MX2011009314A - Compuesto de quinoxalina. - Google Patents

Compuesto de quinoxalina.

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Hideki Kubota
Hirofumi Yamamoto
Ryushi Seo
Kazuyuki Tsuchiya
Hidenori Azami
Satoshi Yamamoto
Takaho Nomura
Kazunori Kamijo
Hiroyuki Kaizawa
Mari Sugita
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Abstract

Se proporciona un compuesto que tiene una acción inhibidora de PDE9 y es útil como ingrediente activo para un agente para tratar y/o prevenir la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretra, y similares. Los presentes inventores han investigado un compuesto que tiene una acción inhibidora de PDE9 y es útil como un ingrediente activo para un agente para tratar y/o prevenir la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional y enfermedades de la vejiga/uretra y similares, y por lo tanto, han encontrado que un compuesto de imidazoquinoxalina o un compuesto de triazoloquinoxalina tiene una acción inhibidora de PDE9, concluyendo así la presente invención. El compuesto de imidazoquinoxalina o compuesto de triazoloquinoxalina de la presente invención tiene una acción inhibidora de PDE9 y puede utilizarse como un agente para prevenir y/o tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretra, y similares.

Description

COMPUESTO DE QUINOXALINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de quinoxalina que es útil como un ingrediente activo para una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de vejiga/uretrales, y similares.
Antecedentes de la Invención Las características más importantes de la función de micción son almacenamiento y micción de orina, que son regulados por una acción coordinada de la vejiga y la uretra. Es decir, durante el almacenamiento de orina, el músculo liso de la vejiga es relajado y se contrata el esfínter de la uretra, por lo cual se mantiene un estado en el cual la resistencia uretral es alta, y la continencia urinaria también se mantiene. Por una parte, durante la micción, se contrae el músculo liso de la vejiga, y relaja el músculo liso de la uretra, y la contracción del esfínter uretral externo también se inhibe. Los ejemplos de disfunción miccional incluyen una disfunción de almacenamiento tal como vejiga hiperactiva y similares cuya orina no puede retenerse durante el almacenamiento de orina y micción en donde la orina no puede ser suficientemente drenada debido al incremento en la resistencia uretral y disminución de la fuerza contráctil de la vejiga. Estos dos trastornos pueden expresarse simultáneamente.
En el tratamiento de una disfunción de almacenamiento tal como vejiga hiperactiva y similares, los agentes anticolinérgicos se han utilizado frecuentemente. Sin embargo, estos agentes no pueden proporcionar un suficiente efecto terapéutico, y además, los efectos secundarios basados en la acción anticolinérgica (boca seca, síntomas gastrointestinales, síntomas de ojos, como arritmias, o similares) aparecen, y por consiguiente, la administración de los agentes deben interrumpirse a menudo. Además, los agentes anticolinérgicos reducen la fuerza contráctil de la vejiga, y por lo tanto se contraindican para la frecuencia urinaria/incontinencia que acompaña la obstrucción uretral tal como hiperplasia prostática benigna y similares.
La disfunción miccional es causada por un incremento en la resistencia uretral durante la micción o una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga. Como una enfermedad que causa un incremento en la resistencia uretral, la disfunción miccional que acompaña la hiperplasia prostática benigna es bien conocida, que es caracterizada por la obstrucción uretral debido a la hipertrofia nodular de los tejidos de la próstata. Ahora se ha utilizado un antagonista del receptor a1 con el fin de tratar la disfunción miccional que acompaña la hiperplasia prostática benigna (ver, por ejemplo, el Documento No Relacionado Con Patente 1). Otras causas del incremento en resistencia uretral incluyen obstrucciones funcionales tal como falla de relajación de la uretra durante micción o disinergia del detrusor-esfínter uretral externo y similares debido a trastornos neurológicos tal como diabetes, envejecimiento, lesión de la médula espinal, cirugía pélvica, y similares. Con pacientes con estas enfermedades, existen muchos casos en los cuales el antagonista del receptor a1 es ineficaz. Por una parte, una disminución de la fuerza contráctil de la vejiga durante la micción, designada como vejiga de baja actividad, vejiga no contráctil, vejiga neurogénica, o similares, también causa disfunción miccional. Los factores conocidos por disminuir la fuerza contráctil de la vejiga incluyen envejecimiento, enfermedades neurológicas tal como diabetes, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, y similares, lesión de la médula espinal, y trastornos neurológicos debido a la cirugía pélvica. Los ejemplos de un agente para tratar una disminución de la fuerza contráctil de la vejiga durante micción incluyen cloruro de betanecol que es un agonista del receptor muscarínico y bromuro de distigmina que es un inhibidor de la colinesterasa. Ambos de estos fármacos tienen efectos secundarios, y así, su carácter satisfactorio es bajo (ver, por ejemplo, los Documentos No Relacionados Con Patente 2 y 3). En la disfunción miccional causada por un incremento en la resistencia uretral o una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga como se describe anteriormente, se observa la orina residual después de la micción. La orina residual incrementada puede causar una disminución en la capacidad de la vejiga eficaz, y así, causa síntomas de la vejiga activos tal como frecuencia urinaria y similares, o síntomas severos, llamados hidronefrosis, en algunos casos, y a este respecto, hay una demanda por un agente terapéutico que sea más efectivo que un agente terapéutico actual.
Se conoce que un sistema de relajación debido a óxido nítrico (NO) está presente en el músculo liso, y el NO producido en las terminales nerviosas o guanilato ciclasa soluble localmente hiperactivo presente en las células musculares lisas. El guanilato ciclasa activado incrementa el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en las células. Por una parte, el cGMP es degradado en 5'-GMP por la fosfodiesterasa (PDE) que es una enzima que degrada el cGMP. Un incremento en la concentración del cGMP intracelular se considera que contribuye significativamente a la relajación del músculo liso. Por lo tanto, la disminución del sistema de NO-cGMP causa la falla de relajación del músculo liso. Por ejemplo, en pacientes que muestran obstrucción uretral en hiperplasia prostética benigna o en los ancianos como se describe anteriormente, se reporta que la producción de NO se disminuye significativamente (Documentos No Relacionados Con Patente 4 y 5).
Como un subtipo de PDE que degrada específicamente los cGMP, PDE5, PDE6, y PDE9 se conoce, y entre éstos, PDE9 tiene una afinidad de sustrato más alta que PDE5 y PDE6 (Documento No Relacionado Con Patente 6). Además, desde el punto de vista de la distribución de la expresión en varios tejidos, PDE9 se observa en su expresión más alta en la próstata humana (Documento No Relacionado Con Patente 7), desempeña un papel importante en la relajación del músculo liso en el músculo liso de la uretra menor y un inhibidor PDE9 mejora la relajación de la uretra vía cGMP en el tejido. Por lo tanto, se considera que el inhibidor PDE9 exhibe un efecto contra la disfunción miccional debido a un incremento en la resistencia uretral. Puesto que el inhibidor PDE9 disminuye la resistencia uretral, un efecto contra la disfunción miccional en la cual se disminuyen las fuerzas contráctiles de la vejiga puede esperarse. Además, la disminución de la orina residual debido a la mejora de la disfunción miccional llevará a la mejora de los síntomas activos de la vejiga hiperactiva tal como frecuencia urinaria o prevención de trastornos renales. Por lo tanto, se considera que el inhibidor PDE9 es útil como un agente para prevenir y/o tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales.
Por ejemplo, como un compuesto que tiene una acción inhibidora de PDE5- y/o PDE9, en los Documentos de Patente 1 y 2, se describen compuestos representados por las siguientes fórmulas (A) y (B), respectivamente, pero no hay descripción específica de los compuestos de la presente invención. Además, en los Documentos de Patente 3 y 4, se describe un derivado de tienopirimidina y un derivado de quinazolina como compuestos que tienen una acción inhibidora de PDE5- y/o PDE9, respectivamente.
Además, en los Documentos de Patente 5 a 10, hay compuestos descritos representados por las siguientes fórmulas (C) a (H), pero no hay descripción específica de los compuestos de la presente invención. Además, no hay descripción que el compuesto tenga una acción inhibidora de PDE9.
[Compuesto Químico 1] [Compuesto Químico 2] [Compuesto Químico 3] (O mpuesto Químico 4] [Compuesto Químico 5] [Compuesto Químico 6] [Compuesto Químico 7] [Compuesto Químico 8] (Para los símbolos en las fórmulas, referirse a cada una de las publicaciones de patente correspondientes) Técnica Relacionada Documentos de Patente Documento de Patente Folleto de Publicación Internacional WO 2008/072779 Documento de Patente Folleto de Publicación Internacional WO 2008/072778 Documento de Patente 3: Folleto de Publicación Internacional WO 2006/135080 Documento de Patente Folleto de Publicación Internacional WO 2008/018306 Documento de Patente 5: Folleto de Publicación Internacional WO 94/21639 Documento de Patente 6: Folleto de Publicación Internacional WO 99/09845 Documento de Patente 7: Folleto de Publicación Internacional WO 96/08492 Documento de Patente 8: Folleto de Publicación Internacional WO 96/08493 Documento de Patente 9: Folleto de Publicación Internacional WO 93/17025 Documento de Patente 10: Folleto de Publicación Internacional WO 93/12113 Documentos No Relacionados Con la Patente Documento No Relacionado Con Patente 1: Thiyagarajan , M., Pharmacology, 65: páginas 119-128 (2002) Documento No Relacionado Con Patente 2: Shah, P. J. R., y colaboradores, Br. J. Urol., 55: páginas 229-232 (1983) Documento No Relacionado Con Patente 3: Finkbeiner, A. E., J. Urol., 134: páginas 443-449 (1985) Documento No Relacionado Con Patente 4: Bloch, W., y colaboradores, Prostate, 33: páginas 1-8 (1997) Documento No Relacionado Con Patente 5: Toprakqi, M., y colaboradores, Int. J Clin. Lab. Res., 30: páginas 83-85 (2000) Documento No Relacionado Con Patente 6: Fisher, D. A., y colaboradores, J. Biol. Chem., 273: páginas 15559-15564 (1998) Documento No Relacionado Con Patente 7: Rentero, C, y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., 301: páginas 686-692 (2003) Breve Descripción de la Invención Problemas a Solucionarse por la Invención Los presentes inventores han conducido investigaciones para proporcionar un compuesto que tiene una acción inhibidora de PDE9 y es útil como un ingrediente activo para un agente para tratar y/o prevenir la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales, y similares.
Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han investigado extensivamente un compuesto que tiene una acción inhibidora de PDE9, y consecuentemente, han encontrado que un compuesto de la fórmula (I) es útil como compuesto que tiene una acción inhibidora de PDE9, de tal modo se concluye la presente invención.
Es decir, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo: [Compuesto Químico 9] [en donde uno de A1 y A2 es N y el otro es CR6 o N uno de R1 y R2 es hidrógeno, halógeno, o un alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede sustituirse, y el otro es un grupo de fórmula (II), [Compuesto Químico 10] R3 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, o un heteroanillo saturado, cada uno de los cuales puede sustituirse, R4 y R5 son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno o alquilo inferior, R6 es hidrógeno o alquilo inferior, Ra y R son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, o alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o un heteroanillo, que puede sustituirse, o Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, que pueden sustituirse. (a condición de que 1 -ciclohexil-8-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-8-etoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 8-cloro-1 -ciclohexil-N ,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 8-cloro-1 -ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N-etil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-il)carbonil-4-metilpiperazina, 1 -(1 -ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-il)carbonil-4-(2-hidroxietil)piperidina, y 7-carbamoil-(2-carboxietil)-8-trifluorometil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona se excluyan; y cuando A1 es N y A2 es CH, en el grupo de fórmula (II), que es uno de R1 y R2, Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, en los cuales el heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico tiene por lo menos un sustituyente seleccionado de arilo que puede sustituirse, un heteroanillo que puede sustituirse, un alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse), alquileno inferior-(un heteroanillo que puede sustituirse), -0-(arilo que puede sustituirse), -CO-(arilo que puede sustituirse), y cicloalquilo, y pueden además tener otro sustituyente, y el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico puede tener un sustituyente)].
Además, a menos que se describa específicamente de otra manera, en el caso donde los símbolos en cualquiera de las fórmulas en la presente especificación también se utilizan en otras fórmulas, los mismos símbolos indican los mismos significados.
Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales, y similares, que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, es decir, un agente para tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales, y similares, que incluyen un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención además se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales, y similares, y un método para tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales, y similares, que incluye administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Efecto de la Invención El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción inhibidora de PDE9, y puede utilizarse como un agente profiláctico y/o terapéutico, para tratar enfermedades relacionadas con degradación de cGMP por PDE9, por ejemplo, vejiga de baja actividad, vejiga hipotónica, vejiga no contráctil, vejiga neurogénica, infraactividad de detrusor, vejiga hiperactiva, frecuencia urinaria, nicturia, incontinencia, hiperplasia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, disfunción miccional que acompaña la falla de relajación de la uretra o disinergia del detrusor-esfínter uretral externo, cistitis intersticial, prostatitis crónica, o cálculo de la uretra.
Descripción Detallada de la Invención El "alquilo inferior" es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono (más adelante mencionado simplemente como C-i-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o similares, y en otra modalidad, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en una modalidad adicional, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o tere-butilo.
El "alquileno inferior" es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno o similares.
El "halógeno" significa F, Cl, Br, o I.
El "halógeno-alquilo inferior" es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, en otra modalidad, alquilo inferior sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y en otra modalidad, trifluorometilo.
El "cicloalquilo" es un grupo del anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 10 átomos de carbono, que puede tener un puente. Es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, o similares, en otra modalidad, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en una modalidad adicional, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en una otro modalidad, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, y en otra modalidad, ciclopropilo.
El "cicloalquenilo" es un grupo del anillo de hidrocarburo insaturado de 3 a 10 átomos de carbono, que tiene un puente. Es, por ejemplo, ciclohexenilo o similares.
El "arilo" es un grupo del anillo de hidrocarburo aromático monocíclico a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono y un grupo del anillo condensado en un sitio de un enlace doble del mismo. Es, por ejemplo, fenilo, naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 1-tetrahidronaftilo, 4-indenilo, 1 -fluorenilo, o similares, y en otra modalidad, fenilo o 1 -tetrahidronaftilo.
El "heteroanillo" significa un grupo del anillo que contiene i) un heteroanillo de 3 a 8 miembros monocíclicos, y en otra modalidad, 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno, e ii) un heteroanillo bi- o tricíclico que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno, formados por condensación con uno o dos anillos en los cuales el heteroanillo monocíclico se seleccione del grupo que consiste de un heteroanillo monocíclico, un anillo benceno, cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, y cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, e incluye un grupo del anillo espiro. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido.
Los ejemplos del "heteroanillo" incluyen las siguientes modalidades: (1) Heteroanillo saturado monocíclico (a) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, azepanilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azocanilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, y similares; (c) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tetrahidrotiopiranilo y similares; (d) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, oxatiolanilo y similares; y (e) los que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, y similares; (2) Grupo del heteroanillo insaturado monocíclico (a) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, dihidrotriazinilo, azepinilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, dihidrotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazinilo, y similares; (c) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tienilo, tiepinilo, dihidroditiopiranilo, dihidroditionilo, y similares; (d) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, dihidroxatiopiranilo y similares; y (e) los que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, furilo, piranilo, dioxolilo de oxepinilo, y similares; (3) Grupo del heteroanillo saturado policíclico condensado (a) los que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, quinuclidinilo, azabiciclo[2.2.1]hept¡lo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct¡lo diazabiciclo[3.2.1]oct¡lo, diazabiciclo[3.3.1]nonilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, tritiadiazaindenilo, dioxoloimidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, y similares; y (c) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, 2,6-dioxabiciclo[3.2.2]octo-7-ilo y similares; (4) grupo del heteroanillo insaturado policíclico condensado (a) los que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, (2,3-dihidroindolil) de indolinilo, (1 ,3-dihidroisoindolil) de isoindolinilo, indolidinilo, benzoimidazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidrobenzoimidazolilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolopirimidinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroindazolilo, benzopirimidinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidropiridopirimidinilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidropirrolopirazinilo, tetrahidroimidazopirazinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, tetrahidropiridonaftiridinilo, tetrahidropiridoindolilo, hexahidropiridoindolílo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidrotriazolopirazinilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo, imidazotiadiazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidropiridoxazinilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, tetrahidrotienopiridilo, tetrahidroxazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tetrahidroisoquixazolopiridilo, y similares; (c) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo, benzotienilo, benzoditiopiranilo, dibenzotienilo, y similares; (d) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzoxatiopiranilo, fenoxazinilo, y similares; (e) los que contienen 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzodioxolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, dibenzofuranilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares; y (5) Grupo del espiroanillo (a) los que contienen solamente un enlace saturado, por ejemplo, azaespiro[4,4]nonilo, azaespiro[4,5]decilo, diazaespiro[4,5]decilo, triazaespiro[4,5]decilo, azaespiro[5,5]undecilo, diazaespiro[5,5]undecilo, y similares; y (b) los que contienen un enlace insaturado, por ejemplo, 3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidilo], espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidilo], 2,3-dihidrospiro[indeno-1 ,4'-piperidilo], 3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1 ,3'-piperidilo], 1 ,2-dihidrosspiro[indol-3,4'-piperidilo], y similares.
En otra modalidad, el "heteroanillo" es piridilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, o morfolinilo.
El "heteroanillo saturado" significa un grupo descrito en (1) Heteroanillo saturado monocíclico y (3) heteroanillo saturado policíclico condensado del "heteroanillo" anterior. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido. En otra modalidad, el heteroanillo saturado es un heteroanillo saturado monocíclico, y en otra modalidad, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidrotiopiranilo.
El "heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico" significa un heteroanillo saturado monocíclico o heteroanillo insaturado monocíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y puede contener además un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, como el grupo descrito en (1) (a), (1) (b), (2) (a), (2) (b), o los similares del "heteroanillo" anterior, que es un grupo que tiene un brazo de unión a un átomo de nitrógeno. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido. En otra modalidad, el heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, o diazepanilo, en una modalidad adicional, pirrolidinilo, y en otra modalidad, morfolinilo.
