Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
EMI1.1
worin
R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf;
und Salze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung der Verbindungen der Formel I inklusiv Verbindungen, worin R3 für 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, und ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydroxycarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf, zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:
Das Präfix "Nieder" bezeichnet einen Rest bis und mit 7 und insbesondere bis und mit 6 Kohlenstoffatomen.
Niederalkyl ist z.B. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, vorzugsweise Ethyl oder Methyl.
Niederalkylen ist z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, vorzugsweise Methylen oder Ethylen.
Halogen ist z.B. Chlor, Brom oder Fluor, kann aber auch lod bedeuten.
Halogen-niederalkyl ist z.B. Halogenmethyl, etwa Chlormethyl, oder z.B. Trifluormethyl.
Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, kann aber auch z.B. Formyl bedeuten.
Niederalkoxy ist z.B. n-Propoxy, lsopropoxy, n-Butoxy, lsobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
Niederalkoxycarbonyl bezeichnet den Rest Niederalkyl-O-C(O)- und ist z.B. n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Amyloxycarbonyl, lsoamyloxycarbonyl, vorzugsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
Niederalkylamino ist beispielsweise n-Propylamino, n-Butylamino, i-Propylamino, i-Butylamino, vorzugsweise Methylamino und Ethylamino.
Diniederalkylamino ist beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-Propylamino, n-Butylamino, Di-n-butylamino, n-Propyl-n-butylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diethylamino und Methylethylamino.
Aryl ist z.B. Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. wie nachstehend für Phenyl angegeben. Aryl ist bevorzugt Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, z.B. 1-3, insbesondere einen oder zwei, Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, (Hydroxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl; Azacycloalkyl-niederalkyl, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl; Azaheteroaryl-niederalkyl, z.B.
(Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Dinieder alkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkyl; Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkyl, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkylamino-niederalkyl; Azaheteroaryl-niederalkylamino-niederalkyl, z.B.
(Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino-niederalkyl; Mercapto-niederalkyl, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Aminocarbonyl-niederalkyl, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, C1-C3-Alkylendioxy, Phenyl-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy, Niederalkylamino-niederalkoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy; Azacycloalkyl-niederalkoxy, z.B.
(Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkoxy; Azaheteroaryl-niederalkoxy, z.B. (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkoxy; (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylaminoniederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkoxy; Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkoxy, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; Azaheteroaryl-niederalkylamino-niederalkoxy, z.B.
(Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, Hydroxysulfonyl-niederalkoxy, Carboxy-niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy, Aminocarbonyl-niederalkoxy, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkoxy, N,N-Diniederalkyalminocarbonyl-niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino; Azacycloalkyl, z.B.
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl; Azaheteroaryl, z.B. lmidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl; Mercapto, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sul finyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), Carboxyniederalkylthio,
Niederalkoxycarbonyl-niederalkylthio, Aminocarbonyl-niederalkylthio, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N-[(Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl]-aminocarbonyl, N-[(Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl]-aminocarbonyl; [Azacycloalkyl-niederalkyl]-aminocarbonyl, z.B. N-[(Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl]-aminocarbonyl; [Azaheteroaryl-niederalkyl]-aminocarbonyl, z.B. N-[(lmidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkyl]-aminocarbonyl; N-(Hydroxysulfonylniederalkyl)-aminocarbonyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl, Cyano, Amidino, Formamidino und Guanidino sowie z.B. Nitro, Niederalkanoyl und Benzoyl substituiert ist.
Hydroxysulfonyl steht für die Gruppe -SO3H. Aminocarbonyl ist -CONH2. Amidino ist -C(=NH)-NH2, Formamidino steht für -NH-CH(=NH) und Guanidino ist -NH-C(=NH)-NH2.
Cycloniederalkyl bedeutet einen aliphatischen Ring mit vorzugsweise 3 bis und mit 7 Ringgliedern, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyloheptyl, und insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Cycloniederalkenyl bedeutet einen einfach oder gegebenenfalls mehrfach ungesättigten Ring mit vorzugsweise 3 bis und mit 7 Ringgliedern, wie beispielsweise Cycloprop-1-enyl, Cycloprop-2-enyl, Cyclobut-1-enyl, Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-3-enyl, Cyclopenta-1,3-dienyl, Cyclohex-1-enyl, Cyclohexa-1,3-dienyl, Cyclohept-2-enyl, insbesondere Cyclopent-2-enyl.
Cycloniederalkyl und Cycloniederalkenyl ist unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, z.B. je nach Ringgrösse 1-4, insbesondere einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, Niederalkanoyloxy, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, Carboxy, Amino, Niederalkanoylamino, Aminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Carbonylniederalkoxy, Hydroxyniederalkyloxy, Niederalkanoyloxyniederalkyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Aminoniederalkoxy, Niederalkanoylaminoniederalkoxy, Niederalkylaminoniederalkoxy, Diniederalkylaminoniederalkoxy, Imidazolylniederalkoxy, Triazolylniederalkoxy, Tetrazolylniederalkoxy, Hydroxyniederalkylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, Niederalkoxyniederalkylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkanoylaminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Imino,
Niederalkylimino, Hydroxyniederalkylimino, Niederalkoxyniederalkylimino, Imidazolylniederalkylamino, Triazolylniederalkylamino und Tetrazolylniederalkylamino substituiert. Zwei Ringatome können auch zusätzlich über einen Oxyniederalkylenoxy-Rest miteinander verbunden sein.
In Substituenten, die Gruppen wie z.B. Hydroxy-niederalkoxy, Amino-niederalkoxy, Hydroxy-niederalkylamino, Amino-niederalkylamino, Hydroxy-niederalkylthio oder Aminoniederalkylthio enthalten, sind vorzugsweise die beiden Heteroatome jeweils durch mindestens zwei C-Atome voneinander getrennt, mit anderen Worten: der Niederalkyl-Teil wird vorzugsweise jeweils so gewählt, dass sich mindestens zwei C-Atome zwischen den beiden Heteroatomen befinden.
Azacycloalkyl ist ein Cycloalkylrest mit 3-8, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azacycloalkyl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, z.B. N, O oder S; es steht z.B. für Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl.
Azaheteroaryl ist ein aromatischer Rest mit 3-7, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azaheteroaryl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, z.B. N, O oder S. Es kann auch partiell gesättigt sein. Azaheteroaryl steht z.B. für Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl.
Reste wie Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyrrolyl können über ein Ringstickstoffatom oder ein Ringkohlenstoffatom gebunden sein, Reste wie Pyridyl oder Pyrimidinyl sind vorzugsweise über ein C-Atom gebunden.
Die über ein Ringstickstoffatom gebundenen Azacycloalkylreste, die bevorzugt sind, werden bekanntlich als Piperidino, Piperazino, Morpholino, Pyrrolidino usw. bezeichnet.
Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, in erster Linie Säureadditionssalze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z.B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate), oder Salze mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls ungesättigten oder hydroxylierten aliphatischen Dicarbonsäuren, z.B. Acetate, Oxalate, Malonate, Maleinate, Fumarate, Tartrate oder Citronate.
Sofern die Verbindungen der Formel I eine saure Gruppe enthalten, sind auch entsprechende Salze mit Basen möglich, z.B. entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie cyclischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, wie Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylaminen, Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-aminen oder Polyhydroxyniederalkylaminen. Cyclische Amine sind z.B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Als Mononiederalkylamine kommen beispielsweise Ethyl- und t-Butylamin, als Diniederalkylamine beispielsweise Diethyl- und Diisopropylamin und als Triniederalkylamine beispielsweise Trimethyl- und Triethylamin in Betracht.
Entsprechende Hydroxyniederalkylamine sind z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin; Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-amine sind z.B. N,N-Dimethylamino- und N,N-Diethylamino-ethanol. Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe, z.B. Carboxy, und einer basischen Gruppe, z.B. Amino, können z.B. auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form vorliegen, oder es kann ein Teil des Moleküls als inneres Salz, und ein anderer Teil als normales Salz vorliegen. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie die Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10 mu M [Testbeschreibung: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203 (1992) 151-157; dabei wird gereinigtes Enzym - wie in N. B. Lydon et al., Biochem. J 287 (1992) 985-993 beschrieben - verwendet].
Es ist bekannt, dass sowohl eine gezielte Veränderung des c-src Gens, die zur Elimination von c-src führt, als auch eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> die Fähigkeit von Osteoklasten zur Knochenresorption beeinflusst [Elimination von c-src durch Genmanipulation: siehe z.B. P. Soriano et al., Cell 64 (1991) 693-702; Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src>: siehe z.B. B.F. Boyce et al., J. Clin. Invest. 90 (1992) 1622-1627; T. Yoneda et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 2791-2795].
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> sind die Verbindungen der Formel I daher in der Lage, die Fähigkeit der Osteoklasten zur Knochenresorption zu hemmen. Dies kann z.B. im sogenannten "bone slice assay" an kortikalen Knochenplättchen von Rindern mit Rattenosteoklasten in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10 mu M nachgewiesen werden [Der "bone slice assay" ist z.B. beschrieben in Biochem. Biophys. Res. Comm. 188 (1992) 1097-1103]. Die Verbindungen der Formel I hemmen dabei die Bildung von charakteristischen Resorptionslöchern auf Knochenplättchen in vitro.
In vivo kann die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I z.B. im Hock-Modell an der Ratte nachgewiesen werden. In diesem Test hemmen die Verbindungen der Formel I - bei einmaliger Applikation per os pro Tag in Konzentrationen zwischen ca. 1 und ca. 100 mg/kg Körpergewicht - während 3-4 Wochen vollständig oder zumindest partiell den Knochenverlust, der durch Ovariektomie in Ratten erzeugt wird [Das "Hock-Modell" ist z.B. beschrieben in Metab. Bone Dis. 5 (1984) 177-181].
Die in vivo Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I kann auch z.B. via Calcium-Metabolismus an intakten Ratten nachgewiesen werden. Dabei wird nach i.v. Injektion der Testsubstanz innerhalb 1-4 Stunden eine akute Hypokalzämie induziert, die durch Bestimmung der Calcium-Konzentration im Blutplasma nachgewiesen wird. Die Beobachtung einer akuten Hypokalzämie kann als indirekter Nachweis für eine Hemmung der Knochenresorption durch die Testsubstanz interpretiert werden.
Die Verbindungen der Formel I sind daher sehr gut geeignet zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen. Zu nennen ist hier insbesondere die Osteoporose, ferner auch andere Krankheiten, in deren Verlauf die Knochenresorption durch Osteoklasten eine Rolle spielt, wie z.B. die Tumor-induzierte Hyperkalzämie, Paget's Disease oder die Behandlung von Knochenmetastasen, des Weiteren auch inflammatorische Prozesse in Gelenken und Knochen sowie degenerative Prozesse in Knorpelgeweben. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I nützlich zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, die auf eine Hemmung der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen, wie z.B. Brustkrebs (Mammakarzinom) oder Darmkrebs (Colonkarzinom).
Sie sind in der Lage, Tumorregression zu bewirken und Tumormetastasierung und das Wachstum von Mikrometastasen zu verhindern. Die Verbindungen der Formel I sind ferner nützlich bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie z.B. Thrombose.
Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner auch die Aktivität von anderen Nicht-Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie z.B. (a) anderen Mitgliedern der src-Familie, z.B. Ick und fyn, (b) Abl-Kinase sowie (c) ZAP70-Kinase. Darüber hinaus hemmen die Verbindungen der Formel I auch die Aktivität von Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie z.B. (a) der EGF-Familie, z.B. den EGF-Rezeptor, c-erbB2, c-erbB3 und c-erbB4, und (b) der PDGF-Familie, z.B. den PDGF-Rezeptor, CSF-1, Kit, VEGF und FGF. Aufgrund dieser Wirkungen können die Verbindungen der Formel I auch zur Immunomodulation und zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems eingesetzt werden, z.B. bei Entzündungen oder Organtransplantationen. Weiterhin sind sie geeignet zur Behandlung (hyper)proliferativer Erkrankungen, wie z.B. Psoriasis, Tumoren, Karzinomen und Leukämien, sowie bei Fibrose und Restenose.
Auch bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems können die Verbindungen der Formel I angewendet werden, soweit eine Signalübertragung durch mindestens eine Protein-Tyrosin-Kinase involviert ist.
Ganz besonders betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist;
R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und Salze davon.
In erster Linie betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und Salze davon.
Vor allen Dingen betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft vor allem die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verbindungen und Salze davon.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I,
EMI10.1
worin
R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht; oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen.
Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von solchen Verbindungen der Formel I, worin R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl ausgewählt sein darf; oder pharmazeutisch anwendbaren Salzen davon.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B.
(a) eine Verbindung der Formel II
EMI10.2
einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder
(b) eine Verbindung der Formel III
EMI11.1
einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder
(c) eine Verbindung der Formel IV
EMI11.2
mit einer Verbindung der Formel V
R3-X (V)
worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, oder
(d) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung, die in einen Rest R3 umwandelbar ist, wie beispielsweise einem Cycloalkanepoxid, Cycloalkenepoxid, Cycloalken oder Cycloalk-1-en-3-on, umsetzt,
und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt.
In der folgenden näheren Beschreibung der Verfahren haben die Symbole R1-R3 jeweils die unter Formel I angegebene Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist.
