KR20010043196A - 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 카르바페넴 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식 중, R1은 생체내에서 가수 분해할 수 있는 변형기이고, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 저급 알킬기이며, R은 하기 화학식 B 또는 화학식 C의 기이다.
화학식 B
화학식 C
(상기 식 중, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R6는 탄소수가 1∼10개인 알킬기임)
본 발명의 카르바페넴 화합물 I은 경구 투여시 소화관 흡수성이 탁월하고, 광범위한 세균 종에 대해 충분한 항균성을 나타낸다. 따라서, 감염증(특히, 세균 감염증)의 예방·치료제로서 매우 유용하다.
Description
지금까지 카르바페넴 골격을 갖는 많은 화합물들이 감염증 치료약으로 밝혀졌는데, 그 중에서 탁월한 항세균 활성을 갖는 몇 가지 카르바페넴 화합물은 실용화 되었거나, 또는 실용화를 위해 개발이 진행되고 있다. 예를 들면, 하기 화학식 A로 표시한 카르바페넴 화합물은 이미 실용화되어 임상 단계에 제공되고 있다:
이 카르바페넴 화합물은 광범위한 항균 스펙트럼과 강한 항균 활성을 갖고, 종래의 카르바페넴 화합물의 결점으로 여겨졌던 신장 데히드로펩티다제에 대한 불안정성을 극복해서, 안정화제를 병용하지 않고 단독으로 투여될 수 있는 탁월한 특성을 갖는다.
한편, 이 카르바페넴 화합물은 소화관에서의 흡수성이 부족해서, 현재 임상에서는주사제로서 투여된다. 주사제에 비해, 경구제는 투여가 용이하고 간단해서 임상에서 그 유용성이 매우 크다. 그러므로, 강력한 항균 활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 동시에, 탁월한 소화관 흡수성을 갖는 경구 투여용 카르바페넴 화합물 개발에 대한 요구가 점점 증가하고 있다.
본 발명의 과제는 탁월한 항균성 및 소화관에서의 흡수성을 갖는 카르바페넴 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 과제는 그 카르바페넴 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 과제는 그 카르바페넴 화합물을 제조하기 위한 적합한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해 열심히 연구를 수행한 결과, 하기 화학식 I로 표시한 신규 카르바페넴 화합물은 소화관 흡수성이 우수하고, 충분히 강한 항균성을 갖고, 경구용 항균제로 매우 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 그 화합물의 제조에 이용할 수 있는 중간체 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 따라서, 본 발명은 다음 (1)∼(10)에 기재된 발명이다.
(1) 하기 화학식 I의 카르바페넴 화합물:
상기 식 중, R1은 생체내에서 가수분해할 수 있는 변형기(modifier)이고, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 저급 알킬기이며, R은 하기 화학식 B 또는 하기 화학식 C의 기이다.
(상기 식 중, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R6는 탄소수가 1∼10개인 알킬기임)
(2) R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 저급 알킬기인 상기 (1)에 기재된 카르바페넴 화합물.
(3) R1이 피발로일옥시메틸인 상기 (1)에 기재된 카르바페넴 화합물.
(4) R1이 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸인 상기 (1)에 기재된 카르바페넴 화합물.
(5) R1이 1-에톡시카르보닐옥시에틸인 상기 (1)에 기재된 카르바페넴 화합물.
(6) 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
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피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-tert-부틸아세틸옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 및
1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 상기 (1)에 기재된 카르바페넴 화합물.
(7) 상기 (1)에 기재된 화학식 I로 나타낸 카르바페넴 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항균제.
(8) 경구 투여용인 상기 (7)에 기재된 항균제.
(9) 하기 화학식 II의 카르바페넴 화합물 또는 그 염:
상기 식 중, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 저급 알킬기이고, R7은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기이며, R은 하기 화학식 B 또는 화학식 C의 기이다.
화학식 B
화학식 C
(상기 식 중, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R6는 탄소수가 1∼10개인 알킬기임)
(10) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(1R,5S,6S)-2{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산, 및
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 상기 (9)에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 염(특히, 나트륨 염).
본 발명은 세균 감염증의 예방·치료제 등으로 유용한 신규 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 충분한 항균성과 경구 흡수성을 갖는 신규 카르바페넴 화합물, 그 화합물을 활성 성분으로 함유하는 경구용 항균제, 및 그 카르바페넴 화합물 제조를 위한 중간체 화합물에 관한 것이다.
