JPS6147489A - 新規なアミノアルキルペネム化合物、その製法、および医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−アミノ低級アルキルペネム化合物、
その製法、その化合物を含有する医薬製剤、及び医薬製
剤の製造のための又は薬学活性化合物としてのそれらの
使用に関する。

本発明は特に式 〔式中、Ｒ４はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ
基を表わし、Ｒ２はカルボキシ基又は官能基的に変性さ
れたカルボキシ基を表わし、Ｒ３はアミノ基、低級アル
キル置換アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、置換メ
チレンアミノ基又は保護されたアミノ基を表わし、Ｒ４
は置換されていないか又はアミノ基、低級アルキル置換
アミノ基、置換メチレンアミノ基、保護されたアミノ基
、ヒドロキシ基若しくは保護されたヒドロキシ基によっ
て置換されているメチル基又はエチル基を表わし、そし
てｍは１〜３の整数を表わす〕で表わされる２−アミノ
低級アルキル−２−ペネム化合物、前記式（Ｉ）で表わ
される化合物の光学異性体、そのような光学異性体の混
合物、及び造塩基をもつ前記式（１）で表わされる化合
物の塩に関する。

本明細書において、前記及び後記で使用する定義は好ま
しくは次の意味をもつ。

官能基的に変性されたカルボキシ基Ｒ２は、例えば、保
護されたカルボキシ基Ｒ２′又は生理的条件下で開裂す
ることのできるエステル化されたカルボキシ基である。

生理的条件下で開裂することのできるエステル化された
カル？キシ基は、経口投薬された場合に胃腸管内で式（
Ｉ）の化合物が塩形成されないように保護し、従って早
すぎる排出を防止する。このエステル化されたカルボキ
シ基は特にアシルオキシメトキシカルボニル基又はアシ
ルアミノメトキシカルブニル基であって、このアシル基
が、例えば、有機カルデン酸の基、特に、例えばアミノ
によって置換されているかあるいは置換されていない低
級アルカンカルデン酸又はアーレンカル？ン酸、例えば
安息香酸の基であるか、あるいはこのアシルオキシメチ
ル基がラクトンの基を形成しているものである。そのよ
うな基は、例えば、低級アルカノイルオキシメトキシカ
ルボニル基、アミノ低級アルカノイルオキシメトキシカ
ルボニル基、特にα−アミノ低低級アルカノイルオキシ
メトキシカルデシル基低級アルカノイルアミノメトキシ
カルブニル基、ベンズアミノメトキシカルボニル基、４
−クロトノラクトニル基及び４−ブチロラクトン−４−
イル基である。生理的条件下で開裂することのできるそ
の他のエステル化されたカル？キシ基は、例えば、５−
インダニルオキシカルブニル基、フタリジルオキシカル
ブニルＭ、１−（ｆｓＪ。

アルコキシカルブニルオキシ−低級アルコキシ基に？ニ
ル基、１−低級アルコキシー低級アルコキシカルゴニル
基、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメト
キシカルボニル基、又はジオキレン環の５位において低
級アルキル基若しくはフェニル基によって置換された２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカ
ルデニル基である。

低級アルキル基によって置換されたアミノ基は、例えば
、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基で
ある。

置換メチレンアミノ基においてそのメチレン基は好まし
くは一置換又は二置換されている。置換メチレンアミノ
基は、例えば式 〔式中、Ｘ、は水素原子；場合によ多置換されていても
よいアミノ基例えばアミノ基低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、ニト
ロアミノ基ヒドラジノ基又はアニリノ基；エーテル化さ
れたヒドロキシ基例えハ低級アルコキシ基又はフェニル
低級アルコキシ基；エーテル化されたメルカプト基例え
ば低級アルキルチオ基；場合により置換されて込てもよ
い低級アルキル基例えば低級アルキル基、アミノ低級ア
ルキル基、Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル基又は
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；低級ア
ルケニル基；フェニル基；又は環炭素原子によって結合
した単環式ヘテロアリール基例えば窒素原子１個又は２
個及び（又は）酸素原子もしくは硫黄原子１個をもつ相
当する５員又は６員のへテロアリール基例えばピリジル
基（例えば２−又は４−ピリジル基）、チェニル基（例
工ば２−チェニル基）、又はチアゾリル基（例えば４−
チアゾリル基）を表わし、Ｘ２は場合によ多置換されて
いてもよ込アミノ基例えばアミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ
基、ヒドラジノ基又はアニリノ基：エーテル化されたヒ
ドロキシ基例えば低級アルコキシ基又はフェニル低級ア
ルコキシ基；又はエーテル化されたメルカプト基例えば
低級アルキルチオ基を表わす〕で表わされる基である。

本明細書の記載において、基及び化合物の定義に関連し
て用いる用語「低級」とは、相当する基又は化合物が、
他の方法で明白に定義しない限多は、炭素原子を７個ま
で、好ましくは４個まで含有することを意味する。

低級アルカノイルオキシメトキシカルがニル基は、例え
ば、アセトキシメトキシカルブニル基又はピパロイルオ
キシメトキシカルブニル基である。

α−アミノ低低級アルカノイルオキシメトキシカルデシ
ル基、例えば、グリシルオキシメトキシカルボニル基、
Ｌ−バリルオキシメトキシカルブニル基又はＬ−ロイシ
ルオキシメトキシカルブニル基である。

低級アルカノイルアミノメト、キシカルボニル基は、例
えば、アセトアミノメトキシカルデニル基である。

１−低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルコキシカ
ルボニル基は、例えば、エトキシカルがニルオキシメト
キシカルブニル基又は１−エトキシカル？ニルオキシエ
トキシカル？ニル基である。

１−低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基は、例
えば、メトキシメトキシカルボニル基又は１−メトキシ
エトキシカルボニル基である。

場合によシジオキソレン環の５位で低級アルキル基又は
フェニル基によって置換されていてもよい２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルがニル基
は特に５−７エニルー及び特に５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルがニル
基である。

低級アルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソゾロピルア
ミノ基又はｎ−ブチルアミノ基であり、一方ジ低級アル
キルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、ジロープロピルアミノ基又はモロ−ブチルア
ミノ基である。

低級アルカノイルアミノ基は、例えば、ホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基又はゾロピオニルアミノ基である
。

低級アルキレンアミノ基は特に４〜６員の炭素鎖をもち
、例えばピロリジノ基又はピペリジノ基である。

低級アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基
、ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基又はｔ−ブトキシ基であり、一方、フェニル低級アル
コキシ基は、例えば、ベンジルオキシ基である。

低級アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ基、エチル
チオ基、ｎ−プロピルチオ基、インプロピルチオ基又は
ｎ−ブチルチオ基である。

低級アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、第ニブチル基又はｔ−ブチル基である。

アミノ低級アルキル基は、例えば、２−アミノエチル基
又は３−アミノエチル基でアル。

Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル基は、例えば、２
−メチル−又は２−エチル−アミノエチル基であり、一
方Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基は、例
えば、２−ジメチルアミノエチル基又は２−ジエチルア
ミノエチル基である。

低級アルケニル基は、例えば、アリル基、ｎ−プロペニ
ル基又はイソプロペニル基である〇生理的条件下で開裂
することのできる好ましいエステル化されたカルブキシ
基Ｒ２は、例えば、フタリジルオキシカルブニル基、低
級アルカノイルオキシメトキシカルボニル基（例えばア
セトキシメトキシカルブニル基又はｆバロイルオキシメ
トキシカルデニル基）、及び１−低級アルコキシカルが
ニルオキシ像級アルコキシカル？ニル基（例えば１−エ
トキシカル？ニルオキシエトキシカルデニル基）である
。

基Ｒ３としての又は基Ｒ４の置換基としての式（ＩＡ）
で表わされる好ましいメチレンアミノ基において、Ｘｌ
は水素原子、アミノ基、低級アルキル基例えばメチル基
を表わし、Ｘ２はアミノ基を表わす。

好ましい基Ｒ４は、例えば、メチル基、エチル基、アミ
ノメチル基、アミノエチル基（例えば１−又は２−アミ
ノエチル基）、ヒドロキシメチル基及びヒドロキシエチ
ル基（例えば１−又は２−ヒドロキシエチル基）である
。

式（１）の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキ
シ基、カルブキシ基又はアミノ基、特にヒドロキシ基Ｒ
１、基Ｒ４の置換基としてのヒドロキシ基、及ヒカルボ
キシ基Ｒ２は、ペネム、ペニシリン、セファロスポリン
及び４プチド化学において用いられている保護基によっ
て場合によシ保護されていてもよい。そのような保護基
は、式（Ｉ）の化合物をその先駆物質から合成する間、
当該官能基を望ましくない縮合反応、置換反応等から保
護する。

そのような保護基は例えば加溶媒分解又は還元によって
、あるいは他の方法として生理的条件下で容易に、即ち
望ましくない二次反応が起ることなしで、除去できる。

このタイプの保護基及びその保護基を導入し、除去する
方法は、例えば、英国及び米国のプレヌム＠プレス（Ｐ
ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）社よＪ）１９７３年に発行
されたジェイ・エフ・マコミイー（Ｊ、Ｆ、Ｗ。

ＭｃｏｍＳｅ　）　著ｒプロテクティプ・グループス・
インｅオーガニックＯケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＱｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｔｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｅｔｒｙ　）　Ｊ　、米国のワイレイ（Ｗｉ　１　ｅｙ
　）社よｊ９１９８１年に発行されたティー・ダブりニ
ー・グリーン（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）著「プロテク
ティプ・グループス・イン・オーガ＝ｙりゆシンセシス
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｌｓ　）　Ｊ　、英国及び米国
のアカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ　）社よ９１９６Ｓ年に発行されたシュレダー（５ｅ
ｈｒｏｅｄｅｒ　）及びリュプケ（Ｌｕａｂｋｅ　）著
「ザ・ペプタイズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　）　Ｊ
　、Ｖｏ１、　ｌ　、及び***のダオルグ・ティーメ出
版（Ｇａｏｒｇ　ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ　）社よ９
１９７４年に発行されたホーペン−バイル（Ｈｏｕｂｓ
ｎ　−Ｗｅｙｌ　）著「メンテン６デルーオルガニシエ
ンＯケミ（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｅ
ｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　Ｊ、Ｖｏｌ。１５／１に記
載されている。

式（１）の化合物において、ヒドロキシ基Ｒ１、並びに
基Ｒ４中に存在するヒドロキシ基を、例えば、アシル基
によって保護してもよい。適したアシル基は、例えば、
場合によジハロダン原子によって置換されていてもよい
低級アルカノイル基（例工ば、アセチル基又はトリフル
オロアセチル基）、場合によジニトロ基によって置換さ
れていてもよいベンゾイル基（例えばベンゾイル基、４
−ニトロベンゾイル基：ｌｔ２，４−ジニトロベンゾイ
ル基）、場合によジハロダン原子によって置換されてい
てもよい低級アルコキシカルブニル基（例えば２−ブロ
モエトキシカルがニル基又１’１２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基）、低級アルケニルオキシカル
ボニル基（例えばアリルオキシカルボニル基）、低級ア
ルケニルオキシオキサリル基（例えばアリルオキシオキ
サリル基）、又は場合によジニトロ基によって任意に置
換されていてもよいフェニル低級アルコキシカルボニル
基（例、ｔば４−ニトロベンジルオキシカルがニル基）
である。更に、適したヒドロキシ基用保護基は、例えば
三置換シリル基例えばトリ低級アルキルシリル基（例え
ばトリメチルシリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基
）、２−ハロ低級アルキル基（例えば２−クロロ−１２
−ブロモー、２−ヨード−及び２ｔ２ｔ２−）！ｊクロ
ロエチル基）、及び場合によジノ・ロダン原子（例えば
塩素原子）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基）及
び（又Ｅ＝　）口塞によって置換されていてもよいフェ
ニル低級アルキル基（例えば相当するベンジル基）であ
る。トリ低級アルキルシリル基、ハロ低級アルコキシカ
ル？ニル基、低級アルケニルオキシオキサリル基及び低
級アルケニルオキシカルボニル基はヒドロキシ基用保護
基として好ましい。

カルボキシ基Ｒ２はエステル化された形態として通常の
態様で保護され、そのエステル基は温和な条件下で、例
えば、水添分解条件の如き温和な還元条件下で、又は酸
分解条件又は特に塩基性又は中性の加水分解条件の如き
温和な加溶媒分解条件下で容易に開裂することができる
。保護されたカルボキシ基は、官能基的に変性された別
のカルボキシ基に、例えば別のエステル化されたカルボ
キシ基に容易に変換できるエステル化されたカルボキシ
基であることもできる。

そのようなエステル化されたカルボキシ基はエステル化
基として特に、１−位置で分枝しているか又は１−もし
くは２−位置で適当に置換されている低級アルキル基を
含有する。エステル化された形態の好ましいカルボキシ
基は、とシわけ、低級アルコキシカルブニル基（例えば
メトキシカルぎニル基、エトキシカルボニル基、インゾ
ロポキシカルテニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基）
、及びアリール基１〜３個をもつか又は単環式ヘテロア
リール基をもち、場合によジ低級アルキル基例えば七−
低級アルキル基（例えばｔ−ブチル基）、ハロダン原子
（例えば塩素原子）及び（又は）ニトロ基によってモノ
置換又はポリ置換されていてもよい（ヘテロ）アリール
メトキシカルづ？ニル基である。そのような基の例は、
場合によシ例えば前記したように置換されていてもよい
ベンジルオキシカル？ニル基（例えば４−ニトロベンジ
ルオキシカルブニル基）、場合によシ例えば前記したよ
うに置換されていてもよいジフェニルメトキシカルボニ
ル基又はトリンエニルメトキシカルポニル基（例えばジ
フェニルメトキシカルがニル基）、場合によシ例えば前
記したように置換されていてもよいピコリルオキシカル
がニル基（例えば４−ピコリルオキシカルブニル基〕、
又は場合によシ例えば前記したように置換されていても
よいフルフリルオキシカルブニル基（例ｔば２−フルフ
リルオキシカルがニル基）である。更に適した基は、低
級アルカノイルメトキシカルブニル基例ｔ　ばアセトニ
ルオキシカルブニル基、アロイル基が好ましくは、場合
によシ例えばハロゲン原子例えば臭素原子によって置換
されてｂてもよいベンゾイル基であるアロイルメトキシ
カルボニル基Ｃ例ｊｉ＝ｔｄ、フェナシルオキシカルボ
ニル基）、ハロ低級アルコキシカルボニル基例えば２−
ハロ低級アルコキシカルボニル基（例えば２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、２−クロロエトキシ
カルボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基又は２
−ヨードエトキシカルぎニル基）又は低級アルコキシ基
が炭素原子４〜７個を含有しているω−ハロ低級アルコ
キシカルデニル基（例えば４−クロロエトキシカルボニ
ル基）、ンタルイミドメトキシカル？ニル基、低級アル
ケニルオキシカルがニル基（例えばアリルオキシカルボ
ニル基、又は２−位置で低級アルキルスルホニル基、シ
アノ基又は三置換シリル基（例えばトリ低級アルキルシ
リル基又はトリフェニルシリル基）によって置換された
エトキシカルブニル基例えば２−メチルスルホニルエト
キシカルブニル基、２−シアノエトキシカルボニル基、
２−）！Ｊメチルシリルエトキシカルがニル基又は２−
（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルブニル基
である。

