SK8012002A3

SK8012002A3 - Process for the preparation of imidazolidinone alfagammabeta3/alfagammabeta5 integrin antagonists and intermediates obtained by this method

Info

Publication number: SK8012002A3
Application number: SK801-2002A
Authority: SK
Inventors: Mark S Jensen; Michael Palucki; Nelo R Rivera; Kenneth M Wells; Yi Xiao; Yaling Wang; Chunhua Yang; Nobuyoshi Yasuda
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1999-11-08
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2002-10-08
Also published as: YU32502A; ES2202191T3; ATE245645T1; BR0015384A; EA200200548A1; CN1414966A; AU777919B2; HUP0203246A2; PL355011A1; WO2001034602A3; MXPA02004547A; JP2003513974A; IL149313A0; AR029407A1; DE60004087T2; WO2001034602A2; EP1230240A2; CA2389999A1; HUP0203246A3; AU1461401A

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu výroby imidazolidinónových antagonistov ανβ3/ανβ5 integrínu a medziproduktov získaných týmto spôsobom výroby.

Doterajší stav techniky

Imidazolidinónové zlúčeniny všeobecného vzorca I

R (l) a ich použitie ako antagonistov ανβ3/ανβ5 integrínu na inhibíciu resorpcie kosti a na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy, boli opísané v US Patente č.

017 926 (25. január 2000), ktorý tu je v celom rozsahu zahrnutý citáciou, a vo WO 99/31099 (zverejnenom 24. júna 1999). Zlúčeniny opísané v tomto spise sú tiež užitočné na inhibíciu vaskulárnej restenóze, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, angiogenézy, aterosklerózy, zápalovej artritídy, rakoviny a rastu metastatických nádorov.

US Patent č. 6 017 926 tiež opisuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I. Tento spôsob vyžadoval ale veľké množstvo syntetických transformácií (najdlhšia lineárna sekvencia mala okolo 14 krokov) s celkovým výťažkom menej ako 5 %. Po väčšine krokov sa vyžadovala chromatografia na silikagélovom stĺpci a konečné produkty sa získali s enantiomérnou čistotou menšou ako 90 %.

Tento vynález poskytuje účinnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I a enantiomérnou čistotou väčšou ako 99 % v značne menšom množstve chemických krokov (najdlhšia lineárna sekvencia bola 10 krokov) a celkovým

-2výťažkom okolo 30 %. Okrem toho, je nutné menšie množstvo chromatografických čistiacich krokov počas syntetickej sekvencie.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob výroby imidazolidínových zlúčenín všeobecného vzorca I a niektoré užitočné medziprodukty získané počas tohto spôsobu výroby

Nový spôsob a nové medziprodukty môžu byť ilustrované nasledujúcim uskutočnením, ktoré poskytuje výrobu kyseliny 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridín-2-yl)propyl]imidazolidín-1-yl}-3(S)-(6-metoxy-pyridín-3-yl)propiónovej (3-4). Celkový spôsob zahrnuje dva postupy A a B reakčných krokov, z ktorých každý produkuje kľúčový medziprodukt, po ktorých nasleduje tretí postup C krokov v ktorom obidva medziprodukty reagujú spolu za získania požadovaných produktov všeobecného vzorca I. Postup A poskytuje medziprodukty ilustrované zlúčeninou

2-6 a postup B poskytuje medziprodukty ilustrované zlúčeninou 1-8.

Postup A

OMe

MeO_v /—CHO

MeO

NaCNBH₃ alebo

NaBH(OAc)₃

-3Postup A - pokračovanie

Postup B

NH₂

Postup C (1-8) + (2-6) trifosgén

Et₃N

V

OMe

MU (3-2)

-4Postup C - pokračovanie

1. kyselina ₁ u

2. H₂ ^a θ ⁰ 2. kyselina

V

Vynález poskytuje aj medziproduktové zlúčeniny, ktoré sú užitočné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Ďalej predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu 3-4 vo forme hemihydrátu rovnako ako aj spôsob výroby tohto hemihydrátu.

Produkty podľa predkladaného vynálezu sú antagonisty ανβ3/ανβ5 integrínových receptorov, ktoré sú užitočné na inhibíciu resorpcie kostí a na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy. Sú tiež užitočné na inhibíciu vaskulárnej restenózy, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, angiogenézy, aterosklerózy, zápalovej artritídy, rakoviny a rastu metastatických nádorov.

Predkladaný vynález poskytuje účinný spôsob výroby imidazolidinónových zlúčenín všeobecného vzorca I

kde

Ar znamená mono- alebo di-substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, purinyl alebo karbazolyl, kde substituent je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci_6alkyl, halogén, C₃.6cykloalkyl, Ci.₃acylamino, CMalkoxy, Ci.₅alkoxykarbonyl, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxy, amino, C^alkylamino, di-Ci^alkylamino a Ci.₅alkylkarbonyloxy; a

R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, C-Moalkyl, C₃.6cykloalkyl a C^alkoxy;

ktorý zahrnuje kroky:

a) výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca III

kde

R² znamená C₁.₄alkyl a R³ znamená C^alkyl, fenyl-C^^alkyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl;

spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V (V)

-6s glyoxál-1,1-di-C-i_4alkylacetálom v prítomnosti redukčného činidla a izolovaním výsledného produktu;

b) výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca II

spracovaním amínu všeobecného vzorca III

kde

R² znamená C^alkyl a R³ znamená Ci_4alkyl, fenyl-Ci_3alkyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl;

s amínom všeobecného vzorca IV

(iv) kde

R¹ je určené vyššie, v prítomnosti fosgénu alebo fosgénového ekvivalentu a bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorča VI

-7(VI)

po čom nasleduje spracovanie s vodnou kyselinou;

c) odštiepenie ochrannej skupiny R³ v zlúčenine všeobecného vzorca II za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII

(VII)

d) redukciu imidazolín-2-ónovej dvojitej väzby v zlúčenine všeobecného vzorca VII, a

e) izolovanie výsledného produktu.

Posledné dva kroky spôsobu podľa vynálezu sa môžu uskutočniť aj obrátene a to tak, že imidazolín-2-ónová dvojitá väzba v zlúčenine všeobecného vzorca II

O Ar \=J sa najprv redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (II)

-8(VIII)

a ochranná skupina R³ v zlúčenine všeobecného vzorca VIII sa potom odštiepi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde

Ar znamená mono- alebo di-substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, purinyl alebo karbazolyl, kde substituent je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-6alkyl, halogén, C3-6cykloalkyl, C^acylamino, C-Malkoxy, Ci.₅alkoxykarbonyl, kyano, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, amino, C-Malkylamino, di-C-Malkylamino a Ci.₅alkylkarbonyloxy; a

R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, Cvioalkyl, C3.₆cykloalkyl a C-|.₃alkoxy;

ktorý zahrnuje kroky:

a) odštiepenie ochrannej skupiny R³ v zlúčenine všeobecného vzorca II

(II)

N N \=J kde

R³ znamená C-Malkyl, fenyl-C-i-salkyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII;

b) redukciu imidazolín-2-ónovej dvojitej väzby v zlúčenine všeobecného vzorca VII; a

c) izolovanie výsledného produktu.

V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu imidazolín-2-ónová dvojitá väzba zlúčeniny všeobecného vzorca II sa najskôr redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII po čom nasleduje odštiepenie ochrannej skupiny R³ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

V triede týchto dvoch uskutočnení, R³ je terc-butyl.

V druhej triede týchto dvoch uskutočnení, R¹ je vodík a Ar je 6-metoxypyridίη-3-yl. V podtriede tejto triedy týchto dvoch uskutočnení, Ar je (S)-6-metoxypyridín-3-yl.

V tretej triede týchto dvoch uskutočnení, imidazolín-2-ónová dvojitá väzba sa redukuje katalytickou hydrogenáciou.

V treťom uskutočnení predkladaného vynálezu sa poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II

Q Ar

(H) ktorý zahrnuje spracovanie amínu všeobecného vzorca III kde

(lll)

-10R² znamená C^^alkyl a R³ znamená C^alkyl, fenyl-Ci_3alkyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl;

s amínom všeobecného vzorca IV

kde

R¹ je určené vyššie, v prítomnosti fosgénu alebo fosgénového ekvivalentu a bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI

po čom nasleduje spracovanie s vodnou kyselinou a izolovanie výsledného produktu.

