KR20020048427A - 이미다졸리디논 알파 ｖ 인테그린 길항제를 제조하기 위한방법 및 중간체 - Google Patents

이미다졸리디논 알파 ｖ 인테그린 길항제를 제조하기 위한방법 및 중간체 Download PDF

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KR20020048427A
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Abstract

본 발명에 따르는 방법은 이미다졸리디논 αvβ3/αvβ5 인테그린 길항제를 제조하기 위해 제공되며, 당해 방법에서 유용한 중간체가 수득된다. 이들 화합물은 αvβ3/αvβ5 인테그린 수용체의 길항제이므로 골 재흡수 억제와 골다공증 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 반수화물 형태의 3-{2-옥소-3-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]이미다졸리딘-1-일}-3-(S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산에 관한 것이다.

Description

이미다졸리디논 알파 Ｖ 인테그린 길항제를 제조하기 위한 방법 및 중간체{Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha V integrin antagonists}
발명의 배경
본 발명은 다음 화학식 I의 이미다졸리디논 αvβ3/αvβ5 인테그린 길항제를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기한 방법에 유용한 중간체를 제공한다.
화학식 I의 화합물과 당해 화합물의 골 재흡수 억제와 골다공증 치료 및/또는 예방용 αvβ3/αvβ5 인테그린 길항제로서의 용도는 본원에 전체적으로 참조 인용되어 있는 미국 특허 제6,017,926호(2000.1.25)와 WO 99/31099(공개일:1999.1.24)에 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 화합물은 또한 혈관 재협착, 당뇨 망막병증, 황반변성, 혈관생성, 죽상경화증, 염증성 관절염, 암, 및 전이성 종양 성장을 억제하는 데 유용하다.
미국 특허 제6,017,926호는 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을기술한다. 그러나, 다수의 합성 변환이 요구되며(최장 연속식 순서는 약 14단계이다), 총 수율은 5% 미만이다. 이러한 단계들의 대부분이 후속적으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 처리를 필요로하며, 최종 생성물의 에난티오머 순도는 90% 미만이다.
본 발명에서는, 크게 감소된 화학 단계(최장 연속식 순서가 10단계이다)로 에난티오머 순도가 99%를 초과하는 화학식 I의 화합물을 보다 효과적으로 제조하며, 이때 총 수율을 약 30%이다. 더욱이, 합성 순서 전반에 걸쳐서 보다 적은 수의 크로마토그래피 정제 단계가 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 방법을 수행하는 동안 수득되는 특정한 유용한 중간체에 관한 것이다.
화학식 I
본 발명에 따르는 신규한 방법 및 신규한 중간체는 3-{2-옥소-3-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]이미다졸리딘-1-일}-3-(S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산(3-4)의 제조방법을 설명하는 다음 양태에서 예시될 수 있다. 전반적인 공정은 반응 단계에서 각각 주요 중간체를 생성하는 반응식 A와 반응식 B가 반응 단계의 반응식 C로 수렴되며, 여기서 2개의 중간체가합쳐져서 최종적으로 화학식 I의 목적하는 생성물을 제조한다. 반응식 A는 중간체 2-6을 제공하며, 반응식 B는 중간체 1-8을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기에 유용한 중간체 화합물들이 또한 제공된다.
본 발명의 다른 양태는 반수화물 형태의 화합물(3-4) 뿐만 아니라 당해 반수화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 생성물은 αvβ3/αvβ5 인테그린 수용체의 길항제이며, 따라서 골 재흡수를 억제하고 골다공증을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 이들은 또한 혈관 재협착, 망막병증, 황반변성, 혈관생성, 죽상경화증, 염증성 관절염, 암, 및 전이성 종양 성장을 억제하는 데 유용하다.
본 발명은 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재하에 글리옥살-1,1-디-C1-4알킬 아세탈로 처리하고 이로부터 생성되는 생성물을 분리함으로써 화학식 III의 화합물을 생성시키는 단계(a),
화학식 III의 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물 및 염기의 존재하에 화학식 IV의 아민으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 생성시킨 다음, 수성 산으로 처리하여 화학식 II의 화합물을 생성시키는 단계(b),
화학식 II의 화합물에서 R3보호 그룹을 분해시켜 화학식 VII의 화합물을 생성시키는 단계(c),
화학식 VII의 화합물에서 이미다졸린-2-온 이중결합을 환원시키는 단계(d) 및
이로부터 생성되는 생성물을 분리시키는 단계(e)를 포함하는, 다음 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 효과적인 방법을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I 내지 VII에서,
Ar은 일치환 또는 이치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐 또는 카바졸릴이고, 이때 치환체는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, C3-6사이클로알킬, C1-3아실아미노, C1-4알콕시, C1-5알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노 및 C1-5알킬카보닐옥시이고,
R1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, C3-6사이클로알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 C1-4알킬이고
R3은 C1-4알킬, 페닐-C1-3알킬, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이다.
본 발명의 방법에서 마지막 두 단계가 수행되는 순서가 역전되어, 화학식 II의 화합물에서 이미다졸린-2-온 이중결합이 먼저 환원되어 화학식 VIII의 화합물을 생성시킨 다음, 화학식 VIII의 화합물에서 R3보호 그룹이 분해되어 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수도 있다.
화학식 II
화학식 VIII
본 발명의 한 양태에서,
화학식 II의 화합물에서 R3보호 그룹을 분해하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 VII의 화합물에서 이미다졸린-2-온 이중결합을 환원시키는 단계(b) 및
생성되는 생성물을 분리시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 II에서,
Ar은 일치환 또는 이치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐 또는 카바졸릴이고, 이때 치환체는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, C3-6사이클로알킬, C1-3아실아미노, C1-4알콕시, C1-5알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 트리플루오로메톡시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노 및 C1-5알킬카보닐옥시이고,
R1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, C3-6사이클로알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 C1-4알킬, 페닐-C1-3알킬, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 이미다졸린-2-온 이중결합을 우선 환원시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한 다음, R3보호 그룹을 분해시켜화학식 I의 화합물을 수득한다.
상기 두 양태에서, R3은 3급-부틸이다.
상기 두 양태 중의 두번째 그룹에서, R1은 수소이고 Ar은 6-메톡시-피리딘-3-일이다. 이들 두 양태 중의 상기 그룹의 아그룹에서, Ar은 (S)-6-메톡시-피리딘-3-일이다.
이들 두 양태의 세번째 그룹에서, 이미다졸린-2-온 이중결합은 촉매적 수소화에 의해 환원된다.
본 발명의 세번째 양태는, 화학식 III의 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물 및 염기의 존재하에 화학식 IV의 아민으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 생성시킨 다음, 이를 수성 산으로 처리하여 생성된 생성물을 분리함을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 VI
위의 화학식 II, III, IV 및 VI에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 C1-4알킬이고,
R3은 C1-4알킬, 페닐-C1-3알킬, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이다.
상기 양태의 한 그룹에서, 포스겐 등가물은 클로로카본산 트리클로로메틸 에스테르 또는 비스(트리클로로메틸)카보네이트(트리포스겐)이다. 이들 그룹의 아그룹에서, 포스겐 등가물은 비스(트리클로로메틸)카보네이트(트리포스겐)이다.
이 양태의 다른 그룹에서, 염기는 트리에틸아민과 같은 유기 염기이고, 수성 산은 수성 황산이다.
화학식 IV의 화합물의 제조방법은 본원 뿐만 아니라 미국 특허 제5,952,341호, 제6,048,861호, WO 98/18460, 및 WO 99/31061에도 기재되어 있다.
본 발명의 제4 양태에서, 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재하에 글리옥살-1,1-디-C1-4알킬 아세탈로 처리하고 생성된 생성물을 분리시킴으로써 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
화학식 III
화학식 V
당해 양태의 그룹에서, 글리옥살-1,1-디 C1-4알킬 아세탈은 글리옥살-1,1-디메틸 아세탈이다.