El "heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico" significa un heteroanillo saturado policíclico condensado bi o tricíclico o un heteroanillo insaturado policíclico condensado bi o tricíclico, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y puede contener además un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, como el grupo descrito en (3) (a), (3) (b), (4) (a), (4) (b), o similares del "heteroanillo" anterior, que es un grupo que tiene un brazo de unión a un átomo de nitrógeno. Además, el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico incluye grupos que tienen por lo menos un átomo de nitrógeno entre los (5) spiroanillos del "heteroanillo" anterior. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido. En otra modalidad, el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico es indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidropiridoxazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidropiridopirimidinilo, tetrahidrotienopiridilo, tetrahidroxazolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidropirrolopirazinilo, tetrahidroimidazopirazinilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tetrahidrobenzoazepinilo, tetrahidropiridonaftiridinilo, hexahidropiridoindolilo, tetrahidroisoquixazolopiridilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidrotriazolopirazinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, diazabiciclo[3.2.1 ]octilo, 3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidilo], 2,3-dihidrospiro[indene-1 ,4'-piperidilo], en una modalidad adicional, indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidrotienopiridilo, o tetrahidrobenzoazepinilo.
El "heteroanillo saturado que contienen azufre monocíclico" significa un grupo del heteroanillo saturado monocíclico que contiene por lo menos un átomo de azufre y puede contener además un átomo de oxígeno, como el grupo descrito en (1) (c) y (1) (d) del "heteroanillo" anterior. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido. En otra modalidad, el heteroanillo saturado que contiene azufre monocíclico es tienilo, tiepinilo, dihidroditiopiranilo, dihidroditionilo, dihidroxatiopiranilo, o tetrahidrotiopiranilo.
El "heteroarilo" significa uno que tiene una propiedad aromática, entre los grupos descritos en (2), (4), y (5) (b) del "heteroanillo" anterior. En otra modalidad, el heteroarilo es heteroarilo monocíclico, en otra modalidad, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, o piridilo, y en otra modalidad, tienilo.
El grupo "carboxi protegido" puede incluir los siguientes grupos. (1) Grupo éster. ejemplos específicos del mismo incluyen -CO-O-alquilo inferior, -CO-O-alquenilo inferior, -CO-0-alquinilo inferior, -CO-O-alquileno inferior-O-alquilo inferior, -CO-O-alquileno inferior-arilo, -CO-O-alquileno inferior-O-arilo, y similares, y en otra modalidad, -CO-O-alquilo inferior, y -CO-O-bencilo. (2) Grupo carbamoílo. Los ejemplos específicos del mismo incluyen -CO-NH2, -CO-NH-alquilo inferior, -CO-N(alquilo inferior)2, -CO-N(alquilo inferior)-arilo, -CO-N(alquilo inferior)-(alquileno-arilo inferior), -CO-NH-alquileno inferior-OH, -CO-NH-alquileno inferior-C02H, y similares, y en otra modalidad, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo inferior, y -CO-N(alquilo inferior)2.
En la presente especificación, la expresión "que puede sustituirse" representa "que no se sustituye" o "que se sustituye con 1 a 5 sustituyentes". Además, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser los mismos como o diferentes entre sí.
Ejemplos del sustituyente para un "alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, que puede sustituirse" en R1 y R2 incluyen -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse con un alquilo inferior. El sustituyente para el "alquilo inferior que puede sustituirse" es, en otra modalidad, -O-alquilo inferior. El sustituyente para el "-0-alquilo inferior que puede sustituirse" es, en otra modalidad, -OH, -N(alquilo inferior)2, o pirrolidinilo que puede sustituirse con un alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el "alquilo inferior, cicloalquiio, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, o un heteroanillo saturado, que puede sustituirse" en R3 incluyen halógeno, alquilo inferior, cicloalquiio, -OH, oxo ( = 0), -O-alquilo inferior, -COOH, carboxi protegido, y un heteroanillo saturado que contiene azufre monocíclico.
Los ejemplos del sustituyente para el "alquilo inferior que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, cualquiera de una combinación de cicloalquiio y una combinación de halógeno, -OH y oxo ( = 0), y en una modalidad adicional, un heteroanillo saturado que contiene azufre monocíclico. Los ejemplos del sustituyente para el "cicloalquiio que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, halógeno, alquilo inferior, -OH, oxo ( = 0), -O-alquilo inferior, -COOH, y carboxi protegido, en otra modalidad, halógeno, -OH, y oxo ( = 0), y en otra modalidad, -OH, oxo ( = 0), -COOH, y -CO-NH2. Los ejemplos del sustituyente para el "cicloalquenilo que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, oxo ( = 0), -COOH, y carboxi protegido. Los ejemplos del sustituyente para el "arilo que puede sustituirse" incluyen halógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, y -OH. Los ejemplos del sustituyente para el "heteroarilo que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, alquilo inferior. Los ejemplos del sustituyente para "heteroanillo saturado que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, halógeno, alquilo inferior, -OH, oxo ( = 0), -O-alquilo inferior, -COOH, carboxi protegido, y en otra modalidad, alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para "alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o un heteroanillo, que pueden sustituirse" en Ra y Rb incluyen halógeno; -OH; -O-alquilo inferior; halógeno-alquilo inferior; -NH2; -NH-alquilo inferior; -N(alquilo inferior)2; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G , un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; -O(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G^; -0(un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G-?); alquileno inferior-(un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2); -O-alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G-i); y -O-alquileno inferior-(un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2).
Los ejemplos del sustituyente para el "alquilo inferior que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, -OH; -O-alquilo inferior; -NH2; -NH-alquilo inferior; -N(alquilo inferior)2; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G^^, un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; -O-arilo; y -O-heteroanillo, y en una modalidad adicional, -OH; -O-alquilo inferior; -N(alquilo inferior)2; el arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G^ un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; y -O-arilo. Los ejemplos del sustituyente para el "cicloalquilo que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, un alquilo inferior. Los ejemplos del sustituyente para el "arilo que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, halógeno; -O-alquilo inferior; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G , un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; -O-alquileno-arilo inferior; y -O-alquileno-heteroanillo inferior, y en una modalidad adicional, halógeno; -O-alquilo inferior; y -O-alquileno-arilo inferior. Los ejemplos del sustituyente para el "heteroanillo que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, alquilo inferior; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G^ un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno-arilo inferior; y alquileno-heteroanillo inferior, y en una modalidad adicional, un alquilo inferior y alquileno-arilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el "heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, que pueden sustituirse", formados por Ra y R que son cada uno combinados con el átomo de nitrógeno adyacente, incluyen halógeno; -OH; oxo ( = 0); -O-alquilo inferior; ciano; nitro; halógeno-alquilo inferior; cicloalquilo; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-S02-NR7R8; alquileno ¡nferior-(ar¡lo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G-i); alquileno inferior-(un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, o ciano; -COOH; carboxi protegido; -NH-S02-R9; -S02-NR7R8; cicloalquilo; -0-(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G-,); y -CO-(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo Gi).
Aquí, R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno o alquilo inferior, y R9 es alquilo inferior, o arilo que puede sustituirse con alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el "heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, -OH; oxo ( = 0); -O-alquilo inferior; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G^ un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G ; alquileno-heteroanillo inferior; alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, o ciano; cicloalquilo; -O-arilo; y -CO-arilo, y en una modalidad adicional, -OH; oxo ( = 0); alquilo inferior; el arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo d; heteroanillo; alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G,); alquileno-heteroanillo inferior; -O-arilo; y -CO-arilo. Los ejemplos del sustituyente para el "heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse" incluyen, en otra modalidad, halógeno; -OH; oxo ( = 0); -O-alquilo inferior; ciano; nitro; un halógeno-alquilo inferior; cicloalquilo; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo d; un heteroanillo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo G^); alquileno inferior-S02-NR7R8; alquileno-heteroanillo inferior; alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, ciano, o cicloalquilo; -COOH; carboxi protegido; -NH-S02-R9; -S02-NR7R8; y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, en una modalidad adicional, halógeno; -OH; oxo ( = 0); -O-alquilo inferior; ciano; nitro; halógeno-alquilo inferior; cicloalquilo; arilo que puede sustituirse con un grupo seleccionado de un grupo heteroanillo; alquileno-heteroanillo inferior; alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, o ciano; -COOH; carboxi protegido; -NH-S02-R9; -SO2-NR7R8; y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, en una modalidad adicional, halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, ciano, halógeno-alquilo inferior, o un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, y en una modalidad adicional, halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, o ciano.
El grupo Gi es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -O-alquileno-arilo inferior, -O-alquileno-heteroanillo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, arilo, o un heteroanillo, en otra modalidad, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquileno-arilo inferior, -O-alquileno-heteroanillo inferior, o -O-halógeno-alquilo inferior, y en una modalidad adicional, halógeno, arilo, -O-alquilo inferior, o -O-alquileno-heteroanillo inferior.
El grupo G2 es halógeno, un alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -O-alquileno-arilo inferior, -O-alquileno-heteroanillo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, arilo, o heteroanillo, y en otra modalidad, alquilo inferior.
Ciertas modalidades de la presente invención se presentan a continuación. (1) El compuesto, en donde A1 y A2 son N, en otra modalidad, uno es N y el otro es CR6, y en una modalidad adicional, A1 es N y A2 es CR6. (2) El compuesto, en donde (2-i) R1 es hidrógeno o alquilo inferior y R2 es un grupo de fórmula (II), o (2-ii) R1 es un grupo de fórmula (II) y R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede sustituirse. (3) El compuesto, en donde (4-i) R1 es un alquilo inferior y R2 es un grupo de fórmula (II), o (4-¡i) R es un grupo de fórmula (II) y R2 es (a) halógeno, (b) cicloalquilo, o (c) alquilo inferior o -O-alquilo inferior, que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse con alquilo inferior. (4) El compuesto, en donde R es un grupo de fórmula (II) y R2 es (a) halógeno, (b) cicloalquilo, o (c) alquilo inferior o -O-alquilo inferior, que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse con alquilo inferior. (5) El compuesto, en donde R1 es un grupo de fórmula (II) y R2 es halógeno, ciclopropilo, o alquilo inferior que puede sustituirse con -O-alquilo inferior. (6) El compuesto, en donde R es un grupo de fórmula (II) y R2 es halógeno (10-i), ciclopropilo (10-ii), (10-iii) alquilo inferior que puede sustituirse con -O-alquilo inferior, o (10-iv) -O-alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -N(alquilo inferior)2, o pirrolidinilo que puede sustituirse con, alquilo inferior. (7) El compuesto, en donde R3 es alquilo inferior que puede sustituirse, en otra modalidad adicional, cicloalquilo que puede sustituirse, en una modalidad adicional, cicloalquenilo que puede sustituirse, en una modalidad adicional, arilo que puede sustituirse, en una modalidad adicional, heteroarilo que puede sustituirse, y en una modalidad adicional, un heteroanillo saturado que puede sustituirse. (8) El compuesto, en donde R3 es (5-i) alquilo inferior que es sustituido con cicloalquilo y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, oxo ( = 0), y halógeno, (5-ii) alquilo inferior que puede sustituirse con un heteroanillo saturado que contiene azufre monocíclico, o (5-iii) cicloalquilo o un heteroanillo saturado monocíclico que pueden sustituirse con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, -OH, oxo (=0), -O-alquilo inferior, -COOH y carboxi protegido. (9) El compuesto, en donde R3 es (7-i) alquilo inferior que es sustituido con ciclopropilo y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, oxo ( = 0), y halógeno, (7-ii) cicloalquilo que puede sustituirse con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH y halógeno, (7-iii) tetrahidrofuranilo, o (7-iv) tetrahidropiranilo que puede sustituirse con un alquilo inferior. (10) El compuesto, en donde R3 es (a) ciclopentilo o ciclohexilo que pueden sustituirse con -OH, -COOH, o -CO-NH2, o (b) tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. (11) El compuesto, en donde R4 es hidrógeno, y en otra modalidad, alquilo inferior. (12) El compuesto, en donde R5 es hidrógeno, y en otra modalidad, alquilo inferior. (13) El compuesto, en donde R6 es hidrógeno, y en otra modalidad, alquilo inferior. (14) El compuesto, en donde Ra es hidrógeno, alquilo inferior que puede sustituirse, o cicloalquilo que puede sustituirse, en otra modalidad, arilo que puede sustituirse, y en una modalidad adicional, un heteroanillo que puede sustituirse. (15) El compuesto, en donde Rb es hidrógeno, alquilo inferior que puede sustituirse, o cicloalquilo que puede sustituirse, en otra modalidad, arilo que puede sustituirse, y en una modalidad adicional, un heteroanillo que puede sustituirse. (16) El compuesto, en donde Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse. (17) El compuesto, en donde Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, en el cual el heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico tiene por lo menos un grupo seleccionado de arilo que puede sustituirse, un heteroanillo que pueden sustituirse, alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse), alquileno inferior-(un heteroanillo que puede sustituirse), -0-(arilo que puede sustituirse), -CO-(arilo que puede sustituirse), y cicloalquilo, y pueden tener otros sustituyentes. (18) El compuesto, en donde Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse. (19) El compuesto, en donde Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar, un heteroanillo que contiene nitrógeno bicíclico que puede sustituirse, y en otra modalidad, un heteroanillo que contiene nitrógeno bicíclico que tiene un enlace espiro. (20) El compuesto, en donde Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno tricíclico que puede sustituirse, y en otra modalidad, un heteroanillo que contiene nitrógeno tricíclico que tiene un enlace espiro. (21) El compuesto, en donde Ra y R se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, ciano, halógeno-alquilo inferior, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico. (22) El compuesto, en donde Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar el indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidroisoquinolilo, o tetrahidronaftiridinilo, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, y ciano. (23) El compuesto, que es una combinación de dos o más grupos de los grupos descritos en (1) a (22) anteriores.
Los ejemplos específicos del (23) incluyen las siguientes combinaciones. (24) El compuesto, en donde A1 es N, y (2-i) R1 es hidrógeno o alquilo inferior y R2 es un grupo de fórmula (II), o (2-i¡) R1 es un grupo de fórmula (II) y R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, cada uno de los cuales pueden sustituirse. (25) El compuesto, en donde A1 es N, y (3-i) A2 es N, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, cada uno de los cuales pueden sustituirse, o (3-ii) A2 es CR6, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse. (26) El compuesto como en (25), en donde (4-i) R1 es alquilo inferior y R2 es un grupo de fórmula (II), o (4-ii) R1 es un grupo de fórmula (II), y R2 es (a) halógeno, (b) cicloalquilo, o (c) alquilo inferior o -O-alquilo inferior, que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH- alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse con alquilo inferior, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse. (27) El compuesto como en (26), en donde R1 es un grupo de fórmula (II), R2 es (a) halógeno, (b) cicloalquilo, o (c) alquilo inferior o -O-alquilo inferior, que puede sustituirse con un sustituyeme seleccionado de -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse con alquilo inferior, y R3 es (5-i) alquilo inferior que es sustituido con cicloalquilo y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, oxo ( = 0), y halógeno, (5-ii) alquilo inferior que puede sustituirse con un heteroanillo saturado que contiene azufre monocíclico, o (5-iii) cicloalquilo o un heteroanillo saturado monocíclico que puede sustituirse con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, -OH, oxo ( = 0), -O-alquilo inferior, -COOH, y carboxi protegido, Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, ciano, halógeno-alquilo inferior, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico. (28) El compuesto como adentro (27), en donde A2 es N. (29) El compuesto como adentro (27), en donde A2 es CR6. (30) El compuesto como en (28), en donde R2 es halógeno, ciclopropilo, o alquilo inferior que puede sustituirse con -O-alquilo inferior, R3 es (7-i) alquilo inferior que es sustituido con ciclopropilo y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, oxo ( = 0), y halógeno, (7-ii) cicloalquilo que puede sustituirse con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH y halógeno, (7-iii) tetrahidrofuranilo, o (7-iv) tetrahidropiranilo que puede sustituirse con alquilo inferior, y el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse, formado cuando Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente, es indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidroisoquinolilo, o tetrahidronaftiridinilo, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, y ciano. (31) El compuesto como en (29), en donde R2 es (10-i) halógeno, (10-ii) ciclopropilo, (10-iii) alquilo inferior que puede sustituirse con -O-alquilo inferior, o (10-iv) -OH, -N(alquilo inferior)2, o pirrolidinilo que puede sustituirse con alquilo inferior, y -O-alquilo inferior que puede sustituirse, y R3 es (a) ciclopentilo o ciclohexilo que puede sustituirse con -OH, -COOH o -CO-NH2, o (b) tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, y el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse, formado cuando Ra y R se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente, es indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidroisoquinolilo, o tetrahidronaftiridinilo, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, y ciano. (32) El compuesto, en donde A1 es N, A2 es CH, y R1 es un grupo de fórmula (II), R2 es hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, halógeno, o cicloalquilo, R4 y R5 es hidrógeno, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno bicíclico que puede sustituirse o un heteroanillo que contiene nitrógeno tricíclico que puede sustituirse. (33) El compuesto, en donde A1 es N, A2 es N, R1 es un grupo de fórmula (II), R2 es hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, halógeno, o cicloalquilo, R4 y R5 son hidrógeno, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno bicíclico que puede sustituirse o un heteroanillo que contiene nitrógeno tricíclico que puede sustituirse.
Los ejemplos de los compuestos específicos incluidos en la presente invención incluyen: 1- (3-cloro-4-hidroxifenil)-8-metil-7-[(1-piridin-4-¡l-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)carbonil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 2- {[8-meti I-4-OXO-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-il]carbonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxilato de metilo, N,N-dimetil-1-{[8-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5- dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-il]carbonil}indolina-5- sulfonamida, 1 -ciclopentil-7-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilcarbonil)-8-metilimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(8,9-dihidropirido[2,3-b]-1 , 6-naft¡r¡d¡ n-7(6H)-il carbón i l)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)carbonil]-1 -(4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-4(5H)-ona, y N-(3-clorobenci lo )-N-meti 1-4-0X0-1 -propi 1-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxamida.