エステル化された形態のその他の保護されたカルボキシ
基は相当する有機シリルオキシカルがニル基及び相当す
る有機スタンニルオキシカルボニル基である。これらの
基において、珪素原子又は錫原子は好ましくは置換基と
して低級アルキル基特にメチル基又はエチル基、また低
級アルコキシ基例えばメトキシ基をもつ。適したシリル
基及びスタンニル基は特にトリ低級アルキルシリル基特
にトリメチルシリル基又はジメチル−ｔ−ブチルシリル
基、又は相当して置換されたスタンニル基例エバトリー
ｎ−ブチルスタンニル基である。

好ましい保護されたカルボキシ基Ｒ２′は４−ニトロベ
ンジルオキシカルブニル基、低級アルケニルオキシカル
ブニル基特にアリルオキシカルボニル基、並びに２−位
置で低級アルキルスルホニル基、シアノ基又はトリ低級
アルキルシリル基（例えばトリメチルシリル基又はジ−
ｎ−ブチルメチルシリル基）によって置換されたエトキ
シカルブニル基である。

保護されたアミノ基Ｒ５、又は基Ｒ４中の置換基として
の保護されたアミノは、例えば、容易に開裂することの
できるアシルアミノ基、アシルイミノ基、エーテル化さ
れたメルカプトアミノ基、シリルアミノ基又はスタンニ
ルアミノ基の形態であるか、又はエナミノ基、ニトロ基
又はアジド基の形態であることができる。

相当するアシルアミノ基１Ｃおいて、アシル基は、例え
ば、炭素原子１８個までをもつ有機酸、特に例えばハロ
ダン原子又はフェニル基によって置換されているアルカ
ンカルぎン酸、例えば場合によジハロダン原子、低級ア
ルコキシ基又はニトロ基によって置換されていても安息
香酸、又は炭酸半エステルのアシル基である。そのより
なアシル基は、例えば、ノ・口低級アルカノイル例えば
２−ノ・ロアセチル基、特に２−フルオロ−１２−ブロ
モ−１２−ヨード−１２，２，２−トリフルオロ又は２
，２．２−）リクロローアセチル基、場合によシ置換さ
れていてもよいベンゾイル基、例えばベンゾイル基、ノ
・ロダンジイル基（例えば４−りＯＣ＋　ヘンソイル基
）、（ｌアルコキシベンゾイル基（例えば４−メトキシ
ベンゾイル基）、又はニトロペンソイル基（例ｔば４−
ニトロベンゾイル基）である。低級アルケニルオキシカ
ルがニル基（例えばアリルオキシカルボニル基）、場合
によシ１−又は２−位置で置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルブニル基（例えば低級アルコキシカルがニ
ル基例えばメトキシ−又はエトキシ−カルボニル基）、
場合によ多置換されていてもよいベンジルオキシカルボ
ニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基又は４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基が好ま
しくは、場合によジハロダン原子例えば臭素原子によっ
て置換されていてもよいベンゾ′イル基を表わすアロイ
ルメトキシカルボニル基（例えばフェナシルオキシカル
ボニル基）、２−ハロ低級アルコキシカルテニル基（例
えば２，２．２−）リクロロエトキシカルポニル基、２
−クロロエトキシカルがニル基、２−ブロモエトキシカ
ルボニル基又は２−ヨードエトキシカルブニル基）、２
−（三を換シリル）エトキシカルブニル基例えば２−ト
リ低級アルキルシリルエトキシカルブニル基（例えば２
−トリメチルシリルエトキシカルブニル基又ハ２−　（
ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルブニル基）
又は２−トリアリールシリルエトキシカルがニル基１１
Ｊｔば２−）リフェニルシリルエトキシカルｙＰニル基
）も特に適している。

アシルアミノ基において、アシル基は、例えば、炭素原
子１２個までをもつ有機ジカルボン酸、特に相当する芳
香族ジカルボン酸、例えばフタル酸のアシル基である。

そのような基は特にフタルイミノ基である。

エーテル化されたメルカプトアミノ基は特に、低級アル
キル（例えばメチル基又はｔ−ブチル基）、低級アルコ
キシ基（例えばメトキシ基）、ハロダン原子（例えば塩
素原子又は臭素原子）及び（又は）ニトロ基によって場
合によ多置換されていてもよいフェニルチオアミノ基、
又はピリジルチオアミノ基でちる。相当する基は、例え
ば、２−又は４−ニトロフェニルチオアミノ基又は２−
ピリジルチオアミノ基である。

シリル−又はスタンニル−アミノ基は特に、珪素原子又
は錫原子が好ましくは置換基として低級アルキル基（例
えばメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基又はｔ−ブチル
基）又は低級アルコキシ基（例えばメトキシ基）を含有
する有機シリル−又はスタンニル−アミノ基である。相
当するシリル基又はスタンニル基は特にトリ低級アルキ
ルシリル基、特にトリメチルシリル基、又ジメチルｔ−
ブチルシリル基、又は相当して置換されたスタンニル基
、例えばトリｎ−ブチルスタンニル基である。

更に、保護されたアミノ基は、例えば、２−位置の二重
結合に電子吸引性置換基、例えばカルぎニル基を含有す
るエナミノ基である。この型の保護基は、例えば、１−
アシル−低級アルク−１−エン−２−イル基であってそ
のアシル基が、例えば、低級アルカンカル？ン酸（例え
ば酢酸）、例えば低級アルキル基（例えばメチル基又は
ｔ−ブチル力、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基）
、ハロゲン原子（例えば塩素原子）及び（又は）ニトロ
基によって任意に置換されていてもよい安息香酸、又は
特に炭酸半エステル（例えば炭酸低級アルキル半エステ
ル、例えば炭酸メチル半エステル又はエチル半エステル
）の相当する基を表わししかも低級アルク−１−エンが
特に１−ゾ四ベンを表わすものである。相当する保護基
は特に１−低級アルカノイルプロｆ−１−エン−２−イ
ル基（例、ｔｔｆ　１−アセチルゾロ７’−１−エンー
２−イル基）〜又はＩ−低級アルコキシカルブニルプロ
プ−１−エン−２−イル基（例えば１−エトキシカルが
ニルプロシー１−エン−２−イル基）ｆｌるＯ 好ましい保護されたアミノ基は、例えば、アジド基、フ
タルイミド基、ニトロ基、低級アルケニルオキシカルブ
ニルアミノ基（例えばアルリルオキシカルがニルアミノ
基）、及び場合によジニトロ基で置換されていてもよい
ペンジルオキシカルブニルアミノ基である。

本発明に従う化合物の塩は特に、式（１）の化合物の薬
学的に許容される非毒性塩でちる。そのような塩は、例
えば、式（１）の化合物中に存在する酸性基、例えばカ
ル？キシ基及びスルホ基から形成され、そのような塩は
特に金属塩又はアンモニウム塩例えばアルカリ金属塩及
びアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウム、
マグネシウム又はカルシウムの各基）、及びアンモニア
又は適した有機アミノでのアンモニウム塩であフ、その
ような有機アミノは例えば低級アルキルアミノ（例えば
トリエチルアミノ）、ヒドロキシ低級アルキルアミノ〔
例えば２−ヒドロキシエチルアミノ１ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アぼン又ハ）ＩＪス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕、カルぎン酸の塩基性脂肪族エステル（例
えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエス
テル）、低級アルキレンアミノ（例えば１−エチルピペ
リジン）、シクロアルキルアミノ（例えばジシクロヘキ
シルアミノ）、又はベンジルアミノ（例えばＮ、Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミノ、ジベンジルアミノ又はＮ
−ベンジル−β−フェネチルアミノ）である。塩基性基
、例えばアミノ基を持つ式（１）の化合物は、例えば無
機酸（例えば塩酸、硫酸又は燐酸）とで、又は適した有
機カル？ン酸又はスルホン酸（例えば酢酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、酒石酸、修酸、クエン酸、安息
香酸、マンデル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸又は４−トルエンスルホン酸）とで酸付加塩
を形成することができる。酸性基及び塩基性基を持つ式
（Ｉ）の化合物は内部塩の形態、すなわち双性イオン形
態であることもできる。

単離又は精製の目的で薬学的に許容されない塩を用いる
ことも可能である。薬学的に許容される非毒性塩のみが
治療的に使用され、それ故にこれらが好ましい。

式（Ｉ）のベネ沃化合物ｆｄ６−置換基−ＣＨ（Ｒ１）
（Ｃ馬）及びメチン炭素原子−ＣＨ（Ｒ３）（Ｒ４）に
、並びに場合によっては置換基Ｒ４中にキラリティ中心
をもち、それらの各々はＲ−５Ｓ−又はラセミＲ，Ｓ−
立体配置の状態であることができる。式（１）の好まし
い化合物においては基−ＣＨ（Ｒ１）　（ＣＨ３）はＲ
−立体配置をもつ。

置換基Ｘ、の、又は置換基Ｘ２のα一原子に水素原子を
もつ式（ＩＡ）の基、例えば、Ｘ、がアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ニトロアミノ基、ヒドラジノ基、アニ
リノ基又は場合によジ置換されていてもよい低級アルキ
ル基を表わしそして（又は）Ｘ２がアミノ基、低級アル
キルアミノ基、ヒドラジノ基又はアニリノ基を表わす式
（ＩＡ）の基も又、互変異性形態の１つとして存在する
ことができる。

式中、Ｘ、′及びＸ２′はそれぞれ相当する置換又は非
置換メチレン基又はイミノ基を表わす。

式（１）の化合物は価値のある薬理学特性をもつか又は
価値のある薬理学特性をもつそのような化合物を作るの
に中間体として使用できる。Ｒ１がヒドロキシ基を表わ
し、Ｒ２がカルボキシ基又は生理的条件下で開裂するこ
とのできるエステル化されたカル？キシ基を表わし、Ｒ
３がアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、又は前記のよう
に置換されたメチレンアミノ基を表わし、Ｒ４がアミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
前記のように置換されたメチレンアミノ基、又はヒドロ
キシ基によって場合によジ置換されていてもよいメチル
基又はエチル基を表わす式（１）の化合物、及び造塩基
を有するそのような化合物の薬理学的に許容される塩は
梳綿菌活性をもつ。

例えば、試験管内で、約０．０１〜約６４μｌｉ’／７
！の最小濃度で、それらはダラム陽性及びダラム陰性球
菌（ｅｏｅｅｕ８　）　、例えばスタフィロコッカス・
アウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｅｅｕｓ　ａｕｒｅ
ｕｓ　）　、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓＰ７０ｇｅｎｅｓ　）、ストレプ
トコッカスＯニュウモニアエ（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）％ストレゾトコッカス
’７７エカリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃ
ａｌｌｇ　）、ナイセリア舎メニンギチデイス（Ｎｅｉ
ｓｇｅｒｉａ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ　）及びナイ
セリアＯゴノルホエアエ（Ｎｅ１ｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎ
ｏｒｒｈｏｅａｅ）に対して、腸バクテリア（ｅｎｔｅ
ｒｏｂａｅｔｅｒｉａ　）　。

例えばエシェリキア’コリ（Ｅａｅｈｅｒｉｅｈｉａｃ
ｏｌｔ　）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｉ
ｍｉｒａｂｉｌｉｇ　）及びクレブシェラ・ニュウモニ
アｘ　（Ｋｌｅｂａｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
　）に対して、　ハエモフィリス・インフルエンザエ（
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ　）　、
シェウドモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ　ａａｒｕｇｉｎｏａａ　）及び嫌気性微生物（ａｎ
ａｅｒｏｂｅ　）、例えばバクテロイデス・フラギリス
（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｓ＋ｓ　ｆｒａｇｉｌｉｍ　）及
びクロストリジウム・ペルフリンダンス（Ｃｌｏｓｔｒ
ｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ　）に対して有効で
ある。生体内で、皮下又は経口投与での例えばスタフィ
ロコッカス・アウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ａ　ａｕｒ＠ｕｓ　）　、ｘシェリキア・コリ（Ｅｇａ
ｈｅｒｉｃｈｌａ　ｃａｌｌ　）又はストレプトコッカ
ス・ピオゲネス（８ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｇｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ　）によるマウスの全身感染において、それら
は約０．１〜約１００　ｍｇ／ＫｒのＥＤ５ｏ値を示す
Ｏ 予想外にも、本発明によるペネム化合物は、既に公知の
構造的に関連のあるＲネムの活性よシもすぐれた活性を
もつ。このことは、（’５Ｒ、６Ｓ）−２−〔（２Ｒ，
５）−２−アミノグロブ−１−イル）−６−〔（ＩＲ）
−１−ヒト四キシエチル〕−２−２−ペネム−３−カル
ボン酸（化合物Ｄ）及び（５Ｒ、６Ｓ）−２−〔（２Ｒ
，５）−２−アミノブト−１−イル）　−６−［（］、
　Ｒ）　−１−ヒドロキシエチルクー２−２−ペネム−
３−カルボン酸（化合物Ａ）のＭＩＣ（試験管で測定し
た最小抑制濃度：　ｍｉｎｉｍｕｍ　１ｎｂｉｂｉｔｏ
ｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）データと、ペネム
環の２−位置に４−アミノブチル又は１−アミノブチル
置換基を有する公知の相応するペネム、即ち（５Ｒ，６
Ｓ）−２−（４−アミノブチル）−６−ヒドロキシメチ
ル−２−ペネム−３−カルボン酸（ヨーロツ”特許用Ｂ
第８２１１３号、化合物Ｂ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−２−
（１−アミノブチル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペ
ネム−３−カル？ン酸（ヨーロツノや特許出願第１２５
２０８号、化合物Ｃ）のＭＩＣデータとの比較から明ら
かである。

従って、新規の化合物は感染の治療のために、例えば相
当する薬剤の形態の経口又は非経口投与可能外梳綿菌性
抗生物質として使用することができる。

存在する官能基の少なくとも１つが保護された形態（保
護されたカルボキシ基は生理的に開裂可能なエステル化
されたカルボキシ基とは別のものである）である式（１
）の化合物は式（１）の前記した薬理学的に活性の化合
物の製造に中間体として使用できる。

