RU2289582C2 - Соединение карбапенема - Google Patents

Соединение карбапенема Download PDF

Info

Publication number
RU2289582C2
RU2289582C2 RU2003136767/04A RU2003136767A RU2289582C2 RU 2289582 C2 RU2289582 C2 RU 2289582C2 RU 2003136767/04 A RU2003136767/04 A RU 2003136767/04A RU 2003136767 A RU2003136767 A RU 2003136767A RU 2289582 C2 RU2289582 C2 RU 2289582C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methylcarbapen
ylthio
carboxylate
hydroxyethyl
compound
Prior art date
Application number
RU2003136767/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003136767A (ru
Inventor
Хироси МАЦУИ (JP)
Хироси МАЦУИ
Original Assignee
Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. filed Critical Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд.
Publication of RU2003136767A publication Critical patent/RU2003136767A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2289582C2 publication Critical patent/RU2289582C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям карбапенема, выбранными из: 1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-пропионилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-ди-метиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3 -илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата или
циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата. Перечисленные соединения могут быть использованы в качестве активного ингредиента в противобактериальном средстве орального введения. 2 н.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Данное изобретение относится к новому соединению карбапенема, применимому в качестве профилактического или терапевтического средства против бактериальных инфекционных заболеваний и им подобных заболеваний. Более конкретно, данное изобретение относится к противобактериальному средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента, которое имеет лучшую абсорбируемость при пероральном применении и которое проявляет достаточные противобактериальные свойства.
Найдено много соединений, имеющих карбапенемовый скелет, в качестве терапевтических агентов против инфекционных заболеваний, из которых некоторые соединения карбапенема, обладающие значительной (высокой) противобактериальной активностью, предоставлены для практического применения или находятся в стадии внедрения в практику. Например, соединение карбапенема (меропенем), представленное формулой (А)
Figure 00000001
уже предоставлено для практического использования и клинического применения. Меропенем обладает широким противобактериальным спектром и сильной противобактериальной активностью и преодолевает неустойчивость к почечной дегидропептидазе, которую обычно считают повреждающей соединения карбапенема. Превосходной характеристикой является то, что его можно вводить индивидуально, без использования комбинации со стабилизатором (The Journal of antibiotics. Synthesis and biological properties of 1β-methyl-carbapenems with N-methylpyrrolidinylthio group at C-2 position, vol.45. No 6, pp.971-976).
Однако меропенем проявляет слабую абсорбируемость из желудочно-кишечного тракта, что допускает клиническое применение его только в форме инъекций. Пероральные агенты являются более легкими и удобными для введения по сравнению с инъекциями и в высшей степени более клинически применимы. Таким образом, существует сильная потребность в разработке соединения карбапенема для перорального введения, которое обладает сильной противобактериальной активностью и широким спектром противобактериального действия, так же, как и лучшей абсорбируемостью из желудочно-кишечного тракта.
Задачей изобретения является создание соединения, обладающего лучшей абсорбируемостью из желудочно-кишечного тракта и сильными противобактериальными свойствами при гидролизе после абсорбции.
Данное изобретение направлено на интенсивные исследования с целью создания вышеупомянутых соединений, при этом найдено, что специфическое соединение карбапенема (пролекарство), представленное следующей формулой (I'), проявляет лучшую абсорбируемость из желудочно-кишечного тракта по сравнению с обычно предлагаемыми для перорального применения соединениями карбапенема, деэтерифицируется в организме в соединение карбапенема, обладающее противобактериальными свойствами, и таким образом оказывает противобактериальное действие.
Соответственно, данное изобретение предусматривает следующее.
(1) Соединение карбапенема, представленное формулой (I'):
Figure 00000002
где R1 означает -СН2ОСОС(СН3)3, -СН2OCO2СН(С2Н5)2, -СН(СН3)OCO2СН(С2Н5)2,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
; и
R2 означает -СН2СН2СН3 или -СН2СН3, -СН(СН3)2,
причем, (i) если R1 означает -СН2OCOC(СН3)3, то R2 должен быть -СН2СН2СН3, (ii) если R1 означает -СН2OCO2СН(С2Н5)2 или -СН(СН3)OCO2СН(С2Н5)2, то R2 должен быть -СН2СН2СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2, и (iii) если R1 означает
Figure 00000003
или
Figure 00000004
,
то R2 должен быть -СН2СН2СН3 или -СН(СН3)2.