다음은 본 명세서에서 사용되고 있는 각 정의들의 설명이다.
R1에서 "생체내에서 가수 분해할 수 있는 변형기"란 바람직하게는 장관(腸管)내 또는 혈중에서 가수 분해할 수 있는 것으로, 예를 들면 임의 치환된 아릴(예, 페닐, 톨릴, 크실릴, 인다닐 등), 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬, 프탈리딜, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4일메틸기가 바람직하다.
"임의 치환된 아릴"은 바람직하게는 비치환 아릴 또는 1∼3개의 치환기에 의해 임의 치환된 아릴기이고, 그 치환기들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 치환기의 구체적인 예로는 메틸, 에틸 등과 같은 탄소수가 1∼4개인 알킬기 등을 들 수 있다.
"1-알카노일옥시알킬"의 알카노일 부분의 탄소 원자의 수는 바람직하게는 2∼10개, 보다 바람직하게는 2∼7개이고, 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있다. 알킬 부분의 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1∼3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개이다.
"1-알카노일옥시알킬"로는, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, n-부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, n-발레릴옥시메틸, 2-메틸부티릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, n-헥사노일옥시메틸, 3-메틸발레릴옥시메틸, 네오헥사노일옥시메틸, 2-메틸헥사노일옥시메틸, 2,2-디메틸발레릴옥시메틸, 네오헵타노일옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 시클로헥실아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-n-부티릴옥시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-n-발레릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-n-헥사노일옥시에틸, 1-시클로헥산카르보닐옥시에틸 등을 들 수 있다.
"1-알콕시카르보닐옥시알킬"의 알콕시 부분의 탄소 원자 수는 바람직하게는 1∼10개, 보다 바람직하게는 1∼7개이고, 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있다. 알킬 부분의 탄소 원자 수는 바람직하게는 1∼3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개이다.
"1-알콕시카르보닐옥시알킬"로는 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-n-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-n-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-sec-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-t-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 등을 들 수 있다.
R2, R3, R4및 R5에서의 "저급 알킬"은 탄소 원자 수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기인데, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기가 바람직하다.
R6에서 "알킬"은 탄소 원자의 수가 1∼10개인 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄의 알킬기인데, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, sec-헥실, t-헥실, 시클로헥실, 헵틸, 이소헵틸, 네오헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 네오옥틸, sec-옥틸, t-옥틸 등을 들 수 있다.
R7에서 "카르복실기의 보호기"로는 t-부틸, 네오펜틸, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디페닐메톡시벤젠설포닐메틸, 디메틸아미노에틸 등을 들 수 있다. 이 중에서, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 디페닐메틸이 바람직하다.
카르바페넴 화합물 II가 카르복실기를 갖고 있는 경우(R7이 수소 원자인 경우)는, 그 카르복실기에서 염을 형성할 수 있다. 카르복실기에서의 염은, 예를 들면 알카리 금속 염(예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알카리 토금속 염(예, 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 유기 염기 염(예, 트리에틸아민 염, 디시클로헥실아민 염, 피리딘 염 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 카르바페넴 화합물 I의 예는 다음과 같다.
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2엠-3-카르복실레이트,
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N-에틸-N-메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-아세틸옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소발레릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-tert-부틸아세틸옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N-에틸-N-메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디에틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2엠-3-카르복실레이트 등이다.
본 발명의 바람직한 카르바페넴 화합물 II의 예는 다음과 같다.
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨,
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨 등이 있다.
카르바페넴 화합물 I 및 그 중간체 화합물인 카르바페넴 화합물 II는 하기의 제법 1∼5 중 어느 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
제법 1
상기 식 중, R1, R2, R3및 R은 앞에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자(예, 염소, 브롬, 요오드 등), 알칸설포닐옥시(예, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 프로판설포닐옥시, 부탄설포닐옥시 등), 아릴설포닐옥시(예, 페닐설포닐옥시, 토릴설포닐옥시 등) 등의 이탈기이다.
화합물 I은 반응을 저해하지 않는 용매(예, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물)에 화합물 IIa를 용해시키고, 염기 존재하에서 약 1∼5배 몰량, 바람직하게는 약 1∼2배 몰량의 화합물 III과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
사용하는 염기는 특별히 제한하는 것은 아니나, 무기 염기(예, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨 등) 또는 유기 염기(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등) 등이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 제한하는 것은 아니나, 부반응을 억제하기 위해 비교적 저온에서 실시되는데, 예컨대 -30∼40℃, 바람직하게는 -10∼10℃에서 수행된다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 반응 시약 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 30분내지 십수 시간이다.