Verfahren (a): Die Umsetzung gemäss dem Verfahren (a) entspricht der an sich bekannten Cyclisierung von 2-Amino-3-cyano-pyrrolen zu 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinen (s. z.B. H. Pichler et al., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505). Als Cyclisierungsreagenzien kom men z.B. (1) Formamid oder (2) 1. Orthoameisensäuretrialkylester/2. Ammoniak in Frage. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mit Formamid wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 160 DEG C, und vorteilhaft unter Zugabe von wenig Dimethylformamid und Ameisensäure durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Orthoameisensäuretrialkylester zu den entsprechenden, intermediär entstehenden Alkoxyformimidaten erfolgt normalerweise bei weniger stark erhöhten Temperaturen, z.B. 80-120 DEG C.
Die Cyclisierung der letzteren mit Ammoniak wird dann in der Regel wieder bei höheren Temperaturen, z.B. bei 130 DEG C im Autoklav, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise unter Anwendung einer der bekannten Pyrrolsynthesen hergestellt. Man erhält sie z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ila
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mit Malonsäuredinitril, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natrium-ethoxid/Ethanol.
Die Verbindungen der Formel lIa ihrerseits lassen sich z.B. durch Umsetzung einer Verbindung R1-C(=O)-CH(-R2)-Hal [Hal = Halogen], also z.B. Phenacylbromid oder -chlorid, mit einer Verbindung H2N-R3, z.B. Anilin, herstellen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumcarbonat/Ethanol oder Triethylamin/Toluol.
Verfahren (b): Der Ringschluss zum entsprechenden 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin erfolgt z.B. in Gegenwart von geeigneten Basen, z.B. Natriumethoxid/Ethanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 80 DEG C [s. z.B. E.C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc. 87 (1965) 1995-2003].
Die Amidinverbindungen der Formel III können z.B. aus den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel II gemäss bekannten Amidinsynthesen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung zunächst mit Orthoameisensäure-triethylester, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und dann mit Ammoniak, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Verfahren (c): Geeignete Abgangsgruppen sind z.B. Mesylate oder Tosylate von Hydroxyverbindungen der Formel R3-OH, und Halogen. Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise unter Anwendung der für Verbindungen der Formel I beschriebenen Synthesen hergestellt, wobei in diesem Falle R3 für Wasserstoff steht. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise. So wird beispielsweise ein Mesylat der Formel V mit einem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel IV in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50 DEG C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 60-80 DEG C, und vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die Reaktion kann in vorteilhafter Weise durch Zusatz eines geeigneten Kronenethers beschleunigt werden. Bei einem weiteren Verfahren findet die Umsetzung in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen der Phasentransfer-Katalyse (E. V. Dehmlow und S. S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993) statt. Die Reaktanden der Formeln IV und V werden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, die zweite Phase wird durch eine konzentrierte wässerige Alkalihydroxidlösung, beispielsweise 30 proz. Natronlauge, gebildet. Vorteilhafterweise wird ein Phasentransfer-Katalysator, beispielsweise ein quaternäres Ammoniumhalogenid wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid, zugesetzt.
Verfahren (d): Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung, die in einen Rest R3 umgewandelt werden kann, erfolgt in an sich bekannter Weise. Sie wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur. Die Umsetzung kann ohne, wie beispielsweise bei einem Cycloalk-1-en-3-on, oder mit Zusatz eines Katalysators oder Hilfsreagenzes erfolgen, so kann vorteilhafterweise die Umsetzung mit einem Cycloalkanepoxid unter Zusatz eines Alkalihydrids, z.B. Lithiumhydrid, die Umsetzung mit einem Cycloalken oder Cycloalkenepoxid in Gegenwart einer Tetra(triarylphosphin)palladium(0)-Verbindung, z.B.
Tetra(triphenylphosphin)palladium(0), vorgenommen werden.
Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.
So können z.B. in an sich bekannter Weise Substituenten im Arylrest R1 ineinander umgewandelt werden.
Halogen-niederalkyl, z.B. Chlormethyl, etwa kann z.B. mit gegebenenfalls substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl bzw. Niederalkylamino-niederalkyl erhalten wird.
Hydroxy kann z.B. mit gegebenenfalls substituierten Halogenniederalkanen umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy erhalten wird. Hydroxy kann z.B. auch zunächst mit einem Dihalogen-niederalkan, z.B. 1-Brom-2-chlorethan, umgesetzt werden, wobei man OMEGA -Halogen-niederalkoxy erhält; dieses kann analog wie oben beschrieben mit gegebenenfalls substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy-niederalkoxy, Niederalkylthio-niederalkoxy bzw. Niederalkylamino-niederalkoxy erhalten wird.
Analog wie Hydroxy kann auch Mercapto wie im vorigen Absatz beschrieben alkyliert werden.
Niederalkylthiogruppen können durch gezielte Oxidation sowohl in Niederalkylsulfinyl- als auch Niederalkylsulfonylgruppen überführt werden.
Aminogruppen und Hydroxygruppen können in bekannter Weise acyliert werden, wobei z.B. Niederalkanoylamino- bzw. Niederalkanoyloxy-Gruppen erhalten werden.
Carbonsäurereste können gemäss bekannten Derivatisierungsmethoden, wie z.B. der Veresterung oder Amidbildung, in Carbonsäure-Derivate, wie z.B. Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl, Cyano oder Amidino, überführt werden. Umgekehrt können auch Carbonsäure-Derivate in freie Carbonsäuren umgewandelt werden, z.B. durch Verseifung.
Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem N-Halogen-succinimid, in Verbindungen der Formel I, worin R2 Halogen ist, umgewandelt werden.
Substituenten im Rest R3 können in an sich bekannter Weise in andere Substituenten umgewandelt werden.
So können Hydroxygruppen mit organischen oder anorganischen Säuren verestert oder mit Akoholen oder organischen Haliden verethert werden oder sie können reduktiv entfernt werden.
Carbonylgruppen können mittels katalytischer Hydrierung in Methylengruppen überführt werden, mit Diolen oder Aminolen in heterocyclische spiro-verknüpfte Reste umgewandelt werden.
Wenn irgendwelche Zwischenprodukte störende reaktionsfähige Gruppen, z.B. Carboxy-, Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, enthalten, können diese vorübergehend durch leicht abspaltbare Schutzgruppen geschützt werden. Die Auswahl von geeigneten Schutzgruppen, ihre Einführung und Entfernung sind an sich bekannt und sind z.B. in J. F W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, beschrieben.
Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. Salze von Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens.
Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden, Säureadditionssalze beispielsweise in andere Säureaddi tionssalze, z.B. durch Behandeln eines Salzes einer anorganischen Säure, wie eines Hydrochlorids, mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure, z.B. mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz, z.B. Silberchlorid, unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet.
Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.
Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, beispielsweise gegebenenfalls zur Kristallisation von in fester Form vorliegenden Verbindungen verwendete, Lösungsmittel einschliessen.
Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben vorliegen. Dabei sind als reine Isomere z.B. reine Diastereoisomere erhältlich. Entsprechend können als Isomerengemische z.B. Diastereoisomerengemische vorliegen. Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Isomerengemische von Verbindungen I in freier Form oder in Salzform können in üblicher Weise in die Komponenten aufgetrennt werden, z.B. aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Isomere.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I bzw. deren Salzen führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, für die Herstellung der Verbindungen I bzw. ihrer Salze, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variable R die für die Verbindungen I angegebene Bedeutung hat.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von allergischen Zuständen und Erkrankungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, insbesondere in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, sowie ein solches Behandlungsverfahren.
Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich z.B. um solche zur enteralen, wie insbesondere oralen, ferner rektalen, Verabreichung, um solche zur parenteralen Verabreichung und um solche zur lokalen Verabreichung an Warmblüter, vor allem an Menschen, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten (in Gewichtsprozenten) z.B. von etwa 0,001% bis 100%, vorzugsweise von etwa 0,1% bis etwa 50%, des Wirkstoffs.
Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol.
Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten, Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten \len, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette \le, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Pharmazeutische Präparate zur lokalen Verabreichung sind z.B. für die topische Behandlung der Haut Lotionen, Crèmes und Salben, d.h. flüssige oder semifeste \l-in-Wasser- oder Wasser-in-\l-Emulsionen, Fettsalben, die wasserfrei sind, Pasten, d.h. Crèmes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, Gele, die wässrig, wasserarm oder wasserfrei sind und aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen, Schäume, d.h. in Aerosolform vorliegende flüssige \l-in-Wasser-Emulsionen, welche aus Druckbehältern verabreicht werden, und eine wässerig-ethanolische Grundlage aufweisende Tinkturen, welche jeweils weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, enthalten können.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate zur lokalen Verabreichung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Vermischung des Wirkstoffs mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Zur Herstellung von Emulsionen, in denen der Wirkstoff in einer der flüssigen Phasen gelöst ist, wird der Wirkstoff in der Regel vor der Emulgierung in dieser gelöst; zur Herstellung von Suspensionen, in denen der Wirkstoff in der Emulsion suspendiert ist, wird der Wirkstoff nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
Die Dosierung des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren, wie Wirksamkeit und Wirkungsdauer des Wirkstoffs, Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symptome, Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, -Geschlecht, -Alter, -Gewicht und/oder individuellem Zustand des Warmblüters, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter eine, z.B. orale, Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere von etwa 5 bis etwa 200 mg zu veranschlagen. Diese kann z.B. als Einmaldosis oder in mehreren Teildosen, z.B. solchen von 10 bis 100 mg, verabreicht werden.
Die vorstehend beschriebene Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele illustriert werden, jedoch ohne sie auf diese einzuschränken. (Vor- und nachstehend haben folgende Abkürzungen - soweit nicht anders angegeben - die Bedeutungen: Smp. = Schmelzpunkt; DMSO-d6 = Hexadeuterodimethylsulfoxid)
Beispiel 1: 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
a) N-(2-Oxo-2-Phenyl-ethyl)-acetamid: In einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran, 40,5 ml Triethylamin und 27,6 ml Acetanhydrid werden 25,0 g Phenacylamin-hydrochlorid suspendiert. Es wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert. Smp.: 95-96 DEG C.
b) 2-Amino-4-Phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril: In 100 ml Ethanol werden 0,9 g Natrium gelöst und 2,6 g Malonsäuredinitril zugegeben. Es wird 30 min. bei 55 DEG C gerührt, dann mit 7,0 g N-(2-Oxo-2-Phenyl-ethyl)-acetamid versetzt und 2 h bei 55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt filtriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,4 (s, 1H), 7,6-7,1 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 5,75 (s, 2H).
c) N-[3-Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin: In 80 ml Orthoameisensäure-triethylester werden 6,0 g 2-Amino-4-Phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand in gesättigtem methanolischem Ammoniak gelöst. Es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 238-239 DEG C.
d) 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 150 ml Ethanol werden 4,3 g N-[3-Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin suspendiert und mit 0,3 g Natriumethylat versetzt. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.: 260-261 DEG C.
Beispiel 2: 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
a) 2-Bromo-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanon: Eine Mischung von 10 ml Diethylether und 10 ml 3-Methoxy-acetophenon wird auf 5 DEG C abgekühlt, dann werden 0,2 g Aluminiumchlorid zugegeben und 5 min. bei 5 DEG C gerührt. Anschliessend werden 3,9 ml Brom bei 0-5 DEG C zugetropft und anschliessend 1 h bei 0-5 DEG C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Ethylacetat gegossen, mit Wasser, gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Produkt wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Smp.: 64-65 DEG C.
b) 2-Azido-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanon: In 300 ml Toluol werden 12,0 g 2-Bromo-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon und 1,0 g Tricaprylmethylammoniumchlorid (Aliquot 366) vorgelegt und eine Lösung aus 13,6 g Natriumazid in 40 ml Wasser wird zugetropft. Es wird 1,5 h bei 50-55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Wasserphase wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Flash-Chromatographie mit Diethylether/Petrolether als Fliessmittel ergibt das Produkt als \l, <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 7,5-7,1 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
c) 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid: In einer Mischung aus 150 ml Methanol und 12 ml 4N Salzsäure werden 7,7 g 2-Azido-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon gelöst und über 1,5 g Palladiumkohle (10%) 1 h mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,5 (s(breit), 2H), 7,6-7,3 (m, 4H), 4,5 (q, 2H), 3,8 (s, 3H).
d) N-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid: In einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran, 10,5 ml Triethylamin und 7,1 ml Essigsäureanhydrid werden 7,60 g 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Es ergibt sich ein kristalliner Rückstand, der mit Ether verrührt wird. Smp.: 109-110 DEG C.
e) 2-Amino-4-(3-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril: Eine Lösung von 0,71 g Natrium in 100 ml Ethanol wird mit 2,03 g Malonsäuredinitril versetzt. Es wird 30 min. bei 55 DEG C gerührt und dann wird 6,38 g N-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid zugegeben und weitere 2 h bei 55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt abfiltriert. Smp.: 117-119 DEG C.
f) N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin: In 50 ml Orthoameisensäure-triethylester wird N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Überschüssiger Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 188-190 DEG C.
g) 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 100 ml Ethanol werden 0,43 g Natriumethylat gelöst und 5,0 g N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin zugegeben. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, beim Abkühlen auf Raumtemperatur fällt das Produkt aus und wird filtriert. Smp.: 249-250 DEG C.