Otras modalidades como ejemplos de los compuestos específicos incluidos en la presente invención incluyen: 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)carbonil]-1 -ciclopentil-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-metil-1-(tetrahidrofuran-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(6-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -ciclopentil-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1-(4,4-d¡fluorociclohexil)-7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dih¡dro-1 H-indol-1 -i l)carbon i l]-8-m eti 1-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1-ciclopentil-7-[(5,6-difluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil)-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il )carbonil]-8-m eti 1-1 -(tetra hidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbo ni l]-8-meti 1-1 -(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-6-fluoro-2,3-di idro-1 H-indol-1 -i l)carbo ni l]-1 -ciclopentil-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metoxi-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-1 -(3,3-difluorociclobutil)-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-(metoximetil)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-1 -(cis-4-hidroxiciclohexil)-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-1 -[ciclopropil(hidroxi)metil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -[ciclopropil(fluoro)metil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carboni l]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5,6-difluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)carbonil]-8-(metoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbon i l]-1 -(ciclopropilmetil)-8-(metoximetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 0 sus sales.
Otras modalidades como ejemplos de los compuestos específicos incluidos en la presente invención incluyen: 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-di idro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1 -ciclohexil-7-{[3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-8-metoxiimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-8-met¡ 1-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7- [(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-ciclopropil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]qu¡noxalin-4(5H)-ona, 8- metoxi-7-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)carbonil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 8-cloro-7-(2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilcarbonil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7- [(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -¡ carbonill-e-ímetoximetil)-! -(tetrahidro-2H-piran-4-M)im¡dazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 8- [2-(dimetilamino)etoxi]-7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-(metoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-(2-hidroxietoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -(cis-4-hidroxiciclohexil)-8-metilimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)carbonil]-8-(metoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -[cis-2-hidroxiciclopentyl]-8-metilimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetra h¡dro-2H- piran -4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-ilcarbonil)-8-(metoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8- met¡l-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, trans-4-{7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbonil]-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-1 -iljciclohexanecarboxamida, o sus sales.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en la forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase de sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto de fórmula (I) será descrito en solamente una forma de isómero, aún la presente invención incluye tal isómero, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en la forma de isómeros ópticos. La presente invención incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o una mezcla de los mismos.
Además, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que pueda convertirse en un grupo amino, un grupo hidróxido, un grupo carboxilo, o similares a través de solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo formador del profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y Pharmaceutical Research y Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol.7, 163-198.
Por otra parte, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal aceptada farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares u bases orgánicas tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales con varios aminoácidos o derivados de aminoácido tal como acetilleucina y similares, sales de amonio, etc.
Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) y una sal de los mismos. Además, la presente invención también incluye compuestos etiquetados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Métodos de Preparación) El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse utilizando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyente del mismo y aplicando varios métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, la protección del grupo funcional relevante con un grupo protector adecuado o reemplazo del grupo funcional relevante por un grupo que pueda convertirse fácilmente en el grupo funcional en la etapa de la materia prima a un intermediario puede ser efectiva dependiendo del tipo del grupo funcional en tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a Ed, 2006)" escrita por P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de éstos deben seleccionarse y utilizarse solamente cuanto sea necesario dependiendo de condiciones de reacción. En esta clase de método, un compuesto deseado puede obtenerse mediante la introducción del grupo protector, realizando una reacción y eliminando al grupo protector cuanto sea necesario.
Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede producirse mediante la introducción de un grupo específico o realizando la reacción utilizando el compuesto obtenido de fórmula (I) en la etapa de una materia prima a un intermediario, justo como en el caso del grupo protector anteriormente mencionado. La reacción puede realizarse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como esterificación ordinaria, amidación, deshidratación, y similares.
A continuación, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción puede también realizarse con referencia a las Referencias anexas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestra a continuación.
(Proceso de Producción 1) [Compuesto Químico 11] ( l a ) ( I - 1 ) ( 1 c) (en donde A1, A2, Ra, Rb, R2, R3, R4, y R5 representan los mismos significados como se define anteriormente. R representa alquilo inferior. Lo mismo se aplicará más adelante).
El compuesto (1-1) de la presente invención puede obtenerse por la reacción de un compuesto (1a) con un compuesto (1b).
En esta reacción, el compuesto (1a) y el compuesto (1b) en cantidades equivalentes, o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva se utilizan, y una mezcla de los mismos se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de -20°C a 120°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que es inerte a la reacción, en presencia de un agente de condensación. El solvente como se utiliza en la presente no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometario, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, o agua y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1 -il)fosfonio, 1 ,1'-carbonildiimidazol, azida de difenilfosforilo, y oxicloruro de fósforo, pero no se limitan a éstos, y una resina de poliestireno que lleva el agente de condensación, por ejemplo, PS-Carbodiimida (Biotage AB, Suecia) puede también utilizarse. Puede ser preferible que la reacción en algunos casos utilice un aditivo (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol). Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso de lisis de la reacción realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N ,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, y similares. Además, el uso de un reactor de microondas (Biotage AB) puede permitir el progreso de lisis de la reacción en algunos casos. Dependiendo del caso, una resina de poliestireno que lleva isocianato, por ejemplo, PS-lsocianato (Biotage AB, Suecia) y similares puede también utilizarse para eliminar una cantidad excesiva de amina después de la terminación de la reacción, y también, una resina de poliestireno que lleva la sal de amonio cuaternario, por ejemplo, PM. -Carbonato (Biotage AB, Suecia) y similares puede también utilizarse para eliminar una cantidad excesiva de los aditivos después de la terminación de la reacción.
Por otra parte, un método en el cual un ácido carboxílico (1a) se convierte a su un derivado reactivo y después se hace reaccionar con amina (1b) puede también utilizarse. Aquí, los ejemplos del derivado reactivo del ácido carboxílico incluyen haluros ácidos que pueden obtenerse por la reacción de un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, y similares, anhídridos ácidos mezclados que pueden obtenerse por la reacción de cloroformiato de isobutilo o similares, ésteres activos obtenidos por la condensación con 1-hidroxibenzotriazol o similares, etc. La reacción del derivado reactivo y el compuesto (1b) puede realizarse bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de -20°C a 60°C, en un solvente que sea inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, y similares.
Además, puede utilizarse un método en el cual un reactivo de amida de aluminio obtenido haciendo reaccionar un éster (1c) con trimetilaluminio y amina (1b) se permite para experimentar una reacción. Para esta operación, puede hacerse referencia a los métodos descritos en "Organic Functional Group Preparations", escrito por S.R. Sandler y W. Karo, 2a edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991, y "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)", editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen) Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula (I) pueden también producirse del compuesto de acuerdo con la presente invención producida como se describe antes apropiadamente combinando los procesos usados generalmente por los expertos en la técnica, tal como alquilización, acilación, sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis, desprotección, halogenación conocidas, y similares (ver, por ejemplo, "Courses in Experimental Chemistry" (5a edición), editada por The Chemical Society of Japan, (2005) (Maruzen)). Además, un proceso que puede utilizarse generalmente por los expertos en la técnica puede también utilizarse para intermediarios para preparación.
(Síntesis de la Materia Prima 1) [Compuesto Químico 12] (2 j ) (en donde L1 significa un grupo saliente y R' significa un alquilo inferior. Lo mismo se aplicará más adelante).
La etapa representada por la Etapa 1-1 es una reacción para obtener un compuesto (2b) mediante una reacción de hidrogenación de un compuesto (2a). En esta reacción, el compuesto (2a) se agitó en presencia de un catalizador de metal, generalmente durante 1 hora a 5 días, en un solvente inerte a la reacción, bajo una atmósfera de hidrógeno. Esta reacción se realiza generalmente en un intervalo de presión normal a 90 bar y bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a presión normal y temperatura ambiente. Los ejemplos del solvente usado en la presente no son particularmente limitados, sino incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, agua, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y una mezcla de los mismos. Como el catalizador de metal, catalizadores de paladio tal como carbono de paladio, negro de paladio, hidróxido de paladio, y similares, catalizadores de platino tal como de placa de platino, óxido de platino, y similares, catalizadores de níquel tal como níquel reducido, níquel de Raney, y similares, catalizadores de rodio tal como clororodio de tetrakistrifenilfosfina, y similares, o catalizadores de hierro tal como hierro reducido y similares se utilizan preferiblemente. En vez de gas de hidrógeno, ácido fórmico o formiato de amonio en cantidades equivalentes, o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva puede utilizarse como una fuente de hidrógeno, con relación al compuesto (2a). Esta etapa además incluye una reacción para obtener un compuesto (2b) mediante una reacción de reducción de un compuesto (2a). En esta reacción, el compuesto (2a) se agitó en presencia de un catalizador de hierro tal como hierro reducido, carbonato de hierro activado (III), y similares, generalmente durante 0.5 horas a 5 días, en un solvente inerte a la reacción. Esta reacción se realiza generalmente bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de 0°C a 100°C. Para esta etapa, puede hacerse referencia a los métodos descritos en "Reductions in Organic Chemistry, 2a Ed. (ACS Monograph: 188)" escrita por M. Hudlicky, ACS, 1996, "Courses in Experimental Chemistry" (4a edición), editada por The Chemical Society de Japón, vol.26 (1992) (Maruzen), y similares.
La etapa representada por la Etapa 1-13 es una reacción para obtener un compuesto (2d) mediante la reacción del compuesto (2c) y terc-butilamina. En esta reacción, el compuesto (2c) y terc-butilamina en cantidades equivalentes, o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva se utilizan, y una mezcla de los mismos se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, preferiblemente de 0°C a 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que es inerte a la reacción. El solvente como se utiliza en la presente no es particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, N-etilp¡peridona, y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso de Usado de la reacción realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, y similares, o una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido de potasio, y similares. Para esta etapa, puede hacerse referencia a los métodos descritos en "Organic Functional Group Preparations", escrita por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991, "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)", editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen), y similares.
La etapa representada por la Etapa 1-14 es una reacción para obtener un compuesto (2e) mediante una reacción de desalquilización del compuesto (2d). Aquí, la reacción de desalquilización puede realizarse con referencia al método descrito en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a Edición, 2006)".
La etapa representada por la Etapa 1-15 es una reacción para obtener un compuesto (2b) mediante una reacción de hidrogenación o reacción de reducción del compuesto (2e), para el cual el método usado en la Etapa 1-1 puede incorporarse.
La etapa representada por la Etapa 1-2 es una reacción para obtener un compuesto (2f) mediante una reacción de ciclización del compuesto (2b) con oxalato dietílico ((COOEt)2) o ácido oxálico. Para esta etapa, puede hacerse referencia a los métodos descritos en J. Med. Chem., 38 (19): pp. 3720-3740 (1995), la especificación de la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2004/192698, y similares.
La etapa representada por la Etapa 1-3 es una reacción para obtener un compuesto (2g) mediante cloración del compuesto (2f). En esta reacción, se utiliza un agente de cloración en cantidades equivalentes, o con cualquiera de las mismas en una cantidad excesiva, con relación al compuesto (2f), y una mezcla de la misma se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente bajo calentamiento y sometiendo a reflujo, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que sea inerte a la reacción o sin un solvente. El solvente como se utiliza en la presente no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tal como 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos que el progreso de Usado de la reacción para realizar la reacción en presencia de N,N- dimetilformamida o ?,?-dietilanilina, y similares. Los ejemplos del agente de cloración incluyen cloruro de fosforilo, pentacloruro fosforado, y cloruro de tionilo.
La etapa representada por la Etapa 1-4 es una reacción para obtener un compuesto (2h) mediante la reacción del compuesto (2g) con monohidrato de hidracina, para el cual el método usado en etapa 1-13 puede incorporarse.
Cada una de las Etapas representadas por la Etapa 1-5 y Etapa 1-10 es una reacción para obtener un compuesto (2k) o un compuesto (2o) mediante una reacción de ciclización, o una reacción de ciclización y una hidrólisis del compuesto (2h) o el compuesto (2j). En esta reacción, el compuesto (2j) se utiliza en una cantidad equivalente o una cantidad excesiva, con relación al compuesto (2h), y una mezcla del mismo se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente bajo calentamiento y sometiendo a reflujo, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que sea inerte a la reacción o sin un solvente. Para esta etapa, puede hacerse referencia al método descrito en J. Med. Chem., 33 (8): pp.2240-2254 (1990).
La etapa representada por la Etapa 1-6 es una reacción para obtener un compuesto (2m) mediante la reacción del compuesto (2h) con el compuesto (21), para el cual el método usado en el (Proceso de Producción 1) puede incorporarse.
La etapa representada por la Etapa 1-7 es una reacción para obtener un compuesto (2k) mediante la reacción del compuesto (2m) con cloruro de tionilo, para el cual el método usado en la (Etapa 1-3) puede incorporarse.
Cada una de las etapas representadas por la Etapa 1-8 y la Etapa 1-11 es una reacción para obtener un compuesto (2n) mediante una reacción de hidrólisis del compuesto (2k) o el compuesto (2o). Aquí, la reacción de hidrólisis puede realizarse referente al método descrito en los "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)".
Cada una de las etapas representadas por la Etapa 1-9 y la Etapa 1-12 es una reacción para obtener un compuesto (2k) o un compuesto (2o) mediante la reacción del compuesto (2h) con el compuesto (2i). En esta reacción, el compuesto (2h) y el compuesto (2i) en cantidades equivalentes, o con cualquiera de las mismas en una cantidad excesiva se utilizan, y una mezcla de las mismas se agitó bajo cualquier condición de temperatura de la temperatura ambiente a calentamiento y sometiendo a reflujo, generalmente durante 1 a 5 días, en un solvente que es inerte a la reacción o sin un solvente, en presencia de un oxidante. El solvente como se utiliza en la presente no es particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, éteres tal como t-dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ácido acético, etilenglicol, acetato de etilo, acetonitrilo, agua, ácido clorhídrico, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del oxidante incluyen acetato de cobre, cloruro de cobre, bromo, cloranilo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, y similares. En esta reacción, cada una de la formación de imina mediante deshidratación, ciclización utilizando un oxidante, e hidrólisis pueden realizarse por la etapa. Para esta etapa, puede hacerse referencia al método descrito en Indian J. Chem., 38B: pp.45-51, 1371-1373 (1999).
(Síntesis de la materia prima 2) [Compuesto Químico 13] (en donde R1 representa el significado como se define anteriormente).
La etapa representada por la Etapa 2-1 es una reacción para obtener un compuesto (3b) por la reacción de un compuesto (3a) con alcóxido. En esta reacción, el compuesto (3a) y metóxido de sodio en cantidades equivalentes, o con cualquiera de las mismas en una cantidad excesiva se utilizan, y una mezcla de los mismos se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que es inerte a la reacción o sin un solvente. Puede ser ventajoso en algunos casos que el progreso de Usado de la reacción realice la reacción en presencia de un catalizador de cobre tal como haluro de cobre (I) y similares, un catalizador de transferencia de fase, o un éter de corona. Los ejemplos del agente de cloración incluyen I cloruro de fosforilo, el pentacloruro fosforado, y cloruro de tionilo. Para esta etapa, puede hacerse referencia al método descrito en "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)", editada por la The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen), y similares.
La etapa representada por la Etapa 2-2 es una reacción para obtener un compuesto (3c) mediante la reacción del compuesto (3b) con monohidrato de hidracina, para el cual el método usado en la etapa 1-4 (Síntesis de la Materia Prima 1) puede incorporarse.
La etapa representada por la Etapa 2-3 es una reacción para obtener un compuesto (3d) mediante la reacción del compuesto (3c) con el compuesto (21), para el cual el método usado en (Proceso de Producción 1) puede incorporarse.
La etapa representada por la Etapa 2-4 es una reacción para obtener un compuesto (3e) mediante la reacción del compuesto (3d) con cloruro de tionilo, para el cual el método usado en la etapa 1-3 (Síntesis de Materia Prima 1) puede incorporarse. En esta reacción, cada etapa de una reacción de ciclización y una reacción de desalquilización utilizado cloruro de tionilo puede realizarse por las etapas. Aquí, la desalquilización puede realizarse con referencia al método descrito en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)".
La etapa representada por la Etapa 2-5 es una reacción para obtener un compuesto (3f) mediante una reacción de hidrólisis del compuesto (3e), para el cual el método usado en la etapa 1-11 (Síntesis de Materia Prima 1) puede incorporarse.
(Síntesis de la materia prima 3) [Compuesto Químico 14] (4 f ) (4 g) (en donde R6 representa el significado como se define anteriormente. L2 representa un grupo saliente).
La etapa 3-1 es un etapa para obtener un compuesto (4b) mediante una reacción de nitración del compuesto (4a), y los ejemplos del agente de nitratación incluyen ácido nítrico, una mezcla (ácido mezclado) de ácido nítrico y ácido sulfúrico, una mezcla de un nitrato de metal tal como nitrato de litio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, y similares y ácido sulfúrico, sales de nitronio tal como tetrafluoroborato de nitronio y similares, nitrato de acetilo, y similares. Para esta etapa, puede hacerse referencia al método descrito en "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)", editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen), y similares.
La etapa 3-2 es una etapa para obtener un compuesto (4d) mediante la reacción del compuesto (4b) y el compuesto (4c), para los cuales el método usado en la Etapa 1-4 de (Síntesis de Materia Prima 1) puede incorporarse. Aquí, los ejemplos del grupo saliente incluyen halógeno, un grupo metansulfoniloxi , un grupo p-toluensulfoniloxi, y similares.
La etapa 3-3 es una etapa para obtener un compuesto (4c) mediante una reacción de ciclización del compuesto (2¡), que puede realizarse en presencia de glioxal, dicloroacetaldehído y amoníaco acuoso. Para esta etapa, puede hacerse referencia al método descrito en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 22 (7): págs. 560-561 (1983).
La etapa 3-4 es una etapa para obtener un compuesto (4e) por la reacción de hidrogenación o reacción de reducción del compuesto (4d), para el cual el método usado en la etapa 1-1 (Síntesis de Materia Prima 1) puede incorporarse.
La etapa 3-5 es una etapa para obtener un compuesto (4f) mediante una reacción de ciclización del compuesto (4e) con 1,1'-carbonildiimidazol o trifósgeno. Para esta etapa, puede hacerse referencia al método descrito en J. Med. Chem., 34 (9): págs. 2671-2677 (1991).
La etapa 3-6 es una etapa para obtener un compuesto (4g) mediante la reacción de hidrólisis del compuesto (4f), para el cual el método usado en la etapa 1-11 (Síntesis de Materia Prima 1) puede incorporarse.
(Síntesis de la materia prima 4) [Compuesto Químico 15] La etapa representada por la Etapa 4-1 es una etapa para obtener un compuesto (5b) mediante la reacción del compuesto (2g) con el compuesto (5a), para el cual el método usado en la etapa 1-4 (Síntesis de Materia Prima 1) puede incorporarse.