당해 양태의 다른 그룹에서, 환원제는 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다.
본 발명의 추가의 양태는 화합물(3-4) 및 화학식 I의 다른 화합물의 제조시의 중간체인 아래에 도시된 신규한 화합물을 포함한다.
,
당해 양태의 그룹 중에서, 3(S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-β-알라닌 3급-부틸 에스테르의 p-톨루엔설포네이트 염이 있다.
신규한 공정 및 신규한 중간체는 3-{2-옥소-3-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]이미다졸리딘-1-일}-3(S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)프로피온산(3-4)의 제조공정과 더불어 예시될 수 있다. 본 발명의 전반적인 공정은 세 파트로 이루어진다. 반응식 1 및 2로 도시되는 파트 1 및 2는 주요 중간체를 제공하며, 반응식 3으로 도시되는 파트 3은 이들 2개의 주요 중간체를 합쳐서 궁극적으로 목적하는 화합물(3-3, 3-4)을 생성시킨다.
공지된 2-아미노-3-포밀-피리딘(1-3)은 상기 반응식 1에 도시한 바와 같이 제조된다. 화합물(1-4)은 수성 알콜(예: 수성 메탄올 또는 에탄올)과 같은 용매 중의 화합물(1-3), 및 피루브산 알데히드 디메틸 아세탈을 약 0℃ 내지 약 55℃의 온도 범위에서 수성 알칼리(예: 3 내지 7M 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)으로 처리하는 단계를 포함하는 프리드란더(Friedlander) 반응에 의해 제조한다. 알칼리 금속 알콕사이드(나트륨, 칼륨 또는 리튬 메톡사이드 또는 에톡사이드), 또는 유기 염기(예: 피페리딘 또는 프롤린)이 또한 당해 반응에서 염기로서 사용될 수 있다.약 0.5 내지 약 2시간이 경과한 후, 생성물(1-4)을 분리시킨다.
화합물(1-5)는 저급 알칸올(예: 메탄올 또는 에탄올)과 같은 용매 중에서 화합물(1-4)를 귀금속 촉매(예: PtO2)의 존재하에 대기압 부근의 압력하에 수소 흡수가 중지될 때까지 수소화시킴으로써 제조한다. 수소화 반응에 사용될 수 있는 기타 촉매는 라니 니켈, Pd/C, Rh/C, Ru/C, Pd/Al2O3, Pt/C, Pt/Al2O3, Rh/Al2O3, 및 Ru/Al2O3을 포함한다.
화합물(1-5)는 수성 HCl로 처리하고, 혼합물을 약 75 내지 약 95℃에서 약 1 내지 4시간 동안 가열한다. 가수분해 반응에서 사용될 수 있는 기타 산은 황산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산을 포함한다. 냉각후, 이소프로필 아세테이트(iPAc)를 첨가하고, 혼합물을 수성 알칼리를 사용하여 약알칼리로 만들고, 생성물(1-6)을 액/액 추출에 의해 분리한다.
화합물(1-4, 1-5 및 1-6)의 제조방법은 또한 상기 조건의 변형태를 사용하는 미국 특허 제5,981,546호 및 WO 98/08840(공개일: 1998.03.5)에 기재되어 있다.
화합물(1-7)은 적합한 용매(예: THF 및 톨루엔) 중의 화합물(1-6) 및 디에틸(시아노메틸)포스포네이트의 용액을 강 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨)으로 처리한 다음 약 0.5 내지 2시간 동안 연속적으로 교반함으로써 호너-엠몬스(Horner-Emmons) 개질반응과 같은 비티히(Wittig) 반응을 통해 제조된다. 알킬 리튬, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 또는 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 또는 알킬마그네슘 할라이드와 같은 기타염기가 또한 알칼리 금속 하이드록사이드 대신 사용될 수 있다. 당해 반응은 약 -80℃ 내지 110℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 생성물(1-7)은 iPAc로 희석한 다음 유기 층을 분리시킴으로써 분리된다.
주요 중간체(1-8)는 포화 수성 수산화암모늄 중의 화합물(1-7)의 현탁액을 라니 니켈 2800 촉매의 존재하에 중간압 내지 고압하에 수소 기체로 처리함으로써 제조한다. 니트릴(1-7) 1몰당 수산화암모늄 용액 약 1.5 내지 약 3몰이 사용된다. 당해 환원반응에 사용될 수 있는 기타 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd/Al2O3, Pt/C, Pt/Al2O3, PtO2, Rh/Al2O3및 라니 니켈 3111, 5601, 2700 및 2724를 포함한다.
중간체(1-8)은 또한 본원에 전체적으로 참조 인용되는 미국 특허 제6,048,861호에 기재되어 있는 과정을 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식 2에 도시되어 있는 바와 같이, 화합물(2-1)은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 유기 용매 속에서 나트륨 아세테이트의 존재하에 약 10℃ 이하의 온도에서 브롬으로 처리함으로써 브롬화시켜, 화합물(2-2)를 수득한다.
화합물(2-2)는 이를 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리디논(NMP)과 같은 용매 중의 유기 강염기(예: 트리에틸아민), 트리페닐포스핀 또는 트리-o-톨릴포스핀과 같은 포스핀 리간드, 및 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 아세테이트)의 존재하에 알킬 아크릴레이트(예: 메틸, 에틸 또는 3급-부틸 아크릴레이트)로 구성된 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 약 80 내지 약 125℃에서 가열함으로써 헥크(Heck)형 과정으로 화합물(2-3)으로 전환시킨다. 헥크 반응의 한 양태에서, 온도는 90 내지 95℃로 유지된다. 포스핀을 하이포아염소산나트륨(NaOCl)의 용액을 사용하여 포스핀 옥사이드로 산화시키는 공정은, 포스핀 옥사이드를 실리카 겔의 패드를 통해 여과시킴으로써 헥크 반응 혼합물로부터 간단하게 제거할 수 있도록 한다.
화합물(2-4)은 약 -70℃ 내지 -40℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매 속의 화합물(2-2)에 N-벤질-(R)-2-메틸벤질아민 및 n-부틸리튬으로부터 유도된 리튬 아미드의 키랄 마이클 부가반응에 의해 형성된다. 이들 조건은 문헌에 기재되어 있다[참고: Davies et al. in Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 2, pp. 183-186, 1991]. n-헥실 리튬과 같은 기타 염기가 또한 n-부틸 리튬 대신 사용될 수 있다. N-벤질-(R)-2-메틸벤질아민 대신 N-벤질-(S)-2-메틸벤질아민을 사용하면 화합물(2-4)의 3(R)-부분입체이성체가 수득된다.
화합물(2-5)는 화합물(2-4)를 약 40psi의 H2및 에탄올 및 아세트산 중의 20% Pd(OH)2를 사용하여 환원시켜 수득한다. 촉매를 제거하고 에탄올을 증발시킨 후에, 생성되는 아민을 에테르성 용매(예: 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)) 중의 파라-톨루엔설폰산의 용액으로 처리하여 파라-톨루엔설포네이트(p-TSA) 염(2-5)을 형성시킨다. p-TSA 염은 고결정성로 밝혀졌으며, 당해 염의 결정화는 화합물(2-5)의 에난티오머 순도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
주요 중간체(2-6) 및 이의 합성방법은 본 발명의 또 다른 양태들을 구성한다. 당해 방법은 아민(2-5)을 글리옥살-1,1-디-C1-4알킬 아세탈로 물, 유기 용매 또는 수성 유기 용매(예: 수성 THF 또는 수성 메탄올) 중의 금속 수소화 착물의 영향하에 환원적으로 알킬화시킴으로써 2-탄소 동족체화시키는 공정을 포함한다. NaBH3CN, Na(OAc)3BH, 나트륨 보로하이드라이드 또는 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드와 같은 금속 수소화 착물을 고체로서 몇 분획으로 나누어 첨가하거나, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 속에 흡수시켜 반응 혼합물에 첨가한다.