Beispiel 3: 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
a) 1-[4-(Benzyloxy)phenyl]ethanon: Zu einer Suspension von 50,0 g 4-Hydroxyacetophenon und 76,0 g Kaliumcarbonat in 600 ml Aceton werden 48 ml Benzylbromid getropft. Es wird 20 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Petrolether digeriert. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,17 (ddd, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
b) 2-Bromo-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon: In 580 ml Ethylacetat wird 173 g Kupfer(II)bromid suspendiert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird eine Lösung von 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]ethanon in 330 ml Chloroform innert 40 min. zugetropft. Es wird 2 h unter Rückfluss gerührt, dann wird die Suspension auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das Produkt mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Petrolether 1:1) gereinigt. Smp.: 58-59 DEG C.
c) 2-Amino-1-(4-benzyloxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid: In 1 l Chloroform werden 50,0 g 2-Bromo-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon gelöst und mit 35 g Hexamethylentetramin versetzt. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, in 300 ml Ethanol/100 ml conc. Salzsäure gelöst und 2 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.: 237-240 DEG C (Zersetzung).
d) N-2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-acetamid: In 300 ml Tetrahydrofuran werden 28,2 g 2-Amino-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon-hydrochlorid suspendiert, 28,2 ml Triethylamin und 11,5 ml Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und das Produkt mit Petrolether ausgefällt. <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,6 (t, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,7 (d, 2H), 2,1 (s, 3H).
e) 2-Amino-4-(4-benzyloxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril: Eine Lösung von 1,5 g Natrium in 300 ml Ethanol wird mit 4,5 g Malonsäuredinitril versetzt. Es wird 30 min. bei 40 DEG C gerührt, dann 16,1 g N-2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-acetamid zugegeben und 18 h bei 40 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt filtriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,3 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,7 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
f) 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 200 ml Orthoameisensäuretriethylester werden 15,2 g 2-Amino-4-(4-benzyloxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und die violetten Kristalle werden intensiv mit Methanol gewaschen. Smp.: 220 DEG C (Zersetzung).
In Analogie zu den obigen Beispielen werden ausgehend von jeweiligen geeignet substituierten Acetophenon-Derivaten die entsprechenden Pyrrolopyrimidine hergestellt:
Beispiel 4: 5-(4-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin, Smp.: 278-281 DEG C
Beispiel 5: 5-(3-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin, Smp.: 241-243 DEG C
Beispiel 6: 5-(3-Fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 7: 5-(4-Fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 8: 5-(3-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 9: 5-(4-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 10: 5-(3-Brom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 11: 5-(4-Brom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 12: 5-p-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 13:
5-m-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 14: 5-(4-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 15: 5-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin
Beispiel 16: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-oI
In 12 ml Tetrahydrofuran/Dimethylsulfoxid (1:1) werden 0,25 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 1,09 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 1) gelöst und 2 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 DEG C abgekühlt und dann wird eine Lösung von 0,4 g Cyclopentadien-monoepoxid in 8 ml Tetrahydrofuran bei 0 DEG C langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 0 DEG C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Dichlormethan gegossen und mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 95:5) gereinigt. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,18 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,15 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
Cyclopentadien-monoepoxid [CAS Reg.Nr: 7129-41-1] wird nach V. Merlo et al., J. Chem. Soc. Perkin Transaction I 1994, 1477, hergestellt.
Analog zu Beispiel 16 werden hergestellt:
Beispiel 17: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopent-2-en-ol
Beispiel 18: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopent-2-en-ol
Beispiel 19: 4-(4-Amino-5-(4-benzyloxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol
Wird analog Beispiel 1 ausgehend von 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 3) und Cyclopentadien-monoepoxid hergestellt. <1>H-NMR (CD3OD, ppm): 8,1 (s, 1H), 7,32 (m, 7H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,18 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1, 75 (m, 1H).
Beispiel 20: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol
Eine Lösung von 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol (Beispiel 16) in 15 ml Dimethylformamid wird über 30 mg Palladiumkohle (10%) bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether digeriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,18 (s, 1H), 7,51-7,3 (m, 6H), 6,1 (s (breit), 2H), 5,2 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (m, 2H).
3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol wird auch, ausgehend von 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanon, auf einem Weg analog zu dem in Beispiel 44 beschriebenen erhalten.
Analog zu Beispiel 20 werden hergestellt:
Beispiel 21: 3-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopentanol
Beispiel 22: 3-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopentanoI
Beispiel 23: 3-(4-Amino-5-(4-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanoI
Eine Lösung von 0,2 g 4-(4-Amino-5-(4-Benzyloxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol (Beispiel 19) in 12 ml Methanol wird mit 50 mg Palladiumkohle (10%) versetzt und analog Bsp. 3 mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether digeriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 9,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,0 (s (breit), 2H), 5,15 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Alternativ kann die Synthese der Cyclopentenol-Derivate auch ausgehend von 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en (cis-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en: [CAS Reg. Nr: 60410-18-6] und trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en: [CAS Reg. Nr: 60410-15-3]) durchgeführt werden. Die Hydroxygruppe vom entsprechenden 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en wird tosyliert oder mesyliert und anschliessend erfolgt Alkylierung mit dem gewünschten 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin.
Analog zu Beispiel 23 wird hergestellt:
Beispiel 24: 3-(4-Amino-5-(3-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol
Beispiel 25: 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxy-methyl-cyclopentanol
Eine Lösung von 0,75 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 1) und 0,025 g Lithiumhydrid in 12 ml Dimethylformamid wird 1 h bei 120 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,930 g 3-Benzyloxy-2- benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan 1s-(1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha ) versetzt. Anschliessend wird für 3,5 h unter Rühren auf 145 DEG C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.
Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,22 (s, 1H), 7,4 (m, 15H), 6,9 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,53 (m, 4H), 4,3 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (m, 1H). 3-Benzyloxy-2-benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo[3,1,0]hexan 1s-(1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha ) [CAS Reg. Nr: 110567-22- 1] wird analog K. Biggadike et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 255, hergestellt.
Beispiel 26: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol
Eine Lösung aus 0,130 g 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanol (Beispiel 25) in 10 ml Methanol/Ethylacetat (1:1) wird mit 0,1 ml 4N Salzsäure und 40 mg Palladiumkohle (10%) versetzt und mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol (10:1,5) als Laufmittel gereinigt. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,12 (s, 1H), 7,52-7,30 (m, 6H), 5,02 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
In analoger Weise werden hergestellt:
Beispiel 27: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol
Beispiel 28: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol
Beispiel 29: 4-[4-Amino-5-(4-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol
Beispiel 30: 4-[4-Amino-5-(3-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol
Beispiel 31: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentan-ol
a) [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin :</U > In 8 ml Dichlormethan werden 0,250 g 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanoI (Beispiel 26), 0,270 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 0,125 g Imidazol gelöst und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.
Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt. <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 8,31 (s, 1H), 7,4 (m, 15H), 7,0 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 4,53 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,6 5 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 0,7 (s, 6H), 0,0 (s, 9H).
b) 7-[4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylÜ-car bami dsäure-benzylester: In 18 ml Dichlormethan werden 0,405 g Carbobenzoxy-imidazolid gelöst und auf 0 DEG C abgekühlt. Dann werden 0,380 g Triethyloxoniumtetrafluoroborat zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 0,140 g [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin versetzt und weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit wässerigem Ammoniumchlorid (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.
Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan 8:2) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,72 (s, 1H), 7,4 (m, 20H), 7,13 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,50 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 0,7 (s, 6H), 0,0 (s, 9H).
c) [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylÜ-carbamidsäure-benzyIester: In 4 ml Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (1:1) werden 0,150 g 7-[4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylÜ-car bami dsäure-benzylester gelöst und mit 0,030 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Es wird 4 h bei 40 DEG C und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.
Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm) 8,72 (s, 1H), 7,4 (m, 20H), 7,13 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,53 (m, 4H), 4,3 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (m, 1H).
d) Thiocarbonsäure-O-[3-benzyloxy-5-(4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] -est er-O-phenylester: In 1 ml Pyridin/Dichlormethan (1:1) werden 0,040 g [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-benzylester gelöst und auf 0 DEG C abgekühlt. Es werden 0,014 ml Chlorthioameisensäure-O-phenylester zugegeben und die Lösung wird 2 h bei 0 DEG C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.
Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan 1:2) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,72 (s, 1H), 7,6-6,8 (m, 26H), 6,2 (t, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,7 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H).
e) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentanol: Eine Lösung aus 0,050 g Thiocarbonsäure-O-[3-benzyloxy-5-(4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] este r-O-phenylester und 0,03 ml Tributylzinnhydrid in 3 ml Toluol wird mit 5 mg Azaisobutyronitril versetzt und 3 h bei 75 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Acetonitril und Hexan verteilt und die Acetonitril-Phase noch zweimal mit Hexan extrahiert. Die Acetonitril-Phase wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.
Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 5 mi Methanol aufgelöst und mit 4 Tropfen 4N Salzsäure und 0,010 g Palladium kohle (10%) versetzt. Es wird bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert, der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol (10:1) als Laufmittel gereinigt. <1>H-NMR (CD3OD, ppm): 8,1 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 5,4 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H).
In analoger Weise werden hergestellt:
Beispiel 32: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentanol
Beispiel 33: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentanol
Beispiel 34: 4-[4-Amino-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-cyclopentyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol
Beispiel 35: 3-[4-Amino-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-cyclopentyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol
Beispiel 36: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(a) 2-Cyclopentylamino-acetophenon: Ein Gemisch aus 2,0 g Cyclopentylamin, 4,67 g Phenacylbromid und 7,46 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wird in 40 ml Ethanol 1 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Ungelöstes Kaliumcarbonat wird abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergibt ein braun-oranges \l, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverwendet.
(b) 2-Amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenylpyrrol: In 50 ml absolutem Ethanol werden 0,60 g Natrium gelöst. Dazu werden zunächst 1,86 g Malonsäuredinitril und darauf das rohe 2-Cyclopentylamino-acetophenon, gelöst in 25 ml Ethanol, getropft. Nach 6 h Erwärmen auf 50 DEG C wird auf Eis gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1:3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCl3): 1,7-1,95 (m, 6H), 2,08-2,2 (m, 2H), 3,93 (br. m, 2H), 4,25-4,4 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,58 (d, 2H).
(c) 3-Cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2-(N-aminoformimidato)-pyrrol: In 20 ml Triethyl-orthoformiat werden 1,92 g rohes 2-Amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenylpyrrol und 0,2 ml Essigsäureanhydrid während 1 h bei 80 DEG C gehalten. Die dunkle Lösung wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 20 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol aufgenommen und 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird eingedampft und getrocknet.
(d) 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Eine Lösung aus 2,15 g 3-Cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2-(N-aminoformimidato)-pyrrol in 100 ml Ethanol und 212 mg Natriumethanolat wird während 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abzug des Lösungsmittels erfolgt Reinigung durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2:1). Das Produkt wird in Form eines bräunlichen Feststoffes nach Kristallisation aus Diethylether/Pentan erhalten. Smp. 123-125 DEG C. <1>H-NMR (CDCl3): 1,7-2,0 (m, 6H), 2,2-2,35 (m, 2H), 5,12 (br. s, 2H), 5,15-5,3 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,33-7,55 (m, 5H), 8,46 (s, 1H).
In analoger Weise werden hergestellt:
Beispiel 37: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 38: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 39: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 40: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Smp.: 140-141 DEG C
Beispiel 41: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Smp.: 166-168 DEG C
Beispiel 42: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclohexanol: Smp.: 181-183 DEG C
Beispiel 43: 2-[3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexylamino]-ethanol
(a) 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclohexanon: Ein Gemisch aus 2,10 g 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 5,0 ml Cyclohexenon in 50 ml Dimethylformamid wird während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abzug des Hauptteils an Dimethylformamid wird der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittel fällt die Titelverbindung als rötlicher Schaum an. <1>H-NMR (CDCI3): 1,7-1,9 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,2-2,33 (m, 2H), 2,33-2,55 (m, 2H), 2,82-3,00 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 1H), 5,50 (br. s, 1H), 6,99 (s, 1 H), 7,32-7,50 (m, 5H), 8,26 (s, 1H).
(b) 4-Amino-7-(1-oxa-4-aza-spiro[4,5]dec-7-yl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 306 mg 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyclohexanon in 3 ml absolutem Ethanol mit 60 mu l Ethanolamin versetzt. Nach 16 h Rühren kann das Produkt (Diastereoisomerengemisch) durch Filtration der Suspension erhalten werden.
(c) 2-[3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexylamino]-ethanol: 150 mg rohes 4-Amino-7-(1-oxa-4-aza-spiro[4,5]dec-7-yl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 10 ml absolutem Methanol gelöst und mit 20 mg Natriumborhydrid versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach einer halben Stunde Rühren bei 0 DEG C durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Essigsäureethylester. Reinigung mittels präparativer HPLC ergibt 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclohexan-1-on, sowie die cis- und die trans-Form der diastereoisomeren Titelverbindung.
<1>H-NMR (d6-DMSO):
cis-Diastereoisomer:
1,08-1,15 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,68 (q, 1H), 1,75-1,97 (m, 4H), 2,17 (d, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,59-4,67 (m, 1H), 6,11 (breit, NH), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 5H), 8,13 (s, 1H).
trans-Diastereoisomer:
1,40-1,57 (m, 2H), 1,65-1,99 (m, 5H), 2,06 (td, 1H), 2,61 (t, 2H), 3,07 (br. s, 1H), 3,51 (t, 2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,04 (breit, NH), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 5H), 8,13 (d, 1H).
