SK282950B6 - Deriváty alfa-D-neuramínovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze - Google Patents
Deriváty alfa-D-neuramínovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze Download PDFInfo
- Publication number
- SK282950B6 SK282950B6 SK1145-91A SK114591A SK282950B6 SK 282950 B6 SK282950 B6 SK 282950B6 SK 114591 A SK114591 A SK 114591A SK 282950 B6 SK282950 B6 SK 282950B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- glycero
- acetamido
- tetradeoxy
- enopyranosonate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib), kde R3b je (alk)xNR6bR7b, CN alebo N3, kde alk je prípadne substituovaný metylén, X je 0 alebo 1, R6b je H, C1-6alkyl, aryl, aralkyl, amidino, NR7bR8b alebo nenasýtený alebo nasýtený kruh, obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov zvolených z N, 0 alebo S, R7b je H, C1-6alkyl alebo alkyl, alebo R8b je H, alebo C1-6alkyl a R4b je NHCOR9b, kde R9b je H, prípadne substituovaný C1-4alkyl alebo aryl, alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, alebo deriváty a farmaceutické prípravky na ich báze. Spôsob prípravy zlúčenín Ib postupom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (IIIb), kde R4b má definovaný význam vyššie a OL je odstupujúca skupina, alebo chráneného derivátu tejto zlúčeniny, s vhodným nukleofilom. Použitie zlúčeniny Ib na výrobu liečiva na liečenie vírusovej infekcie.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov α-D-neuramínovej kyseliny, spôsobu ich prípravy a použitia na výrobu liečiv a farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Enzýmy, ktoré sú schopné štiepiť N-acetylneuramínovú kyselinu (NANA), tiež známu ako kyselina sialová, z iných cukrov, sú prítomné v mnohých mikroorganizmoch. Tieto zahŕňajú baktérie ako Vibrio cholerae, Clostridium perfringes, Streptococus pneumoniae s Arthrobacter sialophilus a vírusy, ako chrípkový vírus, parachrípkový vírus, vírus príušníc, vírus Newcasteleckej choroby, vírus hydinového moru a Sendai vírus. Väčšina z týchto vírusov sú ortomyxovírusy alebo paramyxovírusy a nesú na svojom povrchu vírusových častíc neuraminidázovú aktivitu.
Mnohé z organizmov majúcich neuraminidázovú aktivitu sú hlavné patogény u ľudí alebo u zvierat a niektoré, ako vírus chrípky, vírus Newcastelskej choroby a vírus hydinového moru, spôsobujú choroby, ktoré majú zvláštnu ekonomickú dôležitosť.
Dlho sa predpokladalo, že by inhibítory neuraminidázovej aktivity mohli pôsobiť preventívne pri infekciách vírusmi nesúcimi neuraminidázu. Najznámejšie inhibítory neuraminidázy sú analógy neuramínovej kyseliny, ako je 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminová kyselina (DANA) a jej deriváty. Pozri napr. Meindl a spol., Virology 1974 58 457 - 63. Najaktívnejšia z nich je 2-deoxy-2,3-dehydro-N-trifluóracetyl-neuramínová kyselina (FANA), ktorá inhibuje milticyklovú replikáciu vírusov chrípky a parachrípky in vitro. Pozri Palese a spol., Virology 1974 59 490 - 498.
Značné množstvo derivátov 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetyl-neuramínovej kyseliny je v odbore známe. Pozri napr. P. Meindl a spol., Virology 58, 457 - 463 (1974), P. Meindl a H. Tuppy, Mh, Chem, 100 (4), 1295 - 1306 (1969), M. Flashner a spol., Carbohydrate Research, 103, 281 - 285 (1982), E. Zbiral a spol., Liebigs Ann Chem, 159 - 165 (1989), T. Ogawa a Y. Ito, Tetrahedron Letters, 28 (49), 6221 - 6224 (1987), T. Goto a spol., Tetrahedron Letters, 27 (43), 5229 - 5232 (1986), H. Ogura a spol., Chem. Pharm. Bull, 36 (12), 4807 - 4813 (1986), DE-OS P 1439249. Mnohé z týchto zlúčenín sú aktívne in vitro proti neuraminidáze z V. cholerae alebo vírusu Newcastelskej choroby, ako aj vírusu chrípky. O neuraminidáze aspoň v niektorých kmeňoch vírusov sa tiež uvádzalo, že je inhibovaná in vitro 3-áza-2,3,4-trideoxy-4-oxo-D-ara-binoktonovou kyselinou-ó-lakton/'™ a O-a-N-acetyl-D-neuramínosyl-)2-----3)-2-acetamido-2-deoxy-D-glukózou. Pozri Zaksteľskaya a spol., Vop. Virol 1972 17 223 - 28.
Neuraminidáza z Arthrobacter sialophilus je inhibovaná in vitro glykolmi 2,3-dehydro-4-epi-N-acetylneuramínovej kyseliny, 2,3-dehydro-2-deoxy-N-acetylneuramínovej kyseliny a 5-acetamido-2,6-anhydro-2,3,5-trideoxy-D-manno-non-2-en-4-ulosonátom a ich metylestermi. Pozri Kumar a spol., Carbohydrate Res. 1981 M 123 - 130, Carbohydrate Res. 1982 103 281 - 285. O tioanalógoch 2-a-azido-6-tioneuramínovej kyseline a 2-deoxy-2,3-dehydro-6-tioneuramínovej kyseline, Mach a Brossmer, Tetrahedron Letters 1987 28 191 - 194 a fluorovaných analógoch N-acetyl-2,3-difluór-D-neuraminovej kyseliny, Nakajima a spol., Agric. Biol. Chem. 1988 52 1209 - 1215, sa uvádza, že inhibujú neuraminidázu, aj keď typ neuraminidázy nebol uvedený. Schmidt a spol., Tetrahedron Letters 1958 29 3643 - 3646, opisuje syntézu 2-deoxy-N-acetyl-D-neuramínovej kyseliny, ale neuvádza jej aktivitu alebo iné správanie k neuraminidáze.
Pri žiadnom zo známych inhibítorov neuraminidázovej aktivity in vitro nebolo uvedené, že vykazuje antivírusovú aktivitu in vivo a skutočne niektoré, ako je FANA, sa prejavujú ako inaktívne in vivo. Tento poznatok je v súlade s predpokladom, že zlúčeniny vykazujúce in vitro inhibíciu vírusovej neuraminidázy nebudú pôsobiť in vivo blokádu vírusovej infekcie.
Meindl a Tuppy, Hoppe-Seyler's Z. Physiol Chem. 1969 350 1088, opisujú hydrogenáciu olefmickej dvojitej väzby 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuramínovej kyseliny za vzniku β-anoméru 2-deoxy-N-acetylneuramínovej kyseliny. Tento β-anomér neinhibuje Vibrio cholerae neuraminidázu.
Ako najúčinnejšie in vitro inhibítory vírusovej neuraminidázy boli identifikované zlúčeniny, ktoré sú založené na fragmentoch kyseliny neuramínovej a predpokladá sa o nich, že sú analógmi prechodného stavu. Miller a spol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1978 83 1479. Aj keď mnohé z uvedených analógov neuramínovej kyseliny sú schopné inhibovať neuraminidázu, dosiaľ sa o žiadnom neuvádzalo, že vykazuje antivírusovú aktivitu in vivo. Napríklad aj keď poloplanámy nenasýtený šesťčlenný kruhový systém je pokladaný za dôležitý pre inhibičnú aktivitu, pozri Demick a spol. v ANTIVIRAL CHEMO-THERAPY (K. K. Cauri ed) Academic Press, 1981, str. 327 - 336, niektoré zlúčeniny, charakterizované takým systémom, hlavne FANA, sa neuvádzajú ako schopné in vivo antivírusovej aktivity. Pozri Palose a Schulman v CHEMOPROPHYLAXIS AND VÍRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRÁTORY TRACT, Vo. 1 (J. S. Oxford ed) CRC Press, 1977, str. 189-205.
Teraz boli nájdené nové 4-substituované 2-deoxy-2,3-didehydroderiváty α-D-neuraminovej kyseliny, ktoré sú aktívne in vivo.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty a-D-neuramínovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib)
kde R3b znamená (alk)xNR6bR7b, CN alebo N3, kde alk je prípadne substituovaný metylén x je 0 alebo 1,
R6b znamená vodík, C^alkyl, aryl, aralkyl, amidino,
NR7bR8b alebo nenasýtený alebo nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov zvolených z dusíka, kyslíka alebo síry,
R7b znamená vodík, C1Galkyl alebo alyl, alebo R8b je vodík alebo Ci.6alkyl, a
R4bje HHCOR9b, kde R9b je vodík, prípadne substituovaný C]_4 alkyl alebo aryl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo deriváty.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prípravok, ktorého podstata sa zakladá na tom, že obsahuje derivát a
-D-neuramínovej kyseliny všeobecného vzorca (lb) definovaný skôr alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo derivát, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalej je predmetom vynálezu taktiež použitie derivátu α-D-neuramínovej kyseliny všeobecného vzorca (lb) definovaného skôr na výrobu liečiva na liečenie vírusovej infekcie a na použitie v lekárstve.
Nakoniec je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy derivátov α-D-neuramínovej kyseliny všeobecného vzorca (lb), definovaných skôr, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa stupne:
A. reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illb)
kde R4b má význam definovaný v nároku 1 a OL je odstupujúca skupina chráneného derivátu tej to zlúčeniny, s vhodným nukleofílom, alebo
B. prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (lb), a ak je to nevyhnutné, spracovanie výslednej zlúčeniny jednou alebo dvoma reakciami, ktoré zahŕňajú:
i) odstránenie akýchkoľvek chrániacich skupín a ii) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) alebo jej soli na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
C1.4alkyl, ako je tu použitý, zahŕňa skupiny tak s priamym reťazcom (napr. metyl, etyl), ako s rozvetveným reťazcom (napr. izopropyl, terc, butyl) v alkyle.
Farmaceutický prijateľnými derivátmi sa rozumejú akékoľvek farmaceutický prijateľné estery alebo soli takých esterov zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo akýchkoľvek iných zlúčenín, ktoré po podaní príjemcovi sú schopné poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo antivírusovo účinný metabolit, alebo zvyšok takej zlúčeniny.
Pre odborníkov bude jasné, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť modifikované za poskytnutia farmaceutických derivátov na akejkoľvek funkčnej skupine v zlúčenine. Zvlášť zaujímavé sú také deriváty, kde sú zlúčeniny modifikované na C-l karboxylovej funkcii, C-7 alebo C-9 hydroxylovej funkcii, alebo na aminoskupinách. Také zlúčeniny zahŕňajú Ci.4alkylové (ako metylové, etylové alebo propylové, napr. izopropylové) alebo arylové (napr. fenylové, benzoylové) estery zlúčenín všeobecného vzorca (I), C-7 alebo C-9 estery zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú ich acetylestery, C-7 alebo C-9 étery, ako sú fenyl-étery, benzyiétery, p-tolylétery a acylované aminoderiváty, ako je formyl, acetamido.
Pre odborníkov bude jasné, že farmaceutický prijateľné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť derivatizované v jednej alebo viacerých polohách.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú soli odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a báz. Príklady vhodných kyselín zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú, fumarovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toluén-p-sulfónovú, vínnu, octovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sulfónovú a benzénsulfónovú. Iné kyseliny, ako je kyseli na šťaveľová, aj keď nie sú samotné farmaceutický prijateľné sa môžu použiť pri príprave solí, ako medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.
Soli odvodené od vhodných báz zahŕňajú alkalické kovy (napr. sodík), kovy alkalických zemín (napr. horčík), amóniové a NR+ 4 (kde R znamená Cb4alkyl) soli.
Referencie uvádzané ďalej k zlúčeninám podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a ich deriváty, zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú: 5-acetaido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyrasonovú kyselinu, jej soli, zahŕňajúce sodnú soľ a 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonovú kyselinu a jej soli, zahŕňajúce amóniovú soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú antivírusovú aktivitu. Hlavne tieto zlúčeniny sú inhibitormi vírusovej neuraminidázy ortomyxovírusov a paramyxovírusov, napríklad vírusovej neuraminidázy vírusu chrípky A a B, parachrípky, príušníc, Newcastelskej choroby, hydinového moru a Vírusu Sendai.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo derivátov ako aktívnych terapeutických činidiel, hlavne ako antivírusových činidiel, napríklad pri liečení infekcií spôsobených ortomyxovírusmi a paramyxovírusmi.
Ďalším alebo alternatívnym aspektom je poskytnutie metódy na liečenie vírusových infekcií, napríklad infekcií spôsobených ortomyxovírusmi a paramyxovírusmi u cicavcov, ktorá zahŕňa stupeň podania účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej derivátu cicavcovi.
Je taktiež poskytnuté použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na výrobu liečiv na liečenie vírusových infekcií.
Odborníkom bude jasné, že uvádzané liečenie zahŕňa tak profylaxiu, ako aj liečenie infekcií alebo symptómov.
Ďalej je jasné, že množstvo zlúčeniny podľa vynálezu potrebné na použitie pri liečení sa bude meniť nielen podľa zvolenej zlúčeniny, ale aj podľa spôsobu podania, stavu podmienok, ktoré majú byť liečené a veku a stavu pacienta, a bude závisieť od rozhodnutia lekára alebo zverolekára.
Všeobecne môže byť vhodná dávka v rozmedzí asi od 0,01 do 750 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne v rozmedzí 0,1 až 100 mg/kg/deň, zvlášť výhodne v rozmedzí od 0,5 do 25 mg/kg/deň.
Bolo zistené, že výhodné dávky zlúčenín, ktoré boli testované, sa vzťahujú k ich in vitro účinnosti. Tak DANA (majúca IC5o redukciu plakov 5 pg/ml) bola určená ako výhodná dávka medzi 1 a 100 mg/kg pri liečení. Zodpovedajúci metylester DANA (IC50 50 - 100 pg/ml) je účinný v úmerne vyššej dávke.
Liečenie je výhodne začaté pred alebo v čase infekcie a pokračuje tak dlho, až vírus nie je prítomný v respiračnom trakte. No zlúčeniny sú tiež účinné, ak sa podávajú po infekcii, napríklad po objavení typických symptómov.