반응식 3에서, 무수 THF 중의 아세탈(2-6) 및 트리에틸아민의 혼합물을 약 0℃ 이하 내지 약 10℃의 온도로 유지시키면서 무수 THF 중의 비스(트리클로로메틸)카보네이트(트리포스겐)의 냉각(-15℃ 내지 15℃) 용액에 서서히 가한다. 포스겐 또는 기타 포스겐 등가물(예: 클로로카본산 트리클로로메틸 에스테르)을 또한 트리포스겐 대신 사용할 수 있다. 노화 후, 반응 혼합물을 약 15 내지 45분 동안 상기 온도로 유지시킨 다음, 다시 15 내지 45분 동안 실온 부근으로 유지시키고, 과량의 트리포스겐을 퍼징하고, 아민(1-8) 및 염기(예: 트리에틸아민)을 약 0 내지 약 10℃에서 가하고, 현탁액을 약 30 내지 50℃에서 약 5 내지 7시간 동안 교반한다. 상기한 과정에 의해 생성된 화합물(3-1)을 화합물(3-2)의 합성에 직접 사용한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 산(예: 수성 황산 또는 수성 염산)을 첨가하고, 혼합물을 약 8 내지 12시간 동안 교반한 다음 iPAC와 수성 황산 또는 염산과의 혼합물에 첨가하고, 생성물(3-2)를 pH로 조절한 후 용매/용매 추출에 의해 분리한다.
화합물(3-2)을 반응이 종결될 때까지 통상 약 3 내지 6시간 동안 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서 트리플루오로아세트산, 포름산, 황산, 염산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 산으로 처리함으로써 3급-부틸 에스테르 그룹을 분해시켜 화합물(3-3)을 수득한다. 화합물(3-3)은 고결정성인 것으로 밝혀졌으며, 이는 반응 순서상 최종 단계 바로 전 단계에서 최종 생성물(3-4)의 에난티오머 순도 및 화학적 순도의 향상에 기여한다. 물 및 아세톤을 함유하는 용액으로부터 수득한 결정성 화합물(3-3)은 결정 중의 수분 함량에 따라 세가지 상이한 X선 분말 회절 패턴(I, II 및 III)을 나타낸다: 패턴 I(3.4, 3.5, 4.9, 5.3, 6.2 및 8.1Å의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크)이 수분 함량이 5 내지 9% 범위인 결정에서 관찰되며; 패턴 II(3.5, 3.6, 4.8, 5.5, 6.0 및 8.3Å의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크)이 수분 함량이 13 내지 16% 범위인 결정에서 관찰되며; 패턴 III(3.4, 3.5, 3.6, 3.8, 4.1, 5.0 및 15.7Å의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크)이 수분 함량이 33 내지 41% 범위인 결정에서 관찰된다. 물 및 이소프로판올을 함유하는 용액으로부터 수득되는 결정성 형태(3-3)는 3.5, 3.8-3.9, 4.4, 4.5-4.6, 6.4 및 18.9-19.0Å의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크를 갖는 패턴을 나타낸다. 또한, 이들 패턴 각각은 결정의 수분 함량에 따라 12.6 내지 15.7Å 주변에서의 d-간격에 상응하는 피크를 갖는다. 수분 2.3%를 함유하는 결정은 12.6Å에서 피크를 나타내며(패턴 IV), 수분 약 3.3%를 함유하는 결정은 13.0Å에서 피크를 나타내고(패턴 V), 보다 고농도의 잔여 용매를 함유하는 결정은 15.7Å에서 피크를 나타낸다(패턴 VI).
화합물(3-4)는 물, 수성 메탄올 또는 수성 에탄올과 같은 용매 속에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 귀금속 촉매(예: 탄소상 수산화팔라듐, 팔라듐 블랙, 또는 목탄상 팔라듐)의 존재하에, 중간 압력의 수소로 수소화시키는 등의 방법에 의해 화합물(3-3)의 이중결합을 환원시킴으로써 생성시킨다.
물로부터 결정화되어 여과된 후 실온에서 질소하에 약 24시간 동안 건조되는 경우, 화합물(3-4)은 칼-피셔 적정 및 열비중계 분석(TGA)에 의해 확인된 바와 같이 반수화물 형태로 수득된다. 당해 결정성 반수화물은 X선 분말 회절 패턴 뿐만 아니라 FT-IR 스펙트럼에서 주요 피크의 위치 및 세기에 의해 특징지워진다.
화합물(3-4)는 또한, 하기 반응식에 도시한 바와 같이, 상술한 조건하에 화합물(3-2)의 이중결합을 우선 환원시켜 포화 3급-부틸 에스테르 화합물(3-5)을 수득한 다음, 화합물(3-5)의 3급-부틸 에스테르 그룹을 분리시킴으로써 상술한 조건하에 화합물(3-4)를 수득함으로써 제조할 수 있다.
당해 신규한 방법을 이용하는 대표적인 실험 과정은 다음에 상세하게 기재하였다. 설명을 하자면, 다음 실시예는 화합물(3-3) 및 화합물(3-4)의 제조방법에 관한 것이나, 이러한 실시예에 의해 본 발명을 특정한 화합물의 제조방법에 한정시킬 의도는 전혀 없다.
약어: AcOH = 아세트산; BuLi = n-부틸 리튬; CH2Cl2= 디클로로메탄; EtOAc = 에틸 아세테이트; Et3N = 트리에틸아민; iPAc = 이소프로필 아세테이트; MTBE = 메틸 3급-부틸 에테르; NMP = N-메틸피롤리디논; NaOCl = 하이포아염소산나트륨; NMR = 핵 자기 공명; Na2CO3= 탄산나트륨; NaHCO3= 탄산수소나트륨; NaCNBH3= 나트륨 시아노보로하이드라이드; NaBH(OAc)3= 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드; PtO2= 산화백금; P(otol)3= 트리-o-톨릴-포스핀; p-TsOH = 파라-톨루엔설폰산; 및 THF = 테트라하이드로푸란.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
화합물(3-4)의 FT-IR 스펙트럼은 니콜레트(Nicolet) 510P 풀리에 변형 적외선 분광계상에서 수득된다.
시차 주사 열량계(DSC) 곡선은 질소하에 10℃/min의 가열 속도로 TA 2910 시차 주사 열량계상에서 수득한 것이다.
X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하는 필립(Philip) 분석 X선 회절계상에 생성된 것이다.
3-{2-옥소-3-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프틸리딘-2-일)-프로필]이미다졸리딘-1-일}-3(S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)프로피온산(3-4)
단계 A: 화합물(1-4)의 제조방법
2-아미노-3-포밀피리딘(1-3)(40g, 0.316mol), 에탄올(267ml), 물(41ml) 및 피루브산 알데히드 디메틸 아세탈(51.3ml, 0.411mol)의 냉각(6℃) 용액에 5MNaOH(82.3ml, 0.411mol)를 내부 온도가 20℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가한다. 교반 후, 1시간 동안 주변 온도에서 에탄올을 진공하에 제거하고, iPAc(100ml) 및 NaCl(55g)을 가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 iPAc(2 x 100ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고 실리카 겔 상(90g)을 통해 여과시킨 다음, iPAc(1L)로 세정한다. 당해 분획을 합하고 38℃에서 200ml로 농축시킨다. 수득된 용액에 헥산(400ml)을 서서히 가한다. 생성되는 현탁액을 10℃로 냉각시키고 여과하기 전에 30분 동안 시효처리한다. 현탁액을 여과하고 진공하에 건조시켜 생성물(1-4)(54.2g; 84%)을 무색 결정으로서 수득한다. 융점 53.5 내지 55.5℃. 모액에 추가의 헥산(100ml)을 가하고, 추가로 화합물(1-4) 7.2g(11%)을 여과한 다음 분리한다.