Beispiel 44: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexan-1-oI
Eine Suspension von 211 mg 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanon und 20 mg Natriumborhydrid in 5 ml Methanol wird 1,5 h bei 5 DEG C gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum werden die Diastereoisomeren mittels präparativer HPLC getrennt.
<1>H-NMR (CDCI3):
cis-Diastereoisomer:
1,32-1,40 (m, 1H), 1,555 (qt, 1H), 1,69 (qd, 1H), 1,805 (dd, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,89 (tt, 1H), 4,78 (tt, 1H), 5,85 (br, NH), 7,21 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 5H), 8,22 (s, 1H).
trans-Diastereoisomer:
1,56-1,63 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 3H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 4,41 (br. s, 1H), 5,214 (tt, 1H), 5,79 (br. s, NH), 7,18 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,26 (s, 1H).
Analog kann auch 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentan-1-oI (Beispiel 20) hergestellt werden
Beispiel 45: [4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-2-enyl]-methanoI
Eine Lösung von 47 mg Allylpalladiumchlorid-Dimer und 136 mg Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran (unter Argon über Kalium destilliert) wird unter Argon 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der gelben Suspension wird eine Lösung von 272 mg 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 3 ml Dimethylsulfoxid (mit Argon gespült) getropft. Nach 15 min wird auf 0 DEG C gekühlt und tropfenweise mit 182 mg (4aR*,7aR*)-4,4a,5,7a-Tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxin-2-on, gelöst in 3 ml Tetrahydrofuran (unter Argon über Kalium destilliert), versetzt. Nach 2 h bei 0 DEG C lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird anschliessend zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässerige Phase noch zweimal mit Essigsäure ethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen ergibt einen gelben Feststoff, der mittels Flash-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt wird. Reines [4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-2-enyl]-methanoI wird mittels präparativer HPLC erhalten. <1>H-NMR (CDCI3): 1,80 (td, 1H), 2,86 (td, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 5,81 (br. s, 1H), 5,90 (dd, 1H), 6,00-6,05 (m, 1H), 6,19 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40-7,52 (m, 5H), 8,19 (s, 1H).
Beispiel 46: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2,4/0)-cyclopentan-1,2-dioI
(a) 7-(2,2-Dimethyl-tetrahydro-(1,2,4/0)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: Ein Gemisch aus 187 mg 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 1), 245 mg pulverisiertem Kaliumcarbonat und 543 mg 18-Crown-6-ether in 2 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei 70 DEG C gerührt. Dazu werden tropfenweise 252 mg Methansulfonsäure-[2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl]-ester gegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach 5 h Rühren bei 70 DEG C durch Verteilen zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Methanol 99:1) gereinigt. Smp. 194-196 DEG C.
Methansulfonsäure-[2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl]-ester kann durch Mesylierung von 2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-ol (R. Steyn, H.Z. Sabble, Tetrahedron 25, 3579 (1969)) hergestellt werden.
(b) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2,4/0)-cyclopentan-1,2-diol: Eine Lösung aus 130 mg 7-(2,2-Dimethyl-tetrahydro-(1,2,4/0)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin in 5 ml Ethanol/Wasser 95:5 wird mit 0,5 ml 2N Salzsäure versetzt und für 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird auf ein Gemisch von Wasser und Essigsäureethylester gegossen. Durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung wird die wässerige Phase basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen ergibt die Titelverbindung.
In analoger Weise werden hergestellt:
Beispiel 47: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2/4)-cyclopentan-1,2-dioI
Beispiel 48: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclobutyl]-methanoI
Beispiel 49: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin:
Smp.: 159-161 DEG C
Beispiel 50: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 51: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 52: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 53: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 54: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 55: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 56: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 57: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 58: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Beispiel 59: 2-(4-Amino-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanoI
Beispiel 60:
2-(4-Amino-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanol
Beispiel 61: 2-(4-Amino-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanoI
Beispiel 62: Essigsäure-2-acetoxy-4-(4-amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-]pyrimidin-7-yl)-(1,4/2)-cyclopentylester, Smp.: 154-157 DEG C
Beispiel 63: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1-4/2)-cyclopentan-1,2-diol, Smp.: 140-145 DEG C
Beispiel 64: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclobutancarbonsäure-ethylester, Smp.: 136-142 DEG C
Beispiele A-B: Pharmazeutische Präparate
Beispiel A:
Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff:
<tb><TABLE> Columns=2 Zusammensetzung (10 000 Tabletten)
<tb><SEP>Wirkstoff<SEP>500,0 g
<tb><SEP>Lactose<SEP>500,0 g
<tb><CEL AL=L>Kartoffelstärke<SEP>352,0 g
<tb><SEP>Gelatine<SEP>8,0 g
<tb><SEP>Talk<SEP>60,0 g
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>10,0 g
<tb><SEP>Siliciumdioxid (hochdispers)<SEP>20,0 g
<tb><SEP>Ethanol<CEL AL=L>q.s.
<tb></TABLE>
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke vermischt und die Mischung mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, den Talk und das Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Beispiel B:
Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff:
<tb><TABLE> Columns=2 Zusammensetzung (1000 Lacktabletten)
<tb><SEP>Wirkstoff<SEP>100,0 g
<tb><SEP>Lactose<SEP>100,0 g
<tb><CEL AL=L>Maisstärke<SEP>70,0 g
<tb><SEP>Talk<SEP>8,5 g
<tb><SEP>Calciumstearat<SEP>1,5 g
<tb><CEL AL=L>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>2,36 g
<tb><SEP>Schellack<SEP>0,64 g
<tb><SEP>Wasser<CEL AL=L>q.s.
<tb><SEP>Dichlormethan<SEP>q.s.
<tb></TABLE>
Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: je 280 mg) verpresst und diese werden mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lacktabletten: je 283 mg).
The invention relates to compounds of the formula I
EMI1.1
wherein
R1 represents aryl; R2 and R4 mean simultaneously or independently of one another hydrogen, lower alkyl or halogen; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo-lower alkyl or cyclo-lower alkenyl, with the proviso that if R3 is an optionally esterified 2,3-dihydroxycyclopent-4-yl, a further substituent in the 1-position of this radical does not consist of the group may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl and haloalkyl;
and salts thereof, processes for the preparation of these compounds, pharmaceutical preparations which contain these compounds, the use of the compounds of the formula I including compounds in which R3 is 2,3-dihydroxycyclopent-4-yl, and a further substituent in the 1-position this radical may be selected from the group consisting of hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydroxycarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl and haloalkyl for the production of pharmaceutical preparations.
The general terms used above and below preferably have the following meanings in the context of the present application:
The prefix "lower" denotes a radical up to and with 7 and in particular up to and with 6 carbon atoms.
Lower alkyl is e.g. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, preferably ethyl or methyl.
Lower alkylene is e.g. Methylene, ethylene, propylene, preferably methylene or ethylene.
Halogen is e.g. Chlorine, bromine or fluorine, but can also mean iodine.
Halogen lower alkyl is e.g. Halomethyl, such as chloromethyl, or e.g. Trifluoromethyl.
Lower alkanoyl is e.g. Acetyl, propionyl or pivaloyl, but can also e.g. Formyl mean.
Lower alkoxy is e.g. n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, isoamyloxy, preferably methoxy and ethoxy.
Lower alkoxycarbonyl denotes the radical lower alkyl-O-C (O) - and is e.g. n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-amyloxycarbonyl, isoamyloxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
Lower alkylamino is, for example, n-propylamino, n-butylamino, i-propylamino, i-butylamino, preferably methylamino and ethylamino.
Diniederalkylamino is, for example, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, n-butylamino, di-n-butylamino, n-propyl-n-butylamino, preferably dimethylamino, diethylamino and methylethylamino.
Aryl is e.g. Phenyl or naphthyl, each of which is unsubstituted or substituted, e.g. as indicated below for phenyl. Aryl is preferably phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more, e.g. 1-3, in particular one or two, substituents from the group consisting of lower alkyl, halogeno-lower alkyl, (hydroxy or lower alkanoyloxy) lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkoxy lower alkyl, (amino, lower alkylamino, Lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkoxy lower alkyl, (amino or lower alkanoylamino) lower alkyl, lower alkylamino lower alkyl, lower alkylamino lower alkyl; Azacycloalkyl-lower alkyl, e.g. (Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) lower alkyl; Azaheteroaryl-lower alkyl, e.g.
(Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) lower alkyl, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkylamino lower alkyl, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkylamino lower alkyl; Azacycloalkyl-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. (Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) lower alkylamino lower alkyl; Azaheteroaryl-lower alkylamino-lower alkyl, e.g.
(Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) lower alkylamino lower alkyl; Mercapto lower alkyl, lower alkyl (thio, sulfinyl or sulfonyl) lower alkyl, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkyl (thio, sulfinyl or sulfonyl) lower alkyl, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkyl (thio , sulfinyl or sulfonyl)-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, aminocarbonyl-lower alkyl, N-lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, C1-C3-alkylenedioxy, phenyl-lower alkoxy, (Hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkoxy, (amino or lower alkanoylamino) lower alkoxy, lower alkylamino lower alkoxy, di lower alkylamino lower alkoxy; Azacycloalkyl-lower alkoxy, e.g.
(Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) lower alkoxy; Azaheteroaryl-lower alkoxy, e.g. (Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) lower alkoxy; (Hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkylamino lower alkoxy, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkylamino lower alkoxy; Azacycloalkyl-lower alkylamino-lower alkoxy, e.g. (Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) lower alkylamino lower alkoxy; Azaheteroaryl-lower alkylamino-lower alkoxy, e.g.
(Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) lower alkylamino lower alkoxy; (Hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkoxy lower alkoxy, (amino, lower alkylamino, di lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkoxy lower alkoxy, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) lower alkoxyamino, (amino , Lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) lower alkoxy, hydroxysulfonyl lower alkoxy, carboxy lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl lower alkoxy, aminocarbonyl lower alkoxy, N-lower alkylaminocarbonyl lower alkoxy, N, N-diniederalkyalkoxyalkoxy Lower alkylamino, lower lower alkylamino, lower alkanoylamino; Azacycloalkyl, e.g.
Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl; Azaheteroaryl, e.g. imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl; Mercapto, lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (Hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) lower alkoxy lower alkyl (thio, sulfinyl or sulfonyl), (amino, lower alkylamino, di lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkoxy lower alkyl (thio, sul finyl or sulfonyl), (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -lower alkylamino-lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -lower alkylamino-lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), carboxy-lower alkylthio,
Lower alkoxycarbonyl-lower alkylthio, aminocarbonyl-lower alkylthio, N-lower alkylaminocarbonyl-lower alkylthio, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl-lower alkylthio, halogen, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N - [(hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy-aminocarbonylamino) oxynoyloxy-aminocarbonyl N - [(amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) lower alkyl] aminocarbonyl; [Azacycloalkyl-lower alkyl] aminocarbonyl, e.g. N - [(piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) lower alkyl] aminocarbonyl; [Azaheteroaryl-lower alkyl] aminocarbonyl, e.g. N - [(imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) lower alkyl] aminocarbonyl; N- (hydroxysulfonyl-lower alkyl) aminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, cyano, amidino, formamidino and guanidino and e.g. Nitro, lower alkanoyl and benzoyl is substituted.
Hydroxysulfonyl stands for the group -SO3H. Aminocarbonyl is -CONH2. Amidino is -C (= NH) -NH2, formamidino is -NH-CH (= NH) and guanidino is -NH-C (= NH) -NH2.
Cyclo-lower alkyl means an aliphatic ring with preferably 3 to and with 7 ring members, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl, and in particular cyclopentyl or cyclohexyl.
Cyclone lower alkenyl means a mono- or optionally polyunsaturated ring with preferably 3 to and with 7 ring members, such as cycloprop-1-enyl, cycloprop-2-enyl, cyclobut-1-enyl, cyclobut-2-enyl, cyclopent-3-enyl, Cyclopenta-1,3-dienyl, cyclohex-1-enyl, cyclohexa-1,3-dienyl, cyclohept-2-enyl, especially cyclopent-2-enyl.
Cyclo-lower alkyl and cyclo-lower alkenyl is unsubstituted or by one or more, e.g. depending on the ring size 1-4, in particular one, two or three substituents from the group consisting of hydroxyl, oxo, lower alkanoyloxy, hydroxy lower alkyl, lower alkanoyloxy lower alkyl, carboxy, amino, lower alkanoylamino, amino lower alkyl, lower alkanoylamino lower alkyl, carbonyl lower alkoxy, hydroxy lower alkyloxy, lower alkanoyloxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkoxoxyalkoxoxy , Lower alkylamino lower alkoxy, lower lower alkylamino lower alkoxy, imidazolyl lower alkoxy, triazolyl lower alkoxy, tetrazolyl lower alkoxy, hydroxy lower alkylamino, lower alkanoyloxy lower alkylamino, lower alkoxy lower alkylamino, amino lower alkylamino, lower alkanoylamino lower alkyl lower alkylamino, lower alkyl
Lower alkylimino, hydroxy-lower alkylimino, lower alkoxy-lower alkylimino, imidazolyl-lower alkylamino, triazolyl-lower alkylamino and tetrazolyl-lower alkylamino. Two ring atoms can also be connected to one another via an oxy-lower alkyleneoxy radical.
