BG63803B1 - Фармацевтичен състав за профилактика и лечение надиабетични усложнения - Google Patents

Фармацевтичен състав за профилактика и лечение надиабетични усложнения Download PDF

Info

Publication number
BG63803B1
BG63803B1 BG102633A BG10263398A BG63803B1 BG 63803 B1 BG63803 B1 BG 63803B1 BG 102633 A BG102633 A BG 102633A BG 10263398 A BG10263398 A BG 10263398A BG 63803 B1 BG63803 B1 BG 63803B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
treatment
pharmaceutically acceptable
prevention
compound
benzyl
Prior art date
Application number
BG102633A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102633A (bg
Inventor
Yoshiharu Hayashi
Nobuharu Goto
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries,Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries,Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries,Ltd.
Publication of BG102633A publication Critical patent/BG102633A/bg
Publication of BG63803B1 publication Critical patent/BG63803B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

Средството е полезно за профилактика и лечение надиабетични усложнения, по-специално диабетична невропатия, нефропатия, офталмопатия, атеросклероза и други. Действието му е дълготрайно, прилагат се малки дневни дози, еднократно. Средството включва като активен компонент 4-[ -хидрокси-2-метил-5-(1-имидазолил)бензил]-3,5-диметилбензоена киселина. Изобретението се отнася също и до негово оптично активно съединение или фармацевтично приемлива сол, както и до метод за профилактика и лечение на диабетични усложнения, включващ прилагане на ефективноколичество от съединението.

Description

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за профилактика и лечение на диабетични усложнения, по-специално до състав за профилактика и лечение на диабетична невропатия и нефропатия. По-конкретно изобретението се отнася до състав за профилактика и лечение на диабетична невропатия и нефропатия, включващо като активна съставка 4-[а -хидрокси-2-метил-5(1имидазолил)бензил] -3,5-диметилбензоена киселина, нейно оптично активно съединение или нейна фармацевтично приемлива сол.
Предшестващо състояние на техниката
Откритието на инсулина и неговото клинично приложение доведе до огромен прогрес в лечението на диабета. Поддържането на живота на пациентите с диабет - което е било смъртоносно заболяване - е подобрено. Лечението на хроничните усложнения на диабета обаче стана нов проблем.
Лечението на диабета се стреми към предотвратяване на такива хронични усложнения и на практика се състои в контролиране на кръвната глюкоза и директно лечение на усложненията. Главните хронични усложнения на диабета са известни: невропатия, нефропатия, офталмопатия, артериосклероза и други подобни (David M.et al., N.Engl. J.Med., 328, p.1676-1685 (1993)).
Разглеждани са различни фактори, отговорни за началото и развитието на хронични усложнения на диабета. Известни са теория на ненормален сорбитен метаболизъм, който е причината за промотиране активността на сорбитол-производителния полиол метаболитен път (Gabbay К.Н. et al., N.Engl.J. Med. 288, p.831-837(1973)), теория на заболяване на органите на кръвообръщението, където причината е намаляване на кръвния поток, на което се дължи ангиопатията (Dyck P.J.et al., Proc.Natl. Acad. Sci.USA, 82, p.2513-2517 (1985)), теория, приписваща заболяването на съединение, получено чрез неферментна свързваща реакция на протеин и намаляваща глюкоза (AGE: advanced glycation end product) (Brownlee M. et al., N.Engl. J.Med.318, p.1315-1321 (1988)) и други подобни. Базирани на различни хипотези, ал дозният редуктазен инхибитор и липопростагландинът Е1 се усъвършенстват, също така и производството на инхибитора AGE се развива.
Диабетно болните показват повишено тромбоцитно агломериране и неговият механизъм е известен за повишаване биосинтезата на тромбоксан (по-долу съкратен като ТХ) А2, на който се дължи хипергликемията. Това се счита като една от патогенезите на диабетичните хронични усложнения (Giovanni Davi M.D. et al., N. Engl. J.Med. 322, p. 1769-1774 (1990)). Липопростагландин El (по-долу понякога цитиран като липо PGE1) притежава подобряващо действие на периферната циркулация или инхибиторно действие на тромбоцитното натрупване, 6-[4-(1-циклохексил1,2,3,4-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дихидрокарбостирил (цилостазол) и 6-[4-(Ю-хлорфенилсулфонамид] -1 - (3-пиридилметил) пиролидин-2 (S) ил)-5-(2)-хексанова киселина хидрохлорид (проучвателно число: KDI-792), притежаващи ТХА2 рецепторно антагонистична/синтезно инхибиторна активност, се усъвършенстват като агенти за профилактика и лечение на диабетични усложнения.