1H NMR(300MHz; CDCl3): δ8.89(dd, J=4.3 및 2.0Hz, 1H), 8.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.1 및 2.0Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H) 7.26(dd, J=8.1 및 4.3Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 및 3.30(s, 6H).
13C NMR(75.5MHz; CDCl3): δ161.3, 155.5, 153.5, 137.9, 136.8, 122.5, 122.3, 119.4, 105.9, 및 54.9.
단계 B: 화합물(1-5)의 제조방법
에탄올(400ml) 중의 아세탈(1-4)(20.0g, 97.9mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 1기압의 수소하에 PtO2(778mg)의 존재하에 수소화시킨다. 당해 반응 혼합물을 솔카 플록(Solka Flock)을 통해 여과시키고, 에탄올-H2O(1:2 v/v)의 혼합물로 세척한다. 여과 및 세척하고 합하여 진공하에 농축시킨 후, 에탄올을 제거한다. 에탄올이 제거됨에 따라 생성물이 결정화된다. 결정을 여과하고 진공하에 건조시켜 생성물(1-5)(18.7g, 92%)을 수득한다. 융점 91 내지 92.5℃.
1H NMR(300MHz; CDCl3): δ7.08(d, J=7.4Hz, 1H), 6.62(d, J=7.4Hz, 1H), 5.07(s, 2H; D2O로 교환 가능한 1H), 3.37-3.29(m, 2H), 3.29(s, 6H), 2.64(t, J=6.3Hz, 2H), 및 1.86-1.78(m, 2H).
13C NMR(75.5MHz; CDCl3): δ155.9, 153.0, 136.3, 116.0, 109.8, 103.9, 53.3, 41.5, 26.6, 및 21.2.
단계 C: 화합물(1-6)의 제조방법
냉수(5℃ 이하, 90ml) 중의 아세탈(1-5)(35g, 0.16mol)의 혼합물에 농축 수성 HCl(30ml, 0.36mol)을 가한다. 생성되는 용액을 85℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응을 13℃로 냉각시키고, iPAc(60ml)를 가한다. 혼합물에 수성 NaOH(50중량%)를 서서히 가하여 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 pH를 약 11로 조정한다. 층을 분리하고, 수성 층을 iPAc(2 x 120ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고 진공하에 농축시켜 적색 오일(26g, 87.5중량%, 95.3%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용한다. 신뢰성 있는 샘플을 THF로부터 결정화에 의해 제조한다. 융점 63.5 내지 64℃.
1H NMR(300MHz; CDCl3): δ9.70(s, 1H), 7.17(d, J=7.3Hz, 1H), 7.03(d, J=7.3Hz, 1H), 5.94(bs, 1H), 3.39-3.33(m, 2H), 2.69(t, J=6.3Hz, 2H), 및 1.84-1.80(m, 2H).
13C NMR(75.5MHz; CDCl3): δ192.8, 156.8, 149.5, 136.2, 122.5, 113.4, 41.4, 27.2, 및 20.6.
단계 D: 화합물(1-7)의 제조방법
THF(260ml) 중의 알데히드(1-6)(26.0g, 87.5중량%, 140mmol) 및 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(2.7ml, 140mmol)의 용액에 50중량% 수성 NaOH(14.8g, 174mmol)을 내부 온도가 26℃ 미만이 되도록 하는 속도로 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, iPAc 260ml를 첨가한다. 유기 층을 분리하고 진공하에 농축시켜 화합물(1-7)을 황색 고체(31.6g, 84.6중량%, 화합물(1-5)로부터 90% 수율, 트랜스:시스 ~ 9:1)로서 수득한다. 신뢰성 있는 샘플(트랜스 및 시스)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
트랜스 형의 화합물(1-7): 융점 103.7 내지 104.2℃;
1H NMR(300MHz; CDCl3): δ7.14(d, J=16.0Hz, 1H), 7.12(d, J=7.2Hz, 1H), 6.48(d, J=7.2Hz, 1H), 6.33(d, J=16.0Hz, 1H), 5.12(bs, 1H), 및 3.41-3.36(m, 2H), 2.72(t, J=6.3Hz, 2H), 및 1.93-1.84(m, 2H)
13C NMR(75.5MHz; CDCl3): δ156.1, 149.4, 147.4, 136.3, 120.1, 118.8, 114.8, 97.7, 41.4, 27.0, 및 21.0.
시스 형의 화합물(1-7):
1H NMR(300MHz; CDCl3): δ7.09(d, J=7.3Hz, 1H), 6.87(d, J=11.8Hz, 1H), 6.73(d, J=7.3Hz, 1H), 5.35(d, J=11.8Hz, 1H), 3.37-3.33(m, 2H), 2.69(t, J=6.3Hz, 2H), 및 1.90-1.81(m, 2H).
13C NMR(75.5MHz; CDCl3): δ155.5, 147.8, 147.4, 136.0, 119.1, 117.3, 114.2, 95.8, 41.2, 26.7, 및 20.8.
단계 E: 화합물(1-8)의 제조방법
니트릴(1-7)(648g, 3.5mol) 및 포화 수성 수산화암모늄(7L)의 슬러리를 40psi의 수소하에 50℃에서 16시간 동안 라니 니켈 2800(972g)의 존재하에 수소화시킨다. 혼합물을 솔카 플록을 통해 여과하고, 당해 패드를 물(2 x 1L)로 세정한다. NaCl(3.2kg)을 가한 후, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 5L)로 추출한다. 합한 유기 상을 오일로 농축시킨다. 당해 오일을 MTBE(1L)에서 용해시키고 시딩한다. 당해 현탁액을 서서히 증발시켜 아민(1-8)을 무색 결정성 고체(577g; 89%)로서 수득한다. 융점 66.0-68.5℃.
1H NMR(400MHz; CDCl3): δ7.03(d, J=7.3Hz, 1H), 6.33(d, J=7.3Hz, 1H), 4.88(bs, 1H), 3.37(t, J=5.3Hz, 2H), 2.72(t, J=6.9Hz, 2H), 2.67(t, J=6.3Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 1.92-1.74(m, 6H).
13C NMR(101MHz; CDCl3): δ157.9, 155.7, 136.6, 113.1, 111.2, 41.8, 41.5, 35.1, 33.7, 26.3, 및 21.5.
단계 F: 화합물(2-2)의 제조방법
2-메톡시피리딘(2-1)(3.96kg, 36.3mol), NaOAc(3.57kg, 39.9mol) 및 디클로로메탄(22L)의 현탁액에 디클로로메탄(2L) 중의 브롬(2.06L, 39.9mol)의 용액을 가하며, 이때 반응 온도는 2 내지 3시간에 걸쳐 7℃ 미만으로 유지시킨다. 혼합물을 0 내지 7℃에서 1시간 동안 시효처리하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄(약 5L)으로 세정한다(여과 단계를 생략할 수 있으며, 이때 수율 손실은 없다). 여과하고 세척하여 합한 다음, 냉각 2M NaOH(22L, pH는 9 내지 10으로 유지)로 세척하고 온도를 10℃ 미만으로 유지시키고, 냉수(11L)로 세척한다. 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시켜 조 생성물(2-2)(6.65kg)을 수득한다. 조 생성물(2-2)을 진공 증류에 의해 정제시켜 순수한 화합물(2-2)(5.90kg, 86%)를 수득한다.
(참조: G. Butora et al., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 119, 7694-7701).