Vhodné ošetrenie je podávaním 1 až 4 x denne a pokračuje 3 až 7, napr. 5 dní po infekcii v závislosti od konkrétnej použitej zlúčeniny.
Požadovaná dávka môže byť podaná v jednej dávke alebo vo forme rozdelených dávok podávaných vo vhodných intervaloch, napríklad ako dve, tri alebo štyri alebo viac delených dávok na deň.
Zlúčenina je vhodne podávaná v odmeranom dávkovaní, obsahujúcom napríklad 10 až 1500 mg, výhodne 20 až
1000 mg, najvýhodejšie 50 až 700 mg účinnej látky' na dávkovú jednotkovú formu.
Aj keď je možné na použitie v terapii podávať zlúčeninu podľa vynálezu samotné, je výhodné túto účinnú látku spracovať do formy farmaceutického prípravku.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (la), ktoré však nie sú obmedzené len na tieto zlúčeniny, ale aj na ich farmaceutický vhodné soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom, taktiež sa môžu nachádzať aj deriváty týchto zlúčenín. Nosič musí byť „prijateľný“ v tom zmysle, aby bol kompatibilný s ďalšími látkami v prípravku a nepoškodzoval príjemcu.
Farmaceutické prípravky môžu byť vo forme bežných prípravkov na uvedený spôsob použitia.
Na intranazálne podanie podľa spôsobu podľa vynálezu môžu byť neraminidázové inhibítory podávané akýmkoľvek spôsobom a v prípravkoch používaných na intranazálne podanie.
Všeobecne možno teda tieto zlúčeniny podávať vo forme roztoku alebo suspenzie, alebo suchého prášku.
Roztoky a suspenzie budú všeobecne vodné, napríklad pripravené zo samotnej vody (napríklad sterilnej alebo apyrogénnej vody), alebo vody a fyziologicky prijateľného korozpúšťadla (napríklad etanolu, propylénglykolu, polyetylénglykolov, ako je PEG 400).
Také roztoky alebo suspenzie môžu ďalej obsahovať ďalšie prísady, napríklad ochranné látky (ako je benzalkoniumchlorid), solubilizačné činidlá/surfaktany, ako sú polysorbáty (napr. Tween 80, Span 80, benzalkoniumchlorid), pufrovacie činidlá, činidlá upravujúce izotonicitu (napr. chlorid sodný), činidlá zvyšujúce absorpciu a viskozitu. Suspenzie môžu ďalej obsahovať suspenzačné činidlá (napríklad mikrokryštalickú celulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy).
Roztoky alebo suspenzie sú aplikované priamo do nazálnej dutiny obvyklými spôsobmi, napr. kvapkadlom, pipetkou alebo sprejom. Prípravky môžu byť poskytnuté v jednodávkovej alebo viacdávkovej forme. V tomto druhom prípade to znamená, že sa požaduje zaistenie odmeriavania. V prípade kvapkadla alebo pipetky to možno dosiahnuť tým, že pacient si odmeriava vhodné dopredu stanovené množstvo roztoku alebo suspenzie. V prípade spreja to možno dosiahnuť napríklad pomocou dávkovacieho rozprašovacieho ventilu.
Intranazálne podanie možno tiež urobiť pomocou aerosólových prípravkov, v ktorých daná zlúčenina je prítomná v tlakovom balení s vhodným poháňacím plynom, ako je chlórfluórkarbón (CFG), napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán alebo dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Aerosól môže vhodne tiež obsahovať surfaktant, ako je lecitín. Dávka liečiva môže byť kontrolovaná pomocou dávkovacieho ventilu.
Alternatívne môžu byť tieto zlúčeniny poskytnuté vo forme suchého prášku, napríklad v práškovej zmesi tejto zlúčeniny vo vhodnom práškovom základe, ako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, ako je hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidín (PVP). Výhodne práškový nosič tvorí v nosnej dutine gél. Práškové prípravky môžu byť vyrobené v jednotkovej dávkovej zmesi, napríklad vo forme kapsúl alebo vložiek, napr. v želatínových alebo blistrových baleniach, z ktorých možno prášok podávať pomocou inhalátora.
V intranazálnych prípravkoch majú všeobecne tieto zlúčeniny malú veľkosť častíc, napríklad rádovo 5 mikrometrov alebo menej. Takéto častice možno získať spôsobmi známymi v odbore, napríklad mikronizáciou.
Ak sa to požaduje, možno prípravky spracovať tak, že postupne uvoľňujú účinnú látku. Zlúčeniny podľa vynálezu možno taktiež použiť v kombinácii s ďalšími terapeutickými čidlami, napríklad inými antiinfekčnými látkami. Zlúčeniny podľa vynálezu možno hlavne použiť s ďalšími antivírusovými látkami. Predložený vynález takto poskytuje v ďalšom aspekte kombináciu obsahujúcu zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej derivát spolu s ďalším terapeuticky účinným činidlom, hlavne virostatikom.
Kombinácie uvedené skôr môžu výhodne byť využité vo forme farmaceutických prípravkov a tieto prípravky obsahujú uvedenú kombináciu spoločne s farmaceutický vhodným nosičom, čo tvorí ďalší aspekt vynálezu.
Vhodné terapeutické činidlá na použitie v týchto kombináciách zahŕňajú ďalšie antiinfekčné činidlá, hlavne antibakteriálne činidlá a antivirostatiká, ktoré sa používajú pri liečení respiračných infekcii. Napríklad ďalšie zlúčeniny, ktoré sú účinné proti chrípkovým vírusom, ako je amantadín, rimatadín a ribovirín, sa môžu nachádzať v týchto kombináciách.
Jednotlivé zložky týchto kombinácií sa môžu podávať buď postupne alebo súčasne v oddelených alebo kombinovaných farmaceutických prípravkoch.
Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu použijú s ďalšou terapeuticky účinnou látkou proti rovnakému vírusu, dávka každej zlúčeniny môže byť alebo rovnaká alebo odlišná od dávky použitej pri samostatnom použití tejto zlúčeniny. Vhodné dávky budú ľahko stanovené odborníkmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľne soli a deriváty sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v odbore na prípravu zlúčenín analogickej štruktúry.
V jednom z takých spôsobov, označenom (A) zlúčenina všeobecného vzorca (III)
kde R2 má význam definovaný vo všeobecnom vzorci (I) a L je odštiepiteľná skupina (napríklad zvyšok kyseliny sulfónovej, ako je tosyl, mesyl, trifluórmesyl) alebo jej chránený derivát, sa nechá reagovať s vhodným nukleofilom, napríklad azidom, kyanidom, vhodným karboniónom alebo tioacetátom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) môže byť získaná zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
premenou 4-OH skupiny metódami známymi v odbore, napríklad reakciou s Lewisovou kyselinou (ako je BF3eterát) s nasledujúcou hydrolýzou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú buď v odbore známe, alebo sa môžu získať metódami analogickými na prípravu známych zlúčenín.
V druhom spôsobe (B) môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené z iných zlúčenín všeobecného vzorca (I) interkonverziou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je NH2 alebo CH2NH2 môžu byť pripravené redukciou zodpovedajúcich azido alebo kyanoanalógov.
Zlúčeniny, kde R3 je NH alkyl alebo guanidinoskupina, môžu byť pripravené derivatizáciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde R3 je NH2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je COOH, môžu byť pripravené hydrolýzou zodpovedajúcich esterov buď za kyslých alebo bázických podmienok, napríklad pri pH 11 - 12 (s použitím bázy, ako je hydroxid sodný alebo amónny), alebo pri pH 2 - 3 (ako pri použití kyseliny sírovej ako kyseliny).
Pre odborníkov bude jasné, že môže byť nevyhnutné alebo sa to vyžaduje v ktoromkoľvek stupni v uvedených postupoch chrániť jednu alebo viacero citlivých skupín v molekule na zabránenie nežiaducim vedľajším reakciám, chrániaca skupina môže byť odstránená v akomkoľvek bežnom nasledujúcom stupni v reakčnej postupnosti.
Chrániace skupiny použité v príprave zlúčením všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť obvyklým spôsobom. Pozri napr. „Protective Groups in Organic Chemistry“ Ed. J. F. W. McOmie (Plénum Press 1973) alebo „Procetive Groups in Organic Synthesis“ od Theodora W. Greena (John Wiley and Sons 1981).
Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny môžu zahŕňať napríklad aralkylové skupiny, ako je benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetylová skupina, acylové skupiny sú N-benzyloxykarbonyl alebo terc.butoxykarbonyl zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jedna alebo obe skupiny R* a R3 predstavujú vodík, môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zodpovedajúcej chránenej zlúčeniny.
Hydroxylové skupiny môžu byť chránené, napríklad aralkylovým skupinami, ako je benzylová, difenylmetylová alebo trifenylmetylová skupina, acylovými skupinami, ako je acetyl, kremičitými chrániacimi skupinami, ako je trimetylsilylová skupina alebo ako tetrahydropyránové deriváty.
Odstránenie akýchkoľvek chrániacich skupín, ktoré sú prítomné, sa môže zrealizovať obvyklými postupmi. Aralkylová skupina, ako je benzyl, môže byť odštiepená hydrogenolýzou za prítomnosti katalyzátora (napr. paládia na aktívnom uhlí), acylová skupina, ako N-benzyloxykarbo-nyl, môže byť odstránená hydrolýzou, napríklad bromovodíkom v kyseline octovej alebo redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou, silikónovej chrániacej skupiny môžu byť odstránené napríklad spracovaním s fluoridovým iónom, tetrahydropyránové skupiny môžu byť odštiepené hydrolýzou za kyslých podmienok.
Ak sa vyžaduje izolovať zlúčeninu podľa vynálezu vo forme soli, napríklad kyslej adičnej soli, je možné túto zlúčeninu pripraviť spracovaním s voľnou bázou všeobecného vzorca (I) s vhodnou kyselinou, výhodne s ekvivalentným množstvom, alebo so sulfátom kreatinínu vo vhodnom rozpúšťadle (napr. vodnom etanole).
Predložený vynález bude ďalej bližšie opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho ale len ilustrujú a nie sú vôbec pre predložený vynález obmedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce všeobecné metódy sú aplikovateľné pri syntéze zlúčenín podľa vynálezu.
Deacetylácia
Acetylovaný materiál sa spracuje s Amberlitom IRA-400 (OH’) za miešania všeobecne počas 2-3 hodín, pri teplote miestnosti, čo má za následok úplnú de-O-acetyláciu. Živica sa odfiltruje a filtrát sa zahustí dosucha na získanie de-O-acetylovaného materiálu.
Odborníkom bude jasné, že aj iné štandardné postupy sú vhodné na úplnú de-O-acetyláciu rovnakého materiálu, ako je spracovanie s metoxidom sodným v metanole.
Deesterifikácia
Úplne de-O-acetylovaný materiál sa prevedie do vodného hydroxidu sodného a mieša sa pri teplote miestnosti v časovom období, všeobecne počas 2 - 3 hodín. Zmes sa upraví na pH 7,0 až 7,5 pomocou živice Dowex 50w X 8 (H+), Filtráciou s nasledujúcou lyofilizáciou sa získa požadovaný deesterifikovaný materiál.
Odborníkom bude jasné, že existuje mnoho alternatívnych spôsobov na deesterifikáciu rovnakého materiálu, ako je kyslá hydrolýza, alternatívna hydrolýza bázická, napr. hydroxidom amónnym, hydroxidom draselným.
Medziprodukty uvádzané v príkladoch 1 až 15 sú označované nasledujúco:
Zlúčenina 2 Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,3,5-trideoxy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonát (4-epi-Neu5,7,8Ac42en I Me)
Zlúčenina 3
Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-azido-2,3,5-trideoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-azido-Neu7,7,8,OAc4 2enlMe)
Zlúčenina 5 Metyl-5-acelamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Zlúčenina 8 Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-N,N-dialylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-gIycero-D-gaIakto-non-2-enopyranosonát (4-N,N-dialylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Zlúčenina 10
Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-alylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N-alylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Zlúčenina 12 Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-talo-non-2-cnopyranosonát (4-epi-4-amino-Neu5,7,8,9Ac42en 1 Me)
Zlúčenina 13 Metyl-7,8,9-tri-O-acetyl-2,3,5-triedeoxy-4',5'-dihydro-2'-metyloxazolo/5.4-d/D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonát (4-epi-4,5-oxazolo-Neu7,8,9Ac32enlMe)
Zlúčenina 15 Metyl-5-acetaimido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonát (4-epi-azido-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Zlúčenina 16
Metyl-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonát (4-epi-azido-Neu5 Ac2en 1 Me)
Zlúčenina 18
MetyI-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-metylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonát (4-N-metylamino-Neu5,7,8,9Ac42en 1 Me)
Zlúčenina 19
Metyl-5-acetamido-4-N-metylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N-metylamino-Neu5 Ac2en 1 Me)
Zlúčenina 21
Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-N,N-diraetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N,N-dimetylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Zlúčenina 22
Metyl-5-acetamido-4-N,N-dimetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N,N-dimetylamino-Neu5Ac2en 1 Me)
Zlúčenina 24
Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-metoxykarbonylmetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N-metoxykarbonylmetylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Zlúčenina 25
Metyl-5-acetamido-4-N-metoxykarbonylmetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N-metoxykarbonylmetylamino-Neu5Ac2enlMe)
Zlúčenina 27
Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-2-hydroxyetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N-2'-hydroxyetylamino-Neu5,7,8,9Ac42en 1 Me)
Zlúčenina 28
Mctyl-5-acetamido-4-N-2'-hydroxyetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4N-2'-hydroxyetylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Zlúčenina 29
Metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-N-2'-hydroxyetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (4-N-2'-hydroxyetylamino-Ncu5Ac2cnlMc)
Zlúčenina 30
-Deoxy-D-glycero-D-galakto-2-nonulopyranosonová kyselina (KDM)
Zlúčenina 31
MetyI-3-deoxy-D-glycero-D-glakto-2-nonulopyranosonát (KDNIMe)
Zlúčenina 32
Metyl-(4,5,7,8,9-penta-O-acetyl-2,3-dideoxy-D-glycero-P-D-galakto-2-nonulopyranosyl chlorid)onát (KDN4,5,7,8,9Ac52pCl IMe)
Zlúčenina 33
Metyl-4,5,7,8,9-penta-O-acetyl-2,3-dideoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát(KDN4,5,7,8,9Ac52enlMe)
Zlúčenina 34
Metyl-2,3-dideoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (KDN2enlMe)
Zlúčenina 36
Hydrazínium-4,5-diamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (Hydrazínium-4,5-diamino-Neu2en)
Zlúčenina 37
4,5-Diamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonová kyselina (4,5-diamino-Neu2en)
Príklad 1
Príprava 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu sodného (4-Azido-Neu5Ac2en) (4)
Všeobecná schéma je nasledujúca:
ΗΌ
2) HOAcZfctj
R = Me,R’.N4AC R’-Ac
RxMe,R' = NHAt R = At
R = Ni. R1 = MHAc R·* H
2) OH
1) TfjO/pyiidín XHjCIj
2) NaNýn-3U<N.HSO.®MF
DNiOMe/MeOH
R = Mc, R'xWUAc R- = Ae
Príprava (2)
K miešanému roztoku metyl-5-acetamido-4,7,8,9-tetra-0-acetyl-2,3,5-trideoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu (1) (1500 mg, 3,17 mmol) v zmesi benzénu (50 ml) a metanolu (300 mg) sa prikvapká BF3Et2O (12 ml) počas tridsiatich minút pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Roztok sa potom zriedi etylacetátom (250 ml), premyje sa postupne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml x 3) a vodou (20 ml x 3), potom sa odparí na malý objem (asi 10 ml), ku ktorému sa pridá voda (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti dva dni, keď bola predtým zriedená etylacetátom (200 ml). Roztok etylacetátu sa premyje 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml x 2) a vodou (20 ml x 3), potom sa odparí dosucha. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, etylacetát ako elučné činidlo), získa sa tak čistá zlúčenina (2) (550 mg, 40 %). 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,95, 2,06, 2,08, 2,10, 2,35 (s, 15H, acetyl CHj x 5), 3,80 (s, 3H, COOCHj), 4,1 - 4,4 (m, 4H, H4, Hs, H6, H9), 4,82 (dd, IH, J9>8, 1,8 Hz, J9,9 12,3 Hz, H9), 5,27 (m, IH, H8), 5,45 (dd, 1H^ J78 3,5 Hz, H7), 6,15 (d, IH, J3i4 5,4 Hz) 6,47 (d, IH, JNH,S 8,8 Hz, -CONH).