В JP 41143/1993 е разкрита 4-[а-хидрокси-2-метил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоена киселина, притежаваща фармакологични активности, такива като силна ТХА2 биосинтезна инхибиторна активност, инбихиторно действие на тромбоцитно агломериране, съдоразширяващо действие и други подобни, която е полезна за профилактика и лечение на тромбоза, мозъчен кръвоизлив, инфаркт на миокарда, остра сърдечна смърт, ангина пекторис, хипертензия, астма, нефрит, и други подобни, оптично активно съединение и неговата фармацевтично приемлива сол. Не е известно, че тези съединения действат като агенти за лечение на диабетични усложнения.
Налага се развитието на нов терапевтичен агент, който да действа директно на хроничните усложнения на диабета, и по този начин на профилактиката и лечението на диабета, и който да е способен да осигури по-добро качество на живот.
Липо PGE1, цилостазола, KDI-792 и други подобни са в процес на усъвършенстване, като агенти за профилактика и лечение на диабетични усложнения, базирано на посоченото подобряване активността на периферната циркулация, инхибиторна активност спрямо тромбоцитно агломериране и ТХА2 рецепторно антагонистична/синтезно инхибиторна активност, всички проявяващи са мо кратка трайност на активността и изискват 2 до 3 пъти приложение на ден. Следователно качеството на живот на пациентите с диабет далеч не е достатъчно добро.
Изобретателите потвърждават, че натриевият озагрел [натриев (Е)-р-(имидазол-1-илметил)цинамат] притежаващ ТХА2 синтезна инхибиторна активност, забавя промовирането на биосинтезата на ТХА2 в плъхове с диабет, но не подобрява намалената скорост на проводимост на нерва на опашката. Това подсказва, че не всеки ТХА2 синтезен инхибитор е ефективен при диабетични усложнения.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за профилактика и лечение на диабетична невропатия и диабетична нефропатия, който включва ефективно количество от 4- [а-хидрокси-2-метил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоена киселина, нейно оптично активно съединение или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
От диабетичните усложнения съгласно изобретението, невропатия означава симетрична полиневропатия на сензорни, двигателни и автономни нерви и локална или полидомусна невропатия на церебралните нерви.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани по методите, описани в JP No 41143/1993 и No 215771/1990.
Фармацевтично приемливи соли на съединенията от изобретението включват например соли на неорганична киселина като солна, бромна и сярна киселина, присъединителни с органична киселина соли като фумарова, малеинова, бадемена, лимонена, винена, салицилова киселина и подобни; соли с метали като натрий, калий, литий, калций, магнезий, цинк и алуминий и соли с аминокиселина като лизин. Включени са също хидрати като 1/2 хидрат, 1/3 хидрат, 2/3 хидрат, монохидрат, 3/2 хидрат и дихидрат.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са натриев 4- [а-хидрокси-2-метил-5(1-имидазолил) бензил]-3,5-диметилбензоат дихидрат (по-нататък понякога означен като съединение А-1), натриев (S)-(-)-4- [а-хидрокси-2метил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоат 2/3 хидрат (по-нататък понякога означен като съединение А-2), натриев (R)-(+)-4- [а-хидрокси-2-метил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-ди метилбензоат 2/3 хидрат (по-нататък понякога означен като съединение А-3), (S) -(-)-4- [а-хидрокси-2-метил-5-(1-имидазолил) бензил]-3,5-диметилбензоена киселина (по-нататък понякога означавана като съединение А-4, и (R) - (+)-4- [ос-хидрокси-2-метил-5-(1-имидазолил) бензил]-3,5-диметилбензоена киселина (по-долу понякога означавана като съединение А-5). Съединение А-1 представлява кристали, притежаващи температура на топене 271-285°С. Съединение А-2 притежава въртене на плоскостта на поляризация [ct]D 23J-149.5“(c = 1.0, вода), въртене на плоскостта на поляризация на съединение А-3 е [а] 24 +
D
147.2’’(с= 1.0, вода) и съединение А-4 притежава температура на топене 286-288°С (разлагане) и въртене на плоскостта на поляризация [a] D 21261.5’ (с= 1.0, диметилформамид), и съединение А-5 има температура на топене 286-287°С (разлагане) и въртене на плоскостта на поляризация [a] D 21 +260.5° (с= 1.0, диметилформамид).
