KR20010070962A - 유기 인 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I(여기서, B는 화학식 II의 에테르 그룹, 화학식 III의 케토 그룹 또는 5원 또는 6원 화합물이다)의 유기 인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스, 세균, 진균 또는 기생충에 의한 사람 또는 동물 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도 뿐만 아니라 식물에서 살진균제, 살세균제 및 제초제로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III

Description

유기 인 화합물 및 이의 용도 {Phosphorous organic compounds and their use}
본 발명은 유기 인 화합물 및 이의 염, 에스테르 및 아미드 뿐만 아니라 사람 및 동물에서 바이러스, 세균, 진균, 및 기생충에 의한 감염을 치료 및 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도, 및 식물에서 살진균제, 살세균제, 및 제초제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 유기 인 화합물은 포스피노일 유도체, 포스핀산 유도체 및 포스폰산 유도체를 포함한다.
강력한 효능을 가질 뿐만 아니라 다른 약제학적 조성물 및 식물 보호제와 비교해서 감소된 부작용 및 보다 낮은 환경적 영향을 가지며, 결과적으로 사람 건강에 대한 위험도가 보다 낮은, 사람 및 동물의 치료 및 식물 보호를 강화하는 제제를 제공할 중대한 필요성이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 사람 및 동물에서 바이러스, 세균, 진균 및 기생충에 의한 감염에서 광범위하게 사용될 수 있고, 식물에서 제초제로 광범위하게 사용될 수 있으며 상기 조건들을 충족시키는 물질을 제공하는 것이다.
상기 목적은 특허청구범위 제1항에서 정의된 물질 그룹에 의해 매우 놀라운 방식으로 달성된다. 상기 물질 그룹은 바이러스, 세균, 진균 및 단세포성 및 다세포성 기생충에 대한 감염 억제 효과 뿐만 아니라 식물에서 살진균제, 살세균제 및제초제 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 유기 인 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드 및 에스테르의 염에 상응한다.
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실과 치환되지 않은 아실, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼, 할로겐, OX1및 OX2(이때, X1및 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실과 치환되지 않은 아실, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 및 치환된헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는 화학식 II의 에테르 그룹, 화학식 III의 케토 그룹, 및 5 및 6-원 사이클릭 화합물, 특히 환-원(ring-member)으로서 탄소 이외에 산소 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실과 치환되지 않은 아실, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼, 할로겐, OX3또는 OX4(이때, X3또는 X4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼, 실릴, 유기 염기와 무기 염기의 양이온, 특히 주기율표의 1족, 2족 또는 3족 그룹의 금속, 암모늄, 치환된 암모늄, 및 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도되는 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
상기식에서,
A1및 A2(A2는 또한 부재할 수 있다)는 동일하거나 상이하며, 알킬렌 라디칼, 알케닐렌 라디칼 및 하이드록시알킬렌 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
A3및 A4(이들 중 하나 또는 둘 모두는 부재할 수 있다)는 동일하거나 상이하며, 알킬렌 라디칼, 알케닐렌 라디칼 및 하이드록시알킬렌 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IV에 상응하는 화합물이 특히 바람직하다.
상기식에서,
R2는 아세틸 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1은 메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌, 하이드록시에틸렌 및 2-하이드록시프로필렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 헥사데실, 옥타데실 및 OX3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X3및 X4는 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸, 에틸, 헥사데실 및 옥타데실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 둘 모두 존재하는 경우, 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는, 쇄 -A1-O-C(ZY)-는 산소 원자 하나 및 탄소 원자 두 개 또는 세 개(치환체는 포함하지 않음), 특히 바람직하게는 탄소 원자 두 개로 이루어진다.
에테르 화합물 중 특히 바람직한 것은, ((N-포르밀-N-하이드록시아미노)-메톡시)-메틸포스폰산 이나트륨 염, ((N-아세틸-N-하이드록시아미노)-메톡시)-메틸 포스폰산 이나트륨 염, (2-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-에텐옥시)메틸포스폰산이나트륨 염, (2-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)에텐옥시)-메틸포스폰산 이나트륨 염, (3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-2-하이드록시프로폭시)-메틸포스폰산 이나트륨 염, 및 (3-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-2-하이드록시프로폭시)-메틸포스폰산 이나트륨 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 화학식 V에 상응하는 화합물이 바람직하다.
상기식에서,
R2는 아세틸 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1은 메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌, 하이드록시메틸렌, 하이드록시에틸렌 및 2-하이드록시프로필렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 부재하거나 메틸렌이고,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 헥사데실, 옥타데실 및 OX3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X3및 X4는 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸, 에틸, 헥사데실 및 옥타데실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 둘 모두가 존재하는 경우, 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는, 쇄 -A1-CO-A2-는 탄소 원자 두 개 내지 네 개(치환체는 포함하지 않음), 특히 바람직하게는 탄소 원자 세 개로 이루어진다.
상기 화합물 중에서, 2-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소에틸포스폰산 이나트륨 염, 2-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-1-옥소에틸포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-아세틸 -N-하이드록시아미노)-1-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소-2-프로페닐-포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-1-옥소-2-프로페닐포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소-3-하이드록시부틸포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-1-옥소-3-하이드록시부틸-포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노) -2-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-2-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-메틸부틸포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-메틸프로필포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-부틸포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-프로필포스폰산 이나트륨 염이 특히 바람직하다.
사이클릭 화합물에서, 아미노 그룹 및 인 원자는 환의 임의의 C 원자에 결합할 수 있다. 그러나, 아미노 그룹 및 인 원자가 추가의 원자 하나에 의해 분리되어 있는 두 개의 C 원자에 결합되어 있는 화합물이 바람직하다. 헤테로사이클릭 화합물에서, 두 개의 탄소 원자는 바람직하게는 하나의 헤테로원자에 의해 분리된다.
하기 화합물이 특히 바람직하다.
상기 정의들의 구체적인 특성 및 이의 적합한 예가 하기에 기재된다.
"아실"은 유기 카복실산, 카본산, 카밤산 또는 티오산 또는 각각의 제시한 산에 상응하는 이미드산으로부터의 산, 또는 유기 설폰산으로부터의 산으로부터 유래되는 치환체이며, 이때 각각의 경우, 이러한 산은 분자내에 지방족, 방향족 및/또는 헤테로사이클릭 그룹 뿐만 아니라 카바모일 또는 카밤이미도일을 포함한다.
상기 아실의 적합한 예는 하기에 제시된다.
지방족 산으로부터 유래되는 아실 라디칼은 지방족 아실 그룹으로서 명명되며 다음을 포함한다:
알카노일(예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등);
알케노일(예를 들면, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 등);
알킬티오알카노일(예를 들면, 메틸티오아세틸, 에틸티오아세틸 등);
알칸 설포닐(예를 들면, 메실, 에탄 설포닐, 프로판 설포닐 등);
알콕시카보닐(예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐 등);
알킬카바모일(예를 들면, 메틸카바모일 등);
(N-알킬)-티오카바모일(예를 들면, (N-메틸)-티오카바모일 등);
알킬카밤이미도일(예를 들면, 메틸카밤이미도일 등);
옥살로;
알콕살릴(예를 들면, 메톡살릴, 에톡살릴, 프로폭살릴 등).
지방족 아실 그룹의 상기 예에서, 지방족 탄화수소 부분, 특히 알킬 그룹 및 알칸 라디칼은 임의로, 아미노, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), 하이드록시, 하이드록시이미노, 카복시, 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 알콕시카보닐, 아실아미노(예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노 등), 아실옥시(예를 들면, 아세톡시, 벤조일옥시 등) 등과 같은 적합한 치환체 하나 이상을 함유할 수 있다. 상기 치환체를 갖는 바람직한 지방족 아실 라디칼은 예를 들면, 아미노, 카복시, 아미노, 및 카복시, 할로겐, 아실아미노 등으로 치환된 알카노일이다.
치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹을 갖는 산으로부터 유래되는 아실 라디칼(이때, 아실 라디칼은 페닐, 톨루일, 자일릴, 나프틸 등을 포함할 수 있다)은 방향족 아실 라디칼로서 명명된다. 적합한 예는 하기와 같다:
아로일(예를 들면, 벤조일, 톨루오일, 자일로일, 나프토일, 프탈로일 등);
아르알카노일(예를 들면, 페닐아세틸 등);
아르알케노일(예를 들면, 신나모일 등);
아릴옥시알카노일(예를 들면, 페녹시아세틸 등);
아릴티오알카노일(예를 들면, 페닐티오아세틸 등);
아릴아미노알카노일(예를 들면, N-페닐글리실 등);
아렌 설포닐(예를 들면, 벤젠 설포닐, 토실 bzw. 톨루엔 설포닐, 나프탈렌 설포닐 등);
아릴옥시카보닐(예를 들면, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등);
아르알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐 등);
아릴카바모일(예를 들면, 페닐카바모일, 나프틸카바모일 등);
아릴글리옥실로일(예를 들면, 페닐글리옥실로일 등).
방향족 아실 라디칼의 제시된 예에서, 방향족 탄화수소 부분(특히, 아릴 라디칼) 및/또는 지방족 탄화수소 부분(특히, 알칸 라디칼)은 임의로, 알킬 그룹 및 알칸 라디칼의 적합한 치환체로서 이미 언급된 것과 같은 적합한 치환체 하나 이상을 함유할 수 있다. 특히, 특별한 치환체를 갖는 바람직한 방향족 아실 라디칼의 예로서, 할로겐 및 하이드록시로 치환된 아로일, 또는 할로겐, 아실옥시, 및 하이드록시, 하이드록시이미노, 디할로겐알카노일옥시이미노로 치환된 아실옥시 및 아르알카노일로 치환된 아로일 뿐만 아니라, 아릴티오카바모일(예를 들면, 페닐티오카바모일 등); 아릴카밤이미도일(예를 들면, 페닐카밤이미도일 등)을 언급할 수 있다.
헤테로사이클릭 아실 라디칼은 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 산으로부터 유래되는 아실 라디칼로서 이해된다.
이는 헤테로사이클릭 카보닐(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 방향족 또는 지방족 5 내지 6원 헤테로사이클이며, 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터의 헤테로원자 하나 이상을 갖는다)(예를 들면, 티오페닐, 푸로일, 피롤카보닐, 니코티노일 등); 헤테로사이클릭 알카노일(여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 5 내지 6원이며, 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터의 헤테로원자 하나 이상을 갖는다)(예를 들면, 티오페닐-아세틸, 푸릴아세틸, 이미다졸릴프로피오닐, 테트라졸릴아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸 등) 등을 포함한다.