V triede tohto uskutočnenia, fosgénový ekvivalent je trichlórmetylester kyseliny chlóruhličitej alebo bis(trichlórmetyl)karbonát (trifosgén). V podtriede tejto triedy, fosgénový ekvivalent je bis(trichlórmetyl)karbonát (trifosgén).

V ďalšej triede tohto uskutočnenia, bázou je organická báza, ako je napríklad trietylamín a vodnou kyselinou je vodná kyselina sírová.

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca IV je opísaná v tejto prihláške, ako aj v US patente č. 5 952 341 a 6 048 861, WO 98/18460 a WO 99/31061.

Vo štvrtom uskutočnení predkladaného vynálezu sa poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca III

spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V

(V) s glyoxál-1,1-di-Ci-4alkylacetálom v prítomnosti redukčného činidla a izolovaním výsledného produktu.

V triede tohto uskutočnenia, glyoxál-1,1-di-Ci-4alkylacetálom je glyoxál-1,1dimetylacetál.

V druhej triede tohto uskutočnenia, redukčné činidlo je kyanobórhydrid sodný alebo triacetoxybórhydrid sodný.

Ďalšie uskutočnenia predkladaného vynálezu zahrnujú nasledujúce nové zlúčeniny, ktoré sú medziprodukty pri výrobe zlúčeniny 3-4 a ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I

H

C 3-3)

-13V triede tohto uskutočnenia je poskytovaná p-toluénsulfonátová soľ tercbutylesteru 3(S)-(6-metoxy-pyridín-3-yl)-p-alanínu.

Nový spôsob a nové medziprodukty môžu byť ilustrované výrobou kyseliny 3{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidín-1-yl}-3(S)-(6metoxy-pyridín-3-yl)-propiónovej (3-4). Celkový spôsob podľa vynálezu zahrnuje tri časti. Každá z častí 1 a 2, znázornených schémami 1 a 2, poskytuje kľúčový medziprodukt a časť 3 znázornená schémou 3, spája tieto dva kľúčové medziprodukty, čo nakoniec vedie k požadovaným zlúčeninám 3-3 a 3-4.

Schéma 1

<1-1) tBuCOCI/Et^J

1. BuLi, DMF

2. HCI

Horner-Emmons v

-14Známy 2-amino-3-formyl-pyridín 1-3 sa pripravil spôsobom znázorneným v schéme 1 vyššie. Zlúčenina 1-4 sa pripravila Friedländerovou reakciou, ktorá zahrnuje spracovanie zlúčeniny 1-3 v rozpúšťadle ako je vodný alkohol, napríklad vodný .metanol alebo etanol, a pyruvaldehyddimetylacetál pri teplotnom rozmedzí približne 0 °C až 55 °C s vodnou zásadou ako je 3 až 7M hydroxid sodný alebo draselný. V reakcii sa ako báza môže použiť alkoxid alkalického kovu, ako je metoxid alebo etoxid sodný, draselný alebo lítny, alebo organická báza, ako je piperidín alebo prolín. Po starnutí približne 0,5 až 2 hodiny sa izoloval produkt 1-4.

Zlúčenina 1-5 sa pripravila hydrogenáciou zlúčeniny 1-4 v rozpúšťadle, ako je nižší alkanol, napríklad metanol alebo etanol, v prítomnosti katalyzátora z ušľachtilého kovu ako je PtO₂ pri približne atmosférickom tlaku, až kým sa nezastavila absorpcia vodíka. Iné katalyzátory, ktoré sa môžu použiť v hydrogenačnej reakcii zahrnujú Raney nikel, Pd/C, Rh/C, Ru/C, Pd/AI₂O₃, Pt/C, Pt/AI₂O₃, Rh/AI₂O₃ a Ru/AI₂O₃.

Zlúčenina 1-5 sa spracovala s vodnou HCI a zmes sa zahriala z približne 75 °C na približne 95 °C počas približne 1 až 4 hodín. Iné kyseliny, ktoré sa môžu použiť v hydrolýze zahrnujú kyselinu sírovú, kyselinu trifluóroctovú a kyselinu metánsulfónovú. Po ochladení sa pridal izopropylacetát (iPAc) a zmes sa mierne zalkalizovala vodnou zásadou, po čom sa izoloval produkt 1-6 extrakciou kvapaliny v kvapaline.

Výroba zlúčenín 1-4, 1-5 a 1-6 bola tiež opísala v US Patente č. 5 981 546 a WO 99/08840 (zverejnenom 5. marca 1998) použitím variantov vyššie opísaných podmienok.

Zlúčenina 1-7 sa pripravila pomocou Wittigovej rekacie, ako je HornerEmmonsova modifikácia, spracovaním roztoku zlúčeniny 1-6 a dietyl(kyanometyl)fosfonátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF a toluén so silným hydroxidom alkalického kovu, ako je hydroxid sodný, po čom nasledovalo nepretržité miešanie počas 0,5 až 2 hodín. Namiesto hydroxidu alkalického kovu sa môžu použiť aj iné bázy, ako je napríklad alkyllítium, metoxid sodný, terc-butoxid draselný, diizopropylamid lítny, hexametyldisilazid lítny alebo sodný alebo alkylmagnéziumhalogenid. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplotnom rozmedzí približne -80 °C až 110 °C. Produkt 1-7 sa izoloval zriedením s iPAc a oddelením organickej vrstvy.

- 15Kľúčový medziprodukt 1-8 sa pripravil spracovaním suspenzie 1-7 v nasýtenom vodnom hydroxide amónnom s plynným vodíkom pod stredným až vysokým tlakom v prítomnosti Raney niklu 2800 ako katalyzátora. Pre každý mol nitrilu 1-7 sa použili 1,5 až 3 moly roztoku hydroxidu amónneho. Iné katalyzátory, ktoré sa môžu požiť pri redukcii zahrnujú Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd/AI₂O3, Pt/C, Pt/AI₂O3, PtO₂, Rh/AI₂O₃ a Raney nikel 3111,5601,2700 a 2724.

Medziprodukt 1-8 sa môže tiež pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v US Patente č. 6 048 861, ktorý je tu ako celok zahrnutý citáciou.

Schéma 2

OMe

(2-n

NaOAc

OMe

Br

OMe

Ph^N^—'^C°^2tBU BuLi j (2-4)

Pti

1. t-Bu-akrylát ,Pd(OAc)₂, P(otol)₃,Et₃N, NMP

2. NaOCI

Y

1. H₂,Pd(OH)₂,EtOH, AcOH, H₂O ý 2. TsOH

(2-5)

OMe

_NA^CO₂tBu

H

C2-6)

-16Ako je ukázané v Schéme 2 vyššie, zlúčenina 2-1 sa brómovala pôsobením brómu v organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, 1,2dichlóretán a podobne, v prítomnosti octanu sodného pri teplote nižšej ako 10 °C za získania zlúčeniny 2-2.

Zlúčenina 2-2 sa konvertovala na zlúčeninu 2-3 Hečkovým spôsobom t.j. pridaním zlúčeniny 2-2 do zmesi, ktorá obsahuje alkylakrylát, ako je metyl-, etylalebo terc-butylakrylát, v prítomnosti silnej organickej bázy ako je trietylamín v rozpúšťadle ako je Λ/,/V-dimetylformamid (DMF) alebo A/-metylpyrolidinón (NMP), fosfínového ligandu, ako je trifenylfosfín alebo tri-o-tolylfosfín a paládiového katalyzátora ako je octan paládnatý a zahriatím zmesi z približne 80 °C na približne 125 °C. V jednom uskutočnení Hečkovej reakcie sa teplota udržiavala medzi 90 až 95 °C. Oxidácia fosfínu roztokom chlórnanu (NaOCI) na fosfínoxid umožňuje jednoduché odstránenie fosfínoxidu z Hečkovej reakčnej zmesi filtráciou cez vrstvu silikagélu.