Агентът за профилактика и лечение на диабетични усложнения съгласно изобретението е формулиран като общ фармацевтичен препарат. Съединението от настоящото изобретение е формулирано в дозова форма, подходяща за орално или парантерално приложение, такава като фармацевтичен състав или таблетка, пилюла, прах, гранула, капсула, пастила, сироп, течност, емулсия, суспензия, инжекция (течност, суспензия), супозитории, лекарство за инхалиране, абсорбер, преминаващ през кожата, капки за очи, очен мехлем и други подобни, които се произвеждат чрез смесване на съединението с фармацевтично приемлив носител (например, инертен пълнител, свързващо вещество, разлагащо вещество, коригиращо вещество, модификатор, емулгатор, разредител, и разтворите!, и други подобни). Когато се получава твърд препарат, се използва адитив, такъв като захароза, лактоза, целулоза, D-манитол, малтитол, декстран, нишесте, агар, аргинати, хитини, хитозани, пектин, траганти, гума арабика, желатини, колагени, казеин, албумин, калциев фосфат, сорбитол, глицин, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, глицерол, полиетилен гликол, натриев хидрогенкарбонат, магнезиев стеарат, талк и други подобни. Където е необходимо, получаваните таблетки притежават обикновено таблетно покритие, например, таблетка, покрита със захар, чревно-покрита таблетка, таблетка, покрита с филм или двуслойна, или многослойна таблетка.
Когато се произвежда полутвърд препарат, се използват животински и растителни мазилни вещества и масла (например, маслинено масло, царевично масло, рициново масло и други), минерално масло и мазилни вещества (например, петролатум, бял петролатум, твърд парафин и други), парафинов дестилат (например, масло от жожоба, карнаубски восък, жълт пчелен восък и други) , частично синтезиран или изцяло синтезиран естер на глицеролова мастна киселина (например, естер на лауринова киселина, естер на палмитинова киселина и други). Примери на техни налични продукти включват Witepsol (произведен от Dynamite Novel), Pharmasol (произведен от NOF Corporation) и други.
Когато се произвежда течен препарат, се използва адитив като натриев хлорид, сорбитол, глицерол, маслинено масло, пропилен гликол, етилов алкохол и други подобни. В частност, когато се приготвя инжекция, се използва стерилен воден разтвор (например, физиологичен солен и изотоничен разтвор, или маслообразна течност (например, сусамово масло и соево масло). Където е необходимо, също може да бъде използван суспендиращ агент (например, натриева карбоксиметилцелулоза), нейонно повърхностно активно вещество, разтворител (например, бензилов бензоат и бензилов алкохол) и други подобни. Когато се произвеждат капки за очи, се използва водна течност или воден разтвор, който е специален воден разтвор за инжектиране. Тази течност за капки за очи може да съдържа различни подходящи адитиви, такива като буфер (за предпочитане, за намаляване на възпаление се използва боратен буфер, ацетатен буфер, карбонатен буфер и други подобни), изотоничен агент, разтворител, консервант, сгъстител, хелатообразуващо вещество, вещество за регулиране на pH (за предпочитане, pH обикновено се нагласява до около 6-8.5), ароматни въглеводороди и други подобни.
Количеството на активния компонент на този препарат е 0.1-100% тегл., подходящо е 1-50% тегл. Различните дози зависят от симптома, телесното тегло, възрастта и други подобни данни за пациентите. В случай на орално прилагане, дозата обикновено е около 0.01-50 mg/kg телесно тегло/ден за възрастен, като се предпочита прилагане на единична доза или няколко дози.