헤테로사이클릭 아실 라디칼의 상기 예에서, 헤테로사이클 및/또는 지방족 탄화수소 부분은 임의로, 알킬 및 알칸 그룹으로 적합한 것으로 언급된 것과 동일한, 적합한 치환체 하나 이상을 함유할 수 있다.
"알킬"은 특별한 언급이 없는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 4급-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은, 탄소수 9 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다.
"하이드록시알킬"은 특별한 언급이 없는 한, 적어도 하나의 하이드록시 그룹, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 하이드록시 그룹을 포함하는, 탄소수 9 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다.
"알케닐"은 특별한 언급이 없는 한, 예를 들면, 비닐, 프로페닐(예를 들면, 1-프로페닐, 2-프로페닐), 1-메틸프로페닐, 2-메틸프로페닐, 부테닐, 2-에틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐 같은, 탄소수 9 이하의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 포함한다.
"알키닐"은 특별한 언급이 없는 한, 탄소수 9 이하의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼을 포함한다.
사이클로알킬은 바람직하게는 임의로 치환된 C3-C7-사이클로알킬을 나타내며, 가능한 치환체는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등이다.
아릴은 임의로 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예를 들면,불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등과 같은 적합한 치환체 하나 이상을 함유할 수 있는, 페닐, 나프틸 등과 같은 방향족 탄화수소 라디칼이다.
"아르알킬"은 벤질, 펜에틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등과 같은 모노-, 디-, 트리페닐알킬을 포함하며, 이때 방향족 부분은 임의로, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등과 같은 적합한 치환체 하나 이상을 함유할 수 있다.
"알킬렌"은 탄소수 9 이하의 화학식 -(CnH2n)-(여기서, n은 1 내지 9의 정수이다)으로 나타낼 수 있는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 이소프로필에틸렌, 헥사메틸렌 등과 같은, 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹을 포함한다. 바람직한 알킬렌 라디칼은 탄소수 4 이하의, 예를 들면, 트리메틸렌 같은 탄소 원자 3개를 갖는 라디칼이 특히 바람직하다.
"알케닐렌"은 화학식 -(CnH2n-2)-(여기서, n은 2 내지 9의 정수이다)로 나타낼 수 있는 탄소수 9 이하의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌 그룹, 예를 들면, 비닐렌, 프로페닐렌(예를 들면, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌), 1-메틸프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 부테닐렌, 2-에틸프로페닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 등을 포함한다. 알케닐렌 라디칼은 특히 바람직하게는 탄소수 5 이하, 특히 탄소 원자 3개를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 1-프로페닐렌이다. 수소원자는 또한 예를 들면, 할로겐 라디칼 같은 치환체로 교체될 수 있다.
"하이드록시알킬렌"은 탄소수 9 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 라디칼을 포함할 수 있으며, 이때, 하나 이상의 선택된 탄소원자는 하이드록시 그룹으로 치환된다. 상기 라디칼은 화학식 -(CnH2n-z)(OH)z-(여기서, n은 1 내지 9의 정수이며, z는 n과 동일하거나 보다 작은 정수이다)로 나타낼 수 있다. 상기 하이드록시알킬렌 그룹의 적합한 예는 하이드록시메틸렌, 하이드록시에틸렌(예를 들면, 1-하이드록시에틸렌 및 2-하이드록시에틸렌), 하이드록시트리메틸렌(예를 들면, 1-하이드록시트리메틸렌, 2-하이드록시트리메틸렌 및 3-하이드록시트리메틸렌), 하이드록시테트라메틸렌(예를 들면, 2-하이드록시테트라메틸렌), 2-하이드록시-2-메틸트리메틸렌, 하이드록시펜타메틸렌(예를 들면, 2-하이드록시펜타메틸렌), 하이드록시헥사메틸렌(예를 들면, 2-하이드록시헥사메틸렌) 등을 포함한다. 탄소수 4개 미만의 저급 하이드록시알킬렌이 특히 바람직하며, 특히 탄소수 3의 저급 하이드록시알킬렌, 예를 들면, 2-하이드록시트리메틸렌이 바람직하다. 수소원자는 또한 예를 들면, 할로겐 라디칼 같은 치환체로 교체될 수 있다.
B로 대표될 수 있는 5 및 6원 사이클릭 화합물은 방향족 또는 지방족일 수 있으며 예를 들면, 탄소수 7 이하의 알킬 그룹 및 하이드록시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
B로 대표될 수 있고 탄소 이외에 환 원(ring member)으로서 헤테로원자 하나 이상을 함유할 수 있는 5 및 6원 헤테로사이클릭 화합물은 포화되거나 포화되지 않을 수 있다. 예로는 아직산, 디아직산, 아직산, 디아직산, 아졸란, 디아졸란, 아졸, 디아졸, 옥솔란, 디옥솔렌, 옥솔, 디옥솔, 옥식산, 디옥식산, 옥식신 및 디옥식신이 있다. 이들은 지방족 또는 방향족일 수 있으며 예를 들면, 탄소수 7개 미만의 알킬 그룹 및 하이드록시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, 라디칼 X3및 X4를 선택하여 포스포노 그룹 또는 포스피노 그룹상에 에스테르를 형성시킬 수 있다. 화학식 I, IV 내지 IX에 따른 화합물의 에스테르의 적합한 예는 적합한 모노 및 디에스테르이며, 상기 에스테르의 바람직한 예는 알킬에스테르(예를 들면, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 헥실에스테르 등); 아르알킬 에스테르(벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 벤조하이드릴 에스테르, 트리틸 에스테르 등); 아릴 에스테르(예를 들면, 페닐 에스테르, 톨루일 에스테르, 나프틸 에스테르 등); 아로일알킬 에스테르(예를 들면, 펜아실 에스테르 등); 및 실릴 에스테르(예를 들면, 트리알킬할로겐실릴, 디알킬디할로겐실릴, 알킬트리할로겐실릴, 디알킬아릴할로겐실릴, 트리알콕시할로겐실릴, 디알킬아르알킬할로겐실릴, 디알콕시할로겐실릴, 트리알콕시할로겐실릴 등) 등을 포함한다.
상기 에스테르와 함께, 알칸 및/또는 아렌 부분은 임의로, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 니트로 등과 같은 적합한 치환체 하나 이상을 함유할 수 있다.
X3및 X4는 바람직하게는 주기율표의 1족, 2족 또는 3족 그룹의 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 또는 암모늄 화합물이며, 이는 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도된다. 다시 말해서, 유기 또는 무기 염기를 갖는 유기 인 화합물의 염화합물(예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 암모늄 염, 마그네슘 염, 트리에틸아민 염, 에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, 에틸렌디아민 염, N,N'-디벤질에틸렌 디아민 염 등) 뿐만 아니라 아미노산을 갖는 염(예를 들면, 아르기닌 염, 아스파르트산 염, 글루타민산 염 등) 등이 형성된다.
화학식 I 내지 IX에 따른 본 발명에 따른 화합물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 벤조산 등과 같은, 유기 또는 무기산의 암모늄 염 같은 이의 양성자화된 형태상으로 존재할 수 있다.
화학식 I, IV 내지 IX에 따른 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면, 이중 결합 또는 키랄 그룹 R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, A1, A2, A3, A4및헤테로사이클을 함유하는 그룹에 대한 공간적 이성체의 출현을 가능하게 한다. 본 발명은 따른 화합물의 용도는 순수한 물질로서 및 이의 혼합물로서 둘 모두의 모든 공간적 이성체를 포함한다.
유기 인 화합물은 사람 및 동물에서의 바이러스, 세균, 단세포성 및 다세포성 기생충 및 진균에 의해 야기되는 감염의 치료적 및 예방적 처리에 특히 적합하다.
화합물은 단세포성 기생충(원생 생물), 특히 말라리아 및 수면병의 병원균 뿐만 아니라 샤가병(Chagas's disease), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 아메바성 이질(amoebic dysentery), 리슈마니아증(leishmaniasis), 트리코모나스증(trichomoniasis), 육포자충증(sarcocystosis), 아칸트아메바증(acanthamebiasis), 네글레리아증(naegleriasis), 콕시디아증(coccidiasis), 지알디아증(giardiasis) 및 람블편모충증(lambliosis)의 병원균에 대해 효과적이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 말라리아 예방제로서, 및 수면병 뿐만 아니라 샤가병, 톡소플라스마증, 아메바성 이질, 리슈마니아증, 트리코모나스증, 뉴모시스토시스병(pneumocystosis), 발란티듐증(balantidiasis), 크립토스포리디아증 (cryptosporidiasis), 육포자충증, 아칸트아메바증, 네글레리아증, 콕시디아증, 지알디아증 및 람블편모충증의 예방제로서 특히 적합하다.
본 발명에 따른 활성제는 특히 다음 세균에 대해 사용될 수 있다:
프로피오니박테리아세애 과의 세균, 특히 프로피오니박테리움 속, 특히 프로피오니박테리움 아크네스 종;
악티노마이세타세애 과의 세균, 특히 악티노마이세스 속;
코리네박테리움 속의 세균, 특히 코리네박테리움 이프테리애 종 및 코리네박테리움 슈도튜베르쿨로시스 종;
마이코박테리아세애 과의 세균, 마이코박테리움 속, 특히 마이코박테리움 레프래 종, 마이코박테리움 튜베르쿨로시스, 마이코박테리움 보비스 및 마이코박테리움 아비움 종;
클라미디아세애 과의 세균, 특히 클라미디아 트라코마티스 및 클라미디아 프시타치 종;
리스테리아 속의 세균, 특히 리스테리아 모노사이토게네스 종;
에리시펠트릭스 루시오파티애 종의 세균;
클로스트리디움 속의 세균;
여시니아 속의 세균; 여시니아 페스티스, 여시니아 슈도튜베르쿨로시스, 여시니아 엔테로콜리티카 및 여시니아 루크케리 종;
마이코플라스마타세애 과의 세균, 마이코플라스마 및 유레아플라스마 속, 특히 마이코플라스마 뉴모니애 종;
브루셀라 속의 세균;
보르데텔라 속의 세균;
네이세리아세애 과의 세균, 특히 네이세리아 및 모락셀라 속, 특히 네이세리아 메닝기티데스, 네이세리아 고노로에애 및 모락셀라 보비스 종;
비브리오나세애 과의 세균, 특히 비브리오, 에어로모나스, 플레시오모나스 및 포토박테리움 속, 특히 비브리오 콜레래, 비브리오 안귈라룸 및 에어로모나스 살모니시다스 종;
캄필로박터 속의 세균, 특히 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜라이 및 캄필로박터 페투스 종;
헬리코박터 속의 세균, 특히 헬리코박터 필로리 종;
스피로캐타세애 및 렙토스피라세애 과의 세균, 특히 트레포네마, 보렐리아 및렙토스피라 속, 특히 보렐리아 버그도르페리;
악티노바실러스 속의 세균;
레지오넬라세애 과의 세균, 레지오넬라 속;
리케트시아세애 및 바르토넬라세애 과의 세균;
노카르디아 및 로도코커스 속의 세균;
더마토필러스 속의 세균;
슈도모나다세애 과의 세균, 특히 슈도모나스 및 크산토모나스 속;
엔테로박테리아세애 과의 세균, 특히 에스케리치아, 클레브시엘라, 프로테우스, 프로비덴시아, 살모넬라, 세라티아 및 시겔라 속;
파스퇴렐라세애 과의 세균, 특히 헤모필러스 속;
마이크로코카세애 과의 세균, 특히 마이크로코커스 및 스타필로코커스 속;
스트렙토코카세애 과의 세균, 특히 스트렙토코커스 및 엔테로코커스 속; 및
바실라세애 과의 세균, 특히 바실러스 및 클로스트리디움 속.