La etapa representada por la Etapa 4-2 es una etapa para obtener un compuesto (5c) mediante una reacción de oxidación del compuesto (5b). En esta reacción, un oxidante se utiliza en una cantidad equivalente o en una cantidad excesiva, con relación al compuesto (5b), y una mezcla del mismo se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, preferiblemente del enfriamiento a temperatura ambiente generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que sea inerte a la reacción. Los ejemplos del oxidante incluyen dimetilsulfóxido y similares, activado con peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo, o similares. Para esta etapa, puede hacerse referencia al método descrito en "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)", editada por The Chemical Society of Japan, vol. 15 (2005) (Maruzen), y similares.
La etapa representada por la Etapa 4-3 es una etapa para obtener un compuesto (5d) mediante una reacción de ciclización del compuesto (5c). En esta reacción, una mezcla de anhídrido de ácido trifluoracético y ácido trifluoracético se utiliza en una cantidad equivalente o en una cantidad excesiva, con relación al compuesto (5c), y una mezcla del mismo se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, preferiblemente de enfriamiento a temperatura ambiente generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que sea inerte a la reacción.
Para las etapas de la etapa 4-1, Etapa 4-2, y Etapa 4-3, puede hacerse referencia al método descrito en J. Med. Chem., 40 (13): págs.2053-2063 (1997).
La etapa representada por la Etapa 4-4 es una etapa para obtener un compuesto (5e) mediante una reacción de hidrólisis del compuesto (5d), para el cual el método usado en la etapa 1-8 (Síntesis de Materia Prima 1) puede incorporarse.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos, o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden prepararse realizando el tratamiento una sal convencional que forma la reacción.
El aislamiento y purificación son realizados utilizando operaciones químicas ordinarias tal como extracción, cristalización fraccionaria, varios tipos de cromatografía fraccionaria, y similares.
Varios isómeros pueden prepararse seleccionando un compuesto de inicio apropiado o separarse usando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionaria para inducir las sales de diastereómero con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía utilizando una columna quiral o similares, y otros), y además, los isómeros pueden también prepararse de un materia prima ópticamente activa apropiada.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó por las pruebas mostradas a continuación.
Ejemplo de Prueba 1: Actividad Inhibidora de PDE9 (1) Adquisición de PDE9 El PDE9 usado en el presente experimento se expresó/purificó por el método como en, por ejemplo, Guipponi y colaboradores, y Fisher y colaboradores (Fisher, D.A., y colaboradores, J. Biol. Chem., 273: págs. 15559-15564 (1998), Guipponi, M. , y colaboradores, Hum. Genet., 103: págs. 386-392 (1998)). (2) Evaluación de la Actividad Inhibidora de PDE9 La actividad inhibidora de PDE9 se midió por el siguiente método. Es decir, a una solución amortiguadora que contiene ácido tris(hidroximetil)aminometano-clorhídrico (40 mM, pH 8.0), cloruro de magnesio (5 mM), y 2-mercaptoetanol (4 mM) se agregó cGMP (1 µ?) y 3H-cGMP (0.33 µ??/???) para dar una solución amortiguadora de sustrato. Una solución de sustancia de prueba y una solución de enzima que se ha ajustado a una concentración óptima se agregaron a la misma para realizar una reacción a 30°C. La reacción enzimática se paró por la adición de gránulos del Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA por sus siglas en inglés) (GE Healthcare, UK) que contienen 5 mM de 3 isobutil-1-metilxantina (IBMX). Para la actividad enzimática, la cantidad de 5'-GMP, que es un producto de degradación de reacción que une a los gránulos de SPA, se midió con un lector de microplaca de TopCount (Hewlett Packard, USA).
La velocidad inhibitoria se calculó tomando la radiactividad del control que no contiene ninguna sustancia de prueba como (A), tomando la radiactividad del espacio en blanco que no contenía ninguna enzima como (B), y tomando la radiactividad de la sustancia de prueba como (C), y usando la siguiente ecuación.
Velocidad inhibidora = 100-{(C)-(B)/(A)-(B)}x100 (%) Además, el valor de CI5o se calculó como una concentración de compuesto que inhibe los resultados obtenidos por el 50% por un método de regresión logística. (3) Otra evaluación de actividad inhibidora de PDE Para el PDE1, una enzima recombinante se adquirió (Bioscience Inc., USA). El PDE2 se expresó/purificó por un método de Yang y colaboradores (Yang, Q., y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., 205: págs. 1850-1858 (1994)), y el PDE4 se expresó/purificó por un método de Nemoz y colaboradores (Nemoz, G., y colaboradores, FEBS Lett., 384: págs. 97-102 (1996)). Los PDE3, PDE5, y PDE6 se aislaron del miocardio de conejo, próstata de conejo, y retina de rata. Es decir, los tejidos deseados se seleccionaron de cada uno de los animales, y fragmentaron en una solución amortiguadora que contiene bis(2-hidroxietil)iminotris(hidroximetil)aminometano (20 mM), ditioeritritol (5 mM), ácido glicoléterdiaminateteraacético (2 mM), y acetato de sodio (50 mM). Después, el tejido se homogenizó con un homogeneizador Poritoron. Cada tejido homogenizado se ultracentrifugó (100,000 x g, 4°C, 60 minutos), y después, se agregó el sobrenadante a una columna de Q sefarosa. Por el gradiente de concentración de una solución amortiguadora que contiene 0.05 a 1.2 M de acetato de sodio, cloruro sódico (140 mM), cloruro de potasio (5 mM), glucosa (5 mM), y ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]etansulfónico (10 mM), se realizó la elución mediante intercambio iónico para obtener una fracción como una fuente de enzimas. Para cada una de las fracciones de eluído, los subtipos de PDE se identificaron por las propiedades enzimáticas y susceptibilidad del inhibidor selectivo.
Para la actividad enzimática de PDE, se midió la degradabilidad para cAMP o cGMP por la cantidad de 5'-AMP o 5'-GMP, que es un producto de degradación de reacción unido a los gránulos de SPA, por el método como en PDE9 anterior.
Para el compuesto de fórmula (I), la acción de la actividad inhibidora de PDE9 se confirmó por el método de prueba anterior. Por ejemplo, los siguientes compuestos del Ejemplo exhibieron las siguientes acciones de actividad inhibidora de PDE9 (valores de CI5o: nM).
Ejemplo 3 (6.7), Ejemplo 4 (19), Ejemplo 5 (2.3), Ejemplo 11 (3.1), Ejemplo 13 (22), Ejemplo 27 (18), Ejemplo 35 (12), Ejemplo 68 (3.5), Ejemplo 71 (9.2), Ejemplo 76 (2.5), Ejemplo 77 (1.0), Ejemplo 80 (2.6), Ejemplo 91 (20), Ejemplo 93 (15), Ejemplo 103 (11), Ejemplo 134 (950), Ejemplo 220 (18), Ejemplo 248 (5.8), Ejemplo 263 (0.9), Ejemplo 277 (16), Ejemplo 279 (10), Ejemplo 281 (1.6), Ejemplo 289 (3.9), Ejemplo 290 (1.0), Ejemplo 291 (2.8), Ejemplo 300 (0.8), Ejemplo 306 (4.2), Ejemplo 309 (4.1), Ejemplo 312 (20), Ejemplo 318 (5.9), Ejemplo 320 (1.0), Ejemplo 322 (29), Ejemplo 324 (1.7), Ejemplo 326 (1.2), Ejemplo 330 (1.2), Ejemplo 333 (2.9), Ejemplo 338 (28), Ejemplo 343 (13), Ejemplo 344 (7.7), Ejemplo 346 (27), Ejemplo 347 (3.3), Ejemplo 350 (9.2), Ejemplo 352 (12), Ejemplo 356 (1.5), Ejemplo 359 (5.4), Ejemplo 516 (0.8), Ejemplo 517 (0.9), Ejemplo 519 (6.8), Ejemplo 522 (3.6), Ejemplo 528 (0.9).
Además, entre los compuestos de fórmula (I), algunos de los compuestos, en donde A1 es N, R es un grupo de fórmula (II), R4 a R6 son hidrógeno, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse, en particular, lotes del de los compuestos de Ejemplo incluidos en las modalidades anteriormente mencionadas (27) a (31) de la presente invención se confirmaron por tener una actividad inhibidora de PDE9 selectiva. La actividad inhibidora de PDE9 selectiva se refiere a una actividad inhibidora más potente que la actividad inhibidora, particularmente en PDE1, PDE3, y PDE6, es, por ejemplo, un caso donde el valor de Cl50 (nM) es 1/10 o menor, con respecto a cualquiera de PDE1, PDE3, y PDE6, preferiblemente un caso donde el valor de Cl50 (nM) es 1/50 o menor, con respecto a 1, 2, o todos los PDE1, PDE3, y PDE6, y más preferiblemente un caso donde el valor de Cl50 (nM) es 1/100 o menor, con respecto a 1, 2, o todos los PDE1, PDE3, y PDE6.
Ejemplo de Prueba 2: Evaluación de la Actividad Inhibidora de PDE9 en Células Un gen de CRE-luc en el cual un gen de luciferasa (luc) se ligado al gen de PDE9 y el gene del elemento de respuesta de AMP cíclico (CRE por sus siglas en inglés) en la célula HEK293 se introdujo transitoriamente para preparar una célula de coexpresión de PDE9 y CRE-luc. El día siguiente, se agregaron 0.5 mM de IB X y una solución de la sustancia de prueba a las células y cultivaron a 37°C durante 6 horas, y después sé eliminó el sobrenadante de cultivo. 0.2% de solución amortiguadora de fosfato que contienen Tritón X-100 se agregaron a la misma para triturar las células. Se evaluó la actividad inhibidora de PDE9 en la célula agregando la solución de célula obtenida triturando las células y midiendo la actividad de la luciferasa en un lector de placa fluorescente/luminosa.
A consecuencia, se confirmó que hay algunos compuestos que exhiben la actividad efectiva entre los compuestos de la presente invención.
Ejemplo de prueba 3: Acción en el Modelo de Medición Simultánea para Respuestas de Relajación de Contracción/Uretra de la Vejiga de Rata La medición simultánea de las respuestas de contracción de la vejiga y relajación de la uretra utilizando una rata se realizaron con una modificación parcial de un método en Wibberley y colaboradores, (Wibberley, A., y colaboradores, Br. J.
Pharmacol., 136: págs. 399-414 (2002)). Es decir, una rata de Sprague-Dawley hembra (Charles River Laboratories Japan, Inc.) se anestesió con uretano, y la vejiga se expuso por una incisión en línea media en el abdomen inferior. Una cánula de lumen doble (una cánula que tiene una estructura dual por PE190 y PE50) del ápice de la vejiga se insertó en la vejiga, y el ápice de la vejiga y la cánula se fijaron mediante suturas en un punto donde la punta alcanzó la uretra próxima. Mientras que infundía salina fisiológica en la uretra a través de la cánula externa, la presión interna uretral se midió por un transductor de presión a través de la cánula interna con una solución salina infundida en la uretra a través de la cánula externa. Por una parte, Una sola cánula (PE50) se insertó en la vejiga del ápice de la vejiga y colocó en la misma. La presión interna de la vejiga se midió a través de esta cánula. Después de que un período de estabilización postoperatorio había pasado, la salina fisiológica se infundió en la vejiga a través de la cánula del ápice de la vejiga causando una respuesta de reacción de contracción de la vejiga, y así causó una acción que acompañaba el reflejo de contracción de la vejiga. La sustancia de prueba se administró intravenosa o intraduodenalmente.
A consecuencia, se confirmó que hay algunos compuestos que exhiben la actividad efectiva entre los compuestos de la presente invención.
Ejemplo de Prueba 4: Acción en el Modelo de Disfunción Miccional Inducido por Fármaco a la Rata Una rata SD macho (Japan SLC, Inc.) se despertó en una jaula de Ballman bajo anestesia con dietiléter después de colocar una cánula en la vejiga y la vena yugular. Después de haber pasado un período de estabilización postoperatorio, se infundió salina fisiológica en la vejiga para causar micción. La infusión de la solución salina fisiológica se detuvo inmediatamente después de la micción, y la cantidad de la orina drenada se midió utilizando una balanza de plato colocada debajo de una jaula de Ballman. Después de la terminación de la micción, se recolectó la orina residual por gravedad a través de una cánula colocada en la vejiga, y midió el peso. Además, se midió la presión interna de la vejiga por un transductor de presión a través de la cánula de la vejiga. Se causó disfunción miccional mediante la administración intravenosa de una o una combinación de un agente anticolinérgico, un agonista del receptor a1, y un inhibidor de producción de NO, y las dinámicas miccionales se observaron después de la administración del fármaco. La sustancia de prueba se administró intravenosa o intragástricamente.
A consecuencia, se confirmó que hay algunos compuestos que exhiben la actividad efectiva entre los compuestos de la presente invención.
Como un resultado de la prueba anterior, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene una acción inhibidora de PDE9 y también se confirmó que hay compuestos eficientes en los modelos animales. Por consiguiente, el compuesto puede utilizarse para tratamiento o similares, para enfermedades relacionadas con la degradación de cGMP por PDE9, por ejemplo, vejiga de baja actividad, vejiga hípotónica, vejiga no contráctilo, vejiga neurogénica, infraactividad de detrusor, vejiga hiperactiva, frecuencia urinaria, nicturia, incontinencia, hiperplasia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, disfunción miccional que acompaña la falla de relajación de la uretra o disinergia del detrusor-esfínter uretral externo, cistitis intersticial, prostatitis crónica, y cálculo de la uretra.
Además, entre los compuestos de fórmula (I), algunos compuestos, en donde A1 es N, R1 son un grupo de fórmula (II), R4 a R6 son hidrógeno, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse el cual tiene una actividad inhibidora de PDE9 selectiva, y a consecuencia, los efectos secundarios derivados de la acción de otros subtipos de PDE pueden evitarse, por lo cual los compuestos pueden ser agentes terapéuticos excelentes que tienen mayor seguridad. Por ejemplo, el riesgo cardiovascular derivado de la acción inhibitoria de PDE3 o el riesgo de ceguera derivada de la acción inhibitoria de PDE6 puede evitarse (A. M. Laties Drug Safety 2009; 32, 1-18/J. B. Shipley y colaboradores, Am. J. Med. Sci., 1996, 311, 286-291/T. M. Vinogradova y colaboradores, Circ. Res., 2008; 102, 761-769).
Una composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal de la misma como un ingrediente activo puede prepararse utilizando excipientes que se utilizan generalmente en la técnica, es decir, excipientes para la preparación farmacéutica, portadores para la preparación farmacéutica, y similares de acuerdo con los métodos usados generalmente.
La administración puede lograrse por la administración oral vía tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, y similares, o inyecciones de administración parenteral, tal como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, y similares, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos de ojos, preparaciones líquidas transdérmicas, ungüentos, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhaladores, y similares.
La composición sólida para uso en la administración oral de acuerdo con la presente invención se utiliza en la forma de tabletas, polvos, gránulos, o similares. En tal composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y/o aluminometasilicato de magnesio. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, tal como un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente de desintegración tal como almidón de carboximetilo sódico y similares, un estabilizador, o un agente auxiliar de solubilidad. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden recubrirse con azúcar o una película de una sustancia de recubrimiento gástrica o entérica.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires, o similares, y también contiene diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede también contener agentes auxiliares, tal como un agente auxiliar de solubilidad, un agente humectante, y un agente de suspensión, dulcificantes, saborizantes, aromáticos, y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen preparaciones, suspensiones y emulsiones de solución acuosas o no acuosas estériles. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva, alcoholes tal como etanol, polisorbato 80 (Farmacopea Japonesa), y similares. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante, o un auxiliar de solubilización. Éstos son esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, mezcla de un bactericida, o irradiación. Además, éstos pueden también utilizarse preparando una composición sólida estéril, y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.
El agente para uso externo incluye ungüentos, pastas, cremas, jaleas, parches, aerosoles, lociones, gotas para los ojos, ungüento para los ojos, y similares. Los agentes contienen bases de ungüentos, bases de loción, preparaciones, suspensiones, emulsiones líquidas acuosas o no acuosas generalmente usadas y similares. Los ejemplos de bases de ungüento o bases de loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol , vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, glicerilmonoestearato, alcohol de estearilo, alcohol cetílico, lauromacrogol , sesquioleato de sorbitán, y similares.
Como los agentes transmucosos tal como un inhalador, un agente transnasal, y similares, éstos en la forma de estado sólido, líquido, o semisólido se utilizan, y puede prepararse de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente ajustador de pH, un antiséptico, tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizador, un agente espesante, o similares pueden agregarse apropiadamente al mismo. Para su administración, un dispositivo apropiado para inhalación o soplado pueden utilizarse. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de la mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o rociador convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medido, y similares. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración simple o múltiple, y un polvo seco o una cápsula que contiene polvo puede utilizarse. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un rociador en aerosol presurizado que utiliza un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono, y similares, u otras formas.
En la administración oral, la dosis diaria es generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferiblemente 0.1 a 10 mg/kg, en peso corporal, administrada en una porción o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria es administrada adecuadamente de manera aproximada 0.0001 a 10 mg/kg en peso corporal, una vez al día o dos o más veces un día. Además, un agente transmucosal se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg en peso corporal, una vez al día o dos o más veces un día. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta al caso individual tomando los síntomas, edad, y género, y similares en consideración.
El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse en combinación con varios agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades para las cuales el compuesto de fórmula (I) se considera ser efectivo. La preparación combinada puede administrarse simultánea, o separada y continuamente, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a coadministrarse pueden ser una mezcla, o pueden prepararse individualmente.
Ejemplo 1 A continuación, los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) se describirán más detalladamente con referencia a los Ejemplos. Además, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los Ejemplos como se describe más adelante. Además, los procesos de producción para los compuestos de inicio se describirán en los Ejemplos de Preparación. Además, los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) no se limitan a los métodos de preparación de los Ejemplos específicos como a continuación, pero el compuesto de fórmula (I) puede prepararse por cualquier combinación de los métodos de preparación o los métodos que son evidentes a un experto en la técnica.
