부틸]-4-메톡시-4'-메틸-3,6-디옥소스피로[벤조푸란-2(3H),1'-시클로헥사-2',4'-디엔]-2'-카르복스알데히드,
(3α,4α,22α,24α)-3-히드록시-22-[(1-옥소옥타데실)옥시]-24-노롤린-12-엔-29-오익산,
1-[5-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-술피닐)-펜틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸,
N-부틸-3-[[(4-데실옥시페닐)카르보닐]-아미노]-4-(메틸티오)-벤즈아미드,
N,N'-1,11-운데칸디일비스[2,3-디히드로-2-메틸]-1H-인돌-1-카르복사미드,
N,N'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스[N-시클로헵틸-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]-우레아 및
1-[5-[(S)-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)술피닐]펜틸]-4,5-디히드로-3,5-디메틸-1H-피라졸.
화합물이 ACAT 효소를 저해하는 능력을 측정하기 위한 방법은 당업계에 잘알려져 있다. 예를 들어, 방법들은 미국 특허 제5,491,172호; 제5,633,287호 및 제5,441,975호 등에 교시되어 있다. 이들 특허는 앞서 본원에 참조문헌으로 삽입되었다. 이같은 방법에 대한 추가적인 참조문헌으로 (i)Krause B. R. and Bocan T. M. A., in; Ruffolo R. R. and Hollinger M. A., eds. Inflammation:Mediators and Pathways, 1995;173-98 (ii) Krause B. R., Silskovic D. R. and Bocan T. M. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995;4:353-387 (iii) Roth B. D., Drug Discovery Today, 1998;3:19-25 (iv) Bocan T. M. A., Curr. Pharm. Design, 1998;4:39-53 을 참조할 수 있다. 이들 문헌은 본원에 참조문헌으로 삽입되었다. ACAT 저해제가 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포의 축적을 저해하고 MMP의 발현을 감소시킬 수 있는 능력을 하기에서 기술한다.
본 발명은 ACAT 저해제를 투여하는 것을 포함하는 죽상경화증의 치료 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 치료적으로 충분한 양의 ACAT 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 특히 사람에서의 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포의 축적을 저해하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 죽상경화증 병변 또는 플라크의 불안정화 및(또는) 파열을 예방하는 방법을 제공한다.
투여에 적합한 특정 ACAT 저해제 및 그 제약학적 조성물을 개시한다.
본 발명은 ACAT 저해제의 신규한 사용 방법에 관한 것이다. 아울러, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
[X 및 Y는 산소, 황 또는 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, C2-C6아실옥시, C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 또는 R' 및 R"는 함께 C3-C10시클로알킬 또는 카르보닐을 형성함)로부터 선택되고,
R은 수소, 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 벤질이고,
R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 하기 기에서 선택되었음
(a) 각각 비치환 또는 하기에서 선택된 1 내지 5개의 하기 치환기로 치환된 페닐 또는 페녹시;
페닐,
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기,
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기,
페녹시,
히드록시,
불소,
염소,
브롬,
니트로,
트리플루오로메틸,
-COOH,
-COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄임)
-(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1이고, R3및 R4는 각각 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 선택됨);
(b) 비치환 또는 하기에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1- 또는 2-나프틸;
페닐,
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기,
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기,
히드록시,
페녹시,
불소,
염소,
브롬,
니트로,
트리플루오로메틸,
-COOH,
-COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄)
-(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 상기에서 정의된 의미를 가짐);
(c) 아릴알킬;
(d) 탄소수가 1 내지 20이고, 포화 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬;
(e) 아다만틸 또는 시클로알킬기 (여기서, 시클로알킬 부분의 탄소수는 3 내지 10임).]
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물들이다:
식에서, R1이 페닐 또는 2,6번 위치에서 이치환된 페닐인 화학식 I의 화합물,
R2가 페닐 또는 2,6번 위치에서 이치환된 페닐인 화학식 I의 화합물,
R1및 R2각각이 페닐인 화학식 I의 화합물,
각각의 페닐이 2,6번 위치에서 이치환된 화학식 I의 화합물,
R1이 2,6번 위치에서 이치환된 페닐이고, R2가 2,4,6,번 위치에서 삼치환된 페닐인 화학식 I의 화합물,
R1이 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고, R2가 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 또는 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐인 화학식 I의 화합물,
R1및 R2가 서로 독립적으로 치환 페닐 또는 하기 화학식의 화합물로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
<화학식>
[식에서, t와 w의 합이 5를 초과하지 않는다는 조건 하에 t 및 w는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5가 수소일 때 R6는 R7기에 대해 정의된 기로부터 선택될 수 있고; R7은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -C00알킬(여기서, 알킬기의 탄소수는 1 내지 4임) 또는 -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 상기에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 페닐임]
다른 바람직한 실시태양은 화학식 I의 화합물로,
X가 산소, 황 또는 (CR'R")n이고,
Y가 산소, 황 또는 (CR'R")n으로, 단, X 또는 Y 중 1 이상이 (CR'R")n이며, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시, C2-C6아실옥시, C3-C10시클로알킬 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 탄소수가 3 내지 10인 시클로알킬기를 형성함]
R이 수소이고,
R1이 임의로 치환된 페닐, 탄소수가 4 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수가 3 내지 10인 시클로알킬이고,
R2가 임의로 치환된 페닐, 탄소수가 4 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수가 3 내지 10인 시클로알킬, 임의로 치환된 페녹시이고, 단 X가 (CR'R")n이라면 R1은 임의로 치환된 페녹시이고, 단 Y가 (CR'R")n이라면 R2는 임의로 치환된 페녹시이며, 또한 추가로, R1및 R2중 1 이상이 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시이다.
다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식 I의 화합물이다:
R1및 R2가 독립적으로 치환된 페닐, 탄소수가 4 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수가 3 내지 10인 시클로알킬 또는 치환 페녹시이고,
X가 산소이고,
Y가 (CR'R")n(여기서 n은 1 또는 2의 정수이고, 치환된 페닐, R' 및 R"는 상기에서 정의한 의미를 가짐)이고,
R이 수소이고,
단 X가 (CR'R")n이라면 R1은 임의로 치환환 페녹시이고, Y가 (CR'R")n이라면 R2는 임의로 치환된 페녹시이고, R1및 R2중 1 이상이 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시이이다.
다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 각각의 거울상 이성질체이다:
R1이 임의로 치환된 페닐이고,
R2가 페닐, 치환된 페녹시 또는 하기 화학식으로부터 선택되었고,
<화학식>
[식에서, t와 w의 합이 5를 초과하지 않는다는 조건 하에 t 및 w는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5가 수소일 때 R6는 R7기에 대해 정의된 기로부터 선택될 수 있고; R7은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -C00알킬(여기서, 알킬기의 탄소수는 1 내지 4임) 또는 -(CH2)pNR3R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 페닐임]
X가 산소이고,
Y가 (CR'R")n이고,
R이 수소이고,
n은 1 또는 2의 정수이고, 치환 페닐, p, R3, R4, R' 및 R"는 상기에서 정의한 의미를 가진다.
아울러, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
[식에서, n은 0, 1 또는 2이고,
R1은 하기 기에서 선택되었고,
(a) 각각 비치환 또는 하기에서 선택된 1 내지 3개의 하기 치환기로 치환된 페닐:
탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬,
탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시,
탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬티오,
히드록시,
페닐,
불소,
염소,
브롬,
니트로,
시아노,
트리플루오로메틸,
-COOH,
-COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄임)
-(CH2)mNR5R6(여기서, m은 0 또는 1이고, R5및 R6는 각각 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 선택됨);
(b) 비치환 또는 하기에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1- 또는 2-나프틸;
탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기,
탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기,
히드록시,
불소,
염소,
브롬,
니트로,
시아노,
트리플루오로메틸,
-COOH,
-COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄임)
-(CH2)mNR5R6(여기서, R5및 R6는 상기에서 정의한 의미를 가짐);
(c) 하기 화학식의 기,
<화학식>
(여기서, R7은 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기)
(d) 하기 화학식의 기,
<화학식>
(식에서, R8및 R9는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 페닐이고, R10은 탄소수가 1 내지 18이며, 포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소; 페닐; 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 탄소수가 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄이거나 또는 -(CH2)mNR5R6이고, m, R5및 R6는 상기에서 정의한 것과 같음)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 또는 3- 또는 4-피리다지닐 및 이들의 N-옥사이드임로부터 선택된 헤테로아릴기)
(e) 하기 화학식의 기,
<화학식>
(f) 하기 화학식의 기,
<화학식>
(g) 탄소수가 1 내지 18이고, 포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 포함하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소,
(h) 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬기,
(i) 탄소수가 1 내지 4인 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 및 이들의 N-옥사이드로부터 선택된 헤테로아릴기,
(j) 하기 화학식의 기
<화학식>
(식에서, ---는 단일 또는 이중 결합을 나타내고; Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 또는 할로겐이고,
X는 산소 또는 2개의 수소 원자이고,
R11은 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, n'는 0 또는 1이고, 또는
(k)는 하기 화학식의 기 중에서 선택된 것이고,
(식에서, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수가 1 내지 3인 알콕시기 및 탄소수가1 내지 3인 알킬티오기, 탄소수가 5 내지 7인 시클로알킬티오, 알킬렌의 탄소수가 1 내지 4인 페닐알킬티오, 치환된 페닐티오, 헤테로아릴티오 또는 헤테로아릴옥시이고; B, D, E 및 G는 질소 또는 탄소로, B, D 및 E 중 1 이상이 질소이고; 단, G가 질소일 때 피리미딘 환(a 또는 b)의 4- 또는 5번 위치에서 화학식 I의 질소 원자에 기가 부착됨)
상기 식에서, R2및 R3는 하기 기 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 기로,
(a) 수소, 할로겐 또는 R2또는 R3중 하나 이상은 히드록시;
(b) 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬기;
(c) 알킬렌의 탄소수가 1 내지 4이고, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 알킬티오, 탄소수가 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 페닐 또는 (CH2)mR5R6(여기서, m, R5및 R6는 상기에서 정의한 의미를 가짐)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐환을 갖는 페닐 또는 페닐알킬기;
(d)탄소수가 2 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기;
(e)R2및 R3가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 탄소수가 1 내지 4인 알킬리덴기, 벤질리덴기 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬기를 형성하거나, 또는
(f)R2가 수소, F, C1-C12원자의 알킬일 때, R3는 1 이상의 환에서 1 내지 4 이상의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6원의 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭기로부터 선택된 헤테로아릴(상기 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 또는 이들의 조합이고, 상기 헤테로아릴기는 비치환 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기 및 이들의 N-옥사이드로 치환됨);
(g)탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및
탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로부터 선택된 1 내지 3의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 1- 또는 2-나프틸:
상기 식에서, R4는 탄소수가 1 내지 20인 직쇄 또는 분지쇄로 불포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중결합을 가진 탄화수소 사슬 또는 탄소수가 1 내지 20이고 포화된 알킬티오임].