따라서, 유기 인 화합물은 동물에서의 디프테리아, 여드름(acne vulgaris), 리스테리아증, 단독(erysipelas), 사람 및 동물에서의 가스 괴저(gas gangrene), 사람 및 동물에서의 클로스트리디움 셉티쿰에 의해 야기되는 질환, 사람 및 동물에서의 결핵, 사람 및 동물에서의 한센병(leprosy) 및 추가의 마이코박테리움증, 동물에서의 파라결핵증, 사람 및 동물에서의 페스트, 장간막림프절염(mesenterial lymphadenitis) 및 슈도튜베르쿨로시스(pseudotuberculosis), 사람 및 동물에서의 콜레라, 레지오넬라증 및 보렐리아증, 사람 및 동물에서의 렙토스피라증, 사람 및 동물에서의 매독 및 캄필로박터 장염, 동물에서의 모락셀라 각결막염(keratoconjunctivitis) 및 장막염(serositis), 동물 및 사람에서의 브루셀라증, 사람 및 동물에서의 탄저병, 사람 및 동물에서의 방선균증, 동물에서의 분기균증(streptotrichosis), 앵무새병(psittacosis)/조류병(ornithosis), 발칸인플루엔자(Q-fever), 에를리히증(ehrlichiosis)의 치료에 적합하다.
또한, 위장관 궤양의 헬리코박터 박멸 치료에 유리하다.
추가로, 부가적인 항생제와 혼용하여 상기 언급된 질환의 치료에 또한 사용할 수 있다. 다른 감염 억제제, 특히 이소니아자이드, 리팜피신, 에탐부톨, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 프로티온아미드 및 다프손과의 혼합 제제는 결핵의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 활성제는 또한 특히, 하기 바이러스의 감염에 사용할 수 있다:
파르보비리대: 파르보 바이러스, 데펜도 바이러스, 덴소 바이러스; 아데노비리대: 아데노 바이러스, 마스트아데노 바이러스, 아비아데노 바이러스; 파포바비리대: 파포바 바이러스, 특히 유두종 바이러스(소위 사마귀 바이러스), 폴리오마 바이러스, 특히 JC 바이러스, BK 바이러스 및 미오파포바 바이러스; 헤르페스 바이러스: 모든 헤르페스 바이러스, 특히 단순 포진 바이러스, 바리젤라-조스터 바이러스, 사람 사이토메갈로 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 모든 사람 헤르페스 바이러스, 사람 헤르페스 바이러스 6, 사람 헤르페스 바이러스 7, 사람 헤르페스 바이러스 8; 폭스비리대: 폭스 바이러스들, 오르토폭스, 파라폭스, 연속종 바이러스 (molluscum contagiosum virus), 아비폭스 바이러스, 카프리폭스 바이러스, 레포리폭스 바이러스; 모든 원발성 간친화성 바이러스, 간염 바이러스: A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, F형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스; 헤파드나 바이러스: 모든 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스; 피코르나비리대: 피코르나 바이러스, 모든 엔테로 바이러스, 모든 폴리오 바이러스, 모든 콕삭키 바이러스, 모든 에코 바이러스, 모든 리노 바이러스, A형 간염 바이러스, 아프토 바이러스; 칼시비리대: E형 간염 바이러스; 레오비리대: 레오 바이러스, 오르비 바이러스, 로타 바이러스; 토가비리대: 토가 바이러스, 알파 바이러스, 루비 바이러스, 페스티 바이러스, 루벨라 바이러스; 플라비비리대: 플라비 바이러스, ESME 바이러스, C형 간염 바이러스; 오르토믹소비리대: 모든 인플루엔자 바이러스; 파라믹소비리대: 파라믹소 바이러스, 모르빌리 바이러스, 뉴모 바이러스, 홍역(measles) 바이러스, 유행성 이하선염(mumps) 바이러스; 라브도비리대: 라브도 바이러스, 광견병 바이러스, 리자 바이러스, 수포성 구내염 바이러스; 코로나비리대: 코로나 바이러스; 분야비리대: 분야 바이러스, 나이로 바이러스, 플레보 바이러스, 우우쿠 바이러스, 한타 바이러스; 아레나비리대: 아레나 바이러스, 림프구성 맥락뇌막염 바이러스(lymphocytic choriomeningitis virus); 레트로비리대: 레트로 바이러스, 모든 HTL 바이러스, 사람 T-세포 백혈병 바이러스, 온코르나 바이러스, 스푸마 바이러스, 렌티 바이러스, 모든 HI 바이러스; 필로비리대: 마르버그 및 에볼라 바이러스; 지발성 바이러스 감염, 프리온; 종양 바이러스, 백혈병 바이러스.
따라서, 본 발명에 따른 유기 인 화합물은 하기 바이러스성 감염을 극복하는데 적합하다:
사람에서 종양, 특히 유두종 바이러스에 의해 야기되는 생식 기관에서의 종양을 예방하기 위한 유두종 바이러스의 박멸, JC 바이러스 및 BK 바이러스의 박멸, 헤르페스 바이러스의 박멸, 카포시육종 치료를 위한 사람 헤르페스 바이러스 8의 박멸, 이식 전 사이토메갈로 바이러스의 박멸, 이식 전 엡스타인-바르 바이러스의 박멸과 엡스타인-바르 바이러스 관련 종양을 예방하기 위한 엡스타인-바르 바이러스의 박멸, 만성 간 질환 치료 및 간암과 간경변 예방을 위한 간염 바이러스의 박멸, 심근증 환자에서 콕삭키 바이러스 박멸, 진성 당뇨병 환자에서 콕삭키 바이러스 박멸, 사람 및 동물에서 면역계 약화 바이러스의 박멸, AIDS 환자에서 2차 감염의 치료, 호흡기관의 바이러스 유래 염증(후두 유두종, 과형성증, 비염, 인두염, 기관지염, 폐렴)의 치료, 감각기관의 염증(각결막염)의 치료, 신경계의 염증(척수회백질염, 수막뇌염, 뇌염, 아급성 경화성범뇌염, 진행성 다발성 백질뇌증, 림프구맥락수막염)의 치료, 위장관의 염증(구내염, 치은구내염, 식도염, 위염, 위장염, 설사 유발 질환)의 치료, 간 및 담낭계의 염증(간염, 담관염, 간세포암종)의 치료, 림프 조직의 염증(단핵증, 림프절염)의 치료, 조혈계 염증의 치료, 생기 기관의 염증(이하선염성 고환염)의 치료, 피부 염증(사마귀, 피부염, 포진성 구순염, 발열, 대상포진(herpes zoster), 대상포진(shingles))의 치료, 점막 염증(유두종, 결막 유두종, 과형성증, 이형성증)의 치료, 심장/혈관계 염증(동맥염, 심근염, 심내막염, 심막염)의 치료, 신장/요도관계 염증의 치료, 생식기관 염증(항문 성기 병변, 사마귀, 항문 성기 사마귀, 급성 콘딜로마, 이성형증, 유두종, 자궁경부 이형성증, 첨형 콘딜로마, 사마귀양 표피이형성증)의 치료, 운동 기관 염증(근염, 근육통)의치료, 우제류 동물에서의 발 및 구강 질환의 치료, 콜로라도 진드기열의 치료, 뎅기 증후군의 치료, 출혈열의 치료, 초여름 수막뇌염(FSME)의 치료 및 황열의 치료.
기술된 화합물, 즉 화학식 I, IV 내지 IX에 따른 유기 인 화합물 및 포스포노 그룹 또는 포스피노 그룹상에서 형성된 이의 에스테르 및 아미드 뿐만 아니라 이의 염은 세균, 진균, 바이러스, 단세포성 및 다세포성 기생충에 대한 강력한 세포독성 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 사람 및 동물에서의 바이러스, 세균, 기생충 및 진균에 의해 야기되는 감염성 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 바이러스, 세균, 기생충 및 진균에 의한 질환의 예방제, 특히, 말라리아의 예방제 및 수면병의 예방제로서 적합하다.
일반적으로, 약제학적으로 허용되는 염, 아미드, 에스테르, 에스테르의 염을 포함하는 본 발명에 따른 유기 인 화합물 또는 적용시 본 발명에 따른 화합물 용도를 제공하는 다른 화합물 즉, 대사산물 또는 분해 산물, 또는 소위 "프로드럭" 모두는 모든 적합한 방식(비독성인 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합)으로 공지된 감염 억제제와 마찬가지로 투여를 위해 제형화시킬 수 있다.
아미노하이드로포스폰산 유도체의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, p-톨루엔 설폰산 같은 무기 또는 유기산의 암모늄 염 같이 양성자화된 형태에서 화학식 I, IV 내지 IX의 화합물을 형성하는 염을 포함한다.
X3및 X4의 적합한 선택에 의해 형성되는 염은 특히, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 암모늄 염, 에탄올아민 염, 트리에틸아민 염, 디사이클로헥실아민 염, 및 아르기닌 염, 아스파르트산 염, 글루탐산 염 같은 아미노산 염이 적합하다.
물질의 활성은 시험 시스템에서 결정된다. 상기 시스템은 시험관내에서 세균, 기생충, 바이러스, 진균 또는 식물의 성장 억제를 측정함을 기초로 한다. 상기 목적을 위해서, 당해 분야에 숙련자에게 일부 공지된 시험 공정을 사용한다.
항-말라리아 활성을 측정하기 위해서, 예를 들면, 혈액 배양에서 말라리아 기생충 성장의 억제를 측정한다.
항-세균 활성을 측정하기 위해서, 예를 들면, 배양 배지 또는 액체 배양에서의 세균 성장 억제를 측정한다.