화합물 IIa는 필요에 따라 그 반응 유도체(예, 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알카리 금속 염, 칼슘 염 등의 알카리 토금속 염, 트리에틸아민 염, 디시클로헥실아민 염, 피리딘 염 등)로 전환시킨 다음, 화합물 III과 반응시킬 수 있다.
제법 2
상기 식 중, R1, R2, R3및 R은 앞에서 정의한 바와 같고, Y는 염소, 이미다졸-1-일, p-니트로페닐옥시, 2-페닐아세토니트릴-2-일-이미노옥시 등과 같은 이탈기이다.
화합물 I은 반응을 저해하지 않는 용매(예, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물)에 화합물 IV를 용해시키고, 약 1∼5배 몰량, 바람직하게는 약 1∼2배 몰량의 화합물 V와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화합물 IV는 제법 1과 동일하게 하여, 일본 특허 공개 제 85-233076호 공보 등에 기재된 카르복실산과 화합물 III을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명은 염기 존재하에서도 수행된다. 사용하는 염기는 특별히 제한하는 것은 아니나, 무기 염기(예, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨 등) 또는 유기 염기(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등) 등이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 제한하는 것은 아니나, 부반응을 억제하기 위해 비교적 저온에서 실시되며, 예컨대 -30∼40℃, 바람직하게는 -10∼10℃에서 수행된다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 반응 시약 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 30분∼십수 시간이다.
제법 3
상기 식 중, R2, R3, R7및 R은 앞에서 정의한 바와 같고, R8는 알칸설포닐(예, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 부탄설포닐 등), 아릴설포닐(예, 페닐설포닐, 토릴설포닐 등), 디알킬포스포릴(예, 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디부틸포스포릴 등), 디아릴포스포릴(예, 디페닐포스포릴, 디톨릴포스포릴 등)이다.
화합물 II는 반응을 저해하지 않는 용매(예, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물)에 일본 특허 공개 제96-12676호 공보 등에 기재된 화합물 VI을 용해시키고, 염기 존재하에서 약 1∼5배 몰량, 바람직하게는 약 1∼3배 몰량의 머캅토 화합물 VII과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
사용하는 염기는 특별히 제한하는 것은 아니나, 무기 염기(예, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨 등) 또는 유기 염기(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등) 등이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 제한하는 것은 아니나, 부반응을 억제하기 위해 비교적 저온에서 실시되며, 예컨대 -30∼40℃, 바람직하게는 -10∼10℃에서 수행된다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 반응 시약 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 30분∼십수 시간이다
화합물 II를 합성하기 위한 출발 물질인 화합물 VII은 하기의 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 VII의 제법
상기 식 중, R2, R3, R 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같고, R9은 아미노 보호기이며, R10은 티올 보호기이다.
화합물 VII은 일본 특허 공개 제85-233076호 공보 등에 기재된 화합물 IX의 아미노 보호기인 R9를 자체 공지된 방법으로 제거해서 화합물 X을 얻고, 화합물 X과 화합물 V를 제법 2와 동일한 방법으로 반응시켜서 화합물 XI를 얻은 다음, 티올 보호기인 R10을 자체 공지된 방법으로 제거함으로써 합성될 수 있다. 티올기 및 아미노기의 보호기로는, 일반적으로 이 기술 분야에서 사용되는 보호기를 사용할 수 있다.
제법 4
상기 식 중, R2, R3, R7, R 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물 II는, 제법 2와 동일한 방법으로 일본 특허 공개 제85-233076호 공보 등에 기재된 화합물 VIII과 화합물 V를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이렇게 얻은 카르바페넴 화합물 II는 필요에 따라 통상적인 방법에 의해 카르복실기의 보호기를 제거함으로써, R7이 수소 원자인 카르복실산의 유도체로 변환될 수 있다. 보호기의 제거 방법은 그 종류에 따라 상이하지만, 일반적으로 당해 기술 분야에 알려진 방법에 따라 제거될 수 있다.