바람직한 화학식 II의 화합물은
R4가 테트라졸환의 2번 위치에 있는 화합물,
n이 0인 화합물,
R4가 탄소수가 8 내지 18인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬인 화합물,
R2또는 R3중 1 이상이 임의로 치환된 페닐인 화합물,
R1이 임의로 치환된 페닐인 화합물,
R1이 2,6-번 위치에서 임의로 이치환된 페닐인 화합물,
R1이 2,4,6-번 위치에서 임의로 삼치환된 페닐인 화합물.
화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 실시태양은,
R1이 임의로 치환된 페닐인 화합물,
R2및 R3가 각각 독립적으로 수소, 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페닐알킬(식에서, 알킬렌 디라디칼의 탄소수가 1 내지 4임)이고,
R4는 탄소수가 8 내지 18인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, 테트라졸 환의 2번 위치에 부착되어 있으며,
n은 0 또는 1인 화합물이다.
화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 실시태양은
식에서, R1이 2,6번 위치에서 이치환되었거나 또는 2,4,6번 위치에서 삼치화된 페닐이고,
R2및 R3가 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 페닐이고,
R4가 탄소수가 8 내지 18인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, 테트라졸 환의 2번 위치에 부착되어 있으며,
n은 0인 화합물이다.
방법
실험 고안
쿠퍼 농장(인디아나주 게리 소재)에서 구입한 1.2 내지 1.5kg 무게의 수컷 뉴질랜드 흰토끼를 0.5% 콜레스테롤, 3% 땅콩 오일 및 3# 코코넛 오일 식이로 보충한 차우 식이(퓨리나(Purina) 5321)로 총 9주 동안 급여한 후, 7-8주간 차우/지방 식이 중에 ACAT 저해제를 투여하기 전에 0% 콜레스테롤, 3% 땅콩 오일 및 3% 코코넛 오일 식이(차우/지방 식이)로 6주 동안 급여하였다. 식이 요법은 1주간 30g, 2주간 40g, 2주간 50g, 4주간 60g, 다음 6주간 70g 및 최종 7 내지 8주간 80g으로구성되었다. 식이 개시 1주 후, 멸균된 내재하는 직경 200㎛, 18-cm의 나이론 모노필라멘트를 우측 대퇴부 동맥 내에 내강 중에 수술하여 삽입하여 복부 대동맥 및 대퇴 동맥 중에서 만성 내피 손상을 유도하였다. 수술 절차는 MILES(캔사스 주 사우니 미시온 소재)로부터 구입한 10mg/kg의 사이라진 및 포트 도지 래버러토리 (Fort Dodge Laboratories)(아이오아주 포트 도지 소재)에서 구입한 33mg/케타민(kg)으로 마취한 동물에서 파크-데이비스(Park-Daivs) 협회 조사 위원회에 의해 인가된 척추 동물 이용 형식에 따라 수행하였다. 고콜레스테롤혈증 및 식이 정규화 단계로 구성된 최초 15주간의 병변 유도 단계 후, 식사 24시간 후의 혈장 총콜레스테롤 수치를 기준으로 혈장 콜레스테롤 수준 면에서 통계적으로 상이하지 않도록 동물들을 그룹화하였다. 총 48마리의 동물을 사용하였다. 0 시간대의 대조구로 명명된 제1군의 동물(n=16)은 약물 투여 전에 부검하였으나, 진행 대조구로 명명된 제2군의 동물(n=16)은 연구의 나머지 7-8주간 차우/지방 식이를 유지하였다. 추가적인 군(n=16)의 동물은 이후 7-8주간 차우/지방 식이에 대해 25m/kg의 아바시미브를 혼합물로 투여하여 급여하였다. 모든 동물에 대해 혈장 및 혈관 지질 수준 및 조직학 및 형태학적 측정을 수행하였다. 혈관 MMP 발현과 아울러 혈장 및 조직 약물 수준(n=8)을 동물의 아군, 즉 n=4-6에 대해 MMP 자이모그래피 측정하고, n=8에 대해 MMP 및 TIMPs에 대해 노던 블롯하였다. 약물 식이를 2주 기준으로 새로 제조하였다.
생화학적 방법
애보트(Abott) VP 시리즈 II 바이크로매틱 애널라이저(Bichromatic Analyzer) (일리노이주 시카고 소재) 상에서 베링거 만하임(Boehringer-Mannheim) 총 콜레스테롤 시약(인디아나주 인디아나폴리스 소재) 및 애보트 트리글리세라이드 시약 (일리노이주 시카고 소재)를 사용한 연구를 통해 혈장 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 효소적으로 측정하였다. 지질 수준을 식사 24시간 후에 혈장 샘플에 대한 연구를 통해 한달 또는 2주 간격으로 지질 측정을 수행하였다.
형태학적 및 생화학적 측정에 사용되지 않은, 25mg/kg의 아바시미브를 7 내지 8주간 투여받은 8마리의 동물 군에서 혈장 및 혈관 아바시미브 농도를 획득하였다. 그러나, 총 병변 정도는 아바시미브로 처리된 두 군에서 유사하였다. 아바시미브-처리된 동물에서 얻은 혈장 샘플을 투여 후 0, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 투여한 7주 후 획득하고, 지질 크로마토그래피 질량 분광 분석기로 혈장 농도를 측정하였다. 아바시미브 및 내부 표준, [13C6] 아바시미브를 디에틸 에테르를 사용하여 혈장에서 추출하였다. 에테르층을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴:물 (70:30) 중에서 환원(reconstitute)하였다. 크로마토그래피 조건은 아세토니트릴 :5mM 암모니움 아세테이트 완충용액 (70:30)을 이동상으로 0.2 mL/min의 속도로 사용한 2.1 ×150mm ×5㎛ Zorbax RX-C18 칼럼을 사용하는 것으로 구성되었다. 분석물을 질량 분광분석기로 측정하였다. 혈관 아바시미브 수준을 상기에서 혈장에 대해 기술된 방식과 유사한 방식으로 정량하였다. 그러나, 100 내지 200mg의 대동맥궁 조직을 디에틸 에테르로 추출하기 전에 2 내지 4mL의 물로 조직 파쇄하였다. 8주간 25mg/kg의 아바시미브를 처리한 후 투여 후 24시간 후 대동맥궁 샘플을 수집하였다.
조직학적 검사를 위해 수집된 것에 인접한 장골-대퇴부 동맥 및 하행 흉부 대동맥의 3cm의 절편에 대해 그 총콜레스테롤, CE, 자유 콜레스테롤 및 총 인지질 함량을 앞서 기술한 것과 같이 분석하였다. 지질을 클로로포름;메탄올 (2:1) 중에서 문헌 [Folch I., Lees M., Sloane-Stanley G. H., J. Biol. Chem., 1957;226:497-509]의 방법으로 추출하였다. 장골-대퇴부 동맥 및 하행 흉뷰 대동맥의 지질 성분을 휴렛 패커드(Hewlett-Packard) 3390A 적분기(캘리포니아주 팔로 알토 소재)에 장착된 RSS Inc.의 이아트로스캔 (Iatroscan) TH-10 Mark IV TLC-FID 분석기(박막 크로마토그래피 불꽃 이온 검출기)로 측정하였다.
대식세포 배양 방법
배양된 사람 단핵구 유래의 대식세포에서 대식세포 ACAT에 대한 아바시미브의 IC50을 측정하였다. 어드밴스드 바이오테크논로지 인크 (Advanced Biotechnology, Inc.) (매릴랜드주 콜롬비아 소재)에서 공급받은 사람 단핵구 유래의 대식세포를 상기에서 기술한 것과 같이 정상 성인 지원자의 혈액으로부터 세척하였다. 냉동된 생단핵구(20 ×106세포/바이알)을 녹이고 RPMI 1640 배지, 10% FBS (HyCl1 래버러토리(유타주 로간 소재)로부터 구입), 1ng/mL의 GM-CSF(R&D 시스템스(미네소타 미니아폴리스 소재)로부터 구입)를 함유한 6-웰 플레이트에 플레이팅하고 10일 동안 단핵구 분화를 촉진하였다. 10일째에 세포를 세척하고 RPMI 1640, 1% Hu-뉴트리도마(Nutridoma)(베링거 만하임(인디아나주 인디애나폴리스 소재)) 및 1ng/mL의 GM-CSF로 추가로 24시간 동안 배양하였다. 배양 배지를 1% pen/strep, 10% FBS 및 1ng/mL의 GM-CSF를 함유한 RPMI 1640에서 1% pen/strep, 1% 뉴트리도마 Hu 및 1ng/mL의 GM-CSF를 함유한 RPMI 1640으로 교체하였다. 아바시미브를 DMSO 중에 용해시킥고, 37㎍/mL의 아세틸화된 LDL(PerImmune, Inc(매릴랜드주 록빌 소재))에서 공급받음)를 첨가하기 전에 10 내지 1,000nM의 농도로 1시간 동안 첨가하였다. 24시간 배양 후, 내부 표준물인 1,2-헥사데칸디올(알드리치 켐(Aldrich Chem)(위스콘신주 밀워키 소재))로부터 구입)를 37.5㎍/mL로 각각의 웰에 첨가하고, 지질을 1mL의 헥산:이소프로판올(3:2)로 추출하였다. 추출 후, 유기층을 질소 하에서 건조시키고, 이소-옥탄/테트라히드로푸란(97:3) 중에 재용해시키고, 세포의 자유 콜레스테롤, CE 및 트리글리세라이드 함량을 HPLC 방법을 사용하여 정량하였다. 대식세포 ACAT 에 대한 아바시미브 IC50의 측정에 대해 상기에서 기술한 것과 유사한 방식으로 처리된 별개의 배양물 중에서, 배지를 제거하고 젤라틴 자이모그래피를 사용하여 MMP 활성을 측정하였다.