Pueden utilizarse las siguientes abreviaturas en algunos casos en los Ejemplos, los Ejemplos de Preparación, y las Tablas más adelante, tere-: Terciario, Pr: Ejemplo de Preparación No., Ej: Ejemplo No., No: Compuesto No., Estructura: Fórmula estructural, Syn: Método de preparación (el número muestra que el compuesto de Ejemplo se preparó de manera similar como un compuesto que tiene su número como el Ejemplo No. "Pr-3" o similares muestran que el compuesto de Ejemplo se preparó de manera similar como un compuesto del Ejemplo de Preparación 3 o similares), Datos: Datos fisicoquímicos, ESI + : valores de m/z en espectroscopia de masa (Ionización de ESI, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), ESI-: valores de z/m en la espectroscopia de masa (Ionización de ESI, que representa (M-H)" a menos que se especifique lo contrario), EI + : valores de z/m en la espectroscopia de masa (Ionización de E-I, que representa (M)+ a menos que se especifique lo contrario), FAB + : valores de z/m en la espectroscopia de masa (Ionización de FAB, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), FAB-: valores de z/m en la espectroscopia de masa (Ionización de FAB, que representa (M-H)" a menos que se especifique lo contrario), APCI + : valores de z/m en la espectroscopia de masa (Ionización de APCI, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), APCI/ESI + : valores de z/m en la espectroscopia de masa (Ionización de APCI y ESI realizados simultáneamente, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), APCI/ESI-: valores de z/m en la espectroscopia de masa (Ionización de APCI y ESI realizados simultáneamente, que representa (M-H)" a menos que se especifique lo contrario), p.m.: Punto de fusión, dec: descomposición, RMN: d (ppm) del pico en 1H RMN, s: singlete (espectro), d: doblete (espectro), t: triplete (espectro), q: cuarteto (espectro), sex: sexteto (espectro), br: línea amplia (espectro) (ejemplo: br y s). Además, HCI en la estructura representa clorhidrato (el número prefijado a HCI significa una relación molar), Rae representa la mezcla racémica, y (+)- y (-)-representa las configuraciones ( + ) y (-) de los enantiómeros, respectivamente.
Ejemplo de Preparación 1 Se suspendieron en 700 mg de 3-cloro-2-hidrazinaquinoxalina-6-carboxilato de metilo 3.7 mi de ortobutirato de trimetilo, seguido por calentamiento y reflujo durante 2 horas. Se enfrió con hielo la suspensión, y recolectó el sólido mediante filtración y lavó con acetato de etilo frió. Se lavó el sólido obtenido con acetato de etilo caliente para obtener 612 mg de 4-cloro-1 -propi l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 2 Se agregaron a 2.97 g de 4-cloro-1 -propil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo 70 mi de 6 M de ácido clorhídrico, seguido por calentamiento y reflujo durante 5 horas. Después de enfriar con aire, se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, y lavó con agua y acetato de etilo. Se lavó el sólido obtenido con acetonitrilo caliente para obtener 2.05 g de ácido 4-???-1 -pro pil-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico como un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo de Preparación 3 Se agregaron a un líquido mezclado de 1.70 g de 4-cloro-8- met¡l-1 -(tetrah¡dro-2H-tiop¡ran-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalina-7-carboxilato de metilo, 18.0 mi de tetrahidrofurano, y 18.0 mi de metanol 9.20 mi de una solución de 3 M de hidróxido de sodio acuoso, seguido por agitación a 60°C durante la noche. Se agregaron 3 de ácido clorhídrico al mismo para ajustar el pH a aproximadamente 3, y se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 1.20 g de ácido 8-metil-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilmetil)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 4 Se agregaron A una mezcla de 100 mg de 3-cloro-2-hidrazinaquinoxalina-6-carboxilato de metilo, 57 mg de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, 0.16 mi de diisopropiletilamina, y 1.0 mi de N,N-dimetilformamida, 203 mg de hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1 -il)fosfonio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó a la mezcla de reacción agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobré sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 144 mg de 3-cloro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)hidrazina]quinoxalina-6-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 5 Se agregaron a una mezcla de 1.20 g de 3-cloro-2-[2-(tetra idro-2H-piran-4-ilcarbonil)hidraz¡na]quinoxalina-6-carboxilato de metilo y 36 mi de acetonitrilo, 0.5 mi de cloruro de tionilo, seguido por agitación a 90°C durante 4.5 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó agua al residuo obtenido, y recolectó el sólido mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 1.13 g de 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 6 Se agitó una mezcla de 6.00 g de 3-cloro-2-hidrazinaquinoxalina-6-carboxilato de metilo, 2.9 mi de 4-metoxibenzaldehído, y 150 mi de ácido acético a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó a la mezcla de reacción 4.74 g de acetato de cobre(ll), seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. Se agregó agua a la misma a temperatura ambiente, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida. Se purificó la mezcla obtenida mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 5.27 g de 1 -(4-metoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 7 Una mezcla de 5.3 g de 2-metil-4,5-dinitrobenzoato de metilo, 1.06 g de 10% de paladio en carbono (50% de humedad). 53 mi de etanol, y 53 mi de dioxano se agitó completamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtraron los materiales insolubles y lavaron suficientemente con metanol. Los filtrados se concentraron juntos, y después secaron bajo presión reducida para obtener 3.98 g de 4,5-diamino-2-metilbenzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 8 Se agitó una mezcla de 3.98 g de 4,5-diamino-2-metilbenzoato de metilo y 40 mi de oxalato de dietilo a 145°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con dietiléter, y secó bajo presión reducida para obtener 4.75 g de 7-metil-2>3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 9 Se calentó una mezcla de 4.75 g de 7-metil-2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo y 38 mi de cloruro de fosforilo y sometió a reflujo durante 35 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después se concentró, y formó un azeótropo con tolueno. Se agregó al residuo obtenido dietiléter, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se recolectó el precipitado mediante filtración y lavó con dietiléter para obtener 3.23 g de un polvo. Se concentró el filtrado y trató el residuo con dietiléter de la misma manera para obtener 2.22 g de un sólido. Se lavaron 3.23 g del polvo y 2.22 g del sólido juntos con dietiléter para obtener 3.57 g de 2,3-dicloro-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo. Ejemplo de Preparación 10 A una suspensión de 3.57 g de 2,3-dicloro-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo en 214 mi de metanol se agregaron 7.0 mi de piridina y 2.34 mi de monohidrato de hidracina a 0°C, y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla hasta que su cantidad total alcanzó aproximadamente 100 mi, y se agregó agua a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recolectó el precipitado mediante filtración, lavó con agua y etanol, y secó bajo presión reducida para obtener 2.94 g de 3-cloro-2-hidrazina-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo. Ejemplo de Preparación 11 A una mezcla de 9.45 g de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo y 54 mi de ácido sulfúrico concentrado se agregaron 6.14 g de nitrato de potasio bajo enfriamiento a -10°C durante 10 minutos. Después agitación a la misma temperatura durante 4 horas, se agregó la mezcla de reacción a 300 mi de agua enfriada con hielo, seguido por agitación. Se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con agua, y después secó bajo presión reducida para obtener 10.9 g de una mezcla de 4-fluoro-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo y 4-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 12 A 2.74 g de una mezcla de 4-fluoro-2-met¡l-5-nitrobenzoato de metilo y 4-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo, 1.75 g de 2-ciclopentil-1 H-imidazol, y 17.5 mi de acetonitrilo, se agregaron 4.9 mi de trietilamina, seguido por agitación a 70°C durante 7 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 2.12 g de 4-(2-ciclopentil-1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 13 Una mezcla de 1.79 g de 5-amino-4-(2-ciclopentil-1 H-imidazol-1 -il)-2-metilbenzoato de metilo, 1.04 g de 1,1'-carbonildiimidazol, y 18 mi de 1 ,2-diclorobenceno se agitó a 190°C durante 3 horas. Después enfriar con aire, se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 0.91 g de 1 -ciclopentil-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 14 A' una solución de 2.5 mi de tetrahidrofuran-3-carboxialdehído (50% de solución acuosa) en 40 mi de etanol se agregaron gota a gota 2.6 mi de 40% de solución de glioxal acuosa y 14 mi de 28% de amoníaco acuoso en este orden bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3.5 horas mientras de entibió lento a temperatura ambiente. Se evaporó el etanol bajo presión reducida, y saturó la solución acuosa del residuo mediante la adición de cloruro sódico, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se calentó el residuo obtenido y disolvió en acetato de etilo y después se dejó reposar, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1.58 g de 2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazol como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 15 Se suspendieron 2.94 g de 3-cloro-2-hidrazina-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo en 14 mi de ortóbutirato de trimetilo, seguido por calentamiento y reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento con hielo, se filtraron los materiales insolubles y lavaron con acetato de etilo frió. Se concentró el filtrado, y agregó al residuo acetato de etilo, agua y una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después evaporó el solvente bajo presión reducida. Se calentó una mezcla del residuo obtenido, 1.8 g de acetato sódico, y 29 mi de ácido acético y sometió a reflujo durante 2 horas. Se agregó a la mezcla agua bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora. Se recolectó el precipitado mediante filtración, lavó con agua, y después lavó con metanol caliente para obtener 2.33 g de 8-metil-4-OXO-1 -propi I-4, 5-d i h id ro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 16 A un líquido mezclado de 1.40 g de 3-cloro-2-hidrazina-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo y 28.0 mi de ácido acético se agregaron 820 mg de tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilacetaldehído, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y agregaron al residuo 28.0 mi de ?,?-dimetilformamida, seguido por sustitución con argón. Después, un líquido mezclado de 706 mg de cloruro de cobre(ll) y 28.0 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron al mismo, seguido por agitación a 50°C durante 20 minutos y a 100°C durante 1 hora. Se agregó al líquido de reacción agua y cloroformo, seguido por extracción con cloroformo, se lavó la capa orgánica con 1 M de ácido clorhídrico, agua, una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, y salmuera saturada y, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 600 mg de 4-cloro-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo como un sólido de color marrón.
Ejemplo de Preparación 17 A un líquido mezclado de 5.50 g de 4-fluoro-2-(metoximetil)-5-nitrobenzoato de metilo y 55.0 mi de piridina se agregaron 7.20 mi de terc-butilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y agregó al residuo agua. Después, se agregaron 1 M de ácido clorhídrico al mismo para ajustar el pH a aproximadamente 4, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 6.82 g de 4-(terc-butilamino)-2-(metoximetil)-5-nitrobenzoato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 18 A un líquido mezclado de 6.80 g de 4-(terc-butilamino)-2-(metoximetil)-5-nitrobenzoato de metilo y 68.0 mi de metanol se agregaron 37.0 mi de 6 de ácido clorhídrico, seguido por agitación durante la noche bajo la condición de calentamiento y reflujo. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y después 111 mi de metanol y 1.00 mi de ácido sulfúrico concentrado se agregaron al mismo, seguido por agitación durante la noche bajo la condición de calentamiento y reflujo. Se agregó acetato de etilo y una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 4.73 g de 4-amino-2-(metoximet¡l)-5-nitrobenzoato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 19 A un líquido mezclado de 4.70 g de 4-amino-2-(metoximetil)-5-nitrobenzoato de metilo, 750 mg de cloruro de amonio, 47.0 mi de tetrahidrofurano, 94.0 mi de metanol, y 14.0 mi de agua se agregaron 7.65 g de hierro reducido, seguido por agitación a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtraron los materiales insolubles a través de celite y evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener 4.33 g de 4,5-diamino-2-(metoximetil)benzoato de metilo como un sólido de color marrón.
Ejemplo de Preparación 20 Bajo enfriamiento en un baño de hielo-acetona, a un líquido mezclado de 10.0 g de 2,3-dicloro-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo en metanol se agregaron gota a gota un líquido mezclado de 8.54 g de 28% de solución de metóxido sódico en metanol y 80.0 mi de metanol durante 6 horas. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla se entibió a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregó a la mezcla de reacción cloroformo y agua, seguido por extracción con cloroformo, y lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 10.1 g de 3-cloro-2-metoxi-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 21 A un líquido mezclado de 4.83 g de 2-metoxi-7-metil-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)hidrazina]quinoxalina-6-carboxilato de metilo y 96.6 mi de tetrahidrofurano se agregaron 2 gotas de ?,?-dimetilformamida y 1.90 mi de cloruro de tionilo a temperatura ambiente, seguido por agitación a 70°C durante la noche. El líquido de reacción se diluyó con cloroformo y agregó en porciones hielo-agua, seguido por agitación durante 10 minutos. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y lavó con dietiléter para obtener 1.94 g de 7-metil-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 22 A una mezcla de 1.00 g de carboxilato de cis-2-hidroxi-1 -ciclopentano de etilo, 8.00 mi de cloroformo, 16.0 mi de hexano normal, y 1.77 mi de 3,4-diclorobenzil-2,2,2-tricloroacetimidato se agregaron 0.335 mi de ácido trifluorometansulfónico a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación durante 3 horas. Se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración, y agregó al filtrado una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado bajo enfriamiento con hielo para ajustar el pH a aproximadamente 7, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 1.27 g de cis-2-bencilooxi-1 -ciclopentano carboxilato de etilo como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 23 A una mezcla de 5.18 g de carboxilato de cis-2-bencilooxi-1 -ciclopentano de etilo y 120 mi de tetrahidrofurano se agregaron 63.0 mi de 1 M de solución de hidróxido de litio acuoso, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y después se agregó al residuo agua y 1 M de ácido clorhídrico para ajustar el pH a aproximadamente 2, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 3.73 g de ácido cis-2-bencilooxi-1 -ciclopentanocarboxílico como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 24 Se agregaron 900 mg de ciclopropil(hidroxi)acetato de bencilo, 9.0 mi de piridina, y 820 µ? de ácido acético anhidro, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y salmuera saturada, y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 1.45 g de acetoxi(ciclopropil)acetato de bencilo.
Ejemplo de Preparación 25 Se agregaron 1.40 g de acetoxi(ciclopropil)acetato de bencilo a 280 mi de metanol, seguido por filtración. Se sometió el filtrado a reducción utilizando un reactor de hidrogenación continua (H-Cube (marca registrada); fabricado por ThalesNano) bajo la condición de CatCart (marca registrada), 10% de paladio en carbono (fabricado por ThalesNano), una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, y una presión de 4 bar (modo completo H2). Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 1.16 g de ácido acetoxi(ciclopropil)acético.
Ejemplo de Preparación 26 Se disolvieron 3.38 g de 3-cloro-2-hidrazina-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo en 30.0 mi de diclorometano, y 7.09 g de hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1 -il)fosfonio y se agregaron 5.30 mi de trietilamina al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó a una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 3-cloro-7-metil-2-(2-fenilhidrazina)quinoxalina-6-carboxilato de metilo. Se suspendió 3-cloro-7-metil-2-(2-fenilhidrazina)quinoxalina-6-carboxilato de metilo obtenido en 50.0 mi de tetrahidrofurano, y agregaron 1.85 mi de cloruro de tionilo al mismo a temperatura ambiente, seguido por calentamiento y reflujo durante la noche. El líquido de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida, y purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 2.06 g de 4-cloro-8-metil-1 -fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo como un sólido de color marrón Ejemplo de Preparación 27 Se agregaron 270 mg de 1 -(1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo a 10 mi de tetrahidrofurano, y agregaron 2 mi de 1 M de ácido clorhídrico al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó a la mezcla de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado para ajustar el pH a aproximadamente 7, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 301 mg de 8-metil-4-oxo-1 -(4-oxociclohexil)-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 28 A una mezcla de 3.09 g de 2-(4-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]oxi}c¡clo ex¡l)-1 H-imidazol y 10.7 mi de acetonitrilo se agregaron 2.8 mi de trietilamina, seguido por agitación a 70°C durante 4 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo, y extrajo la capa orgánica con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal). Así, como un compuesto de baja polaridad, 1.05 g de un sólido de color amarillo que tiene 4-[2-(ci s-4-{[terc-butil(d i meti I )si I i l]oxi}ciclohexil)-1 H-imidazol- 1 -i l]-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo como un producto principal se obtuvo, mientras como un compuesto de alta polaridad, se obtuvieron 0.59 g de un sólido de color amarillo que tiene 4-[2-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1 H-imidazol-1-il]-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo como un producto principal.
A una solución de 1.05 g del sólido de color amarillo que tiene 4-[2-(cis-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1 H-imidazol-1 -il]-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo obtenido como un compuesto de baja polaridad en 15 mi de metanol se agregaron 0.40 g de 10% de paladio en carbono (50% de humedad), seguido por agitación durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 0.62 g de 5-amino-4-[2-(cis-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1 H-imidazol-1 -i I]-2-metilbenzoato de metilo como una sustancia aceitosa de color amarillo.
La misma reacción se realizó utilizando 0.59 g de un sólido de color amarillo que tiene 4-[2-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1 H-imidazol-1 -i l]-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo como un producto principal para obtener 0.61 g de 5-amino-4-[2-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohex¡l)-1 H-imidazol-1 -i I] -2 -me til benzoato de metilo como una sustancia aceitosa de color amarillo.
Una mezcla de 0.62 g de 5-amino-4-[2-(cis-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1 H-imidazol-1 -il] -2 -metil benzoato de metilo como se obtuvo antes, 0.46 g de 1 ,1 '-carbonildiimidazol, y 1.3 mi de 1 ,2-diclorobenceno se agitó a 120°C durante 2 horas. Después enfriar con aire, se agregó a la mezcla de reacción agua y cloroformo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 0.56 g de 1 -(cis-4-{[terc-buti l(di metil )silil]oxi}ciclohexil )-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo como un sólido de color marrón.