Примери
Агентът за профилактика и лечение на диабетични усложнения от изобретението е обяснен по-специално чрез примерни рецептури и фарма кологична активност. Настоящото изобретение не се ограничава от тези примерни изпълнения
Рецептурен пример 1: таблетка, покрита с филм
Съединение А-1 50.0 mg
D-манитол 70.5 mg
Царевично нишесте 16.0 mg
Натриев хидрогенкарбонат 15.0 mg
Хидроксипропилметилцелулоза 3.0 mg
Талк 5.0 mg
Магнезиев стеарат 0.5 mg,
Съединение А-1,О-манитолът, царевичното нишесте и натриевият хидрогенкарбонат се смесват и воден разтвор на хидроксипропилметилцелулоза се впръсква в потока за гранулиране. Гранулите преминават през сито 24 меша и се добавя талк и магнезиев стеарат. Сместа се обработва в ротационен компресор (Kikusui Seisakusho), за да се получат таблетки, всяка от тях тежаща 160 mg. След това филмовото покриващо вещество, съдържащо хидроксипропилметилцелулоза като филмова покриваща база се прилага в количество от 6 mg на таблетка.
Рецептурен пример 2: фини гранули Съединение А-1 10%
D-манитол 89.5%
Хидроксипропилметилцелулоза 0.5%
Съединение А-Dl и манитола се смесват и се добавя воден разтвор на хидроксипропилметилцелулоза. Сместа се омесва, след което следва гранулиране и изсушаване при 50“С. Гранулите преминават през сито 32 меша, за да се получат фини гранули.
Рецептурен пример 3: таблетки
Съединение A-l 50.0 mg
D-манитол 30.0 mg
Царевично нишесте 19.0 mg
Натриев хидрогенкарбонат 15.0 mg
Хидроксипропилметилцелулоза 1.5 mg
Талк 4.0 mg
Магнезиев стеарат 0.5 mg
Съединение А-1, D-манитолът, царевичното нишесте и натриевият хидрогенкарбонат се смесват и воден разтвор на хидроксипропилметилцелулоза се впръсква в потока за гранулиране. Гранулите преминават през сито 24 меша и се добавя талк и магнезиев стеарат. Сместа се обработва в ротационен компресор (Kikusui Seisakusho), за да се получат таблетки, всяка от тях тежаща 120 mg.
Рецептурен пример 4: фини гранули
Съединение А-2 5%
D-манитол 92%
Хидроксиметилпропилцелулоза 3%
Съединение А-2 и D-манитолът, се смесват и се добавя воден разтвор на хидроксипропилметилцелулоза. Сместа се омесва, след което следва гранулиране и изсушаване при 50°С. Гранулите преминават през сито 32 меша, за да се получат фини гранули.
Фармакологичната активност на фармацевтичния агент от настоящото изобретение се пояснява чрез експериментални примери.
Експериментален пример 1.
Диабет се предизвиква чрез венозно въвеждане на стрептозотоцин (65 mg/kg) в мъжки плъхове Sprague-Dawley на възраст 6 седмици. Започва се от 2-4 седмици след настъпване на диабета, орално се въвежда един път дневно 0.5% хидроксипропилметилцелулозна суспензия, съ държаща съединението от изобретението. На 4-7 седмица от въвеждането честотата на проводимост на опашния нерв се измерва с тестващо устройство за потенциала индукция (Neuropack 2, про5 изведено от Nihon Kohden) в съответствие с модификация на метода на Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol 62, pp. 588-603 (1971)). При опашката се поддържа специфична подкожна температура 37°С и през кожата опашния нерв се възбужда 10 електрически в 2 точки ( интервал 6 cm). Разстоянието между точките на стимулиране се разделя на разликата между латентностите в индуцираната електромиограма, за да се получи честотата на проводимост на нерва. Докато кръвната захар 15 на изследваната група от таблицата 1 се измерва на 6 седмици след въвеждането. На 7 седмици след въвеждането се измерва екскрета на ТХВ2 от урината, който е стабилен метаболит на ТХА2.
Таблица 1
тествана доза кръвна захар екскрет на ТХВ2 честота на провод.
група mg/kg/ден mg/dl в урина на опашния нерв,
пд/ден/100д m/s, 7 седм. след
телесно тегло въвеждане
Конт.гр. 0 122.0±3.8·* 4.110.4** 44.610.5**
Диаб.гр. 0 870.3178.5 16.911.7 41.310.5
Гр.с във.