1H NMR(250MHz; CDCl3): δ8.18(d, J=2.5Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.8Hz 및 2.5Hz, 1H), 6.64(d, J=8.8Hz, 1H), 및 3.89(s, 3H).
13C NMR(62.9MHz; CDCl3): δ162.9, 147.5, 141.0, 112.6, 111.7, 및 53.7.
단계 G: 화합물(2-3)의 제조방법
3급-부틸 아크릴레이트(98%, 137ml, 916mmol), 트리에틸아민(100ml, 720mmol), 트리-O-톨릴포스핀(97%, 6.30g, 20mmol), Pd(OAc)2(1.80g, 8mmol), 및 NMP(90ml)의 혼합물을 3회 탈기시킨다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 2-메톡시-5-브로모피리딘(2-2)(50.0g, 266mmol) 및 NMP(10ml)의 용액을 부가 깔대기를 통해 1시간에 걸쳐서 가하고, 이때 반응 온도는 90℃로 유지시킨다. 모두 첨가한 후, 반응물을 12시간 동안 가열한다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물에 톨루엔(400ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 솔카 플록 패드를 통과시킨다. 여과 케이크를 톨루엔(270ml)으로 세척한다. 톨루엔 용액을 물(매회 540ml)로 3회 세척한다. NaOCl(2.5%, 200ml)의 수용액을 약 30℃의 온도로 유지시키면서 톨루엔 용액에 서서히 가한다. 반응물을 격렬하게 교반하면서 50분 동안 시효처리한다. 유기 층을 분리하고 물(540ml)로 3회 세척한 다음, 포화 수성 NaCl(270ml)로 세척한다. 유기 층을 오일로 농축시킨다. 오일을 270ml 헥산에 용해시키고 실리카 겔(90g) 패드에 로딩한다. 실리카 겔 패드를 헥산(73ml)으로 세척한다. 생성물(2-3)을 EtOAc:헥산(1:8 v/v) 약 730ml로 용출시킨다. 황색 용액을 오일(126g, 49.2중량%, 98.4% 수율)로 농축시킨다. 조 오일을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다. 신뢰성 있는 결정성 물질을 오일의 추가 농축에 의해 수득한다. 융점 44 내지 45℃.
1H NMR(250MHz; CDCl3): δ8.23(d, J=2.4Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.7Hz 및 2.4Hz, 1H), 7.50(d, J=16.0Hz, 1H), 6.73(d, J=8.7Hz, 1H), 6.25(d, J=16.0Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 및 1.51(s, 9H).
13C NMR(62.9MHz; CDCl3): δ 166.1, 165.1, 148.1, 139.9, 136.3, 124.0, 119.1, 111.5, 80.6, 53.7, 및 28.2.
단계 H: 화합물(2-4)의 제조방법
(R)-(+)-N-벤질-α-메틸벤질아민(88ml, 0.42mol) 및 무수 THF(1L)의 용액에, n-BuLi(헥산 중의 2.5M; 162ml, 0.41mol)을 1시간에 걸쳐서 -30℃에서 첨가한다. 이어서, 당해 용액을 -65℃로 냉각시킨다. 무수 THF(0.5L) 중의 3급-부틸 에스테르(2-3)(65.9g, 0.28mol)의 용액을 당해 온도가 -57℃로 상승하는 동안 90분에 걸쳐서 첨가한다. 반응이 종결된 후, 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl(110ml) 및 EtOAc(110ml)의 혼합물에 붓는다. 유기 층을 분리하고, 개별적으로 수성AcOH(10%, 110ml), 물(110ml) 및 포화 수성 NaCl(55ml)로 세척한다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 조 오일을 수득한다. 조 오일을 EtOAc 및 헥산(5:95)의 혼합물로 용출하면서 실리카 겔(280g) 패드를 통해 정제한다. 생성물 함유 분획들을 합하여 진공하에 농축시켜 고점성 오일을 수득한다. 생성되는 오일을 다음 단계에서 바로 사용한다. 당해 오일은 생성물(2-4) 91g(0.20mol, 73% 수율)을 함유한다.
1H NMR(400MHz; CDCl3): δ8.16(d, J=2.4Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.30-7.16(m, 6H), 6.74(d, J=8.8Hz, 1H), 4.39(dd, J=9.8 및 5.3Hz, 1H), 3.97(q, J=6.6Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.67(s,2H), 2.52(dd, J=14.9 및 5.3Hz, 1H), 2.46(dd, J=14.9 및 9.8Hz, 1H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 및 1.26(s, 9H);
13C NMR(101MHz; CDCl3): δ170.8, 163.3, 146.4, 143.8, 141.3, 138.6, 130.0, 128.24, 128.19, 127.9, 127.7, 127.0, 126.6, 110.4, 80.5, 57.4, 56.6, 53.4, 50.7, 37.5, 27.8, 및 17.3.
단계 I: 화합물(2-5)의 제조방법
고점성 오일(2-4; 80.3g 함유; 0.18mol)을 40psi의 수소하에 35℃에서 8시간 동안 EtOH(400ml), AcOH(40ml) 및 물(2ml)의 혼합물 속에 Pd(OH)2(탄소상 20중량%; 8.0g)의 존재하에 수소화시킨다. 반응 혼합물을 솔카 플록 패드를 통해 여과하고 진공하에 고점성 오일로 증발시키며 MTBE(매회 2L)로 수회 플러슁한다. 냉각시킨 후, 뱃취를 고점성 백색 고체로 고화시킨다. 당해 고점성 슬러리를 50℃로 가열하고, 고체를 용해시킨다. 이어서, p-TsOH(41.7g, 0.22mol) 및 MTBE(400ml)의 뜨거운 용액(40℃)을 아민의 따뜻한 용액에 서서히 전달한다. p-TsOH 용액 약 30%를 첨가한 후, 당해 용액을 시딩하고 고점성 슬러리를 형성시킨다. 계속 첨가하여 2시간 내에 모두 첨가한다. 첨가가 종결되면, 수득된 용액을 3시간 동안 45℃에서 시효처리한다. 당해 용액을 서서히 실온으로 냉각시킨다. 당해 용액을 실온에서 12시간 동안 시효처리한 다음, 6℃로 냉각시킨다. 매우 점성이 높은 슬러리를 여과하고 MTBE(100ml)로 세척하고 진공하에 35℃에서 몇일 동안 건조시켜 생성물(2-5)(71.0g, 73%)을 수득한다. 융점 142 내지 144℃.
1H NMR(400MHz; CDCl3): δ8.40(bs, 3H), 8.22(s, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 2H), 7.11(d, J=8.0Hz, 2H), 6.65(d, J=8.8Hz, 1H), 4.63(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.09(dd, J=16.5 및 6.0Hz, 1H), 2.87(dd, J=16.5 및 8.8Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 및 1.27(s, 9H);
13C NMR(101MHz; CDCl3): δ 168.4, 164.2, 146.8, 140.9, 140.4, 137.8,128.8, 125.8, 124.3, 111.0, 81.6, 53.5, 49.6, 39.3, 27.8, 및 21.3.
단계 J: 화합물(2-6)의 제조방법
방법 A : 나트륨 시아노보로하이드라이드와의 환원적 아민화
p-TSA 염(2-5)(50g, 0.118mol), MeOH(300ml), 및 글리옥살-1,1-디메틸 아세탈(MTBE 중의 45%, 0.165mol)의 혼합물에 MeOH(50ml) 중의 NaBHCN(9.35g, 0.141mol, 95%)의 용액을 서서히 가한다. 온도가 3.5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가한다(50분에 걸쳐서 첨가). 반응 혼합물이 주변 온도로 가온된다. 반응이 종결된 후(4 내지 5시간, 최종 뱃취 온도: 16℃), 얼음을 플라스크 주변에 배치하고, 수성 NaHCO3(H2O 200ml 중의 14.8g) 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 420ml로 농축시킨다. 추가의 H2O(200ml) 및 EtOAc(500ml)를 첨가한다. 수성 층을 분리하고 EtOAc(500ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고 MgSO4로 건조시키며 약 100ml로 농축시킨다. 생성되는 용액을 소형의 실리카 겔 패드를 통과시킨 다음, 추가의 EtOAc 300m를 첨가한다. 생성물(2-6) 함유 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 생성물(2-6)(46.2g, 90.4중량%, 92% 수율) 46.2g을 오일로서 수득한다. 당해 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다. 신뢰성 있는 샘플을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 제조한다.