Zlúčenina 2-4 sa vytvorila chirálnou Michaelovou adíciou amidu lítneho pripraveného z A/-benzyl-(/?)-2-metylbenzylamínu a n-butyllítia na zlúčeninu 2-3 v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote približne -70 °C až -40 °C. Tieto podmienky sú opísané prostredníctvom Davies a ďalší v Tetrahedron: Asymmetry, zv. 2, strany 183 až 186, 1991. Namiesto n-butyllítia sa môžu použiť aj iné bázy, ako je n-hexyllítium. Použitie A/-benzyl-(S)-2-metylbenzylamínu namiesto A/-benzyl-(F?)-2-metylbenzylamínu poskytne 3(ŕ?)-diastereoizomér zlúčeniny 2-4.

Zlúčenina 2-5 sa získala redukciou zlúčeniny 2-4 s H₂ pri približne 275 kPa (40 psi) a 20% Pd(OH)₂ v etanole a kyseline octovej. Po odstránení katalyzátora a odparení etanolu sa výsledný amín spracoval s roztokom kyseliny para-toluénsulfónovej v éterovom rozpúšťadle, ako je napríklad metyl-ferc-butyléter (MTBE) za vzniku para-toluénsulfonátovej (p-TSA) soli zlúčeniny 2-5. Zistilo sa, že p-TSA soľ je vysoko kryštalická látka a že kryštalizácia tejto soli zvyšuje enantiomerickú čistotu zlúčeniny 2-5.

Kľúčový medziprodukt 2-6 a spôsob jeho syntézy tvoria samostatné uskutočnenia tohto vynálezu. Spôsob zahrnuje dvojuhlíkovú homologáciu pomocou redukčnej alkylácie amínu 2-5 s glyoxál-1,1-di-Ci-4alkylacetálom, pôsobením komplexu kovového hydridu vo vode, organického rozpúšťadla alebo vodného

- 17organického rozpúšťadla, ako je vodný THF alebo vodný metanol. Komplex kovového hydridu, ako je napríklad NaBHsCN, Na(OAc)3BH, bórhydrid sodný alebo tetrabutylamóniumbórhydrid sa buď pridal ako tuhá látka po častiach alebo sa k reakčnej zmesi pridal rozpustený y organickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, kyselina octová, tetrahydrofúrán alebo dichlórmetán.

Schéma 3 (1-8)+(2-6^

(3-3)

-18Schéma 3 - pokračovanie

Podľa reakčnej schémy 3 sa zmes acetálu 2-6 a trietylamínu v bezvodom THF pomaly pridala k studenému roztoku (-15 °C až 15 °C) bis(trichlórmetyl)karbonátu (trifosgén) v bezvodom THF, pričom sa teplota udržiavala pod približne 0 °C až 10 °C. Namiesto trifosgénu sa môže použiť aj fosgén alebo iný fosgénový ekvivalent, ako je napríklad trichlórmetylester kyseliny chlóruhličitej. Po vyzretí sa zmes udržiavala pri tejto 15 až 45 minút a potom pri teplote miestnosti 15 až 45 minút, prebytočný trifosgén sa odstránil a potom sa pri teplote približne 0 °C až 10 °C pridal amín 1-8 a báza, ako je trietylamín a suspenzia sa miešala pri teplote približne 30 °C až 50 °C 5 až 7 hodín. Zlúčenina 3-1, pripravená spôsobom ako je vyššie opísané sa použila priamo pri syntéze zlúčeniny 3-2. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, pridala sa vodná kyselina, ako je napríklad vodná kyselina sírová alebo vodná kyselina chlorovodíková, zmes sa miešala 8 až 12 hodín a potom sa pridala do zmesi iPAc a vodnej kyseliny sírovej alebo kyseliny chlorovodíkovej a nakoniec sa produkt 3-2 izoloval po úprave pH pomocou extrakcie rozpúšťadlo/rozpúšťadlo.

terc-Butylesterová skupina zlúčeniny 3-2 sa odštiepila za poskytnutia zlúčeniny 3-3 spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina mravčia, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová a podobne pri približne teplote miestnosti až 50 °C pokiaľ sa reakcia nedokončila, zvyčajne približne 3 až 6 hodín. Zistilo sa, že zlúčenina 3-3 je vysoko kryštalická, čo umožňuje zvýšenie enantiomérnej a chemickej čistoty konečného produktu 3-4 na predposlednom stupni reakčnej sekvencie. Kryštalická zlúčenina 3-3, ktorá sa

-19získala z roztokov, obsahujúcich vodu a acetón, vykazovala tri odlišné rontgenové práškové difrakčné záznamy (I, II a III) v závislosti od obsahu vody v kryštáloch: Záznam I (s charakteristickým difrakčným vrcholom zodpovedajúcim vzdialenostiam d 3,4, 3,5, 4,9, 5,3, 6,2 a 8,1 Ä) , sa pozoroval pre kryštály s obsahom vody v rozmedzí 5 až 9 %; Záznam II (s charakteristickým difrakčným vrcholom zodpovedajúcim vzdialenostiam d 3,5, 3,6, 4,8, 5,5, 6,0 a 8,3 A) sa pozoroval pre kryštály s obsahom vody v rozmedzí 13 až 16 %; a Záznam III (s charakteristickým difrakčným vrcholom zodpovedajúcim vzdialenostiam d 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,1, 5,0 a 15,7 A) sa pozoroval pre kryštály s obsahom vody 33 až 41 %. Kryštalická zlúčenina 3-3, ktorá sa získala z roztokov, obsahujúcich vodu a izopropanol, vykazovala záznamy, ktoré mali charakteristické difrakčné vrcholy zodpovedajúce vzdialenosti d 3,5, 3,8 až 3,9, 4,4, 4,5 až 4,6, 6,4 a 18,9 až 19,0 Ä. Okrem toho každý z týchto záznamov obsahoval vrchol zodpovedajúci vzdialenosti d v blízkosti

12,6 až 14,7 A, v závislosti od obsahu vody v kryštáloch. Kryštály, ktoré obsahovali

2,3 % vody vykazovali vrchol pri 12,6 Ä (záznam IV); kryštály, ktoré obsahovali 3,3 % vody vykazovali vrchol pri 13,0 Ä (záznam V); a kryštály, ktoré obsahovali vyššie hladiny zvyškového rozpúšťadla vykazovali vrchol pri 15,7 A (záznam VI).

Zlúčenina 3-4 sa pripravila redukciou dvojitej väzby v zlúčenine 3-3, napríklad hydrogenáciou v rozpúšťadle ako je voda, vodný metanol alebo vodný etanol, s vodíkom pri miernom tlaku v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný, v prítomnosti ušľachtilého katalyzátora, ako je hydroxid paládnatý na uhlíku, čierne paládium alebo paládium na drevenom uhlí.

Keď sa zlúčenina kryštalizovala z vody, filtrovala a sušila pri teplote miestnosti pod dusíkom približne 24 hodín, získala sa zlúčenina 3-4 vo forme hemihydrátu ako sa dokázalo Karl-Fischerovou tritráciou a termogravimetrickou analýzou (TGA). Kryštalický hemihydrát je charakterizovaný polohami a intenzitami hlavných vrcholov v rôntgenovom práškovou difrakčnom zázname ako aj jeho FT-IČ spektrom.

Zlúčenina 3-4 sa tiež môže pripraviť ako je ukázané v schéme nižšie najskôr redukciou dvojitej väzby v zlúčenine 3-2 za podmienok opísaných vyššie za poskytnutia nasýteného terc-butylesteru 3-5 a potom odštiepením terc-butyl-20esterovej skupiny v zlúčenine 3-5 za poskytnutia zlúčeniny 3-4 za podmienok, ktoré sú opísané vyššie.

OMe

. _INr.' . cu (3-2)

(3-5)

Charakteristické experimentálne postupy používajúce nový spôsob sú podrobne opísané nižšie. Za účelom ilustrácie, nasledujúce príklady sú zamerané na prípravu zlúčenín 3-3 a 3-4, ale nemajú v úmysle tento vynález obmedzovať na spôsob prípravy týchto špecifických zlúčenín.