항-바이러스 활성의 측정은 세포 배양물에서 바이러스 요소의 형성 억제에 기초한다.
살진균 활성의 측정은 배양 배지 및 액체 배양에서의 진균 성장 억제에 기초한다.
조사하고자 하는 미생물 중 일부는 동물 모델만에서 조사할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명자들은 상응하는 모델을 사용한다.
시험관내 측정 시스템에서 효능을 나타내는 물질은 추가로 생체내 모델에서 조사한다.
항-기생충, 항바이러스 또는 살진균 활성은 추가로 적합한 동물 모델에서 평가한다.
제초제 활성의 스크리닝은 표준 조건에서 조류 시스템 및 식물의 이소프렌방출 측정으로 결정한다.
약제학적으로 유효한 제제는 분배 단위의 약제학적 제제 형태로 제조할 수 있다. 이는, 상기 제제가 개별적인 부분, 예를 들면, 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 좌제 및 앰풀제의 형태로 존재할 수 있으며, 이의 활성 성분 함량은 단독 투여량의 분수 또는 배수량에 상응함을 의미한다. 분배 단위는 예를 들면, 1, 2, 또는 4개 단독 투여량 또는 단독 투여량의 1/2, 1/3, 또는 1/4의 양을 함유할 수 있다. 단독 투여량은 바람직하게는 1회 적용 동안 투여되며 일반적으로 1일 투여량의 전체, 1/2 또는 3/4에 상응하는 양의 활성 성분을 함유한다.
비독성, 불활성인 약제학적으로 적합한 담체는 모든 종류의 고체, 반고체 또는 약체 희석제, 충전제 및 제형화 보조제를 의미하는 것으로 이해된다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌제, 용제, 현탁제 및 유제, 페이스트, 연고제, 겔, 크림, 로션, 분말 및 스프레이는 바람직한 약제학적 제제로서 언급된다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제는 활성 성분 이외에, (a) 충전제 및 희석제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 사탕수수, 글루코오스, 만니톨 및 규소산, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, (c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 분산제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜, 또는 (a)내지 (i)하에서 언급된 물질들의 혼합물 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 불투명화제를 포함하는 통상적인 제피제 및 성형제로 제공될 수 있으며, 또한 함께 사용되어 이들은 활성 성분 또는 활성 성분들만을 방출시키거나 임의로 지속적인 방출과 함께 바람직하게는 장내 특정 부분에서 방출시킬 수 있으며, 이때, 예를 들면, 중합체 물질 및 왁스를 포매성(embedding) 화합물로서 사용할 수 있다.
또한, 활성 성분 또는 활성 성분들은 임의로 상기 언급된 부형제 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
활성 성분 또는 활성 성분들 이외에, 좌제는 또한 통상적인 수용성 또는 수 불용성 부형제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 지방(예를 들면, 코코아 지방) 및 고급 에스테르(예를 들면, C16-지방산을 갖는 C14-알콜) 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 성분 이외에, 연고제, 페이스트, 크림 및 겔은 통상적인 부형제, 예를 들면, 동물성 또는 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규소산, 활석 및 산화아연 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 성분 이외에, 분말 및 스프레이는 통상적인 부형제, 예를 들면, 락토오스, 활석, 규소산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 통상적인취제(blowing agent), 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
활성 성분 이외에, 용제 및 유제는 용매, 가용화제 및 배출촉진제(emulgator)(예를 들면, 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 글리세롤 포르말, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이러한 물질의 혼합물)을 함유할 수 있다.
용제 및 유제는 또한 비경구 적용을 위한 멸균 상태의 혈액 등장 형태로 존재할 수 있다.
활성 성분 이외에, 현탁제는 액체 희석제(예를 들면, 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜), 현탁제(예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르), 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이러한 물질의 혼합물 같은 통상적인부형제를 함유할 수 있다.
상기 언급된 제형은 또한 염료, 보존제, 냄새 및 방향 개선 부가제(예를 들면, 페퍼민트 오일 및 유칼립투스 오일) 및 감미제(예를 들면, 사카린)을 함유할 수 있다.
화학식 I, IV 내지 IX의 활성제는 상기 언급된 약제학적 제제중에, 바람직하게는, 전체 혼합물의 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량%의 농도로 존재해야만 한다.
화학식 I, IV 내지 IX의 화합물 이외에, 약제학적 제제는 또한 추가의 약제학적 제제를 함유할 수 있다.
본 화합물은 항미생물, 항바이러스, 항진균 및 항기생충 활성을 갖는 본원에 기술된 물질과 함께 사용할 수 있다. 이미 확인된 치료 용도를 갖거나 여전히 사용되고 있는 화합물이 특히 상기 그룹에 속한다. 문헌[Red List or Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. Auflage 1998 Schattauer Verlag]에 기재되거나 인터넷 주소http://www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/ hrm129.html상에 기재된 물질이 특히 본 목적에 적합하다. 특히, 페니실린 유도체들, 벤질 페닐실린(페닐실린 G), 페녹시 페니실린, 이속사졸릴 페니실린, 아미노 페니실린, 암피실린, 아목시실린, 바캄피실린, 카복시 페니실린, 티카르실린, 테모실린, 아시알아미노 페니실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 메실리남, 세팔로스포린, 세파졸린 그룹, 세푸록심 그룹, 세폭시틴 그룹, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 라타모세프, 플로모세프, 세포탁심 그룹, 세포지딤, 세프타지딤 그룹, 세프타지딤, 세프피롬, 세페핌, 잔류 세팔로스포린, 세프설로딘, 세포페라존, 세팔렉신 그룹의 오랄세팔로스포린, 로라카르베프, 세프프로질, 확장된 스펙트럼의 신규한 오랄세팔로스포린, 세픽심, 세프포독심 프록세틸, 세푸록심 악세틸, 세페타메트, 세포티암 헥세틸, 세프디니르, 세프티부텐, 다른 β-락탐 항생제, 카르바페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 비아페넴, 마즈트레오남, β-락타마제 억제제, 칼불란산/아목시실린, 클라불란산/티카르실린,설박탐/암피실린, 타조박탐/피페라실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 롤리테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 클로람페니콜, 아미노글리코사이드, 겐타미신, 토브라마이신, 네틸미신, 아미카신, 스펙티노마이신, 마크롤라이드, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 디리트로마이신, 스피라마이신, 조사마이신, 린코사미드, 클린다마이신, 푸시딕산, 글리코펩타이드 항생제, 반코마이신, 테코플라닌, 프리스티나마이신 유도체, 포스포마이신, 항미생물성 폴산 길항제, 설폰아미드, 공-트리목사졸, 트리메토프림, 다른 디아미노피리미딘 설폰아미드 배합물, 니트로푸란, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 자이라제 억제제(퀴놀론), 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 페플록사신, 로메플록사신, Bay Y3118, 니트로이미다졸, 항미생물제, 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 에탐부톨, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 프로티온아미드, 테리지돈, 다프손, 클로파지민, 국부 항생제, 바시트라신, 티로트리신, 폴리믹신, 네오마이신, 카나마이신, 파로모마이신, 무피로신, 항바이러스제, 어사이클로비어, 간시클로비어, 아지도티미딘, 디다노신, 잘시타빈, 티아시티딘, 스타부딘, 리바비린, 이독스우리딘, 트리플루리딘, 포스카르네트, 아만타딘, 인터페론, 티볼 유도체, 프로테이나제 억제제, 항진균제, 폴리엔, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 아졸, 방부 처리용 아졸, 미코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, UK-109.496, 국부 적용을 위한 아졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 비포나졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 시클로피록솔아민, 톨나프테이트, 나프티핀, 테르비나핀, 아모롤핀,안트라퀴논, 베툴린산, 세미안트라치논, 크산톤, 나프토퀴논, 아리아미노알콜, 퀴닌, 퀴니딘, 메플로퀸, 할로판트린, 클로로퀸, 아모디아퀸, 아크리딘, 벤조나프티리딘, 메파크린, 피론아리딘, 다프손, 설폰아미드, 설파독신, 설팔렌, 트리메토프림, 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 디아미노피리미딘, 피리메타민, 프리마퀸, 아미노퀴놀린, WR 238,605, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클린다마이신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 아르테미시닌, 디하이드로아르테미시닌, 10b 아르테 메테르, 아르테 에테르, 아르테 수네이트, 아토바쿠온, 수라민, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 스티보글루코네이트-나트륨, 펜트아미딘, 암포테리신 B, 메트로니다졸, 클리오퀴놀, 메벤다졸, 니클로사미드, 프라지쿠안텔, 피란텔, 티아벤다졸, 디에틸카르바마진, 이베르멕틴, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 피페라진, 엠보네이트가 [사용될] 수 있다.
또한, 유기 인 화합물은 설폰아미드, 설파독신, 아르테미시닌, 아토바쿠온, 키닌, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메플로퀸, 할로판트린, 피리메타민, 아르메신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 프로구아닐, 메트로니다졸, 프라지쿠안틸, 니클로사미드, 메벤다졸, 피란텔, 티아벤다졸, 디에틸카르바진, 피레라진, 피리비눔, 메트리포네이트, 옥삼니퀸, 비티오놀 또는 수라민 또는 이러한 물질 중 일부와 혼합하여 약제학적 제제중에 존재할 수 있다.
상기 언급된 약제학적 제제는 통상적인 방식으로 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 활성 성분 또는 활성 성분들을 부형제 또는 부형제들과 혼합함으로써 제조된다.
상기 언급된 제제는 사람 및 동물에서 경구적으로, 직장내로, 비경구적으로(정맥내로, 근육내로, 피하로), 조내로, 질내로, 복막내로, 국부적으로(산제, 연고제, 점적제) 사용될 수 있으며 와(cavity), 구(orifice)에서의 감염을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 적합한 제제는 주사 용제, 경구 치료용 용제 및 현탁제, 겔, 주입제, 유제, 연고제 또는 점적제이다. 안과학적 및 피부학적 제형, 은 및 기타 염, 귀약, 눈 연고제, 산제 또는 용제는 국부적인 치료용으로 사용할 수 있다. 동물에 있어서, 흡수는 적합한 제형 중 음식 또는 음료수를 통해 일어날 수 있다. 또한, 겔, 산제, 정제, 서방성 정제, 예비혼합물, 농축물, 과립, 펠렛, 정제, 볼리(boli), 캡슐제, 에어로졸, 스프레이, 흡입제를 사람 및 동물에서 사용할 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면, 플라스틱 물질(국부적인 치료용 플라스틱 쇄), 콜라겐 또는 골 접합제 같은 다른 담체 물질내로 혼입할 수 있다.