(2) Вышеуказанное соединение (1), которое является пивалоилоксиметил (1R,5S,63)-2-[(33,53)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-пропионилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
1-(1-этилпропилоксикарбонилокси)этил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
1-(1-этилпропилоксикарбонилокси)этил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
1-(1-этилпропилоксикарбонилокси)этил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-пропионилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом,
циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом или
циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом.
(3) Противобактериальное средство, содержащее вышеупомянутое соединение, раскрытое в (1) или (2), в качестве активного ингредиента.
(4) Вышеупомянутое противобактериальное средство (3), пригодное для перорального введения.
(5) Соединение карбапенема, представленное формулой (I):
Figure 00000005
(6) Вышеупомянутое соединение (5), которое является пивалоилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом.
(7) Противобактериальное средство, содержащее вышеупомянутое соединение, раскрытое в (5) или (6), в качестве активного ингредиента.
(8) Вышеупомянутое противобактериальное средство (7), пригодное для перорального введения.
Данное изобретение подробно объяснено следующим образом.
Соединение карбапенема данного изобретения, которое представлено следующей формулой (I'):
Figure 00000006
где каждый символ определен выше, так же как и формулой (I):
Figure 00000005
,
лучше по абсорбционности из желудочно-кишечного тракта по сравнению с обычными соединениями карбапенема для перорального введения. Противобактериальное средство данного изобретения содержит соединение (I') в качестве активного ингредиента.
Соединение (I'), так же, как соединение (I), может быть получено путем следующего способа получения или аналогичного способа. Другие соединения, охватываемые соединением (I'), также могут быть получены согласно способу, аналогичному способу получения следующего соединения (I).
Figure 00000007
где Х означает уходящую группу, такую как атом галогена (например, атом хлора, атом брома или атом иода и подобный), алкансульфонилоксигруппа (например, метансульфонилокси-, этансульфонилокси-, пропансульфонилокси-, бутансульфонилоксигруппа и подобная), арилсульфонилоксигруппа (например, фенилсульфонилокси-, толилсульфонилоксигруппа и подобная) и подобную и Y означает уходящую группу, такую как атом хлора, имидазол-1-ил, пара-нитрофенилокси-, 2-фенилацетонитрил-2-илиминооксигруппа и подобные.
Стадия 1
Соединение (II-2) может быть получено реакцией соединения (II-1) или его соли с соединением (III) в растворителе, который не ингибирует реакцию, таком как диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и подобный, или их смеси. Количество соединения (III), которое должно быть использовано, обычно составляет примерно 1-5 молей, предпочтительно примерно 1-2 моля в расчете на один моль соединения (II-1). Соединение (II-1) может быть получено по способу, описанному, например, в патенте JP-B-63-55514, и подобному.
В качестве соли соединения (II-1) могут быть указаны, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и подобная, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и подобные, триэтиламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, пиридиновая соль и подобные.
Реакционную стадию 1 можно также проводить в присутствии основания. Не ограничено использование оснований, но предпочтительно могут быть указаны неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и подобные, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и подобные.
Температура реакции на стадии 1 практически не ограничена, но предпочтительно данную стадию проводят при сравнительно низкой температуре, чтобы подавить побочные реакции, обычно от -30°С до 40°С, предпочтительно от -10°С до 10°С. Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, вида реакционных реагентов и подобного и обычно составляет от 30 мин до 12 часов или около того.
Стадия 2
Соединение (I) может быть получено реакцией соединения (II-2) или его соли с соединением (IV) в растворителе, который не ингибирует реакцию, таком как диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и подобные, или их смеси, предпочтительно в присутствии основания. Количество соединения (IV), которое используется, обычно составляет примерно 1-5 молей, предпочтительно примерно 1-2 моля в расчете на один моль соединения (II-2).
Если соединение (II-2) представлено не в форме соли, реакционную стадию 2 проводят в присутствии основания. Используемые основания не ограничиваются, но предпочтительно могут быть указаны неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и подобные, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Количество основания, которое используется, обычно составляет примерно 1-5 молей, предпочтительно примерно 1-2 моля в расчете на один моль соединения (II-2).
Температура реакции на стадии 2, в частности, не ограничена, но предпочтительно данную стадию проводят при сравнительно низкой температуре, чтобы подавить побочные реакции, обычно от -30°С до 40°С, предпочтительно от -10°С до 10°С. Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, вида реакционных реагентов и подобного и обычно составляет от 30 мин до 12 часов или около того.