1H NMR(400MHz; CDCl3): δ8.08(d, J=2.4Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 1H), 4.41(t, J=5.6Hz, 1H), 4.00(dd, J=8.2 및 6.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.31(s, 3H), 2.67(dd, J=15.3 및 8.2Hz, 1H), 2.60(dd, J=12.0 및 5.6Hz, 1H), 2.51(dd, J=12.0 및 5.6Hz, 1H), 2.49(dd, J=15.3 및 6.0Hz, 1H), 및 1.40(s, 9H);
13C NMR(101MHz; CDCl3): δ170.6, 163.8, 145.9, 137.4, 130.4, 110.9, 103.5, 80.9, 56.9, 53.71, 53.68, 53.4, 48.6, 43.8, 및 28.0.
방법 B: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하는 환원적 아민화
THF(400ml) 중의 p-TSA 염(2-5)(100g, 0.239mmol) 및 글리옥살-1,1-디메틸 아세탈(수중 60중량%, 39.3ml, 0.261mol)의 용액에 뱃치 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 THF(200ml)중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(79g, 0.354mol)의 현탁액을 서서히 가한다. 모두 첨가한 후, 현탁액을 THF(40 ml)로 세정하고, 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 30분 동안 시효처리한 다음, 주변 온도에서 30분 동안 시효처리한다. 당해 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시킨다. 뱃치 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 혼합물에 수성 탄산나트륨 용액(1.2L, 10중량%)을 첨가한다. 혼합물에 EtOAc(750ml)를 첨가한다. 유기 층을 분리하고포화 수성 탄산수소나트륨(600ml)에 이어서 물(500ml)로 세척한다. 유기 층을 진공하에 농축시키고 EtOAc로 플러슁하여 잔여 수분을 제거한다. 혼합물을 THF로 플러슁하여 잔여 EtOAc를 제거하고, 당해 THF 용액을 다음 반응에서 사용한다. 당해 용액은 생성물(2-6) 74.1g(92.2% 수율)을 함유한다.
단계 K: 화합물 3-1 및 3-2의 제조방법
방법 A:
무수 THF(60ml) 중의 비스(트리클로로메틸)카보네이트(트리포스겐)(3.0g, 9.8mmol)의 냉각(-10℃) 용액을 무수 THF(35ml) 중의 아세탈(2-6)(9.5g, 85중량%,24mmol) 및 트리에틸아민(4.4ml, 32mmol)의 용액을 서서히 가하며, 이때 반응 온도는 5℃ 미만으로 유지시킨다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안과 주변 온도에서 30분 동안 시효처리한다. 과량의 포스겐을 수성 NaOH를 함유하는 스크러버를 통해 헬륨 스파징하면서 반응 혼합물로부터 정제한다. 당해 혼합물에 무수 THF(20ml)를 첨가한다. 생성되는 현탁액에 아민(1-8)(5.3g, 94중량%, 26mmol) 및 트리에틸아민(4.4ml, 32mmol)을 5℃에서 첨가한다. 현탁액을 40℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 2M 수성 황산(30ml)을 혼합물에 22℃에서 첨가한다. 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 iPAc(50ml) 및 2M 수성 황산(15ml)의 혼합물에 첨가한다. 수성 층을 분리하고, iPAc(50ml)로 세척한다. 당해 수성 층에 iPAc(50ml)를 첨가하고, 당해 수성 층의 pH를 고체 Na2CO3의 첨가에 의해 8.2로 조정한다. 유기 층을 분리하고 희석 수성 NaCl(33ml)로 2회 세척하고 진공하에 농축시켜 조 화합물(3-2)을 오일(24.7g, 40.1중량%, 85%)로서 수득한다. 신뢰성이 있는 샘플을 실리카 겔 컬럼 크로피에 의해 오일로서 정제한다.
1H NMR(400MHz; CDCl3): δ8.13(d, J=2.8Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H), 7.04(d, J=7.2Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 6.34(d, J=7.2Hz, 1H), 6.32(d, J=2.8Hz, 1H), 6.18(d, J=2.8, 1H), 5.59(t, J=8.0, 1H), 4.81(bs, 1H), 3.91(s,3H), 3.62(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.11(dd, J=15.3 및 8.0Hz, 1H), 2.97(dd, J=15.3 및 8.0Hz, 1H), 2.68(t, J=6.4Hz, 2H), 2.55(t, J=7.6Hz, 2H), 2.01(m,2H), 1.89(m, 2H), 및 1.35(s, 9H);
13C NMR(101MHz; CDCl3): δ168.8, 163.8, 156.7, 155.7, 152.4, 145.3, 137.9, 136.8, 127.8, 113.5, 111.4, 111.0, 110.9, 107.6, 81.4, 53.5, 51.5, 43.0, 41.6, 39.8, 34.5, 29.3, 27.9, 26.3, 및 21.4.
방법 B:
화합물(1-9)(화합물(1-9)의 제조를 위해 미국 특허 제6,048,861호를 참고한다)(10.4g, 35mmol)에 6M HCl(18ml)를 빙냉하에 첨가한다. 생성되는 용액을 1.5시간 동안 35℃로 가온한다. 당해 용액의 pH를 주변 온도에서 50중량% NaOH(2ml 이하)을 사용하여 약 7로 조정한다. 당해 혼합물에 2-부탄올(35ml)을 첨가한 후, 수성 층의 pH를 50중량%의 NaOH(2ml 이하)를 사용하여 약 11.5로 조정한다. 유기 층을 분리하고 포화 수성 NaCl(10ml)로 세척하고 증류에 의해 일정한 용적으로 건조시켜 수분을 제거하여 2-부탄올 중의 화합물(1-8)의 용액을 수득한다.
THF(45ml) 중의 화합물(2-6)(10.0g, 29mmol) 및 트리에틸아민(5.5ml, 40mmol)의 용액을 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(3.51g, 12mmol) 및 THF(75ml)의 용액에 30분에 걸쳐서 0℃ 이하에서 첨가한다. 당해 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 시효처리한다. 당해 혼합물에 위에서 제조한 화합물(1-8) 및 트리에틸아민(5.5ml, 40mmol)의 2-부탄올 용액을 첨가한다. 당해 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 시효처리한다. 당해 혼합물에 물(20ml)을 첨가한다. 유기 층을 분리한다. 유기 층에 2M 황산(40ml)을 첨가하고, 당해 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 시효처리한다. 당해 혼합물에 iPAc(50ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리한다. 유기 층을 2M 황산(20ml)으로 추출한다. 합한 수성 층을 iPAc(5ml)로 세척한다. 생성된 수성 층과 iPAc(80ml)의 혼합물에 수성 수산화나트륨(5N, 40ml)을 빙욕하에 첨가하여 수성 층의 pH를 약 8.3으로 조정한다. 당해 유기 층을 분리하고 물(3 x 45ml)로 세척한다. iPAc 중의 조 생성물(3-2)(12.0g, 84%)을 함유하는 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 L: 화합물 3-3의 제조방법
방법 A:
3급-부틸 에스테르(3-2; iPAc 중의 37.1중량%; 보정된 18.6g; 0.101mol) 및아니솔(21.9g)의 용액에 트리플루오로아세트산(462g)을 2 내지 3℃에서 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 반응이 종결될 때까지(4.5시간) 실온에서 교반한다. 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거한다. 이소프로필 아세테이트(100ml)를 가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 플라스크를 빙냉시키고 iPAc 170ml를 가한 다음, pH가 10.4가 될 때까지 포화 수성 NH4OH(170ml)를 서서히 첨가한다. 수성 층을 분리시키고 iPAc 300ml로 세척하고 진공하에 pH가 6.5가 될 때까지 농축시킨다. 생성되는 용액을 수지 컬럼(암베르크롬(Amberchrome) CG-161C, Toso-Haas)에 놓고, 우선 물로 용출시켜 트리플루오로아세트산을 제거한다. 후속적으로, 50% 아세톤/물을 사용하여 목적하는 생성물을 용출시킨다. 생성물 함유 분획을 합하여 진공하에 농축시키고 5℃에서 시효처리한다. 생성되는 고체를 여과하고 냉수로 세척하여 카복실산(3-3)(85%) 37.5g을 수득한다. 화합물(3-3)을 수성 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 수성 아세톤으로부터 재결정화할 수 있다.