자이모그래피 방법
진행 대조구 및 아바시미브 처리군의 4 내지 6마리 동물의 대동맥궁에서 대동맥 메탈로프로티나아제 발현을 평가하였다. 대동맥궁의 표본을 갈리스(Galis)등에 의해 기술된 방법에 따른 조직 MMP의 추출 전에 -70℃에 저장하였다. 조직 샘플을 잘게 자르고 150mM의 염화 나트륨, 1% Triton X-100, 0.1% SDS, 0.5% 소듐 디옥시콜레이트 및 0.2% 아지드화 나트륨을 함유한 냉각된 10mM의 인산나트륨 완충용액 (pH 7.2) 중에서 잘게 자르고 조직분쇄하였다. 조직 분쇄물을 4℃, 14,000 RPM에서 10분 동안 원심분리하고 상징액을 수집하였다. BioRad 단백직 분석법을 사용하여 단백질 함량을 측정하고, 추출된 조직 표본에 대해 SDS-PAGE 자이모그래피를 수행하였다. 30㎍의 단백질을 함유한 1부의 조직 분쇄물을 1부의 2X 소듐 도데실 술페이트(SDS) 샘플 완충용액(Noves (캘리포니아주 샌디에고 소재))와 혼합하고, 분자량 마커를 첨가하였다. 각각의 샘플을 0.1% 젤라틴을 함유한 10% 폴리아크릴아미드 겔 (노벡스(Novex)사 (캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 구입) 또는 베타-카제인을 함유한 4-16% 아크릴아미드 겔(이는 노벡스사(캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 구입한 단백질이 예비염색되어 있다) 중 하나에 로딩한다. 양성 대조구로, 4mM PMA로 18시간 동안 처리되었으며, MMP-2-, 3- 및 -9을 발현하는 것으로 알려진 배양된 토끼 신장 동맥 평활근 세포의 여액을 각각의 겔에 첨가하였다. 125V로 90분간 전기영동한 후, 겔을 재생(renaturing) 완충용액(캘리포니아주 샌디에고 소재 노벡스사로부터 구입) 중에서 30분간 재생시켰다. 노벡스사(캘리포니아주 샌디에고 소재)의 전개 완충용액 중에서 30분간 평형화한 후, 새 전개 용액을 첨가하고, 겔을 함유한 젤라틴을 37℃에서 밤새 전개되도록 하는 반면, 겔을 함유한 카제인을 37℃에서 72시간 동안 전개하여 효소전구체 밴드를 가시화하였다. 젤라틴 겔을 0.5% 코마시 블루로 염색하고, 10% 아세트산, 50% 메탄올 및 40% 증류수로 구성된 완충용액으로 30분간 탈염색하여 효소전구체 밴드를 가시화하였다. 각각의 겔의 이미지를 휴렛 페커드 스캐너가 장착된 컴퓨터로 스캔하고, 효소전구체 밴드를 바이오소프트 쿠완티스캔 소프트웨워(Biosoft QuantiScan software)를 사용하여 정량화하고, 결과를 임의의 밀도 계측 단위를 사용하여 표시하였다. 카제인 주입된 겔 MMP-1 및 MMP-3는 비슷한 전기영동 이동상으로 인해 구분하기 어렵기 때문에, 57kD 및 45kD의 효소전구체 밴드는 두 MMP들의 잠재 형태 및 활성 형태를 나타내는 것으로 생각되었다. 토끼 MMP-3에 대해 특이적인 항체(캘리포니아주 라 졸라 소재, 칼바이오켐(Calbiocehm)사로부터 구입)은 웨스턴 분석에서 57kD 및 45kD 효소전구체 밴드가 MMP-3을 함유한다는 것을 나타내었다. 그러나, 토끼 MMP-1 특이 항체를 얻을 수 없었으므로, MMP-1의 존재를 배제할 수는 없었다. 또한, 19kD 또는 MMP-7에서 희미한 밴드가 카제인 겔에서 관측되었다. 그러나, 밴드 강도가 재현가능한 밀도계측 정량화를 불가능하게 했다. 효소전구체 밴드가 MMP라는 것을 입증하기 위해, 0.2 내지 20mM의 EDTA를 수 개의 대조구 레인의 전개 용액 중에 첨가하였다. EDTA로 배양하자마자 촉매 활성이 사라졌다. 그러나, 1μM의 아바시미브를 전개 용액에 첨가하는 것은 효소전구체 밴드의 형성에 아무 영향이 없었다 (도 1).
분자학적 방법
진행 대조구 및 아바시미브로 처리된 동물(n=8/군)에서 구아니딘 이소시아네이트 방법을 사용하여 총 RNA를 추출하였다. RNA (20㎍)을 1% 포름알데히드/아가로즈 겔 중에서 전기영동하고, 모세관 전이를 이용하여 20×SSC 중에서 밤새 나일론 막 상에 블롯팅하였다. 노던 블롯을 80℃에서 20분간 굽고, UV 교차 결합시키고, 예비 혼성화시켰다. 블롯을 토끼 MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2에 대해 방사능표지화된 (α-32P dCTP) cDNA 프로브 및 내부 대조구로 사람 S9 리보좀 cDNA (0.9kb)로 혼성화하였다. 센스 및 안티센스 프라이머를 사용하여 토끼 조직 RNA부터 역전사 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)에 의해 프로브를 생성하였다. 막을 65℃에서 1% SDS/2 × SSC로 세척하고, 스트롬 860 포스포이미져(Strom 860 phosphoimager) 및 이미지퀀트(ImageQuant) 소프트웨어 (캘리포니아주 서니발르 소재의 마리큘라 다이나믹스(Molecular Dynamics)사)를 사용하여 시그날을 정량화하였다.
각각의 Genebank 공표된 서열에 기초하여 MMP-1 (Fini M. E. et al., Biocehmistry, 1987;26:6156-6165), MMP-2 (Matsumoto S et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996;1307:137-139), MMP-3 (Fini M. E. et al., Arthritis and Rheumatism, 1987;30 (11) 1254-1264), MMP-9(Tezuka K. et al., J. Biol. Chem., 1994;269:15006-15009), TIMP-1 (Wang, H. et al., Atherosclerosis, 1996;126:95-104) 및 TIMP-2(Wertheimer S. J. and Katz S., Inflamm. Res., 1995;44 (Suppl. 2):S121-S122)에 대해 상기에서 사용된 토끼 특이적 센스 및 안티센스를 제조하였다. 각각의 MMP 및 TIMP에 대한 통상의 프라이머 세트는 라이프 테크놀로지스, 인크(Life Technologies, Inc.)(뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)에 의해 합성된 것이었다. 센스 및 안티센스 프라이머 생성의 기준은 60 내지 80℃의 온도 범위, 50nmol의 스케일로 탈염된 순도의 것이었다. MMP-1(1,200bp), MMP-2(500bp), MMP-3(700bp), MP-9(600bp), TIMP-1(650bp) 및 TIMP-2(600bp)에 대해 상기에서 사용된 PCR 생성물을 제조하기 위해 일단계 (One-Step) RT-PCR 방법으로 이들 프라이머 세트를 사용하였다.
세포화학적 방법
장골 대퇴부 및 대동맥궁 병변의 조직학적 평가를 위해, 대동맥-장골 분기점에서 멀리 떨어진 장골-대퇴 동맥 및 대동맥판에서 멀리 떨어진 상행 대동맥궁의 1-cm 절편 각각을 10%의 포르말린을 함유한 중성 완충 용액 중에 24시간 고정하였다. 혈관을 탈수시키고, 크실렌 중에서 세정하고, 마일즈 사이언티픽 티슈 테크 VIP 오토프로세서 (Miles Scientific Tissue Tek VIP autoprocessor, 인디아나주 엘크하트 소재)를 사용하여 용융된 파라핀(<60℃)으로 침윤시켰다. 조직 절편을 파라핀 중에 박아넣고, 레이셔트-정 (Reichert-Jung) 마이크로톰(일리노이주 맥그러우 파크 소재의 백스터(Baxter)사로부터 구입)를 사용하여 5㎛로 절단하였다. 장골-대퇴 병변의 조직학적 외관의 완전환 표본을 얻기 위해 20개의 절편에서 3 조각씩 각각 절단하였다. 각각의 절편 조각을 약 100㎛ 간격으로 배치하였다. 3쌍의 절편, 즉, 각각의 조각에서 1쌍을 세척한 3-아미노프로필트리에톡시-실란 코팅된 유리 슬라이드에 부착시키고, 염색할 때까지 보관하였다. 세포외 매트릭스의 일반적인 조직학적 특성 및 성질을 헤마토실린 및 에오신 및 베르호프(Verhoeff)엘라스티카 염색된 절편 중에서 평가하였다. 병변의 세포 성분을 토끼 단핵구-대식세포에 대한 항-RAM 11 항체(캘리포니아주 카르펜테리아 소재의 DAKO사로부터 구입) 및 항-HHF35 평활근 세포 항체(뉴욕주 뉴욕 소재, ENZO 다이아그노스티크(Diagnostics)사로부터 구입)를 이용하여 측정하였다. 단핵구-대식세포의 면역-세포화학적 염색 및 SMC를 앞서 기술한 것과 같이 수행하였다.