В качестве соли соединения (II-2) могут быть указаны, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и подобные, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и подобные, триэтиламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, пиридиновая соль и подобные.
При необходимости соединение (I'), так же, как (I), может быть очищено обычным способом, таким как перекристаллизация, препаративная тонкослойная хроматография, хроматография на колонке и подобные.
Соединение (I'), имеющее предпочтительную конфигурацию, является соединением, представленным следующей формулой (I'-a):
Figure 00000008
где каждый символ определен выше.
Соединение (I), имеющее предпочтительную конфигурацию, является соединением, представленным формулой (I-a):
Figure 00000009
а именно, пивалоилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилатом.
Соединение (I') быстро абсорбируется в кровь при пероральном введении, становится метаболитом вышеупомянутого соединения карбапенема, представленного формулой (II-1), и дает высокую концентрацию в крови. А именно, соединение (I') лучше абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и пригодно в качестве пролекарства соединения карбапенема (в частности, меропенема).
Соответственно, профилактическое или терапевтическое средство против инфекционных заболеваний, которое содержит соединение (I'), проявляет, как упоминалось выше, заметно лучшее действие при пероральном введении и вообще является средством для перорального применения.
Указанное профилактическое или терапевтическое средство против инфекционных заболеваний может быть получено разбавлением соединения фармацевтическими наполнителями согласно известным способам.
В качестве наполнителя могут быть использованы, например, крахмал, лактоза, сахар, карбонат кальция, фосфат кальция и подобные.
Профилактическое или терапевтическое средство против инфекционных заболеваний может содержать другие необходимые добавки, и в качестве предпочтительных добавок могут быть упомянуты, например, связующее (например, крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза и т.д.), смазывающее вещество (например, стеарат магния, тальк и т.д.), дезинтегратор (например, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, тальк и т.д.) и подобные. После смешения различных ингредиентов смесь формируют в дозированную форму, подходящую для перорального введения, такую как капсула, таблетка, тонкая гранула, гранула, сухой сироп и подобные, согласно известным способам, которыми могут быть получены пероральные профилактические или терапевтические средства против инфекционных заболеваний.
Соединение (I') данного изобретения применимо для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний (в частности, бактериальных инфекционных заболеваний) у млекопитающих (человека, коровы, лошади, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяка и подобных). В качестве инфекционных заболеваний могут быть упомянуты гнойное заболевание, респираторное инфекционное заболевание, инфекционное заболевание желчных путей, инфекционное заболевание мочевых путей и подобные.
Хотя доза соединения (I'), в частности (I), варьируется в зависимости от состояния пациента, симптомов и других факторов, а именно, если его вводят, например, взрослому пациенту при гнойном заболевании, его дают перорально в дозе, например, около 1-40 мг/кг веса тела (предпочтительно в дозе примерно 1-10 мг/кг веса тела) примерно от 1 до 4 раз в день.
Соединение (I') данного изобретения может проявлять лучшее противобактериальное действие в организме при дозе, меньшей, чем обычно предлагаемые для соединения карбапенема для перорального введения. Кроме того, соединение (I') может быть использовано вместе с другим противобактериальным веществом, таким как противобактериальные средства (пенициллины, аминогликозиды, цефалоспорины и т.д.) или с терапевтическим средством против системных симптомов бактериальной инфекции (жаропонижающим, анальгезирующим, противовоспалительным и т.д.).
Примеры
Физические свойства и способы получения соединения данного изобретения детально объяснены приведенными примерами, которые не являются ограничивающими.
Пример 1
Пивалоилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (21,1 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (80 мл) и при 5°С добавляли бутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (16,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли пивалоилоксиметилиодид (21,4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и прибавляли этилацетат (400 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (400 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (40 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (60 мл) и смесь перемешивали 1 ч. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, получая 19,7 г целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3395, 1794, 1753, 1728, 1636
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,94 (3H, т), 1,22 (9Н, с), 1,26 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 1,65 (2Н, м), 2,34 (2Н, т), 1,7-2,8 (3Н, м), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,71 (1Н, м), 5,6-5,8 (2Н, м), 5,89 (2Н, АВкв).
Пример 2
1-Этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли изобутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли 1-этилпропилоксикарбонилоксиметилиодид (1,42 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (50 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (2,5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (5,5 мл) и смесь перемешивали 1 ч. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, получая 1,22 г целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3395, 1759, 1724, 1651
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,91 (6H, т), 1,17 (6Н, д), 1,25 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,5-4,8 (2Н, м), 5,6-6,0 (4Н, м).