本発明は特に、Ｒ１がヒドロキシ基又は保護されたヒド
ロキシ基を表わし、Ｒ２がカルボキシ基、生理的条件下
で開裂することのできるエステル化されたカルボキシ基
、又は保護されたカルボキシ基Ｒ２′を表わし、Ｒ３が
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルカノイルアミノ基、式−Ｎ：＝ｃ（Ｘ１
、Ｘ２）で表わされる基であってそのＸ、が水素原子、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキレンアミノ基、ニトロアミノ基、ヒド
ラジノ基、アニリノ基、低級アルコキシ基、フェニル基
、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
ル基、アミノ低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルアミノ
低級アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、又は環炭素
原子によって結合されておりしかも窒素原子１個又は２
個及び（又は）酸素原子又は硫黄原子１個をもっている
５員又は６員の単環式へテロアリール基を表わし、そし
てＸ２がアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、ヒドラジノ基
、アニリノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコ
キシ基又は低級アルキルチオ基を表わす基、又は保護さ
れたアミノ基を表わし、Ｒ４がメチル基又はエチル基を
表わすか、あるいはアミノ基、低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ１、Ｘ２）で
表わされる基であってそのＸｌ及びＸ２がＲ３の定義で
記載した意味をもつ基、保護されたアミノ基、ヒドロキ
シ基又は保護されたヒドロキシ基によって置換されてい
るメチル基又はエチル基を表わし、ｍが１〜３の整数で
ある弐〇）の化合物、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、
これらの光学異性体の混合物、及び造塩基をもつ式（Ｉ
）の化合物の塩に関する。

本発明は一層特定的には、Ｒ１がヒドロキシ基を表ワし
、Ｒ２がカルボキシ基又は生理的条件下で開裂すること
のできるエステル化されたカルボキシ基例えば低級アル
カノイルオキシメトキシカルブニル基又はｌ−低級アル
コキシカルブニルオキシ低級アルコキシカルデニル基を
表わし、Ｒ３がアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基又は式
−Ｎ＝Ｃ（Ｘ１、Ｘ２）で表わされる基であってそのｘ
ｌが水素原子、低級アルキル基又はアミノ基を表わし、
そしてＸ２がアミノ基を表わし、Ｒ４がメチル基又はエ
チル基を表わすか、あるいはアミノ基、□低級アルキル
アミノ基もしくはヒドロキシ基によって置換されたメチ
ル基又はエチル基を表わし、ｍが１又は２を表わす式（
１）の化合物、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、これら
の光学異性体の混合物、及び造塩基をもつ式（１）の化
合物の塩に関する。

本発明は特に、Ｒ１がヒドロキシ基を表わし、Ｒ２がカ
ルボキシ基又は生理的条件下で開裂することのできるエ
ステル化されたカルボキシ基、例えば低級アルカノイル
オキシメトキシカルブニル基又は１−低級アルコキシカ
ルブニルオキシ低級アルコキシカルデニル基を表わし、
Ｒ３がアミノ基を表わし、Ｒ４がメチル基又はエチル基
を表わし、ｍが１又は２を表わす式（Ｉ）の化合物、式
（Ｉ）の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混
合物、及び造塩基を有する式（Ｉ）の化合物の塩に関す
る。

本発明は特に、実施例に記載の式（Ｉ）の化合物、それ
らの光学異性体及び塩に関する。

本発明の化合物はそれ自体公知の方法によって製造する
ことができる。

新規な化合物は例えば次のようにして製造される。

（、）式 Ｒ２′ 〔式中、Ｒ１＋Ｒ５＊Ｒ４及びｍは式（Ｉ）で記載した
意味をもち、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表わし
、２は酸素原子又は硫黄原子を表わし　ｘｏは三置換ホ
スホニオ基、又は−個の陽イオンと一緒のジエステル化
されたホスホノ基のいずれかを表わす〕で表わされるイ
リド化合物を環化させるか、又は（ｂ）式 〔式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びｍは式（１）で記載した
意味をもち、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表わし
、２は酸素原子又は硫黄原子を表わす〕 の化合物を三価燐の有機化合物で処理するか、又は （ｃ）式 〔式中、Ｒ１及びｍは式（Ｉ）で記載した意味をもち、
Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表わし、Ｒ３′は基
Ｒ３によって置換することのできる基を表わすか又はＲ
３を表わし、Ｒ４′は基Ｒ４に変換することのできる基
を表わすか又はＲ４を表わすが、但し基Ｒ３′及びＲ４
′の少なくとも１つがそれぞれＲ３及びＲ４以外のもの
であるものとする〕 で表わされる化合物において、基Ｒ３′を基Ｒ３によっ
て置換しそして（又は）基Ｒ４′を基Ｒ４に変換させる
か、又は （ｄ）式 〔式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びｍは式（Ｉ）で記載した意
味をもち、Ｒ２′は保護されたカルブニル基を表わし、
Ｘは基−８−又は基−８０２−を表わす〕で表わされる
化合物において、基Ｘを除去するとと、そして、所望に
よりまたは必要によシ、式（Ｉ）の生成化合物において
、保護されたヒドロキシ基Ｒ４又は基Ｒ４中の保護され
たヒドロキシ基を遊離ヒドロキシ基に変換させ、そして
（又は）所望により、式（Ｔ）の生成化合物において保
護されたカルボキシ基Ｒ２′を遊離カルボキシ基に、生
理的条件下で開裂することのできるエステル化されたカ
ルボキシ基に又は異なった保護されたカルボキシ基Ｒ２
′に変換させるか、あるいは遊離カルボキシ基Ｒ２を生
理的条件下で開裂することのできるエステル化されたカ
ルボキシ基に変換させ、そして（又は）所望により、保
護されたアミノ基Ｒ３又は基Ｒ４中の保護されたアミノ
基を遊離アミノ基に変換させるか、あるいは遊離アミノ
基Ｒ３又は基Ｒ４中の遊離アミノ基を置換アミノ基に変
換させ、そして（又は）所望によシ、式（Ｉ）の異性化
合物の生成混合物を個々の異性体に分離し、そして（又
は）所望により、造塩基をもつ生成化合物を塩に変換さ
せるか、あるいは生成塩を遊離化合物又は異なった塩に
変換させる。

式（の〜（至）の出発化合物において、例えば遊離ヒド
ロキシ基Ｒ４及び例えば遊離アミノ基Ｒ５の如き官能基
を好ましくは、例えば上記した方法の１つによって慣用
の保護基によって保護する。

（、）　　弐Ｑｌ）の化合物の環化 式（ＩＩ）の出発物質中の基Ｘ■はウイッチヒ縮合反応
で慣例的に用いられているホスホニオ基又はホスホノ基
の１つであり、特にトリアリール−（例えばトリフェニ
ル−）、又はトリ低級アルキル−（例エバトリｎ−ブチ
ル−）ホスホニオ基、又は低級アルキル基（例えばエチ
ル基）によってジエステル化されたホスホノ基であり、
ホスホノ基の場合の記号Ｘ■は、力おその上、強塩基の
陽イオン、特に、適した金属イオン例えばアルカリ金属
イオン例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムの各イ
オンを含む。基Ｘ■として、一方ではトリフェニルホス
ホニオ基、そして他方ではアルカリ金属イオン（例えば
ナトリウムイオン）と−緒のジエチルホスホノ基が好ま
しい。

式（Ｉｔ）のホスホニオ化合物においては、陰電荷は陽
に帯電したホスホニオ基によって中和されている。式（
Ｉｆ）のホスホノ化合物においては、陰電荷は強塩基の
陽イオンによって中和されており、この強塩基の陽イオ
ンは、ホスホノ出発物質の製造法に依存して、例えばア
ルカリ金属イオン例えばナトリウム、リチウム又はカリ
ウムのイオンであることができる。従ってホスホノ出発
物質は反応において塩として用いられる。

環化は自発的に、即ち出発物質の製造中に起こるか、あ
るいは例えば約３０〜１６０℃好ましくは約５０〜約１
００℃の温度範囲で加熱することによって生じる。その
反応は好ましくは適した不活性溶剤、例えば脂肪族、脂
環族又は芳香族の炭化水素（例えばシクロヘキサン、ベ
ンゼン又バドルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩
化メチレン）、エーテル（例ｔばジエチルエーテル）、
環状エーテル（例えばジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン）、カルデン酸アミド（例えばジメチルホルムアミド
）、ジ低級アルキルスルホキシド（例工ばジメチルスル
ホキシド）、又は低級アルカノール（例えばエタノール
）中で、又はそれらの混合物中で、そして必要ならば不
活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で実施される。

（ｂ）　　式（至）の化合物の環化 三価燐の有機化合物は例えば亜燐酸から誘導され、特に
、その酸と低級アルカノール（例えばメタノール又はエ
タノール）、及び（又は）場合によシ置換されていても
よい芳香族ヒドロキシ化合物（例えばフェノール又はピ
ロカテコール）とのエステル、又は式ｐ（ｏＲａ）−Ｎ
（Ｒｂ）２［：式中、Ｒ３及びＲｂの各々は独自に低級
アルキル基（例えばメチル基）又はアリール基（例えば
フェニル基）を表わす〕のそのアミドエステルである。

三価燐の好ましいイケ物は亜燐酸トリアルキル、例えば
亜燐酸トリメチル又は亜燐酸トリエチルである。

その反応は好ましくは不活性溶剤、例えば芳香族炭化水
素（例えばベンゼン又はトルエン）・エーテル（例えば
ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、又はハロゲン化
炭化水素（例えば塩化メチレン又はクロロホルム）中で
、約２０〜１４０℃好ましくは約４０〜約１１０℃の温
度で実施され、式（至）の化合物１モル当量が燐化合物
２モル当量と反応する。好ましくは、式（至）の化合物
を不活性溶剤中に入れ、そして好ましくは同じ不活性溶
剤中に溶解させた燐化合物を長時間例えば２〜４時間に
わたって滴下する。

その方法の好ましい実施態様において、弐〇の出発物質
を後記のようにして製造し、そしてその反応混合物から
単離することなしで三価燐の有機化合物と反応させて、
式（Ｉ）の目的生成物を生成させる。

（ｃ）基Ｒ３及び（又は）Ｒ４の置換 基Ｒ３によって置換することのできる基Ｒ３′は、例え
ば、求核反応によって置換することのできる相当子る基
である。そのような基Ｒ３′は特にエステル化されたヒ
ドロキシ基、例えば、ノ１０ダン化水素酸、ジ低級アル
キル燐酸、ジアリール燐酸、オキソ基又はハロゲン原子
によって場合により置換されていてもよい低級アルカノ
ールデン酸、ノ）ロダン原子によって場合により置換さ
れていてもよい（ｌアルカンスルホン酸、又は）・ロダ
ン原子又は低級アルキル基によって場合によシ置換され
ていてもよいペンセンスルホン酸によってエステル化さ
れたヒドロキシ基である。基Ｒ４に変換することのでき
る相当する基Ｒ４′は、例えば、前記のエステル化され
たヒドロキシ基の１つによって置換されたメチル基又は
エチル基である。そのようなエステル化されたヒドロキ
シ基は、例えば、ノ１ロダン原子（例えば塩素原子、臭
素原子又は沃素原子）、ジ低級アルキル−又はジアリー
ルーホスリルオキシ基（例えばジメチル−、ジエチル−
又はジフェニル−ホスホリルオキシ基）、ハロゲン原子
又はオキソ基によって場合によ多置換されていてもよい
低級アルカノイルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、
アセトキシ基又はアセトアセトキシ基）、ハロゲン原子
によって場合により置換されていてもよい低級アルカン
スルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基
又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基）、又はハ
ロゲン原子又は低級アルキル基によって場合により置換
されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基（例エバ
ベンゼンスルホニルオキシ基、４−クロロ−１４−ブロ
モ−又１ｄ４−メチルーベンゼンスルホニルオキシ基）
である。

この反応においては、例えばエステル化されたヒドロキ
シ基Ｒ３′はアミノ基によって、又はＲ３０の定義で示
したように置換されているアミノ基Ｒ３によって置換さ
れ、そして（又は）基Ｒ４′中のエステル化されたヒド
ロキシ基はアミノ基によって、Ｒ４の定義で示したよう
に置換されているアミノ基によって、又はヒドロキシ基
によって置換される。

その反応は式Ｚ’−Ｈ（式中、２′は、基Ｒ３′の置換
の場合にはアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級
アルキル置換アミノ基、置換アミノ基又は保護されたア
ミノ基を表わし、基Ｒ４′中での置換の場合にはアミノ
基、低級アルキル置換アミノ基、置換メチレンアミノ基
、保護されたアミノ基、ヒドロキシ基又は保護されたヒ
ドロキシ基を表わす）の化合物を用いて、又はその塩、
例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウ
ム塩）を用いて実施され、即ち、相当するアミノ化合物
の製造のだめに、その反応はアジ化水素酸を用いて、又
はフタルイミドを用いて、又は特にそのアルカリ金属塩
（例えばそのナトリウム塩又はカリウム塩）を用いて、
またアンモニア、低級アルキル−及びジ低級アルキル−
アミノ、アミジン、グアニジン等（これらは場合によシ
保護された形態であってもよいが、少なくとも１個の水
素原子は反応アミノ基に存在しなければならない）を用
いて実施され、また相当するヒドロキシ化合物の製造の
だめに、その反応は、例えば、アルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩（例えば水酸化す）　ＩＪウム、炭酸ナトリ
ウム又は炭酸カリウム）を用いて、また相当する炭酸半
エステル（例えば炭酸アルリルエステル又ハ炭酸ハロア
ルキルエステル）のアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩）等を用いて実施される。その反応は公知の方法で、
不活性溶剤例えば低級アルカノール、ジメチルホルムア
ミド、環状エーテル（例えばジオキサン）、ジメチルス
ルホキシド、水又はそれらの混合物中で、室温又はわず
かに高い又は低い温度、例えば約０〜４０℃、特に室温
で実施される。

弐顛の出発化合物は式 〔式中、２及びＸｏは式（ＩＩ）で記載した意味をもつ
〕で表わされるホスホランの環化によって、前記の′方
法（、）で記載した方法と類似の方法で製造できる。

（ｄ）　　式（至）の化合物からの基Ｘの除去式■の化
合物は相当する置換された２−チア−３−セフェム−４
−カル？ン酸、又は、特に２−チア−３−セフェム−４
−カルボン酸１，１−ジオキシドである。

式（ｖ）　（Ｘ　＝　Ｓ　）　（７）　２−　チア　−
３−セフ　エム−４−カルボン酸からの硫黄の除去は、
例えば、三価燐の有機化合物、例えば前記の方法（ｂ）
で記載した化合物の１種を用いて実施される。三価燐の
適した化合物は、例えば、亜燐酸トリ低級アルキル、例
えば亜燐酸トリエチル及び特に亜燐酸トリフェニルであ
る。除去は室温又はわずかに高温で、例えば約２０〜約
６０℃で、不活性溶剤又は溶剤混合物中で、例えば炭化
水素（例えばベンゼン）、・　　塩素化炭化水素（例え
ばクロロホルム）、又は低級アルカノン（例えばアセト
ン）中で、必要ならば不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰
囲気中で実施される。