일반적으로, 사람 및 가축 의약 모두에서, 바람직한 결과를 달성하기 위해서 화학식 I, IV 내지 IX의 활성 성분 또는 활성 성분들을 임의로 수 개의 개별적인 투여량 형태로서, 대략 0.05 내지 600, 바람직하게는 0.5 내지 200㎎/㎏ 체중/24시간의 전체량으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 개별적인 투여량은 약 1 내지 약 200, 특히 1 내지 60㎎/㎏ 체중의 양으로 활성 성분 또는 활성 성분들을 함유한다. 그러나, 상기 언급된 투여량을 벗어날 수도 있으며 이는 치료하고자 하는 환자의 특성 및 체중, 질환의 특성 및 중증도, 약제학적 조성물의 특성 및 방법과 적용 뿐만 아니라 투여 시간 또는 간격에 따른다.
따라서, 일부 경우에는, 상기 언급된 양 미만의 활성 성분을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 상기 언급된 양의 활성 성분을 초과해야만 한다. 당해 분야의 숙련자는 전문가적 경험에 의해 각각의 경우의 활성 성분의 최적 투여량 및 투여 방법을 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 식품 또는 식품 제제 또는 음료수와 함께 통상적인 농도 및 제제로 동물에 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 식물에서 살세균제, 살진균제 및 제조제로서 효과적으로 사용될 수 있다.
대개, 당해 분야의 숙련자는 본 발명에 따른 물질을 제조하기 위해 선택해야 할 합성 방법을 알고 있다. 본 발명의 화합물 합성의 하기하는 일부 방법은 예로서 제공된다.
하기 화합물의 가능한 합성 방법
상기식에서,
R은 H 또는 Na+이고,
X는 -CH2-이며 Y는 없다(5원 환) : 실시예 1,
X는 -CH2-이며 Y는 -CH2-이다(6원 환) : 실시예 2,
X는 -O-이며 Y는 없다(5원 환) : 실시예 3,
X는 -O-이며 Y는 -CH2-이다(6원 환) : 실시예 4,
X는 -NH-이며 Y는 없다(5원 환) : 실시예 5, 또는
X는 -NH-이며 Y는 -CH2-이다(6원 환) : 실시예 6
실시예 1
3-옥소-사이클로펜틸포스폰산 디에틸에스테르 1(a)
트리메틸실릴트리플레이트 0.52mmol을 0℃에서 디클로로메탄 5㎖ 중 디에틸포스파이트 11.4mmol 및 N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드 12.4mmol에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 2-사이클로펜텐-1-온 0.52mmol을 동일한 온도에서 적가하고 교반을 1시간 동안 계속한다. 에놀실란 중간체 생성물을 1N HCl 3㎖로 가수분해시키고 3시간 동안 교반시킨다. 유기상을 분리하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 농축시킨다. 조 생성물을 SiO2상에서 크로마토그래피하고, 바람직한 분획을 농축시키면, 양호한 수율로 융점0.25torr= 104℃인 3-(포스폰산 디에틸에스테르)-사이클로펜텐-1-온(a)이 수득된다[비교: I. Mori, Y. Kimura, T. Nakano, S. Matsunaga, G. Iwasaki, A. Ogawa, K. Hayakawa, Tetrahedron Letters 1997, 38,3543-46, R.G. Harvey, Tetrahedron 1966, 22, 2561-73 and E. Ohler, E. Zbiral, Liebigs Ann. Chem. 1991, 229-36].
3-(포스폰산 디에틸에스테르)-사이클로펜타논 옥심 1(b)
THF 중에 용해시킨 N,O-비스-(트리메틸실릴)-하이드록시아민 1.41mmol을 또한 THF 중에 용해시킨 광유 중 35% 칼륨하이드라이드 150㎎의 현탁액에 적가하고 -78℃로 냉각시킨다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. -78℃에서 THF 중 3-옥소펜틸포스폰산 디에틸에스테르(a) 1.34mmol을 이에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시킨 후, 빙냉시킨 축축한 10% 암모늄 클로라이드 용액 40㎖에 부가하고 각각 메틸렌 클로라이드 30㎖로 3회 추출한다. 혼합한 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거한다. 또한, 옥심 1을 추가 정제없이 전환시킬 수 있다[비교: R.V. Hoffman, G.A. Buntain, Synthesis 1987, 9, 831-33 or an alternative preparation: T. Kawada, T. Tsushima, Heterocycles, 1989, 28, 573-578].
3-N-(하이드록시아민)사이클로펜틸포스폰산 디에틸에스테르 1(c)
나트륨 시아노하이드라이드 보레이트(NaBH3CN)을 추가의 정제없이 사용한다. 소량의 메탄올에 용해시킨 옥심 1(b) 4mmol에 브로모크로졸 그린 2방울을 공급하고, 황색에서 녹색으로의 변색이 관찰될 때까지 6N KOH를 적가한다. NaBH3CN 3mmol을 부가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 녹색에서 황색으로의 변색이 관찰될 때까지 메탄올/HCl을 적가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 물 10㎖에 부가하고 6N KOH를 사용하여 pH를 10 초과로 조정한다. 수성상을 NaCl로 포화시키고 용액을 각각 클로로포름 10㎖로 5회 추출한 후, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 제거한다. 황색에서 적색으로 변색된 조 생성물을 SiO2상에서 크로마토그래피 할 수 있다[비교: R.F. Borch, M.D. Bernstein, H.D. Durst, J Am Chem Soc 1971, 93, 2897-904].
3-N-(하이드록시아민)-사이클로펜틸포스폰산 1(d)
농축된 HCl 130㎖를 빙냉과 함께 에스테르 1(c) 0.06mol에 부가하고 환류하에서 격렬한 교반과 함께 6시간 동안 가열한다. 냉각 후, 황갈색 용액을 감압하에서 농축하고, 물 약 30㎖에 넣고 거의 무색 용액이 생성될 때까지 활성탄으로 처리한다. 이를 다시 감압하에서 농축하고, 물 약 30㎖에 넣고 NaHCO3로 pH를 4 내지 5로 조정한다. 베이지색 침전물을 여과시키고 물/에탄올로 세척할 수 있다. 61% 수율에 상응하는 생성물 0.037mol이 형성된다. 재결정화는 필요하지 않다.
3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-사이클로펜틸포스폰산 일나트륨 염 1(e)
0℃에서 5 내지 10분 동안 포름산 2㎖를 아세트산 무수물 4㎖에 적가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 용액을 다시 0℃로 냉각시킨다. 3-N-(하이드록시아민) 사이클로펜틸포스폰산(d) 0.02mol을 40 내지 50℃ 미만으로 가열하는 동안 포름산 약 6㎖에 용해시키고 0℃에서 상기 용액에 적가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이후, 감압하에 이를 오일로 농축시키고, 물에 넣어 감압하에서 농축시킨다. 상기 방법을 3회 수행한다. 수성 용액에서, 1N HaOH를 사용하여 pH를 4.5 내지 5로 조정한다. 생성되는 오일을 알콜 상을 제거하면서 수회 동안 이소프로판올에서 추출한다. 가열하에서 모두 용해될 때까지 잔사를 메탄올에 넣고, 생성물을 에탄올로 침전시킨다. 조 생성물을 여과시킨 후, 다시 메탄올/에탄올로부터 1회 재결정화할 수 있다.
실시예 2
3-옥소-사이클로헥실포스폰산 디에틸에스테르 2(a)
0℃에서 트리메틸실릴트리플레이트 0.52mmol을 디클로로메탄 5㎖ 중 디에틸포스파이트 11.4mmol 및 N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드 12.4mmol에 적가한다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 2-사이클로헥센-1-온 0.52mmol을 이에 적가하고 1시간 동안 교반시킨다. 에놀실란 중간체 생성물을 3시간 동안 교반시키면서 1N HCl 3㎖를 사용하여 가수분해시킨다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 SiO2상에서 크로마토그래피할 수 있으며 바람직한 분획을 농축시키면, 95% 수율의 3-옥소-사이클로헥실포스폰산 디에틸에스테르 2(a)가 수득된다[비교: I. Mori, Y. Kimura, T. Nakano, S.Matsunaga, G. Iwasaki, A. Ogawa, K. Hayakawa, Tetrahedron Letters 1997, 38, 3543-46].
3-(포스폰산 디에틸에스테르)사이클로헥사논 옥심 2(b)
2(b)는 1(b)와 유사하게 합성할 수 있다.
3-N-(하이드록시아민)-사이클로헥실포스폰산 디에틸에스테르 2(c)
나트륨 시아노하이드라이드 보레이트(NaBH3CN)를 추가의 정제없이 사용한다. 소량의 메탄올에 용해시킨 옥심 2(b) 4mmol에 브로모크레졸 그린 2방울을 부가하고 황색에서 녹색으로의 변색이 관찰될 때까지 6N KOH를 이에 적가한다. NaBH3CN 3mmol을 부가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고 녹색에서 황색으로의 변색이 관찰될 때까지 메탄올/HCl을 적가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 물 10㎖에 부가하고 6N KOH를 사용하여 pH를 10 초과로 조정한다. 수성상을 NaCl로 포화시킨 후, 용액을 각각 클로로포름 10㎖로 5회 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 제거한다. 황색에서 적색으로 변색된 조 생성물을 SiO2상에서 크로마토그래피할 수 있다.
3-N-(하이드록시아민)-사이클로헥실포스폰산 2(d)
2(d)는 농축된 HCl을 사용하여 1(c)의 가수분해와 유사하게 50% 이상의 수율로 수득된다.
3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)사이클로헥실포스폰산 일나트륨 염 2(e)
2(e)의 제조는 1(e)를 참조한다.
실시예 3
2,5-디클로로테트라하이드로푸란 3(a)
-35℃의 온도에서, 클로린 142g을 테트라클로로메탄 80㎖ 중 무수 THF 72g으로 축합시키고, 이를 질소로 희석한다. 이후, 이를 교반하에서 8 내지 9시간 동안 UV-램프에 노출시킨다. 전환을 완결시킨 후, CCl4를 감압하에서 제거한다. 생성물을 우선 -50℃로 냉각시킨 고진공하의 콘덴서내로 축합시키고, 물 젯트 진공(water jet vaccum)에서 후속적으로 분획화시킨다. 융점12torr= 61 내지 64℃인 2,5-디클로로테트라하이드로푸란 60g을 수득한다[비교: H. Gross, Chem. Ber 1962, 95, 83-90].