Пример 3
1-Этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (5 мл) и при 5°С прибавляли бутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли 1-этилпропилоксикарбонилоксиметилиодид (1,47 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и смесь перемешивали 1 ч. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, получая 1,02 г целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3400, 1761, 1722, 1651
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,92 (6H, т), 0,94 (3Н, т), 1,26 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 1,63 (4Н, квинт.), 2,34 (2Н, т), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,5-4,8 (2Н, м), 5,6-6,0 (4Н, м).
Пример 4
1-Этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-пропионилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли пропионилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (773 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли 1-этилпропилоксикарбонилоксиметилиодид (1,42 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (4 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием, получая 1,13 г целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3395, 1761, 1717, 1653
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,92 (6H, т), 1,14 (3Н, т), 1,26 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 1,64 (4Н, квинт.), 2,39 (2Н, кв), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,6-4,8 (2Н, м), 5,6-6,0 (4Н, м).
Пример 5
1-(1-Этилпропилоксикарбонилокси)этил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли изобутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли 1-(1-этилпропилоксикарбонилокси)этилиодид (1,49 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденный порошок собирали фильтрованием, получая 810 мг целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3395, 1755, 1728, 1651
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,91 (6H, т), 1,18 (6Н, д), 1,26 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 1,5-1,7 (4Н, м), 1,58, 1,59 (3Н, д), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,5-4,8 (2Н, м), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,86 (1Н, кв).
Пример 6
1-(1-Этилпропилоксикарбонилокси)этил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли бутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли 1-(1-этилпропилоксикарбонилокси)этилиодид (1,49 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденный порошок собирали фильтрованием, получая 650 мг целевого соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,91, 0,92 (6H, т), 0,94 (3Н, т), 1,25 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 1,58 (3Н, д), 2,34 (2Н, т), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,5-4,8 (2Н, м), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,86 (1Н, кв).
Пример 7
1-(1-Этилпропилоксикарбонилокси)этил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-пропионилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли пропионилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (773 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли 1-(1-этилпропилоксикарбонилокси)этилиодид (1,49 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденный порошок собирали фильтрованием, получая 790 мг целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3395, 1759, 1728, 1651
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,91 (6H, т), 1,14 (3Н, д), 1,26 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 1,59, 1,60 (3Н, д), 2,39 (2Н, кв), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,5-4,8 (2Н, м), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,86 (1Н, кв).
Пример 8
Циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли изобутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли циклогексилоксикарбонилоксиметилиодид (1,48 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденный порошок собирали фильтрованием, получая 1,19 г целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3395, 1796, 1751, 1728, 1638
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д..): 1,18 (6H, д), 1,0-2,1 (11Н, м), 1,26 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 2,4-2,9 (2Н, м), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,6-4,8 (2Н, м), 5,6-6,0 (4Н, м).
Пример 9
Циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли бутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли циклогексилоксикарбонилоксиметилиодид (1,64 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденный порошок собирали фильтрованием, получая 1,10 г целевого соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3400, 1760, 1715, 1653
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,95 (3H, т), 1,1-2,2 (13Н, м), 1,30 (3Н, д), 1,34 (3Н, д), 2,34 (2Н, т), 2,5-2,9 (1Н, м), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,5-4,9 (2Н, м), 5,6-5,9 (2Н, м), 5,84, 5,92 (2Н, АВкв).
Пример 10
Циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли изобутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли циклопентилоксикарбонилоксиметилиодид (1,45 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденный порошок собирали фильтрованием, получая 1,01 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1,18 (6H, д), 1,0-2,1 (9Н, м), 1,26 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 2,4-2,9 (2Н, м), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,6-4,8 (2Н, м), 5,6-6,0 (4Н, м).
Пример 11
Циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-диметиламинокарбонилпирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (1,06 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл) и при 5°С прибавляли бутирилоксиметил пара-нитрофенилкарбонат (813 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч.