Skratky: AcOH je kyselina octová; BuLi je n-butyllítium; CH2CI2 je dichlórmetán; EtOAc je etylacetát; Et₃N je trietylamín; iPAc je izopropylacetát;

MTBE je metyl-terc-butyléter; NMP je /V-metylyrolidinón; NaOCI je chlornan sodný;

-21 NMR je nukleárna magnetická rezonancia; Na₂CO₃ je uhličitan sodný; NaHCO₃ je hydrogenuhličitan sodný; NaCNBH₃ je kyanobórhydrid sodný; NaBH(OAc)₃ je triacetoxybórhydrid; PtO₂ je oxid platičitý; P(otol)₃ je tri-o-tolyl-fosfín; p-TsOH je kyselina para-toluénsulfónová; a THF je tetrahydrofurán.

Halogénom sa myslí fluór, chlór, bróm alebo jód.

FT-IČ spektrum zlúčeniny 3-4 sa získalo na Nicolet 51OP Fourier-Transform infračervenom spektrometri.

Krivka diferenciálnej skenovacej kalorimetrie (DSC) sa získala na diferenciálnom skenovacom kalorimetri TA 2910 pri zmene teploty 10 °C/minútu pod dusíkom.

Róntgenové práškové difrakčné záznamy sa vytvorili na Philipovom analytickom rôntgenovom difraktometri použitím Cu Ka žiarenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Kyselina 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridín-2-yl)propyl]imidazolidín-1yl}-3(S)-(6-metoxy-pyridín-3-yl)-propiónová (3-4)

Krok A: Príprava zlúčeniny 1-4

(1-3) (Ί-4)

K studenému roztoku (6 °C) 2-amino-3-formylpyridínu 1-3 (40 g, 0,316 mol), etanolu (267 ml), vody (41 ml) a pyruvaldehyddimetylacetálu (51,3 ml, 0,411 mol) sa pridal 5M NaOH (82,3 ml, 0,411 mol) takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota bola nižšia ako 20 °C. Po miešaní pri teplote okolia 1 hodinu, sa odstránil etanol vo vákuu, pridali sa iPAc (100 ml) a NaCI (55 g). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s iPÄc (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spojili, prefiltrovali cez

-22silikagélovú vrstvu (90 g), potom sa prepláchli s iPAc (1 I). Frakcie sa spojili

I a koncentrovali na 200 ml pri teplote 38 °C. K roztoku sa pomaly pridal hexán (400 ml). Výsledná suspenzia sa filtrovala a sušila vo vákuu za poskytnutia produktu 1-4 (54,2 g; 84 %) ako bezfarebných kryštálov; teplota topenia 53,5 až 55,5 °C. K materským lúhom sa pridal ďalší hexán (100 ml) a po filtrácii sa izolovalo ďalších 7,2 g (11 %) zlúčeniny 1-4.

¹H NMR (300 MHz; CDCI₃): δ 8,89 (dd, J = 4,3 a 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1 a 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1 á 4,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 1Η) a 3,30 (s, 6H).

¹³C NMR (75,5 MHz; CDCI3): δ 161,3, 155,0, 153,5, 137,9, 136,8, 122,5, 122,3,

119,4,105,9 a 54,9.

Krok B: Príprava zlúčeniny 1-5

Roztok acetálu 1-4 (20,0 g 97,9 mmol) v etanole (400 ml) sa hydrogenoval v prítomnosti PtO₂ (778 mg) pod tlakom vodíka 0,101 MPa (jedna atmosféra) pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Solka Flok a premyla sa zmesou etanol-H₂O (1:2, objemový pomer). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a koncentrovali vo vákuu za účelom odstránenia etanolu. Produkt kryštalizoval keď sa etanol odstránil. Kryštály sa filtrovali a sušili vo vákuu za poskytnutia produktu 1-5 (18,7 g, 92 %); teplota topenia 91 až 92,5 °C.

¹H NMR (300 MHz; CDCI₃): δ 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2H; 1H vymeniteľné s D₂O), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 3,29 (s, 6H), 2,64 (t, J = 6,3 Hz,

2H) a 1,86- 1,78 (m, 2H).

¹³C NMR (75,5 MHz; CDCI3); δ 155,9, 153,0, 136,3, 116,0, 109,8, 103,9, 53,3, 41,5,

26,6 a 21,2.

-23Krok C: Príprava zlúčeniny 1-6

K zmesi acetálu 1-5 (35 g, 0,16 mol) v studenej vode (~5 °C, 90 ml) sa pridala koncentrovaná vodná HCI (30 ml, 0,36 mol). Výsledný roztok sa zahrieval na 85 °C 2,5 hodiny. Po prebehnutí reakcie sa zmes ochladila na 13 °C a pridal sa iPAc (60 ml). K zmesi sa pomaly pridal vodný NaOH (50 % hmotn.) na úpravu pH približne 11, za udržiavania vnútornej teploty pod 25 °C. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s iPAc (2 x 120 ml). Organické vrstvy sa spojili a koncentrovali vo vákuu za poskytnutia načervenalého oleja (26 g; 87,5 % hmotn.; 95,3 %), ktorý sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia. Pôvodná vzorka sa pripravila kryštalizáciou z THF; teplota topenia 63,5 až 64 °C.

¹H NMR (300 MHz; CDCI₃): δ 9,70 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,94 (bs, 1H), 3,39 až 3,33 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H) a 1,84 - 1,80 (m, 2H).

¹³C NMR (75,5 MHz; CDCI₃): δ 192,8, 156,8, 149,5, 136,2, 122,5, 113,4, 41,4, 27,2 a 20,6.

Krok D: Príprava zlúčeniny 1-7

CHO

CN

K roztoku aldehydu 1-6 (26,0 g, 87,5 % hmotn.; 140 mmol) a dietyl(kyanometyl)fosfonátu (26,7 ml; 140 mmol) v THF (260 ml) sa pridal 50%-ný (hmotn.) vodný roztok NaOH (14,8 g; 174 mmol) takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota bola

-24nižšia ako 26 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti 1 hodinu, sa pridalo 260 ml iPAc. Organická vrstva sa oddelila a koncentrovala vo vákuu za poskytnutia zlúčeniny 1-7 ako žltej tuhej látky (31,6 g, 84,6 % hmotn., 90% výťažok vzhľadom na zlúčeninu 1-5, trans:cis ~ 9:1). Pôvodné vzorky (trans a cis) sa čistili chromatografiou na stĺpci silikagélu.

frans-zlúčenina 1-7: teplota topenia 103,7 až 104,2 °C;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,14 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 16,0 Hz„ 1H), 5,12 (bs, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H) a 1,93 - 1,84 (m, 2H).

¹³C NMR (75,5 MHz; CDCI₃): δ 156,1, 149,4, 147,4, 136,3, 120,1, 118,8, 114,8,

97.7, 41,4, 27,0 a 21,0.

c/s-zlúčenina 1-7:

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 2,69 (t, J =

6,3 Hz, 2H) a 1,90-1,81 (m, 2H).

¹³C NMR (75,5 MHz; CDCI3): δ 155,5, 147,8, 147,4, 136,0, 119,1, 117,3, 114,2,

95.8, 41,2, 26,7 a 20,8.

Krok E: Príprava zlúčeniny 1-8

Kaša nitrilu 1-7 (648 g; 3,5 mol) a nasýteného vodného hydroxidu amónneho (7 I) sa hydrogenovala pri tlaku vodíka 275 kPa (40 psi) pri teplote 50 °C 16 hodín v prítomnosti Raney niklu 2800 (972 g). Zmes sa filtrovala cez Solka Folk a vrstva sa premyla vodou (2x1 I). Po pridaní NaCI (3,2 kg) sa zmes extrahovala s CH2CI2 (3x5 I). Spojené organické fázy sa koncentrovali na olej. Potom sa olej rozpustil v MTBE (1 I) a roztok sa naočkoval. Suspenzia sa nechala pomaly odparovať za

-25poskytnutia amínu 1-8 ako bezfarebnej kryštalickej tuhej látky (577 g; 89 %); teplota topenia 66,0 až 68,5 °C.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,88 (bs, 1H), 3,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92 - 1,74 (m, 6H).

¹³C NMR (75,5 MHz; CDCI₃): δ 157,9, 155,7, 136,6, 113,1, 111,2, 41,8, 41,5, 35,1, 33,7, 26,3 a 21,5.