5-클로로테트라하이드로푸릴-2-(포스폰산 디-3급-부틸에스테르) 3(b)
THF 90㎖ 중에 용해시킨 디-3급-부틸포스파이트 31g(160mmol)을 0℃에서 무수 THF 60㎖ 중 (광유중) 80% NaH 5.0g의 현탁액에 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 무수 THF 120㎖ 중에 용해시킨 2,5-디-클로로테트라하이드로푸란135mmol을 동일한 온도에서 적가한다. 반응 용액을 환류하에서 20시간 동안 가열시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 추출물 2,5-디클로로테트라하이드푸란의 분해 산물로 오염되어 있는 오일을 수득하고, 이를 SiO2상에서 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다[비교: K. Baczko, W-Q, Liu, B.P. Roques, C. Garbay-Jauregiuiberry, Tetrahedron 1996, 52, 2021-30].
5-클로로테트라하이드로푸릴-2-포스폰산 3(c)
3급-부틸에스테르 3(b) 0.9mmol, 트리플루오로아세트산 10㎖, 아니솔 4.5mmol 및 메틸렌 클로라이드 10㎖을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이후, 물 10㎖를 이에 적가하고 건조해 질 때까지 농축시킨다. 생성되는 오일을 메탄올 및 클로로포름으로부터 재결정화시킬 수 있다[비교: T.R. Burke Jr., Z-H, Li, J.B. Bolen, V.E. Marquez, J. Med. Chem. 1991, 34, 1577-81].
3급-부틸에스테르 3(b)의 가수분해는 또한 실온에서 트리플루오로아세트산을 부가함으로써 벤젠에서[비교: Chem. Ber. 1975, 108, 1732-44], 또는 또한 순수한 트리플루오로아세트산에서[비교: Phosphrus, sulfur and silicium and relatted elements 1991, 61, 183-84] 환류하에 가열함으로써 달성할 수 있다.
포르모하이드록삼산 3(d)
이는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 4406]의 방법에 따라 하이드록시아민 하이드로클로라이드, 칼륨 클로라이드 및 칼륨 하이드록사이드로부터 제조되며, 이들 모두는 추가의 정제없이 사용된다. 포르모하이드록삼산: 융점: 74 내지 77℃.
O-트리메틸실릴포르모하이드록삼산 3(e)
THF 중에 용해시킨 포르모하이드록삼산 1 당량을 실온에서 2일 동안 트리메틸클로르실란 1 당량과 함께 트리에틸아민을 부가하면서 교반시킨다. O-트리메틸실릴포르모하이드록삼산을 소량 수득하고 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
5-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-테트라하이드로푸릴-2-포스폰산 3(f)
5-클로로테트라하이드로푸릴-2-포스폰산을 실온에서 4시간 동안 무수 디메틸포름아미드 중 O-트리메틸실릴포르모하이드록삼산 2배 과량과 함께 교반시킨다. 물을 사용하여 반응을 종결시킨 후, 감압하에 농축시키고, 물에 넣고 다시 농축시킨 후, 셀룰로오스 상에서 오일을 크로마토그래피한다.
실시예 4
2,6-디클로로테트라하이드로피란 4(a)
글루타르알데하이드 25% 수용액 1㎏을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 진공하에서 증류시켜 글루타르알데하이드를제거한다(융점13torr=74 내지 75℃).
무수 하이드로클로르산을 격렬한 교반하에서 -25℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 700㎖ 중에 용해시킨 글루타르알데하이드 200g의 용액내로 도입하며, 이때 온도는 -15℃ 미만으로 유지시킨다. -40℃에서 8시간 동안 정치시킨 후, 0℃로 가열하고 물에서 분리한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 휘발성 성분을 감압하에 제거시키고 최종적으로 2,6-디클로로테트라피란 (a)을 증류시킨다(융점0.01=37 내지 39℃)[비교: K. Dimroth, W, Kinzebach, M. Soyka, Chem. Ber. 1966, 99, 2351-60].
6-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-테트라하이드로피릴-2-포스폰산 4(f)
피란 유도체 4를 3하에서 기술된 바와 같이, 2,6-디클로로테트라하이드로피란으로부터 제조할 수 있다.
실시예 5
5-(옥소-피롤리딘-2-일)-포스폰산 디에틸에스테르 5(a)
5-옥소-피롤리딘 유도체 5(a)를 문헌[J. Oleksyszyn, E. Gruszecka, P. kafafarski, P. Mastalerz, Monatsh. Chem. 1982, 113, 59-72]에 기술된 방법에 따라 다음의 합성 순서에 의해 수득할 수 있다: 트리에틸포스파이트 및 3-클로로카보닐-프로피온산 메틸에스테르를 4-(디에톡시-포스포릴)-4-옥시-부티르산 메틸에스테르로 전환시킨다. 이를 4-옥소 위치를 옥심을 통해 아민으로 전환시킨다. 4-아미노-4-(디에톡시포스포릴)부티르산 메틸에스테르를 30분 동안 가열하여 추출물 화합물 5-(옥소-피롤리딘-2-일(-포스폰산 디에틸에스테르 5(a)로 폐환시킨다.
5-티오노피롤리딘-2-포스폰산 디에틸에스테르 5(b)
옥소 화합물 5(a) 10mmol을 가열하에서 자일롤 중 P4S10에 의해 티오 화합물 5(b)로 전환시킨다. 반응을 완결시킨 후 여전히 뜨거운 자일롤 층을 제거한 후 생성물을 실리카 겔산 상에서 크로마토그래피한다.
5-피롤리돈 옥심-2-포스폰산 디에틸에스테르 5(c)
하이드록시아민을 NaHCO35.5g을 부가함으로써 메탄올 20㎖ 중에 현탁시킨 하이드록시아민 하이드로클로라이드 4.5g으로부터 분리시킨다. 메탄올에 용해시킨 5-티온피롤리딘 5(b) 5g을 이에 부가한다. 용액을 H2S의 형성이 완결될 때까지 가열한다(약 12시간). 이후, 메탄올을 증류시키고 잔사를 추가 정제없이 추가로 전환시킨다[비교: H. Behringer, H. Meier, Liebigs Ann. Chem. 1957, 607, 67-91].
5-(N-하이드록시아미노)-피롤리딘-2-포스폰산 디에틸에스테르 5(d)
옥심 5(c)의 하이드록시아민 5(d)로의 환원은 1(c)의 제조 방법에 따라서 달성한다. 조 생성물은 적색을 나타내며, 이는 용매로서 메탄올을 사용하여 활성탄상에서 여과시켜 제거할 수 있다.
5-(N-하이드록시아미노)-피롤리딘-2-포스폰산 5(e)
포스폰산 디에틸에스테르 5(d)를 포스포디에스테라제 2g 미만의 양으로 가수분해시킬 수 있으며, 이는 카복시메틸셀룰로오스 상에서 피복된다[비교: I.A. Natchev, Liebigs Ann Chem 1988, 861-867 and I.A, Natchev, Tetrahedron 1988, 44, 1511-22].
5-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-피롤리딘-2-포스폰산 5(f)
하이드록시아민의 질소원자에서 N-포르밀-N-하이드록시아민 5(e)의 부위 특이적인(regiospecific) 형성은 또한 비스-포르밀화를 초래한다. 포르밀화를 위한 제제로서, 1,3,5-트리포르밀-헥사하이드로-1,3,5-티리아진[1,3,5,7-테트라아자 아다만탄 및 포름산으로부터 생성됨, 비교: E.N. Gate, M.D. Threadgill, M.F.G. Stevens, D. Chubb, L.M. Vickers, J. Med. Chem. 1986, 29, 1046-52], N-포르밀이미다졸 뿐만 아니라 또한 포름산/아세트산 무수물이 사용된다. 5(e)는 현재까지는 크로마토그래피에 의해 물질중 순수하게 분리시킬 수 없다.
실시예 6
피페리딘-2-온-6-포스폰산 디에틸에스테르 6(a)
6. 5-아미노-5-(디에톡시포스포릴)펜탄산을 가열하면, 6(a)로 폐환된다.
추가의 단계는 또한 5-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-피롤리딘-2-포스폰산 5(e)의 제조와 유사하다. 또한, 6-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-피페리딘-2-포스폰산6은 또한 현재까지는 물질내에서 수득하지 못한다.
실시예 7a
화학식 HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2(여기서, R은 H 또는 Na+이며, X는 -CH2-CH2-C(=O)-이다)의 화합물의 제조
3-클로로프로피오닐-포스폰산-디메틸에스테르
트리메틸포스파이트 1 당량을 5℃에서 3-클로로프로피온산 클로라이드 0.5mol에 적가하고, 주위 온도로 가열하고 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 생성물은 양호한 수율로 형성되며 오일 펌프 진공에서 증류시킬 수 있다[참조와 유사: R. karaman, A. Goldblum, E. Breuer, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1989, 765-774; preparation of β-chloropropionic acid chloride. 비교: T. Bruylants, Bull. Soc. Chim. Belg. 1949, 58, 319].
3-(N-하이드록시아미노)-프로피오닐포스폰산 디메틸에스테르
우선, 물 75㎖에 용해시킨 나트륨 하이드록사이드 0.8mol, 다음으로 메탄올 75㎖ 및 후속적으로 3-클로로프로피오닐 포스폰산 디메틸에스테르 0.1mol을 빙냉과 함께 물 100㎖ 중 하이드록시아미노하이드로클로라이드 0.8mol의 용액에 적가한다.40℃의 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 메탄올을 감압하에서 제거하고, 생성되는 수성 용액을 NaHCO3로 포화시키고, 부산물을 톨루올로 세척하여 제거하고 생성물을 메틸렌클로라이드로 진탕시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 실온에서 감압하에서 여과하여 제거한다. 3-(N-하이드록시아미노)프로피오닐포스폰산 디메틸에스테르가 잔류한다.
3-(N-하이드록시아미노)-프로피오닐포스폰산
트리메틸실릴브로마이드 0.2mol을 무수 아세토니트릴 100㎖ 중 3-(N-하이드록시아미노)-프로피오닐포스폰산 디메틸에스테르 0.1mol의 용액에 천천히 부가한다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 용액을 농축시키고 메탄올 50㎖에 넣는다. 30분 동안 교반시킨 후, 다시 농축시킨다. 3-(N-하이드록시아미노)-프로피오닐포스폰산을 추가로 정제없이 전환시킬 수 있다[참조와 유사: R. Karaman, A. Goldblum, E. Breuer, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1989, 765-774].