с-е А-1 0.03 718.3150,7 10,6+1.4·* 42.010.5
Гр.с във,
С-е А-1 0.1 772.1132.4 6.910.8** 43.4±0.4**
Гр.с 8ЪВ,
с-е А-1 0.3 791.9165.5 5.1Ю.5** 43.710.3**
Г р.с във.
с-е А-1 1.0 718.4164.1 3.410.3** 44.810.4**
Означените с ± данни показват стандартна грешка за група от 11-12 плъха. Всяка група е сравнена с диабетна група чрез теста на Dunnett (**Р<0.01).
От посочените резултати на експерименталния пример, съединението А-1 от изобретението на малява екскрета на ТХВ2 от урината, който се увеличава от диабета, и увеличава честотата на проводимост на опашния нерв, която намалява от диабета, в доза не влияеща на кръвната гроздова захар.
Таблица 2
тествана група доза честота на проводимост на опаш-
mg/kg/ден ния нерв,т/в,5 седм.след въвежд.
Контролна група 0 43.7Ю.4**
Диабетна група 0 39.410.2
Г рупа с въведено
съединение А-2 0.03 40.710.5**
Група с въведено
съединение А-2 0.1 42.6Ю.4**
Група с въведено
съединение А-2 0.3 43.010.3**
Г рупа с въведено
съединение А-2 1 42.610.5**
Означените с ± данни показват стандартна нена с диабетна група чрез теста на Dunnett грешка за група от 10 плъха. Всяка група е срав- (**Р<0.01).
Таблица 3
тествана група доза mg/kg/ден честота на проводимост на опашния HepB,m/s,4 седм.след въвежд.
Контролна група 0 43.0Ю.5
Диабетна група 0 38.810.5
Г рупа с въведено
съединение А-2 0.3 40.9+0.5**
Групас въведено
съединение А-2 1 41.310.4**
Г рупа с въведено
съединение А-2 3 41.710.5**
Означените с ± данни показват стандартна грешка за група от 10 плъха. Всяка група с въведено съединение е сравнена с диабетна група чрез теста на Dunnett (**Р<0.01).
От посочените резултати на експерименталните примери, съединението А-2 и съединението А-4 от изобретението забавят намаляването на честотата на проводимост на опашния нерв при доза, зависима от случая.
Експериментален пример 2.
0.5% хидроксипропилметилцелулозна суспензия, съдържаща съединение от изобретението, се въвежда орално един път дневно в произволно 5 избрани мъжки диабетични плъхове (db/db) на възраст 9 седмици. 4-5 седмици след въвеждането честотата на проводимост на седалищния нерв се измерва с тестващо устройство за потенциална индукция (Neuropack 2, производно от Nihon
Kohden) в съответствие с модификация на метода на Yasuda (Diabetes, 38, р. 832-838 (1989)). Поддържа се специфична ректална температура 37°С и през кожата се възбуждат електрически 2 точки на седалищната вдлъбнатина и глезена. Разстоянието между точките на възбуждане се разделя на разликата между латентностите в индуцираната електромиограма, за да се получи честота на проводимост на нерва.
Таблица 4
тествана група доза mg/kg/ден честота на проводимост на седал. нерв,т/5,4 седм.след въвежд.
Диабетна група 0 44.311.1
Г рупа с въведено
съединение А-2 0.05 46.611.5
Г рупа с въведено
съединение А-2 0.5 51.911.2**
Г рупа с въведено
съединение А-2 5 51.711.4**
Означените с ± данни показват стандартна нена с диабетна група чрез теста на Dunnett грешка за група от 7-9 плъха. Всяка група е срав- (**Р<0.01).
Таблица 5
тествана група доза mg/kg/ден честота на проводимост на седал. HepB,m/s,5 седм.след въвежд.
Диабетна група 0 39.611.2
Групас въведено
съединение А-4 0.3 45.211.2»*
Групасвъведено
съединение А-4 1 45.9Ю.7**
Г рупа с въведено
съединение А-4 3 45.310.8**
Означените с 1 данни показват стандартна грешка за група от 8-9 плъха. Всяка група е сравнена с диабетна група чрез теста на Dunnett (**Р<0.01).