형태학적 방법
식이 + 만성 손상 유도된 죽상경화증의 위치인 장골-대퇴 동맥의 절편 및 고콜레스테롤혈증 유도된 병변의 재현가능하고 예측가능한 위치인 대동맥궁을 베르호프 엘라스티카 방법을 사용하여 또는 병변 및 단핵구-대식세포 영역과 아울러 단핵구-대식세포 크기의 정량을 위해 사용된 단핵구-대식세포에 대한 면역화학적 마커로 염색하였다. 하행 흉부동맥에서의 죽상경화증 병변의 형성에 대해 예측가능한 위치가 없으므로, 이 영역 중의 병변에 대해 조직학적 측정이 이루어지지 않았다. 또한, 흉부 동맥 내의 죽상경화증 총 정도를 측정하였다. 공공 도메인인 NIH 이미지 프로그램(미국 국립 건강기구의 웨이네 래시밴드(Wayne Rasband)에 의해 제작되었으며, zippy.nimh.hih.gov에서 익명 ftp로 인터넷을 통해 이용가능하거나 또는 NTIS(버지니아주 22161 스프링필드 포트 로얄 로드 5285 소재), Part PB93-504868로부터 얻을 수 있는 플로프 디스크로 이용가능하다)을 사용하여 장골-대퇴 동맥의 형태학적 분석을 수행하였다. 앞서 기술한 것과 같이 PGT 이미지스트 (Imagist) II 이미지 분석 시스템 (뉴저지주 프린스톤 소재)을 사용하여 대동맥궁 및 흉부 대동맥의 형태학적 분석을 수행하였다. 이미지 프로 플러스(Image Pro Plus) 이미지 분석 소프트웨어 (매릴랜드주 실버 스프링 소재의 메디아 사이버네틱스사)를 사용하여 RAM-11 염색된 헤마토실린 대조염색된 절편 상에서 단핵구-대식세포 크기의 정량화를 수행하였다. 대동맥궁 횡단면 내의 RAM-11 (+) 영역의 10개의 무작위, 비중첩 필드의 이미지를 각각의 대조구 및 아바시미브 처리된 동물로부터 레이카(Leica) DMR 마이크로스코프 상에서 40X로 수집하였다. RAM-11 (+) 염색 영역 및 면역침전과 관련있는 핵의 수를 정량하고 평균 단핵구-대식세포 영역을 계산하였다.
장골-대퇴부 및 대동맥궁 병변 및 대식세포 영역 및 대동맥궁 대식세포 크기를 각각의 표본에 대해 측정하고, 평균 표본 영역 기준으로 각 군의 평균을 계산하였다. 흉부 대동맥의 병변 범위 %를 각각의 군에 대해 측정하였다.
통계적 분석
처리되지 않은 고콜레스테롤혈증 진행 대조구에 대해 생화학적 및 형태학적 데이타의 모든 통계적 비교를 수행하였다. 콜레스테롤 시간 곡선에 대해 사다리꼴 법칙을 적용하여 연구 경과 및 약물 투여 단계 중 동물의 총 혈장 콜레스테롤 노출을 측정하였다. 비처리된 진행 대조구와 비교하기 위해 분산 방식 후 최소 유의적 상사성 테스트 또는 단측 스튜던트 t 테스트 분석을 사용하였다. 비편향 결과를 확증하기 위해, 데이타를 이중 맹검법으로 수집하였다. 생화학적 및 형태적 측정 후의 각각의 처리군 유래의 표본을 획득하였다.
죽상경화증 플라크의 진행 중의 대식세포 축적을 직접적으로 제한하여 주로 섬유근성 병변을 초래하는 ACAT 저해제, 아바시미브의 활성을 측정하는 생체내 연구를 수행하였다. 수컷 뉴질랜드 흰토끼를 차례대로 콜레스테롤/지방 식이로 9주간, 지방 식이만으로 6주간 급식하고, 25mg/kg의 아바시미브로 7 내지 8주간 급여하였다. 25mg/kg의 아바시미브로 7주간 급여한 후, 혈장 아바시미브 Cmax 및 AUC(0-24h)수준이 각각 178ng/mL 및 2525 ng·h/mL 이었다. 알부민 부재 하에서 측정한 사람 단핵구-대식세포 ACAT에 대한 IC50이 12ng/mL이었고, 대동맥궁 수준이 25ng/습윤중량(gm)이었다.
고콜레스테롤혈증 단계 중, 즉 연구의 최초 9주간, 혈장 총 콜레스테롤 수준이 1,500 내지 2,000mg/dL로 상승하였으나, 이후 6주간의 식이 정규화 단계 중 약 500mg/dL로 감소하였다 (도 2). 부검시, 평균 혈장 총 콜레스테롤 수준은 70% 아바시미브로 감소하였다. 그러나, 사전 시간대에서 어떠한 유의적인 변화도 관측되지 않았다. 약물 처리 전에, 콜레스테롤 시간 곡선 하의 면적으로 측정된 혈장 총 콜레스테롤 노출이 대조구와 아바시미브 군에서 유사하였다. 즉, 각각 117792 및 104422mg·day/dL이었다. 아바시미브는 마지막 8주간의 처리 단계 중 혈장 총 콜레스테롤 노출에 아무런 영향을 주지 않았다 (도 3). 혈장 트리글리세라이드 수준은 아바시미브 처리에 의해 영향받지 않았으며, 평균값은 46 내지 169mg/dL의 범위였다.
25mg/kg의 아바시미브로 7주간 처리되었으나, 유사하게 지방 식이를 급여한동물의 아군에서 측정된 혈장 아바시미브 Cmax는 178(31)ng/mL(평균값 ±%RSD)였으나, 혈장 AUC(0-24)는 2525(33)ng·hr/mL이었다. 8주간 25mg/kg의 아바시미브를 공급받은 후 투약 후 24시간 후에 얻은 대동맥궁의 추출물 중에서 아바시미브 농도는 25ng/조직 습윤 질량(gm)이었다.
배양된 사람 단핵구-대식세포 중에서, 아바시미브는 투여량 의존적인 방식으로 세포내 CE 농도를 감소시키지만, 자유 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도는 10 내지 1,000nM 아바시미브 범위에서 비교적 변화하지 않았다. 단리된 배양된 주요 사람 단핵구-대식세포 ACAT에 대한 IC50은 25 ±9nM 또는 12 ±4.5 ng/mL(평균값 ±SEM)이었다.
흉부 대동맥 및 장골-대퇴부 CE 함량은 비처리된 대조구에 비해 각각 39% 및 36% 아바시미브로 감소하였으며, 0 시간대, 즉 약물 개입 시작시에 비해서는 각각 25% 및 39%로 감소하였다 (표 1). 흉부 대동맥 자유 콜레스테롤 함량은 39%로 감소하였다. 그러나, 장골-대퇴부 동맥 중의 총 인지질 함량 또는 자유 콜레스테롤에서는 아무런 변화가 관측되지 않았다.
젤라틴 및 카제인 자이모그래피피 측정된 대동맥궁 MMP 수준은 아바시미브 처리 후 감소하였다 (도 4 및 5). 92kD 젤라티나아제 (잠재형 MMP-9) 및 88kD 젤라티나아제 (활성형 MMP-9)과 관련된 효소전구체 밴드의 밀도가 각각 65% 및 33%로 감소하였다. 72kD의 젤라티나아제 (잠재형 MMP-2) 및 66kD의 젤라티나아제 (활성형 MMP-2)와 관련된 밴드의 밀도는 적당하게 7 내지 20% 감소하였으나, 이같은 변화는 통계적으로 의미가 없었다. 52kD (잠재형 MMP-1 및 -3)와 관련된 카제인 겔 상의 효소전구체 밴드의 밀도는 52%로 감소하였고, 45kD (활성형 MMP-1 및 -3)는 60%로 감소하였다 (도 6).
젤라틴 자이모그래피로 측정된 배양된 사람 단핵구-대식세포 MMP 수준은 아바시미브를 배양물에 직접 투여하는 것에 의해 영향받지 않았다. 50㎍/mL의 아세틸-LDL로 24시간 배양한 후, HPLC로 측정된 대식세포 콜레스테릴 에스테르 (CE) 및 자유 콜레스테롤 (FC) 함량은 각각 총 콜레스테롤의 45% 및 55%이었다. 잠재형 MMP-9 및 MMP-2는 분화된 비-CE 농후화된 Hmdm에 존재하고, 아세틸-LDL로 24시간 배양한 후에 촉매 활성량에서 아무런 변화가 관측되지 않았다. 촉매 활성은 EDTA로 배양하면 저해되었다. 배양된 사람 단핵구-대식세포를 1,000nM 이하의 아바시미브로 직접 배양하는 것은 잠재형 MMP-9 및 MMP-2 촉매 활성에 아무런 영향이 없었다.
또한, 아바시미브 처리 후 노던 분석으로 측정된 대동맥궁 MMP 및 TIMP에서의 변화가 관측되었다 (도 7 내지 10 및 표 2). 대동맥궁 MMP-2 mRNA 수준은 135%로 증가한 반면, MMP-9, TIMP-1 및 TIMP-2 mRNA 수준은 아바시미브 처리 후 평균 28% 내지 39% 감소하였다.