Príprava (3)
K miešanému roztoku zlúčeniny (2) (800 mg, 1,67 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) a suchom pyridíne (316 mg, 4 mmol) pri -30 až -40 °C sa prikvapká roztok anhydridu trifluórmetánsulfonovej kyseliny (Tf2O) (556 mg, 2 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) počas 15 minút. Reakčná zmes sa potom mieša pri -30 °C počas piatich hodín a zahustí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa potom rozpustí v suchom DMF (5 ml), obsahujúcom zmes azidu sodného (650 mg, 10 mmol) a hydrogénsulfátu tetrabutylamóniového (170 mg, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa odparí do sucha za vysokého vákua. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou (50 ml x 2), suší nad síranom sodným, odparí sa na zvyšok (780 mg), ktorý sa spracuje dvojitou chromatografiou (silikagél, prvé rozpúšťadlo etylacetát (acetón 8/1, druhý rozpúšťadlový systém dichlórmetán/voda: 10/1), získa sa tak bezfarebný olej (3) (185 mg, 24 %)
MS (FAB) 457 (M+ + l), 4 + 4 (M+ -N}) lal D + 19,1 ° (c 1, MeOH) IR (CHClj)cnf' 2100 (N-N3), 1748 (karbonyl).
]H-NKR(CDCI3) ppm: 2,04, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 1 2H, acetyl CHj x 4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 3,91, (ddd, 1H, J5, NH
8,4 Hz, J5,4 8,8 Hz, J5>6 9,9 Hz, H5), 4,17 (dd, 1H, J9>8 6,8 Hz, J99 12,5 Hz, H8), 4,42 (dd, 1H, J4>3 2,9 Hz, J4,5 8,8 Hz, H4), 4’48 (dd, 1H, J67 2,3 Hz, J65 9,9 Hz, H6 4,46 (dd, 1H, J, 8 2,7 Hz, J99, 12,5 Hz, H9), 5,31 (m, 1H, J8>7 5,2 Hz, J8.9 2,7 Hz, Jg.9> 6,8 Hz, H8), 5,45 (dd, 1H, J7>6, 2,3 Hz, J7,8
5,2 Hz, H7), 5,96 (d, 1H, J34 2,9H, H3) 6,13 (d, 1H, JNH,5
8,4 Hz, -CONH) l3C-NMR (CDCIj) δ ppm: 20,7 (CHj-CO-O-), 23,2 (CHjCO-NH), 48,3 (C5), 52,6 (COOCH3), 57,8 (C4), 62,1 (C9), 67,7, 70,9 (C7, C8), 75,9 (C6), 107,6 (C3), 145,1 (C2), 161,5 (Cj>, 170,2 170,3 (acetyl-C = 0 x 4).
Príprava (4)
Zlúčenina (3) (50 mg, 0,11 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (5 ml), obsahujúcom metoxid sodný (8 mg, 0,15 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a zahustí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody (3 ml), mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny, pH sa upraví na hodnotu 6-7 Dowexom 50 x 8 (H+) živicou a potom sa lyofilizuje, získa sa tak titulná zlúčenina (4) (35 mg, 94 %).
IR (KBr) cm'1 3400 (br-OH), 2100 (-N3), 1714 (karbonyl) (DjO) (j>j>a): 2,06 < 5, 3K, acetyl CH3), 3,64 (dd, 1K, J9 8 «,3 Hl , J9 5 11, 8Hz, H,l, 3,«5 (dd, 1H, 7, 6 3,9Hz, J7 g tí,8Hl, K7), 3,B6 (dd, 1H, Jj 8, 2,6HZ, J, 9 ll.SHZ, Hj), 3,94 (Λ, 1H, J8|7 6,8Hz, 2,6111, Jg g 6.3HS, Hg),
4,21 (dd, 1H, Jg 4 10,4Hz, Jg g 8,9Hz, Hg), 4,31 (dd, 1H, J, 3 2,2HZ, J4 s 2,2HZ, Jt5 10,4Hz, Bg), 4,34 (dd, 1H, Jg 5 β,9Ηζ, Jg 7 3,9Hz, Hg), 5,82 (d, 1J, J3 4 2,2Hz, B3).
Príklad 2
Príprava 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu sodného (4-amino-Neu5Ac2en) (6)
Všeobecná schéma je nasledujúca:
l)HjS/pyridio
R«Me,R’-NHAc R**Ac
R-Na.R '«NHA« R»H
Príprava (5)
Roztok metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-nan-2-enopyranosonátu (3), pripraveného ako v príklade 1 (95 mg, 0,208 mmol) v pyridíne (6 ml) bol prebublávaný H2S počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Roztok bol potom premývaný 15 minút dusíkom s odparený za vysokého vákua na odstránenie zvyšného pyridínu. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, etylacetát/izopropanol/voda = 5/2/1) získa sa tak bezfarebná zlúčenina (5) (50 mg, 56 %).
MS (ruB) 431 (M* + 1), 414 (M4- -KKj, W20 D t 35,5° (cl,
MeOH) ir(chc13 c»1 3400 (br.MHj), 1740 (karbonyl). ^-NMRÍCDClj +CD3Ot>) (ppa):<T1,9«, 2,0«, 2,07, 2,10 (a,12H acetyl. CH, x 4), 3,81 (S, 3H, -COOCH3), 3,92 (brt, 1H,J5,4 a J5>6 10 Hz,H5), 4,17 (dd, 1H, Jji g 7,2Hl, Jjij 12,3Hl,Hs|, 4,22 (br.dd, 2H,J4 4 a Jg g 10 Hz, >r4 3 a Jg 7 2,1Hz, H4 a
Hg), 4,71 (dd, IH.oj g 2,6Hz, Jg9' 12,3 Hz, H9), 5,31 (n, 1H, Je , 4,9Hz), Jg 9 2,6 Hz, J8i, 7,2HZ, Hj), 5,45 (d, lH,J7/g
2,1HZ, J7 3 4.9HZ, H,), 5,97 (d, 1H, J3,4 2,1HZ, H3).
13c-NMR (CDC13 + CDjODlízTppa):
20.2 20,3 (CH3-CO-0), 22,3 (CH3-C0-HH), 48,2 (Cg), 50,4 (C4), 52,0 (COOCHj), 52,1 (c9), 67,8, 71,2 (C,, Cg), 76,5 (Cg), 112,5 (C3), 143,5 (C2), 162,0 (Cj), 170,2, 170,4 170,8,
172.2 (acetyl -c-0 x 4).
Príprava (6)
Zlúčenina (5) (50 mg, 0,116 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (5 ml), obsahujúcom metoxid sodný (12,4 mg, 0,23 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti
1,5 hodiny a odparí sa do sucha za vákua pri 30 °C. Zvyšok sa mieša s vodou (3 ml) pri teplote miestnosti, pokým TLC (silikagél, etylacetát/metanol (O,1N HC1 = 5/4/1) neindikuje, že hydrolýza bola úplná. Roztok (pH asi 10,5) sa postupne upraví na pH 7,5 živicou Dowex 50 x 8 (H+). Sotva pH reakcia dosiahne 7,5, suspenzia sa rýchlo sfiltruje cez tlakový filter. Filtrát sa lyofilizuje, získa sa titulná zlúčenina (6) (30 mg, 83%).
’H-NMR (DjO) δ (ppm): 2,07 (S, 3H, acetyl CH}), 3,59 - 3,70 m.2H, H7 a H9) 3,89 (dd, 1H J9,8 2,6 Hz, -J99 11,8 Hz, H9), 3,95 (m, 1H, Hs), 3,99 (brd, 1H, J4>5 10,6 Hz, H4), 4,21 (brt, 1 H, J5 4 a J5 6 10,6 Hz, H5), 4,29 (bŕd, 1 H, J6 5 10,6 Hz, H6), 5,66 (dŕ 1H, J,41,9 Hz, H3).
Príklad 3
Príprava 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu amónneho (7) Všeobecná reakčná schéma je nasledujúca:
8-OHj D HjU-om
Do roztoku 9-Metylizomočoviny (546 mg, 3 mmol) vo vode (15 ml) pri teplote ľadového kúpeľa sa pridá metyl-5,7,8,9-tri-O-acetyl-4-ammo-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glyccro-O-galakto-non-2-enopyranosonát (5) pripravený ako v príklade 2 (40 mg, 0,093 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 5 °C sedem dní a naleje sa na stĺpec živice (35 ml) Dowex 50 W x 8 (H+). Stĺpec sa potom premyje chladnou vodou (120 ml) a zahustí za vysokého vákua do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, rozpúšťadlový systém 1: etylacetát/izopropanol/voda 1/5/1, rozpúšťadlový systém 2: 75 % izopropanol), získa sa titulná zlúčenina (7) (8 mg, 24,5 %).
Zlúčenina (7) poskytuje silnú, pozitívnu Sakguchiovu reakciu, inhibujúcu prítomnosť guanidínovej skupiny. NMR hodnoty pre zlúčeninu (7) sú uvedené ďalej. ’H-NMR (D2O + CD3OD) δ (ppm): 2,06 (s, 2H, acetyl, CH3), 3,60 (br, d, 1H, J7>8 9,4 Hz, H7), 3,63 (dd, 1H, J9 8 6,2 Hz, J„ 9 11,8 Hz, H9), 3,76 (br. d. 1H, J4,5 9,4 Hz, H4),’3,87 (dd, 1H, J98, 2,6 Hz, J99, 11,7 Hz, H9),3,93 (ddd, 1H, J87 9,4 Hz, J89, 6,2 Hz, H8), 4,01 (dd, 1H, J54 9,4 Hz, J5610,6 Hz, Hj), 4,20 (br. d, 1H, J6,510,6 Hz, He) 5,63 (d, 1H, J3,4 2,lHz,H3).
Príklad 4
5-Acetamido-4-N,N-dialylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-O-galakto-non-2-enopyranosonát sodný (9) Všeobecná reakčná schéma je nasledujúca:
«*·
Do roztoku alylbromidu (60 mg, 0,5 mmol) a metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu (5) (90 mg, 0,209 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa pridá uhličitan strieborný (116 mg, 0,481 mmol). Zmes sa mieša a chráni pred svetlom pri teplote miestnosti 16 hodín. Výsledná suspenzia sa sfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou na silikagéli (etylacetát, obsahujúci 10 % metanolu), získa sa metyl-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-N,N-dialylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonát (8) (85 mg, 80 %).
1H-KHH /CDC13/A(ppn) ·. 1,94, 2,05, 2,0«, 2,11 (β, 12H, acetyl
CH3 x 4) 2,97 (dd, 2H, J4Qa,2()b a Jioa,2oy, 14,3Hz, 31 a J Itfa 11' 7'6Hz a H1(ýa a H10a), 3,24 (dd, 2H, J10bf 10a a ’-'lO'b, 10a' 24,3HZ, J19t,ll · J Ot 11' 4'9HZ' HloH “ H101J'
3,58 (dd, 1H, J4 j 2,4Hz, J4 5 9,3Hz, H4), 3,79 ( s, 3H,
COOCH3), 4,12-4,26 (a, 3H,He,H9, Hs), 4,70 (dd, 1H, J9,a
2,6Hz, J9 ,Ί2,3Hz, H, ), 5,09 (dd, 2H, J,,',. a J,,-.. 10,6Hz, íi2geai4,l,5Hz, H12oI6 a H12bls), 5,14 (dd, 2H, J12trans,ll · J12’trana n'17,7Hz, Jgen a 5Hz, tt12trans a “lŕtran.1· 5'77 ' 5'32 2H' K8 z 5,55 (dd, 1H, 6 2,1 HZ, J7 J 4,7Hz, H?;, 5,72 ( n, 2H, Hua
Hu'), 6,07 (d, 1H, J3 4 2,4Hz, Hj)
Zlúčenina (8) (80 mg, 0,156 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (10 ml), obsahujúcom metoxid sodný (16,2 mg, 0,30 mmol).
Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie do vody (50 ml) a ponechá stáť pri teplote miestnosti 2 hodiny. Výsledný roztok sa neutralizuje Dowexom 50 x 8 (H+) a lyofilizuje, získa sa titulná zlúčenina (9) (49 mg, 80 %).