La misma reacción se realizó utilizando 0.61 g de 5-amino-4-[2-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1 H-imidazol-1 -il]-2-metilbenzoato de metilo para obtener 365 mg de 1-(trans-4-{[terc-b útil (di metí l)sil i l]oxi}ciclohexil)-8-met¡ 1-4-0X0-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 29 A una mezcla de 3 g de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo, 1.99 g de 2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol, y 15 mi de N-etilpiperidona se agregaron 3.6 g de carbonato de potasio, seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo, seguido por extracción con acetato de etilo, lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 4.12 g de 4-[2-tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-1 -i l]-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 30 Bajo una atmósfera de nitrógeno, a un líquido mezclado de 2.58 g de 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo en 50 mi de tolueno y 1 mi de agua se agregaron 956 mg de ácido ciclopropilbórico, 360 mg de fosfina de triciclohexilo, 3.95 g de fosfato de tripotasio, y 140 mg de acetato de paladio, seguido por agitación a 110°C durante 1.5 horas. Se vertió la mezcla en un líquido mezclado de agua y acetato de etilo, y eliminaron los materiales insolubles mediante filtración. Se separó la capa acuosa, lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 1.38 g de 2-ciclopropil-4-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 31 Bajo una atmósfera de argón, a una solución de 3.45 g de 1-bromo-4-fluoro-2-(metoximetil)benceno en 20 mi de dimetilsulfóxido se agregaron 353 mg de acetato de paladio, 650 mg de 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, 4.4 mi de trietilamina, y 10 mi de metanol en este orden, y la atmósfera en el recipiente de reacción se sustituyó con monóxido de carbono, seguido por agitación a 70°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en un líquido mezclado de agua y acetato de etilo. Se separó la capa acuosa, lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 1.75 g de 4-fluoro-2-(metoximetil)benzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 32 A una solución de 2 g de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo en 60 mi de tetrahidrofurano se agregaron 1.83 g de 2-acetato de hidroxietilo y 3.56 g de tributilfosfina, y después 5.93 g de 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina se agregaron lento a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 20 minutos. Se entibió la mezcla a temperatura ambiente y agitó durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción en un líquido mezclado de agua y acetato de etilo. Se separó la capa acuosa, lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 2.4 g de 2-(2-acetoxietoxi)-4-fluorobenzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 33 A una solución de 2.4 g de 2-(2-acetoximetox¡)-4-fluorobenzoato de metilo en 48 mi de acetonitrilo se agregaron 1.36 g de tetrafluoroborato de nitronio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se enfrió con hielo el líquido de reacción, y agregaron 20 mi de 5% de solución tiosulfato sódico acuoso al mismo, seguido por agitación durante aproximadamente 10 minutos. Se vertió una mezcla de 150 mi de agua y 300 mi de acetato de etilo en el líquido mezclado y separó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 1 g de de 2-(2-acetoxietoxi)-4-fluoro-5-n¡trobenzoato de metilo.
Ejemplo de Preparación 34 A un líquido mezclado de 1.70 g de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol y 20.0 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron lento 450 mg de 60% de hidruro de sodio en porciones bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos y después agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriamiento con hielo de nuevo, se agregó un líquido mezclado de 2.00 g de 4-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo en 10.0 mi de ?,?-dimetilformamida al mismo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos y después de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Al líquido de reacción se agregó acetato de etilo y agua, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con agua, una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, y salmuera saturada, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 3.13 g de 2-metil-3-nitro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-1 -il]benzoato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 35 A un líquido mezclado de 1.69 g de 2,3-dícloro-7- metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo, 2.25 g de 2-amino-1-ciclopentiletanolparatoluensulfonato, y 33.8 mi de 1,4-dioxano se agregaron 4.27 mi de diisopropiletilamina, seguido por agitación a 100°C durante la noche. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 2.07 g de 3-cloro-2-[(2-ciclopentil-2-hidroxietil)amino]-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 36 A un líquido mezclado de 520 mg de 3-cloro-2-[(2-ciclo entil-2-oxoetil)amino]-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo y 11.3 mi de cloroformo se agregaron 4.00 mi de anhídrido trifluoroacético y 0.11 mi de ácido trifluoroacético, seguido por calentamiento y reflujo durante 6 horas. Se agregó acetato de etilo y una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 388 mg de 4-cloro-1 -ciclopentil-8-metilimidazo[1 ,2-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 37 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de carboxilato de cis-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclopentano de etilo y 50.0 mi de dietiléter se agregaron gota a gota a 1.04 M de solución de hidruro de diisobutilaluminio en hexano normal a -78°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó al líquido de reacción metanol para descomponer el hidruro de diisobutilaluminio en exceso, seguido por entibiar a temperatura ambiente. Se agregó al líquido de reacción una solución tartrato sódico de ( + )-potasio acuoso, seguido por extracción con dietiléter, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 7.20 g de cis-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclopentanocarbaldehido como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 38 Se agregaron 500 mg de 5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina a 100 mi de metanol, seguido por filtración. Se sometió el filtrado a una reacción utilizando un reactor de hidrogenación continuo (H-Cube (marca registrada); fabricado por ThalesNano) bajo la condición de CatCart (marca registrada), níquel de Raney (fabricado por ThalesNano), una velocidad de flujo de 0.5 ml/min, y una presión de 50 bar (Modo completo H2), y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 247 mg de 5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 39 A 500 mg de 5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]p!ridina-1 -carboxilato de tere-butilo se agregaron 1.5 mi de ácido trifluoroacético, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se vertió el líquido de reacción en agua con hielo, y neutralizó con 1 M de solución hidróxido sódico acuoso, después se agregó cloroformo al mismo, y separó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente para obtener 262 mg de 5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 40 A una mezcla de 1.0 g de ácido trans-4-(hidroximetil)ciclohexancarboxílico, 20 mi de N,N-dimetilformamida, 1.32 g de carbonato de potasio, y 0.24 g de yoduro de tetrabutilamonio se agregaron gota a gota 0.83 mi de bromuro de bencilo a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Se filtró el líquido de reacción y después se concentró el filtrado. Se agregó el residuo acetato de etilo y agua, y separó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua, una solución de cloruro de amonio acuosa saturada, una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, y salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó el solvente para obtener 1.70 g de carboxilato de trans-4-(hidroximetil)ciclohexano de bencilo.
Bajo un flujo de aire y nitrógeno, a una solución de 0.73 mi de cloruro de oxalilo en 13 mi de diclorometano se agregaron gota a gota un líquido mezclado de 1.23 mi de dimetilsulfóxido y 14 mi de diclorometano a -78°C. Primero, una solución de 1.70 g del carboxilato de trans-4-(hidroximetil)ciclohexano de bencilo obtenido en 20 mi de diclorometano se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a -78°C. Después de agitación a -78°C durante 0.5 horas, se agregó trietilamina a la misma a -78°C, seguido por agitación a -65°C durante 2 horas. Se entibió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se agregaron diclorometano y agua al mismo, y separó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua, 1 M de ácido clorhídrico, una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, y salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó el solvente para obtener 1.60 g de trans-4-formylciclohexanocarboxilato de bencilo.
A 1.60 g del trans-4-formilciclohexancarboxilato de bencilo obtenido se agregaron 20 mi de metanol a -15°C. Se agregaron 0.55 g de dihidrato de glioxal al mismo a -15°C, y 65 mi de una solución amoníaco acuoso saturado en etanol se agregaron adicionalmente gota a gota al mismo a -15°C. Se agitó la mezcla a -15°C durante 3 horas y después entibió a una temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. Se enfrió el líquido de reacción a -20°C, se agregaron acetato de etilo y agua al mismo, y separó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó el solvente. Se trituró el residuo con una mezcla de pentano normal y acetato de etilo (1:1) para dar un polvo, seguido por recolección mediante filtración y lavó con pentan normal para obtener 1.1 g de carboxilato de trans-4-(1 H-imidazol-2-il)ciclohexano de bencilo como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 41 A 70 mi de una solución de 1 -bencil-4-(pirrolidin-1 -il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina en benceno se agregó gota a gota una solución, 13 g de bromohidruro de 4-bromoacetilpiridina en 150 mi de benceno a 0°C durante 1 hora, seguido por agitación a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (diclorometano/metanol), y a lo obtenido se agregaron 1.86 g de 1 -bencil-3-[2-oxo-2-(piridin-4-il)etil]piperidina-4-ona 20 mi de ácido acético y 605 mg de acetato de amonio, seguido por calentamiento y reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y ajustó el pH a aproximadamente 9 con un 10% de solución de hidróxido sódico acuoso, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener 1.26 g de 5-bencil-2-(piridin-4-il )-4,5,6 ,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina.
Ejemplo de Preparación 42 A una solución de 630 mg de 5-cloro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en 6.30 mi de tetrahidrofurano se agregaron 609 mg de borohidruro de sodio, seguido por agitación durante 10 minutos. Después, una solución de 1.63 g de yodo en 3.78 mi de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a la misma a -10°C o bajo enfriamiento en un baño de hielo-acetona, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, después se entibió a temperatura ambiente, y agitó durante la noche. Después de diluir con cloroformo, una solución de cloruro de amonio acuosa saturada se agregó gota a gota a la misma. Se separó la capa acuosa y después se lavó la capa orgánica con una solución de sulfito de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro sódico acuoso saturado, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo normal) para obtener 480 mg de 5-cloro-3,3-d¡metilindolina como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 43 A un líquido mezclado de 360 mg de ácido 8-bromo-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico y 10 mi de metanol se agregaron 2 mi de ácido sulfúrico concentrado, seguido por agitación durante la noche bajo una condición de reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajustó el pH a aproximadamente 8 mediante la adición de una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, seguido por extracción con un líquido mezclado de cloroformo e isopropanol. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 320 mg de 8-bromo-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo un sólido de color anaranjado.
De la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 2, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 2-1 ao 2-11 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 3, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 3-1 a 3-32 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 4, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 4-1 a 4-20 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 5, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 5-1 a 5-19 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 6, el compuesto del Ejemplo de Preparación 6-1 se preparó, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 7, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 7-1 a 7-13 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 8, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 8-1 a 8-3 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 9, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 9-1 a 9-3 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 10, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 10-1 a 10-4 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 11, el compuesto del Ejemplo de Preparación 11-1 se preparó, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 12, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 12-1 a 12-13 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 13, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 13-1 a 13-14 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 14, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 14-1 a 14-5 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 19, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 19-1 a 19-4 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del Ejemplo de Preparación 26-1 se preparó, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 30, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 30-1 a 30-2 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 32, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 32-1 a 32-2 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 33, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 33-1 a 33-2 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 39, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 39-1 a 39-2 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo 1, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 44-1 a 44-2 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo 2, el compuesto del Ejemplo de Preparación 45 se preparó, de la misma manera como el método del Ejemplo 10, los compuestos de los Ejemplos de Preparación 46-1 a 46-2 se prepararon, de la misma manera como el método del Ejemplo 12, el compuestos de Ejemplo de Preparación 47 se preparó, de la misma manera como el método del Ejemplo 13, y el compuestos de Ejemplo de Preparación 48 se preparó, cada uno de los cuales se preparó utilizando el material de inicio correspondiente. Las estructuras y los datos fisiológicos de los compuestos del Ejemplo de Preparación se muestran en las Tablas más adelante.
Ejemplo 1 A una mezcla de 150 mg de ácido 4-oxo-1 -propil-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico, se agregaron 165 mg de dihidrocloruro de 1 -metil-2-fenilp¡peraz¡na, 0.24 mi de trietilamina, 112 mg de 1 -hidroxibenzotriazol, y 2.25 mi de ?,?-dimetilformamida, 158 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Se agregó al líquido de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y salmuera saturada, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 95/5 a 90/10). Se trituró el sólido obtenido con una mezcla de etanol y diisopropiléter para dar un polvo. Se recolectó el precipitado mediante filtración, lavó con diisopropiléter, y secó bajo presión reducida para obtener 197 mg de 7-[(4-metil-3-fenílpiperazin-1 - il)carbonil]-1 -propil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un polvo de color blanco.
Ejemplo 2 A una mezcla de 125 mg de ácido 4-oxo-1 -propil-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico, 73 mg de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 0.26 mi de diisopropiletilamina, y 3 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron 262 mg de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1 a 95/5). Se lavó el sólido obtenido con 2 mi de metanol caliente para obtener 159 mg de 7-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilcarbonil)-1-propil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color blanco.
Ejemplo 3 A una mezcla de 90 mg de ácido 1 -ciclopentil-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-carboxílico, 0.18 mi de düsopropiletilamina, y 5.4 mi de diclorometano se agregaron 162 mg de hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfonio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 97/3). Se calentó el sólido obtenido y lavó con 3 mi de acetato de etilo y 15 mi de hexano normal para obtener 183 mg de 1 -ciclopentil-7-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilcarbonil)-8-metilimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color blanco.
Ejemplo 4 A una mezcla de 403 mg de 7-[(5-cloro-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)carbonil]-1 -(4-metoxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona y 10 mi de diclorometano se agregaron 2.9 mi de 1 M de solución tribromuro de boron en diclorometano, seguido por agitación a la misma temperatura durante 16 horas. Se vertió el líquido de reacción en hielo-agua, seguido por agitación durante 5 minutos y extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó el solvente. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 97/3) y después purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/0.01 % de solución ácido fórmico acuoso). Se calentó el sólido obtenido y lavó con un solvente mezclado de 3 mi de metanol y 1 mi de agua para obtener 18 mg de 7-[(5-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)carbonil]-1 -(4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color blanco.
Ejemplo 5 Se agitó una mezcla de 160 mg de 3-cloro-2-hidrazina-7-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo, 103 mg de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído, y 4 mi de ácido acético a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se agregó a la mezcla de reacción 120 mg de acetato de cobre(ll), seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. Se agregó la mezcla de reacción a 20 mi de agua a temperatura ambiente, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida. Se agregaron al sólido obtenido 2 mi de agua y 2 mi de ácido clorhídrico concentrado, seguido por agitación a 110°C durante 3.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración, lavó con agua, y después secó bajo presión reducida. Una cantidad de 0.5 mi se tomó de una mezcla del sólido obtenido y 6 mi de ?,?-dimetilformamida, y una mezcla de 12.6 mg de 1 -piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 14 µ? de trietilamina, 6.8 mg de 1 -hidroxibenzotriazol , y 0.5 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron a la misma. Además, 14 mg de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida se agregaron a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al líquido de reacción agua, seguido por extracción con cloroformo. Se evaporó el solvente de la capa orgánica, y purificó el residuo obtenido mediante HPLC preparativa (metanol/0.1 % de solución de ácido fórmico acuoso) para obtener 5.2 mg de -(3-cloro-4-hidroxifenil)-8-metil-7-[(1 -piridin-4-il-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)carbonil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona.
Ejemplo 6 A una mezcla de 8.2 mg de ácido 4-oxo-1 -propil-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico, se agregaron 1.6 mg de 3-cloroanilina, 4.1 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 8.4 µ? de trietilamina, y 1 mi de N,N-dimetilformamida 100 mg de PS-Carbodiimida (Biotage AB), seguido por agitación a 60°C durante la noche. Se agregaron a la mezcla de reacción 50 mg de MP-Carbonato (Biotage AB) y 50 mg de PS-lsocianato (Biotage AB) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante HPLC preparativa (metanol/0.1 % de solución de ácido fórmico acuoso) para obtener 0.87 mg de N-(3-clorofenil)-4-oxo-1 -propil-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxamida.
Ejemplo 7 Bajo una atmósfera de argón, a una mezcla de 320 mg de 8-bromo-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo, 11.8 mg de acetato de paladio, 30.4 mg de fosfina de triciclohexilo, 333 mg de fosfato de tripotasio, 6.40 mi de tolueno, y 100 µ? se agregó agua, 81.0 mg de ácido ciclopropilbórico, seguido por agitación a 110°C durante 2 días. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó al residuo obtenido agua y 1 M de ácido clorhídrico para ajusfar el pH a aproximadamente 3, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida.
Se agregaron al residuo 5.00 mi de metanol, 5.00 mi de tetrahídrofurano, y 5.00 mi de 1 de solución hidróxido sódico acuoso, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y después se agregó 1 de ácido clorhídrico al mismo para ajustar el pH a aproximadamente 3. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración para obtener 95.0 mg de una mezcla de ácido 8-ci cío propi ?-4-???-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[ ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico y ácido 8-bromo-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico como un sólido de color amarillo.
A un líquido mezclado de 95.0 mg de una mezcla de ácido 8-cicloprop i ?-4-???-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico y ácido 8-bromo-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico, 39.0 mg de isoindolina, 190 µ? de diisopropiletilamina, y 1.50 mi de N,N-dimetilformamida se agregaron 156 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al líquido de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (metanol/0.1 % de solución de ácido fórmico acuoso) para obtener 24.8 mg de 8-ciclopropil-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol- 2-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color marrón pálido. Ejemplo 8 A un líquido mezclado de 150 mg de 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -( tetra hidro-2H-tiopi ra n-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona y 10.0 mi de diclorometano se agregaron un líquido mezclado de 115 mg de 75% de ácido metacloroperbenzoico y 5.00 mi de diclorometano bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora, entibió a temperatura ambiente, y después se agitó durante 2 horas. Una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado se agregó al mismo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10). Se agregaron al sólido obtenido 2.00 mi de metanol y 2.00 mi de 4 M de solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, seguido por agitación durante 0.5 horas, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 75.3 mg de 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-1 -[(1 ,1 -dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona hidrocloruro como un sólido incoloro.
Ejemplo 9 A un líquido mezclado de 170 mg de 7-( 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetra hidro-2H-tiop¡ ra n-4- il metil )[ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-4(5H)-ona y 11.3 ml de diclorometano se agregaron un líquido mezclado de 85.0 mg de 75% de ácido metaclorobenzoico y 5.70 ml de diclorometano bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora, entibió a temperatura ambiente, y agitó durante 2 horas. Una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado se agregó al mismo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10) para obtener 26.4 mg de 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1-[(1-oxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color amarillo.
Ejemplo 10 A una mezcla de 0.355 g de 1 -[cis-2-(bencilooxi)ciclopentil]-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona y 50.0 ml de etanol se agregaron 142 mg de 10% de paladio en carbono (50% de humedad), seguido por agitación durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol=97/3 a 90/10) para dar un polvo de 2-propanol, de esta manera obteniendo 114 mg de 7-(1 ,3-dihidro- 2H-isoindol-2-ilcarbonil)-1-[cis-2-hidroxiciclopentil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido incoloro.
Ejemplo 11 Una solución mezclada de 60 mg de 7-[(5-cloro-2,3-dihidro- 1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -[ciclopropil(hidroxi)metil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona y 3 mi de diclorometano se enfrió a -70°C, y 100 µ? de trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre se agregaron al mismo, seguido por entibiado lento a -20°C durante 4 horas. El líquido de reacción se regresó a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se agregó al líquido mezclado una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y cloroformo, seguido por extracción con cloroformo, lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía " de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 97/3). Se agregaron al sólido obtenido 4 mi de metanol, seguido por entibiado y lavado. Se recolectó el precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 31 mg de 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol- 1 -il)carbonil]-1 -[ciclo propil(fluoro)metil]-8-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color blanco.