ＸがＳ０２を表わす式（至）の化合物からの二酸化硫黄
の除去は、例えば、この化合物を含有している溶液中で
、例えば約３０〜約８０℃での温和ないし中程度の加熱
によって実施され、溶剤、特に不活性溶剤、例えば、場
合によシ塩素化されていてもよい炭化水素（例えばクロ
ロホルム）、脂肪族エーテル又は芳香族炭化水素（例え
ばベンゼン）と同じように考慮される。

好ましくは、これらの式（ｎ）〜式Ｍの出発物質を用い
て、初めに特に好ましいとして記載した式（Ｉ）の化合
物に導かれる。

式（１）の生成化合物はそれ自体公知の方法で、定義し
た範囲内で別の式（Ｉ）の化合物に変換することができ
る。

１個以上の官能基が保護されている式（１）の生成化合
物において、これらの基、例えば保護されているカルボ
キシ基、ヒドロキシ基及び（又は）アミノ基は、加溶媒
分解、特に加水分解、アルコリシス又はアシドリシスに
よって、又は還元、特に水添分解又は化学還元によって
、それ自体公知の方法で任意に多段階で又は同時に遊離
化させてもよい。

本発明の方法に従って得られる、Ｒ２が保護されたカル
？キシ基を表わす式（Ｉ）の化合物において、その保護
されたカルボキシ基はそれ自体公知の方法で遊離化する
ことができる。従って、２−位置で三置換シリル基によ
って、又は１−位置で低級アルコキシ基によって置換さ
れたｔ−低級アルコキシカルブニル基又は低級アルコキ
シカルブニル基、又は場合によジ置換されていてもよい
ジフェニルメトキシカルブニル基は、例えば、求核化合
物例えばフェノール又はアニソールを添加して又は添加
せずにカルぎン酸例えば蟻酸又はトリフルオロ酢酸で処
理して遊離カルボキシ基に変換することができる。場合
によジ置換されていてもよいベンジルオキシカル、３？
ニル基は、例えば、水添分解によって、即ち金属水素添
加触媒例えばパラジウム触媒の存在下で水素で処理する
ことによって開裂することができる。更に、適当に置換
されたペンジルオキシカルブニル基例エハニトロヘンシ
ルオキシカルデニル基も又、化学還元によって、例えば
、ニチオン酸アルカリ金属（例えばニチオン酸ナトリウ
ム）での処理によって、又は慣例的に金属と一緒になっ
て発生期の水素を発生することのできる水素生成剤例え
ば適当なカルボン酸（例えば、場合によシ例えばヒドロ
キシ基によって置換されていてもよい低級アルカンカル
ボン酸例えば酢酸、蟻酸又はグリコール酸）又はアルコ
ール又はチオールの存在下で、還元性金属（例えば錫）
又は還元性金属塩〔例えばクロム（損塩、例エバ塩化ク
ロム（■）〕での処理によって遊離カル？キシ基に変換
することができる。この場合には水を加えることが好ま
しい。アリル保護基の除去は、例えば、トリフェニルホ
スフィンの存在下、カルボン酸（例えば２−エチルヘキ
サン酸）又はその塩の添加で、パラジウム化合物〔例え
ばテトラキス（）　ＩＪフェニルホスフィン〕パラノウ
ム〕との反応によって実施することができる。上記した
ような還元性金属又は金属塩での処理によって、２−ハ
ロ低級アルコキシカルぎニル基（場合によシ２−ブロモ
低級アルコキシカルデニル基を相当する２−ヨード低級
アルコキシカルがニル基に変換させた後に）、又はアロ
イルメトキシカルビニル基を遊離カルボキシ基に変換さ
せることも可能でｓｂ、更に求核性で好ましくは造塩性
の試薬、例えばナトリウムチオフェノラート又は沃化ナ
トリウムでの処理によってア四イルメトキシカルデニル
基を開裂させることが可能である。置換２−シリルエト
キンカルブニル基もまた、多環状ポリエーテル（″′ク
ラウンエーテル＃）の存在下で、弗化物陰イオンを生じ
る弗化水素酸の塩、例えば弗化アルカリ金属（例えば弗
化ナトリウム）で処理することによシ、又は有機第四塩
基の弗化物、例えば弗化テトラ低級アルキルアンモニウ
ム（例えば弗化テトラブチルアンモニウム）で処理する
ことにはり遊離カルブキシ基に変換することができる。

有機シリル基又はスタンニル基、例えばトリ低級アルキ
ルシリル基又はトリ低級アルキルスタンニル基は加溶媒
分解によシ、例えば水又はアルコールでの処理によシ慣
例法で遊離化することができる。２−位置で低級アルキ
ルスルホニル基又はシアノ基によって置換されている低
級アルコキシカルブニル基は、例えば、塩基性剤、例え
ばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭
酸塩（例えば水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）での処理によって遊
離カルブキシ基に変換することができる。

他方、Ｒ２がカルボキシ基を表わす式（１）の化合物。

　　　　　　もまた、Ｒ２が保護されたカルブキシ基、
特にエステル化されたカルブキシ基、又は生理的条件下
で開裂することのできるエステル化されたカルぎキシ基
を表わす式（１）の化合物に変換することができる。従
って、遊離のカルブキシ基は、例えば、必要ならばルイ
ス酸、例えばトリ弗化硼素の存在下で適当なジアゾ化合
物、例えばジアゾ低級アルカン（例えばジアゾメタン）
、又はフェニルジアゾ低級アルカン、例えばジフェニル
ジアゾメタンでの処理によシ、又はエステル化剤、例え
ばカルがジイミド（例えばジシクロへキシルカルがジイ
ミド）、及びカルブニルジイミダゾールの存在下での、
エステル化に適したアルコールとの反応によジエステル
化することができる。エステルはまた、その酸の塩（こ
の塩はその場で任意に製造される）と、アルコールと強
無機酸（例えば硫酸）、又は強有機スルホン酸（例えｌ
ｄ：４−　）ルエンスルホン酸）との反応性エステルと
の反応によって製造することができる。更に、酸ハロダ
ン化物、例えば酸塩化物（例えば、塩化オキサリルでの
処理によって製造されたもの）、活性化エステル（例え
ば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの如きＮ−ヒドロキ
シ窒素化合物で形成されたもの）、又は混合酸無水物（
例えば、へ四蟻酸低級アルキルエステル、例えばクロロ
蟻酸エチルエステル又はクロロ蟻酸イソブチルエステル
を用いて、又はハ四グン化ハロ酢酸、例えば塩化トリク
ロロアセチルを用いて得られるもの）は、任意に塩基、
例えばピリジンの存在下での適当なアルコールとの反応
によって被エステル化カルデキシ基に変換す′ることか
できる。

エステル化されたカルブキシ基Ｒ２をもつ式（Ｉ）の化
合物において、この基は別のエステル化されたカルブキ
シ基に変換することができる。例えば２−クロロエトキ
シカルブニル基又は２−プロモエトキシカルデニル基は
沃素塩、例えば沃化ナトリウムでの処理によって２−ヨ
ードエトキシカルブニル基に変換することができる。更
に、エステル化された形態として保護されているカルボ
キシ基を含有する式（Ｉ）の化合物において、そのカル
ブキシ保護基は′前記したように除去でき、そして遊離
カルブキシ基又はその塩をもつ式（１）の生成化合物は
相当するアルコールの反応性工員チルとの反応によって
、Ｒ２が生理的条件下で開裂するととのできるエステル
化されたカルボキシ基を表わす式（Ｉ）の化合物に変換
することができる。

本発明の方法に従って得られるＲ１が保護されたヒドロ
キシ基を表わしそして（又は）基Ｒ４が置換基として保
護されたヒドロキシを含有する式（Ｉ）の化合物におい
て、その保護されたヒドロキシ基はそれ自体公知の方法
で遊離ヒドロキシ基に変換することができる。例えば、
適当なアシル基によって又は有機シリル基又はスタンニ
ル基によって保護されているヒドロキシ基は相当して保
護されたアミノ基（後記参照）と同じ方法で遊離化され
る。

トリ低級アルキルシリル基は、例えば、弗化テトラブチ
ルアンモニウム及び酢酸を用いても（これらの条件下で
は、三置換シリルエトキシによって保護されたカルブキ
シ基は開裂されない）除去することができる。２−ハロ
低級アルキル基及び場合によジ置換されていてもよいベ
ンジル基は還元によって除去される。

本発明に従って得られる保護されたアミノ基をもつ式（
Ｉ）の化合物において、この基はそれ自体公知の方法で
、例えば、保護基の性質に依存して、好ましくは加溶媒
分解又は還元によって遊離アミノ基に変換することがで
きる。例えば、２−ノ１０低級アルコキシカルがニルア
ミノ基（場合によシ２−ブロモ低級アルコキシカル？ニ
ルアミノ基を２−ヨード低級アルコキシカ／Ｉ／テニル
アミノ基に変換させた後に）、アロイルメトキシカルブ
ニルアミノ基又は４−ニトロペンジルオキシカルブニル
アミノ基は、適当ガカル？ン酸例えば酢酸水溶液の存在
下、適当な化学還元剤例えば亜鉛での処理によって、又
はパラジウム触媒の存在下、水素での触媒現象によって
開裂することができる。アロイルメトキシカルブニルア
ミノ基は求核性の好ましくは造塩性の試薬、例えばナト
リウムチオフェノラートでの処理によっても開裂するこ
とがでキ、また４−ニトロペンジルオキシカルブニルア
ミノ基はニチオン酸アルカリ金属、例えばニチオン酸ナ
トリウムでの処理によっても開裂することができる。場
合によジ置換されていてもよいベンジルオキシカルがニ
ルアミノ基は、例えば、水添分解によって、即ち適当外
水素添加触媒、例えばパラジウム触媒の存在下、水素で
の処理によって開裂することができ、またアリルオキシ
カルブニルアミノ基はトリフェニルホスフィンの存在下
、パラジウム化合物例えばテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムとの反応及びカル？ン酸例えば２
−エチルヘキサン酸、又はその塩での処理によって開裂
することができる。有機シリル基又はスチンニル基によ
って保護されたアミノ基は、例えば、加水分解又はアル
コリシスによって遊離化することができ、また２−ハロ
低級アルカノイル基例えば２−クロロアセチル基によっ
て保護されたアミノ基は塩基の存在下、チオ尿素での処
理によって、又はチオ尿素のチオール酸塩、例えばチオ
ール酸アルカリ金属での処理及びそれに続く生成縮合生
成物の加溶媒分解、例えばアルコリシス又は加水分解に
よって遊離化することができる。２−置換シリルエトキ
シカルブニル基によって保護されたアミノ基は、大環状
ポリエーテル（“クラウンエーテル″）の存在下、弗化
物陰イオンを生じる弗化水素酸の塩、例えば弗化アルカ
リ金属（例えば弗化ナトリウム）での処理、又は有機第
四塩基の弗化物、例えば弗化テトラ低級アルキルアンモ
ニウム（例えば弗化テトラエチルアンモニウム）での処
理によって遊離アミノ基に変換することができる。アジ
ド基又はニトロ基の形態として保護されたアミノ基は、
例えば、還元によって、例えば酸化白金、パラジウム又
はラネーニッケルの如き水素添加触媒の存在下、水素で
の接触水素添加によって、又は酢酸の如き酸の存在下、
亜鉛での処理によって遊離アミノに変換される。フタル
イミド基の形態として保護されたアミノ基はヒドラジノ
との反応によって遊離アミノ基に変換することができる
。更にその上に、アリールチオアミノ基は亜硫酸の如き
求核薬剤での処理によってアミノ基に変換することがで
きる。

また、遊離のアミノ基Ｒ，又は基Ｒ４の置換基としての
アミノ基はそれ自体公知の方法で置換アミノ基に変換す
ることができる。従って、例えば、アミノ基Ｒ６は相当
する低級アルケニル基・ログン化物、例えば塩化物との
反応によシ低級アルカノイルアミノ基Ｒ３に変換するこ
とができる。アミノ基からアミジノ基、グアニジノ基、
イン尿素基、イソチオ尿素基、イミドエーテル基及びイ
ミドチオエーテル基への変換は、例えば、ドイツ特許公
開第２６Ｓ２６７９号明細書に記載された方法の１つに
従って実施することができる。従って、例えば、Ｒ３が
アミノ基を表わすか又はＲ４がアミノ基によって置換さ
れたメチル基又はエチル基を表わす式（Ｄの化合物は、
ハロダン化イミド又は式Ｃ（Ｘ１、Ｙ１’）Ｃ＝Ｘ２’
Ｈ）へＰ〔式中、Ｘｌは水素原子、低級アルキル基、置
換低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基又は
単環式へテロアリール基を表わし、Ｘ２′は場合によジ
置換されていてもよいイミノ基を表わし、Ｙ、はハロダ
ン原子（例えば塩素原子）、又は低級アルコキシ基（例
えばエトキシ基）を表わし、そしてＹ２は陰イオン、例
えば塩化物イオンヲ表わす〕のエステルとの反応によっ
てアミジンに変換することができ、又は式Ｘ、−〇（＝
Ｓ）−Ｘ２（式中、Ｘｌ及びＸ２は同−又は異なるもの
で、場合により置換されていてもよいアミノ基である）
のチオ尿素、又は式（Ｘ１Ｙ５）Ｃ−Ｘ２′（式中、Ｙ
３は低級アルコキシ又は低級アルキルチオを表わし、Ｘ
ｌは場合によジ置換されていてもよいアミノ基を表わし
、そしてＸｌは場合により置換されていてもよいイミノ
基を表わす）のイソ尿素又はイソチオ尿素との反応によ
ってグアニジンに変換することができる。更にその上に
、遊離アミノ基Ｒ３、又は基Ｒ４の置換基としてのアミ
ノ基は低級アルキル基によってモノ置換又はジ置換され
たアミノ基に変換することができる。低級アルキル基の
導入は、例えば、塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩（例えば水酸
化カリウム又は炭酸す）　ＩＪウム）の存在下、不活性
溶剤、例えば低級アルカノール中で、室温又は高温又は
低温、例えば約−２０〜８０℃で、相当する反応性低級
アルキルエステル、例えばハロダン化物（例えば塩化物
又は臭化物）、又はスルホネート（例えばメタンスルホ
ネート又はｐ−トルエンスルホネート）との反応によシ
実施される。