In substituents, the groups such as e.g. Hydroxy-lower alkoxy, amino-lower alkoxy, hydroxy-lower alkylamino, amino-lower alkylamino, hydroxy-lower alkylthio or amino-lower alkylthio, the two heteroatoms are preferably separated from one another by at least two carbon atoms, in other words: the lower alkyl part is preferably so chosen that there are at least two carbon atoms between the two heteroatoms.
Azacycloalkyl is a cycloalkyl radical with 3-8, in particular 5-7, ring atoms, in which at least one of the ring atoms is a nitrogen atom. Azacycloalkyl can also contain further ring heteroatoms, e.g. N, O or S; e.g. for piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl.
Azaheteroaryl is an aromatic radical with 3-7, especially 5-7, ring atoms, in which at least one of the ring atoms is a nitrogen atom. Azaheteroaryl can contain further ring heteroatoms, e.g. N, O or S. It can also be partially saturated. Azaheteroaryl is e.g. for imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl.
Residues such as piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl and pyrrolyl can be bonded via a ring nitrogen atom or a ring carbon atom, residues such as pyridyl or pyrimidinyl are preferably bonded via a carbon atom.
The azacycloalkyl radicals which are bonded via a ring nitrogen atom and are preferred are known as piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino, etc.
Salts of compounds of formula I are in particular pharmaceutically usable salts, primarily acid addition salts with suitable mineral acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acid or phosphoric acid, e.g. Hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydrogen sulfates or phosphates, salts with suitable aliphatic or aromatic sulfonic acids or N-substituted sulfamic acids, e.g. Methanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates or N-cyclohexylsulfaminates (cyclamates), or salts with strong organic carboxylic acids such as lower alkane carboxylic acids or optionally unsaturated or hydroxylated aliphatic dicarboxylic acids, e.g. Acetates, oxalates, malonates, maleinates, fumarates, tartrates or citronates.
If the compounds of formula I contain an acidic group, corresponding salts with bases are also possible, e.g. corresponding alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically usable transition metal salts such as zinc or copper salts, or salts with ammonia or organic amines such as cyclic amines such as mono-, di- or tri-lower alkylamines such as hydroxy-lower alkylamines, e.g. Mono-, di- or trihydroxy-lower alkyl amines, hydroxy-lower alkyl-lower alkyl amines or polyhydroxy-lower alkyl amines. Cyclic amines are e.g. Morpholine, thiomorpholine, piperidine or pyrrolidine. Examples of suitable mono-lower alkyl amines are ethyl and t-butylamine, di-lower alkyl amines, for example diethyl and diisopropylamine, and tri-lower alkyl amines, for example trimethyl and triethylamine.
Corresponding hydroxy lower alkyl amines are e.g. Mono-, di- and triethanolamine; Hydroxy-lower alkyl-lower alkyl amines are e.g. N, N-dimethylamino and N, N-diethylaminoethanol. Compounds of formula I with an acidic group, e.g. Carboxy, and a basic group, e.g. Amino, e.g. also in the form of internal salts, i.e. be in zwitterionic form, or part of the molecule may be an inner salt and another part may be a normal salt. Salts which are unsuitable for pharmaceutical uses are also included, since these can be used, for example, for the isolation or purification of free compounds I and of their pharmaceutically usable salts.
The compounds of formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they inhibit the activity of the protein tyrosine kinase pp60 <c-src> in concentrations between approx. 0.001 and approx. 10 m M [test description: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203: 151-157 (1992); purified enzyme - as in N.B. Lydon et al., Biochem. J 287 (1992) 985-993 - used].
It is known that both a targeted change in the c-src gene, which leads to the elimination of c-src, and an inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 <c-src> affects the ability of osteoclasts to resorb bone [elimination of c-src by genetic engineering: see e.g. Soriano, P., et al., 1991, Cell 64: 693-702; Inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 <c-src>: see e.g. B.F. Boyce et al., J. Clin. Invest. 90 (1992) 1622-1627; T. Yoneda et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 2791-2795].
Because of its inhibitory effect on the protein tyrosine kinase pp60 <c-src>, the compounds of the formula I are therefore able to inhibit the ability of the osteoclasts to absorb bone. This can e.g. in the so-called "bone slice assay" on cortical bone platelets from cattle with rat osteoclasts in concentrations between approx. 0.001 and approx. 10 mu M [the "bone slice assay" is e.g. described in Biochem. Biophys. Res. Comm. 188: 1097-1103 (1992)]. The compounds of the formula I inhibit the formation of characteristic absorption holes on bone platelets in vitro.
In vivo the activity of compounds of formula I e.g. in the Hock model on the rat. In this test, the compounds of the formula I completely or at least partially inhibit the bone loss which is caused by ovariectomy in rats - for 3-4 weeks when administered once per os in concentrations of between about 1 and about 100 mg / kg of body weight [The "Hock model" is, for example described in Metab. Bone Dis. 5 (1984) 177-181].
The in vivo activity of compounds of formula I can also e.g. via calcium metabolism in intact rats. According to i.v. Injection of the test substance induces acute hypocalcaemia within 1-4 hours, which is detected by determining the calcium concentration in the blood plasma. The observation of acute hypocalcaemia can be interpreted as indirect evidence of an inhibition of bone resorption by the test substance.
The compounds of the formula I are therefore very suitable for the treatment of diseases which are based on the inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 address <c-src>. Particularly noteworthy is osteoporosis, as well as other diseases in which bone resorption by osteoclasts plays a role, such as tumor-induced hypercalcemia, Paget's disease or the treatment of bone metastases, also inflammatory processes in joints and bones and degenerative processes in cartilage tissues. In addition, the compounds of the formula I are useful for the treatment of benign or malignant tumors which are based on an inhibition of the protein tyrosine kinase pp60 address <c-src>, e.g. Breast cancer (breast cancer) or colon cancer (colon cancer).
They are able to cause tumor regression and prevent tumor metastasis and the growth of micrometastases. The compounds of formula I are also useful in the treatment of cardiovascular diseases such as e.g. Thrombosis.
The compounds of formula I also also inhibit the activity of other non-receptor protein tyrosine kinases, such as e.g. (a) other members of the src family, e.g. Ick and fyn, (b) Abl kinase and (c) ZAP70 kinase. In addition, the compounds of formula I also inhibit the activity of receptor protein tyrosine kinases, e.g. (a) the EGF family, e.g. the EGF receptor, c-erbB2, c-erbB3 and c-erbB4, and (b) the PDGF family, e.g. the PDGF receptor, CSF-1, kit, VEGF and FGF. Because of these effects, the compounds of formula I can also be used for immunomodulation and for the treatment of diseases of the immune system, e.g. for inflammation or organ transplants. They are also suitable for the treatment of (hyper) proliferative diseases, such as e.g. Psoriasis, tumors, carcinomas and leukaemias, as well as with fibrosis and restenosis.
The compounds of the formula I can also be used in the treatment of diseases of the central or peripheral nervous system insofar as signal transmission by at least one protein tyrosine kinase is involved.
The invention particularly relates to the compounds of the formula I in which R1 is phenyl which is unsubstituted or by one, two or three substituents from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3-alkylenedioxy, cyano and Halogen is substituted;
R2 and R4 mean simultaneously or independently of one another hydrogen, lower alkyl or halogen; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo-lower alkyl or cyclo-lower alkenyl, with the proviso that if R3 is an optionally esterified 2,3-dihydroxycyclopent-4-yl, a further substituent in the 1-position of this radical does not consist of the group may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl and haloalkyl; and salts thereof.
The invention relates primarily to the compounds of the formula I in which R1 is phenyl which is unsubstituted or by one, two or three substituents from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3-alkylenedioxy, cyano and halogen is substituted; R2 and R4 are hydrogen; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo-lower alkyl or cyclo-lower alkenyl, with the proviso that if R3 is an optionally esterified 2,3-dihydroxycyclopent-4-yl, a further substituent in the 1-position of this radical does not consist of the group may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl and haloalkyl; and salts thereof.
Above all, the invention relates to compounds of the formula I in which R1 is phenyl which is unsubstituted or by one, two or three substituents from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3-alkylenedioxy, cyano and Halogen is substituted; R2 and R4 are hydrogen; and R3 represents unsubstituted or substituted cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl or cyclohexyl, with the proviso that when R3 represents an optionally esterified 2,3-dihydroxycyclopent-4-yl, no further substituent in the 1-position of this radical may be selected from the group consisting of hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl and haloalkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The invention relates in particular to the specific compounds and salts thereof described in the examples.
The invention further relates to the use of compounds of the formula I
EMI10.1
wherein
R1 represents aryl; R2 and R4 mean simultaneously or independently of one another hydrogen, lower alkyl or halogen; and R3 represents unsubstituted or substituted cyclo-lower alkyl or cyclo-lower alkenyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are based on the inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 address <c-src>.
The invention preferably relates to the use of such compounds of the formula I in which R1 is aryl; R2 and R4 mean simultaneously or independently of one another hydrogen, lower alkyl or halogen; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo-lower alkyl or cyclo-lower alkenyl, with the proviso that if R3 is an optionally esterified 2,3-dihydroxycyclopent-4-yl, a further substituent in the 1-position of this radical does not consist of the group may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl and hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof.
The compounds of formula I can be prepared in a manner known per se by e.g.
(a) a compound of formula II
EMI10.2
undergoes a ring closure reaction while building up the pyrimidine ring, or
(b) a compound of formula III
EMI11.1
undergoes a ring closure reaction while building up the pyrimidine ring, or
(c) a compound of formula IV
EMI11.2
with a compound of formula V
R3-X (V)
wherein X stands for a leaving group, or
(d) reacting a compound of the formula IV with a compound which can be converted into an R3 radical, such as, for example, a cycloalkane epoxide, cycloalkenepoxide, cycloalkene or cycloalk-1-en-3-one,
and, if desired, converting a compound of formula I to another compound of formula I and / or if desired converting an obtained salt to the free compound or another salt and / or if desired an obtained free one Converted compound of formula I with salt-forming properties into a salt.
In the following detailed description of the methods, the symbols R1-R3 each have the meaning given under formula I, unless stated otherwise.
Process (a): The reaction according to process (a) corresponds to the known cyclization of 2-amino-3-cyano-pyrroles to 4-amino-pyrrolo [2,3-d] pyrimidines (see, for example, H. Pichler et al ., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505). Cyclization reagents e.g. (1) formamide or (2) 1.trialkyl orthoformate / 2. Ammonia in question. The cyclization of the compounds of formula II with formamide is preferably carried out at elevated temperature, e.g. 160 ° C, and advantageously carried out with the addition of a little dimethylformamide and formic acid. The reaction of the compounds of formula II with trialkyl orthoformate to give the corresponding intermediate alkoxyformimidates is normally carried out at less elevated temperatures, e.g. 80-120 ° C.
The cyclization of the latter with ammonia is then usually carried out again at higher temperatures, e.g. at 130 ° C in an autoclave.
The compounds of formula II are preferably prepared using one of the known pyrrole syntheses. You get it e.g. by reacting a compound of formula Ila
EMI12.1
with malononitrile, preferably in the presence of a base, e.g. Sodium ethoxide / ethanol.
The compounds of formula Ia in turn can be e.g. by reacting a compound R1-C (= O) -CH (-R2) -Hal [Hal = halogen], i.e. e.g. Phenacyl bromide or chloride, with a compound H2N-R3, e.g. Aniline, preferably in the presence of a base, e.g. Sodium carbonate / ethanol or triethylamine / toluene.
Method (b): The ring closure to the corresponding 4-aminopyrrolo [2,3-d] pyrimidine takes place e.g. in the presence of suitable bases, e.g. Sodium ethoxide / ethanol, preferably at elevated temperature, e.g. 80 ° C [s. e.g. E.C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc. 87 (1965) 1995-2003].
The amidine compounds of formula III can e.g. can be prepared from the corresponding amino compounds of the formula II according to known amidine syntheses, e.g. by reaction first with triethyl orthoformate, preferably at elevated temperature, and then with ammonia, preferably at room temperature.
Process (c): Suitable leaving groups are e.g. Mesylates or tosylates of hydroxy compounds of the formula R3-OH, and halogen. Compounds of the formula IV are preferably prepared using the syntheses described for compounds of the formula I, in which case R3 is hydrogen. The reaction of compounds of formula IV with compounds of formula V is carried out in a manner known per se. For example, a mesylate of formula V is reacted with a pyrrolo [2,3-d] pyrimidine of formula IV in the presence of a base, e.g. Potassium carbonate implemented. The reaction is preferably carried out at elevated temperature, e.g. between 50 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, in particular at 60-80 ° C, and advantageously in an inert solvent or solvent mixture.
The reaction can advantageously be accelerated by adding a suitable crown ether. In a further process, the reaction takes place in a manner known per se under the conditions of phase transfer catalysis (E.V. Dehmlow and S. S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993). The reactants of the formulas IV and V are dissolved in a suitable inert solvent or solvent mixture, the second phase is through a concentrated aqueous alkali hydroxide solution, for example 30 percent. Sodium hydroxide solution. Advantageously, a phase transfer catalyst, e.g. a quaternary ammonium halide such as e.g. Tetrabutylammonium bromide added.