3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-프로피오닐포스폰산 일나트륨 염
포름산 2㎖를 0℃에서 아세트산 무수물 4㎖에 적가하고, 동일한 온도에서 10동안 및 실온에서 15분 동안 교반시키고, 다시 0℃로 냉각시킨 후, 포름산에 용해시킨 3-(N-하이드록시아미노)프로피오닐포스폰산 0.02mol을 0℃에서 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 오일을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 60℃까지 가열하고 에탄올/이소프로판올의 혼합물을 부가한다.백색 고체가 침전되며, 이를 다시 한번 메탄올에 용해시키고 추가로 이소프로판올을 부가하여 에탄올로부터 재결정화시킬 수 있다.
대안으로, 하기 합성 방법을 따를 수 있다: β-알라닌의 산 클로라이드를 트리에틸포스파이트를 사용하여 3-아미노프로피오닐포스폰산 디에틸에스테르로 전환시킨다[비교: B.A. Arbuzov, M.V. Zolotova, Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1964, 1701-04]. 후속적으로, 생성되는 2급 아민을 디메틸디옥시란에 의해 N-포르밀-N-하이드록시아미노포스폰산 에스테르로 산화시키기 위해서 포르밀화시킬 수 있다. 가수분해는 상기된 바와 같이 수행할 수 있다.
실시예 7b
화학식 HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2(여기서, R은 H 또는 Na+이며 X는 -CH2-CH(OH)-C(=O)-이다)의 화합물의 제조
3-클로로프로피오닐 클로라이드 대신에, 아크릴산이 생성되고, 산 클로라이드로 전환시켜 과산으로 에폭시화하며, 에폭사이드는 라디칼적으로 개환되어 3-클로로-2-하이드록시프로피오닐클로라이드를 수득한다. 이는 실시예 7a에서와 같이 전환시킬 수 있다.
실시예 7c
화학식 HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2(여기서, R은 H 또는 Na+이며 X는 -CH2-CH2-O-CH2-이다)의 화합물의 제조
(2-클로로에톡시)메틸-포스폰산-디에틸에스테르
1-클로로-2-클로로메톡시에탄[제조 방법 비교: B. Castro, Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 1533-40]을 환류하에서 마이클 아르부조브 반응에서 트리에틸포스파이트를 사용하여 (2-클로르-에톡시)메틸포스폰산 디에틸에스테르로 전환시킨다.
(2-아지도-에톡시)메틸-포스폰산-디에틸에스테르
(2-클로로에톡시)메틸-포스폰산 디에틸에스테르 0.02㎖, 테트라부틸암모늄브로마이드 3mmol 및 나트륨 아지드 2.5g을 환류하에서 4시간 동안 톨루올 50㎖에서 가열한다. 냉각시킨 후, 이를 각각 물 25㎖로 3회 세척한다. 수성상을 톨루올로 추출할 수 있다. 혼합한 톨루올 상을 나트륨 설페이트상에 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. 황색 오일이 잔류한다[참조 비교: K. Eger, E.M. Klunder, M. Schmidt, J. Med. Chem. 1994, 37 3057-61; 또한 비교: A. Holy, I. Rosenberg, Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 2190-210].
(2-아미노에톡시)메틸-포스폰산 디에틸에스테르
톨루올 5㎖에 용해시킨 상기 수득된 오일(24mmol)을 30분 동안 톨루올 35㎖중 트리페닐포스핀 36mmol 용액에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후,물 50㎖를 부가하고, 15분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 상을 분리한다. 수성상을 수회 에테르로 세척하고 농축시킨다. 메탄올의 도움으로 극미량의 물이 존재한다. 황색 오일이 잔류한다[문헌 비교: K. Eger, E.M. Klunder, M. Schmidt, J. Med. Chem. 1994, 37, 3057-61].
[2-(N-하이드록시아미노)-에톡시]메틸-포스폰산 디에틸에스테르
(2-아미노에톡시)메틸포스폰산 디에틸에스테르는 문헌에 공지된 상응하는 산화 방법(예를 들면, 디메틸디옥시란 또는 벤조일퍼옥사이드)에 의해 작은 수율로 상응하는 하이드록시아민으로 전환시킬 수 있다.
[2-(N-하이드록시아미노)-에톡시]메틸-포스폰산
문헌[K-L. Yu, J.J. Bronson, H. Yang, A. Patick, M. Alam, V. Brankovan, R. Datema, M.J.M. Hitchcock, J.C. Martin, J. Med. Chem. 1992, 35, 2958-2969]을 참조하여, 무수 메틸렌클로라이드 5㎖중 [2-(N-하이드록시아미노)-에톡시]메틸포스폰산 디에틸에스테르 0.5mol 및 2,4,6-콜리딘 1mol을 0℃의 온도에서 1시간 동안 아르곤하에서 교반시킨다. 실온에서 16시간 동안 정치시킨 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 수성 아세톤에 넣고 14시간 동안 교반시킨다. 후속적으로, 이를 1N NaOH에 넣고 100℃까지 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 농축시키고 조 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
[2-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-에톡시]메틸-포스폰산 일나트륨 염
포르밀화는 실시예 7a의 기술과 유사하게 수행할 수 있다.
실시예 7d
화학식 HC(=O)-N(OH)-X-PO(OR)2(여기서, R은 H 또는 Na+이며 X는 -CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-C(=O)-이다)의 화합물의 제조
X에 대한 출발점은 문헌에 공지된 트레오닌산, 트레오스/에리트로오스 또는 2,3,4,4-테트라클로로부티릴클로라이드(Cl2C-CHCl-CHCl-COCl)일 수 있다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 유기 인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드, 및 에스테르의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실과 치환되지 않은 아실, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼, 할로겐, OX1및 OX2(이때, X1및 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실과 치환되지 않은 아실, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B는 화학식 II의 에테르 그룹, 화학식 III의 케토 그룹, 및 5 및 6-원 사이클릭 화합물, 특히 환-원(ring-member)으로서 탄소 이외에 산소 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실과 치환되지 않은 아실, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼, 할로겐, OX3또는 OX4(이때, X3또는 X4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알킬과 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 하이드록시알킬과 치환되지 않은 하이드록시알킬, 치환된 아릴과 치환되지 않은 아릴, 치환된 아르알킬과 치환되지 않은 아르알킬, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알케닐과 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 26개 이하를 갖는 치환된 알키닐과 치환되지 않은 알키닐, 치환된 사이클로알킬과 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 라디칼과 치환되지 않은 헤테로사이클릭 라디칼, 실릴, 유기 염기와 무기 염기의 양이온, 특히 주기율표의 1족, 2족 또는 3족 그룹의 금속, 암모늄, 치환된 암모늄, 및 에틸렌 디아민 또는 아미노산으로부터 유도되는 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
    화학식 II
    화학식 III
    상기식에서,
    A1및 A2(A2는 또한 부재할 수 있다)는 동일하거나 상이하며, 알킬렌 라디칼, 알케닐렌 라디칼 및 하이드록시알킬렌 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    A3및 A4(이들 중 하나 또는 둘 모두는 부재할 수 있다)는 동일하거나 상이하며, 알킬렌 라디칼, 알케닐렌 라디칼 및 하이드록시알킬렌 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IV에 상응함을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 IV
    상기식에서,
    R2는 아세틸 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1은 메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌, 하이드록시에틸렌 및 2-하이드록시프로필렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소, 메틸, 에틸, 헥사데실, 옥타데실 및 OX3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    X3및 X4는 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸, 에틸, 헥사데실 및 옥타데실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 둘 모두 존재하는 경우, 동일하거나 상이할 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, 2-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소에틸포스폰산 이나트륨 염, 2-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-1-옥소에틸포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-아세틸 -N-하이드록시아미노)-1-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소-2-프로페닐-포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-1-옥소-2-프로페닐포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-1-옥소-3-하이드록시부틸포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-1-옥소-3-하이드록시부틸-포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노) -2-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 3-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-2-옥소프로필포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-메틸부틸포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-메틸프로필포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-부틸포스폰산 이나트륨 염, 4-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-3-옥소-2-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-프로필포스폰산 이나트륨 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 V에 상응함을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 V
    상기식에서,
    R2는 아세틸 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A3은 메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌, 2-하이드록시프로필렌, 하이드록시메틸렌및 하이드록시에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A4는 부재하거나 메틸렌이고,
    R3은 수소, 메틸, 에틸, 헥사데실, 옥타데실 및 OX3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    X3및 X4는 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸, 에틸, 헥사데실 및 옥타데실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 둘 모두가 존재하는 경우, 동일하거나 상이할 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, ((N-포르밀-N-하이드록시아미노)-메톡시)-메틸포스폰산 이나트륨 염, ((N-아세틸-N-하이드록시아미노)-메톡시)-메틸 포스폰산 이나트륨 염, (2-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-에텐옥시)메틸포스폰산 이나트륨 염, (2-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)에텐옥시)-메틸포스폰산 이나트륨 염, (3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-2-하이드록시프로폭시)-메틸포스폰산 이나트륨 염, (3-(N-아세틸-N-하이드록시아미노)-2-하이드록시프로폭시)-메틸포스폰산 이나트륨 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B는 아미노 그룹 및 인 원자가 다른 원자 하나에 의해서만 분리되어 있는 두 개의 탄소원자에 결합되어 있는 사이클릭 화합물임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, B는 아미노 그룹 및 인 원자가 하나의 헤테로원자에 의해서만 분리되어 있는 두 개의 탄소 원자에 결합되어 있는 헤테로사이클릭 화합물임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 유기 인 화합물이 화학식 VI, VII, VIII 및 IX의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기식에서,