Krok F: Príprava zlúčeniny 2-2

K suspenzii 2-metoxypyridínu (2-1) (3,96 kg; 36,3 mol), NaOAc (3,57 kg; 39,9 mol) a dichlórmetánu (22 I) sa pridal roztok brómu (2,06 I; 39,9 mol) v dichlórmetáne (2 I), za udržovania reakčnej teploty pod 7 °C 2 až 3 hodiny. Zmes sa nechala stáť 1 hodinu pri teplote 0 °C až 7 °C a potom sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla dichlórmetánom (približne 5 I) (filtračný krok sa môže vypustiť bez toho, aby bol výťažok negatívne ovplyvnený). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili, premyli studeným 2M NaOH (22 I; pH sa udržiavalo medzi 9 a 10) za udržiavania teploty pod 10 °C a studenou vodou (11 I). Organická vrstva sa oddelila a koncentrovala za zníženého tlaku za poskytnutia surového produktu 2-2 (6,65 kg). Surový produkt 2-2 sa čistil destiláciu vo vákuu za poskytnutia čistej zlúčeniny 2-2 (5,90 kg, 86 %).

(Odkaz: G. Butora a ďalší, J. Amer. Chem. Soc. 1997, 119, 7694 až 7701). ¹H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8 a 2,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H).

¹³C NMR (62,9 MHz; CDCI3): δ 162,9, 147,5, 141,0, 112,6, 111,7 a 53,7.

-26Krok G: Príprava zlúčeniny 2-3

Í2-3)

Zmes terc-butylakrylátu (98%; 137 ml; 916 mmol), trietylamínu (100 ml; 720 mmol), tri-O-tolylfosfínu (97%; 6,30 g; 20 mmol), Pd(OAc)2 (1,80 g; 8 mmol) a NMP (90 ml) sa odplyňovala trikrát. Potom sa zmes zahriala na teplotu 90 °C a pridal sa roztok 2-metoxy-5-brómpyridínu 2-2 (50,0 g; 266 mmol) a NMP (10 ml) cez pridávací lievik viac ako 1 hodinu, za udržiavania reakčnej teploty na 90 °C. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes zahrievala 12 hodín. Po skončení reakcie sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti. K reakčnej zmes sa pridal toluén (400 ml) a výsledný roztok potom prešiel cez vrstvu Solka Flok. Filtračný koláč sa premyl toluénom (270 ml). Toluénový roztok sa premyl trikrát vodou (540 ml, každý krát). Vodný roztok NaOCI (2,5%; 200 ml) sa pomaly pridal ktoluénovému roztoku za udržiavania teploty na približne 30 °C. Reakčná zmes sa nechala zrieť 50 minút pri silnom miešaní. Organická vrstva sa oddelila, premyla s vodou (540 ml), potom trikrát nasýteným vodným roztokom NaCI (270 ml). Organická vrstva sa potom koncentrovala na olej. Olej sa rozpustil v 270 ml hexánov a vložil na silikagélovú (90

g) vrstvu. Silikagélová vrstva sa premyla hexánmi (73 ml). Produkt 2-3 sa eluoval v približne 730 ml zmesi EtOAc.'hexány (1:8, objemový pomer). Žltý roztok sa koncentroval na olej (126 g; 49,2 % hmotn.; 98,4% výťažok). Surový olej sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia. Pôvodný kryštalický materiál sa získal ďalšou koncentráciou oleja; teplota topenia 44 až 45 °C.

¹H NMR (250 MHz; CDCI₃): δ 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7 a 2,4 Hz,

1H), 7,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,0 Hz, 1H),

3,94 (s, 3H) a 1,51 (s, 9H).

¹³C NMR (62,9 MHz; CDCI₃): δ 166,1, 165,1, 148,1, 139,9, 136,3, 124,0, 119,1,

111,5, 80,6, 53,7 a 28,2.

Krok H: Príprava zlúčeniny 2-4

(2-3)

(2-4)

K roztoku (R)-(+)-/\/-benzyl-a-metylbenzylamínu (88 ml, 0,42 mol) a bezvodého THF (1 I) sa pridal n-BuLi (2,5M v hexánoch; 162 ml, 0,41 mol) 1 hodinu pri -30 °C. Roztok sa potom ochladil na -65 °C. Potom sa pridával roztok terc-butylesteru 2-3 (65,9 g, 0,28 mol) v bezvodom THF (0,5 I) 90 minút, počas ktorých sa teplota zvýšila na -57 °C. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok vylial do zmesi nasýteného vodného roztoku NH₄CI (110 ml) a EtOAc (110 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla jednotlivo vodným AcOH (10%, 110 ml), vodou (110 ml)a nasýteným vodným roztokom NaCI (55 ml). Organická vrstva sa koncentrovala vo vákuu za vzniku surového oleja. Surový olej sa čistil prechodom cez vrstvu silikagélu (280 g) eluovaním zmesou EtOAc a hexánov (5:95). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a koncentrovali vo vákuu za vzniku hustého oleja. Výsledný olej sa použil priamo v nasledujúcom kroku. Olej obsahoval 91 g (0,20 mol, 73% výťažok) produktu 2-4.

¹H NMR (400 MHz; CDCI₃): δ 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8 a 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,30 - 7,16 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,8 a 5,3 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,52 (dd, J = 14,9 a 5,3 Hz, 1 H), 2,46 (dd, J = 14,9 a 9,8 Hz, 1 H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H) a 1,26 (s, 9H);

¹³C NMR (101 MHz; CDCI₃): δ 170,8, 163,3, 146,4, 143,8, 141,3, 138,6, 130,0, 128,24, 128,19, 127,9, 127,7, 127,0, 126,6, 110,4, 80,5, 57,4, 56,6, 53,4, 50,7, 37,5,

27,8 a 17,3.

Krok I: Príprava zlúčeniny 2-5

(2-4)

TsO (2-5)

Hustý olej (2-4, 80,3 g, 0,18 mol) sa hydrogenoval v prítomnosti Pd(OH)₂(20% hmotn. na uhlíku, 8,0 g) v zmesi EtOH (400 ml), AcOH (40 ml), vody (2 ml) pod tlakom vodíka 275 kPa (40 psi) pri teplote 35 °C 8 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez lôžko Solka Floc, odparovala sa vo vákuu za vzniku hustého oleja, ktorý sa potom premyl niekoľkokrát MTBE (vždy 2 I). Po ochladení, dávka stuhla za vzniku krémovitej tuhej látky. Hustá kaša sa potom zahrievala na 50 °C pričom sa tuhá látka rozpustila. Horúci roztok (40 °C) p-TsOH (41,7 g, 0,22 mol) a MTBE (400 ml) sa potom preniesli do teplého roztoku amínu. Po pridaní približne 30% roztoku p-TsOH sa roztok naočkoval za vytvorenia hustej kaše. Pridávanie bolo plynulé a trvalo približne 2 hodiny. Po skončení pridávania sa roztok nechal zrieť 3 hodiny pri 45 °C. Roztok sa pomaly ochladil na teplotu miestnosti. Roztok sa nechal stáť 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa ochladil na 6 °C. Veľmi hustá kaša sa prefiltrovala, premyla MTBE (100 ml) a sušila vo vákuu pri 35 °C niekoľko dní za vzniku produktu 2-5 (71,0 g, 73 %) s teplotou topenia 142 až 144 °C.

¹H NMR (400 MHz; CDCI₃): δ 8,40 (bs, 3H), 8,22 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H),

7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,63 (m,

H), 3,91 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 16,5 a 6,0 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 16,5 a 8,8 Hz, 1H),

2,36 (s, 3H) a 1,27 (s, 9H);

¹³C NMR (101 MHz; CDCI₃): δ 168,4, 164,2, 146,8, 140,9, 140,4, 137,8, 128,8,

125,8, 124,3, 111,0, 81,6, 53,5, 49,6, 39,3, 27,8 a 21,3.