Process (d): The reaction of a compound of formula IV with a compound which can be converted into a radical R3 takes place in a manner known per se. It is advantageously in an inert solvent or solvent mixture with cooling, at ambient temperature or at an elevated temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, in particular under ice cooling, at room temperature or at an elevated temperature to the reflux temperature. The reaction can be carried out without, for example in the case of a cycloalk-1-en-3-one, or with the addition of a catalyst or auxiliary reagent, so the reaction can advantageously be carried out with a cycloalkane epoxide with the addition of an alkali metal hydride, e.g. Lithium hydride, the reaction with a cycloalkene or cycloalkene epoxide in the presence of a tetra (triarylphosphine) palladium (0) compound, e.g.
Tetra (triphenylphosphine) palladium (0).
Compounds of the formula I can be converted into other compounds of the formula I.
For example, Substituents in the aryl radical R1 are converted into one another in a manner known per se.
Halogen lower alkyl, e.g. Chloromethyl, e.g. are reacted with optionally substituted lower alkanols, lower alkanethiols or lower alkylamines in accordance with a nucleophilic substitution reaction, optionally substituted lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl or lower alkylamino-lower alkyl being obtained.
Hydroxy can e.g. are reacted with optionally substituted halogeno lower alkanes, optionally substituted lower alkoxy being obtained. Hydroxy can e.g. also initially with a dihalo-lower alkane, e.g. 1-bromo-2-chloroethane, are reacted to give OMEGA -halogen-lower alkoxy; this can be reacted analogously as described above with optionally substituted lower alkanols, lower alkanethiols or lower alkylamines in accordance with a nucleophilic substitution reaction, optionally substituted lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy or lower alkylamino-lower alkoxy being obtained.
Analogous to hydroxy, mercapto can also be alkylated as described in the previous paragraph.
Lower alkylthio groups can be converted into lower alkylsulfinyl and lower alkylsulfonyl groups by targeted oxidation.
Amino groups and hydroxy groups can be acylated in a known manner, e.g. Niederalkanoylamino- or Niederalkanoyloxy groups can be obtained.
Carboxylic acid residues can be prepared according to known derivatization methods, e.g. esterification or amide formation in carboxylic acid derivatives such as e.g. Lower alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, cyano or amidino. Conversely, carboxylic acid derivatives can also be converted to free carboxylic acids, e.g. by saponification.
Compounds of formula I wherein R2 is hydrogen can be reacted with a halogenating agent, e.g. an N-halosuccinimide, into compounds of the formula I in which R 2 is halogen.
Substituents in the radical R3 can be converted into other substituents in a manner known per se.
Hydroxy groups can be esterified with organic or inorganic acids or etherified with alcohols or organic halides, or they can be removed reductively.
Carbonyl groups can be converted into methylene groups by means of catalytic hydrogenation and converted into heterocyclic spiro-linked residues with diols or aminols.
If any intermediates disruptive reactive groups, e.g. Contain carboxy, hydroxy, mercapto or amino groups, these can be temporarily protected by easily removable protective groups. The selection of suitable protective groups, their introduction and removal are known per se and are e.g. in J. F W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.
Salts of compounds I can be prepared in a manner known per se. For example, acid addition salts of compounds I are obtained by treatment with a suitable acid or a suitable ion exchange reagent and salts with bases by treatment with a suitable base or a suitable ion exchange reagent. Salts of compounds of formula I can be converted into free compounds I in a conventional manner, acid addition salts e.g. by treatment with a suitable basic agent or ion exchange reagent and salts with bases e.g. by treatment with an appropriate acid or ion exchange reagent.
Salts of compounds I can be converted in a manner known per se into other salts of compounds I, acid addition salts for example into other acid addition salts, e.g. by treating a salt of an inorganic acid, such as a hydrochloride, with a suitable metal salt, such as a sodium, barium or silver salt, an acid, e.g. with silver acetate, in a suitable solvent in which an inorganic salt, e.g. Silver chloride, is insoluble and is therefore eliminated from the reaction mixture.
Depending on the procedure or reaction conditions, the compounds I with salt-forming properties can be obtained in free form or in the form of salts.
As a result of the close relationship between the compound I in free form and in the form of its salts, the corresponding salts or the free compound I are also to be understood in the preceding and following under the free compound I or its salts as appropriate and appropriate.
The compounds I, including their salts of salt-forming compounds, can also be obtained in the form of their hydrates and / or include other solvents, for example optionally used for the crystallization of compounds present in solid form.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the compounds I and their salts can be in the form of one of the possible isomers or as a mixture thereof. The pure isomers are e.g. pure diastereoisomers available. Accordingly, as isomer mixtures e.g. Mixtures of diastereoisomers are present. Isomer mixtures of compounds I in free form or in salt form which are obtainable according to the process or otherwise can be separated into the components in a conventional manner, e.g. due to the physico-chemical differences of the components in a known manner by fractional crystallization, distillation and / or chromatography. The more effective isomer is advantageously isolated.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt or in particular forms under the reaction conditions.
In the process of the present invention, preference is given to using starting materials and intermediates, in each case in free form or in salt form, which lead to the compounds I or their salts described at the outset as being particularly valuable. New starting materials and intermediates, each in free form or in salt form, for the preparation of the compounds I or their salts, their use and processes for their preparation also form a subject of the invention, the variable R having the meaning given for the compounds I. .
The invention also relates to the use of the compounds I and their pharmaceutically usable salts for the treatment of allergic conditions and diseases, preferably in the form of pharmaceutically usable preparations, in particular in a process for the therapeutic treatment of the animal or human body, and to such a treatment process.
The invention also relates to pharmaceutical preparations which contain a compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and to processes for their preparation. These pharmaceutical preparations are e.g. to those for enteral, especially oral, further rectal administration, to those for parenteral administration and to those for local administration to warm-blooded animals, especially to humans, the pharmacological active ingredient being contained alone or together with customary pharmaceutical auxiliaries. The pharmaceutical preparations contain (in percent by weight) e.g. from about 0.001% to 100%, preferably from about 0.1% to about 50%, of the active ingredient.
Pharmaceutical preparations for enteral or parenteral administration are e.g. those in unit dosage forms, such as coated tablets, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules. These are made in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes. For example, pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained and, if desired or necessary after adding suitable auxiliaries, processing the mixture or granules into tablets or dragée kernels.
Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders such as starch paste, using e.g. of corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate . Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
Dragée kernels are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant, coatings. Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate. Colorants or pigments, e.g. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
Other pharmaceutical preparations that can be used orally are plug-in capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
As rectally applicable pharmaceutical preparations, e.g. Suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material. The basic materials are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
For parenteral administration, primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, using suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity-increasing substances, e.g. Contain sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
Pharmaceutical preparations for topical administration are e.g. for topical treatment of the skin lotions, creams and ointments, i.e. liquid or semi-solid \ l-in-water or water-in \ l emulsions, fatty ointments that are anhydrous, pastes, i.e. Creams and ointments with secretion-absorbing powder components, gels that are aqueous, low in water or anhydrous and consist of swellable, gel-forming materials, foams, i.e. Liquid \ l-in-water emulsions in aerosol form which are administered from pressure containers and tinctures which have an aqueous-ethanol base and which may each contain further customary pharmaceutical auxiliaries, such as preservatives.
The pharmaceutical preparations for local administration are produced in a manner known per se by mixing the active ingredient with the pharmaceutical auxiliaries, e.g. by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in a part thereof, if necessary. To prepare emulsions in which the active ingredient is dissolved in one of the liquid phases, the active ingredient is generally dissolved in the latter before the emulsification; to produce suspensions in which the active ingredient is suspended in the emulsion, the active ingredient is mixed with part of the base after the emulsification and then added to the rest of the formulation.
The dosage of the active ingredient can depend on various factors, such as the effectiveness and duration of action of the active ingredient, strength of the disease to be treated or its symptoms, mode of application, warm-blooded species, sex, age, weight and / or individual condition of the warm-blooded animal. Normally, for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg, one, e.g. oral, daily dose of about 1 mg to about 1000 mg, in particular from about 5 to about 200 mg. This can e.g. as a single dose or in several divided doses, e.g. those of 10 to 100 mg.
The invention described above is intended to be illustrated by the following examples, but without restricting it thereto. (Above and below, the following abbreviations - unless otherwise stated - have the meanings: mp = melting point; DMSO-d6 = hexadeuterodimethyl sulfoxide)
Example 1: 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
a) N- (2-Oxo-2-phenylethyl) acetamide: 25.0 g of phenacylamine hydrochloride are suspended in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran, 40.5 ml of triethylamine and 27.6 ml of acetic anhydride. The mixture is stirred at room temperature for 2.5 h, then filtered and the solvent is stripped off on a rotary evaporator. The residue is crystallized from diethyl ether. M.p .: 95-96 DEG C.
b) 2-Amino-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carbonitrile: 0.9 g of sodium are dissolved in 100 ml of ethanol and 2.6 g of malononitrile are added. It will take 30 min. stirred at 55 ° C., then mixed with 7.0 g of N- (2-oxo-2-phenyl-ethyl) -acetamide and stirred at 55 ° C. for 2 h. The reaction mixture is poured onto ice and the product is filtered. <1> H NMR (DMSO-d6, ppm): 10.4 (s, 1H), 7.6-7.1 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.75 (s , 2H).
c) N- [3-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrol-2-yl] formamidine: 6.0 g of 2-amino-4-phenyl-1H are dissolved in 80 ml of triethyl orthoformate -pyrrole-3-carbonitrile dissolved and stirred at 140 ° C for 1 h. Triethyl orthoformate is removed in a high vacuum and the residue is dissolved in saturated methanolic ammonia. The mixture is stirred at room temperature for 24 h and then filtered. The product is recrystallized from ethanol. M.p .: 238-239 DEG C.
d) 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine: 4.3 g of N- [3-cyano-4- (4-methoxy-phenyl) - are dissolved in 150 ml of ethanol. 1H-pyrrol-2-yl] -formamidine suspended and mixed with 0.3 g of sodium ethylate. The mixture is stirred under reflux for 1 h, the reaction mixture is cooled to room temperature and the product is filtered off. M.p .: 260-261 DEG C.
Example 2: 5- (3-methoxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
a) 2-Bromo-1- (3-methoxy-phenyl) -ethanone: A mixture of 10 ml of diethyl ether and 10 ml of 3-methoxy-acetophenone is cooled to 5 ° C., then 0.2 g of aluminum chloride is added and 5 min . stirred at 5 ° C. 3.9 ml of bromine are then added dropwise at 0-5 ° C. and the mixture is subsequently stirred at 0-5 ° C. for 1 h. The reaction mixture is poured onto ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous ammonium chloride and saturated saline. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The product is crystallized from ether / petroleum ether. M.p .: 64-65 DEG C.
b) 2-Azido-1- (3-methoxy-phenyl) -ethanone: 12.0 g of 2-bromo-1- (4-methoxy-phenyl) -ethanone and 1.0 g of tricaprylmethylammonium chloride (aliquot 366) and a solution of 13.6 g of sodium azide in 40 ml of water is added dropwise. The mixture is stirred at 50-55 ° C. for 1.5 h. The reaction mixture is cooled to room temperature, the water phase is separated off and extracted with toluene. The organic phases are combined, washed with water, dried and the solvent is removed on a rotary evaporator. Flash chromatography with diethyl ether / petroleum ether as eluent gives the product as \ l, <1> H NMR (CDCl3, ppm): 7.5-7.1 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
c) 2-Amino-1- (3-methoxy-phenyl) ethanone hydrochloride: In a mixture of 150 ml of methanol and 12 ml of 4N hydrochloric acid, 7.7 g of 2-azido-1- (4-methoxy-phenyl) - dissolved ethanone and hydrogenated over 1.5 g palladium-carbon (10%) with hydrogen at normal pressure for 1 h. The hydrogenation solution is filtered and the filtrate is evaporated. <1> H NMR (DMSO-d6, ppm): 8.5 (s (broad), 2H), 7.6-7.3 (m, 4H), 4.5 (q, 2H), 3, 8 (s, 3H).
d) N-2- [2- (3-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] acetamide: In a mixture of 60 ml of tetrahydrofuran, 10.5 ml of triethylamine and 7.1 ml of acetic anhydride, 7.60 g of 2 -Amino-1- (3-methoxy-phenyl) ethanone hydrochloride suspended and stirred for 2 h at room temperature. The suspension is filtered and the filtrate evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The result is a crystalline residue which is stirred with ether. M.p .: 109-110 DEG C.
e) 2-Amino-4- (3-methoxy-phenyl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile: 2.03 g of malononitrile are added to a solution of 0.71 g of sodium in 100 ml of ethanol. It will take 30 min. stirred at 55 ° C. and then 6.38 g of N-2- [2- (3-methoxyphenyl) -2-oxo-ethyl] acetamide are added and the mixture is stirred at 55 ° C. for a further 2 h. The reaction mixture is poured onto ice and the product is filtered off. M.p .: 117-119 DEG C.
f) N- [3-Cyano-4- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrrol-2-yl] formamidine: In 50 ml of triethyl orthoformate, N- [3-cyano-4- (3-methoxy -phenyl) -1H-pyrrol-2-yl] -formamidine dissolved and stirred at 140 ° C. for 1 h. Excess triethyl orthoformate is removed in a high vacuum and the residue is dissolved in saturated methanolic ammonia solution. The mixture is stirred at room temperature for 20 h and then filtered. The product is recrystallized from ethanol. M.p .: 188-190 DEG C.
g) 5- (3-Methoxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine: 0.43 g of sodium ethylate are dissolved in 100 ml of ethanol and 5.0 g of N- [3 -Cyano-4- (3-methoxy-phenyl) -1H-pyrrol-2-yl] formamidine added. The mixture is stirred under reflux for 1 h, the product precipitates on cooling to room temperature and is filtered. M.p .: 249-250 DEG C.