’h-SMR (D2O)/(PFin) ! 1,94 (e, 3H, acetyl-CH,) , 3,24 3,44 (n, 4K, Hlo x 2 a 2), 3,48 - 4,33 (n, 7H,H4, Hj, a6- H7r H8' H9 4 H9>' 5r24“ 5,29 (», 4H, Ηχ2 x 2 a X 2),
5,69 (d, 1K, J3 4 2H2, H·,), 5,73 - 5,76 (a, 2H, Hua Hu )
Príklad 5
5-Acetamido-4-N-alylamino-2,3,4,5-tetra-deoxy-D-glycero-D-galakto-non-enopyranosonát sodný (11) Všeobecná reakčná schéma je nasledujúca:
Cll
cg ellylbroeld
O >3 XíCOj/CHjCM
OU
K roztoku alylbromidu (48 mg, 0,40 mmol) a zlúčeniny (5) (155 mg, 0,36 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa pridá uhličitan strieborný (107 mg, 0,38 mmol). Zmes sa mieša a je pritom chránená pred svetlom, pri teplote miestnosti 16 hod.
Výsledná suspenzia sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (etylacetát/izopropanol/voda = 5:2: 1). Frakcie s hodnotou Rf
0,5 sa spoja a odparia sa do sucha, získa sa zlúčenina (10) (53 mg, 32 %). Východiskový materiál (5) s Rf hodnotou 0,3 (61 mg, 39 %) a N,N-alylderivát (8) s hodnotou Rf 0,9 (20 mg, 11 %) sa taktiež získali.
'H-NMR (CDCIj) zlúčeniny (10) je nasledujúca:
Stpp») 1 ,96, 2,05, 3,06, 2,11 (», )2K,»c.tZ3 CH. x 4), 1,2) <44, 18, 4,0bi 10b-14,1 H») J|Oa „ 5,88«, Η,ο,), 1,37 <44, 18, 2,ek )0|l-t4,1H», J)Ob)1 5.9Η», H)cb>, 1,43 (44, j 3.1Η», J4 «7,511»,Hg), 3,79 («, 38,000»,),
4,09 (aaa, m, iJ>4 7,5a», Js J« 4 e,m., «),
4,2t <44, τ,ικ», J,· s-i2,an*, h,>, 4,30 (aa, ib.
J6,5 8·,Η·· J6,7 4·1Η», Hj>, 4,63 (4a, 18, i , 3,28», 4,.,-12.28», 8,1. 5 09 (dd, 1H. JUei,>n 1C,ÍH«, í1JhBU tr·»·'·)1’». Biaoi,>· i·’® «a. n >7.m«,
JiatrrM.iooi,·'>3n«J Ευ,™,,), 5,36 (aaa, m, j. _ 4,2a», Je,9'7,18«, Hg), 5,57 «d, 18, J . 4,18», J 4,ie.,n_>, 5,65 ta, 18, J J 9,1H», -COHH-), 5,83 (<H4d[ 18,.L - 17,18», J,, |ícU 10.2Η», J() 5,83», 2,, ,0fc 5,98»,
Hn), 5,09 (4, 1B,J3j4 3,111», 8j). '
Zlúčenina (10) (50 mg, 0,11 mmol) sa mieša v bezvodom metanole (5 ml), obsahujúcom metoxid sodný (12 mg, 0,225 mmol) pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa opäť rozpustí vo vode (5 ml) a nechá sa stáť pri teplote miestnosti 2 hodiny, predtým bol neutralizovaný živicou Dowex 50 x 8 (H+). Vodný roztok sa lyofilizuje, získa sa zlúčenina (11) (31 mg, 78 %).
3H-HMR (DjOl/tppa) í 2,02, (B, 3H, CHjCO) 3,42 (dd, 1H, Ηχοβ, 10b -13,4H«, 6,632, H10a>> 3>52 (M' 1H' a10b 10a
-13,4Hz, J10b,ll 6,3Hz, J10b>‘ 3,51-4,27 (B, 7H, Hg.Hg, Hg,
H7, Ha, Hg a Hg, 1, 5,30 (dd, 1H, J32O1S, 12trans/v/ 1,5Hz, J12cia,ll 10'3 Hl' 1*1201«·' 5,34 (da' 1H J12trans, 12cis' 1,5 2. J12tranB 11 17,78», H12trsns), 5,72, (d, 1H, J3,4 2,4HZ, H3), 5,99 (dddd, 10a 6,6Hz, J11( 10b 6,3Hz, 12cls
10,3Hz, 3n,i2trana, 17,78», Ηχχ).
Príklad 6
5-Acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetra-deoxy-D-glycero-D-talonon-2-enopyranosonát sodný (14)
Všeobecná reakčná schéma je nasledujúca:
I IHjQ/CTrlaúiZe^ci,
2)X Ν» ali®ojropyl*aín
J)näll,/n-BBt1I.H^4/UlB8a/H2p
04«
HHj o *^^4 0 2 , Q ««2
nosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za vysokého vákua na odstránenie DMF. Zvyšok sa potom mieša v dvojfázovej zmesi toluénu (5 ml) a vody (5 ml), obsahujúcej hydrogensulfát tetra-n-butylamónia (950 mg, 2,8 mmol) a azid sodný (137 mg, 2,1 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (15 ml), organická vrstva sa dôkladne premyje vodou (5 ml x 2) a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie do pyridínu (5 ml), prebublá sírovodíkom a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografíou na stĺpci (silikagél, prvý rozpúšťadlový’ systém bol etylacetát, druhý rozpúšťadlový systém bol etylacctát/izo-propanol/fhO: 5/2/1. Etylacetát eluuje zlúčeninu (13) (260 mg, 53 %). Frakcie s pozitívnou ninhydrínovou reakciou, odobraté z druhého rozpúšťadlového systému boli spojené a odparené do sucha, získa sa zlúčenina (12) (32 mg, 6,5 %).
HS (HB) 431 <H+M), 414 (H* -8¾).
’h-KMR (CDCIj ♦ CDjOD) £ (bP»> 1,96, 2,06, 2,08, 2,09 <», I2H, acetyl CÄj x 4), 3,52 ΙΗ» j 5)511*, j 4,5H«, HJ, 3,80 3H, COOOHj), 4,16 (44, ii, Jg., 10,28»,
J6 - 2,38», Hg), 4,17 (44, 1H, J,-.,-12,48«! 4,..g 7,38», 8,1, 4,23 (44, 1R, 4, 6 10,211·, J,’4 4,58», H,), 4,73 <44, 1H, J, ,-12,48«, J, g'j.TH», 8,), L36 ”*· <·, 7 4,78»,
Jg g 2|7H·, Jg g*7)^B*| Bg), 5»45 (dd, IB, 2,3»», J7,e ♦>»». 6,12 (a, |R, J3 4 creľľ’ľ (0DC13 * CDlaB> ** ΙηΛ) a’r «W-í, 23 I (CH .
« ; ľ:.8 4‘·2 (°4’· «·* toA>· «.j <ύ r
Zlúčenina (12) sa mieša v bezvodom metanole (5 ml), obsahujúcom živicu Amberlit IRA-400 (OH‘) (100 mg) pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Po nasledujúcej filtrácii sa filtrát odparí dosucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode (5 ml) a pH sa uprav! na 13 pomocou 0,lM NaOH. Vodný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa neutralizuje pomocou živice Dowex 50 x 8 (H+). Po filtrácii sa filtrát lyofilizuje, získa sa zlúčenina (14) (16 mg, 70 %), ktorá je pozitívna v ninhydrínovej reakcii.
*H-HMR (DjOlriw»): 2,10 <», 3H, CHjCO), 3,67 - 3,75 (B, 2H, Ht» H^y3,92 (dd, 1H, B 2,8Ha, J,J -11,9H9, H9), 3,90 4,02 (B, 2B, H7 a H8>, 4,37-4,44 (b, 28, Hg a Hg), 5,81 (d, 1H, J3 g 5,1.Hz, H3).
Príklad 7 5-Acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-talonon-2-enopyranosonát sodný (17)
R-Me.Ra.NHAc
R’-Ac
H pfT 2) K.II-dÍliÍprcpyli-ÍjlaHla.'jao
1$
R = Me, R'» NHAc R’’Ac
K miešanému roztoku zlúčeniny (2) (500 mg, 1,04 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (8 ml), obsahujúcom pyridín (205 mg, 2,6 mmol) pri -30 °C sa prikvapká roztok anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny (Tf2O) (367 mg, 1,3 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) počas 20 minút. Reakčná zmes sa potom mieša pri -30 °C 5 hodín a nakoniec sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa mieša v suchom DMF, obsahujúcom N,N-diizopropyletylamín (194 mg, 1,5 mmol) pri teplote miest-
R-Na,R'»NHAc
R*«H
N»OMe/MeOH
R-Me, R'-NHAc R-bH
K miešanému roztoku zlúčeniny (2) (500 mg, 1,04 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (8 ml), obsahujúcom pyridín (205 mg, 2,6 mmol) pri -30 °C, roztok anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny (Tf2O) (367 mg,
1,3 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa prikvapká počas 20 minút. Reakčná zmes sa potom mieša pri 3 °C 5 hodín a nakoniec sa odparí dosucha za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa mieša v suchom DMF, obsahujúcom N,N-diizopropyletylamín (194 mg, 1,5 mmol) pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za vysokého vákua na odstránenie DMF. Zvyšok sa potom mieša v dvojfázovej zmesi toluénu (5 ml) a vody (5 ml), obsahujúcej hydrogensulfát tetrabutylamónia (950 mg, 2,8 mmol) a azid sodný (137 mg, 2,1 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa zriedi 0,2M HC1 (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodín, K tejto reakčnej zmesi sa pridá etylacetát (50 ml) a 2M HC1 (1 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou (5 ml x 3), potom sa odparí dosucha. Zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii (silikagél, etylacetát/hexán = 2/1). Frakcie s hodnotou Rf 0,32 (etylacetát/hexán = 2/1 ako vyvíjajúce činidlo) sa spoja a odparia sa do sucha, získa sa zlúčenina (15) (40 mg, 8,4 %). Kolóna sa potom eluuje etylacetátom/metanolom = 10/1 na získanie východiskového materiálu (2) (280 mg, 56 %). Zlúčenina (15) bola izolovaná vo forme bielej peny.
MS (ZAB) 457 (M* m), 4’4 («*-«3),
IB (CHClj)e»'1 2108 (-Hj), ’748 (larbonyl) 'β-SI® (CX1,)£(PP«) 1,97, 2,04, 2,06, 2,07 <»>’2H, CH, x 4), 3,82 (>, 3H, COOCHj), 4,12-4,20 <, 3H,C6, C4 « C„5, 4,51 (ddd, 1H, J. 4 4,4H»,J5 , 10,711», JjMH, 10,ΙΗ», He), 4,69 (dd, IB, θ 2,6«», J, 9'12,4H«, Hj), 5,31 (, 1H, J. . 4,9H», J8 a ^·βΗϊ’ 97,0H», %>· »·♦» <M> ,H· J7 6 2’lH«, J7 g 4Í9H», Uf), 5,68 (d. 18, tO,tH«,COim),
6,15 («, ’H, jji4 5,7H», Hj) (CDC1,) S (pp·)
20,7, 20,8, (CHjCO-O x 3), 23,1 (0 CHj CO-OTt), 44,8 (Cj),
52,6 (COOCHj), 54,8 (C*), 62,1 (Oj), 67,6, 71,3 (C7,Ce),
73.5 (Cj), 104,5 (Cj), 146,3 (¾). 161,5 (C,), 169,», 170,2»
170.5 («»«1, -oo X 4)
Zlúčenina (15) (40 mg, 0,088 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (4 ml), obsahujúcom metoxid sodný (6,4 mg, 0,12 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a zahustí sa do sucha vo vákuu, získa sa tak zlúčenina (16), ktorá sa potom rozpustí vo vode (3 ml), mieša sa pri teplote miestnosti počas 2 hodín, pH sa upraví na pH 6 - 7 živicou Dowex 50 x 8 (H4) a potom sa lyofílizujc, získa sa titulná zlúčenina (17) ako žltkastý prášok (25 mg, 83 %).
IR (ΚΒΓ) CK-1 JÍOOXbz, -OH, 2106 (-Hj), 1714 (Xaxbonyl) (D2O) <Γ(ρρη}:
1,97 (S, 3H,acetyl), 3,5«-4,4 (m, 7H, H4, Hj, H6r H?, H 8< Hg a Hg·), 6,07 (d, J3f4 5,6 Hz, K3)
Príklad 8
5-Acetamido-4-N-metylamino-2,3)4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát sodný (20)
RsMe,R'KNHAe
R-.Ac
Mel/AftCOýCHjCN
NHCHj
U
R«N<, R'vMIIAc R'«H
NaOH/Η,ι
NHCH,
K roztoku metyljodidu (15 mg, 0,10 mol) a zlúčeniny (5) (48 mg, 0,11 mmol) v acetonitrile (6 ml) sa pridá uhličitan strieborný (42 mg, 0,15 mmol), zmes sa mieša a je pritom chránená pred svetlom, pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa spracuje chromatografiou (silikagél, etylacetát/izopropanol/voda = 5/2/1). Frakcie s hodnotou Rf 0,36 sa spoja a zahustia za vákua do sucha, získa sa tak zlúčenina (18) (25 mg, 51 %).
«3 (FAB) 445 (M*4|), 4,14 (),+ -«(HCHjí 'u-lílB (CDCljÁ (pi.ií); 1,95, 2,05, 2,U6, 2,12 <«, t(’H, ac«tyl CHj X 4), 2,45 (a, 3H, X-CHj), 3,72 (dd, III, . 2.3Η», J4|5 9,2Hz, H,), 3,Π, (a, JH, COOCHj), 4,t6 (dd, 111, J,· B 7,211», Jg-j9 12,3Hz, Hg->, 4,26 (ddd, 1H, 4 9,211», ’ J5,tW J5,6 h5>· 4>3S <«> h 5 9>0Η!’