    X1은 H이고,
    R2는 아세틸 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    X3및 X4는 동일하거나 상이하며, 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸, 에틸, 헥사데실 및 옥타데실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  9. 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 유기 인 화합물 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 설폰아미드, 설파독신, 아르테미시닌, 아토바쿠온, 치닌, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메플로퀸, 할로판트린, 피리메타민, 아르메신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 프로구아닐, 메트로니다졸, 피라지쿠안틸, 니클로사미드, 메벤다졸, 피란텔, 티아벤다졸, 디에틸카바진, 피페라진, 피리비눔, 메트리포네이트, 옥삼니퀸, 비티오놀 및 서라민으로 이루어진 그룹으로부터의 성분 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제10항에 있어서, 페니실린, 벤질 페닐실린(페닐실린 G), 페녹시 페니실린, 이속사졸릴 페니실린, 아미노 페니실린, 암피실린, 아목시실린, 바캄피실린, 카복시 페니실린, 티카르실린, 테모실린, 아시알아미노 페니실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 메실리남, 세팔로스포린, 세파졸린 그룹, 세푸록심 그룹, 세폭시틴 그룹, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 라타목세프, 플로목세프, 세포탁심 그룹, 세포지딤, 세프타지딤 그룹, 세프타지딤, 세프피롬, 세페핌, 잔류 세팔로스포린, 세프설로딘, 세포페라존, 세팔렉신 그룹의 오랄세팔로스포린, 로라카르베프, 세프프로질, 확장된 스펙트럼의 신규한 오랄세팔로스포린, 세픽심, 세프포독심 프록세틸, 세푸록심 악세틸, 세페타메트, 세포티암 헥세틸, 세프디니르, 세프티부텐, 다른 β-락탐 항생제, 카르바페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 비아페넴, 마즈트레오남, β-락타마제 억제제, 칼불란산/아목시실린, 클라불란산/티카르실린, 설박탐/암피실린, 타조박탐/피페라실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 롤리테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 클로람페니콜, 아미노글리코사이드, 겐타미신, 토브라마이신, 네틸미신, 아미카신, 스펙티노마이신, 마크롤라이드, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 디리트로마이신, 스피라마이신, 조사마이신, 린코사미드, 클린다마이신, 푸시딕산,글리코펩타이드 항생제, 반코마이신, 테코플라닌, 프리스티나마이신 유도체, 포스포마이신, 항미생물성 폴산 길항제, 설폰아미드, 공-트리목사졸, 트리메토프림, 다른 디아미노피리미딘 설폰아미드 배합물, 니트로푸란, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 자이라제 억제제(퀴놀론), 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 페플록사신, 로메플록사신, Bay Y3118, 니트로이미다졸, 항미생물제, 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 에탐부톨, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 프로티온아미드, 테리지돈, 다프손, 클로파지민, 국부 항생제, 바시트라신, 티로트리신, 폴리믹신, 네오마이신, 카나마이신, 파로모마이신, 무피로신, 항바이러스제, 어사이클로비어, 간시클로비어, 아지도티미딘, 디다노신, 잘시타빈, 티아시티딘, 스타부딘, 리바비린, 이독스우리딘, 트리플루리딘, 포스카르네트, 아만타딘, 인터페론, 티볼 유도체, 프로테이나제 억제제, 항진균제, 폴리엔, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 아졸, 방부 처리용 아졸, 미코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, UK-109.496, 국부 적용을 위한 아졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 비포나졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 시클로피록솔아민, 톨나프테이트, 나프티핀, 테르비나핀, 아모롤핀, 안트라퀴논, 베툴린산, 세미안트라치논, 크산톤, 나프토퀴논, 아리아미노알콜, 퀴닌, 퀴니딘, 메플로퀸, 할로판트린, 클로로퀸, 아모디아퀸, 아크리딘, 벤조나프티리딘, 메파크린, 피론아리딘, 다프손, 설폰아미드, 설파독신, 설팔렌, 트리메토프림, 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 디아미노피리미딘, 피리메타민, 프리마퀸, 아미노퀴놀린, WR 238,605, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클린다마이신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 아르테미시닌, 디하이드로아르테미시닌, 10b 아르테 메테르, 아르테 에테르, 아르테 수네이트, 아토바쿠온, 수라민, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 스티보글루코네이트-나트륨, 펜트아미딘, 암포테리신 B, 메트로니다졸, 클리오퀴놀, 메벤다졸, 니클로사미드, 프라지쿠안텔, 피란텔, 티아벤다졸, 디에틸카르바마진, 이베르멕틴, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 피페라진, 엠보네이트로 이루어진 그룹으로부터의 성분 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 사람 및 동물에서의 바이러스, 세균, 진균 또는 기생충에 의한 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 및 식물에서의 살진균제, 살세균제 또는 제초제로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 유기 인 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 세균, 바이러스, 진균 또는 단세포성 또는 다세포성 기생충에 의한 감염 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도.
  15. 제13항에 있어서, 프로피오니박테리아세애 과의 세균, 특히 프로피오니박테리움 속, 특히 프로피오니박테리움 아크네스 종; 악티노마이세타세애 과의 세균, 특히 악티노마이세스 속; 코리네박테리움 속의 세균, 특히 코리네박테리움 디프테리애 종 및 코리네박테리움 슈도튜베르쿨로시스 종; 마이코박테리아세애 과의 세균, 마이코박테리움 속, 특히 마이코박테리움 레프래 종, 마이코박테리움 튜베르쿨로시스, 마이코박테리움 보비스 및 마이코박테리움 아비움 종; 클라미디아세애 과의 세균, 특히 클라미디아 트라코마티스 및 클라미디아 프시타치 종; 리스테리아 속의 세균, 특히 리스테리아 모노사이토게네스 종; 에리시펠트릭스 루시오파티애 종의 세균; 클로스트리디움 속의 세균; 여시니아 속의 세균; 여시니아 페스티스, 여시니아 슈도튜베르쿨로시스, 여시니아 엔테로콜리티카 및 여시니아 루크케리 종; 마이코플라스마타세애 과의 세균, 마이코플라스마 및 유레아플라스마 속, 특히 마이코플라스마 뉴모니애 종; 브루셀라 속의 세균; 보르데텔라 속의 세균; 네이세리아세애 과의 세균, 특히 네이세리아 및 모락셀라 속, 특히 네이세리아 메닝기티데스, 네이세리아 고노로에애 및 모락셀라 보비스 종; 비브리오나세애 과의 세균, 특히 비브리오, 에어로모나스, 플레시오모나스 및 포토박테리움 속, 특히 비브리오 콜레래, 비브리오 안귈라룸 및 에어로모나스 살모니시다스 종; 캄필로박터 속의 세균, 특히 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜라이 및 캄필로박터 페투스 종; 헬리코박터 속의 세균, 특히 헬리코박터 필로리 종; 스피로캐타세애 및 렙토스피라세애 과의 세균, 특히 트레포네마, 보렐리아 및 렙토스피라 속, 특히 보렐리아 버그도르페리; 악티노바실러스 속의 세균; 레지오넬라세애 과의 세균, 레지오넬라 속; 리케트시아세애 및 바르토넬라세애 과의 세균; 노카르디아 및 로도코커스 속의 세균; 더마토필러스 속의 세균; 슈도모나다세애 과의 세균, 특히 슈도모나스 및 크산토모나스 속; 엔테로박테리아세애 과의 세균, 특히 에스케리치아, 클레브시엘라, 프로테우스, 프로비덴시아, 살모넬라, 세라티아 및 시겔라 속; 파스퇴렐라세애 과의 세균, 특히 헤모필러스 속; 마이크로코카세애 과의 세균, 특히 마이크로코커스 및 스타필로코커스 속; 스트렙토코카세애 과의 세균, 특히 스트렙토코커스 및 엔테로코커스 속; 및 바실라세애 과의 세균, 특히 바실러스 및 클로스트리디움 속의 세균으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 세균에 의해 야기되는 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조 및 위장관 궤양의 헬리코박터 박멸 치료에서의 용도.
  16. 제13항에 있어서, 파르보비리대 바이러스, 파르보 바이러스, 데펜도 바이러스, 덴소 바이러스; 아데노비리대 속의 바이러스, 특히 아데노 바이러스, 마스트아데노 바이러스, 아비아데노 바이러스; 파포바비리대 속의 바이러스, 특히 파포바 바이러스, 특히 유두종 바이러스(소위 사마귀 바이러스), 폴리오마 바이러스, 특히 JC 바이러스, BK 바이러스 및 미오파포바 바이러스; 헤르페스비리대 속의 바이러스, 특히 단순 포진 바이러스, 바리젤라-조스터 바이러스, 사람 사이토메갈로 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 사람 헤르페스 바이러스 6, 사람 헤르페스 바이러스 7, 사람 헤르페스 바이러스 8; 폭스비리대 속의 바이러스, 특히 폭스 바이러스들, 오르토폭스, 파라폭스, 연속종 바이러스(molluscum contagiosum virus), 아비폭스 바이러스, 카프리폭스 바이러스, 레포리폭스 바이러스; 모든 원발성 간친화성 바이러스, 특히 간염 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, F형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스; 헤파드나 바이러스, 특히 B형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스를 포함하는 모든 간염 바이러스; 피코르나비리대 속의 바이러스, 특히 피코르나 바이러스, 모든 엔테로 바이러스, 모든 폴리오 바이러스, 모든 콕삭키 바이러스, 모든 에코 바이러스, 모든 리노 바이러스, A형 간염 바이러스, 아프토 바이러스; 칼시비리대 속의 바이러스, 특히 E형 간염 바이러스; 레오비리대 속의 바이러스, 특히 레오 바이러스, 오르비 바이러스, 로타 바이러스; 토가비리대 속의 바이러스, 특히 토가 바이러스, 알파 바이러스, 루비 바이러스, 페스티 바이러스, 루벨라 바이러스; 플라비비리대 속의 바이러스, 특히 플라비 바이러스, FSME 바이러스, C형 간염 바이러스; 오르토믹소비리대 속의 바이러스, 특히 인플루엔자 바이러스; 파라믹소비리대 속의 바이러스, 특히 파라믹소 바이러스, 모르빌리 바이러스, 뉴모 바이러스, 홍역(measles) 바이러스, 유행성 이하선염(mumps) 바이러스; 라브도비리대 속의 바이러스, 특히 라브도 바이러스, 광견병 바이러스, 리자 바이러스, 수포성 구내염 바이러스; 코로나비리대 속의 바이러스, 특히 코로나 바이러스; 분야비리대 속의 바이러스, 특히 분야 바이러스, 나이로 바이러스, 플레보 바이러스, 우우쿠 바이러스, 한타 바이러스; 아레나비리대 속의 바이러스, 특히 아레나 바이러스, 림프구성 맥락뇌막염 바이러스(lymphocytic choriomeningitis virus); 레트로비리대 속의 바이러스, 특히 레트로 바이러스, 모든 HTL 바이러스, 사람 T-세포 백혈병 바이러스, 온코르나 바이러스, 스푸마 바이러스, 렌티 바이러스, 모든 HI 바이러스; 필로비리대 속의 바이러스, 특히 마르버그 및 에볼라 바이러스; 지발성 바이러스 감염, 프리온; 종양 바이러스, 백혈병 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기되는 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 용도.
  17. 제13항에 있어서, 단세포성 기생충, 즉 말라리아, 수면병, 샤가병(Chagas's disease), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 아메바성 이질(amoebic dysentery), 리슈마니아증(leishmaniasis), 트리코모나스증 (trichomoniasis), 뉴모시스토시스병 (pneumocystosis), 발란티듐증(balantidiasis), 크립토스포리디아증 (cryptosporidiasis), 육포자충증(sarcocystosis), 아칸트아메바증 (acanthamebiasis), 네글레리아증(naegleriasis) , 콕시디아증(coccidiasis), 지알디아증(giardiasis) 및 람블편모충증(lambliosis)의 병원균에 의해 야기되는 감염의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 용도.
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