대동맥궁 및 장골-대퇴부 동맥의 조직학적 평가는 죽상경화증 병변이 수 개의 두드러진 형태적 외관을 나타낸다는 것을 밝혔다. 두 혈관 영역에서, 병변에서 대식세포 및 SMC가 증균되었다. 그러나, 이들 세포 유형의 상대적인 분포 및 양은 변화하였다. 대동맥궁에서 대식세포는 병변의 표면 및 심층 내막 영역 양쪽에 위치하는 반면, 장골-대퇴부 동맥에서는, 대식세포가 주로 심층 내막 및 내측에 존재하였다. 섬유성 플라크 및 섬유형성 병변의 발생율로 입증된 병변의 복잡성 정도는 혈관 영역 및 처리군에 따라 변화하였다. 섬유성 플라크 병변은 호염기구 증가 및 내막 괴사 영역, 콜레스테롤 열(裂) 및(또는) 칼슘 침착을 함유하는 것으로 확인되었다. 섬유형성 병변은 내막 괴사의 증후 없이 대식세포 및 SMC-증균된 병변의 특징을 가졌다. 대동맥궁에서, 50% 내지 62%의 진행 대조구 및 약물 투여된 동물은 섬유성 플라크가 있으나, 반면 0 시간대의 94%의 동물은 대식세포 증균된 섬유형성 병변을 함유하였다. 장골-대퇴부 동맥에서, 아바시미브는 섬유성 플라크 병변 발생율이 50%에서 28%의 동물로 감소하였다.
또한, 죽상경화증 병변 정도 및 조성물의 형태학적 측정이 변화하였다. 약물 개시와 관련하여, 차우/지방 식이만을 단독으로 투여받은 대조구 동물에서 흉부 대동맥, 대동맥궁 및 장골-대퇴부 병변 크기 또는 정도 및 단핵구-대식세포 증균이 증가하였다. 아바시미브는 흉부 대동맥의 % 병변 범위를 대조구 동물에서 34%에서 20%로 감소시켰다. 아바시미브는 대동맥궁의 횡단면 병변 영역 및 단핵구-대식세포 함량을 각각 35% 및 27%로 감소시켰다 (도 11). 대동맥궁 중의 단핵구-대식세포 크기는 아바시미브 처리에 의해 영향받지 않았다 (표 3). 장골-대퇴부 동맥에서, 아바시미브는 병변의 단핵구-대식세포 함량을 77%로 감소시키고 RAM-11(+) 세포 영역/병변 영역의 비율을 0.22에서 0.05로 감소시켰다 (도 12).
동맥벽 ACAT의 직접적인 저해는 죽상경화증 병변을 잠재적으로 안정화시킬 수 있고, 대식세포 축적을 제한하고 매트릭스 메탈로프로티나아제의 발현을 감소시켜 플라크 파열을 방지할 수 있다. 이같은 결론은 하기에 요약된 현재 진행 중인 연구의 수 개의 발견에 의해 지지된다: 1) 아바시미브는 황단면 병변 영역 및 대동맥궁에 농후한 포말 세포의 단핵구-대식세포 함량을 각각 35% 및 27% 감소시켰다. 단핵구-대식세포 영역에서의 감소는 크기의 변화가 아니라 세포수의 변화를 반영하였다. 2) 장골-대퇴부 동맥에서, 아바시미브는 병변의 단핵구-대식세포 함량을 77%로 특이적으로 감소시켰으며, RAM-11(+) 세포 영역/병변 영역의 비율을 0.22에서 0.05로 감소시켰다. 3)혈장 콜레스테롤 농출의 감소가 없을 때, 아바시미브는 흉부 대동맥 및 장골-대퇴부 CE 함량을 각각 39% 및 36%로 감소시켰다. 콜레스테릴 에스테르가 ACAT 반응의 최종 생성물이므로, 이들 데이타는 혈관 ACAT가 저해되었음을 암시한다. 4)아바시미브의 혈장 및 조직 농도는 각각 178 ng/mL 및 25ng/습윤 중량(mg)이었다. 이같은 수준은 대식세포 ACAT를 저해하는 데 필요한 농도, 즉 IC50=24 nM 또는 12ng/mL을 초과하는 것으로, 혈관 ACAT의 직접적인 저해가 일어난다는 가설을 추가적으로 지지한다. 5) 자이모그래피로 측정된 대동맥궁 MMP 활성은 33% 내지 65% 감소하였고, 대동맥궁 MMP-9, TIMIP-1 및 TIMP-2 mRNA 수준은 28% 내지 39% 감소하였다. 이 두 가지 변화는 대동맥궁 대식세포 영역의 감소와 관련이 있었다.
연구는 ACAT의 저해가 대식세포 증균 및 대식세포 유래의 전죽상경화증 분자의 발현을 제한하고, 또한 병변 재모델링을 통해 대식세포 유래의 매트릭스 메탈로프로티나아제의 동화작용과 관련된 플라크 파열의 가능성을 감소시킴으로써 섬유형성 병변의 진행을 직접적으로 변경한다는 주장을 지지한다. 아울러, 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포 축적의 감소 또는 단핵구-대식세포의 표현형의 변경은 전죽상경화증 분자의 발현을 추가적으로 제한한다.
상기에서 기술된 연구는 대식세포가 MMP의 공급원이며, 단핵구-대식세포 및 매트릭스 분해 효소가 죽상경화증 병변의 잠재적으로 붕괴되기 쉬운 숄더 영역에 국지화한다는 것을 나타낸다. 또한, 이들은 대식세포 포말 세포 형성 및 단핵구-대식세포 동원에서의 콜레스테롤 에스테르(CE)의 중요성을 보여준다. 따라서, 이들 연구는 ACAT 저해제가 직접적으로 진행중인 죽상경화증 병변 내의 대식세포 축적을 저해하고, 주로 섬유근성 병변을 초래한다는 예상의 근거를 제공한다. 아울러, ACAT 저해제는 병변 내의 MMP 발현을 감소시킴으로써 사전에 확립된 죽상경화증 병변의 불안정화 및(또는) 파열을 예방한다.
본 발명에서 사용된 화합물은 죽상경화증의 치료 및 예방을 위한 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 화합물은, 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 흡입, 예를 들어, 비강내로 투여될 수 있다. 아울러, 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 하기 투여 형태가 활성 성분으로, 자유 염기, 산 또는 이같은 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 중 하나를 포함하리라는 것이 명백할 것이다. 활성 화합물은 일반적으로 제제의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해, 제약학적으로 허용되는 담체가 고형 또는 액체로 사용될 수 있다. 고형 형태의 제제는 파우더, 정제, 알약, 캡슐, 카셰, 좌제 및 분산 과립을 포함한다. 고형 담체는 희석제, 향미료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질과 작용할 수도 있는 1 이상의 물질일 수 있다.
파우더에서, 담체는 미분할된 활성 성분과 혼합된 미분할된 고형물이다.
정제에서, 활성 성분은 적절한 비율의 필요한 결합 성질을 가지며, 원하는 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다.
파우더 및 정제는 바람직하게는 5% 또는 10% 내지 약 70%의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활성, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복실메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제'란 용어는 활성 성분이 다른 담체 존재 또는 부재 하에 담체에 의해 둘러싸여짐으로써 이와 결합되는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 혼합된 활성 성분의 제제를 포함한다. 정제, 파우더, 캡슐, 알약, 카셰 및 구중정은 경구 투여에 적합한 고형 투여 형태로 사용될 수 있다.
좌제의 제조에 있어서, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점의 왁스는 먼저 용융되고, 활성 성분이 교반에 의해 이 중에 균일하게 분산된다. 이후, 용융된 균일한 혼합물을 적당한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고, 이로써 고형화한다.
액상형의 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 수 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액상형 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후화제를 원하는 대로 첨가하여 제조할 수 있다.
경구 사용에 적합한 현탁액은 점성 물질, 예를 들어, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복실메틸셀룰로오즈 및 기타 공지의 현탁제를 함유한 물 중에 미분할된 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 바로 직전에 경구 투여용의 액상형 제제로 전환되도록 고안된 고형 제제가 포함된다. 이같은 액상형은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분과 아울러, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충용액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후화제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
제약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이같은 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여 형태는 개별 양의 제제를 함유한 패키지, 예를 들어, 바이알 또는 앰플 중에 패키지화된 정제, 캡슐 및 파우더로 패키지화된 제제가 될 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 카셰 또는 구중정 자체가 될 수 있고, 이는 임의의 패키지화된 형태 중에 적절한 수로 존재할 수 있다.
단위 투여 제제 중의 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 사용 및 효능에 따라 1 내지 1,000mg, 바람직하게는 10 내지 100mg로 변화하거나 또는 조정될 수 있다. 원하는 경우, 화합물은 도한 다른 적합한 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약학적 방법에서 사용되는 화합물은 ACAT의 에스테르화 활성을 저해하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 이같은 효과적인 양은 단핵구-대식세포의 축적을 방해하는 양이다. 또한, 화합물은 동일한 투여량 수준에서 예방적으로 사용될 수 있다. 일일 약 1 내지 약 100mg/kg의 최소 투여량은 죽상경화증의 예방 및 치료에 효과적일 것이다. 약 5 내지 약 75mg의 일일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구조건, 치료되는 증상의 심각성 및 사용되는 화합물에 따라 변화할 것이다. 특정 조건에 대해 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 적은 투여량으로 시작한다. 그 후, 그 조건 하에서 최적의 효과가 달성될 때까지 투여량을 조금씩 늘린다. 편의를 위해, 총 일일 투여량은 등분될 수 있고, 바란다면, 하루에 조금씩 투여될 수 있다. 일반적인 투여량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg이고, 이상적으로 약 25mg 내지 약 250mg/kg일 것이다.