제법 5
상기 식 중, R1, R2, R3, R8및 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물 I은 반응을 저해하지 않는 용매(예, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 및 그 혼합물)에 화합물 XII를 용해시키고, 염기 존재하에서 약 1∼5배 몰량, 바람직하게는 약 1∼3배 몰량의 머캅토 화합물 VII과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
사용하는 염기는 특별히 제한하는 것은 아니나, 무기 염기(예, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨 등) 또는 유기 염기(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등) 등이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 제한하는 것은 아니나, 부반응을 억제하기 위해 비교적 저온에서 실시되며, 예컨대 -30∼40℃, 바람직하게는 -10∼10℃에서 수행된다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 반응 시약 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 30분∼십수 시간이다
카르바페넴 화합물 I 또는 카르바페넴 화합물 II는 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들면 재결정법, 분취용 박층 크로마토그래피법, 칼럼 크로마토그래피법 등에 의해 정제될 수 있다. 또한, 필요에 따라 그 염으로 정제될 수 있다.
본 발명의 목적으로 하는 화합물 I 및 화합물 II의 바람직한 입체 배열은 하기 화학식 Ia 및 화학식 IIb의 화합물이다:
상기 식 중, R1, R2, R3및 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식 중, R2, R3, R7및 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
카르바페넴 화합물 I은 경구 투여함에 따라 빠르게 혈액속으로 흡수되어, 그 대사물로서 화학식 IV의 R1이 수소 원자인 카르바페넴 화합물로 전환되고 높은 혈중 농도를 나타낸다.
따라서, 카르바페넴 화합물 I을 함유하는 감염증 예방·치료제는, 경구 투여에 의해 전술한 탁월한 작용을 보이고, 통상 경구제로 투여될 수 있다.
상기 감염증 예방·치료제는 자체 공지된 방법에 따라 의약용 부형제로 희석되어 제조될 수 있다. 부형제로는, 예를 들면 전분, 유당(乳糖), 설탕, 탄산칼슘, 인산칼슘 등을 사용할 수 있다.
상기 감염증 예방·치료제에는 필요에 따라 다른 첨가제를 배합해도 좋은데, 예를 들면 결합제(예, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 결정성 셀룰로스 등), 윤활제(예, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등), 붕해제(예, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 탈크 등) 등을 바람직한 첨가제로 들 수 있다. 각 성분을 혼합한 후, 혼합물을 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 캡슐제, 정제, 미립제, 과립제, 드라이 시럽 등 경구 투여에 적합한 형태로 제형화함으로써 경구 투여용 감염증 예방·치료제를 제조할 수 있다.
카르바페넴 화합물 I의 투여량은 투여 대상, 증상 등에 따라 다르지만, 성인의 화농성 질환에 대해 투여하는 경우에는, 예를 들면 1회 복용량은 약 1∼40 mg/kg (체중) 정도를 1일 1∼4회 정도 경구 투여한다.
또한, 그 카르바페넴 화합물 I은 다른 항균 활성 물질, 예를 들면 항균제(페니실린류, 아미노글리코시드류, 세팔로스포린류 등) 또는 세균 감염에 의한 전신 증상의 치료약(예, 해열제, 진통제, 소화제 등)과 병용해도 된다.
다음에 실시예를 들어서 본 발명의 화합물의 물성 및 제조법을 구체적으로 설명하였으나, 이것에 의해 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2S,4S)-2-N,N-디메틸아미노카르보닐-4-머캅토-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐피롤리딘(719 mg)을 아세토니트릴(11 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-디페닐포스포릴-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.15 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.38 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반 후, 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하고, 포화 식염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(911 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.27(3H,d), 1.33(3H,d), 1.72∼2.1, 2,5∼2.9(2H,m), 2.17(3H,s), 2.8∼4.4(13H,m), 4.6∼5.6(5H,m), 7.64, 8.20(4H,A2'B2').
실시예 2
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(330 mg)을 테트라히드로퓨란(17 ml) 및 0,1 M MOPS 완충액(pH 7.0, 17 ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본(330 mg)을 첨가한 뒤, 실온에서 16시간 수소를 첨가하였다. 반응 용액을 셀라이트(celite) 여과하여 얻은 여과액을 디에틸에테르로 세척하고, 약 5 ml까지 감압·농축하였다. 얻은 용액을 DIAION HP-21(미쯔비시 화학 제품)를 사용하여 크로마토크래피법으로 처리하고, 감압·농축한 후, 동결·건조시켜 표제 화합물(130 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3393, 1819, 1767, 1707, 1643.