Example 3: 5- (4-Benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
a) 1- [4- (Benzyloxy) phenyl] ethanone: 48 ml of benzyl bromide are added dropwise to a suspension of 50.0 g of 4-hydroxyacetophenone and 76.0 g of potassium carbonate in 600 ml of acetone. The mixture is stirred under reflux for 20 h. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is digested with petroleum ether. <1> H NMR (CDCI3, ppm): 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 6H), 7.17 (ddd, 1H), 5.11 (s, 2H), 2, 57 (s, 3H).
b) 2-Bromo-1- (4-benzyloxy-phenyl) -ethanone: 173 g of copper (II) bromide are suspended in 580 ml of ethyl acetate and heated to reflux temperature. Then a solution of 1- [3- (benzyloxy) phenyl] ethanone in 330 ml of chloroform within 40 min. dripped. The mixture is stirred under reflux for 2 h, then the suspension is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is evaporated and the product is purified by flash chromatography (dichloromethane / petroleum ether 1: 1). M.p .: 58-59 DEG C.
c) 2-Amino-1- (4-benzyloxy-phenyl) ethanone hydrochloride: 50.0 g of 2-bromo-1- (4-benzyloxy-phenyl) -ethanone are dissolved in 1 l of chloroform and 35 g of hexamethylenetetramine are added . The mixture is stirred at room temperature for 20 h. The product is filtered off, in 300 ml ethanol / 100 ml conc. Hydrochloric acid dissolved and boiled under reflux for 2 h. The reaction mixture is cooled to room temperature and the product is filtered off. M.p .: 237-240 ° C (decomposition).
d) N-2- [2- (4-benzyloxy-phenyl) -2-oxo-ethyl] -acetamide: 28.2 g of 2-amino-1- (4-benzyloxy-phenyl) -ethanone are added to 300 ml of tetrahydrofuran -hydrochloride suspended, 28.2 ml of triethylamine and 11.5 ml of acetic anhydride are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 h, filtered and the mother liquor is evaporated on a rotary evaporator. The residue is taken up in diethyl ether and the product is precipitated with petroleum ether. <1> H NMR (CDCl3, ppm): 7.8 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.6 (t, 1H), 5, 18 (s, 2H), 4.7 (d, 2H), 2.1 (s, 3H).
e) 2-Amino-4- (4-benzyloxy-phenyl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile: 4.5 g of malononitrile are added to a solution of 1.5 g of sodium in 300 ml of ethanol. It will take 30 min. stirred at 40 ° C., then 16.1 g of N-2- [2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxoethyl] acetamide were added and the mixture was stirred at 40 ° C. for 18 h. The reaction mixture is cooled to room temperature and the product is filtered. <1> H NMR (DMSO-d6, ppm): 10.3 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 5.7 (s, 2H), 5.1 (s, 2H).
f) 5- (4-Benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine: In 200 ml of triethyl orthoformate, 15.2 g of 2-amino-4- (4-benzyloxy- phenyl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile dissolved and stirred at 140 ° C for 1 h. Triethyl orthoformate is evaporated in a high vacuum and the residue is dissolved in 500 ml of saturated methanolic ammonia solution. The mixture is stirred at room temperature for 20 h. The suspension is filtered and the violet crystals are washed intensively with methanol. M.p .: 220 ° C (decomposition).
Analogously to the examples above, the corresponding pyrrolopyrimidines are prepared starting from the appropriately substituted acetophenone derivatives:
Example 4: 5- (4-methoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine, m.p .: 278-281 ° C
Example 5: 5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine, m.p .: 241-243 ° C
Example 6: 5- (3-Fluoro-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 7: 5- (4-fluorophenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 8: 5- (3-chlorophenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 9: 5- (4-chlorophenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 10: 5- (3-Bromophenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 11: 5- (4-Bromophenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 12: 5-p-Tolyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 13:
5-m-Tolyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 14: 5- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 15: 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine
Example 16: 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -cyclopent-2-en-ol
0.25 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 1.09 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl- are dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran / dimethyl sulfoxide (1: 1). amine (Example 1) dissolved and 2 min. stirred at room temperature. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then a solution of 0.4 g of cyclopentadiene monoepoxide in 8 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 3 h and at room temperature for 16 h. The reaction mixture is then poured onto dichloromethane and washed with saturated aqueous ammonium chloride.
The organic phase is dried and the solvent is removed on a rotary evaporator, the residue is purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol, 95: 5). <1> H NMR (DMSO-d6, ppm): 8.18 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.2 (s , 2H), 6.15 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 2nd , 9 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
Cyclopentadiene monoepoxide [CAS Reg.Nr: 7129-41-1] is according to V. Merlo et al., J. Chem. Soc. Perkin Transaction I 1994, 1477.
The following are prepared analogously to Example 16:
Example 17: 4- [4-Amino-5- (4-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopent-2-en-ol
Example 18: 4- [4-Amino-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopent-2-en-ol
Example 19: 4- (4-Amino-5- (4-benzyloxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-ol
Is prepared analogously to Example 1 starting from 5- (4-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine (Example 3) and cyclopentadiene monoepoxide. <1> H NMR (CD3OD, ppm): 8.1 (s, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 6, 18 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 2.95 (m, 1H) ), 1.75 (m, 1H).
Example 20: 3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentanol
A solution of 4- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -cyclopent-2-en-ol (Example 16) in 15 ml of dimethylformamide is over 30 mg of palladium-on-carbon ( 10%) hydrogenated at normal pressure with hydrogen. The catalyst is filtered off and the filtrate is taken up in ethyl acetate. The organic phase is extracted three times with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is digested with ether. <1> H NMR (DMSO-d6, ppm): 8.18 (s, 1H), 7.51-7.3 (m, 6H), 6.1 (s (broad), 2H), 5, 2 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.7 (m, 2H) ).
3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentanol is also starting from 3- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidin-7-yl) -cyclopentanone, obtained in a way analogous to that described in Example 44.
The following are prepared analogously to Example 20:
Example 21: 3- [4-Amino-5- (4-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentanol
Example 22: 3- [4-Amino-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentanoI
Example 23: 3- (4-Amino-5- (4-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentanoI
A solution of 0.2 g of 4- (4-amino-5- (4-benzyloxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-ol (Example 19) in 12 ml of methanol, 50 mg of palladium-on-carbon (10%) is added and hydrogenation is carried out analogously to Example 3. The catalyst is filtered off and methanol is removed on a rotary evaporator. The residue is digested with ether. <1> H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.0 (s (broad), 2H), 5.15 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 2, 4 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
Alternatively, the synthesis of the cyclopentenol derivatives can also start from 3-acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-ene (cis-3-acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-ene: [CAS Reg. No.: 60410-18-6] and trans-3-acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-ene: [CAS Reg. No.: 60410-15-3]). The hydroxyl group of the corresponding 3-acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-ene is tosylated or mesylated and then alkylated with the desired 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine.
The following is prepared analogously to Example 23:
Example 24: 3- (4-Amino-5- (3-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentanol
Example 25: 5- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -3-benzyloxy-2-benzyloxy-methyl-cyclopentanol
A solution of 0.75 g of 5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine (Example 1) and 0.025 g of lithium hydride in 12 ml of dimethylformamide is stirred at 120 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then cooled to room temperature and 0.930 g of 3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo [3.1.0] hexane 1s- (1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha) are added. The mixture is then heated to 145 ° C. with stirring for 3.5 h. The reaction mixture is taken up in ethyl acetate and the organic phase is extracted three times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
The product is purified by means of flash chromatography (dichloromethane / methanol 10: 0.3). <1> H NMR (CDCI3, ppm): 8.22 (s, 1H), 7.4 (m, 15H), 6.9 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 4, 9 (m, 1H), 4.53 (m, 4H), 4.3 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H) ), 2.35 (m, 1H). 3-Benzyloxy-2-benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo [3,1,0] hexane 1s- (1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha) [CAS Reg. No. 110567-22-1] becomes analogous to K. Biggadike et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 255.
Example 26: 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol
A solution of 0.130 g of 5- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanol (Example 25) in 10 ml of methanol / ethyl acetate (1: 1) is mixed with 0.1 ml of 4N hydrochloric acid and 40 mg of palladium-on-carbon (10%) and hydrogenated with hydrogen at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by means of flash chromatography with dichloromethane / methanol (10: 1.5) as the eluent. <1> H NMR (DMSO-d6, ppm): 8.12 (s, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 5.02 (m, 1H), 4.10 (m , 2H), 3.55 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
The following are produced in an analogous manner:
Example 27: 4- [4-Amino-5- (4-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-hydroxymethylcyclopentane-1,3-diol
Example 28: 4- [4-Amino-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-hydroxymethylcyclopentane-1,3-diol
Example 29: 4- [4-Amino-5- (4-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-hydroxymethylcyclopentan-1,3-diol
Example 30: 4- [4-Amino-5- (3-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-hydroxymethylcyclopentan-1,3-diol
Example 31: 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-hydroxymethyl-cyclopentan-ol
a) [7- (4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) cyclopentyl] -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl- amine: In 8 ml of dichloromethane, 0.250 g of 5- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanoI (Example 26) , 0.270 g of tert-butyldimethylsilyl chloride and 0.125 g of imidazole dissolved and stirred for 10 h at room temperature. The reaction mixture is taken up in dichloromethane, washed with saturated aqueous ammonium chloride and water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
The product is purified using flash chromatography (dichloromethane). <1> H NMR (CDCl3, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.4 (m, 15H), 7.0 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 5, 1 (m, 1H), 4.53 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.6 5 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 0.7 (s, 6H), 0.0 (s, 9H).
b) 7- [4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) cyclopentyl] -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylÜ-car bamic acid benzyl ester: 0.405 g of carbobenzoxyimidazolide are dissolved in 18 ml of dichloromethane and cooled to 0 ° C. Then 0.380 g of triethyloxonium tetrafluoroborate are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Then 0.140 g of [7- (4-benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) cyclopentyl] -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 The reaction mixture is taken up in dichloromethane and washed with aqueous ammonium chloride (saturated) and water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and the solvent is stripped off on a rotary evaporator.
The product is purified using flash chromatography (diethyl ether / hexane 8: 2). <1> H NMR (CDCI3, ppm): 8.72 (s, 1H), 7.4 (m, 20H), 7.13 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 5, 15 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.50 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (m, 2H) ), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 0.7 (s, 6H), 0.0 (s, 9H).
c) [7- (4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl) -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylÜ-carbamic acid benzyl ester: in 4 ml of tetrahydrofuran / Dimethylformamide (1: 1) 0.150 g of 7- [4-benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclopentyl] -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidin-4-ylÜ-car bami dic acid benzyl ester dissolved and mixed with 0.030 g of tetrabutylammonium fluoride. The mixture is stirred at 40 ° C. for 4 h and at room temperature for 18 h. The reaction mixture is taken up in ethyl acetate and extracted with water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
The product is purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol 10: 0.3). <1> H NMR (CDCI3, ppm) 8.72 (s, 1H), 7.4 (m, 20H), 7.13 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.9 (m, 1H), 4.53 (m, 4H), 4.3 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H), 2.35 (m, 1H).
d) Thiocarboxylic acid O- [3-benzyloxy-5- (4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] -ester er-O-phenyl ester : In 1 ml pyridine / dichloromethane (1: 1) 0.040 g [7- (4-benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl) -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 4-yl) -carbamic acid benzyl ester dissolved and cooled to 0 ° C. 0.014 ml of O-phenyl chlorothiooformate are added and the solution is stirred at 0 ° C. for 2 h and at room temperature for 3 h. The reaction mixture is taken up in dichloromethane and washed with saturated aqueous ammonium chloride and water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
The product is purified with flash chromatography (diethyl ether / hexane 1: 2). <1> H NMR (CDCI3, ppm): 8.72 (s, 1H), 7.6-6.8 (m, 26H), 6.2 (t, 1H), 5.8 (s, 1H) ), 5.15 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.7 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
e) 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-hydroxymethylcyclopentanol: a solution of 0.050 g thiocarboxylic acid O- [3-benzyloxy-5- (4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] este rO-phenyl ester and 0.03 ml of tributyltin hydride in 3 ml of toluene are mixed with 5 mg of azaisobutyronitrile and stirred at 75 ° C. for 3 h. The reaction mixture is taken up in ethyl acetate and extracted with aqueous ammonium chloride and water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is partitioned between acetonitrile and hexane and the acetonitrile phase is extracted twice with hexane. The acetonitrile phase is evaporated on a rotary evaporator and the residue is dried under high vacuum.
The crude product is dissolved in 5 ml of methanol without further purification and 4 drops of 4N hydrochloric acid and 0.010 g of palladium-on-carbon (10%) are added. It is hydrogenated at normal pressure with hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The product is purified by means of flash chromatography with dichloromethane / methanol (10: 1) as the eluent. <1> H NMR (CD3OD, ppm): 8.1 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 5.4 (m, 1H) ), 4.22 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 1H).