J6 , 2,711», Hs) 1 4,64 (dd, IH, 2,911», J. j.12,3Hz, ÍL), 5,34 (o, IH, Jo 7 4,BHí, 5 2,9Hz, J,, j-7,211», ty, 5,51 (dd, 1H,J7 9 2,)Hz, J? 0 4,fHx), 6,05 ‘(ď, IH, Jj 4 2,3llz,«j)
Zlúčenina (18) (25 mg, 0,056 mmol) sa mieša v bezvodom metanole (50 ml), obsahujúcom metoxid sodný (5,4 mg, 0,1 mmol) pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa odparí do sucha, získa sa zlúčenina (19), ktorá sa opäť rozpustí vo vode (5 ml) a nechá stáť pri teplote miestnosti 2 hodiny, keď predtým bola neutralizovaná živicou Dowex 50 x 8 (H+). Filtrát bol lyofilizovaný, získa sa zlúčenina (20) (15 mg, 82 %).
‘H-NMR (D2O) δ (ppm): 1,94 (s, 3H, CH3CO), 2,43 (s, 3H, N-CH3), 3,5 ~ 4,3 (m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H, a H,'), 5,65 (d, IH, J3j42Hz, Hj)
Príklad 9 5-Acetanudo-4-N,N-dimetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát sodný (23)
Mel/AftCoyCHjCN
R»N«. R'xNHAc
R'» H
NtOH/NgO
R-Me. R'.NHAc
R'-Ac
K roztoku metyljodidu (65 mg, 0,46 mmol) a zlúčeniny (5) (100 mg, 0,23 mmol) v acetonitrile (15 ml) sa pridá uhličitan strieborný (127 mg, 0,46 mmol). Zmes sa mieša a chráni pred svetlom pri teplote miestnosti 16 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa spracuje dvakrát rýchlou chromatografiou (silikagél, etylacetát/izopropanol/voda = 5/2/1), získa sa tak zlúčenina (21) (30 mg, 28 %) ako bezfarebná pena.
ks (ras) 459 in* + U 4i4 (m*-h<cí1j>2) ’lt-l'KB (CDClj) 1,9E, 2,05, 2,06, 2,17 (b, IZH, acetyl, CHj x 4), 2,53 (br n, 611, NÍCHjJg, 3,42 ('M, >11, C4 j 2,8Hz, j B,6Hz, H,), 3,79 (a, 3H, ČOOCHj), 4,17 (00, 111, a9' fN«>, >>9' 5 Ή.3ΗΖ, H9>, 4,10 (666, IH, Jj 4 6,5 Hz, Jj Ν]β,9Ηζ) 5 9,0Hz, (,), 4,31 (M, 1K, 5 4,0Kz, 7 H6), 4 Í6B (dd, IH, dj () 3,0Hz, ^-1^,3111,
H9i, 5,31 (a, IH, Jgi7 4,4Hz, Je_9 3,0Hz, J8j. 7,4H«, HB>, 5,51 (44, IH, j 219Hz, J, 0 414111, Ηγ), í’,79 (4,111, C(|. j e,9i(z, CClA), 6,09 (4,’lH, Jj 4 2,011», Hj).
Zlúčenina (21) (30 mg, 0,066 mmol) sa mieša v bezvodom metanole (4 ml), obsahujúcom suchú živicu Amberlite IRA 400 (CH’) (90 mg) pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa živica odfiltruje. Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a odparia do sucha, získa sa zlúčenina (22) (20 mg), ktorá sa mieša s vodou (5 ml) pri pH 12 pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa upraví pH 7,5 Dowexom 50 x 8 (H+) pred filtráciou. Filtrát sa lyofilizuje, získa sa zlúčenina (23) (15 mg, 66 %) ako biely prášok.
'H-NMR (D2O) δ (ppm): 1,97 (s, 3H, acetyl), 2,33 (s, 6H, N(CH3)2), 3,50 4,26 (m, 7H, H4, Hs, H6, H7, H8, H9 a H/), 5,71 (d, J3.4 1,8 Hz, H3)
Príklad 10
5-Acetamido-4-N-oxykarbonylmetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-galaktonon-2-eno-pyranosonát disodný
’h-MB (CDClj) ílpp·): 1,97, 2,044, 2,047, 2,11 (t,12H, zoztyl CHj x 4), 3,49 (*3, 2H. '7.6Hz, H,o x 2), 3,50 (dd, IH, J4 j 2,9Hz, J4 j 6,4Hz, H,), 3,71 t., 3H, Ο,,ΟΟΜζ), 3,79 (·, 3b! Ο,ΟΟ»·), 4’,09 UWM, 1H, 4,^ 8,4Hz,
6,SH«, 6 a.lHz.H,», 4, f? (dd, IH, J9'- g 7,4Hz, J,· ,
12,3Hz, H^>, 4,32 (dd, IH, Jj, 8,1Hz, jj ? 4,1Hz, Hjl, *,63 (dd, IH, Jj # 3,1Hz, 49 9.12,3Hs, Hj5, 5,37 (a, 1H, d8 7 4,1Hz, j'3,IHz, Js 9-7,4Hz, Hg), 5,56 (t, IH,
J7’6 4,1Hz, 4,1Hz, H?!, 6,03 <4,IH, j β,ΒΗ», C08H),
6,04 (d, IH, Jj 4 2,9Hz, Hj) '
Zlúčenina (24) (80 mg, 0,159 mmol) sa mieša v bezvodom metanole (20 ml), obsahujúcom metoxid sodný (18 mg, 0,32 mmol) pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom sa odparí do sucha, čím sa získa zlúčenina (25), ktorá sa opäť rozpustí vo vode (15 ml). Roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti 2 hodiny, predtým bolo jeho pH upravené na hodnotu 7 živicou Dowex 50 x 8 (H+). Filtrát sa lyofilizuje, získa sa zlúčenina (26) ako biely prášok (59 mg, 94,6 %).
'H-NMR (D2O) δ (ppm): 2,04 (s, 3H, acetyl), 3,58 (AB, 2H, JAB 17,6 Hz, H10 x 2) 3,50, 4,40 (M, 7H, H4, H5> H6, H7, Hg, H9 a H9), 5,68 (d, IH, J3,4 2,1 Hz, H3)
Príklad 11 5-Acetamido-4-N-2’-hydroxyetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát sodný (29)
fra
BrCHjCHjOH/AgiCOyCHjČN
M
R = Me, Fl'- NRAc R‘-Ac
N«OMe/MeOH
►«MsCOOR
M
R'-H
NHCHgCOOM*
R«Me, R’ = NHAe R=H
K roztoku metyl a-brómacetátu (36 mg, 0,23 mmol) a zlúčeniny (5) (100 mg, 0,23 mmol) v acetonitrile (12 ml) sa pridá uhličitan strieborný (64 mg, 0,23 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a pritom je chránená pred svetlom, potom sa odfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu (etylacetát/izopropanol/voda = 5/2/1). Frakcie s hodnotou Rf 0,60 sa odoberú a odparia do sucha, získa sa lak zlúčenina (24) (80 mg, 68,5 %).
K roztoku brómetanolu (158 mg, 1,26 mmol) a zlúčeniny (5) (84 mg, 0,195 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa pridá uhličitan strieborný (100 mg, 0,36 mmol), zmes sa chráni pred svetlom a mieša sa pri teplote miestnosti 7 dní. Potom sa odfiltruje a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (etylacetát/izopropanol/voda = 5/2/1. Frakcie s hodnotou RF 0,4 sa spoja a odparia do sucha, získa sa zlúčenina (27) (40 ml, 40 %).
MS (FAB) 475 (M+ + 1), 4 + 4 -NHCH2CH2OH) 'H NMR (CDC13) δ (ppm): 1,96, 2,05, 2,10 (s, IH acetyl CH, x 4), 2,29 (br. s, 2H, NH a OH), 2,76 (ABm, 2H, Hlo X x 2),
3,47 (dd, IH, J4 j 2,9Hz, 7,5Hz, 3,62 (t, 2H, J11,l0 H,J k2), 3,79’(b, 311, COOCHj), 4,15 (ddd, ’H. JS>4 7,5Hz, J5i& 8,4114. J 8,3Hz, ÍL·), 4,19 (dd, ,H’ J9',e J 9' 9 12.3Hz, Kg-J, 4,25 (dd, III, J
MHz, Ú6>7 3,6Hz, H’), 4,65 (dd, IH, J 2,9Hz, J, ' . 17,3Hz, H<,3, 5,36 (a, IH, J£ 4Hz, d- ’í.silz, J ’, 7,5Hz, Ho), 5,55 (dd, IH, J?'6 3,8Hz, Ó, e 4Hz, H
6.08 (β, III, J 2,9Hz, 11,)( 6,09 (d, lá, , 8,311», CWH) -1 W>5 (ouoij) j(Λ,«).· so,c, 20,B tciij-co-o-x 3), :13,1ο <CH,-C0-KH), 46,5 (Cj), 47,2 (C|o), 52,3 (CH,CCOCH.), 55,6 <c4)> 61,1 (0tl), 62,1 (Cj), 68,1, 71,1 (C-.C-), 76,7 <Οδ>, 111,6 (Cj), 143,7 (C2), 162,1 (Cj>, 170,1, 170,3, 171,C (·β*ί/1ΧατΙ>οη)Γ1 x 4)
Zlúčenina (27) (40 mg, 0,084 mmol) sa mieša v bezvodom metanole (10 ml), obsahujúcom suchý Amberlite IRA-400 (CH‘) (120 mg) pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom sa odfiltruje. Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a odparia sa do sucha, získa sa zlúčenina (28), ktorá sa opäť rozpustí vo vode (10 ml) a hodnota pH sa upraví na 13 pridaním hydroxidu sodného. Vodný roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 3 hodín, keď bolo dopredu jeho pH upravené na hodnotu 6 - 7 živicou Dowex 50 x 8 (H+). Roztok po odfiltrovaní bol lyofilizovaný, získa sa tak zlúčenina (29) ako biely prášok (20 mg, 66 %).
'H-NMR (D2O) S (ppm): 1,99 (s, 3H, acetyl), 2,91 (AB, 2H, H10 x 2), 3,53 ~ 4,25 (m, 9H, H4, H51 H6, H7, H8, H9, H/, Hu x 2), 5,65 (d, J3>4, 2,24 Hz, H3)
Príklad 12
2,3-Dideoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát sodný (35)
%), ktorá sa opäť rozpustí vo vode (5 ml) a nechá sa stáť teplote miestnosti 3 hodiny, keď bolo jej pH predtým upravené na hodnotu 7 živicou Dowex 50 x 8 (H+). Roztok sa lyofilizuje a získa sa zlúčenina (35) (47 mg, 91 %).
‘H-NMR (D2O) δ (ppm): 3,69 (dd, IH, J98 5,6 Hz, J9-9 12,0 Hz H,') 3,76 (dd, IH, J3,4 7,8 Hz, J36 10,5 Hz, Hsj, 3,87 ~ 3,99 (m, 3H, H7, Hs, H9), 4,13 (d, IH, J63 10,5 Hz, H6), 4,40 (dd, IH, J43 2,3 Hz, J45 7,8 Hz, H4) 5,67 (d, IH, J3,4 2,3 Hz, Hä)
Príklad 13
4,5-Diamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát sodný (38)
J3 k«Me,R’«OAc R*-A«
R > Ma, R' OAc R* aAe
NzOH
t) Amberlite IRA-4D0 [HCOOJ 2)IJMHCOOH J) Amberlite
R Ml, R'zfiHj
R'-H
NiOMe/MeOH
R-Me,R’.OH R·-H
R-Na,R»OH Η··Η
Zlúčenina (30) (332 mg, 1,24 mmol) sa získa v bezvodom metanole (40 ml), obsahujúcom živicu Dowex 50 x 8 (H+) (50 mg) pri teplote miestnosti 16 hodín pred filtráciou. Filtrát sa odparí do sucha, získa sa zlúčenina (31) (320 mg, 1,13 mmol, 91,5 %), ktorá sa mieša v acetylchloride (5 ml) pri teplote miestnosti počas 3 dni, potom sa odparí do sucha a získa sa zlúčenina (32) (539 mg, 1,057 mmol, 93,6 %). Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile (20 ml) obsahujúcom dusičnan strieborný (500 mg, 2,94 mmol) a uhličitan draselný (90 mg, 0,65 mmol), chráni sa pred svetlom a mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, potom sa odfiltruje. Filtrát sa odparí na malý objem a rozdelí sa medzi etylacetát (75 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (10 ml x 3) a odparí sa do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán = 2/1), získa sa čistá zlúčenina (33) (200 mg, 0,423 mmol, 40 %).
'n-m teocij) f (ppa): 2,962, z,«70, 2,073, 2,094, 2,09« í«, 15H, acetyl CHj x 5), 3,89 (·, 3H, CO:OH,), 4,19 (aa, IH, J9 8 5,9H»J J9· J 12,3Hz, H9<), 4,33 (4a. IH, J- J6 , 3,0Hz, á4), 4,57 (aa, IH, J, 8 1,98«, c ’ .
12,3Η», h9), 5,20 íaa, u, e, A 7.on«, Z f 9,4H»> n’).
5,38 («, 1H, JB>1 5,lHí, σβι9Ί,9Η», J8 9·5,9Ηχ,
5,49 (44, tu, 3,9Hz, J9 8 5,1Hz, 5,57 (ad, IB, J 4,J 3,1Hz, J4>,’7,0Hz, H4),’5,97 (4, 1H, *j 4 3,1Hz, Hj)
Zlúčenina (33) (100 mg, 0,211 mmol) sa mieša v bezvodom metanole (10 ml), obsahujúcom metoxid sodný (24 mg, 0,423 mmol) pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa odparí do sucha, získa sa tak zlúčenina (34) (50 mg,
Roztok zlúčeniny (6) (125 mg, 0,40 mmol) v hydrazínhydráte (5 ml) pod argónom sa zahrieva na 85 °C tri dni a výsledná zmes sa odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode (15 ml) a nechá sa prejsť kolónou Amberlitu IRA-400 (HCOO ), potom sa eluuje 1,5M HCOOH. Eluát (200 ml) sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli deaktivovanom 10 % vody (vyvíjacie činidlo: izopropanol/voda = 4/1. Frakcie s hodnotou Rf 0,1 sa spoja a odparia do sucha, potom sa lyofilizujú. Zvyšok, zlúčenina (36) sa rozpustí vo vode (10 ml), nechá sa prejsť malou kolónou Amberlitu IR-48 (OH ) (10 ml). Elučné činidlo sa odparí do sucha, získa sa zlúčenina (37), MS (FAB) je 249 (M+ + 1). Zlúčenina (37) bola rozpustená vo vode a upravené pH na hodnotu 7,5 0,1 M NaOH, potom bola lyofilizovaná a získaná zlúčenina (38) (20 mg, 20 %) ako biely prášok.