하기 실시예는 본 발명에서 사용될 수 있는 일반적인 제제를 예시한다.
정제 제제
성분 양(mg)
ACAT 저해제 화합물 25
락토오즈 50
옥수수전분 (혼합용) 10
옥수수전분 (페이스트) 10
마그네슘 스테아레이트 (1%) 5
총합 100
ACAT 저해제, 락토오즈 및 옥수수전분(혼합용)을 균일하게 혼합한다. 옥수수전분(패이스트용)을 200mL의 물 중에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성한다. 혼합된 파우더를 과립화하기 위해 페이스트를 사용한다. 습윤 과립을 No. 8 핸드 스크린을 통해 통과시키고 80℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 1% 마그네슘 스테아레이트로 윤활화하고 정제로 압축하였다. 이같은 정제를 죽상경화증 플라크 불안정화 및(또는) 파열을 예방하기 위해 하루 1 내지 4회 사람에게 투여할 수 있다.
경구 용액의 제조
성분 양
ACAT 저해제 화합물 400mg
솔비톨 용액 (70% N. F.) 40mL
소듐 벤조에이트 20mg
사카린 5mg
적색 염료 10mg
체리 향미료 20mg
증류수 q.s. 100mL
솔비톨 용액을 40mL의 증류수에 첨가하고, ACAT 저해제를 이 중에 용해시켰다. 사카린, 소듐 벤조에이트, 향미료 및 염료를 첨가하고, 용해시켰다. 증류수를 사용하여 부피를 100mL로 맞추었다. 1ml의 시럽은 4mg의 본 발명의 화합물을 포함하였다.
비경구 용액
주사용의 700mL의 프로필렌 글리콜 및 200mL의 물 용액 중에 20g의 아바시미브를 현탁시켰다. 현탁이 종료된 후, pH를 1N 수산화나트륨으로 조정하고, 주사용 물을 사용하여 부피를 1,000mL로 만들었다. 제제를 멸균하고, 각각 2.0mL을 함유한 5.0mL의 앰플에 채워넣고, 질소 하에서 밀봉하였다.
<표 1>흉부 대동맥 및 장골-대퇴부 지질 함량
처리 흉부 대동맥a 장골-대퇴부 동맥a
콜레스테릴에스테르 자유콜레스테롤 총 인지질 콜레스테릴 에스테르 자유콜레스테롤 총 인지질
0시간대 대조구 148±20.7 57.9±6.3 49.9±3.0 181.0±20.8 56.9±3.8 39.3±3.1
진행 대조구 179.7±17.7 84.9±8.8 63.6±5.0 170.6±13.4 56.7±6.3 38.6±2.7
아바시미브(25mg/kg) 110.6±19.4*(-39) 51.7±11.4*(-39) 56.2±6.6(-12) 110.1±16.4*(-36) 51.3±6.4(-10) 36.9±7.0(-7)
0시간 및 진행군에서 N=16, 아바시미브 처리군에서 N=8. 괄호 안의 수치는 진행 대조구로부터의 % 변화를 나타낸다.
*진행 대조구로부터의 통계적으로 유의한 상이성(p<0.05)
a데이타는 평균 ±SEM ㎍/건조 탈지방화된 조직 (mg)으로 나타냄
<표 2>대조구 및 아바시미브 처리된 동물에서 대동맥궁 MMP 및 TIMP mRNA 수준
진행 대조구 아바시미브 (25mg/kg)
MMP-2 1.11 ±0.27 2.61 ±0.26*
MMP-9 1.33 ±0.35 0.96 ±0.14
TIMP-1 1.57±0.42 1.11 ±0.21
TIMP-2 1.22 ±0.08 0.88 ±0.03*
데이타는 S9 함량 기준으로 겔 로딩이 정규화되었고, 평균 ±SEM, n=8/군으로 나타내었다.
* 대조구로부터 통계적으로 유의한 상이성 (p<0.05)
<표 3> 대동맥궁 단핵구-대식세포 크기
처리 평균 대식세포 크기 (㎛)a
0 시간대 362 ±41
진행 대조구 300 ±26
아바시미브 (25mg/kg) 281 ±30
0시간 및 진행군에서 N=16, 아바시미브 처리군에서 N=8.
a 데이타는 평균 ±SEM. 평균 대식세포 크기에서 통계적으로 유이한 상이성이 관측되지 않았다 (p<0.05).
<도면>
도면은 다양한 시각적 형태의 데이타를 예시하기 위해 제공된다.
도 1은 비처리된 대조구에 비해 MMP-2 및 -9를 저해하는 데 실패한 아바시미브를 나타내는 젤라틴 자이모그래피 및 MMP-1 또는 -3을 저해하는 데 실패한 아바시미브를 나타내는 카제인 자이모그래피.
도 2는 비처리된 진행 대조구에 대해 약물 처리된 동물의 연구의 시간 경과에서 평균 혈장 총 콜레스테롤 수준을 나타내는 오차 막대의 선 그래프. 두 군에서, 혈장 총 콜레스테롤 수준은 연구 중 고콜레스테롤혈증 단계 중 상승하고(0 내지 9주), 이후 6주간의 식이 정규화 단계 중 감소한다 (9 내지 15주).
도 3은 연구 마지막 7주 처리 단계 중 평균 혈장 콜레스테롤 노출을 나타내는 막대 그래프. 아바시미브는 비처리된 진행 대조구에 비해 15 내지 22주 동안 혈장 총 콜레스테롤 수준에 아무런 영향이 없었다.
도 4는 25mg/kg의 아바시미브로 처리된 고콜레스테롤혈증 토끼의 대동맥궁에서의 MMP-2 또는 -9 발현을 보여주는 젤라틴 자이모그래피. MMP-2 및 -9 수준은 비처리된 진행 대조구에 비해 감소하였다.
도 5는 25mg/kg의 아바시미브로 처리된 고콜레스테롤혈증 토끼의 대동맥궁에서의 MMP-1 또는 -3 발현을 보여주는 카제인 자이모그래피. MMP-1 또는 -3 수준은 비처리된 진행 대조구에 비해 감소하였다.
도 6는 MMP-9, -2 및 -1 및 -3의 잠재형 및 활성형 효소전구체(zymogen) 밴드의 밀도를 나타내는 막대 그래프. MMP-9 및 -1 및 -3의 잠재형 및 활성형 수준의 감소는 통계적으로 유의한 반면, MMP-2의 감소는 비처리된 진행 대조구와 비교하지 않았다.
도 7은 대동맥궁에서의 MMP-2 mRNA 발현의 노던 블롯. 대동맥궁 MMP-2 mRNA 수준은 비처리된 진행 대조구에 비해 아바시미브 처리된 동물에서 증가하였다.
도 8은 대동맥궁에서의 MMP-9 mRNA 발현의 노던 블롯. 대동맥궁 MMP-9 mRNA 수준은 비처리된 진행 대조구에 비해 아바시미브 처리된 동물에서 감소하였다.
도 9는 대동맥궁에서의 MMP-1 mRNA 발현의 노던 블롯. 대동맥궁 MMP-1 mRNA 수준은 비처리된 진행 대조구에 비해 아바시미브 처리된 동물에서 감소하였다.
도 10은 대동맥궁에서의 TIMP-2 mRNA 발현의 노던 블롯. 대동맥궁 TIMP-2 mRNA 수준은 비처리된 진행 대조구에 비해 아바시미브 처리된 동물에서 감소하였다.
도 11은 흉부 대동맥 횡단면 병변 내의 죽상경화증 정도 및 대동맥궁 내의 대식세포 영역의 정도의 형태적 견적을 나타내는 막대 그래프. 약물 투여 개시와 관련하여, 차우/지방 식이만을 단독으로 투여한 비처리된 진행 대조구 동물에서 흉부 대동맥, 대동맥궁 및 장골-대퇴부 크기 또는 정도 및 단핵구-대식세포 증균이 증가하였다.
도 12는 장골 대퇴 횡단면 병변 및 대식세포 영역의 형태적 견적을 나타내는 막대 그래프. 아바시미브는 비처리된 진행 대조구에 비해 병변의 단핵구-대식세포 함량 및 RAM-11(+) 세포 영역/병변 영역을 감소시켰다.

Claims (42)

  1. 치료적 유효량의 ACAT 저해제를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 죽상경화증 병변 내의 단핵구-대식세포 축적 저해 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
    <화학식 I>
    [X 및 Y는 산소, 황 또는 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, C2-C6아실옥시, C3-C10시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 C3-C10시클로알킬 또는 카르보닐을 형성함)로부터 선택되고,
    R은 수소, 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 벤질이고,
    R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 하기 기에서 선택됨 :
    (a)하기에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 페녹시:
    페닐,
    탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기,
    탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기,
    페녹시,
    히드록시,
    불소,
    염소,
    브롬,
    니트로,
    트리플루오로메틸,
    -COOH,
    -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄임)
    -(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1이고, R3및 R4는 각각 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 선택됨);
    (b) 하기에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 1- 또는 2-나프틸;
    페닐,
    탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기,
    탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기,
    히드록시,
    페녹시,
    불소,
    염소,
    브롬,
    니트로,
    트리플루오로메틸,
    -COOH,
    -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄임)
    -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 상기에서 정의된 의미를 가짐);
    (c) 아릴알킬;
    (d) 탄소수가 1 내지 20이고, 포화 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬;
    (e) 아다만틸 또는 시클로알킬기 (여기서, 시클로알킬 부분의 탄소수는 3 내지 10임).]