造塩基をもつ式（Ｉ）の化合物の塩はそれ自体公知の方
法で製造される。従って、遊離カルブキシ又はスルホ基
をもつ式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、金属化合物、
例えば適当表有機カルデン酸のアルカリ金属塩（例えば
α−エチルカシロン酸のナトリウム塩）での処理、又は
無機のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、例えば
重炭酸す）　Ｉ）ラムでの処理、又はアンモニアでの処
理、又は適当分有機アミノでの処理によって形成するこ
とができる。化学量論量又はほんの少量過剰の造塩剤を
用いることが好ましい。式（Ｉ）の化合物酸付加塩は慣
例の方法で、例えば適ｆｉ＆酸又は適当な陰イオン交換
試薬での処理によって得られる。式（Ｉ）の化合物の内
部塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を例えば弱塩基で
等電点まで中和することによって、又はイオン交換体で
の処理によって形成するととができる。

塩は慣例法で、金属塩及びアンモニウム塩は例えば適当
に酸での処理によシ、また酸付加塩は例えば適尚カ塩基
剤での処理により、遊離化合物に変換することができる
。

異性体化合物の生成混合物はそれ自体公知の方法に従っ
て個々の異性体に分離することができる。

例えば、生成ラセミ化合物は光学活性助剤と反応するこ
とができ、その生成する２種のジアステレオ異性体化合
物の混合物は適当な物理−化学法（例えば分別結晶、吸
着クロマトグラフィー）の助けで分離でき、そして個々
の・シアステレオ異性化合物は次いで光学活性化合物に
開裂することができる。対掌体に分離するのに特に適し
ているラセミ化合物は酸性基を含有しているもの、例え
ば、Ｒ２がカルブキシ基を表わす式（１）の化合物のラ
セミ化合物である。これらの酸性ラセミ化合物は光学活
性塩基、例えば光学活性アミノ酸のエステル、又は（→
−ブルシン、←）−キニジン、←）−キニン、←）−シ
ンコニン、←）−デヒドロアビエチルアミノ、←）−及
び←）−二７ニドリン、←）−及び←）−１−フェニル
エチルアミノ又はそれらのＮ−モノ−又はＮ、Ｎ−ジア
ルキル誘導体と反応して２種のジアステレオ異性体塩か
らなる混合物を形成するととができる。

カルブキシ基を含有するラセミ化合物において、そのカ
ルブキシ基も光学活性アルコール、例えば（−１−メン
トール、←）−がルネオール、←）−又は（−）−２−
オクタ〕−ルによってエステル化させることができ、そ
れから、所望のジアステレオ異性体の単離が完了した時
に、そのカルボキシ基を遊離化させる。

ラセミ化合物の分離のために、存在するいずれのとドロ
キシ基も光学活性酸又はそれの反応性官能誘導体によっ
てエステル化させてジアステレオ異性エステルを形成さ
せることができる。そのような酸は、例えば、←）−ア
ビエチン酸、Ｄ（→−及びＬ←）−リンゴ酸、Ｎ−アシ
ル化光学活性アミノ酸、←）−及び←）−カンファン酸
、（→−及び０−ケトピン酸、Ｌ（＋）−アスコルビン
酸、（→−ショウツク酸、←）−ショクノウ−１ｏ−ス
ルホン酸い、←）−又ｔｄ←）−α−ブロモショウノウ
−π−スルホン酸、Ｄ←）−キナ酸、Ｄ←）−イソアス
コルビン酸、Ｄ　（−）−及びＬ（＋）−マンデル酸、
（＋）−１−メントキシ酢酸、Ｄ←）−及びＬ（→−酒
石酸及びそれらのジー〇−ベンゾイル及びジー０−ｐ−
）ルイル誘導体である。

光学活性イソシアネート、例えば（→−又は（→−フェ
ニルエチルイソシアネートとの反応によシ、Ｒがヒドロ
キシ基を表わすか又はＲ４がヒドロキシ基によって置換
されたメチル基又はエチル基を表わし、残シの官能基が
保護されている化学式（１）の化合物をノアステレオ異
性ウレタン混合物に変換させることが可能である。

塩基性ラセミ化合物、例えばＲ３がアミノ基を表わすか
又は基Ｒ４がアミノ基によって置換されている式（Ｄの
化合物は前記した光学活性酸を用いてジアステレオ異性
塩を形成し得る。

分離されたジアステレオ異性体が式（Ｉ）の光学活性化
合物に開裂することも又、慣例法に従って実施される。

酸又は塩基は、例えば、最初に用いたものよシも強い酸
又は塩基での処理によって塩から遊離化される。所望の
光学活性化合物は、例えば、アルカリ性加水分解の後に
、又は錯水素化物、例えばリチウムアルミニウム水素化
物での還元の後に、エステル及びウレタンから得られる
。

ラセミ化合物を分離するその他の方法は光学活性吸着層
での、例えばカンショ糖でのクロマトグラフィーからな
る。

第三の方法によれば、ラセミ化合物を光学活性溶剤に溶
解させ、一層限られた溶解性の光学対掌体を晶出させる
ことができる。

第四の方法によれば、ラセミ化合物を溶解させ、そして
上記の方法に従って得られた光学活性生成物の少量を接
種することによって光学対掌体の１つを晶出させる。

光学対掌体へのラセミ化合物の分離は任意の処理段階で
、即ち、例えば、式（損〜式（ロ）の出発化合物の段階
であっても、又は後記する式（ｎ）〜式（ロ）の出発化
合物の製造の任意の処理段階ででも実施することができ
る。

式（Ｉ）の生成化合物の全ての後続の変換において、弱
アルカリ性条件下、又は好ましくは中性条件下で起る反
応が好ましい。

本発明の方法は、Φ量体として形成された化合物を出発
物質として用いまた残りプロセス工程をそれらと共に実
施するか、又はプロセスを任意の段階で中断するかの実
施態様を含む。更に、出発物質は誘導体の形態で使用で
き、又は任意に反応条件下でその場で作ることができる
。

式（ＴＩ）及び式（イ）の出発化合物は次の反応工程（
Ｉ）に示したようにして製造することができる。

以下余白 稔還Ｊ 式（ロ）の化合物と、基−ｓ　−ｃ　（−ｚ　）−（−
）□−国（Ｒ３＋Ｒ４）を導入する化合物とを反応させ
て式（４）のチオアゼチジノンを得る。

式（至））の出発物質において、Ｗは基−８−Ｃ（＝Ｚ
）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ３，Ｒ４）によって置換す
ることのできる核離脱（ｎｕｅｌｅｏｆｕｇａｌ　）基
である。

そのような基Ｗは、例えば、アシルオキシ基、スルホニ
ル基Ｒ８−８Ｏ□−（式中、Ｒｏは有機基）、アシド基
又はハロダン原子である。アシルオキシ基Ｗにおいて、
アシル基は、例えば、有機カル？ン酸の残基であり、例
えば、低級アルカノイル基（例えばアセチル基又はプロ
ピオニル基）、場合によ多置換されていてもよいベンゾ
イル基（例えばベンゾイル基又は２，４−ジニトロペン
シイ゛ル基）、又はフェニル低級アルカノイル基（例え
ばフェニルアセチル基）である。スルホニル基Ｒ８−８
０２−において、Ｒｏは、例えば、場合によジヒドロキ
シ基によって置換されていてもよい低級アルキル基（例
えばメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、１
−ヒドロキシプロプ−２−イル基又は１−ヒドロキシ−
２−メチルゾロシー２−　イル基）、ベンジル基又は場
合によ多置換されていてもよいフェニル基ｃ例えばフェ
ニル基、４−ブロモフェニル基又は４−メチルフェニル
基）である。ハロダン原子である基Ｗは、例えば、臭素
原子、沃素原子又は特に塩素原子である。Ｗは好ましく
はメチルスルホニル基、２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル基、アセトキシ基又は塩素原子である。

基−８−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ３，Ｒ４
）を導入する化合物は、例えば、式（Ｒ３，Ｒ４）ＣＨ
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ）−８Ｈの酸又は特にその塩
例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩又はカリウム
塩である。置換は、有機溶剤例えば低級アルカノール（
例えばメタノール又はエタノール）、低級アルカノン（
例えばアセトン）、低級アルカンカルボン酸アミド（例
えバー、ｙメチルホルムアミド）、環状エーテル（例工
ばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、又は類似の不
活性溶剤中で実施することができる。その反応は通常の
方法で室温で実施するが、高温又は低温でも、例えば約
０〜約４０℃で実施することができる。その反応は沃化
水素酸又はチオシアン酸の塩、例えばアルカリ金属塩、
例えばす）　ＩＪウム塩の添加によって促進することが
できる。

導入される基−８−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（
Ｒ３，Ｒ４）は、基ＣＨ−ＣＨ（Ｒ，）−によって優先
的にトランス位置に向けられる。従って、式（４）の（
３Ｓ、４Ｒ）−及び（３Ｓ、４Ｓ）−の両方の立体配置
の出発化合物が使用できる。優勢に形成されるのはトラ
ンス異性体であるが、時には少量のシス異性体を製造す
ることも可能である。シス異性体の除去は通常の方法に
従って、特にクロマトグラフィー及び（又は）結晶化に
よって、前記の方法で実施する。

式（■）の適当な出発化合物は、例えば、ヨーロッパ特
許出願第８２１１３号、ドイツ特許公開第３２２４０５
５号及びドイツ特許公開゛第３０１３９９７号各明細書
から公知であシ、類似の方法で製造することができる。

それらは、実施例に記載した方法に従って製造すること
もできる。

以下全白 段階２ 式（’ｄＤのアゼチジノンをＲ２’−ＣＯＯＨの酸又は
特にその反応性誘導体例えばそのエステル酸又は酸ハロ
ダン化物（例えば酸塩化物）で、２０〜８０℃好ましく
は４０〜６０℃の温度で、不活性溶剤例えば式（１）の
化合物を形成するための式（ＩＩＩ）の化合物の反応に
ついて記載した溶剤の１つの中で処理することによって
式（Ｉｌｌ）の出発化合物を得る。

酸ハロダン化物を用いる場合には、その反応は好ましく
は酸結合剤、例えば第三脂肪族アミノ（例えばトリエチ
ルアミノ）、芳香族アミノ（例えばピリジン）、又は、
特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重
炭酸塩（例えば炭酸カリウム又は炭酸カルシウム）の存
在下で実施する。

段階３ 式（ＩＸ）においてＸ。が反応性にエステル化されたヒ
ドロキシ基、特にハロダン原子（例えば塩素原子又は臭
素原子）、又は有機スルホニルオキシ基、例えば低級ア
ルカンスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオ
キシ基）、又はアレンスルホニルオキシ基（例えばベン
ゼン−又は４−メチルベンゼン−スルホニルオキシ基）
である式（■）の化合物の製造は、式（舶の化合物を０
ＨＣ−Ｒ２’のグリオキシル酸化合物又はその適当な誘
導体例えばハイドレート、ヘミハイドレート又はセミア
セタール例えば低級アルカノール（例えばメタノール又
はエタノール）とのセミアセタールと反応させ、そして
得られた式（ＩＸ）（Ｘｏがヒドロキシ基である〕の化
合物において、ヒドロキシ基を反応性にエステル化され
たヒドロキシ基に変換させることによって実施する。

式（ＩＫ）の化合物は、基−ＣＨ（Ｒ２’沖−Ｘ。に関
して、２つの異性体の混合物の形態で慣例的に得られる
。しかしながら、例えばクロマトグラフィーによってそ
れらの純粋な異性体を単離することも可能である。

式（４）の化合物中のラクタム環の窒素原子にグリオキ
シル酸エステル化合物を付加させることは室温で、又は
、必要ならば約１００℃で加熱し女から、真の縮合剤の
不在下で実施される。グリオキシル酸化合物のハイドレ
ートを用いる時には水が形成され、それで必要ならばこ
の水を蒸留、例えば共沸蒸留によって、又は適当な脱水
剤、例えばモレキュラーシーブの使用によって除去され
る。

その反応は好ましくは、適当な溶剤（例えばジオキサン
、トルエン又はジメチルホルムアミｒ）、又は適当な溶
剤混合物の存在下で、そして所望又は必要ならば、窒素
の如き不活性ガスの雰囲気中で実施される。

式（ＩＸ）の化合物中のヒドロキシ基Ｘ。から反応性に
エステル化されたヒドロキシ基Ｘ。への変換は、好まし
くは塩基性剤、特に有機塩基性剤、例えば脂肪族第三ア
ミノ（例えばトリエチルアミノ又はジイソプロピルアミ
ノ）、又はピリジンタイプの複素環式塩基（例えばピリ
ジン又はコリジン）の存在下で、適当なエステル化剤で
、例えばチオニルハロダン化物（例えば塩化物）、燐オ
キシハロゲン化物（％にオキシ塩化物）、ハロホスホニ
ウムハロダン化物（例えばトリフェニルホスホニウムニ
臭化物又は二塩化物）、又は適当な有機スルホン酸ハロ
ケ゛ン化物（例えば塩化物）で処理することによって実
施される。その変換は好ましくは適当な溶剤（例えばジ
オキサン又はテトラヒドロフラン）、又は溶剤混合物の
存在下で、必要ならば例えば約−３０〜約３０℃で冷却
しながら、任意に窒素の如き不活性ガスの雰囲気中で実
施される。

段階４ 式（Ｉｔ）の出発物質は式（■）の化合物を適当なホス
フィン化合物、例えばトリ低級アルキルホスフィ−／（
例工ｉｄ’）すｎ−ブチルホスフィン）、又ハトリアリ
ールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）で、
又は適当なホスファイト化合物、例えばトリ低級アルキ
ルホスファイト（例えばトリエチルホスファイト）、又
はアルカリ金属ジ低級アルキルホスファイト（例えばジ
エチルホスファイト）で処理することによって得られる
。

式（ＩＸ）の化合物から式（Ｉ［）の化合物への変換は
好ましくは適当な不活性溶剤、例えば炭化水素、（例え
ばシク゛ロヘキサン又はベンゼン）、又はエーテル（例
えばジオキサン）、又は溶剤混合物の存在下で実施され
る。反応性に依存して、その変換は冷却しながら又は高
温で、例えば−１０〜１００℃、好ましくは約２０〜８
０℃でそして（又は）不活性ガス例えば窒素算囲気中で
実施される。酸化プロセスを防止するためＫ、触媒量の
酸化防止剤、例えばヒドロキノンを添加してもよい。