От посочените резултати на експерименталните примери, съединение А-2 и съединение А-4 от изобретението увеличава честотата на проводимост на седалищния нерв на произволно избран диабетичен плъх.
Експериментален пример 3
Диабет се предизвиква чрез венозно въвеждане на стрептозотоцин (65 mg/kg) в мъжки плъхове Sprague-Dawley на възраст 6 седмици. Започва се 16 седмици след настъпване на диабета, орално се въвежда един път дневно 0.5% хидроксип10 ропилметилцелулозна суспензия, съдържаща съединението А-1. На 5-ата седмица от въвеждането честотната проводимост на опашния нерв се измерва с тестващо устройство за потенциална ин5 дукция (Neuropack 2, произведено от Nihon Kohden) в съответствие с модификация на метода на Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol. 62, pp. 588-603 (1971)). При опашката се поддържа специфична подкожна температура 37°С и през кожата опашния нерв се възбужда електрически в 2 точки (интервал 6 cm). Разстоянието между точките на стимулиране се разделя на разликата между латентностите в индуцираната електромиограма, за да се получи честотата на проводи15 мост на нерва.
Таблица 6
тествана, група доза mg/kg/ден честота на провод. на опаш.нерв(т/зес)
преди въвеждане : 5 седм.след въвежд.
Контролна група 0 54.010.5 54,410.5
Диабетна група 0 46.4±0.5 46.910.3
Г рупа с въведено
съединение А-1 0.3 46.210.5 46.310.6
Г рупа с въведено
съединение А-1 1 46.1x0.4 49.410.4**
Г рупа с въведено
съединение А-1 3 46.0x0.3 50.210.5**
Означените с ± данни показват стандартна грешка за група от 10 плъха. Всяка група е сравнена с диабетна група чрез теста на Dunnett (**Р<0.01).
От посочените резултати на експерименталния пример съединението А-1 увеличава честотата на проводимост на опашния нерв, която намалява от развитието на диабета, при доза, зависима от случая.
Експериментален пример 4.
Диабет се предизвиква чрез венозно въвеждане на стрептозотоцин (65 mg/kg) в мъжки плъхове Sprague-Dawley на възраст 5 седмици. Започ40 ва се 9 седмици след настъпване на диабета, орално се въвежда един път дневно 0.5% хидроксипропилметилцелулозна суспензия, съдържаща съединението А-1. На 5-ата седмица от въвеждането бъбрекът от отстранява, за да се определи степента на гломерулно заболяване и се фиксира в 10% неутрален буферен формалинов разтвор. Тъканни сегменти се оцветяват с хематоксилин/еозин. Гломерулите се оценяват в съответствие с нивото на запушване в 5 степени (0: няма запушване, 1: до 25% запушване, 2: до 50% запушване, 3: до 75% запушване, 4: до 100% запушване) . Пет гломерули се оценяват на проба и обща8 та маркировка се използва като индекс на степента на заболяване. Тази операция се прави един ствено в сляпо състояние.
Таблица 7
опитна група доза мг/кг/дневно η степен на гломерулно заболяване
диабетна група 0 9 90.2 ±7.9
група със съединение А-1 0.3 5 90.8 ±10.0
група със съединение А-1 1 7 65.7 ±12.0
група със съединение А-1 10 8 55.4 ± 9.2*
Данните са дадени със средна ± стандартна грешка. Всяка група се сравнява с диабетната група чрез теста на Dunnett (*Р<0.05).
От посочените резултати на примера се вижда, че съединението А-1 от настоящото изоб- 25 ретение потиска гломерулното нарушение, дължащо се на диабета, в зависещ от дозата начин.
От посочените примери е ясно, че фармацевтичният състав от изобретението е полезен за профилактика и лечение на диабетични усложнения като диабетична невропатия и диабетична нефропатия. Действието на лекарството е дълготрайно, действа в малки дози и е достатъчно еднократно приложение на ден.