Затем реакционный раствор охлаждали до 5°С и прибавляли циклопентилоксикарбонилоксиметилиодид (1,45 г). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали 5%-ным рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (5 мл). Прибавляли изопропиловый эфир (20 мл) и осажденный порошок собирали фильтрованием, получая 0,95 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 0,95 (3H, т), 1,1-2,2 (11Н, м), 1,30 (3Н, д), 1,34 (3Н, д), 2,34 (2Н, т), 2,5-2,9 (1Н, м), 2,9-3,2 (6Н), 3,1-3,9 (4Н, м), 3,9-4,4 (3Н, м), 4,5-4,9 (2Н, м), 5,6-6,0 (4Н, м).
Химические структурные формулы соединений, полученных в примерах 1-11, показаны в таблице 1.
[Таблица 1]
Figure 00000010
Приложение I
Экспериментальный пример 1
Каждое тестируемое соединение (пролекарство меропенем) (соединение настоящей заявки, пример 2; соединения противопоставленной ссылки 1, примеры 13, 15 и 19) суспендируют в 1.5% растворе SDS (додецил-сульфат натрия), и 20 мг активного вещества/кг веса вводят орально мужским особям крыс вида 3D (одна группа составляет 4 крысы). Через определенные промежутки времени берут кровь. Определяли концентрацию меропенема в плазме крови, измеренную HPLC, и Смах (максимальная концентрация в плазме крови, мкг/мл). Результаты представлены в Таблице 1*.
Таблица 1*
Тестируемое соединение Смах (мкг/мл) Ср.значение ±S.D. (n=4)
Соединение настоящего изобретения Пример 2 0.9±0.3
Соединение противопоставленной ссылки 1, пример 13 1.1±0.2
Соединение противопоставленной ссылки 1, пример 15 1.2±0.2
Соединение противопоставленной ссылки 1, пример 19 1.0±0.5
Экспериментальный пример 2
Каждое тестируемое соединение (пролекарство меропенем) (соединение настоящей заявки, пример 2; соединение противопоставленной ссылки 1, пример 15) суспендируют в 1.5% растворе SDS (додецил-сульфат натрия), и 10 мг активного вещества/кг веса вводят орально мужским особям собак (порода бигль) (одна группа составляет 4 бигля). Через определенные промежутки времени берут кровь. Определяли концентрацию меропенема в плазме крови, измеренную HPLC, и Смах (максимальная концентрация в плазме крови, мкг/мл). Результаты представлены в Таблице 2.*
Таблица 2*
Тестируемое соединение Смах (мкг/мл) Ср.значение ±S.D. (n=4)
Соединение настоящего изобретения Пример 2 2.92+0.39
Соединение противопоставленной Ссылки 1, пример 15 2.86±1.02
Как следует из экспериментальных примеров 1 и 2, соединение настоящего изобретения и соединение противопоставленного источника имеют одинаковый уровень всасываемости при оральном введении.
Экспериментальный пример 3
Каждое тестируемое соединение (пролекарство меропенем) (соединение настоящей заявки, пример 2; соединение противопоставленной ссылки 1, примеры 15) суспендируют в 0.5% растворе МС (метилцеллюлоза), и вводят орально мужским особям крыс вида 3D (одна группа составляет 6 крыс) каждый день в течение 7 последующих дней (100 мг активного вещества/кг/день). 0.5% Раствор МС орально вводят контрольной группе. Кровь забирают из абдоминальной артерии при анестазии через 24 час. после последнего введения и измеряют концентрацию карнитина в крови. Результаты представлены в Таблице 3*.
Таблица 3*
Тестируемое соединение концентрация карнитина в в крови (мкмол/л) Ср.значение ±S.D. (n=6)
Контрольная группа 71.4±4.9
Соединение настоящего изобретения Пример 2, группа введения 76.5±5.4
Соединение противопоставленной Ссылки 1, пример 15, группа введения 34.2±3.7
Несмотря на то, что концентрация карнитина в крови при введении соединения настоящего изобретения (группа введения) была почти такая же, как и контрольной группы, соединение, раскрытое в противопоставленном источнике 1, показало статистически значительно более низкие значения концентрации карнитина в крови у подопытных животных (ниже приблизительно 50%).

Claims (2)

1. Соединение карбапенема, выбранное из
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-пропионилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-ди-метиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата или
циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата.
2. Противобактериальное средство, содержащее соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, пригодное для орального введения.