1H NMR(400MHz; CD3OD): δ8.16(d, J=2.6Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.6Hz, 2.6Hz, 1H), 7.45(d, J=7.4Hz, 1H), 6.81(d, J=8.6Hz, 1H), 6.54(d, J=3.1Hz, 1H), 6.53(d, J=7.4Hz, 1H), 6.50(d, J=3.1, 1H), 5.70(dd, J=11.6 및 4.2Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.76(ddd, J=14.1, 9.7 및 4.2Hz, 1H), 3.51(dt, J=14.1 및 5.0Hz, 1H), 3.46(m, 2H), 2.99(dd, J=14.0 및 11.6Hz, 1H), 2.85(dd, J=14.0 및 4.2Hz, 1H), 2.77(t, J=6.4Hz, 2H), 2.70(ddd, J=13.8, 8.2 및 6.0Hz, 1H), 2.50(dt, J=13.8 및 8.0Hz, 1H), 및 2.16-1.85(m, 4H);
13C NMR(101MHz; CD3OD): δ177.6, 163.9, 153.8, 152.2, 148.8, 145.0, 140.1, 137.9, 128.6, 118.2, 111.1, 110.4, 109.5, 108.6, 52.7, 52.1, 41.5, 40.8, 40.3, 28.9l, 28.1, 25.1, 및 19.4
방법 B:
iPAc 중의 화합물(3-2)(140mg/ml; 220ml, 30.8g, 62.4mmol)의 용액에 수성 황산(3.06M; 150ml)를 첨가하고, 이때 뱃치 온도를 10℃ 미만으로 유지한다. 수성 층을 분리하고 40℃에서 3시간 동안 시효처리한다. 당해 용액을 10℃로 냉각시킨다. 용액의 pH를 50중량% 수산화나트륨을 사용하여 약 2로 조정하고 SP207 수지(310ml)를 첨가한다. 생성된 현탁액의 pH는 50중량% 수산화나트륨을 사용하여 약 5.9로 조정하며, 생성되는 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 시효처리한다. 당해 현탁액을 여과하고 수지를 물 930ml로 세척한다. 수지를 70%의 아세톤-물(v/v; 1.5L)로 세척한다. 생성물 함유 분획을 합하고 농축시켜 아세톤을 제거한다. 생성되는 현탁액을 5℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 냉수 20ml로 세척한다. 결정을 30℃에서 진공하에 건조시켜 화합물(3-3)을 수득한다(23.5g; 86% 수율).
방법 C:
iPAc(9.5g, 19.2mmol; 110ml)중의 화합물(3-2)의 용액을 수성 황산(3M;47.5ml)으로 추출한다. 수성 층을 분리하고, 가수분해가 종결될 때까지 질소하에 3시간 동안 40℃에서 교반한다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, pH를 수성 수산화나트륨(50중량%)을 사용하여 약 1로 조정한다. 당해 혼합물에 메탄올(71.3ml)을 가한다. 수성 수산화나트륨(50중량%)을 사용하여 pH를 약 5.0으로 추가로 조정하고, 추가의 메탄올(71.3ml)을 첨가한다. 수성 수산화나트륨(50중량%)을 사용하여 pH를 최종적으로 약 5.9로 조정한다. 현탁액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고 생성된 염을 여과하고 메탄올(2 x 20ml)로 세척한다. 여과 및 세척한 것을 합하여 농축시키고 이소프로판올로 플러슁하여 메탄올 및 물을 제거한다. 생성되는 현탁액을 60℃에서 교반하여 균질 용액을 수득한다. 용액을 서서히 5℃로 냉각시킨다. 현탁액을 여과하고 빙 이소프로판올(20ml)로 세척하고 감압하에 건조시켜 무색 결정성 화합물(3-3)(8.1g, 94중량%, 91%)을 수득한다.
단계 M: 화합물(3-4)의 제조
화합물(3-3)(105g), 물(247ml), 5M NaOH(84ml) 및 20% Pd(OH)2/C(21g)의 현탁액을 120psi H2에서 80℃에서 18시간 동안 수소화시킨다. 농축 HCl(18ml)을 첨가하여 pH를 9.0으로 조정한다. 고체를 솔카 플록(13g) 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 당해 패드를 물 200ml로 세정한다. 당해 수성 용액의 pH를 농축 HCl의 첨가에 의해 6.4로 조정하고, 당해 용액을 시딩하고 0℃에서 1시간 동안 시효처리한다. 고체를 여과에 의해 수거하고 무수 질소 하에 실온에서 최대 24시간까지 건조시켜 화합물(3-4) 84.5g(80%)을 무색 결정성 고체로서 수득한다. 화합물(3-4)는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이 > 99.5%의 에난티오머 과량 및 > 99.9%의 화학적 순도로 본 발명의 방법에 의해 형성된 고결정성 화합물이다. CD3OD 중의 300MHz NMR 스펙트럼은 미국 특허 제6,017,926호에 기재된 바와 동일하다.
수득된 결정성 형태는 질소하에 10℃/min의 가열 속도에서의 시차 주사 열량계 곡선에 따르면 용매 손실로 인한 피크 온도가 약 61℃인 부 흡열과 피크 온도가 약 122℃인 주 용융 흡열(약 110℃의 외삽 개시 온도)를 나타낸다. X선 분말 회절은 3.5, 3.7, 4.3, 5.0, 5.7, 7.1 및 7.5Å의 분광학적 d-간격에서 흡광 밴드를 나타낸다. FT-IR 스펙트럼(KBr 중에서의 스펙트럼)은 2922, 2854, 1691, 1495, 1460, 1377, 1288, 1264 및 723cm-1에서 흡광 밴드를 나타낸다.
칼-피셔 적정에서 수득된 바와 같은 수분 함량은 1.7중량%(반수화물의 이론치 = 2.0%)이다
화합물(3-2)로부터 화합물(3-4)로의 다른 경로:
단계 A:화합물(3-5)의 제조
메탄올(40ml) 중의 화합물(3-2)(3.40g)의 용액을 Pd(OH)2(1.36g)의 존재하에 40℃에서 3일 동안 40psi의 수소하에 수소화시킨다. 촉매를 솔카 플록 패드를 통해 여과하고 MeOH(5ml)로 세정한다. 여과 및 세척한 것을 합하여 농축시킨다. 잔사를 EtOAc, EtOH, 농축 NH4OH 및 물(100:0:0:0 내지 95:4.2:0.4:0.4)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하여 진공하에 농축시켜 화합물(3-5)(2.20g)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(250MHz; CDCl3): δ8.06(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.6Hz, 2.5Hz, 1H), 7.01(d, J=7.3Hz, 1H), 6.70(d, J=8.6Hz, 1H), 6.33(d, J=7.3Hz, 1H), 5.40(t, J=8.2Hz, 1H), 4.76(브로드 s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.40-3.33(m, 2H),3.33-3.14(m, 5H), 2.97-2.82(m, 3H), 2.66(t, J=6.3Hz, 2H), 2.51(t, J=7.7Hz,2H), 1.93-1.76(m,4H), 및 1.36(s, 9H).