'H-MMR (D2O) δ (ppm): 3,01 (dd, IH, J5,4 9,7 Hz, J3>6 10,2 Hz, H5), 3,58 (m, 2H, H9' a H7), 3,08 3,89 (m, 3H, H4, Hs a H9), 4,06 (d, IH, J6310,2 Hz, H6), 5,54 (d, IH, J34 2,4 Hz, H3)
Príklad 14
Metyl-5-acetamido-2,3,5-trideoxy-9-(p-toluénsulfonyl)-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (39)
Roztok metyl-5-acetamido-2,3,5-trideoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu (1000 mg, 3,16 mmol) v suchom pyridíne (85 ml) sa ochladí na ľadovom kúpeli. Pridá sa p-toluénsulfonylchlorid (660 mg, 3,46 mmol) a žltkastý homogénny roztok sa nechá stáť cez noc pri 4 °C.
Pridá sa ďalší p-toluénsulfonylchlorid (220 mg, 1,15 mmol) a roztok sa nechá miešať ďalšie 4 hodiny pri teplote miestnosti.
Spracuje sa ďalej tak, že sa pridá voda (1 ml) a ďalej sa spracuje v rotačnej odparke, získa sa tak viskózny žltý olej, ktorý sa spracuje rýchlou chromatografiou (SiO2, EtOAc/i-PrÓH/H2O, 6/2/1, obj/obj/obj), získa sa tak hlavný produkt 1,19 g (80 % výťažok) zlúčeniny (39).
IR (KBr): (cm1) 2964 (OH), 1730 (CO2CH3), 1656 (NHAc), 1358, 1174 (SO2), 810, 662, 550 (Ar) MS (FAB), 460(M+ + H+) *H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS) δ (ppm) = 2,03 (s, 3H, NHAc), 2,45 (s, 3H, ArCH3), 3,49 (d, IH, J6j7 1,70, H6), 3,76 (s, 3H, CO2CH,) 3,91 (dd, IH, J5,6 10,80, H5), 3,98 - 4,13 (m, 3H, Hs, H, a H9), 4,28 (dd, IH, J78 9,55, H7), 4,39 (dd, IH, J45 8,64, H4), 5,92 (d, IH, J3.4 2,49, H3), 7,74 (d, 2H, ArH), 7?79 (d, 2H, ArH)
Príklad 15
Metyl-5-acetamido-9-azido-2,3,5,9-tetradeoxy-C-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (39)
Metyl-5-acetamido-2,3,5-trideoxy-9-(p-toluénsulfonyl)-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (40) (600 mg, 1,27 mol) a azid lítny (186 mg, 3,80 mmol) sa rozpustí v suchom DMF (20 ml) a žltý homogénny roztok sa zahrieva na 80 °C. Po 2 hodinách sa pridá ďalší azid lítny (186 mg, 3,80 mmol) a roztok sa nechá pri 80 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke a zvyšný hnedý olej sa rozpustí v pyridíne (2 ml) a spracuje sa rýchlou chromatografiou (SiO2, 5/2/1 EtOAc/i prOH/H2O). Hlavným produktom je zlúčenina 40 (370 mg, 88 % výťažok), získaná vo forme bielej peny.
IR (KBr): (cm-1) 3428 (s, OH), 2104 (s, H3), 1730 (s,
CO2CH3), 1656 (s, NHAC)
MS (FAB): 331 (M + H+) 'H-NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) = 1,94 (s, 3H, NHAc), 3,37 (dd, IH, H9), 3,48 - 3,57 (m, 2H, JBy 5,77, H8 s J9,913,16, H,), 3,66 (s, 3H, CO2CH3), 3,91 - 3,98 (m, 2H, H5 a H6), 4,15 (d, IH, J7,810,86, H7), 4,38 (dd, IH, J4,5 8,88, H4), 5,91 (d, IH, J3,42,44, H3)
Príklad 16
Metyl-5,9-diacetamido-2,3,5,9-tetradeoxy-D-gIycero-D-galakto-non-3-cnopyranosonát (41)
Tioloctová kyselina (130 ml, 1,82 mmol) sa pridá k metyl-5-acetamido-9-azido-2,3,5,9-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu (70 mg, 0,21 mmol), získa sa svetložltý roztok, ktorý sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Prebytok tioloctovej kyseliny sa potom odparí za zníženého tlaku a zvyšná látka sa opakovane spracuje s vodou s nasledujúcim odparením (3x3 ml). Zvyšná pevná látka sa rozpustí v metanole (4 ml), sfiitruje a filtrát sa aplikuje na preparatívnu TLC doštičku (SiO2, 20 cm x 20 cm x x 2 mm, elúcia 5/2/1 EtOAc/i-PrOH/H2O). Pruh s Rf = 0,47 sa vyberie a poskytne 51 mg (70 % výťažok) zlúčeniny (41) vo forme bieleho prášku.
IH(KBr): Vm3x<c®·’) 3400 (s,on), i72e (e, CO-,αιιρ, 1656 (S, MUAoí
MS(FAB): 347 'll ΒΙΕ (300 MHz, O2c) Γ(ρρι,) = 1,96 (s, 3H, ti*!Ac), 2,00 (z, 3H, HHAo),
3,23 (dd, Hl, H,), 3,48 (d, III, Mg), 3,56 (dd, IH, Jj 5'14,17,Hj),
3,75 (s, 311, atT,cí/3>, j.ao (□. m, , 2,90, jg 7,40, He), 4,02 (ad, IH, <. 9,IO,H5J, 4,22 (ä,' IH, 0 10,05, H?), 4,45 (dd, IH, , H,94,H4), 5?61 (á, III, Jj 2,47, Kj) ’J
Príklad 17
5,9-Diacetamido-2,3,5,9-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonová kyselina (42)
Prípravu zlúčeniny (42) zo zlúčeniny (39) možno zhrnúť nasledujúcou schémou:
Roztok metyl-5,9-diacetamido-2,3,5,9-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu (41) (46 mg, 0,13 mmol) sa rozpustí v 0,1 M vodnom hydroxide sodnom (5 ml), mieša sa pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Roztok sa potom upraví na hodnotu pH 5 Dowexom 50-W-X8 (H+), živica sa odfiltruje a filtrát sa lyofilizuje, získa sa 40 mg (91 % výťažok) zlúčeniny (42) ako bieleho prášku.
IS(KBr): 9 ωχ(4«-’) 3376 <«, 0K), 1652 (b, MIAc) «<ΓΛΒ)| 333EK+H*) ’h xsn (3t>6 aiz, α,ο): δ(ρρπ) » ι,εο (s, 3h, nhac), 1,93 (s, ja, muc),
3,15 (dd, IH, Η,>, 3,40 (d, 111, H,), 3,48 (dd, IH, J9iS'I4,16, h,),
3,C2 (m, III, J6(9 3,01, 5.7,43, líg), 3,94 (dd,
IH, , 10,42, Ifj), 4,13 (d, 111, J 10,91, ÍL), 4,36 (Id, IH, J r,,60, H ), 5,6i ,K j ' Hj) '' ’
Príklad 18
Metyl-5-acetamido-9-kyano-2,3,5,9-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát (43)
Roztok metyl-5-acetamido-2,3,5-trideoxy-9-(p-toluénsulfonyl)-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonátu (39) (80 mg, 0,17 mmol), terc.butylamóniumkyanidu (2 mg) a kyanidu sodného (12 mg, 0,25 mmol) v suchom DMSO (1,25 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 5 dní.
Spracovaním preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (SiOj, 20 cm x 20 cm x 2 mm, elúcia EtOAc/i-PrOH/H2O, 5/2/1) sa získa ako hlavná zložka 30 mg (61 %) zlúčeniny (43) vo forme krémovito sfarbeného prášku. (Rf= 0,74)
IR(KBr): 9^(0»·’) 3440 (·, OH), 2256 (w, CH), 1724 (e, COjCHj), 1638 <», HIU«)
MS (FAB); 315 (M*H+)
H HM» (300 aHa, 02»>4(ppa> - 1,92 (·, 3H, WUa), 2,75 (dd, IH, H,),
2,93 «4, IH, c9 ,67,22, Hj), 3,55 (aa, u, J6 _
1,17, fl6), 3,67 1·, 3H, COjCHj), 4,02 (dd, IH.'j . »,05, H,), 4,13-4,19 (a, IH, Jg ,-6,56, H-), 4,lž’ (da, iH, 8 io,9o, t,j7 |aa, m, j. . e,95
5,90 (i, IH, J-, 2,42,Hj) ’
Príklad 19
5-Acetamido-9-kyano-2,3,5,9-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonová kyselina (44)
Postup na prípravu 5-acetamido-9-kyano-2,3,5,9-tetradeoxy-D-glyccro-galakta-non-2-enopyranosonovej kyseliny (44) je zhrnutý ďalej:
Tabuľka 1
Inhibícia neuraminidázy vírusu chrípky in vitro
R«Me,R-.NHAí R'-H
l)N«CWt-BujNCN DMSOŕS dal
R = Me,R' = NHAc R’»H
A-Oneunefnfltí kyiella·
M>ranoeca4t ladný (4) ,
Σ 1 196 «Γ.«ρττΜβ·οη4ι ladný (6) „
10“· > »s> * <c~7
ΙΛ9 neurarlnlddu, pg
X ire
IKZ TÍrut, PH 7,5) (»lbkla>n»a~é-*noMrr«noatit4t Matu? (7>
1,7 x 10*® >ϊ « 10*®
ÍK5 n»ure:!nidi*a)
4,5 t )0'4 tVícholme a«ura«tnij<s·, pi| 5,0) >IO2 ljiqNaOH
2) H* Ríriea
M«X»kto-Ben-2-aaepjrranoa&Mt codný (9) (arfll* n»*ra.inťd4*e, pH 4,5) -ruaioxy-^lypero4 K J0“C |tlrtto-iu>a.2-.neWPeiW3an<t |edB# (n>
Í,J> 1 K“6 (N2 a »9 nriíraktnidfta)
R»H,R-=NHAc R»H
Metyl-5-acetamido-9-kyano-2,3,5,9-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonát (43) (80 mg, 0,25 mmol) sa rozpustí v 0,1 M vodnom hydroxide sodnom (10 ml) a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny.
pH sa potom upraví na hodnotu 4 Dowexom 50W-X8 (H+), živica sa odfiltruje a filtrát sa lyofilizuje, získa sa 75 mg (98 % výťažok) zlúčeniny (44) ako perovitý biely prášok.
IR (KBr): (cm'1) 3370 (s, OH), 2254 (w, CN), 1656 (s,
MHAc), MS (FAB): 301 (M + H+) ’H NMR (300 MHz, D2O): (ppm) = 1,98 (s, 3H, NHAc), 2,70 (dd, IH, H9), 2,88 (dd, IH, J9.9 17,27, H9), 3,48 (d, IH, H6) 3,97 (dd, IH, J56 9,84, H5), 4,09 - 4,24 (m, 2H, H7 a H8, J89 3,90 (Jg9 6,53) 4,41 (dd, IH, J4,5 8,87, H4), 5,80 (d, IH, J342,42, H j) t XcelO-l>-talo-non-2-anĎP7rana«cndt U?} pflbl J „„lm.olc /5,,./-0-,,,„„ , •nopxranoiondt (t<) «.
5^ 4, •ncR-rMolMdk aodný (17)
5“*M'*el<Jo-4-K-a»tyJaaíao aon»!-ano;y?aa«aMiít iidný <2o) •*>yl-5-aa«taďído-4-?l~i aatyUmboaylartT>..y.ŤJ .
5-*e*taadd4-4-]t_2'. »en-3-«nop7riiDoion4t ladný (29)
X IC'3
105 t
(K? a N9 z 107 neuiieiniddia)
15-t · t r*l»e*y-U2,β * 1e“*
1,15 K ip”4 r 10-7 * io*<
• í*,*s»(»/-5-jljr««ro«9-xal8kto-aeB-t>.tnepJrPuaoaea4t lodný (35)
4,5-1163^0-2,),4 5.4.4,^ •odflí (26)
-í-jaimo1.6 a 10· (X? a H? aeurocilnÍddaa)
4,B k to-4
P-£t>lnlrto-nBlr4.(neprraa0B()n4t
Príklad 20 •W -5,9-d1ae»taaÍdo-?, •nopyranoaoaát (41) «,5 s 1P-7
3,6 x ip-4
Inhibícia neuraminidázy vírusu chrípky
In vitro bioskúška uvedených zlúčenín proti neuraminidáze NZ vírusu chrípky bola urobená podľa Warnera a O'Briena, Biochemistry, 1979 18 2783 - 2787. Na porovnanie bola rovnaká skúška K; urobená pre 2-deoxy-N-acetyl-α-D-neuramínovú kyselinu pri 3 x 104 M.
Hodnoty Kf boli merané spektroflurometrickou technikou, ktorá používa fluorogénny substrát 4-metylumbeliferyl-N-acetylneuramínovú kyselinu (MUN), ako je opísané Meyersom a spol., Anál, Biochem. 1980 101 166 - 174. Pre oba enzýmy obsahuje skúšaná zmes testovanú zlúčeninu v niekoľkých koncentráciách medzi 0 a 2 mM a približne 1 mU enzýmu v pifre (32,5 mM MES, 4 mM CaClj, pH 6,5 pre N2, 32,5 mM acetátu, 4 mM CaCl2, pH 5,5 pre neuraminidázu V. cholerae).
Reakcia bola naštartovaná prídavkom MUN do konečnej koncentrácie 75 alebo 40 μΜ. Po 5 minútach pri 37 °C bol pridaný k 0,1 ml reakčnej zmesi na ukončenie reakcie
2,4 ml 0,1 M glycín-NaOH, pH 10,2. Pri excitácii 365 nm bola odčítaná fluorescencia, emisia 450 nm a príslušné MUN biele plochy (neobsahujúce žiaden enzým) boli odčítané. Kj bola hodnotená Dixonovými diagramami (1/fluorescencia proti koncentrácii zlúčeniny). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1, a ak nie je uvedené inak, týkajú sa inhibície N2 neuraminidázy.