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 치환된 페닐 또는 하기 화학식의 기로부터 독립적으로 선택된 것이고,
    <화학식>
    [식에서, t와 w의 합이 5를 초과하지 않는다는 조건 하에 t 및 w는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5가 수소일 때 R6는 R7기에 대해 정의된 기로부터 선택될 수 있고; R7은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -C00알킬(여기서, 알킬기의 탄소수는 1 내지 4임) 또는 -(CH2)pNR3R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 페닐]
    X가 산소이고,
    Y가 (CR'R")n(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이고,
    R이 수소이고,
    치환된 페닐, p, R3, R4, R' 및 R"가 제2항에서 정의된 것과 같은 의미를 가지는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물은 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,
    술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 술팜산 [[2,4,6,-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 각각의 거울상 이성질체인 방법.
    <화학식 II>
    [식에서, n은 0, 1 또는 2이고,
    R1은 하기 기에서 선택되고,
    (a) 하기에서 선택된 1 내지 3개의 하기 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐:
    탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬,
    탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시,
    탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬티오,
    히드록시,
    페닐,
    불소,
    염소,
    브롬,
    니트로,
    시아노,
    트리플루오로메틸,
    -COOH,
    -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄임)
    -(CH2)mNR5R6(여기서, m은 0 또는 1이고, R5및 R6은 각각 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임);
    (b) 비치환 또는 하기에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1- 또는 2-나프틸:
    탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬,
    탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시,
    히드록시,
    불소,
    염소,
    브롬,
    니트로,
    시아노,
    트리플루오로메틸,
    -COOH,
    -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄임)
    -(CH2)mNR5R6(여기서, R5및 R6는 상기에서 정의한 의미를 가짐);
    (c) 하기 화학식의 기,
    <화학식>
    (여기서, R7은 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기)
    (d) 하기 화학식의 기,
    <화학식>
    (식에서, R8및 R9는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 페닐이고, R10은 탄소수가 1 내지 18이며 포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소; 페닐; 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 탄소수가 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 또는 -(CH2)mNR5R6(m, R5및 R6는 상기에서 정의한 것과 같음)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐;, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐 또는 3- 또는 4-피리다지닐 및 이들의 N-옥사이드로부터 선택된 페테로아릴기임)
    (e) 하기 화학식의 기,
    <화학식>
    (f) 하기 화학식의 기,
    <화학식>
    (g) 탄소수가 1 내지 18이고, 포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 포함하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소,
    (h) 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬기,
    (i) 탄소수가 1 내지 4인 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 및 이들의 N-옥사이드로부터 선택된 헤테로아릴기,
    (j) 하기 화학식의 기
    <화학식>
    (식에서, ---는 단일 또는 이중 결합을 나타내고; Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 또는 할로겐이고;
    X는 산소 또는 2개의 수소 원자이고;
    R11은 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, n'는 0 또는 1이고, 또는
    (k) 는 하기 화학식의 기 중에서 선택된 것임.
    (식에서, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수가 1 내지 3인 알콕시기 및 탄소수가1 내지 3인 알킬티오기, 탄소수가 5 내지 7인 시클로알킬티오, 알킬렌의 탄소수가 1 내지 4인 페닐알킬티오, 치환된 페닐티오, 헤테로아릴티오 또는 헤테로아릴옥시이고; B, D, E 및 G는 질소 또는 탄소이며, B, D 및 E 중 1 이상이 질소이고; 단, G가 질소일 때 피리미딘 환(a 또는 b)의 4번 또는 5번 위치에서 화학식 I의 질소 원자에 기가 부착됨)
    상기 식에서, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이하며, 하기 (a) 내지 (g)의 기 중에서 선택된 기임:
    (a) 수소, 할로겐 또는 R2또는 R3중 하나 이상은 히드록시;
    (b) 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬기;
    (c) 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬티오, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 페닐 또는 (CH2)mR5R6(여기서, m, R5및 R6는 상기에서 정의한 의미를 가짐)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐환을 가지며 알킬렌의 탄소수가 1 내지 4인 페닐알킬기 또는 페닐;
    (d)탄소수가 2 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기;
    (e)R2및 R3가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 탄소수가 1 내지 4인 알킬리덴기, 벤질리덴기 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬기를 형성하거나, 또는
    (f)R2가 수소, F, C1-C12알킬일 때, R3는 1 이상의 환에서 1 내지 4 이상의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6원의 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭기로부터 선택된 헤테로아릴(상기 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 또는 이들의 조합이고, 상기 헤테로아릴기는 비치환 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기 및 이들의 N-옥사이드로 치환됨);
    (g) 하기에서 선택된 1 내지 3의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 1- 또는 2-나프틸:
    탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및
    탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시
    상기 식에서, R4는 탄소수가 1 내지 20인 직쇄 또는 분지쇄로 불포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중결합을 가진 탄화수소 사슬 또는 탄소수가 1 내지 20이고 포화된 알킬티오임].
  7. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±) 2-도데실-N, α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드, 또는
    ( ±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드.
  8. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐
    -아세트아미드,
    (+)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드, 또는
    (-)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐
    -아세트아미드.
  9. 치료적 유효량의 ACAT 저해제를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 죽상경화증 병변 내의 매트릭스 메탈로프로테나아제의 발현을 저해하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 죽상경화증 병변 내의 매트릭스 메탈로프로테나아제의 발현을 저해하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 치환된 페닐 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고.
    <화학식>
    [식에서, t와 w의 합이 5를 초과하지 않는다는 조건 하에 t 및 w는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5가 수소일 때 R6는 R7기에 대해 정의된 기로부터 선택될 수 있고; R7은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -C00알킬(여기서, 알킬기의 탄소수는 1 내지 4임) 또는 -(CH2)pNR3R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 페닐임]
    X가 산소이고,
    Y가 (CR'R")n(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이고,
    R이 수소이고,
    치환된 페닐, p, R3, R4, R' 및 R"는 제10항에서 정의된 것과 같은 의미를 가지는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐에스테르 나트륨염,
    술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,
    술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
    술팜산 [[2,4,6,-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르.
  13. 제9항에 있어서, 투여되는 화합물이 술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 II의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 죽상경화증 병변 내의 매트릭스 메탈로프로테나아제의 발현을 저해하는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±) 2-도데실-N, α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세
    트아미드,
    ( ±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세
    트아미드, 또는
    ( ±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드.
  16. 제9항에 있어서, 투여되는 화합물이
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-
    페닐-아세트아미드,
    (+) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드, 또는
    (-) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드
    중에서 선택되는 것인 방법.
  17. 치료적 유효량의 임의의 ACAT 저해제를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류 내의 죽상경화증 병변의 불안정화를 저해하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 죽상경화증 병변의 불안정화를 저해하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 치환된 페닐 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 것이고,
    <화학식>
    [식에서, t와 w의 합이 5를 초과하지 않는다는 조건 하에 t 및 w는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5가 수소일 때 R6는 R7기에 대해 정의된 기로부터 선택될 수 있고; R7은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -C00알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 4임) 또는 -(CH2)pNR3R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 페닐임]
    X가 산소이고,
    Y가 (CR'R")n(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이고,
    R이 수소이고,
    치환된 페닐, p, R3, R4, R' 및 R"는 제10항에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,
    술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2,2,-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산[1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
    술팜산 [[2,4,6,-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르.
  21. 제17항에 있어서, 투여되는 화합물이 술팜산 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 II의 화합물을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 죽상경화증 병변 내의 매트릭스 메탈로프로테나아제의 발현을 저해하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화학물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±) 2-도데실-N, α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드, 또는
    ( ±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드.
  24. 제17항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화학물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-
    페닐-아세트아미드,
    (+) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드, 또는
    (-) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드.
  25. 치료적 유효량의 임의의 ACAT 저해제를 포유류에 투여하는 것을 포함하는,치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류 내의 죽상경화증 플라크의 파열을 방지하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류 내의 죽상경화증 플라크의 파열을 방지하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 치환 페닐 또는 하기 화학식의 기로부터 선택된 것이고,
    <화학식>
    [식에서, t와 w의 합이 5를 초과하지 않는다는 조건 하에 t 및 w는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5가 수소일 때 R6는 R7기에 대해 정의된 기로부터 선택될 수 있고; R7은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -C00알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 4임) 또는 -(CH2)pNR3R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 페닐임]
    X가 산소이고,
    Y가 (CR'R")n(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이고,
    R이 수소이고,
    치환된 페닐, p, R3, R4, R' 및 R"는 제10항에서 정의된 것과 같은 의미를 가지는 것인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]젠아세트아미드,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,
    술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2,2,-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
    술팜산 [[2,4,6,-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르.
  29. 제25항에 있어서, 투여되는 화합물이 술팜산 [2,4,6,-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르인 방법.
  30. 제25항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 II의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류 내의 죽상경화증 플라크의 파열을 방지하는 방법.
  31. 제25항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±) 2-도데실-N, α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드, 또는
    ( ±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메옥시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드.
  32. 제25항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-
    페닐-아세트아미드,
    (+) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드, 또는
    (-) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드.
  33. 불안정형 협심증 치료에 효과적인 치료적 유효량의 ACAT 저해제를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 불안정형 협심증을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 불안정형 협심증을 치료하는 방법.
  35. 제33항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 치환 페닐 또는 하기 화학식의 기로부터 선택된 것이고,
    <화학식>
    [식에서, t와 w의 합이 5를 초과하지 않는다는 조건 하에 t 및 w는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5가 수소일 때 R6는 R7기에 대해 정의된 기로부터 선택될 수 있고; R7은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -C00알킬(여기서, 알킬기의 탄소수는 1 내지 4임) 또는 -(CH2)pNR3R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 페닐임]
    X가 산소이고,
    Y가 (CR'R")n(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이고,
    R이 수소이고,
    치환된 페닐, p, R3, R4, R' 및 R"는 제10항에서 정의된 것과 같은 의미를 가지는 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,
    2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
    2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]페닐]술포닐]카르바메이트-나트륨염,
    술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸) 페닐 에스테르,
    술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
    술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
    술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 및
    술팜산 [[2,4,6,-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르.