-29Krok J: Príprava zlúčeniny 2-6

Spôsob A: Redukčná aminácia s kyanobórhydridom sodným

Do zmesi p-TSA soli 2-5 (50 g, 0,118 mol), MeOH (300 ml) a glyoxál-1,1dimetylacetálu (45 % hmotn. v MTBE, 40 g, 0,165 mol) sa pomaly pridal roztok NaBH₃CN (9,35 g, 0,141 mol, 95 %) v MeOH (50 ml). Rýchlosť pridávania bola taká, aby teplota nikdy neprekročila 3,5 °C (počas 50 minút). Reakčná zmes sa nechala zahriať na okolitú teplotu. Po ukončení reakcie (4 až 5 hodín, konečná teplota vsádzky bola 16 °C) sa okolo banky rozmiestnil ľad a pomaly sa pridal vodný roztok NaHCO₃ (14,8 g v 200 ml H₂O). Zmes sa skoncentrovala na 420 ml. Pridalo sa ďalšie množstvo H₂O (200 ml) a EtOAc (500 ml). Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala EtOAc (500 ml). Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad MgSO₄a skoncentrovali na približne 100 ml. Výsledný roztok sa nechal prejsť cez malú silikagélovú vrstvu, po čom nasledovalo pridanie 300 ml EtOAc. Frakcie obsahujúce zlúčeninu 2-6 sa spojili a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získalo 46,2 g produktu

2-6 (46,2 g, 90,4 % hmotn., 92%) vo forme oleja. Táto zlúčenina sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Pôvodná vzorka sa pripravila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4 a 2,4 Hz,

1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,2 a 6,0 Hz,

1H), 3,93 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 15,3 a 8,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 12,0 a 5,6 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 12,0 a 5,6 Hz, 1 H), 2,49 (dd, J = 15,3 a 6,0

Hz, 1H)a 1,40 (s, 9H);

¹³C NMR (101 MHz, CDCI3): δ 170,6, 163,8, 145,9, 137,4, 130,4, 110,9, 103,5, 80,9,

56,9, 53,71, 53,68^ 53,4, 48,6, 43,8, a 28,0.

-30Spôsob B: Redukčná aminácia s triacetoxybórhydridom sodným

Do zmesi p-TSA soli 2-5 (100 g, 0,239 mol) a glyoxál-1,1-dimetylacetálu (60 % hmotn. vo vode, 39,3 ml, 0,261 mol) v THF (400 ml) sa pomaly pridala suspenzia triacetoxybórhydridu sodného (79 g, 0,354 mol) v THF (200 ml) za udržovania teploty vsádzky pod 10 °C. Po ukončení pridávania sa suspenzia vypláchla THF (40 ml) a pridala sa do reakčnej zmesi. Zmes sa ponechala pri 5 až 10 °C 30 minút a potom pri okolitej teplote 30 minút. Zmes sa ochladila pod 10 °C. Do zmesi sa pridal vodný roztok uhličitanu sodného (1,2 I, 10 % hmotn.) za udržovania teploty vsádzky pod 10 °C. Potom sa do zmesi pridal EtOAc (750 ml). Organické vrstvy sa oddelili, premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (600 ml) a potom vodou (500 ml). Organická vrstva so skoncentrovala vo vákuu a prepláchla EtOAc, čím sa odstránila zvyšná voda. Zmes sa premyla THF, čím sa odstránil zvyšný EtOAc a THF roztok sa použil v ďalšej reakcii. Roztok obsahoval 74,1 g (92,2% výťažok) produktu 2-6.

Krok K: Príprava zlúčenín 3-1 a 3-2

Spôsob A:

OMe

MeO >tBu

OMe /-n n\ trifosgén /Et₃N, potom 1-8/Et₃N

OMe >tBu (3-1) OMe

Do studeného roztoku (-10 °C) bis(trichlórmetyl)karbonátu (trifosgén) (3,0 g,

9,8 mmol) v bezvodom THF (60 ml) sa pomaly pridal roztok acetálu 2-6 (9,5 g, 85 % hmotn., 24 mmol) a trietylamínu (4,4 ml, 32 mmol) v bezvodom THF (35 ml), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod 5 °C. Reakčná zmes sa nechala 30 minút pri 5 °C a 30 minút pri okolitej teplote. Nadbytočný fosgén sa odstránil z reakčnej zmesi héliovým postriekaním v práčke obsahujúcej vodný roztok NaOH. K zmesi sa potom pridal bezvodý THF (20 ml). K výslednej suspenzii sa pridal pri 5 °C amín 1-8 (5,3 g, 94 % hmotn., 26 mmol) a trietylamín (4,4 ml, 32 mmol). Suspenzia sa miešala 6 hodín pri 40 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na okolitú teplotu a pridal sa k nej pri 22 °C 2M vodný roztok kyseliny sírovej (30 ml). Reakčná zmes sa miešala pri okolitej teplote 10 hodín. Reakčná zmes sa pridala k zmesi iPAc (50 ml) a 2M vodného roztoku kyseliny sírovej (15 ml). Vodná vrstva sa oddelila a premyla iPAc (50 ml). K vodnej vrstve sa pridal iPAc (50 ml) a pH vodnej vrstvy sa upravilo na 8,2 pridaním tuhého Na₂CO₃. Organická vrstva sa oddelila, dvakrát premyla zriedeným vodným roztokom NaCI (33 ml), skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala surová zlúčenina 3-2 vo forme oleja (24,7 g, 40,1% hmotn., 85 %). Pôvodná vzorka sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli vo forme oleja. ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8 a 2,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 (bs, 1H),

3,91 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 15,3 a 8,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 15,3 a 8,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H)a 1,35 (s, 9H);

-32¹³C NMR (101 MHz, CDCI₃): δ 168,8, 163,8, 156,7, 155,7, 152,4, 145,3, 137,9,

136,8, 127,8, 113,5, 111,4, 111,0, 110,9, 107,6, 81,4, 53,5, 51,5, 43,0, 41,6, 39,8,

34,5, 29,3, 27,9, 26,3 a 21,4.

Spôsob B:

NHBoc

NH₂

K zlúčenine 1-9 (príprava 1-9 pozri US Patent č.

048 861) (10,4 g, 35 mmol) sa pridala 6M HCI (18 ml) za chladenia ľadom. Výsledný roztok sa zahrieval na 35 °C počas 1,5 hodiny. pH roztoku sa pri okolitej teplote upravilo na približne 7 50% (% hmotn.) NaOH (-2 ml). Po pridaní 2-butanolu (35 ml) do zmesi sa pH vodnej vrstvy ďalej upravovalo na približne 11,5 50% (% hmotn.) NaOH (~2 ml). Organická vrstva sa. oddelila, premyla nasýteným vodným roztokom NaCI (10 ml), vysušila destiláciou pri konštantnom objeme, čím sa odstránila voda, za získania roztoku zlúčeniny 1-8 v 2-butanole.

Roztok zlúčeniny 2-6 (10,0 g, 29 mmol) a trietylamínu (5,5 ml, 40 mmol) v THF (45 ml) sa pri teplote nižšej ako 0 °C počas 30 minút pridal do roztoku bis(trichlórmetyl)karbonátu (3,51 g, 12 mmol) a THF (75 ml). Zmes sa nechala stáť 2 hodiny pri okolitej teplote. Do zmesi sa potom pridal 2-butanolový roztok zlúčeniny 1-8, pripravený vyššie a trietylamín (5,5 ml, 40 mmol). Zmes a nechala 3 hodiny pri teplote 45 °C. Do zmesi sa potom pridala voda (20 ml). Organická vrstva sa oddelila. K organickej vrstve sa pridala 2M kyselina sírová (40 ml) a zmes sa nechala 18 hodín pri okolitej teplote. K zmesi sa pridal iPAc (50 ml) a organická vrstva sa oddelila. Organická vrstva sa extrahovala 2M kyselinou sírovou (20 ml). Spojené vodné vrstvy sa premyli iPAc (50 ml). K zmesi výslednej vodnej vrstvy a iPAc (80 ml) sa pridal vodný roztok hydroxidu sodného (5N, 40 ml) v ľadovom kúpeli, čím sa upravilo pH vodnej vrstvy na približne 8,3. Organická vrstva sa

-33oddelila a premyla vodou (3 x 45 ml). Roztok obsahujúci surovú zlúčeninu 3-2 (12,0 g, 84 %) v iPAc sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Krok L: Príprava zlúčeniny 3-3

OMe

₍/ í. ^: — uu ¹⁼¹ (3-2)

TFA v OMe

Á_n/^CO2H

CU (3-3)

Spôsob A:

K roztoku terc-butylesteru (3-2, 37,1 % hmotn. v iPAc, 50 g, 18,6 g korigované, 0,101 mol) a anizolu (21,9 g) sa pomaly pridala pri teplote 2 až 3 °C kyselina trifluóroctová (462 g). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti, kým sa reakcia neukončila (4,5 hodiny). Kyselina trifluóroctová sa odstránila vo vákuu. Potom sa pridal izopropylacetát (100 ml) a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Banka sa ochladila ľadom a pridalo sa 170 ml iPAc, potom nasledovalo pomalé pridanie nasýteného vodného roztoku NH4OH (170 ml) pokiaľ sa pH neupravilo na

10,4. Vodná vrstva sa potom oddelila, premyla 300 ml iPAc, koncentrovala vo vákuu, pokiaľ pH sa neupravil na 6,5. Výsledný roztok sa umiestnil na živicový stípec (Amberchrome CG-161C, Toso-Haas) a najskôr sa eluoval vodou, čím sa odstránila kyselina trifluóroctová. Následne sa na elúciu požadovaného produktu použila 50%-ná zmes acetónu/vody. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili, koncentrovali vo vákuu a nechali stáť pri 5 °C. Výsledné tuhé látky sa prefiltrovali a premyli studenou vodou, čím sa získalo 37,5 g kyseliny karboxylovej 3-3 (85 %). Zlúčenina 3-3 sa môže rekryštalizovať zvodných roztokov alkoholov, ako je napríklad metanol, etanol, alebo izopropanol, alebo z vodného roztoku acetónu. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6 a 2,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 5,70 (dd, J = 11,6 a 4,2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (ddd, J = 14,1, 9,7 a 4,2 Hz, 1H), 3,51 (dt, J = 14,1 a 5,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 14,0 a 11,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 14,0 a 4,2 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (ddd, J = 13,8, 8,2 a 6,0 Hz, 1H), 2,50 (dt, J = 13,8 a 8,0 Hz, 1H) a 2,16 -1,85 (m, 4H);

¹³C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 177,6, 163,9, 153,8, 152,2, 148,8, 145,0, 140,1, 137,9, 128,6, 118,2, 111,1, 110,4, 109,5, 108,6, 52,7, 52,1, 41,5, 40,8, 40,3, 28,9, 28,1,25,1 a 19,4.

Spôsob B:

Do roztoku zlúčeniny 3-2 (140 mg/ml, 220 ml, 30,8 g, 62,4 mmol) v iPAc sa pridal vodný roztok kyseliny sírovej (3,06M, 150 ml), za udržiavania teploty násady pod 10 °C. Vodná vrstva sa oddelila a nechala 3 hodiny pri 40 °C. Roztok sa ochladil na 10 °C. pH roztoku sa upravilo na približne 2 50%-ným (% hmotn.) hydroxidom sodným a potom sa pridala SP207 živica (310 ml). pH výslednej suspenzie sa upravilo na približne 5,9 50%-ným (% hmotn.) hydroxidom sodným, a výsledná suspenzia sa nechala stáť pri okolitej teplote 4 hodiny. Suspenzia sa prefiltrovala a živica sa premyla 930 ml vody. Živica sa premyla 70%-nou zmesou acetón/voda (% objemové, 1,5 I). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a koncentrovali, čím sa odstránil acetón. Výsledná suspenzia sa ochladila na 5 °C. Produkt sa zozbieral filtráciou a premyl 20 ml studenej vody. Kryštály sa vysušili pri 30 °C vo vákuu, čím sa získala zlúčenina 3-3 (23,5 g, 86%-ný výťažok).

-35Spôsob C:

Roztok zlúčeniny 3-2 v iPAc (9,5 g, 19,2 mmol, 110 ml) sa extrahoval vodným roztokom kyseliny sírovej (3M, 47,5 ml). Vodná vrstva sa oddelila a miešala pri 40 °C 3 hodiny pod dusíkom, pokiaľ hydrolýza nebola ukončená. Zmes sa ochladila na približne 5 °C a pH sa upravilo vodným roztokom hydroxidu sodného (50%, hmotn.) na približne 1. Potom sa do zmesi pridal metanol (71,3 ml). pH sa d’alej upravilo vodným roztokom hydroxidu sodného (50%, hmotn.) na približne 5 a pridal sa ďalší metanol (71,3 ml). pH sa nakoniec upravilo vodným roztokom hydroxidu sodného (50%, hmotn.) na približne 5,9. Suspenzia sa miešala pri okolitej teplote 1 hodinu a výsledná soľ sa prefiltrovala a premyla metanolom (2 x 20 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili, koncentrovali a premyli izopropanolom, čím sa odstránil metanol a voda. Výsledná suspenzia sa miešala pri 60 °C, čím sa získal homogénny roztok. Roztok sa pomaly ochladil na 5 °C. Suspenzia sa potom prefiltrovala, premyla studeným izopropanolom (20 ml) a vysušila za zníženého tlaku, čím sa získala bezfarebná kryštalická zlúčenina 3-3 (8,1 g, 94% hmotn., 91 %).

Krok M: Príprava zlúčeniny 3-4

OMe (3-3) (3-4)

-36Suspenzia zlúčeniny 3-3 (105 g), vody (247 ml), 5M NaOH (84 ml) a 20% Pd(OH)2/C (21 g) sa hydrogenovala pri 827 kPa (120 psi) H2 a 80 °C počas 18 hodín. pH sa upravilo na 9,0 pridaním koncentrovanej HCI (18 ml). Tuhé látky sa odstránili filtráciou cez vrstvu Solka Flok (13 g) a vrstva sa potom opláchla 200 ml vody. pH vodného roztoku sa upravilo na 6,4 pridaním koncentrovanej HCI a roztok sa zaočkoval a nechal 1 hodinu stáť pri 0 °C. Tuhé látky sa spojili filtráciou a sušili pod suchým dusíkom pri teplote miestnosti 24 hodín, čím sa poskytlo 84,5 g (80 %) zlúčeniny 3-4 vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky. Zlúčenina 3-4 je vysoko kryštalická zlúčenina pripravená spôsobom podľa vynálezu v >99,5%-nom enantiomérnom prebytku a >99,5% chemickej čistote ako je určené pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie. 300 MHz NMR spektrum v CD3OD bolo identické ako je opísané v US Patente č. 6 017 926.

Získaná kryštalická forma sa charakterizovala pomocou krivky diferenciálnej skenovacej kalorimetrie, ktorá pri rýchlosti zahrievania 10 °C/minútu pod dusíkom, vykazuje vedľajší endoterm s teplotou vrcholu približne 61 °C následkom straty rozpúšťadla a hlavný endoterm topenia s teplotou vrcholu približne 122 °C (extrapolovaná teplota nástupu približne 110 °C). Rontgenová prášková difrakcia preukázala absorpčné pásy pri spektrálnych vzdialenostiach d 3,5, 3,7, 4,3, 5,0, 5,7, 7,1 a 7,5 A. FT-IČ spektrum (v KBr) preukázalo absorpčné pásy pri 2922, 2854, 1691, 1495,1460,1377, 1288,1264 a 723 cm·¹.

Obsah vody zistený Karl-Fischerovou titráciou bol 1,7 % hmotn. (teória pre hemihydrát je 2,0 %).

Alternatívna spôsob prípravy zlúčeniny 3-4 zo zlúčeniny 3-2

Krok A: Príprava zlúčeniny 3-5

OMe

O = _NA_NA^CO₂tBu (3-2)

Roztok zlúčeniny 3-2 (3,4 g) v metanole (40 ml) sa hydrogenoval 3 dni pri 40 °C pod tlakom vodíka 275 kPa (40 psi) za prítomnosti Pd(OH)2 (1,36 g). Katalyzátor sa prefiltroval cez vrstvu Solka Flok a prepláchol MeOH (5 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluoval zmesou EtOAc, EtOH, koncentrovaným NH₄OH a vody (100:0:0:0 až 95:4,2:0,4:0,4). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala zlúčenina 3-5 (2,2 g) vo forme oleja.