1H-NMR(DMSO-d6, δppm): 1.16(3H,d), 1.4∼1.9(1H,m), 2.13(3H,s), 2,82(3H,s), 3.01(3H,brs), 4.5∼5.0(3H,m).
실시예 3
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨(960 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(6 ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각하였다. 요오드화 피발로일옥시메틸(700 mg)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간, 35℃에서 12시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하고, 5% 식염수(100 ml)로 세척하여, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(350 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3404, 1821, 1780, 1715, 1651.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1,31(3H,d), 1.6∼2.1, 2,5∼2.9(2H,m), 2.17(3H,s), 2.8∼4.4(13H,m), 4.80(1H,m), 4.72, 4.99(2H,ABq,J=13.2Hz), 5.87, 5.92(2H,ABq,J=5.5Hz).
실시예 4
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨(530 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2.3 ml)에 현탁시키고, 5℃로 냉각시켰다. 요오드화 피발로일옥시메틸(819 mg)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하고, 5% 식염수(100 ml)로 세척하여, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(470 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.22(9H,s), 1.2∼1.4(6H,m), 1,5∼1.8, 2.4∼2.8(2H,m), 2.98(3H,s), 3.02(3H,s), 3.0∼4.4(8H,m), 5.81, 5.95(2H,ABq,J=5.5Hz).
(2) (1)에서 얻은 화합물(497 mg)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐클로라이드(231 mg) 및 트리에틸아민(0.14 ml)를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하여, 5% 식염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(140 mg)을 얻었다.
실시예 5
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 4의 (1)에서 얻은 화합물(500 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)에 용해시키고, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 p-니트로페닐 카보네이트(279 mg) 및 트리에틸아민(0.14 ml)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하고, 10% 시트르산(100 ml), 5% 탄산수소나트륨 수용액(100 ml) 및 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(350 mg)을 얻었다.
실시예 6
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 4의 (1)과 동일한 방법으로 얻은 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(2.0 g)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해시키고, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐 클로라이드(830 mg) 및 트리에틸아민(0.50 ml)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하고, 5% 식염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(680 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3402, 1821, 1759, 1713, 1647.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.0∼2.1(20H,m), 2.16(3H,s), 2.96(3H,s), 3.06, 3.09(3H,s), 3.0∼4.4(7H,m), 4.5∼5.2(4H,m), 6.7∼7.0(1H,q).
실시예 7
1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 4의 (1)과 동일한 방법으로 얻은 1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.0 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시키고, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 p-니트로페닐 카보네이트(606 mg) 및 트리에틸아민(0.29 ml)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하고, 5% 식염수(100 ml)로 세척하여, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(300 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3404, 1820, 1758, 1714, 1650.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.22(3H,t), 1.27(3H,d), 1.32(3H,d), 1.51(3H,d), 1.6∼2.0, 2.5∼2.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.8∼4.4(15H,m), 4.5∼5.2(3H,m), 6.7∼7.0(1H,q).
실시예 8
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2S,4S)-2-N,N-디메틸아미노카르보닐-4-머캅토-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐피롤리딘(662 mg)을 아세토니트릴(11 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-디페닐포스포로-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.15 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.38 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하고, 포화 식염수(100 ml)로 세척하여, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(876 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.14(3H,t), 1.27(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7∼2.1, 2.5∼2.9(3H,m), 2.40(2H,q), 2.8∼4.4(13H,m), 4.6∼5.8(5H,m), 7.64, 8.20(4H,A2'B2').
실시예 9
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(330 mg)을 테트라히드로퓨란(17 ml) 및 0.1 M 인산 완충액(pH 7.0, 17 ml)의 혼합 용액에 용해시킨 후, 10% 팔라듐 카본(330 mg)을 첨가하고, 실온에서 16시간 수소를 첨가하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 얻은 여과액을 디에틸에테르로 세척하고, 약 5 ml까지 감압·농축하였다. 얻은 용액을 DIAION HP-21(미쯔비시 화학 제품)를 사용하여 크로마토크래피법으로 처리해서, 감압·농축한 후, 동결·건조시켜 표제 화합물(128 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δppm): 1.10(3H,t), 1.17(3H,d), 1.17(3H,d), 1.4∼1.9, 2.5∼2.7(2H,m), 2.35(2H,q), 2.83(3H,s), 3.02(3H,brs), 4.6∼4.8(1H,t), 5.5∼5.7(2H,m).