J x ΙΟ“1 x 10’
Príklad 21
Inhibícia replikácie vírusu chrípky in vitro
Inhibícia replikácie vírusu chrípky A/Snagapur/1/57 (H2N2) a chrípky B/Victoria/102/85 in vitro bola meraná redukciou tvorby virálnych plakov v Madin Darby psích ľadvinových (MDCK) bunkách.
Monovrstvy konfluentných MDCK buniek, kultivovaných v šesťjamkových platniach pre kultúru tkanív, boli inokulované 0,3 ml vírusu zriedeného asi na 50 - 100 plakov/jamka. Vírus bol zriedený séra zbaveným základným médiom (MFM), obsahujúcim 2 pg/ml N-tosyl-l-fenylalanin-chlórmetylketónom (TPCK) spracovaného trypsínu (Worthington Enzymes) a testovanú zlúčeninu.
Vírus bol adsorbovaný pri teplote miestnosti počas jednej hodiny a bunky boli potom prekryté definovaným bunkovým kultivačným médiom, verzia 1 (DCCM-l)/agar prevrstvenie, obsahujúce testovanú zlúčeninu, 4 ml/jamka. DCCM-1 je séra zbavené kompletné bunkové kultivačné médium (Biological Industries), ku ktorému bol pridaný TPCK spracovaný trypsín a DEAE-dextrán na konečnú koncentráciu 2 pg/ml a 0,001 %. Agar (5 %) (Indubiose) bol zriedený 1 : 10 v krycom roztoku prv ako bol pridaný na platňu.
Sotva bolo urobené prevrstvenie, platne boli inkubované pri 37 °C, 5 % CO2 počas 3 dní. Bunky boli potom fixované 5 % glutaraldehydom, vyfarbené karbolfuchsínom a vírusové plaky boli spočítané. Výsledky sú nasledujúce:
Tabuľka 2 iCjo rtaukoi* piikov (zu3) >-M<t*ei4o-4-»*íi»-í1J|4,5-trtr«d«»j’-í>-gLyc«ro<>Tga3aKt»-noti-2-»aoj>rrM>oiM>*t eodftý (♦-**lao-X«u5*ei«u) (6) , 4,5-1« trBd’ux/-j>-gl«c«ro3-fcelo-noi>-2-«aopyT»iMbeonál todnj 11·)3,0
5-ecrtM14o-4'-4vanlOfno-?,3>4,>-UU«aeov-*0~fVe«r»•*-<Β1·41ο-ηοητΒ-·Αορ7Γη«6ΒθΜί hBonitf 17)1.6 >•30· i«eílo-4~!<»2 '-hydroxy^tňjlatíno-? ,J.‘,5-teer·itoaj-O-gl rocr»-l>-4xX«kto~»<or>-2-»noi3rranoecrti4t sodn/
W Λ6α i-H-okXyl-M-t^írwy'-í’.i.-í.p-títraanoKj-J£lyo«ro*0-olikto-n&o-^-«aopyronMon4l o očný i*5) 4,12,1 «,5-dtBifno-2, J,4, 5~t, tr«d»exy-u-^lya»ro-i>-g«l«ktenoo-2-»nopyrnno»cn4t ·ο<!η/ (36j ľ6,6
Príklad 22
In vivo antivírusová aktivita
Zlúčeniny z príkladov 2,3 a 6 (4-amino, 4-guanidino a 4-epi-amino), ako aj zlúčenina DANA (2-deoxy-N-acetyl-α-D-neuramínová kyselina), o ktorej je v príklade 20 uvedené, že má in vitro antineuraminidázovú aktivitu, boli testované na svoju antivírusovú aktivitu v štandardnej in vivo skúške. Pri intranazálnom podaní myši pred a počas napadnutia vírusom chrípky A, tieto zlúčeniny redukujú titcr vírusu v pľúcnom tkanive 1 až 3 dni po infekcii.
Myši boli infikované intranazálne 50 μΐ 103 TCID50 jednotiek/myš vírusom H2N2 chrípky A (A/Sing/1/57). Testovaná zlúčenina bola podaná intranazálne v dávke buď 12,5 alebo 25 mg/kg telesnej hmotnosti (50 μΐ vodného roztoku/myš) nasledovne: 24 hodín a 3 hodiny pred infekciou, 3 hodiny po infekcii, potom dvakrát denne, prvý, druhý a tretí deň po infekcii. Štruktúrne nepodobné zlúčeniny ribavirín a amantadín boli použité na porovnanie.
Myši boli usmrtené prvý, druhý a tretí deň po infekcii, vybraté ich pľúca a bol stanovený titer vírusu v pľúcach. Titre boli graficky spracované a vyjadrené ako plošné percentá pod krivkou (AUC) v porovnaní s neošetrenou myšou. Výsledky sú uvedené ďalej.
Tabuľka 3
Účinnosť na vírusom chrípky infikovanej myši
Pokus d. zlúčenina dívka I A’JC (mg/kg tel.bxot).
5-&cetB»ido-4-atlno-2,3,4,5tetradBOxy-D-glycaro-D-ga ia)cto-non-2-BnopyranoBonát sodný
(6-aníno-Nsu5Ac2sn)(6) | 25 | 0,06 |
amantadín | 25 | 0,08 |
DANA | 25 | 0,18 |
5-&ceta»ido-4-guanidíno-2,3,4, | ||
S-tatradacxy-D-glycero-D-ga- | ||
lakto-non-2-enopyranoeonát a- | ||
nónny (7) | 12,5 | 0,03 |
ribavirín | 25 | 29, B |
amantadín | 25 | 0.2 |
12,3 | 0,03 | |
DANA | 12,5 | 2,0 |
5-acetamido-4-aalno-2,3,4,5- | ||
tatradaoxy-D-glycero-D-talo- | ||
ron-2-snopyranosonát *odný(14) | 12,5 | 21.1 |
amantadín | 12,5 | 8,8 |
DANA | 12.5 | 48,C |
Všetky tri zlúčeniny, ktoré boli testované, majú vyššiu | |
účinnosť ako DANA. | |
Príklad 23 | |
Nasledujúce prípravky zmesi podľa vynálezu. | predstavujú reprezentatívne |
Vodný roztok | % hmotn./hmotn. |
zlúčenina vzorca (I) | 10,0 |
benzalkóniumchlorid | 0,04 |
fenyletylalkohol | 0,40 |
čistená voda | do 100 % hmotn./hmotn. |
Vodný kosolventný roztok | % hmotn./hmotn. |
zlúčenina vzorca (I) | 10,0 |
benzalkóniumchlorid | 0,04 |
polyetylénglykol 400 | 10,0 |
propylénglykol | 30,0 |
čistená voda | do 10 % hmotn./hmotn. |
Aerosólový prípravok | % hmotn/hmotn. |
zlúčenina vzorca (I) | 7,5 |
lecitín | 0,4 |
propelant 11 | 25,6 |
propelant 12 | 66,5 |
Prípravok vo forme suchého prášku | |
% hmotn./hmotn. | |
zlúčenina vzorca (I) | 40,0 |
laktóza | 60,0 |
Uvedené prípravky sa pripravia zmiesením aktívnej látky a prísad obvyklými farmaceutickými postupmi.
Potrebné je zdôrazniť, že vynález vo svojom celkovom ponímaní nie je obmedzený uvedenými detailmi.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty a-D-neuramínovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib) kde R3bznamená (alk)xNR6bR7b, CN alebo Nj, kde alk je prípadne substituovaný metylén, x je 0 alebo 1,R6b znamená vodík, Ci.6alkyl, aryl, aralkyl, amidino, NR7bR8b alebo nenasýtený alebo nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z dusíka, kyslíka alebo síry,R7b znamená vodík, C i _6alkyl alebo alyl, aleboR8b je vodík alebo C^alkyl, aR4b je NHCOR9b, kde R9b je vodík, prípadne substituovanýC].4 alkyl alebo aryl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo deriváty.
- 2. Deriváty α-D-neuramínovej kyseliny podľa nároku l,kde R3bje NR6bR7b.
- 3. Deriváty α-D-neuramínovej kyseliny podľa nároku1, kde R3bje NH2 alebo NHC(=NH)NH2.
- 4. Derivát -D-neuramínovej kyseliny podľa nároku 1, zvolený zo súboru skladajúceho sa z 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonátu sodného (4-Azido-Neu5Ac2en), 5-acetamido-4-N-allylaroíno-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonátu sodného, metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyI-4-N-alylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonátu (4-N-alylamino-Neu-5,7,8,9Ac4 2enlMe), a 5-acetamido-4-N,N-dimetylamino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-gaIaktonon-2-enopyranosonátu sodného.
- 5. 5-Acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonová kyselina a jej farmaceutický prijateľné soli a deriváty.
- 6. 5-Acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonát sodný.
- 7. 5-Acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonová kyselina a jej farmaceutický prijateľné soli a deriváty.
- 8. 5-Acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosonát amónny.
- 9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát α-D-neuramínovej kyseliny podľa niektorého z nárokov 1 až 8 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo derivát, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyzná J u j ú c i sa tým, že je vo forme vhodnej na intranazálne podávanie.
- 11. Použitie derivátu α-D-neuramínovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie vírusovej infekcie.
- 12. Použitie podľa nároku 11, kde vírusovou infekciou je chrípka.
- 13. Použitie podľa nároku 11, kde infekcia je vyvolaná respiračným vírusom.
- 14. Použitie podľa niektorého z nárokov 11 až 13 na výrobu liečiva na podávanie do dýchacieho traktu.
- 15. Použitie podľa niektorého z nárokov 11 až 14 na výrobu liečiva na intranazálne podávanie.
- 16. Derivát α-D-neuramínovej kyseliny podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na použitie v lekárstve.
- 17. Spôsob prípravy derivátu α-D-neuramínovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib) podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne: A. reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illb) (IHb), kde R4b má význam definovaný v nároku 1 a OL je odstupujúca skupina, alebo chráneného derivátu tejto zlúčeniny, s vhodným nukleofilom, aleboB. prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib), a ak je to nevyhnutné, spracovanie výslednej zlúčeniny jednou alebo dvoma ďalšími reakciami, ktoré zahŕňajúi) odstránenie akýchkoľvek chrániacich skupín ai) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) alebo jej soli na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPJ980090 | 1990-04-24 | ||
AUPK289690 | 1990-10-19 | ||
AUPK453791 | 1991-02-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK282950B6 true SK282950B6 (sk) | 2003-01-09 |
Family
ID=27157556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1145-91A SK282950B6 (sk) | 1990-04-24 | 1991-04-23 | Deriváty alfa-D-neuramínovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5360817A (sk) |
EP (2) | EP0526543B1 (sk) |
JP (1) | JP2944750B2 (sk) |
KR (1) | KR0169496B1 (sk) |
CN (3) | CN1036849C (sk) |
AP (1) | AP249A (sk) |
AT (2) | ATE161253T1 (sk) |
AU (2) | AU7533891A (sk) |
BG (1) | BG62092B1 (sk) |
CA (2) | CA2291994C (sk) |
CY (1) | CY2186B1 (sk) |
CZ (1) | CZ288492B6 (sk) |
DE (3) | DE69133604D1 (sk) |
DK (1) | DK0526543T3 (sk) |
ES (2) | ES2113881T3 (sk) |
FI (2) | FI105478B (sk) |
GR (1) | GR3026225T3 (sk) |
HK (2) | HK1003834A1 (sk) |
HU (2) | HU219355B (sk) |
IE (2) | IE980526A1 (sk) |
IL (1) | IL97936A (sk) |
LU (1) | LU90468I2 (sk) |
MY (1) | MY107843A (sk) |
NL (1) | NL990030I2 (sk) |
NO (3) | NO302751B1 (sk) |
NZ (1) | NZ237936A (sk) |
OA (1) | OA09679A (sk) |
PL (3) | PL166918B1 (sk) |
PT (1) | PT97460B (sk) |
RU (1) | RU2119487C1 (sk) |
SG (1) | SG43170A1 (sk) |
SI (1) | SI9110745B (sk) |
SK (1) | SK282950B6 (sk) |
UA (1) | UA41252C2 (sk) |
WO (1) | WO1991016320A1 (sk) |
YU (1) | YU48741B (sk) |
ZA (1) | ZA913086B (sk) |
Families Citing this family (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2081068C (en) * | 1991-10-23 | 2005-11-29 | Laurence Mark Von Itzstein | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of .alpha.-d-neuraminic acid |
GB9126725D0 (en) * | 1991-12-17 | 1992-02-12 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9220241D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9220327D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9312531D0 (en) * | 1993-06-17 | 1993-08-04 | Glaxo Group Ltd | Process |
US5958973A (en) * | 1993-09-03 | 1999-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Polyhydroxy benzoic acid derivatives and their use as neuraminidase inhibitors |
GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9400206D0 (en) * | 1994-01-07 | 1994-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
US5985859A (en) * | 1994-04-14 | 1999-11-16 | The University Of Alabama | Methods of inhibiting bacterial sialidase |
US5453533A (en) * | 1994-04-14 | 1995-09-26 | The University Of Alabama At Birmingham | Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same |
DE69515101T2 (de) * | 1994-05-27 | 2000-07-13 | Daikin Industries, Ltd. | 7-fluoro-2,3-didehydrosialinsäure und zwischenprodukte in ihrer synthese |
GB9410817D0 (en) * | 1994-05-28 | 1994-07-20 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
AUPM725794A0 (en) * | 1994-08-03 | 1994-08-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
US5556963A (en) * | 1994-08-05 | 1996-09-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Synthesis of 4-alkoxy-N-acetylneuraminic acid |
GB9416365D0 (en) * | 1994-08-12 | 1994-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5512596A (en) * | 1994-09-02 | 1996-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Aromatic compounds |
US5475109A (en) * | 1994-10-17 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease |
CN101143859A (zh) * | 1995-02-27 | 2008-03-19 | 吉里德科学公司 | 新颖化合物,其合成方法及治疗用途 |
HU228450B1 (en) | 1995-02-27 | 2013-03-28 | Gilead Sciences Inc | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases |
EP0976734B1 (en) * | 1995-02-27 | 2005-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidase |
AU4259500A (en) * | 1995-02-27 | 2000-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
US5714509A (en) * | 1995-05-03 | 1998-02-03 | The University Of Alabama | Inhibitors of bacterial sialidase and methods of making and using the same |
EP0833825B1 (en) * | 1995-05-19 | 2001-09-26 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | 6-carboxamido dihydropyran derivatives |
GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
JPH0967270A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Res Dev Corp Of Japan | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
US6242582B1 (en) * | 1996-03-01 | 2001-06-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Method of detection of influenza virus and compounds for use therein |
US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
DE69709795T2 (de) * | 1996-07-22 | 2002-09-26 | Sankyo Co., Ltd. | Neuraminsäuredervate, ihre Herstellung und medizinische Verwendung |
US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
CZ293041B6 (cs) * | 1996-08-13 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Sloučeniny kyseliny neuraminové |
US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
EP0882721A4 (en) * | 1996-09-10 | 1999-12-22 | Daikin Ind Ltd | 4-SUBSTITUTED 2,7-DIDEOXY-7-FLUORO-2,3-DIDEHYDRO SIAL ACIDS |
US5719020A (en) * | 1996-09-25 | 1998-02-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | 4,7-dialkoxy N-acetylneuraminic acid derivatives and methods for detection of influenza type A and B viruses in clinical specimens |
KR20000052702A (ko) * | 1996-10-21 | 2000-08-25 | 헨슬레이 맥스 디. | 피페리딘 화합물 |
US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
NZ335368A (en) * | 1996-11-14 | 2001-08-31 | Biota Scient Management | Macromolecular compound with one or more neuraminidase binders, binds to the active site of influenza virus neuraminidase |
US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
JP3390965B2 (ja) | 1997-09-12 | 2003-03-31 | 理化学研究所 | 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物 |
KR20010024123A (ko) * | 1997-09-17 | 2001-03-26 | 헨슬레이 맥스 디. | 6-원 고리를 갖는 화합물, 그의 제조 방법 및의약물로서의 용도 |