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Фармацевтичен състав за профилактика и лечение на диабетична невропатия, характеризиращ се с това, че включва ефективно количес- 4θ тво от 4- [а-хидрокси-2-.метил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоена киселина, нейно оптичноактивно съединение или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител. 45
  2. 2. Състав за профилактика и лечение на диабетична невропатия съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от натриев 4-[а-хидрокси-2-метил-5(1-имизадолил)бензил]-3,5-диметилбензоат ди- 50 хидрат и фармацевтично приемлив носител.
  3. 3. Състав за профилактика и лечение на диабетична невропатия съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от (S) - (-) -4- [а-хидрокси-2-метил-5(1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоена киселина или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
  4. 4. Състав за профилактика и лечение на диабетична невропатия съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от натриев (S)-(-)-4-[а-хидрокси-2метил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоат 2/3 хидрат и фармацевтично приемлив носител.
  5. 5. Състав за профилактика и лечение на диабетична нефропатия, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от 4- [а-хидрокси-2-метил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоена киселина, нейно оптичноактивно съединение или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
  6. 6. Състав за профилактика и лечение на диабетична нефропатия съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от натриев 4- [ос-хидрокси-2-метил-5(1-имидазолил) бензил]-3,5-диметилбензоат дихидрат и фармацевтично приемлив носител.
  7. 7. Състав за профилактика и лечение на диабетична нефропатия съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от (5)-(-)-4-[а-хидрокси-2-метил-5(1-имидазолил)бензил]-3,5-диметилбензоена киселина или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
  8. 8. Състав за профилактика и лечение на диабетична нефропатия съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че включва ефективно коли чество от натриев (S)-(-)-4- [а-хидрокси-2-ме тил-5- (1 -имидазолил) бензил] -3,5-диметилбензоат 2/3 хидрат и фармацевтично приемлив носител.
    Експерт: Р.Курукафова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. ”Д-р Г. М. Димитров” 52-Б Редактор: Р.Георгиева Пор. №41732 Тираж: 40 MB
BG102633A 1995-12-27 1998-07-15 Фармацевтичен състав за профилактика и лечение надиабетични усложнения BG63803B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34016195 1995-12-27
PCT/JP1996/003776 WO1997024333A1 (fr) 1995-12-27 1996-12-24 Composes de prevention/traitement s'appliquant aux complications de diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102633A BG102633A (bg) 1999-09-30
BG63803B1 true BG63803B1 (bg) 2003-01-31

Family

ID=18334321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102633A BG63803B1 (bg) 1995-12-27 1998-07-15 Фармацевтичен състав за профилактика и лечение надиабетични усложнения

Country Status (23)

Country Link
US (8) US6060496A (bg)
EP (2) EP0881218B1 (bg)
JP (1) JP3448869B2 (bg)
KR (2) KR100471351B1 (bg)
CN (2) CN1159009C (bg)
AT (1) ATE252563T1 (bg)
AU (1) AU716332B2 (bg)
BG (1) BG63803B1 (bg)
BR (1) BR9612316A (bg)
CA (1) CA2241856C (bg)
CZ (1) CZ294485B6 (bg)
DE (1) DE69630465T2 (bg)
EE (1) EE03524B1 (bg)
ES (1) ES2210399T3 (bg)
HK (1) HK1015777A1 (bg)
HU (1) HUP0000422A3 (bg)
IL (1) IL125104A (bg)
IS (1) IS4784A (bg)
MX (1) MX9805317A (bg)
NO (1) NO316494B1 (bg)
NZ (1) NZ324454A (bg)
RU (1) RU2173148C2 (bg)
WO (1) WO1997024333A1 (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0881218B1 (en) * 1995-12-27 2003-10-22 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for complications of diabetes
MXPA01012188A (es) 1999-05-25 2003-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Promotores de expresion de glucoproteina asociada con mielina.