RU2003136767/04A 2001-05-21 2002-05-17 Соединение карбапенема RU2289582C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-150874 2001-05-21
JP2001150874 2001-05-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003136767A RU2003136767A (ru) 2005-05-10
RU2289582C2 true RU2289582C2 (ru) 2006-12-20

Family

ID=18995823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003136767/04A RU2289582C2 (ru) 2001-05-21 2002-05-17 Соединение карбапенема

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040176350A1 (ru)
EP (1) EP1398314A4 (ru)
JP (1) JPWO2002094829A1 (ru)
KR (1) KR20040000466A (ru)
CN (1) CN1511156A (ru)
BG (1) BG108479A (ru)
BR (1) BR0209970A (ru)
CA (1) CA2448670A1 (ru)
CZ (1) CZ296825B6 (ru)
HU (1) HUP0400444A3 (ru)
MX (1) MXPA03010607A (ru)
NO (1) NO20035153L (ru)
NZ (1) NZ530170A (ru)
PL (1) PL366943A1 (ru)
RU (1) RU2289582C2 (ru)
SK (1) SK15822003A3 (ru)
WO (1) WO2002094829A1 (ru)
YU (1) YU92003A (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2490270C2 (ru) * 2009-03-13 2013-08-20 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CN100582106C (zh) * 2006-01-27 2010-01-20 上海医药工业研究院 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体
CN101357918B (zh) * 2007-06-22 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物
CN101367806B (zh) * 2007-06-28 2010-11-17 山东轩竹医药科技有限公司 甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物
CN101367811B (zh) * 2007-06-28 2010-11-17 山东轩竹医药科技有限公司 碳代青霉烯类抗生素
US9725451B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Meropenem derivatives and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
IE60588B1 (en) * 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
ES2067534T3 (es) * 1988-04-01 1995-04-01 Sankyo Co Derivados de 2-(heterocicliltio)carbapenemo, su preparacion y su aplicacion como antibioticos.
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
HUP9901376A3 (en) * 1995-12-21 2000-03-28 Sankyo Company Ltd Chuo Ku 1-methylcarbapenem derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same
RU2178792C2 (ru) * 1997-02-07 2002-01-27 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение
WO1999057121A1 (fr) * 1998-05-01 1999-11-11 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de carbapenem, son utilisation et composes intermediaires a base de carbapenem
JP2000344774A (ja) * 1999-06-03 2000-12-12 Meiji Seika Kaisha Ltd カルバペネム類の製造法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2490270C2 (ru) * 2009-03-13 2013-08-20 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка

Also Published As

Publication number Publication date
NO20035153D0 (no) 2003-11-20
NZ530170A (en) 2005-09-30
SK15822003A3 (sk) 2004-06-08
CZ20033507A3 (en) 2004-05-12
JPWO2002094829A1 (ja) 2004-09-09
HUP0400444A3 (en) 2007-02-28
EP1398314A1 (en) 2004-03-17
EP1398314A4 (en) 2004-10-20
WO2002094829A1 (fr) 2002-11-28
BG108479A (bg) 2005-03-31
CN1511156A (zh) 2004-07-07
US20040176350A1 (en) 2004-09-09
MXPA03010607A (es) 2004-04-02
RU2003136767A (ru) 2005-05-10
NO20035153L (no) 2003-11-20
BR0209970A (pt) 2004-04-06
CZ296825B6 (cs) 2006-06-14
CA2448670A1 (en) 2002-11-28
HUP0400444A2 (hu) 2004-09-28
YU92003A (sh) 2006-05-25
KR20040000466A (ko) 2004-01-03
PL366943A1 (en) 2005-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4831025A (en) Crystalline penicillin derivative tosylate hydrates
US4342772A (en) β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use
Baltzer et al. Mutual pro-drugs of β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors
US6410525B1 (en) Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
RU2289582C2 (ru) Соединение карбапенема
KR100530478B1 (ko) 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물
US4189479A (en) Cephalosporin esters
JP3148235B2 (ja) 抗菌性ペネム化合物
JP2010535719A (ja) スルホニル置換カルバペネム
JP2010536888A (ja) ベンゼンスルホニルアミノメチレン置換チオールピロリジンカルバペネム誘導体
JPH0692970A (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
JP2000344772A (ja) カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物
JP2000344773A (ja) カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物
JP3274855B2 (ja) 抗菌性ペネム化合物
JP3274856B2 (ja) ペネム化合物
PL206257B1 (pl) Związek oksapenemowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
JPH03206038A (ja) 抗菌剤
MXPA00010753A (en) Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
JPH03206093A (ja) ペナムカルボン酸エステル
MXPA99007344A (en) Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070518