その変換は塩基性剤、例えば有機塩基、例えばアミノ、
例えばトリエチルアミノ、ジインプロピルエチルアミノ
、ピリジン、ルチジン又は″１ポリスチレンヒユーニゲ
（Ｈｕｎｉｇ）塩基″、アルイハ無機塩基、例えば炭酸
アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
の存在下で慣例的に実施され、そして、最初に形成され
た式（式中Ｘ′は、基Ｒ８の意味に依存して、陰イオン
、例えば塩化物陰イオンと一緒のホスホニオ基又はホス
ホノ基である） で表わされるホスホニウム塩は式（ＩＩ）のイリド出発
物質に変換される。しかしながら、その変換を塩基の不
在下で実施すること、式（Ｉｌａ）の化合物、特に相当
するホスホノ化合物を単離すること、及びこれを式（Ｉ
）の目的生成物の製造の間にその場で式（Ｉｔ）の出発
物質に変換させることも可能である。

段階５ 式（ｎ）の化合物は更に、式（Ｘ）（式中、Ｍは金属陽
イオンを表わす）のメルカプチドを、基（Ｒ３，Ｒ４）
ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ）−を導入するアシル化
剤で処理することによっても得ることができる。

式（Ｘ）の出発物質において、金属陽イオンＭは、例え
ば、式虻又はＭ２＋／２　（式中虻は特に銀陽イオンを
表わし、Ｍ　　Ｖｉ特に適当な遷移金属、例えば銅、鉛
又は水銀の二価陽イオンを表わす）の陽イオンである。

基（Ｒ３，Ｒ４）ＣＩ（−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ）−
を導入するアシ、ｙｑヒ剤は、例えば、酸（Ｒ３，Ｒ４
）ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ）−０Ｈ又は特にそれ
の反応性官能誘導体、例えば酸ハロゲン化物、例えば塩
化物又は臭化物、又はそれのアジド又は酸無水物である
。

式（ａ３．Ｒ４）ｃＨ−（ｃＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ）−０
Ｈの酸の反応性官能誘導体、例えば酸塩化物を用する場
合には、アシル化は不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素
（例えば塩化メチレン）、又はエーテル（例えばジエチ
ルエーテル又はジオキサン）中で、室温で又は加熱又は
冷却しながら、例えば約−５０〜約６０℃、特に約−３
０〜約２０℃の温度範囲内で実施される。

式（Ｘ）の出発化合物は、例えば、式 のアゼチジノンを、チオ低級アルカンカルがン酸（例え
ばチオ酢酸）又はトリフェニルメチルメルカプタンのア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム塩と反応させて、式 （式中、Ｗ′はチオフェニルメチルチオ基又は低級アル
カノイルチオ基、例えばアセチルチオを表わす） の化合物に変換させ、この化合物を、反応段階３及び４
で記載した方法と類似の方法で式の化合物に変換させ、
そしてこの化合物を塩基、例えばピリジン又はトリｎ−
ブチルアミノの存在下、適当な溶剤、例えばジエチルエ
ーテル又はメタノール中で、化学式ＭＡ（式中、Ｍは上
記した意味を持つが、特に銀陽イオンを表わし、Ａは所
定の溶剤中での塩風の溶解性を促進する通例の陰イオン
、例えば硝酸塩、酢酸塩又は弗化物の各陰イオンを表わ
す）の塩と反応させることによって製造できる。

式（ＴＩ）のイリドは式（Ｉ）の目的生成物を製造する
ために環化反応に直接に使用できる。しかしながら、Ｒ
１が保護されたヒドロキシ基、例えば、加水分解によっ
て容易に開裂することのできる保護されたヒドロキシ基
、例えば三置換シリルオキシである式（Ｉｔ）の化合物
において、まずヒドロキシ保護基を除去し、次いでＲ４
がヒドロキシを表わす式（Ｉｆ）の生成化合物を環化反
応に用いることも可能であ′る。

Ｘが基−８−を表わす式（Ｖ）の出発化合物は例えばベ
ルギー特許第８９８３２号明細書及びテトラヘドロン・
レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）
１９８３．１６３１−１６３４から公知であシ、また類
似の方法で製造できる。Ｘがスルホニル基−８０２−を
表わす式（Ｖ）の化合物は式（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４
及びｍは式（Ｉ）で記載した意味をもち、Ｒ２′は保護
されたカルブキシを表わす） の化合物を不活性溶剤又は溶剤混合物中で、例えばハロ
ダン化炭化水素（例えばクロロホルム）、エーテル、又
は芳香族炭化水素（例えばベンゼン）中で、約Ｏ〜約６
０℃の温度で、脂肪族又は芳香族の過カルボン酸例えば
過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸又はモノ過フタル酸と反
応させることによって製造される。

式（■）の出発化合物は、例えば、式 以下余白 ／Ｑｎ） の化合物を式（Ｒ３’　、Ｒ４’）ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ
−Ｃ（＝Ｚ）−８Ｈｔ７）化合物又はその塩と反応させ
、式 の生成化合物を反応工程図（１）に、示した方法に従っ
て式（Ｍ）の出発化合物に変換させることによって製造
できる。

式（ｎ）〜式（Ｖｌ）及び式（■）〜式（Ｘ）の化合物
の上記した製造法、及び式（１）の目的生成物の本明細
書に記載の製造法は光学的に不活性な化合物を用いても
実施でき、その製造法の任意の段階で、本発明に従って
光学的に活性な化合物を前記した方法で生成ジアステレ
オ異性混合物又はラセミ化合物から単離することができ
る。

本発明は本明細書に記載の方法に従って得られる新規な
出発物質及び新規な中間体、例えば式（Ｉｆ）〜式（■
）、式（葡及び式（ＤＯｌ及びそれらの製造について提
供された方法にも関する。

用いる出発物質及び所定の反応条件は好ましくは、特に
好ましいものとして前記した化合物を生成するものであ
る。

本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、経口
または非経口、即ち筋肉内投与、皮下投与又は腹腔内投
与に適した無機又は有機で、固体又は液体で薬学的に許
容される担体と一緒Ｋ又は混合して治療的に有効量の活
性成分を含有する薬剤の製造に使用できる。

経口投与に対しては、希釈剤、例えばラクトース、ブド
ウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース
及び（又は）グリシン；及び潤滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩（例えばステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸カルシウム）、及び（又は
）ポリエチレングリコールと一緒に活性成分を含有する
錠剤又はゼラチンカプセルが用いられる。錠剤は結合剤
、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉（例えば
コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉又は葛澱粉）、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルブキシメチルセルロース、及び（又は）ポリビニルピ
ロリドン；及び所望ならば、膨化剤、例えば澱粉、寒天
、アルギン酸又はその塩（例えばアルギン酸ナトリウム
）；及び（又は）起泡混合物又は吸着剤、着色剤、香味
剤又は甘味剤も含有する。

非経口投与に対しては、特に注入液、好ましくは等調の
水溶液又は懸濁液が適しており、これらは、例えば活性
成分を単独で、または担体、例えばマンニトールと一緒
に含有する凍結乾燥された調製品から、その使用前に調
製できる。そのような調製品は滅菌されていても、ある
いは添加物、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び（又は
）乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩及び（又は）緩衝
剤を含有していてもよい。

所望ならばその他の薬理学的に価値のある物質を含有し
ていてもよい本発明の薬剤はそれ自体公知の方法で、例
えば慣用の混合、溶解又は凍結乾燥法によって製造でき
、活性成分を約０．１〜約１００％、特に約１〜約５０
チ、あるいは凍結乾燥品の場合には１００チまで含有す
る。

感染のタイプ及び感染微生物の状態に依存して、体重約
７０ｋｇの温血動物（ヒト及び動物）の治療に用いられ
る毎日の投与量（経口又は非経口５は約１００〜約５０
０Ｔｎ９である。

本発明は上記した薬剤、及び本発明に従う式（１）の化
合物をヒト及び動物の体の治療に用いることにも関する
。

以下の実施例は本発明を例示するのに役立つ。

温度は℃である。次の略語を実施例で用いている。

ＴＬＣ：薄層クロマトグラム ＩＲ：赤外スペクトル Ｕｖ：紫外スペクトル ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン 実施例１ トルエン４００ｍ１中の２−［：（３Ｓ、４Ｒ）−２−
〔（ＩＲ）−１−アリルオキシカルブニルオキシエチル
：１−４−［：（３Ｒ，５）−３−アリルオキシカルボ
ニルアミノブチロイルチオ：１−２−オキソ−アゼチジ
ン−１−イル〕−２−トリフェニルホスホラニリデン酢
酸アリルエステル２ｇの溶液をアルゴン雰囲気下で還流
温度で６．５時間攪拌する。次いでその溶剤を蒸発させ
、その粗生成物をシリカダルでのクロマトグラフィーに
よって精製する（溶離剤：トルエン／酢酸エチル４：１
）、Ｒｆ＝０．５４　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：３
４３０，１７９０，１７４０゜１７３０　＋１５８０ｃ
ｒｎ−’ その出発物質は次の方法で製造することができる。

（ａ）　　（３Ｒ、Ｓ　）　−３−アリルオキシカルボ
ニルアミノ酪酸 （３Ｒ，５）−３−アミノ酪酸７．８３．９を水１７ｍ
１及び５Ｎ水酸化ナトリウム３５−中に溶解させ、水浴
で冷却した後、クロロ蟻酸アリルエステルｓ、ｓｓｍＪ
をそれに添加する。冷却浴を取シ除いた後、その反応混
合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水１５０ｍ１で希
釈し、酢酸エチルで２回洗浄する。その水性相を４Ｎ塩
酸でＰ）（２に調整し、そして酢酸エチルで２回抽出す
る。その有機抽出物をプラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、蒸発によって濃縮させる。ＩＲ（Ｃ１１
２ＣＬ２）　：　３４４０゜１７１５　ｃｍ−’ 塩化チオニル２．８５７ｄを０℃で（３Ｒ，Ｓ）−アリ
ルオキシカルブニル酪酸１．８７１１に添加する。

０℃で１．２５時間攪拌した後、その反応混合物を、ト
ルエンを用いて３回蒸発させて濃縮する。表題の粗化合
物（ＩＲ（ＣＨ２Ｃ６２）　：　３４４０−１７９５．
１７２ｉ−’　）を直ちに更に反応させる。

２−〔（３Ｓ、４Ｒ）−３−１：（ＩＲ）−１−アリル
オキシカルボニルオキシエチル〕−４−メルカプト−２
−オキソ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフェニル
ホスホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩２．７９．
９を塩化メチレン２５ｍＡ’に溶解させ、それに対して
０℃でピリジン０．９７ｒｎｌを加え、次いで塩化メチ
レン１０ｍ１中の（３Ｒ，５）−３−アリルカルボニル
アミノ酪酸塩化物１，２３ｇの溶液を滴下する。０℃で
３０分間攪拌した後、その固体物質をハイフロを通して
炉別し、そのろ液を重炭酸す）　ＩＪウム水溶液で洗浄
し、次いでプラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ
た後、その溶液を蒸発によって濃縮する。その残留物を
シリカゲルでクロマトグラフィーによシ精製する（溶離
剤：トルエン／酢酸エチル３：２）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、トルエン／酢酸エチル２：３）、Ｒｆ＝０．３８　
；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ２２）：３４４０　、１７５５　、
１７２５゜１６２５ｃｒｎ　　０ ２−〔（３Ｓ、４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−４−メルカプト−２−
オキソ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩は次の方法で
製造する。

以下余白 （ｃａ）（２８，３Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロ無水
Ｔｆ（Ｆ　６０　ｄ中＋７）（２８、３Ｒ）−２−７１
１Ｄモー３−ヒドロキシ酪酸５ｇ及びｐ−メトキシベン
ジルアミノ３．５２９の溶液に２０分間にわたって１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール４．１６ｇ及びＴＨＦ６
０ｒｎｌ中のジシクロへキシルカル？ジイミド５．６３
ｇを滴下し、アルゴン雰囲気下室源で攪拌する。その反
応混合物を４８時間攪拌し、その沈降したジシクロへキ
レル尿素を炉別し、ＴＨＦで数回洗浄し、そのＦ液を蒸
発によって濃縮する。

得られる粗生成物は不純物としてジシクロヘキシル尿素
及びヒドロキシベンゾトリアゾールを含有する。その混
合物のシリカダルでのクロマトグラフィー（システム：
トルエン；トルエン／酢酸エチル１：４）及び塩化メチ
レン／ジエチルエーテルからのその純粋両部の晶出で、
融点１２２〜１２４℃の表題の化合物が生じる。〔α〕
＝−７±１℃（クロロホルム中１．１１２％）。

（ｃｂ）（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸ｐ塩化
メチレン１５ｏｒＩＬｌ中の（２８，３Ｒ）−２−ブロ
モ−３−ヒドロキシ酪酸ｐ−メ）キシベンジルアミド６
．０４１　（’２０　ｍＭ）の溶液に５０％ＮａＯＨ溶
液５０１ｎｌ及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム
４５６ｍ９　（２ｍＭ）を添加する。その二相混合物を
室温で２０時間強力に攪拌する。その有機層を分離し、
その水性相を次いで塩化メチレンで抽出する。その−緒
にした塩化メチレン溶液を乾燥し、蒸発によって濃縮す
る。その得られる粗生成物をシステム：塩化メチレン／
メタノール（９９：１）中で重量で４０倍の量のシリカ
ダルでクロマトグラフィー処理する。塩化メチレン／ジ
エチルエーテル／石油エーテルからの純粋画分の晶出は
融点７５〜７６℃の表題の化合物をもたらす。

水素化ナトリウム５５０ｒｎ９の分散液（油中５５〜６
０チ）及びＴＨＦ　２５　ｄ中のブロモ酢酸ｔ−ブチル
エステ＃１．５２ｄの混合物にｆｆ１００ｍＡ’中の（
２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸ｐ−メトキシベン
ジルアミド２．２１．９の溶液を滴下し、アルゴン雰囲
気下、０℃で攪拌する。その反応混合物を室温に加熱し
、更に１時間攪拌する（その反応の進行は薄層クロマト
グラフィーによって監視）。全反応時間は９０分である
。その不溶部分を炉別し、ＴＨＦで洗浄し、その−緒に
したろ液を蒸発によって濃縮する。その得られる粗生成
物を１５０ｇのシリカダルでクロマトグラフィーによシ
精製する（システム：トルエン、トルエン／酢酸エチル
８０：２０）。純粋画分を蒸発で濃縮することにより非
晶質の表題の化合物が得られる。

ＩＲスペクトル：とシわげ１７４０，１６７０゜１６Ｓ
０．１６１５．１５１７，１４６Ｓ．１３６０及び１０
３５ｔ１ｎ　にバンド。

エチル）−４−ｔ−ブトキシカルがニルー弗化テトラブ
チルアンモニウム三水和物９．２３ｇをＴ摂゛８０ゴ中
のモレキュラシープ（タイプ４１７１／１６．３００℃
で予備乾燥）４０ｇと一緒にして１６時間５℃にしてお
く。その混合物を０℃に冷却し、ＴＨＥ′２ＯＷＬｌ中
の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸Ｎ−ｔ−ブト
キシカル？ニルメチル−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルアミ
ド２．８１の溶液を添加し、その全体を０〜５℃で２時
間攪拌する。そのモレキュラシーブを炉別し、引続いて
Ｔで洗浄し、そのろ液を、トルエン中で調製したシリカ
ダル２５０ｇを収容しているカラムに直接に適用する。