실시예 10
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2S,4S)-2-N,N-디메틸아미노카르보닐-4-머캅토-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐피롤리딘을 사용해서 실시예 8과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.17(6H,d), 1.27(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7∼2.1, 2.5∼2.9(4H,m), 2.8∼4.4(13H,m), 4.6∼5.8(5H,m), 7.64, 8.20(4H,A2'B2').
실시예 11
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 사용해서 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δppm): 1.0∼1.4(12H), 1.4∼1.9, 2.5∼2.7(3H,m), 2.83(3H,s), 3.02(3H,brs), 4.6∼4.8(1H,t), 5.5∼5.7(2H,m).
실시예 12
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨(913 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 요오드화피발로일옥시메틸(700 mg)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간, 30℃에서 1시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하여, 5% 식염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(336 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3445, 1755, 1724, 1651.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.14(3H,t), 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1.32(3H,d), 1.7∼2.1, 2.4∼2.8(3H,m), 2.38(2H,q), 2.96(3H,d), 3.09(3H,d), 3.0∼4.4(7H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 5.88(2H,ABq).
실시예 13
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산 나트륨(31.3 g)을 N,N-디메틸포름아미드(148 ml)에 현탁시키고, 5℃로 냉각시켰다. 요오드화피발로일옥시메틸(37.2 g)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 탄산 칼륨(3.19 g) 및 요오드화피발로일옥시메틸(11.2 g)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(1050 ml)를 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(175 ml) 및 5% 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다.
감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(14.2 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.22(9H,s), 1.2∼1.4(6H,m), 1.5∼1.8, 2.4∼2.8(2H,m), 2.98(3H,s), 3.02(3H,s), 3.0∼4.4(8H,m), 5.81, 5.95(2H,ABq).
(2) (1)에서 얻은 화합물(9.5 g)을 디클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, 5℃에서 프로피오닐옥시메틸 p-니트로페닐 카보네이트(3.42 g)를 첨가하고, 동일한 온도에서 5분간 교반한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다.
실시예 14
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-아세틸옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 13의 (1)에서 얻은 화합물(600 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3.5 ml)에 용해시키고, 아세틸옥시메틸 p-니트로페닐 카보네이트(200 mg) 및 트리에틸아민(0.16 ml)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하고, 10% 시트르산(100 ml), 5% 탄산수소 나트륨 수용액(100 ml) 및 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(310 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3422, 1760, 1724, 1647.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.22(9H,s), 1.27(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7∼2.1, 2.5∼2.9(3H,m), 2.11(3H,s), 2.97(3H,d), 3.08(3H,d), 3.1∼4.4(7H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 5.89(2H,ABq).
실시예 15
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 13의 (1)에서 얻은 화합물(550 mg)을 디클로로메탄(3.5 ml)에 용해시키고, 이소부티릴옥시메틸 p-니트로페닐 카보네이트(210 mg)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하고, 10% 시트르산(100 ml), 5% 탄산수소나트륨 수용액(100 ml) 및 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(210 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3385, 1796, 1753, 1730, 1636.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.15(6H,d), 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7∼2.1, 2.5∼2.9(4H,m), 2.95(3H,d), 3.09(3H,d), 3.1∼4.4(7H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 5.88(2H,ABq).
실시예 16
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 13의 (1)에서 얻은 화합물(580 mg)을 디클로로메탄(3.5 ml)에 용해시키고, 피발로일옥시메틸 p-니트로페닐 카보네이트(200 mg)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액(100 ml) 및 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발·제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(300 mg)을 얻었다.
IR(뉴졸, cm-1): 3423, 1777, 1751, 1726, 1649.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.22(18H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7∼2.1, 2.5∼2.9(3H,m), 2.96(3H,s), 3.09(3H,d), 3.1∼4.4(7H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 5.88(2H,ABq).
실시예 17
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소발레릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 0.96(6H,d), 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.5∼2.9(6H,m), 2.97(3H,s), 3.09(3H,d), 3.1∼4.4(7H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 5.87(2H,ABq).
실시예 18
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-t-부틸아세틸옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 0.98(9H,s), 1.22(9H,s), 1.26(3H,d), 1.33(3H,d), 1.7∼2.9(5H,m), 2.96(3H,s), 3.08(3H,d), 3.1∼4.4(7H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 5.87(2H,ABq).