US20040053999A1 (en) * | 1997-09-17 | 2004-03-18 | Bischofberger Norbert W. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
US20030129146A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-07-10 | Vincent Fischetti | The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
TW480247B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-21 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
US6518305B1 (en) | 1998-04-23 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases |
JP2002521312A (ja) * | 1998-04-23 | 2002-07-16 | アボット・ラボラトリーズ | ノイラミニダーゼの阻害剤 |
US6455571B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
TR200100068T2 (tr) | 1998-07-15 | 2001-06-21 | Jomaa,Hassan | Fosforlu organik bileşikler ve kullanımları |
US6303764B1 (en) | 1998-09-24 | 2001-10-16 | Zymetx, Inc. | Synthesis of 4,7-dialkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
US6664235B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
US6420552B1 (en) | 1999-09-10 | 2002-07-16 | Zymetx, Inc. | Syntheses of 4-alkyl chromogenic glycosides and 7-alkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
US6593314B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
AU2039301A (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
US6627396B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-09-30 | The Regents Of The University Of California | Influenza sensor |
ES2630761T3 (es) | 2000-03-06 | 2017-08-23 | University Of Kentucky Research Foundation | Uso de un anticuerpo o una inmunotoxina que se une selectivamente a CD123 para dañar las células progenitoras de cáncer hematológico |
GB0015324D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Biota Scient Management | Medicaments |
AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
EP1438387A4 (en) * | 2001-09-14 | 2004-10-13 | Momenta Pharmaceuticals Inc | METHODS OF MAKING GLYCOMOLECULES WITH IMPROVED ACTIVITY, AND USES THEREOF |
JP2006241024A (ja) * | 2005-03-01 | 2006-09-14 | Takashi Suzuki | 新規シアル酸誘導体 |
AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
CN100471848C (zh) * | 2006-06-05 | 2009-03-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法 |
US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
CA2675934C (en) | 2007-01-23 | 2015-09-15 | Therapicon Srl | Antiviral compounds |
US20080194801A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-14 | Swanson Basil I | Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses |
US7981930B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-07-19 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and kits for treating influenza |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
JP2010524467A (ja) | 2007-04-16 | 2010-07-22 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 規定の糖タンパク質産物および関連の方法 |
WO2009029888A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Chi-Huey Wong | Synthesis of oseltamivir containing phosphonate congeners with anti-influenza activity |
US20120058937A9 (en) | 2008-04-15 | 2012-03-08 | Tsrl, Inc. | Prodrugs of Neuraminidase Inhibitors |
EP2318832B1 (en) | 2008-07-15 | 2013-10-09 | Academia Sinica | Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods |
EP2358695B1 (en) | 2008-11-28 | 2014-07-02 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
EP2228054A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
US8952183B2 (en) * | 2009-05-04 | 2015-02-10 | National Research Council Of Canada | Inhibitors of sialidase or sialidase-like enzymes |
SG176056A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-29 | Redx Pharma Ltd | Redox drug derivatives |
US8815941B2 (en) * | 2009-07-15 | 2014-08-26 | The University Of British Columbia | 2,3-fluorinated glycosides as neuraminidase inhibitors and their use as anti-virals |
SG177633A1 (en) * | 2009-07-16 | 2012-02-28 | Univ Griffith | Anti -influenza agents |
IT1396620B1 (it) | 2009-11-25 | 2012-12-14 | Therapicon Srl | Analoghi chimerici |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
JP2011136964A (ja) * | 2009-12-28 | 2011-07-14 | Gifu Univ | ノイラミン酸誘導体、シアリダーゼ活性阻害剤及び抗インフルエンザ薬 |
ES2602108T3 (es) | 2010-04-07 | 2017-02-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Método para cuantificar glicoformas que contienen alta manosa |
US10338069B2 (en) | 2010-04-12 | 2019-07-02 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
WO2011143262A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Sinica, Academia | Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses |
CN101921251B (zh) * | 2010-09-21 | 2011-10-05 | 仙居县圃瑞药业有限公司 | 扎那米韦中间体的精制工艺方法 |
CN102464640A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-23 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 扎那米韦的制备方法 |
AT510585B1 (de) | 2010-11-18 | 2012-05-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase |
US20140073804A1 (en) | 2011-02-24 | 2014-03-13 | Ganpat Dan Shimbhu CHARAN | Process for the preparation of zanamivir |
CN103782168B (zh) | 2011-03-12 | 2016-03-16 | 动量制药公司 | 在糖蛋白产品中包含n-乙酰己糖胺的n-聚醣 |
WO2012142492A2 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods for inhibiting virus replication |
KR101369584B1 (ko) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | 일양약품주식회사 | 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2013093458A2 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Redx Pharma Limited | Antiviral drug derivatives |
CN107954963A (zh) | 2012-01-19 | 2018-04-24 | 不列颠哥伦比亚大学 | 3’平伏氟取代的神经氨酸酶抑制剂化合物、组合物及其用作抗病毒剂的方法 |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
US9695244B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-07-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to denosumab |
JP6302909B2 (ja) | 2012-08-18 | 2018-03-28 | アカデミア シニカAcademia Sinica | シアリダーゼの同定および画像化のための細胞透過性プローブ |
US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
EP2855533A4 (en) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | Momenta Pharmaceuticals Inc | METHODS RELATING TO CTLA4-FC FUSION PROTEINS |
WO2014186310A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of neurodegeneration |
WO2014210397A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
WO2014210564A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
CN103396957B (zh) * | 2013-07-11 | 2015-08-19 | 中国海洋大学 | 一种来源于鲤链霉菌的海洋微生物多糖及其制备方法 |
KR102298172B1 (ko) | 2013-09-06 | 2021-09-06 | 아카데미아 시니카 | 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화 |
CN111116567B (zh) * | 2013-09-09 | 2023-10-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
WO2015057622A1 (en) | 2013-10-16 | 2015-04-23 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Sialylated glycoproteins |
JP6453050B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-01-16 | 国立大学法人富山大学 | 2−デオキシ−2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法 |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
CN106415244B (zh) | 2014-03-27 | 2020-04-24 | 中央研究院 | 反应性标记化合物及其用途 |
JP2017515840A (ja) | 2014-05-12 | 2017-06-15 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | 感染症を治療するためのダニリキシンを含む医薬組成物 |
EP3149045B1 (en) | 2014-05-27 | 2023-01-18 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
KR102512592B1 (ko) | 2014-05-27 | 2023-03-21 | 아카데미아 시니카 | 항-her2 글리코항체 및 이의 용도 |
EP3149036A4 (en) | 2014-05-27 | 2017-12-27 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
CA2950433A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
NL2013420B1 (en) * | 2014-09-05 | 2016-09-27 | Univ Griffith | Antiviral agents and uses thereof. |
US9879042B2 (en) | 2014-09-08 | 2018-01-30 | Academia Sinica | Human iNKT cell activation using glycolipids |
WO2016063969A1 (ja) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | ペプチドリーム株式会社 | ヘマグルチニン結合ペプチド |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US10342858B2 (en) | 2015-01-24 | 2019-07-09 | Academia Sinica | Glycan conjugates and methods of use thereof |
CA3016170A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
CN106520864A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-22 | 南京农业大学 | 一种酶法合成唾液酸类似物的方法及其应用 |
EP3630740A4 (en) * | 2017-05-25 | 2021-03-31 | The Governors of the University of Alberta | METHODS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS WITH ISOENZYME INHIBITORS SPECIFIC TO HUMAN NEURAMINIDASE |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
WO2023119230A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | L'oreal | Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use |
AU2022422584A1 (en) | 2021-12-23 | 2024-05-30 | Subintro Limited | Novel antiviral compositions comprising oleic acid |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL287642A (sk) | 1962-01-18 |
-
1991
- 1991-04-23 CZ CS19911145A patent/CZ288492B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 SK SK1145-91A patent/SK282950B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 AP APAP/P/1991/000253A patent/AP249A/en active
- 1991-04-24 ZA ZA913086A patent/ZA913086B/xx unknown
- 1991-04-24 AU AU75338/91A patent/AU7533891A/en not_active Abandoned
- 1991-04-24 PT PT97460A patent/PT97460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 CA CA002291994A patent/CA2291994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 IL IL9793691A patent/IL97936A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 NZ NZ237936A patent/NZ237936A/xx unknown
- 1991-04-24 DE DE69133604T patent/DE69133604D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 PL PL91304961A patent/PL166918B1/pl unknown
- 1991-04-24 EP EP91908682A patent/EP0526543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 SG SG1996004797A patent/SG43170A1/en unknown
- 1991-04-24 PL PL91296492A patent/PL167192B1/pl unknown
- 1991-04-24 PL PL91306425A patent/PL167630B1/pl unknown
- 1991-04-24 YU YU74591A patent/YU48741B/sh unknown
- 1991-04-24 HU HU9203180A patent/HU219355B/hu unknown
- 1991-04-24 KR KR1019920702640A patent/KR0169496B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 AT AT91908682T patent/ATE161253T1/de active
- 1991-04-24 AT AT97100119T patent/ATE406358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 WO PCT/AU1991/000161 patent/WO1991016320A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-24 DE DE69128469T patent/DE69128469T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 JP JP3508091A patent/JP2944750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CA CA002081356A patent/CA2081356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 AU AU77590/91A patent/AU654815B2/en not_active Expired
- 1991-04-24 CN CN91103492A patent/CN1036849C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 EP EP97100119A patent/EP0786458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 ES ES91908682T patent/ES2113881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 ES ES97100119T patent/ES2313730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 IE IE19980526A patent/IE980526A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-04-24 DE DE1999175068 patent/DE19975068I2/de active Active
- 1991-04-24 US US07/946,327 patent/US5360817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 RU RU92016283A patent/RU2119487C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 MY MYPI91000695A patent/MY107843A/en unknown
- 1991-04-24 DK DK91908682T patent/DK0526543T3/da active
- 1991-04-24 UA UA92016283A patent/UA41252C2/uk unknown
- 1991-04-24 CN CNB971095566A patent/CN1143853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 SI SI9110745A patent/SI9110745B/sl unknown
- 1991-04-24 IE IE137291A patent/IE911372A1/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-10-09 NO NO923944A patent/NO302751B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 BG BG96978A patent/BG62092B1/bg unknown
- 1992-10-16 OA OA60289A patent/OA09679A/en unknown
- 1992-10-22 FI FI924790A patent/FI105478B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1994
- 1994-10-19 US US08/325,074 patent/US5648379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-31 HU HU95P/P00070P patent/HU210717A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-14 CN CN96107757A patent/CN1091594C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-09 NO NO974670A patent/NO974670D0/no unknown
-
1998
- 1998-02-25 GR GR980400405T patent/GR3026225T3/el unknown
- 1998-04-09 HK HK98103008A patent/HK1003834A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 HK HK98110916A patent/HK1010191A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-02 CY CY9900009A patent/CY2186B1/xx unknown
- 1999-09-17 NO NO1999021C patent/NO1999021I1/no unknown
- 1999-10-04 NL NL990030C patent/NL990030I2/nl unknown
- 1999-11-03 LU LU90468C patent/LU90468I2/fr unknown
-
2000
- 2000-05-23 FI FI20001231A patent/FI20001231A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK282950B6 (sk) | Deriváty alfa-D-neuramínovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze | |
EP2123271B1 (en) | Drug for treatment of influenza | |
RU2181357C2 (ru) | Композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), соединение и способ лечения или профилактики заболевания гриппом | |
EP3524272A1 (en) | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity | |
KR20020005617A (ko) | 이량체 화합물 및 뉴라미니다제 억제제로서의 용도 | |
JPH0625209A (ja) | α−D−ノイラミン酸の抗ウイルス性4−置換−2−デオキシ−2,3−ジデヒドロ誘導体 | |
EA029174B1 (ru) | C17-алкандиильные и алкендиильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения | |
WO2010083732A1 (zh) | N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
JP4162712B2 (ja) | 6−カルボキサミドジヒドロピラン誘導体 | |
JP4827197B2 (ja) | インフルエンザ予防剤 | |
WO1996004265A1 (en) | 2,6-DIDEOXY-2,3-DIDEHYDRO-6-THIO DERIVATIVES OF α-D-NEURAMINIC ACID | |
CN111320662B (zh) | 一类n-苄基取代的二脒那秦衍生物及其药物用途 | |
JP2002012555A (ja) | インフルエンザ予防剤 | |
JP3923081B2 (ja) | ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体 | |
JP3923081B6 (ja) | ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20110423 |