13C NMR(63.9MHz; CDCl3): δ 169.5, 163.5, 159.9, 156.5, 155.3, 145.2, 138.3, 136.8, 126.9, 113.5, 111.1, 110.7, 80.9, 53.3, 50.5, 43.7, 42.5, 41.4, 38.2, 37.5, 34.5, 27.7, 27.4, 26.1, 및 21.2
단계 B:화합물(3-4)의 제조
디클로로메탄(1.26ml) 중의 화합물(3-5)(418mg) 및 아니솔(0.42ml)의 용액에 TFA(0.84ml)를 주변 온도에서 가한다. 밤새 교반한 후, 추가의 TFA(0.4ml)를 가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc, EtOH, 농축 수산화암모늄 및 물(95:4.2:0.4 내지 50:42:4:4)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하여 진공하에 농축시켜 화합물(3-4)(290g)을 수득한다.

Claims (24)

  1. 화학식 VII의 화합물에서 이미다졸린-2-온 이중결합을 환원시키는 단계(a) 및 화학식 VIII의 화합물에서 R3보호 그룹을 분리하는 단계(b)로부터 선택되는 공정 단계와 이로부터 생성되는 화학식 I의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 VII
    화학식 VIII
    위의 화학식 I, VII 및 VIII에서,
    Ar은 일치환 또는 이치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐 또는 카바졸릴이고, 이때 치환체는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, C3-6사이클로알킬, C1-3아실아미노, C1-4알콕시, C1-5알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노 및 C1-5알킬카보닐옥시이고,
    R1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, C3-6사이클로알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 C1-4알킬, 페닐, 페닐-C1-3알킬, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이, 화학식 II의 화합물에서 R3보호 그룹을 분해시켜 제조되고, 화학식 VIII의 화합물이, 화학식 II의 화합물에서 이미다졸린-2-온 이중결합을 환원시켜 제조되는 방법.
    화학식 II
    화학식 VII
    화학식 VIII
    위의 화학식 II, VII 및 VIII에서,
    Ar, R1및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 III의 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물 및 염기의 존재하에 화학식 IV의 아민으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 제조한 다음, 이를 수성 산으로 처리하고 이로부터 생성되는 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 VI
    위의 화학식 II, III, IV 및 VI에서,
    Ar 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R2는 C1-4알킬이고,
    R3은 C1-4알킬, 페닐-C1-3알킬, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재하에 글리옥살-1,1-디-C1-4알킬 아세탈로 처리하고 이로부터 생성되는 화학식 III의 화합물을 분리시킴으로써 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    화학식 III
    화학식 V
    위의 화학식 III 및 V에서,
    Ar은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R2및 R3은 제3항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, Ar이 6-메톡시-피리딘-3-일인 방법.
  6. 제5항에 있어서, Ar이 (S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)인 방법.
  7. 제6항에 있어서, R3이 3급-부틸인 방법.
  8. 화학식의 화합물, 화학식의 화합물, 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는 화합물.
  9. 화학식의 화합물, 화학식의 화합물, 화학식의 화합물, 화학식의 화합물 및 화학식의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  10. 3(S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-β-알라닌 3급-부틸 에스테르의 파라-톨루엔설포네이트 염.
  11. 제1항에 있어서, 이미다졸린-2-온 이중결합이 촉매적 수소화반응에 의해 환원되는 방법.
  12. 제2항에 있어서, 이미다졸린-2-온 이중결합이 촉매적 수소화반응에 의해 환원되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, R3이 3급-부틸인 방법.
  14. 제2항에 있어서, R3이 3급-부틸인 방법.
  15. 제3항에 있어서, 포스겐 등가물이 비스(트리클로로메틸)카보네이트(트리포스겐)인 방법.
  16. 제4항에 있어서, 환원제가 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인 방법.
  17. 제3항에 있어서, 수성 산이 수성 황산인 방법.
  18. 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재하에 글리옥살-1,1-디-C1-4알킬 아세탈로 처리하고 이로부터 생성되는 생성물을 분리함으로써 화학식 III의 화합물을 생성시키는 단계(a),
    화학식 III의 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물 및 염기의 존재하에 화학식 IV의 아민으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 생성시킨 다음, 수성 산으로 처리하여 화학식 II의 화합물을 생성시키는 단계(b),
    화학식 II의 화합물에서 R3보호 그룹을 분해시키는 단계(c),
    화학식 II의 화합물에서 이미다졸린-2-온 이중결합을 환원시키는 단계(d) 및
    이로부터 생성되는 생성물을 분리시키는 단계(e)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    위의 화학식 I 내지 VI에서,
    Ar은 일치환 또는 이치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐 또는 카바졸릴이고, 이때 치환체는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, C3-6사이클로알킬, C1-3아실아미노, C1-4알콕시, C1-5알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노 및 C1-5알킬카보닐옥시이고,
    R1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, C3-6사이클로알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 C1-4알킬이고,
    R3은 C1-4알킬 또는 페닐-C1-3알킬이다.
  19. 제4항에 있어서, 글리옥살-1,1-디-C1-4알킬 아세탈이 글리옥살-1,1-디메틸 아세탈인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 이미다졸린-2-온 이중결합을 환원시키는 단계(d)가 R3보호 그룹을 분해하는 단계(c) 전에 수행되는 방법.
  21. 반수화물 형태의 3-{2-옥소-3-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프틸리딘-2-일)-프로필]이미다졸리딘-1-일}-3(S)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로피온산.
  22. 제21항에 있어서, 질소하에 10℃/min의 가열 속도에서의 시차 주사 열량계 곡선에서, 피크 온도가 약 61℃인 부 흡열 및 피크 온도가 약 122℃인 주 용융 흡열과 약 110℃의 외삽 개시 온도를 나타냄을 특징으로 하며, X선 분말 회절 패턴에서, 3.5, 3.7, 4.3, 5.0, 5.7, 7.1 및 7.5Å의 분광학적 d-간격을 나타냄을 특징으로 하는 흡광 밴드가 수득되며, FT-IR 스펙트럼(KBr 중에서의 스펙트럼)이 2922, 2854, 1691, 1495, 1460, 1377, 1288, 1264 및 723cm-1에서 흡광 밴드를 나타냄을 특징으로 하는, 결정성 반수화물.
  23. 제8항에 있어서, 화학식의 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 3.4, 3.5, 4.9, 5.3, 6.2 및 8.1Å의 분광학적 d-간격에서의 X선 분말 회절 패턴 I, 3.5, 3.6, 4.8, 5.5, 6.0 및 8.3Å의 분광학적 d-간격에서의 패턴 II, 3.4, 3.5, 3.6, 3.8, 4.1, 5.0 및 15.7Å의 분광학적 d-간격에서의 패턴 III, 3.5, 3.8-3.9, 4.4, 4.5-4.6, 6.4, 12.6 및 18.9-19.0Å의 분광학적 d-간격에서의 패턴 IV, 3,5, 3.8-3.9, 4.4, 4.5-4.6, 6.4, 13.0 및 18.9-19.0Å의 분광학적 d-간격에서의 패턴 V, 또는 3.5, 3.8-3.9, 4.4, 4.5-4.6, 6.4, 15.7 및 18.9-19.0Å의 분광학적 d-간격에서의 패턴 VI으로부터 수득되는 특징적인 흡광 밴드를 특징으로 하는 결정성 화합물.
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