トルエン／酢酸エチル（７０：３０混合物）で溶離され
た画分を蒸発によって濃縮し、塩化メチレン中に取シ出
し、続けて２回、ＩＮ硫酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及
び水で洗浄し、乾燥し、蒸発によって濃縮する。シリカ
ダルでの短時間のクロマトグラフィー（トルエン、トル
エン／酢酸エチル６０：４０）及び塩化メチレン／ジエ
チルエーテル／石油エーテルからの晶出の後に、融点８
５〜８７℃の純粋な表題の化合物を得る。

塩化メチレン２ｄＷＬｌ中の（３８，４Ｓ）　−１−（
ｐ−メトキシベンジル）−３−〔（ＩＲ）　−ヒドロキ
シエチル、：ｌ−４−ｔ−プトキシカルデニルー２−ア
ゼチジノン２ｇの溶液にＩ　Ｎ　ＮａＯＨ２４ｍ１、重
硫酸テトラブチルアンモニウム８２０ｍ９及びクロロ蟻
酸アリルエステル１ｄを０℃で添加し、その全体を強力
に攪拌する。２０分及び４０分の反応時間の後に、追加
部分（各１ゴ）のクロロ蟻酸アリルエステルを添加する
。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、その水性相
を分別し、有機層を連続して５部製度のクエン酸水溶液
及び８係濃度のＮａＨｃｏ　ｓ水溶液で洗浄し、乾燥し
、蒸発によって濃縮する。クロマトグラフィーによる精
製の後に純粋な非晶質の表題の化合物を得る。ＩＲスペ
クトル：とシわけ１７６Ｓ．１７４５（ｓｈ）、１６１
５゜１５９３．１５１５．１１６０及び１０３５ｃｒｎ
−’におけるバンド。

（３８，４８）−１−（ｐ−メトキシベンジル）−３−
〔（ＩＲ）−１−アリルオキシカルぎニルオキシエチル
）−４−ｔ−ブトキシカルがニル−２−アゼチジノン１
．６ｇをトリフルオロ酢酸１０Ｍ中に０℃で溶解させる
。室温で１時間の反応時間の後に、その反応混合物を高
真空下での蒸発によって濃縮し、その得られる表題の化
合物は精製することなしに更に処理する。［α］＝＋８
５±１℃（クロロホルム中１．０チ）。

キシ−２−アゼチジノン ＴＨＦ４５ｍｌ！とジメチルホルムアミド６．６麻との
混合物中の（３８，４８）−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−３−〔（ＩＲ）−１−アリルオキシカルがニルオ
キシエチル〕−４−カルボン酸２−アゼチジノン１．４
ｇの溶液に酢酸鉛（■）（酢酸含有率約１（１）１．６
ｇを添加し、アルゴン雰囲気下室源で攪拌し、その全体
を基質の反応が完了するまで約１時間攪拌する。過剰の
酸化剤をエチレングリコール０．５ｄの添加によって（
室温で１０分間）破壊する。その反応混合物を沈降酢酸
鉛（Ｉｆ）から炉別し、そのヂ過残留物をＴで十分に洗
浄し、そのＰ液を蒸発によって濃縮する。その生成する
油状残留物を塩化メチレン中に取シ出し、連続して、各
々の場合に２回、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、水、及び飽
和ＮａＣ６水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発によって濃縮
する。シリカダルでの残留物のクロマトクラフィー（ト
ルエン；トルエン／酢酸エチル９０：１０）は純粋な表
題の化合物をもたらす。

［α］＝＋９０±１℃（クロロホルム中１．０チ）。

（ｃｈ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（ＩＲ）−１−アアセ
トニトリル３０ｄ中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｐ−メト
キシベンジル）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルブニルオキシエチル〕−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン９００ｍｇ（１，１８ｍＭ）の溶液に水１５ｍ１
中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンそニウム５．３７ｇの溶
液を１０℃で添加し、その全体を室温で２時間攪拌する
。酢酸エチルで抽出した後、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液で洗
浄し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
の蒸発によって濃縮させて粗製の表題化合物を得る。こ
れをトルエン／酢酸エチル（４：１及び１：１）を用い
てのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製す
る。〔α）＝＋８４±１℃（クロロホルム中１．０％）
。

２−オン トリフェニルメチメルカプタン８９２ｍ９を０℃でメタ
ノール５ＷＬｌ中に懸濁させ、全部で０．１６９の５０
係の水素化ナトリウムの油中懸濁液を１゜分間にわたり
て少しずつ添加する。次いで、アセトン７プ及び水５ｍ
ｌ中の（３８，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオ
キシカルポニルオヤシエチル〕−４−アセトキシ−アゼ
チジン−２−オン０．６２ｇの溶液を１．５分間にわた
って滴下する。

０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌した後、その反
応混合物を回転蒸発器中で濃縮し、塩化メチレン２０ｒ
ｒＬｌで抽出する。その有機相をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇ　Ｓｏ　４で乾燥させる。濃縮の後、粗製の表題化合
物をシリカダルでクロマトグラフィーによって精製する
（溶離液：トルエン／酢酸エチル１９：１）。

ＴＬｃ（トルエン／酢酸エチル４　：　１　）　Ｒｆ＝
０．３、ＩＲ（ＣＨ２ＣＺ２　）　：　３４００．１７
７０．１７４５　ｔ：ｍ−４−トリフェニルメチルチオ
−２−オキ無水トルエン１０ＷＬｌ中（７）（３Ｓ　、
４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオキシカルがニル
オキシエチル）−４−）リフェニルメチルチオーアゼチ
ジン−２−オン０．８２９及びグリオキシル酸アリルエ
ステルエチルへミアセタール０．４１６９にそレキュラ
シープ（４Ｘ）４ｇを添加し、その全体を６０℃で６１
時間攪拌する。濾過及び減圧下での回転蒸発器中での濃
縮で表題の化合物を生じる。

ＴＬＣ（シリカダル／トルエン／酢酸エチル４：１）。

Ｒｆ＝０．１　、　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３５１
０　、１７７０　。

１７４５ｍ　　　０ テトラヒドロフラン１０１Ｌｌ中の２−〔（３８゜４Ｒ
）−３−〔（ＩＲ）−１−アリルオキシカルブニルオキ
シエチル）−４−）ジフェニルメチルチオ−２−オキソ
アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ酢酸アリルエ
ステル１ｇの溶液に０℃で攪拌しながら塩化チオニル０
．１８２ｍ１及びピリジン０．２０６１ｎｌを５分間に
わたって連続して添加する。

その白色懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、ハイフロを通
して濾過する。その残留物をトルエンで洗浄し、次いで
回転蒸発器中で濃縮する。その残留物をジオキサン１０
ＩｒＬｌ中に溶解させる。トリフェ＝に＊スフ　イア　
０．６２４９及びルチジ：１０．２５７ｒｎｌを添加し
、その全体を８０℃の浴温度で４６時間攪拌する。その
混合物をハイフロを通して濾過し、次いでその残留物を
トルエンで洗浄する。その−緒にしたろ液を蒸発によっ
て濃縮し、その残留物のシリカダルでのクロマトグラフ
ィーで純粋生成物を得る（溶離剤：トルエン／酢酸エチ
ル１９：１〜４：１）。ＴＬＣ（シリカダル；トルエン
／酢酸エチル４：１）、Ｒｆ＝Ｏ１２４、ＩＲ（ＣＨ２
Ｃｌ２）　：１７４５．１６２０６ｎ　０ ルの銀塩 ２−〔（３８，４Ｒ）−３−１：（ＩＲ）−１−アリル
オキシカルブニルオキシエチル）−４−）ジフェニルメ
チルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ト
リフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル０．４
６ｇをジエチルエーテル６ｄ中に入れ、室温で、硝酸銀
０．５Ｍ水溶液４．４ｒｎｌを添加する。次いでトリエ
チルアミノ０．０７７１ｎｌを添加し、次いでその反応
混合物を３０分間攪拌する。固体物質を吸引戸別し、水
及びジエチルエーテルで十分に洗浄する。

その残留物を再び水３００ＷＬｌ及びエチルエーテル３
００ｄ中でスラリーにし、攪拌し、次いで濾過する。ジ
エチルエーテルで再度洗浄し起抜、その固体物質を高真
空下で乾燥させる。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７６０．
１７４５，１６３０ｃｒｎ　　。

実施例２ ピン酸 （５Ｒ、６Ｓ）−２−［：（２Ｒ，５）−２−アリルオ
キシカルボニルアミノゾロプ−１−イル〕−６−（：　
（１１１）−１−アリルオキシカルブニルオキシエチル
〕−２−ペネム−３−カルビン酸アリルエステル１．０
５．！９を無水テトラヒドロフラン２８１ｎｌ中に入れ
、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−ハラジウ
ム１０５■及びトリーｎ−ジチル錯水素化物ｚ、ｏ３ｍ
／（一部分ずつ）を続けて添加する。室温で２時間攪拌
した後、酢酸０．８１３ｍをその反応混合物に添加する
。室温で更に３０分間攪拌した後、ヘキサン４０ＷＬｅ
を添加する。

固体物質を炉別し、次いで水に溶解させる。その溶液を
少量の活性炭を用いて透明にし、ミニポア（Ｍｉｎｉｐ
ｏｒ　）フィルターを通して濾過する。凍結乾燥によシ
表題の化合物を得る。ＵＶ　　（ホスフェート緩衝剤ｐ
ｉ（７，４）λｎ１ａｘ＝３０４．５ｎｍ、工Ｒ（ＤＭ
ＳＯ・ｄ６）：１７７２副−１゜２−位置に（２Ｒ）−
２−アミノゾロブー１−イル基をもつ化合物と２−位置
に（２Ｓ）−２−アミノプロプ−１−イル基をもつ化合
物とからなる生成ジアステレオマー異性体混合物はカラ
ムクロマトグラフィによってその各成分に分離すること
ができる（　Ａｎｔｅｃｇｅｌ　０ＰＴＩ−ＵＰＣ４２
：溶離剤：水）。

異性体Ａ　：　Ｒｆ　（Ａｎｔｅｃｇａｌ　０ＰＴＩ−
ＵＰＣ１２，水）＝０．２、ＮＭＲ（３６０ＭＨ２，Ｄ
２０．標準ＴＳＰ）：δ＝１．３（３’Ｈ，ｄ）、１．
３７（３Ｈ，ｄ）、２．９５及び３．１８（２Ｈ，ｍ）
、３．６（ＬＨ，ｍ）、３．９（ＩＨ。

ｄｄ　）、４．２５　（ＩＨ，ｍ）及び５．７ｐｐｍ　
（ＩＨ，ｄ）。

異性体Ｂ　：　Ｒｆ　（Ａｎｔｅｃｇｅｌ　０ＰＴＩ−
ＵＰＣ４２，水）＝０、１７　、　ＮＭＲ（３６０■（
ｚ　ｒ　Ｄ２０　＋標準’Ｉ”ＳＰ　）　：δ＝１．３
（３Ｈ，ｄ）　、１．３９　（３Ｈ，ｄ）　、　２．９
７及び３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．６Ｓ（ＩＨ，ｍ）、
３．９２（ＩＨ，ｄｄ）、４．２６　（ＩＨ，ｍ）及び
５．６７　（ＩＨ，ｄ）。

実施例３ 実施例１と同様にして、２−　〔（３Ｓ　、４Ｒ）−３
−（：（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル’：ｌ−４−〔（３Ｒ，５）−３−アリルオキシカ
ル？ニルアミノバレロイルチオ〕−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢
酸アリルエステル１，９８１を表題の化合物に変換させ
る。工Ｒ（ＣＨ２Ｃ４２）＝３４４０．１９７０．１７
４０．１７２０，１７１０゜１５８０ｃｒｎ　　０ その出発物質は次の方法で製造することができるＯ 実施例１（ａ）と同様にして、（３Ｒ，５）−３−アミ
ノ吉草酸５．８６．９を表題の化合物に変換させる。Ｉ
Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３４３０．１７１０　ｃｒｎ
　　０実施例１（ｂ）と同様にして、（３Ｒ，５）−３
−アリルオキシカルボニルアミノブト酸０．４ｇを表題
の化合物に変換させる。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）：３４３０，１７８５．１７１０
釧　。

実施例１（Ｃ）と同様にして、２−　〔（３Ｓ　、　４
Ｒ）−３−〔（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−４−メルカプト−２−オキソ−アゼチジ
ン−１−イル）−２−トリフェニルホスホラニリデン酢
酸アリルエステル２．７９ｇを（３Ｒ１Ｓ）−３−アリ
ルオキシカル？ニルアミノ吉草酸塩化物１．３２９で表
題の化合物に変換させる。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）：　３４４０　、１７６０　、１
７２５　。

１６２５ｃｎ１　。

実施例４ 実施例２と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−２−１：（２
Ｒ，５）−２−アリルオキシカルボニルアミノブト−１
−イル）−６−〔（ＩＲ）−１−アリルオキシカルがニ
ルオキシエチル：ｌ−２”！ネムー３−カル？ン酸アリ
ルエステル０．８ｇを表題の化合物に変換させる。

ＵＶ　（ホスフェート緩衝剤ｐＨ７，４）：λｍｌＬＸ
＝３０６ｎｍ。

実施例５ 〔（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネムー３
−カルバぐン酸 水１ｒｒＬｌ中の（５Ｒ，６Ｓ）−２−１：（２Ｒ，５
）−２−アミノプロプ−１−イル：］　−６−〔（Ｉ　
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−−ｅネムー３−カ
ルボン酸２５ｒｎ９及び重炭酸ナトリウム８．４１ｎ９
ノｉ液を、水４ｒＬｌ中のエチルポルムイミデート塩化
水素塩１０９．５ｍ９及び重炭酸ナトリウム８４ｍｇの
溶液に室温で添加する。室温で５０分間攪拌した後、ｌ
ＮＨＣｌ　１　ｄを添加し、その全体を高真空下での蒸
発によって濃縮する。その組物質を０ＰＴＩ−ＵＰＣ１
２でクロマトグラフィーによシ精製する。ＵＶ（ホスフ
ェート緩衝剤、ｐＨ７，４）：２ｍ　ａ　ｘ　＝３０４
−５　ｎｍ。

実施例６ ヱヱ 沃化ナトリウム１．２ｇをアセトン３．７Ｍ中に溶解さ
せ、炭酸エチル−１−クロロエチル０．２７５ｍ／！を
添加する。その混合物を室温で３時間攪拌する。