¹H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6 a 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,76 (široké s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 3,33 - 3,14 (m, 5H), 2,97 - 2,82 (m, 3H), 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,93 1,76 (m, 4H) a 1,36 (s, 9H);

¹³C NMR (63,9 MHz, CDCI₃): δ 169,5, 163,5, 159,9, 156,5, 155,3, 145,2, 138,3,

136,8, 126,9, 113,5, 111,1, 110,7, 80,9, 53,3, 50,5, 43,7, 42,5, 41,4, 38,2, 37,5,

34,5, 27,7,27,4,26,1 a 21,2.

Krok B: Príprava zlúčeniny 3-4

Do roztoku zlúčeniny 3-5 (418 mg) a anizolu (0,42 ml) v dichlórmetáne (1,26 ml) sa pri okolitej teplote pridal TFA (0,84 ml). Po miešaní cez noc sa pridalo ďalšie množstvo TFA (0,4 ml) a zmes sa miešala ďalšie 4 hodiny. Zmes sa potom koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluoval zmesou EtOAc:EtOH:konc. hydroxidu amónneho.vody (95:4,2:0,4:0,4 až 50:42:4:4). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala zlúčenina 3-4 (290 mg).

Claims

1. Spôsob výroby imidazolidinónovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

-39PATENTOVÉ NÁROKY kde

Ar znamená mono- alebo di-substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, purinyl alebo karbazolyl, kde substituent je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci_₆alkyl, halogén, C3-6cykloalkyl, Ci-3acylamino, C₁.₄alkoxy, C-i-salkoxykarbonyl, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxy, amino, C^alkylamino, di-Ci_₄alkylamino a Cvsalkylkarbonyloxy; a

R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, Ci-i_Oalkyl, C₃_6cykloalkyl a C!.₃alkoxy;

vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje kroky:

a) redukovanie imidazolín-2-ónovú väzbu v zlúčenine všeobecného vzorca VII a

b) odštiepenie ochrannej skupiny R³ v zlúčenine všeobecného vzorca VIII

-40(VIII) kde

R³ znamená C-i.₄alkyl, fenyl-Ci-3alkyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl, a izolovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca I.

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúc i sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) sa pripraví odštiepením ochrannej skupiny R³ v zlúčenine všeobecného vzorca II (II) a zlúčenina všeobecného vzorca VIII

R (VIII)

-41 sa pripraví redukciou imidazolín-2-ónovej dvojitej väzby v zlúčenine všeobecného vzorca II.

3,5, 3,7, 4,3, 5,0, 5,7, 7,1 a 7,5 Ä; a FT-IČ spektrom (v KBr) preukazujúcom absorpčné pásy pri 2922, 2854, 1691, 1495, 1460, 1377, 1288, 1264 a 723 cm’¹.

23. Medziprodukt podľa nároku 8, ktorým je

24. Kryštalický medziprodukt podľa nároku 23, ktorý je charakterizovaný charakteristickými absorpčnými pásmi získanými z rôntgenového práškového difrakčného záznamu I pri spektrálnych vzdialenostiach d 3,4, 3,5, 4,9, 5,3, 6,2 a 8,1 Ä; záznamu II pri spektrálnych vzdialenostiach d 3,5, 3,6, 4,8, 5,5, 6,0 a 8,3 A; záznamu III pri spektrálnych vzdialenostiach d 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,1, 5,0 a 15,7 A; záznamu IV pri spektrálnych vzdialenostiach d 3,5, 3,8 až 3,9, 4,4, 4,5 až 4,6, 6,4,

12,6 a 18,9 až 19,0 Ä; záznamu V pri spektrálnych vzdialenostiach d 3,5, 3,8 až 3,9,

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II

R¹

O Ar

AXao₂r³ \=J (ľ) spracovaním amínu všeobecného vzorca III (III) kde

R² znamená C^^alkyl a R³ znamená C^alkyl, fenyl-C₁.₃alkyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl;

s amínom všeobecného vzorca IV (IV) kde

-42(VI) po čom nasleduje spracovanie s vodnou kyselinou a izolovanie výsledného produktu.

4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok výroby zlúčeniny všeobecného vzorca III spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V s glyoxál-1,1-di-Ci-4alkylacetálom v prítomnosti redukčného činidla a izolovaním výsledného produktu.

5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R¹ je vodík a Ar je 6-metoxy-pyridín-3-yl.

6. Spôsob podľa nároku 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že Ar je (S)(6-metoxy-pyrid ίη-3-yl).

-437. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R³ je tercbutyl.

8. Medziprodukt vybraný zo skupiny zahrnujúcej

OMe alebo jeho farmaceutický prijateľné soli na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.

9. Medziprodukt vybraný zo skupiny zahrnujúcej

N N

H

CN

OMe

CO₂tBu

OMe

CO₂tBu na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.

10. Medziprodukt podľa nárokov 8 a 9, ktorým je para-toluénsulfonátová soľ terc-butylesteru 3(S)-(6-metoxy-pyridín-3-yl)-p-alanínu.

11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že imidazolín-2ónová dvojitá väzba sa redukuje katalytickou hydrogenáciou.

12. Spôsob podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že imidazolín-2ónová dvojitá väzba sa redukuje katalytickou hydrogenáciou.

13. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci s a ť ý m, že R³ je terc- butyl. 14. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci s a t ý m, že R³ je terc- butyl. 15. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci s a t ý m, že fosgénový

ekvivalent je bis(trichlórmetyl)karbonát (trifosgén).

16. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúc sa t ý m, že redukčné činidlo je kyanobórhydrid sodný alebo triacetoxybórhydrid sodný.

17. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že vodnou kyselinou je vodná kyselina sírová.

18. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

Ar znamená mono- alebo di-substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, purinyl alebo karbazolyl, kde substituent je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, C^alkyl, halogén, C₃.6cykloalkyl, Ci.₃acylamino, C₁.₄alkoxy, Cvsalkoxykarbonyl, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxy, amino, C-Malkylamino, di-Ci^alkylamino a C-|.₅alkylkarbonyloxy; a

R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, Cvioalkyl, C₃-6cykloalkyl a C-i_₃alkoxy;

vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:

a) výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca III (Hl) kde

R³ znamená C^alkyl alebo fenyl-Ci.₃alkyl;

spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V (V)

-46s glyoxál-1,1-di-Ci-4alkylacetálu v prítomnosti redukčného činidla a izolovaním výsledného produktu;

b) výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca II spracovaním amínu všeobecného vzorca III (Hl) kde

R² znamená C^alkyl a R³ znamená C₁_₄alkyl alebo fenyl-C-|.₃alkyl; s amínom všeobecného vzorca IV (IV) kde

R

O Ar

A_nÁ^co₂r³ (VI)

OMe

-47po čom nasleduje spracovanie s vodnou kyselinou;

c) odštiepenie ochrannej skupiny R³; a

d) redukciu imidazolín-2-ónovej dvojitej väzby v zlúčenine všeobecného vzorca II;

a

e) izolovanie výsledného produktu.

19. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že glyoxál-1,1di-C-Malkylacetálom je glyoxál-1,1 -dimetylacetál.

20. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že krok d) redukcie imidazolín-2-ónovej dvojitej väzby je uskutočnený pred krokom c) odštiepenia ochrannej skupiny R³.

J

21. Hemihydrát kyseliny 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]-naftyridín-2yl)propyl]-imidazolidín-1-yl}-3(S)-(6-metoxy-pyridín-3-yl)propiónovej.

22. Kryštalický hemihydrát podľa nároku 21, ktorý je charakterizovaný krivkou diferenciálnej skenovacej kalorimetrie, ktorá pri rýchlosti zahrievania 10 ⁰C/minútu pod dusíkom, vykazuje vedľajší endoterm s teplotou vrcholu približne 61 °C a hlavný endoterm topenia s teplotou vrcholu približne 122 °C a extrapolovanou teplotou nástupu približne 110 °C; charakteristickými absorpčnými pásmi získanými rontgenovým práškovým difrakčným záznamom pri spektrálnych vzdialenostiach d

4,4, 4,5 až 4,6, 6,4, 13,0 a 18,9 až 19,0 A; alebo záznamu VI pri spektrálnych vzdialenostiach d 3,5, 3,8 až 3,9, 4,4, 4,5 až 4,6, 6,4, 15,7 a 18,9 až 19,0 A.