  37. 제33항에 있어서, 투여되는 화합물이 술팜산 [2,4,6,-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르인 방법.
  38. 제33항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화학식 II의 화합물을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 상기 포유류의 불안정형 협심증을 치료하는 방법.
  39. 제33항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±) 2-도데실-N, α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세
    트아미드,
    ( ±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드, 또는
    ( ±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메옥시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드.
  40. 제33항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    ( ±) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-
    페닐-아세트아미드,
    (+) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드, 또는
    (-) -N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드.
  41. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법.
    N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실]-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    2-테트라데실-N-(2,4,6-트리-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-1H-테트라졸-5-아세트아미드,
    2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    2-도데실-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    1-도데실-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)2-도데실-N, α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세
    트아미드,
    ( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±)-N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-(5,7-디메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-
    5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-페닐-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-N-시클로프로필-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-페닐-N-2-피리디닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트
    아미드,
    ( ±)-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-2-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    N-옥사이드,
    ( ±)-N-(1,1-디메틸에틸)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-(2-피리딜)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-
    아세트아미드,
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-2-피리디닐-2H-테트라졸-
    5-아세트아미드,
    2-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    2-도데실-α,α'-(2-프로페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    1-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-일클로펜탄카르복사미드,
    2-트리데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-프로판아미드,
    N-(2,6-비스(1-메틸에틸)페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드,
    N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드,
    1-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-프로판아미드,
    ( ±)-n-(2,4-디플루오로페닐)-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미
    드,
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-메틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-
    아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-(4-플루오로페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸
    -5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-2-나프탈레닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-α-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-페닐메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-시클로헥실-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    (-)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 [α]D=-58°(CH3OH 중 1%),
    (+)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 [α]D=+55.1°(CH3OH 중 1%),
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-플루오로-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    ( ±)-2-도데실-α-플루오로-α페닐-N-(2,4,6-트리메톡시 페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드,
    N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-5-데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    5-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-5-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-5-도데실-α-펜틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    5-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드,
    ( ±)-5-(도데실티오)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드, 또는
    ( ±)-5-(도데실술피닐)-α-페닐-N-(2,4,6)-트리메톡시페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드.
  42. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 방법:
    4-헥사데실아미노-벤조산 모노소듐염,
    3,5-디메틸-1-[5-(1,4,5-트리펜틸-2H-이미다졸-2-일술파닐)펜틸]-1H-피라졸 모노소듐염,
    8-(1,4,5-트리페닐-2H-이미다졸-2-일옥시)옥타논산,
    9-브로모-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카르복시산 (2,6-디이소프로필-페닐)-아미드,
    5-(3,5-di-tert-부틸-4-히드록시-페닐아미노)-{[4-(2,2,-디메틸프로필)-벤질]-헥실-아미노}-메틸렌)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디],
    3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-[4-(2,2-디메틸-프로필)-벤질]-1-헵틸-우레아,
    1-헵틸-1-[4-(3-메틸-부틸)-벤질]-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아,
    3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-[5-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일술파닐)-펜틸]-1-헵틸-우레아,
    1-부틸-3-{2-[3-(5-에틸-4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시]-6-메틸-페닐}-우레아,
    1-(2-{2-[4-(2,2-디메틸-프로필)-페닐]-에틸}4,6-디플루오로-페닐)-3-헵틸-우레아,
    옥타데카-9,12-디에논산 (1-페닐-에틸)-아미드,
    3-(1H-인돌-3-일)-2-옥타데크-9-에노일아미노-프로피온산 에틸 에스테르,
    3-(디메틸-노닐-실라닐)-N-(1-페닐-2-p-톨릴-에틸)-프로피온아미드,
    (R)2-헥실-데카노산(6-메틸-2,4-비스-메틸술파노일-피리딘-3-일)-아미드,
    N-[2-(3,5-di-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-에틸]-4-플루오로-밴잰술폰아미드,
    2-(2-에톡시-에틸술파닐)-4,5-디페닐-1H-이미다졸,
    4-시아노-N-[2-(4-시아노-페닐)-3-메틸-5,5-비스-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-일]-N-메틸-벤즈아미드,
    1-{3-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-펜에틸-2H-크로멘-6-일옥시]-프로필}-시클로펜탄카르복시산 에틸 에스테르,
    1-[4-(2-클로로-페닐)-2-에틸-티에노[2,3-b]피리딘-5-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
    1-(2-시클로헥실-[1,3]디티올란-2-일메틸)-3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레아,
    1-시클로헵틸-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-우레아,
    1-{2-[4-(1,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-에틸}-3-(2,4-디메톡시-페닐)-1-헵틸-우레아,
    2-(4-{2-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-1-헵틸-우레이도]-에틸}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-옥틸-1-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일)-우레아,
    N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-옥타데실술파닐-아세트아미드,
    2-브로모-6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카르복시산(2,6-디이소프로필-페닐)-아미드,
    ( ±)N-(1,2-디페닐-에틸)-3-(2-헵틸옥시-페닐)-프로피온아미드,
    2,2-디메틸-도데칸산 (7-메톡시-4-옥소-크로만-8-일)-아미드,
    (Z)1-(6,7-디메톡시-3,4-디히드록-1H-이소퀴놀린-2-일)-옥타데크-9-엔-1-1,
    (Z)2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥산-4-카르복시산[2-(2-옥타데크-9-에노일아미노-에틸카르바모일)-에틸]-아미드,
    1-벤질-1-(5-메틸-3-페닐-벤조푸란-2-일메틸)-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아,
    5-클로로-3-오-톨릴-벤조푸란-2-카르복시산(2,6-디이소프로필-페닐)-아미드,
    2-(2,4a-디메틸-4a,5-디히드로-나프탈렌-1-일술파닐)-N-{2-[(6,6-디메틸-헵타-2,4-디이닐)-펜틸-아미노]-에틸}-아세트아미드,
    (Z)옥타데크-9-에노산[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-1-페닐-에틸]-아미드,
    N-(4-디헥실아미노-6-메르캅토-2-메틸-피리미딘-5-일)-4-(페닐-프로필-아미노)-부티라미드,
    (Z)1-(6,7-디메톡시-3-페닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-옥타데크-9-엔-1-1,
    (트랜스)1,4-비스-(4-메톡시-페닐)-3-(3-페닐-프로필)-아제티딘-2-1,
    1-부틸-3-{2-디메틸아미노-6-[3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시]-페닐}-우레아,
    1-{2-디메틸아미노-6-[3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시]-페닐}-3-펜틸-우레아,
    1-{2-디메틸아미노-6-[3-(5-메틸-4-페닐-이미다졸-1-일)-프로폭시]-페닐}-3-펜틸-우레아,
    1-(2-{2-[4-(2,2-디메틸-프로필)-페닐]-에틸}-4,6-디플루오로-페닐)-헵틸-우레아,
    (4S-트랜스)6-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로-피란-2-1,
    2-(3-[1,3]디옥산-2-일-프로필술파닐)-4,5-디페닐-1H-이미다졸,
    히드록시-페닐-아세트산 3,3,5-트리메틸-시클로헥실 에스테르,
    아세트산 1-(11-히드록시-4-메톡시-9-메틸-5-옥소-5H,7H-6,12-디옥사-디벤조 [a,d]-시클로옥텐-3-일)-3-메틸-부틸 에스테르,
    10-히드록시-2,4a,6a,6b,9,10,12a-헵타메틸-4-옥타데카노일옥시-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-에이코사히드로-피세네-2-카르복시산,
    3-[(2,2,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥산-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산 2-[3-(2,2,-디메틸-프로필)-3-노닐-우레이도]-시클로헥실 에스테르,
    1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-(2-p-톨릴-헵틸)-우레아,
    1-[4-(2-클로로-페닐)-6,8-디메틸-퀴놀린-3-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
    1-[4-(2-클로로-페닐)-1,6,7-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
    1-[4-(2-클로로-페닐)-6,7-디메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아,
    (S)1-[6-브로모-5-(2-클로로-페닐)-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-7-일]-3-(2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-우레아,
    3-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-1-메틸-피페리딘,
    2-(5,5-디메틸-[1,3]-디옥산-2-일)-4,5-디페닐-1H-이미다졸,
    2,2-디메틸-5-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-프로필-크로만-6-일옥시]-펜타노산 에틸 에스테르,
    N-(4-헥사데실아미노-벤조일)-4-메틸-벤젠술폰아미드,
    2-(4-클로로-페닐)-6-시클로헥실-4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-6,7-디히드로-4H-1,4,6,8a-테트라아자-s-인다센-5,8-디1,
    [2-(3-tert-부틸-4-히드록시-나프탈렌-1-일)-1-(디에톡시-포스포릴)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르,
    5-[1-(아세틸옥시)-3-메틸부틸]-2'-(히드록시메틸)-4-메톡시-4-'메틸스피로[벤조푸란-2(3H),1'-시클로헥사-2',4'-디엔]3,6'-디1,
    5-[1-(아세틸옥시)-3-메틸부틸]-4-메톡시-4'-메틸-3,6-디옥소스피로[벤조푸란-2(3H),1'-시클로헥사-2',4'-디엔]-2'-카르복스알데히드,
    (3α,4α,22α,24α)-3-히드록시-22-[(1-옥소옥타데실)옥시]-24-노롤린-12-엔-29-오익산,
    1-[5-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-술피닐)-펜틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸,
    N-부틸-3-[[(4-데실옥시페닐)카르보닐]-아미노]-4-(메틸티오)-벤즈아미드,
    N,N'-1,11-운데칸디일비스[2,3-디히드로-2-메틸]-1H-인돌-1-카르복사미드,
    N,N'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스[N-시클로헵틸-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]-우레아 및
    1-[5-[(S)-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)술피닐]펜틸]-4,5-디히드로-3,5-디메틸-1H-피라졸.
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