次いで、その溶液を塩化メチレン１０．５　ｎｒｌに滴
下し、沈殿した無機塩を戸別する。その塩化メチレン溶
液を２ＷＬｌに濃縮し、０℃て、ジメチルアセトアミド
４ｍｌ中の（５Ｒ，６Ｓ）−２−［：（２Ｒ。

５）−２−アミノプロプ−１−イル〕−６−〔（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチルシー２−ペネム−３−カルボン
酸０．２７２．９　（１ｍＭ）の溶液に添加する。次い
でその全体を０℃で３時間攪拌し、続いて酢酸エチルで
希釈し、水で３回洗浄する。

有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、回転蒸発器中
で濃縮する。その粗生成物をシリカダ／Ｉ／１０ｇで、
溶離剤酢酸エチルを用いて精製する。表題の化合物を白
色泡の形態で得る。ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：
１７９０及び１７４０ｃｒｎ　に吸収バンド。

実施例７ ｄ？ン酸ピパロイルオキシメチルエステル沃化ナトリウ
ム０．６ｇをアセトン２ｄに溶解させ、ビバル酸クロロ
メチルエステ／１１０．１５ＷＬｌを添加する。その混
合物を室温で３時間攪拌し、次いで塩化メチレン７．５
Ｍに滴下する。沈殿した無機塩を戸別する。塩化メチレ
ン溶液をｌＩｎ１に濃縮し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド４ｄ中の（５Ｒ９６Ｓ）−２−アミノゾロ７’−１
−イル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルシー
２−ペネム−３−カルボン酸０．１１．９　（０，４ｍ
Ｍ）及びジイソゾロビルエチルアミノ０．０７ｍＡ’の
溶液に０℃で添加する。その全体を次いで０℃で３時間
攪拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する
。有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、回転蒸発器で
濃縮する。粗生成物をシリカダル１０１１で、溶離剤酢
酸エチルを用いて精製する。表題の化合物を白色泡の形
態で得る。ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：　１７９
０及び１７３０ｃｍ　で吸収バンド。

実施例８ 上記の実施例で記載した方法と類似の方法で、下記の化
合物を製造することができる。

（５Ｒ、６Ｓ）−２−〔（３Ｒ，５）−３−アミノ−ブ
ドー１−イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−２−ペネム−３−カルボン酸ＵＶ　（ホスフ
ェート緩衝剤ｐＨ７，４）λｍａ！＝３０５ｎｍ。

（５Ｒ、６Ｓ）−２−〔（２Ｒ，５）−２−アミノ−３
−ヒドロキシプロプ−１−イル）−６−〔（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルシー２−ペネム−３−カルボン酸 Ｕｖ（ホスフェート緩衝剤ＰＨ７，４）λｍａｘ　＝　
３０４　ｎｍ、（５Ｒ，６Ｓ）−２−４（２Ｒ，５）−
２，３−ジアミノプロシー１−イル）−６−１１（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル）−２−−’！ネムー３−カ
ルボン酸 ＵＶ　（ホスフェート緩衝剤ｐＨ７，４）λｍ、Ｌ！＝
３０５５ｎｍ、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（：（２Ｒ，５）
−２−Ｎ−メチルアミノグロブ−１−イル）　−６−〔
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー２−ペネム−３−
カルゲン酸 ＵＶ　（ホスフェート緩衝剤ｐＨ７，４）λｍ、Ｌ！＝
３０６ｎｍ。

（５Ｒ、６Ｓ）−２−１：（２Ｒ，５）−２−Ｎ−ホル
ミルアミノグログ−１−イル）　−６−［、（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルシー２−ペネム−３−カルビン酸 ＵＶ　（ホスフェート緩衝剤ｐＨ７，４）λｍ、、＝３
０５ｎｍ、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（２Ｒ，Ｓ）−２−
Ｎ−アセチルアミノプロプ−１−イル）　−６−１：（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー２−ペネム−３−カ
ルボン酸 ＵＶ（ホスフェート緩衝剤ｐ１（７，４）λｍａｘ＝３
０４．５ｎｍｓ実施例９ 活性成分として（５Ｒ、６Ｓ）−２−〔（２Ｒ。

５）−２−アミノプロプ−１−イル〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチルクー２−２−ペネム−３−カル
ボン酸を含有する乾性アンプル又は小ビンを次のように
製造する。

組成（１アングル又は小ピン当シ） 活性成分　　　　０．５ｇ マンニトール　　０．０５９ 活性成分及びマンニトールの無菌水溶液を５　ｍｌのア
ンプル又は５ｄの小ビン中で無菌状態で凍結乾燥させ、
そのアンプル又は小ビンを密封し、試験する。

上記した活性成分の代シに、上記の各実施例からの同じ
量の異なる活性成分、例えば（５Ｒ２６Ｓ）−２−［：
（２Ｒ，５）−２−アミノブト−１−イル］−６−（：
（ＩＲ）−１−ヒドロキシニーＦ−ル：１−２−ペネム
−３−カルビン酸を使用することも可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキ
   シ基であり、Ｒ＿２はカルボキシ基又は官能的に変性さ
   れたカルボキシ基であり、Ｒ＿３はアミノ基、低級アル
   キル置換アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、置換メ
   チレンアミノ基又は保護されたアミノ基であり、Ｒ＿４
   は置換されていないか又はアミノ基、低級アルキル置換
   アミノ基、置換メチレンアミノ基、保護されたアミノ基
   、ヒドロキシ基若しくは保護されたヒドロキシ基によっ
   て置換されているメチル基又はエチル基であり、そして
   ｍは１〜３の整数である〕 で表わされる化合物、前記式（ I ）で表わされる化合
   物の光学異性体、その光学異性体の混合物、及び塩形成
   性基をもつ前記式（ I ）で表わされる化合物の塩。 ２、Ｒ＿１がヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   であり、Ｒ＿２がカルボキシ基、生理的条件下で開裂す
   ることのできるエステル化されたカルボキシ基、又は保
   護されたカルボキシ基Ｒ＿２′であり、Ｒ＿３がアミノ
   基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
   低級アルカノイルアミノ基、また式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ＿１、
   Ｘ＿２）で表わされる基であり、Ｘ＿１が水素原子、ア
   ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
   基、低級アルキレンアミノ基、ニトロアミノ基、ヒドラ
   ジノ基、アニリノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級
   アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、
   アミノ低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルアミノ低級ア
   ルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
   基、低級アルケニル基、フェニル基、又は環炭素原子に
   よって、結合されておりしかも窒素原子１個又は２個及
   び（又は）酸素原子もしくは硫黄原子１個をもつ５員又
   は６員の単環式ヘテロアリール基であり、そしてＸ＿２
   がアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
   ミノ基、低級アルキレンアミノ基、ヒドラジノ基、アニ
   リノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基
   又は低級アルキルチオ基であり、あるいはＲ＿３は保護
   されたアミノ基であり、Ｒ＿４がメチル基又はエチル基
   であるか、あるいはアミノ基、低級アルキルアミノ基、
   ジ低級アルキルアミノ基、式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ＿１、Ｘ＿２
   ）で表わされる基（Ｘ＿１及びＸ＿２がＲ＿３の定義で
   記載した意味をもつものとする）、保護されたアミノ基
   、ヒドロキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基によっ
   て置換されているメチル基又はエチル基であり、ｍが１
   〜３の整数である、特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）で表わされる化合物、式（ I ）で表わされる化合
   物の光学異性体、この光学異性体の混合物、及び塩形成
   性基をもつ式（ I ）の化合物の塩。 ３、Ｒ＿１がヒドロキシ基であり、Ｒ＿２がカルボキシ
   基又は生理的条件下で開裂することのできるエステル化
   されたカルボキシ基であり、Ｒ＿３がアミノ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカ
   ノイルアミノ基又は式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ＿１、Ｘ＿２）で表
   わされる基であり、Ｘ＿１が水素原子、低級アルキル基
   又はアミノ基であり、そしてＸ＿２がアミノ基であり、
   Ｒ＿４がメチル基又はエチル基であるか、あるいはアミ
   ノ基、低級アルキルアミノ基もしくはヒドロキシ基によ
   って置換されたメチル基又はエチル基であり、ｍが１又
   は２である、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で
   表わされる化合物、式（ I ）で表わされる化合物の光
   学異性体、この光学異性体の混合物、及び塩形成性基を
   もつ式（ I ）で表わされる化合物の塩。 ４、Ｒ＿１がヒドロキシ基であり、Ｒ＿２がカルボキシ
   基又は生理的条件下で開裂することのできるエステル化
   されたカルボキシ基であり、Ｒ＿３がアミノ基であり、
   Ｒ＿４がメチル基又はエチル基であり、ｍが１又は２で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わさ
   れる化合物、式（ I ）で表わされる化合物の光学異性
   体、この光学異性体の混合物、及び塩形成性基をもつ式
   （ I ）で表わされる化合物の塩。 ５、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わされ
   る化合物の薬学的に許容される塩。 ６、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わされ
   る化合物の、生理的条件下で開裂することのできるエス
   テル。 ７、基−ＣＨ（Ｒ＿１）（ＣＨ＿３）がＲ立体配置であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わされ
   る化合物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ、６Ｓ）−２−
   〔（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロプ−１−イル〕−６−
   〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３
   −カルボン酸、薬学的に許容されるその塩及び生理的条
   件下で開裂することのできるそのエステル。 ９、特許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ、６Ｓ）−２−
   〔（２Ｒ）−２−アミノプロプ−１−イル〕−６−〔（
   １Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
   ルボン酸、薬学的に許容されるその塩及び生理的条件下
   で開裂することのできるそのエステル。 １０、特許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ，６Ｓ）−２
   −〔（２Ｓ）−２−アミノプロプ−１−イル〕−６−〔
   （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
   カルボン酸、薬学的に許容されるその塩及び生理的条件
   下で開裂することのできるそのエステル。 １１、特許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ、６Ｓ）−２
   −〔（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノブト−１−イル〕−６−
   〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３
   −カルボン酸、薬学的に許容されるその塩及び生理的条
   件下で開裂することのできるそのエステル。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキ
   シ基であり、Ｒ＿２はカルボキシ基又は官能基的に変性
   されたカルボキシ基であり、Ｒ＿３はアミノ基、低級ア
   ルキル置換アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、置換
   メチレンアミノ基又は保護されたアミノ基であり、Ｒ＿
   ４は置換されていないか又はアミノ基、低級アルキル置
   換アミノ基、置換メチレンアミノ基、保護されたアミノ
   基、ヒドロキシ基若しくは保護されたヒドロキシ基によ
   って置換されているメチル基又はエチル基であり、そし
   てｍは１〜３の整数である〕 で表わされる化合物、その化合物の薬学的に許容される
   塩又は生理的条件下で開裂することのできるその化合物
   のエステルを含有する医薬製剤。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキ
   シ基であり、Ｒ＿２はカルボキシ基又は官能基的に変性
   されたカルボキシ基であり、Ｒ＿３はアミノ基、低級ア
   ルキル置換アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、置換
   メチレンアミノ基又は保護されたアミノ基であり、Ｒ＿
   ４は置換されていないか又はアミノ基、低級アルキル置
   換アミノ基、置換メチレンアミノ基、保護されたアミノ
   基、ヒドロキシ基若しくは保護されたヒドロキシ基によ
   って置換されているメチル基又はエチル基であり、そし
   てｍは１〜３の整数である〕 で表わされる化合物、前記式（ I ）で表わされる化合
   物の光学異性体、そのような光学異性体の混合物、及び
   造塩基をもつ前記式（ I ）で表わされる化合物の塩を
   製造するにあたり、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｍは前記式（ I
   ）で記載した意味をもち、Ｒ＿２′は保護されたカルボ
   キシ基であり、Ｚは酸素原子又は硫黄原子であり、そし
   てＸ■は三置換ホスホニオ基であるか又は一個の陽イオ
   ンとジエステル化されたホスホノ基とであるものとする
   〕 で表わされるイリド化合物を環化するか、又は（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｍは前記式（ I
   ）で記載した意味をもち、Ｒ＿２′は保護されたカルボ
   キシ基であり、Ｚは酸素原子又は硫黄原子である〕で表
   わされる化合物を三価燐の有機化合物で処理するか、又
   は （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１及びｍは前記式（ I ）で記載した意味
   をもち、Ｒ＿２′は保護されたカルボキシ基であり、Ｒ
   ＿３′は基Ｒ＿３によって置換することのできる基であ
   るか又は基Ｒ＿３であり、Ｒ＿４′は基Ｒ＿４に変換す
   ることのできる基であるか又は基Ｒ＿４であるが、但し
   、基Ｒ＿３′及び基Ｒ＿４′の少なくとも１つがそれぞ
   れ基Ｒ＿３及び基Ｒ＿４以外のものであるものとする〕
   で表わされる化合物において、基Ｒ＿３′を基Ｒ＿３に
   よって置換し、そして（又は）基Ｒ＿４′を基Ｒ＿４に
   変換するか、又は （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｍは前記式（ I
   ）で記載した意味をもち、Ｒ＿２′は保護されたカルボ
   キシ基であり、Ｘは基−Ｓ−又は基−ＳＯ＿２−である
   〕で表わされる化合物において、基Ｘを除去し、そして
   、所望によりあるいは必要により、前記式（ I ）で表
   わされる生成化合物において、保護されたヒドロキシ基
   Ｒ＿１又は基Ｒ＿４中の保護されたヒドロキシ基を遊離
   ヒドロキシ基に変換させ、そして（又は）所望により、
   前記式（ I ）で表わされる生成化合物において、保護
   されたカルボキシ基Ｒ＿２′を遊離カルボキシ基に、生
   理的条件下で開裂することのできるエステル化されたカ
   ルボキシ基に若しくは別の保護されたカルボキシ基Ｒ＿
   ２′に変換させるか、あるいは遊離カルボキシ基Ｒ＿２
   を生理的条件下で開裂することのできるエステル化され
   たカルボキシ基に変換させ、そして（又は）所望により
   、保護されたアミノ基Ｒ＿３又は基Ｒ＿４中の保護され
   たアミノ基を遊離アミノ基に変換させるか、あるいは遊
   離アミノ基Ｒ＿３又は基Ｒ＿４中の遊離アミノ基を置換
   アミノ基に変換させ、そして（又は）所望により、前記
   式（ I ）で表わされる異性体化合物の生成混合物を個
   々の異性体に分離し、そして（又は）所望により、造塩
   基をもつ生成化合物を塩に変換させるか、あるいは生成
   塩を遊離化合物又は別の塩に変換させることを特徴とす
   る、前記式（ I ）で表わされる化合物、前記式（ I ）
   で表わされる化合物の光学異性体、そのような光学異性
   体の混合物、及び造塩基をもつ前記式（ I ）で表わさ
   れる化合物の塩の製法。