The following are produced in an analogous manner:
Example 32: 4- [4-Amino-5- (4-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-hydroxymethylcyclopentanol
Example 33: 4- [4-Amino-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-hydroxymethylcyclopentanol
Example 34: 4- [4-Amino-7- (3-hydroxy-4-hydroxymethylcyclopentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol
Example 35: 3- [4-Amino-7- (3-hydroxy-4-hydroxymethylcyclopentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol
Example 36: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
(a) 2-Cyclopentylamino-acetophenone: A mixture of 2.0 g of cyclopentylamine, 4.67 g of phenacyl bromide and 7.46 g of powdered potassium carbonate is stirred in 40 ml of ethanol for 1 h under argon at room temperature. Undissolved potassium carbonate is filtered off and washed with ether. The organic phase is washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and gives a brown-orange \ l, which solidifies on standing. The product is used in the next stage without further purification.
(b) 2-Amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenylpyrrole: 0.60 g of sodium is dissolved in 50 ml of absolute ethanol. For this purpose, 1.86 g of malononitrile and then the crude 2-cyclopentylamino-acetophenone, dissolved in 25 ml of ethanol, are added dropwise. After heating at 50 ° C. for 6 h, the mixture is poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The crude product is purified by flash chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 3). <1> H NMR (CDCl3): 1.7-1.95 (m, 6H), 2.08-2.2 (m, 2H), 3.93 (br. M, 2H), 4.25 -4.4 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.58 (d, 2H).
(c) 3-Cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2- (N-aminoformimidato) pyrrole: 1.92 g of crude 2-amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4 are dissolved in 20 ml of triethyl orthoformate -phenylpyrrole and 0.2 ml of acetic anhydride kept at 80 ° C. for 1 h. The dark solution is concentrated and dried in a high vacuum. The residue is taken up in 20 ml of methanol saturated with ammonia and stirred for 60 h at room temperature. The product is evaporated and dried.
(d) 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine: a solution of 2.15 g of 3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2- (N-aminoformimidato ) -pyrrole in 100 ml ethanol and 212 mg sodium ethanolate is heated to reflux for 1 h. After removal of the solvent, purification is carried out by flash chromatography (ethyl acetate / hexane 2: 1). The product is obtained in the form of a brownish solid after crystallization from diethyl ether / pentane. M.p. 123-125 DEG C. <1> H NMR (CDCl3): 1.7-2.0 (m, 6H), 2.2-2.35 (m, 2H), 5.12 (br. S, 2H), 5.15 -5.3 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.33-7.55 (m, 5H), 8.46 (s, 1H).
The following are produced in an analogous manner:
Example 37: 4-Amino-7-cyclohexyl-5- (4-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 38: 4-Amino-7-cyclohexyl-5- (3-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 39: 4-Amino-7-cyclohexyl-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 40: 4-amino-7-cyclopropyl-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine: mp: 140-141 ° C
Example 41: 4-amino-7-cyclohexyl-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine: mp: 166-168 ° C
Example 42: 2- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexanol: mp: 181-183 ° C
Example 43: 2- [3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexylamino] ethanol
(a) 3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone: a mixture of 2.10 g of 4-amino-5-phenyl-7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine and 5.0 ml of cyclohexenone in 50 ml of dimethylformamide are stirred for 5 hours at room temperature, after the main part of dimethylformamide has been taken off, the residue is partitioned between ethyl acetate and water and the combined organic phases are washed three times with water and once washed with brine and dried over sodium sulfate The crude product is purified by flash chromatography (ethyl acetate) After the solvent has been stripped off, the title compound is obtained as a reddish foam. <1> H NMR (CDCI3): 1.7-1.9 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.2-2.33 (m, 2H), 2nd , 33-2.55 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 4.95-5.10 (m, 1H), 5.50 (br. S, 1H), 6 , 99 (s, 1H), 7.32-7.50 (m, 5H), 8.26 (s, 1H).
(b) 4-Amino-7- (1-oxa-4-aza-spiro [4,5] dec-7-yl) -5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine: At room temperature, a solution of 306 mg of 3- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone in 3 ml of absolute ethanol are mixed with 60 μl of ethanolamine. After stirring for 16 hours, the product (mixture of diastereoisomers ) be obtained by filtration of the suspension.
(c) 2- [3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexylamino] ethanol: 150 mg of crude 4-amino-7- (1-oxa -4-aza-spiro [4,5] dec-7-yl) -5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine are dissolved in 10 ml of absolute methanol and 20 mg of sodium borohydride are added. The mixture is worked up after half an hour of stirring at 0 ° C. by dilution with water and extraction with ethyl acetate. Purification by preparative HPLC gives 3- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexan-1-one, as well as the cis and trans forms of the diastereoisomeric title compound.
<1> H NMR (d6-DMSO):
cis diastereoisomer:
1.08-1.15 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.68 (q, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 2, 17 (d, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 4.59-4.67 (m, 1H) , 6.11 (broad, NH), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H), 8.13 (s, 1H).
trans diastereoisomer:
1.40-1.57 (m, 2H), 1.65-1.99 (m, 5H), 2.06 (td, 1H), 2.61 (t, 2H), 3.07 (br. s, 1H), 3.51 (t, 2H), 5.00-5.08 (m, 1H), 6.04 (broad, NH), 7.30-7.37 (m, 1H), 7 , 41-7.51 (m, 5H), 8.13 (d, 1H).
Example 44: 3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexan-1-ol
A suspension of 211 mg of 3- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexanone and 20 mg of sodium borohydride in 5 ml of methanol is stirred at 5 ° C. for 1.5 h . Then it is diluted with water and extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate and concentration in vacuo, the diastereoisomers are separated by means of preparative HPLC.
<1> H NMR (CDCI3):
cis diastereoisomer:
1.32-1.40 (m, 1H), 1.555 (qt, 1H), 1.69 (qd, 1H), 1.805 (dd, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2nd , 08-2.16 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 1H), 3.89 (tt, 1H), 4.78 (tt, 1H), 5.85 (br, NH ), 7.21 (s, 1H), 7.42-7.54 (m, 5H), 8.22 (s, 1H).
trans diastereoisomer:
1.56-1.63 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 3H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H) ), 2.22-2.28 (m, 1H), 4.41 (br. S, 1H), 5.214 (tt, 1H), 5.79 (br. S, NH), 7.18 (s, 1H), 7.41-7.53 (m, 5H), 8.26 (s, 1H).
Analogously, 3- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentan-1-oI (Example 20) can also be prepared
Example 45: [4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-enyl] methanoI
A solution of 47 mg allyl palladium chloride dimer and 136 mg triphenylphosphine in 2 ml tetrahydrofuran (distilled over potassium under argon) is stirred under argon at room temperature for 1 h. A solution of 272 mg of 4-amino-5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in 3 ml of dimethyl sulfoxide (flushed with argon) is added dropwise to the yellow suspension. After 15 min, the mixture is cooled to 0 ° C. and added dropwise with 182 mg (4aR *, 7aR *) - 4,4a, 5,7a-tetrahydrocyclopenta [1,3] dioxin-2-one, dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran (under argon distilled over potassium). After 2 h at 0 ° C., the mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 2 days at room temperature. The reaction solution is then partitioned between water and ethyl acetate and the aqueous phase extracted twice more with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated saline.
Drying over magnesium sulfate and concentration gives a yellow solid, which is purified by means of flash column chromatography (dichloromethane / methanol 19: 1). Pure [4- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-enyl] methanoI is obtained by means of preparative HPLC. <1> H NMR (CDCI3): 1.80 (td, 1H), 2.86 (td, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 5.81 (br. S, 1H), 5.90 (dd, 1H), 6.00-6.05 (m, 1H), 6.19 (dd, 1H) , 7.30 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 5H), 8.19 (s, 1H).
Example 46: 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) - (1,2,4 / 0) -cyclopentan-1,2-dioI
(a) 7- (2,2-Dimethyl-tetrahydro- (1,2,4 / 0) -cyclopenta [1,3] dioxol-5-yl) -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidin-4-yl-amine: A mixture of 187 mg of 4-amino-5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Example 1), 245 mg of powdered potassium carbonate and 543 mg of 18-crown-6 ether in 2 ml of dimethylformamide is stirred at 70 ° C. for 15 minutes. 252 mg of methanesulfonic acid [2,2-dimethyl-tetrahydro- (1,2 / 4) -cyclopenta [1,3] dioxol-5-yl] ester are added dropwise. The mixture is worked up after 5 hours of stirring at 70 ° C. by distributing it between water and ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by flash column chromatography (ethyl acetate / methanol 99: 1). M.p. 194-196 DEG C.
Methanesulfonic acid [2,2-dimethyl-tetrahydro- (1,2 / 4) -cyclopenta [1,3] dioxol-5-yl] -ester can be obtained by mesylation of 2,2-dimethyl-tetrahydro- (1,2 / 4) -cyclopenta [1,3] dioxol-5-ol (R. Steyn, HZ Sabble, Tetrahedron 25, 3579 (1969)).
(b) 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) - (1,2,4 / 0) -cyclopentan-1,2-diol: a solution from 130 mg 7- (2,2-dimethyl-tetrahydro- (1,2,4 / 0) -cyclopenta [1,3] dioxol-5-yl) -5-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl-amine in 5 ml ethanol / water 95: 5 is mixed with 0.5 ml 2N hydrochloric acid and heated to reflux for 1 h. After cooling to room temperature, the mixture is poured onto a mixture of water and ethyl acetate. By adding saturated sodium bicarbonate solution, the aqueous phase is made basic and extracted with ethyl acetate. Drying over magnesium sulfate and concentration give the title compound.
The following are produced in an analogous manner:
Example 47: 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) - (1,2 / 4) -cyclopentan-1,2-dioI
Example 48: 3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclobutyl] methanoI
Example 49: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine:
M.p .: 159-161 ° C
Example 50: 4-Amino-7-cyclopentyl-5- (4-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 51: 4-Amino-7-cyclopentyl-5- (3-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 52: 4-Amino-7-cyclopentyl-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 53: 4-Amino-7-cyclopropyl-5- (4-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 54: 4-Amino-7-cyclopropyl-5- (3-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 55: 4-Amino-7-cyclopropyl-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 56: 4-Amino-7-cyclobutyl-5- (4-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 57: 4-Amino-7-cyclobutyl-5- (3-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 58: 4-Amino-7-cyclobutyl-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Example 59: 2- (4-Amino-5- (4-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexanoI
Example 60:
2- (4-amino-5- (3-hydroxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexanol
Example 61: 2- (4-Amino-5- (3-methoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclohexanoI
Example 62: Acetic acid 2-acetoxy-4- (4-amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-] pyrimidin-7-yl) - (1,4 / 2) -cyclopentyl ester, m.p .: 154-157 DEG C
Example 63: 4- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) - (1-4 / 2) -cyclopentan-1,2-diol, m.p .: 140- 145 DEG C
Example 64: 3- (4-Amino-5-phenyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -cyclobutanecarboxylic acid ethyl ester, mp: 136-142 ° C.
Examples A-B: Pharmaceutical preparations
Example A:
Tablets, each containing 50 mg of active ingredient:
<tb> <TABLE> Columns = 2 composition (10,000 tablets)
<tb> <SEP> active ingredient <SEP> 500.0 g
<tb> <SEP> lactose <SEP> 500.0 g
<tb> <CEL AL = L> Potato starch <SEP> 352.0 g
<tb> <SEP> gelatin <SEP> 8.0 g
<tb> <SEP> talk <SEP> 60.0 g
<tb> <CEL AL = L> Magnesium stearate <SEP> 10.0 g
<tb> <SEP> silicon dioxide (highly disperse) <SEP> 20.0 g
<tb> <SEP> ethanol <CEL AL = L> q.s.
<tb> </TABLE>
The active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of the potato starch and the mixture is moistened with an ethanolic solution of the gelatin and granulated through a sieve. After drying, the rest of the potato starch, the magnesium stearate, the talc and the silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into tablets each having a weight of 145 mg and an active substance content of 50 mg, which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
Example B
Lacquered tablets, each containing 100 mg of active ingredient:
<tb> <TABLE> Columns = 2 composition (1000 lacquer tablets)
<tb> <SEP> active ingredient <SEP> 100.0 g
<tb> <SEP> lactose <SEP> 100.0 g
<tb> <CEL AL = L> corn starch <SEP> 70.0 g
<tb> <SEP> talk <SEP> 8.5 g
<tb> <SEP> calcium stearate <SEP> 1.5 g
<tb> <CEL AL = L> hydroxypropylmethyl cellulose <SEP> 2.36 g
<tb> <SEP> shellac <SEP> 0.64 g
<tb> <SEP> water <CEL AL = L> q.s.
<tb> <SEP> dichloromethane <SEP> q.s.
<tb> </TABLE>
The active ingredient, the lactose and 40 g of the corn starch are mixed. The mixture is moistened and granulated with a paste made from 15 g of corn starch and water (with heating). The granules are dried and the rest of the corn starch, the talc and the calcium stearate are mixed with the granules. The mixture is pressed into tablets (weight: 280 mg each) and these are coated with a solution of hydroxypropylmethylcellulose and shellac in dichloromethane (final weight of the coated tablets: 283 mg each).