실시예 19
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 13의 (1)과 동일한 방법으로 얻은 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.00 g)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 이소부티릴옥시메틸 p-니트로페닐 카보네이트(500 mg)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 표제 화합물(355 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.0∼2.1(27H,m), 2.96(3H,s), 3.06, 3.09(3H,s), 3.0∼4.4(7H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 6.7∼7.0(1H,q).
실시예 20
1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.22(3H,t), 1.22(9H,s), 1.27(3H,d), 1.32(3H,d), 1.51(3H,d), 1.6∼2.0, 2.5∼2.8(2H,m), 2.8∼4.4(15H,m), 4.73(1H,m), 5.6∼5.8(2H,m), 6.7∼7.0(1H,q).
실험예
본 발명의 화합물의 우수한 성질을 입증하기 위해, 하기와 같이 경구 흡수 실험을 실시하였다.
실험예 1(경구 흡수 실험)
마우스들(일군당 3마리)에 본 발명의 화합물(실시예 13의 화합물) 100 mg/kg을 경구 투여하고, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0 시간 후에 가수분해한 카르바페넴 화합물 A의 각 혈장 중 농도를 HPLC법으로 측정하였다.
결과를 표 1에 나타내었다.
| 시험 화합물 | 평균 혈장 중 농도 (μg/ml) | ||||
| 0.25hr | 0.5hr | 1.0hr | 2.0hr | 3.0hr | |
| 실시예 13 | 9.5 | 4.8 | 1.9 | 0.6 | 0.2 |
실험예 2(경구 흡수 실험)
마우스들(일군당 3마리)에 본 발명의 화합물(실시예 15의 화합물) 100 mg/kg을 경구 투여하고, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0 시간 후에 가수분해한 카르바페넴 화합물 A의 각 혈장 중 농도를 HPLC법으로 측정하였다.
결과를 표 2에 나타내었다.
| 시험 화합물 | 평균 혈장 중 농도 (μg/ml) | ||||
| 0.25hr | 0.5hr | 1.0hr | 2.0hr | 3.0hr | |
| 실시예 15 | 8.6 | 10.1 | 4.8 | 1.4 | 0.3 |
본 발명의 카르바페넴 화합물 I은 경구 투여에 의한 소화관 흡수성이 탁월하고, 광범위한 세균 종에 대해 충분한 항균성을 나타내며, 감염증(특히, 세균 감염증)의 예방·치료제로서 매우 유용하다. 상기 감염증의 예방·치료제는, 예를 들면 인간을 포함하는 온혈 동물(예, 개, 고양이, 소, 말, 레트, 마우스 등)의 세균에 기인한 질환(예, 화농성 질환, 호흡기 감염증, 담도(biliary tract) 감염증, 요로 감염증 등)에 대한 예방·치료제로 사용될 수 있다. 또한, 카르바페넴 화합물 II는 카르바페넴 화합물 I의 중간체 화합물로 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원한 특허 공개 제 1998-122499호 및 제 1998-203730호를 기초로 하고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되어 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 I의 카르바페넴 화합물:화학식 I상기 식 중, R1은 생체내에서 가수 분해할 수 있는 변형기이고, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 저급 알킬기이며, R은 하기 화학식 B 또는 화학식 C의 기이다.화학식 B화학식 C(상기 식 중, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R6는 탄소수가 1∼10개인 알킬기임)
- 제1항에 있어서, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 카르바페넴 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 피발로일옥시메틸인 것을 특징으로 하는 카르바페넴 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸인 것을 특징으로 하는 카르바페넴 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 1-에톡시카르보닐옥시에틸인 것을 특징으로 하는 카르바페넴 화합물.
- 제1항에 있어서,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-아세틸옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소발레릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-tert-부틸아세틸옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 및1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카르바페넴 화합물.
- 활성 성분으로서 제1항에 의한 화학식 I의 카르바페넴 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항균제.
- 제7항에 있어서, 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 항균제.
- 하기 화학식 II의 카르바페넴 화합물 또는 그 염:화학식 II상기 식 중, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 저급 알킬기이고, R7은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기이며, R은 하기 화학식 B 또는 화학식 C의 기이다.화학식 B화학식 C(상기 식 중, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R6는 탄소수가 1∼10개인 알킬기임)
- 제9항에 있어서,p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산,p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-프로피오닐옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산, 및(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜카르바펜3-카르복실산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카르바페넴 화합물 또는 이것의 염, 특히 나트륨 염.
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