US6482844B1 (en) * 2000-04-07 2002-11-19 Neurogen Corporation 1-benzylimidazole derivatives
WO2002041712A1 (fr) * 2000-11-24 2002-05-30 Toyo Shinyaku Co., Ltd. Aliments contenant de la poudre de feuilles de ble jeune
DE10229180A1 (de) 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
CA2495891A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 University Of Florida Research Foundation, Inc. Cox-2 mediated altered prostaglandin balance in diabetes complications
GB0314945D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Black & Decker Inc Vacuum cleaner
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
RU2741715C1 (ru) * 2020-03-20 2021-01-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ прогнозирования формирования микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4661603A (en) * 1982-03-03 1987-04-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivatives
JPS61277670A (ja) * 1985-06-03 1986-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾ−ル誘導体
JPS6147477A (ja) * 1984-08-14 1986-03-07 Kowa Co 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体
JPS63119425A (ja) * 1986-11-07 1988-05-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 免疫機能改善薬
GB2205240B (en) * 1987-06-03 1991-01-09 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds useful in medicine
JP2814513B2 (ja) * 1988-02-03 1998-10-22 吉富製薬株式会社 溶出性の改良された製剤組成物
WO1989006959A1 (en) * 1988-02-03 1989-08-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition having improved releasability
JPH037281A (ja) * 1989-03-31 1991-01-14 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk 新規イミダゾール誘導体およびその医薬用途
EP0427860A1 (en) 1989-03-31 1991-05-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
EP0881218B1 (en) * 1995-12-27 2003-10-22 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for complications of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0881218B1 (en) 2003-10-22
US20020169194A1 (en) 2002-11-14
IL125104A (en) 2002-12-01
NO982988D0 (no) 1998-06-26
KR100443891B1 (ko) 2004-10-14
CN1324618A (zh) 2001-12-05
BG102633A (bg) 1999-09-30
HK1015777A1 (en) 1999-10-22
KR20040045002A (ko) 2004-05-31
CZ9802012A3 (cs) 1998-12-16
US20010036957A1 (en) 2001-11-01
EP0881218A1 (en) 1998-12-02
DE69630465T2 (de) 2004-07-22
DE69630465D1 (de) 2003-11-27
WO1997024333A1 (fr) 1997-07-10
IS4784A (is) 1998-06-26
CN1209122A (zh) 1999-02-24
HUP0000422A2 (hu) 2001-04-28
KR100471351B1 (ko) 2005-03-14
US20050239856A1 (en) 2005-10-27
AU716332B2 (en) 2000-02-24
ATE252563T1 (de) 2003-11-15
EE03524B1 (et) 2001-10-15
EP1394151A1 (en) 2004-03-03
US6060496A (en) 2000-05-09
US6258834B1 (en) 2001-07-10
BR9612316A (pt) 1999-07-13
NO982988L (no) 1998-08-26
US20030130332A1 (en) 2003-07-10
CN1159009C (zh) 2004-07-28
HUP0000422A3 (en) 2001-06-28
NO316494B1 (no) 2004-02-02
CA2241856C (en) 2006-10-17
AU1173597A (en) 1997-07-28
EE9800208A (et) 1998-12-15
US20040171663A1 (en) 2004-09-02
RU2173148C2 (ru) 2001-09-10
CA2241856A1 (en) 1997-07-10
ES2210399T3 (es) 2004-07-01
NZ324454A (en) 2000-09-29
CN1092645C (zh) 2002-10-16
KR19990064262A (ko) 1999-07-26
MX9805317A (es) 1998-10-31
US20060148875A1 (en) 2006-07-06
JP3448869B2 (ja) 2003-09-22
IL125104A0 (en) 1999-01-26
EP0881218A4 (en) 1999-01-27
CZ294485B6 (cs) 2005-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2616066B1 (en) Ester pro-drugs of [3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl]methanol for treating retinal diseases
KR20020050257A (ko) Ａｃａｔ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지
US20060148875A1 (en) Agent for prophylaxis and treatment of diabetic complications
KR20060111898A (ko) 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법
EP3730138B1 (en) Combination of sepetaprost and ripasudil for use in the prophylaxis or treatment of glaucoma or ocular hypertension
US11369601B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising mebendazole and/or itraconazole or salt thereof
EP3730143A1 (en) Omidenepag combination
US7312239B2 (en) Medicament for prevention and/or therapy of arterial wall disorder
JP2003221334A (ja) 糖尿病性合併症の予防・治療剤
JPWO2003068263A1 (ja) 高血圧症治療薬
JP2002535369A (ja) 糖尿病を治療するための組成物及び方法
Buschmann et al. Use of sodium channel blockers for the treatment of preterm labor
JP2001328939A (ja) 血糖降下剤