Ejemplo 12 A una solución mezclada de 100 mg de 7-[(5-cloro-2,3- dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -[c¡clopropil(hidroxi)metil]-8-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-4(5H)-ona y 5 mi de diclorometano se agregaron 113 mg de peryodinano de Dess-Martin bajo enfriamiento con hielo. El líquido mezclado de reacción se regresó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas. Se agregó al líquido mezclado de reacción una solución de tiosulfato sódico acuoso saturado y cloroformo, seguido por agitación durante un periodo de tiempo, y después se extrajo con cloroformo, y lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 97/3). Se agregaron al sólido obtenido 4 mi de metanol para dar un solvente mezclado, seguido por entibiado y lavado. Se recolectó el precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 36 mg de 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-1-( cid opro pilca rbonil)-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color piel.
Ejemplo 13 A una mezcla de 150 mg de ácido 1 -(4,4-difluorociclohexil)-8-metil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-7-carboxílico, 62.5 mg de 5-fluoroindolina, 0.25 mi de diisopropiletilamina, y 3 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron 146 mg de TBTU, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al líquido de reacción agua y una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 95/5). Se lavó el sólido obtenido con una solución mezclada de dietiléter caliente y hexano normal para obtener 108 mg de 1 -(4,4-difluorociclohexil)-7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quirtoxalin-4(5H)-ona.
A una mezcla de 106 mg de 1 -(4,4-difluorociclohexil)-7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1 mi de metanol, y 1 mi de tetrahidrofurano se agregaron 55 µ? de 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida. Se trituró el residuo obtenido con una mezcla de acetato de etilo, dietiléter, y hexano normal para dar un polvo, y agitó la suspensión durante 30 minutos. Recolectó el sólido mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 97 mg de hidrocloruro de 1 -(4,4-difluorociclohex¡l)-7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color amarillo.
Ejemplo 14 Se purificaron 100 mg de 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua = 35/65) utilizando CHIRALCEL (marca registrada) columna semi-preparativa de OJ-RH, diámetro de partícula 5 pm, diámetro interno 20 mm, y longitud de columna 150 mm (Daicel Chemical Industries, Ltd.)- Como un compuesto de alta polaridad, se obtuvieron 34 mg de (-)-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-one y como un compuesto de baja polaridad, obtuvieron 37 mg de ( + )-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona.
A una mezcla de 34 mg de (-)-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1 mi de metanol, y 2 mi de tetrahidrofurano se agregaron 30 µ? de 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida. Se trituró el residuo obtenido con 1 mi de acetato de etilo para dar un polvo, y agitó la suspensión durante 30 minutos. Se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con acetato de etilo, y después secó bajo presión reducida para obtener 34 mg (>99% ee) de hidrocloruro de (-)-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡ lea rbon¡l)-8-met¡ 1-1 -(tetra hidro-2H-p¡ran-3-M)¡m¡dazo[1 ,5- a]qu¡noxal¡n-4(5H)-ona como un sólido de color blanco.
A una mezcla de 37 mg de ( + )-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbon¡l)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-¡l)im¡dazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona en 1 mi de metanol y 2 mi de tetrahidrofurano se agregaron 32 µ? de 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, lavó con acetato de etilo, y después secó bajo presión reducida para obtener 24 mg (>99% ee) de hidrocloruro de (+)-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color blanco.
Ejemplo 15 A una mezcla de 560 mg de 1 -[cis-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclopentil]-7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metilimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona y 20.0 mi de metanol se agregaron 0.2 mi de ácido clorhídrico concentrado, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y después, se disolvió el residuo en agua. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado a la misma para ajustar el pH a aproximadamente 5, seguido por extracción con un solvente mezclado de cloroformo/metanol = 4/1 , se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después evaporó el solvente. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 97/3-90/10) para dar un polvo del 2-propanol, de esta manera obteniendo 333 mg de 7-(1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-il carbón ¡l)-1-[c¡ s-2-hidroxic¡ clopentil]-8-metilimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido incoloro. Ejemplo 16 Se enfrió una solución mezclada de 87 mg de 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -(trans-4-hidroxi ciclo hexil)-8-metilimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona y 2.8 mi de diclorometano a -70°C, y agregaron 48 µ? de trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre a la misma, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó al líquido mezclado de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado y cloroformo, seguido por extracción con cloroformo, y lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después, se evaporó el solvente y purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 97/3). Se agregaron al sólido obtenido 1.5 mi de metanol, y después entibió y agitó a temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 7 mg de 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -( ciclo hex-3-en-1 -il)-8-metilimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona como un sólido de color blanco.
Ejemplo 17 Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 132 mg de 5-fluoroindolina en 1 mi de diclorometano se agregaron 0.68 mi de 1.8 M de solución de trimetilaluminio en tolueno a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas (solución A).
Bajo un flujo de aire y nitrógeno, a una solución de 132 mg de 8-(2-acetoxietoxi)-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalina-7-carboxilato de metilo en 3.3 mi de tolueno se agregó la solución A anterior, seguido por agitación a 70°C durante 8 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción 0.5 M de ácido clorhídrico, y se vertió una mezcla de 10 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo en el líquido mezclado. Se ajustó el pH a aproximadamente 10 con 28% de amoníaco acuoso, y eliminaron los materiales insolubles mediante filtración. Se separó la capa acuosa, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 90/10). Se suspendió el polvo obtenido en un líquido mezclado de 0.6 mi de metanol y 0.4 mi de tetrahidrofurano, y agregaron 0.3 mi de 4 M de solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se recolectó el polvo obtenido mediante filtración, lavó con metanol y después secó bajo presión reducida para obtener 44 mg de hidrocloruro de 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-(2-hidroxietoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-one como un sólido de color blanco.
Ejemplo 18 A 676 mg de carboxilato de trans-4-{7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-1 -il}ciclohexano de bencilo se agregó 6.7 mi de metanol y 1.5 mi de una solución de 3 M de hidróxido de sodio acuoso, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó 1 M de ácido clorhídrico al mismo, y recolectó el precipitado mediante filtración y lavó con agua. Se secó con aire el sólido obtenido, suspendió en cloroformo, recolectó mediante filtración, y secó bajo presión reducida para obtener 485 mg del ácido trans-4-{7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1 ,5-a]quinoxalin-1-il}ciclohexanocarboxílico como un sólido de color blanco.
De la misma manera como en los métodos de los Ejemplos 1 a 18, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 19 a 531. Las estructuras, datos fisicoquímicos, y los métodos de preparación de los compuestos de Ejemplo se muestran en las Tablas a continuación con los Ejemplos No. 1 a 18.
[Tabla 1] [Tabla 2] [Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] ?? [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 31] [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37] [Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46] [Tabla 47] [Tabla 49] ?? [Tabla 51] [Tabla 52] [Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58] [Tabla 59] [Tabla 60] [Tabla 61] [Tabla 62] [Tabla 63] [Tabla 64] [Tabla 65] [Tabla 66] [Tabla 67] [Tabla 68] [Tabla 69] [Tabla 70] [Tabla 71] [Tabla 73] [Tabla 74] [Tabla 75] [Tabla 76] [Tabla 77] [Tabla 78] [Tabla 79] [Tabla 80] [Tabla 81] [Tabla 82] [Tabla 83] [Tabla 84] [Tabla 85] [Tabla 86] [Tabla 87] [Tabla 88] ?? ?? [Tabla 91] [Tabla 92] [Tabla 93] [Tabla 94] [Tabla 95] [Tabla 96] [Tabla 97] [Tabla 98] [Tabla 99] [Tabla 100] [Tabla 101] [Tabla 102] [Tabla 103] [Tabla 104] [Tabla 105] [Tabla 106] [Tabla 107] [Tabla 108] [Tabla 109] [Tabla 110] [Tabla 111] [Tabla 112] [Tabla 113] [Tabla 114] [Tabla 115] 5 [Tabla 116] [Tabla 117] [Tabla 118] [Tabla 119] [Tabla 120] [Tabla 121] [Tabla 122] ? 5 [Tabla 123] ?? [Tabla 125] [Tabla 126] [Tabla 127] [Tabla 128] [Tabla 129] [Tabla 130] [Tabla 131] [Tabla 132] [Tabla 133] [Tabla 134] [Tabla 135] [Tabla 136] Ej Estructura 531 [Tabla 137] [Tabla 138] [Tabla 139] Ej Datos MP i ESI+: 429 RMN-DMSO-d6: : 1.70-1.94 (3H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.37 14 (3H, s), 3.40-3.55 (1H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 3.94-3.98 (1H, 14 (a) m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.23-7.34 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, s), 11.46 (1H, s) ESI+: 429 RMN-DMSO-d6:: 1.70-1.94 (3H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.37 14 (3H, s), 3.40-3.55 (1H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 3.94-3.98 (1H, 14 (b) m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.23-7.34 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, s), 11.46 (1H, s) ESI+: 429 RMN-DMSO-de:: 1.67-1.69 (2H, m), 1.80-2.20 (3H, m), 2.36 (3H, s), 3.95-4.10 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.55-4.69 (1H, m), 15 15 4.85-4.88 (3H, m), 7.22-7.32 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.02 (1H, s), 11.38 (1H, s) Df: 301-302°C (dec.) ESI+: 459, 461 RMN-DMSO-de: : 1.69-1.83 (1H, m), 2.17-2.72 (8H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 3.72-3.78 (2.6H, m), 4.21 (0.4H, br), 5.76 16 16 (0.2H, br), 5.79-5.85 (2H, m), 6.90 (0.2H, br), 7.25-7.37 (2.8H, m), 7.79 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.14-8.17 (0.8H, m), 11.46 (1H, s) ESI+: 493 RMN-DMSO-de: 1.9-2.15 (4H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 7.05 17 17 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.1-8.2 (1H, m), 11.45 (1H, s) ESI+: 505, 507 RMN-DMSO-d6:: 1.62-1.79 (4H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.24 (0.6H, s), 2.30-2.43 (3.4H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.72-3.82 (1.6H, m), 18 18 4.15-4.27 (0.4H, m), 5.62-5.72 (0.2H, m).6.86-6.96 (0.2H, m), 7.24 (1H, s), 7.27-7.33 (0.8H, m), 7.36 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.12-8.18 (0.8H, m), 11.4 (1H, s), 12.0-12.1 (1H,s) [Tabla 140] [Tabla 141] [Tabla 142] [Tabla 143] [Tabla 144] [Tabl a 1 45] Ej Datos MP ESI+: 443 RMN-DMSO-d6: 1.93-2.04 (4H, m), 2.15-2.39 (6H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.64-4.19 (7H, m), 5.60 (0.3H, br), 6.63 75 2 (0.3H, br), 7.05-7.25 (2.7H, m), 7.88-7.89 (2H, m), 8.03-8.06 (0.7H, m), 11.48 (1 H, s) pf: 282-284°C ESI+: 447 RMN-DMSO-d6: 1.82-2.09 (4H, m), 2.18-2.46 (3H, m), 3.06-3.21 (2H, m), 3.39-4.04 (6.6H, m), 4.23 (0.4H, br), 76 2 5.67 (0.2H, br), 6.68 (0.2H, br), 7.01-7.31 (2.8H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.10-8.22 (0.8H, m), 11.49 (1 H, s) pf: 297-298°C ESI+: 463, 465 RMN-DMSO-d6: 1.88-2.08 (4H, m), 2.18-2.48 (3H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 3.71-3.83 (1.6H, m), 77 3.83-3.93 (1 H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.22 (0.4H, br), 5.67 2 (0.2H, br), 6.90 (0.2H, br), 7.16-7.32 (1.8H, m), 7.37 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.10-8.22 (0.8H, m), 11.45 (1H, s) pf: 265-266°C ESI+: 474 RMN-DMSO-d6: 1.89-2.05 (4H, m), 2.33-2.40 (3H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.49-4.25 (7H, m), 6.33 (0.1 H, br), 7.31 78 2 (1 H, s), 7.55-7.57 (1 H, m), 7.88-8.02 (3H, m), 8.93 (0.9H, s amp), 1 1.51 (1H, s) pf: 301-304°C ESI+: 497 RMN-DMSO-d*: 1.90-2.05 (4H, m), 2.32-2.40 (3H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 3.64-4.21 (7H, m), 5.71 (0.2H, br),7.30 79 2 (1 H, s amp), 7.45-7.53 (2H, m), 7.90 (2H, s amp), 3.46 (0.8H, s amp), 1 1.52 (lH, s) pf: 276-277°C ESI+: 536 RMN-DMSO-d6: 1.90-2.04 (4H, m), 2.33-2.38 (3H, m), 2.61-2.67 (6H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.34-4.15 (7H, m), 80 2 5.87 (0.3H, br), 7.28 (1 H, br s), 7.45-7.65 (2H, m), 7.88-7.89 (2H, m), 8.36 (0.7H, br), 11.50 (1 H, s) Pf: 209-212°C [Tabl a 1 46] Ej Datos MP 81 ESI+: 498 2 82 ESI+: 443 2 83 ESI+: 457 2 84 ESI+: 473 2 85 ESI+: 472 2 86 ESI+: 445 2 87 ESI+: 446 2 ESI+: 442 RMN-DMSO-de: 0.98 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.26-1.36 (2H, m), 1.48-1.56 (1 H, m), 1.71-1.86 (4H, m), 2.17-2.20 (2H, m), 88 2.39 (3H, s), 3.51-3.57 (1 H, m), 4.51 (2H, s), 4.89 (2H, s), 2 7.23-7.34 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1 H, s), 12.02 (1 H, s amplio) Pf: 318-321 *C ESI+: 415 RMN-DMSO-d6: : 2.38 (3H, s), 2.40-2.50 (2H, m), 3.91 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.16-4.23 (2H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.52 (2H, 89 3 s), 4.89 (2H, s), 7.23-7.34 (4H, m), 7.41 (1 H, d, J= 8.0Hz), 7.92 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 11.54 (1H, s) pf: 270°C (dec.) ESI+: 414 RMN-DMSO-ds: : 1.72-1.83 (4H, m), 2.13-2.27 (4H, m), 2.39 (3H, s), 4.05-4.12 (1 H, m), 4.51 (2H, s), 4.89 (2H, s), 90 3 7.24-7.34 (4H, m), 7.41-7.43 (1 H, m), 7.99 (1 H, s), 12.01 (1 H, s) pf: 318T: (dec.) ESI+: 462, 464 RMN-DMSO-d6: 1.70-1.82 (4H, m), 2.11-2.36 (7H, m), 2.76-2.92 (2H, m), 3.49-3.52 (1 H, m), 3.92-4.12 (2H, m), 91 3 4.40-4.95 (2H, m), 6.98-7.38 (4H, m), 7.94-7.98 (1 H, m), 11.95 (1 H, s) pf: 236-237¾ [Tabla 147] [Tabla 148] [Tabla 149] [Tab l a 1 50] Ej Datos MP 113 ESI+: 529, 531 5 114 ESI+: 486 5 115 ESI+: 530 5 116 ESI+: 577 5 117 ESI+: 591 5 118 ESI+: 543 5 119 ESI+: 528 5 120 ESI+: 530 5 121 ESI+: 564, 566 5 122 ESI+: 486 5 123 ESI+: 533 5 124 ESI+: 547 5 125 ESI+: 561 5 126 ESI+: 499 5 127 ESI+: 484 5 128 ESI+: 502 5 129 ESI+: 486 5 130 ESI+: 520, 522 5 131 ESI+: 520, 522 5 132 ESI+: 396, 398 6 133 ESI+: 396, 398 6 134 ESI+: 410, 412 6 35 ESI+: 363 6 136 ESI+: 410, 412 6 137 ESI+: 390 6 138 ESI+: 392 6 139 ESI+: 404 6 [Tabl a 1 51 ] Ej Datos MP 140 ESI+: 445 6 141 ESI+: 328 6 142 ESI+: 340 6 143 ESI+: 356 6 144 ESI+: 370 6 145 ESI+: 390 6 146 ESI+: 423 6 147 ESI+: 417 6 148 ESI+: 383 6 149 ESI+: 372 6 150 ESI+: 454 6 151 ESI+: 388 6 152 ESI+: 362 6 153 ESI+: 396, 398 6 154 ESI+: 396, 398 6 155 ESI+: 491 6 156 ESI+: 452 6 157 ESI+: 402 6 158 ESI+: 376 6 159 ESI+: 390 6 160 ESI+: 406 6 161 ESI+: 420 6 162 ESI+: 420 6 163 ESI+: 433 6 164 ESI+: 452 6 165 ESI+: 374 6 166 ESI+: 406 6 [Tabl a 1 52] Ej Datos MP 167 ESI+: 406 6 168 ESI+: 422, 424 6 169 ESI+: 456 6 170 ESI+: 456 6 171 ESI+: 456 6 172 ESI+: 418 6 173 ESI+: 448 6 174 ESI+: 462 6 175 ESI+: 492 6 176 ESI+: 418 6 177 ESI+: 418 6 178 ESI+: 464 6 179 ESI+: 465 6 180 ESI+: 479 6 181 ESI+: 416 6 182 ESI+: 430 6 183 ESI+: 412 6 184 ESI+: 432 6 185 ESI+: 432 6 186 ESI+: 445 6 187 ESI+: 444 6 188 ESI+: 445 6 189 ESI+: 465, 467 6 190 ESI+: 445 6 191 ESI+: 418 6 192 ESI+: 416 6 193 ESI+: 418 6 [Tabla 153] [Tabla 154] [Tabl a 1 55] Ej Datos MP ESI+: 487 RMN-DMSO-de: 1.29-1.38 (1H, m), 1.48-1.58 (2H, m), 1.69- 1.78 (3H, m), 1.86-1.90 (2H, m), 2.18-2.21 (2H, m), 220 2 2.70- 5.30 (11 H, m), 6.94-7.55 (6H, m), 7.96 (1 H, s), 11.39-11.51 (1 H, m) pf: 215t÷ (dec.) ESI+: 514 RMN-DMSO-d«: 1.90-2.05 (4H, m), 2.37-2.39 (3H, m), 2.81-2.84 (1.2H, m), 2.98-3.00 (2.8H, m), 3.55-4.00 (9H, m), 221 4.48-4.51 (2H, m), 4.86 (2H, s), 6.88-6.96 (1.7H, m), 2 7.09-7.10 (0.3H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.87-7.88 (1 H, m), 7.92-7.93 (1H, m), 111.46-11.48 (1H, m) pf: 225t (dec.) ESI+: 555 RMN-DMSO-d6: 1.90-2.05 (4H, m), 2.38 (1.5H, s), 2.40 (1.5H, s), 3.65-3.73 (2H, m), 3.87-3.87 (3H, m), 4.40 (1 H, s), 4.65 (1 H, s), 4.74 (1 H, s), 5.02 (1 H, s), 7.07 (0.5H, dd, J = 222 8.0, 8.0 Hz), 7.13 (0.5H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.25-7.31 2 (1.5H, m), 7.45 (0.5H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (0.5H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (0.5H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (0.5H, s), 7.88 (0.5H, s), 7.91 (0.5H, s), 7.93 (0.5H, s), 11.49-11.50 (1 H, m) pf: 313t: (dec.) ESI+: 463, 465 RM -DMSO-d6: 1.89-2.04 (4H, m), 2.29-2.40 (3H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.77-4.00 (5H, m), 223 2 5.58 (0.2H, br), 6.99-7.32 (3H, m), 7.89-7.94 (2H, m), 8.19 (0.8H, br s), 11.57 (1 H, s) pf: 188-189°C ESI+: 460 RMN-DMSO-dé: 1.91-2.05 (4H, m), 2.29 (0.6H, s), 2.40 (2.4H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.65-3.72 (2.6H, m), 3.75-3.79 (1.6H, m), 3.86 (2.4H, s), 3.97-4.00 (3H, m), 4.16-4.23 224 2 (0.4H, m), 6.36 (0.2H, br), 6.80-6.85 (1 H, m), 7.27-7.32 (1 H, m), 7.90-7.94 (1 H, m), 8.02-8.05 (1 H, m), 8.82 (0.8H, m), 11.65 (1 H, s) Pf: 232-233°C [Tabla 156] [Tabla 157] [Tabl a 1 58] Ej : Datos MP ESI+: 429 RMN-DMSO-d6: 2.09 (1.5H, s), 2.29 (1.5H, s), 2.38-2.51 (5H, m), 3.89-3.93 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.40-4.47 236 (2H, m), 4.52 (lH,s amplio), 4.84 (1 H, br s), 4.89 (lH,s amplio), 2 7.04-7.12 (1.5H, m), 7.17-7.24 (1.5H, m), 7.26 (lH,s amplio), 7.86-7.87 (1 H, m), 7.95 (lH,s amplio), 11.49-11.50 (1H, m) Pf: 270-272°C (dec.) ESI+: 433 RMN-DMSO-d6: 2.23-2.55 (5H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.75-3.80 (1.6H, m), 3.88-3.92 (2H, m), 4.15-4.23 (2.4H, m), 237 4.39-4.46 (1 H, m), 5.65 (0.2H, br), 6.68 (0.2H, br), 7.05-7.27 3 (2.8H, m), 7.84 (1.0H, s), 7.96 (1.0H, s), 8.15-8.18 (0.8H, m), 11.49 (1 H, s) pf: 186-188?) ESI+: 444 RMN-DMSO-de: 1.91-2.05 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.27 (3H, 238 s), 3.14 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.64-4.17 (7H, m), 7.21 (1 H, s), 2 7.60 (2H, br s), 7.82 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 11.5 (1 H, s) pf: 313-315°C ESI+: 508, 510 RMN-DMSO-de: 1.90-2.04 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.15-3.19 239 (2H, m), 3.64-4.00 (5H, m), 4.20 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 13 (1 H, s), 7.79-7.80 (2H, m), 7.89-7.90 (1 H, m), 7.94 (1 H, s), 11.45 (1 H, s) ESI+: 448, 450 RMN-DMSO-de: 1.73-1.82 (4H, m), 2.15-2.25 (7H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.74-3.79 (1.6H, m), 4.06-4.22 (1.4H, m), 240 13 5.61 (0.2H, br), 6.84 (0.2H, br), 7.30-7.37 (2.8H, m), 8.01 (1.0H, s), 8.14-8.17 (0.8H, m), 12.10 (1.0H, s) pf: 218-220°C ESI+: 430 RMN-DMSO-d6: 2.08 (1.5H, s), 2.30 (1.5H, s), 2.39-2.40 (3H, m), 2.46-2.52 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 241 4.23-4.25 (2H, m), 4.47-4.52 (3H, m), 4.84 (1 H, s), 4.90 (1 H, 2 s), 7.04-7.24 (3H, m), 7.31-7.32 (1 H, m), 7.94 (1 H, s), 12.08-12.09 (1 H, m) P : 311°C (dec.) [Tabla 159] [Tabla 160] [Tab l a 1 61 ] Ej Datos MP ESI+: 483, 485 RMN-DMSO-de: 1.84-2.07 (4H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 3.79-3.93 (3H, m), 3.93-4.04 (1.66H, m), 4.13-4.45 (0.34H, m), 5.76-5.86 (0.17H, m), 6.86-6.96 254 2 (0.17H, m), 7.27-7.35 (0.83H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (1 H, s), 8.08-8.18 (0.83H, m), 11.66-11.82 (1 H, m) pf: 352t(dec.) ESI+: 445 RMN-DMSO-d6: 1.74-1.82 (4H, m), 2.12-2.40 (7H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.66 (0.6H, br), 3.74-3.78 (1.6H, m), 3.87 255 (2.4H, br), 4.06-4.20 (1.4H, m), 6.37 (0.2H, m), 6.80-6.85 2 (1H, m), 7.29-7.35 (1 H, m), 8.01-8.04 (1 H, m), 8.82 (0.8H, m), 12.08-12.11 (1 H, m) pf: 263-265°C ESI+: 455 RMN-DMSO-d6: 0.60-0.64 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 1.72-1.86 (5H, m), 2.13-2.34 (7H, m), 3.12 (2H, t, J = 8.4 256 2 Hz), 4.06-4.17 (3H, m), 6.98 (0.1 H, br), 7.24 (1 H, s), 7.39 (0.9H, br), 7.59-7.74 (1 H, m), 7.92 (1 H, s), 12.01 (1 H, s) pf: 208-209°C ESI+: 447 RM -DMSO-de: 1.71-1.92 (3H, m), 2.18-2.39 (4H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.44-3.50 (1 H, m), 3.70-3.82 (3.6H, m), 257 3.94-3.97 (1H, m), 4.17-4.23 (1.4H, m), 5.68 (0.2H, br), 14 (a) 6.67-7.27 (3H, m), 7.86 (1 H, s), 7.87 (lH,s amplio), 8.14-8.18 (0.8H, m), 11.51 (1 H, s) pf: 185-188°C [ a ]D25 -50.9 (0.48 g/dL, metanol) ESI+: 447 RM -DMSO-de: 1.71 -1.92 (3H, m), 2.18-2.39 (4H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.44-3.50 (1 H, m), 3.70-3.82 (3.6H, m), 257 3.94-3.97 (1 H, m), 4.17-4.23 (1.4H, m), 5.68 (0.2H, br), 14 (b) 6.67-7.27 (3H, m), 7.86 (1H, s), 7.87 (1 H, br s), 8.14-8.18 (0.8H, m), 11.51 (1H, s) pf: 180-182?: [ a ]D25 +52.3 (0.33 g/dL, metanol) (lH,s amplio), [Tab l a 1 62] (lH,s amplio), (lH,s amplio), Ej Datos MP ESI+: 415 RMN-DMSO-de: 2.38 (3H, s), 2.39-2.51 (2H, m), 3.90 (2H, t, 258 J = 6.8 Hz), 4.15-4.23 (2H, m), 4.39-4.46 (1 H, m), 4.51 (2H, 14 (a) s), 4.88 (2H, s), 7.23-7.34 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 11.48 (1 H, s) pf: 180-182°C ESI+: 415 RMN-DMSO-d6: 2.38 (3H, s), 2.39-2.51 (2H, m), 3.90 (2H, t, 258 J = 6.8 Hz), 4.15-4.23 (2H, m), 4.39-4.46 (1 H, m), 4.51 (2H, 14 (b) s), 4.88 (2H, s), 7.23-7.34 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 11.48 (1 H, s) pf: 183T: (dec.) ESI+: 449, 451 RMN-DMSO-de: 2.24-2.50 (5H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 259 3.75-3.79 (1.6H, m), 3.86-3.94 (2H, m), 4.15^.23 (2.4H, m), 14 (a) 4.39-4.46 (1 H, m), 5.66 (0.2H, br), 6.87-7.37 (3H, m), 7.84 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.14-8.16 (0.8H, m), 11.49 (1 H, s) pf: 184-186°C ESI+: 449, 451 RMN-DMSO-d6: 2.24-2.50 (5H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 259 3.75-3.79 (1.6H, m), 3.86-3.94 (2H, m), 4.15-4.23 (2.4H, m), 4 (b) 4.39-4.46 (1 H, m), 5.66 (0.2H, br), 6.87-7.37 (3H, m), 7.84 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.14-8.16 (0.8H, m), 11 .49 (1 H, s) Pf: 183-185°C ESI+: 464, 466 RMN-DMSO-de: 1.85-2.15 (4H, m), 2.20-2.45 (3H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.63-3.84 (3.6H, m), 3.91 -4.10 (3H, m), 260 4.13-4.33 (0.4H, m), 5.51 -5.72 (0.2H, m), 6.72-6.94 (0.2H, 13 m), 7.18-7.49 (2.8H, m), 7.89 (1 H, s), 8.06-8.23 (0.8H, m), 12.09 (1 H, s) pf: 335-336<C ESI+: 482, 484 RMN-DMSO-d<;: 1.83-2.20 (4H, m), 2.21-2.46 (3H, m), 3.02-3.23 (2H, m), 3.56-4.37 (7H, m), 5.47-5.72 (0.2H, m), 261 1 7.34 (1 H, s), 7.38-7.56 (1H, m), 7.89 (1 H, s), 8.18-8.36 (0.8H, m), 12.13 (1 H, s) pf: 316-319X [Tabla 163] [Tabla 164] [Tabla 1 65] Ej Datos MP ESI+: 498, 500 274 13 pf: 230-233?: ESI+: 465 275 13 pf: 310¾ (dea) ESI+: 486 RMN-DMSO-d6: 0.52-0.55 (0.2H, m), 0.77-0.81 (1.8H, m), 0.93-1.07 (2H, m), 1.83-2.07 (4H, m), 3.12-3.18 (2H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.66 (0.6H, br), 3.76-3.85 (5.4H, m), 276 13 4.02-4.05 (2H, m), 4.15-4.38 (1H, m), 6.38 (0.2H, br), 6.79-6.83 (1 H, m), 7.19-7.26 (1 H, m), 7.40-7.51 (1H, m), 7.90-7.92 (1 H, m), 8.84 (0.8H, br), 11.54-11.57 (1H, m) pf: 241t (dec.) ESI+: 476 RMN-DMSO-de: 1 .88-2.11 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.59-3.67 (2.5H, m), 3.82-4.51 (10.5H, m), 6.57 (0.2H, br), 277 13 6.78-6.82 (1H, m), 7.06-7.31 (1 H, m), 7.57-7.62 (1 H, m), 7.91-7.99 (1H, m), 8.79 (0.8H, br), 11.48-11.50 (1H, m) pf: 237t (dec.) ESI+: 450 RMN-DMSO-d6: 1.72-1.82 (4H, m), 2.11-2.26 (4H, m), 2.40 278 (3H, s), 4.05-4.12 (1 H, m), 4.59 (2H, s), 4.97 (2H, s), 13 7.18-7.28 (2H, m), 7.31 (1 H, s), 7.99 (1H, s), 12.03 (1H, s) ESI+: 450, 452 RMN-DMSO-d6: 1 .80-2.10 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.55-3.70 (2H, m), 3.83-4.04 (3H, m), 4.19 (2H, t, J = 8.4 279 2 Hz), 6.88-7.02 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.60-7.79 (2H, m), 7.91-8.00 (2H, m), 11.71 (1H, s) pf: 275°C(dec.) ESI+: 449, 451 RMN-DMSO-de: 1.87-2.08 (4H, m), 3.55-3.92 (3H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 4.57 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.21-7.36 (3H, 280 2 m), 7.38 (1H, s), 7.42 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.91 (1H, s), 8.02 (1 H, s), 11.72 (1H, s) pf: 332tC(dec.) [Tabla 166] [Tabl a 1 67] Ej Datos MP ESI+: 496 RMN-DMSO-de: 0.63-0.91 (8H, m), 1.83-2.03 (6H, m), 3.13 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.55-3.61 (2H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 286 13 4.01-4.43 (4H, m), 7.20-7.60 (4H, m), 7.96 (1 H, s), 11.54 (1 H, s) pf: 310°C (dec.) ESI+: 416 RMN-DMSO-d6: 2.39 (3H, s), 2.44-2.54 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.23-4.24 (2H, m), 4.46-4.52 (3H, m), 4.89 (2H, 287 13 s), 7.24-7.35 (4H, m), 7.41-7.43 (1 H, m), 7.95 (1 H, s), 12.09 (1 H, s) pf: 223-224°C ESI+: 465 RMN-DMSO-d6: 1.89-2.05 (4H, m), 2.39 (3H, s), 3.08-3.12 (2H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.78-4.27 (5H, m), 5.54 (0.1 H, 288 13 br), 7.28 (1 H, s), 7.40-7.45 (1 H, m), 7.89-7.93 (2H, m), 8.09-8.14 (0.9H, m), 11.55 (1 H, s) pf: 287-288T; ESI+: 450 RMN-DMSO-d6: 1.72-1.82 (4H, m), 2.12-2.40 (7H, m), 3.08- 3.17 (2H, m), 3.77-3.81 (1.8H, m), 4.06-4.45 (1.2H, m), 289 13 5.54 (0.1 H, br), 7.33 (1H, s), 7.40-7.45 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.09- 8.14 (0.9H, m), 12.09 (1 H, s) pf: 210-212°C (dec.) ESI+: 481 , 483 RMN-DMSO-d6: 1.90-2.04 (4H, m), 2.30-2.39 (3H, m), 3.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.64-3.70 (2H, m), 3.79-4.27 (5H, m), 290 2 5.54 (0.1 H, br), 7.28 (1H, s), 7.51-7.53 (1 H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.07-8.09 (0.9H, m), 11.48-11.53 (1 H, m) pf: 292-294°C ESI+: 482, 484 RMN-DMSO-dé : 1.92-2.09 (4H, m), 2.33-2.40 (3H, m), 3.10 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.68-3.81 (3.6H, m), 3.97-4.24 (3.4H, m), 291 2 5.52 (0.2H, br), 7.33 (1 H, s), 7.51-7.53 (1 H, m), 7.89 (1 H, m), 8.07-8.09 (0.8H, m), 12.09 (1 H, s) pf: 309-311°C [Tabla 168] [Tabl a 1 69] Ej Datos MP ESI+: 458 RMN-DMSO-de: 1.88-2.15 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.67-2.90 (2H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.54-3.80 297 1 (3H, m), 3.84-4.10 (4H, m), 7.00-7.28 (5H, m), 7.83 (1H, s), 12.04 (1 H, s) Pf: 212-215°C ESI+: 461 RMN-DMSO-d6: 1.87-2.00 (4H, m), 2.22-2.36 (3H, m), 2.55 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.75-3.83 298 (2.6H, m), 3.95-3.98 (2H, m), 4.21 (0.4H, br), 5.66 (0.2H, 13 br), 6.69 (0.2H, br), 7.05-7.18 (2.8H, m), 7.79 (1 H, s), 8.14-8.17 (0.8H, m), 11.23 (1 H, s) pf: 177- 80°C ESI+: 444 RMN-DMSO-d6: 1.97-2.04 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.63-4.07 (5H, m), 4.17 (2H, t, J 299 = 8.4 Hz), 6.97-7.00 (1 H, m), 7.20 (1 H, s), 7.72-7.75 (2H, m), 7.78 (1 H, s), 11.55 (1 H, s) pf: 192°C (dec.) ESI+: 493, 495 RMN-DMSO-d6: 1.91-2.05 (4H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.55-3.85 (4H, m), 3.95-4.09 (4H, m), 4.53 (2H, s), 300 13 7.22-7.39 (3H, m), 7.90 (1 H, s), 8.06-8.18 (2H, m), 11.57 (1 H, s) pf: 298-301t (dea) ESI+: 477 RMN-DMSO-d6: 1.85-2.07 (4H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.32 (2H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.90-4.15 (5H, 301 13 m), 4.54 (2H, s), 7.00-7.36 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.08 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 11.59 (1H, s) pf: 301-304°C (dea) ESI+: 459 RMN-DMSO-d6: 1.85-2.07 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 3.95-4.20 (3H, m), 4.53 (2H, s), 4.54 (2H, s), 4.87 302 13 (2H, s), 7.22-7.45 (5H, m), 7.88 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 11.53 (1 H, s) pf: 261-264°C (dea) [Tabl a 1 70] Ej Datos MP ESI+: 429 RMN-DMSO-dí: 1.83-2.12 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.55-3.75 (2H, m), 3.79-4.07 (3H, m), 4.48 (2H, s), 4.59-5.05 (2H, m), 303 13 7.17-7.38 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.96-8.08 (2H, m), 10.68 (1H, s) pf: 183-186 : ESI+: 450 RMN-DMSO-d6: 1.87-2.14 (4H, m), 2.24 (1.26H, s), 2.37 (1.74H, s), 2.72-2.87 (1H, m), 2.87-3.00 (1H, m), 3.44-3.55 (1 H, m), 3.62-3.77 (2H, m), 3.88-5.10 (6H, m), 6.73 (0.42H, 304 2 d, J = 5 2 Hz), 6.99 (0.58H, d, J = 5.2 Hz), 7.18 (0.42H, s), 7.24 (0.58H, s), 7.32 (0.42H, d, J = 5.2 Hz), 7.41 (0.58H, d, J = 5.2 Hz), 7.82 (0.42H, s), 7.86 (0.58H, s), 12.04 (1H, s) pf: 216-219°C ESI+: 523 RMN-DMSO-d*: 1.82-2.17 (4H, m), 2.22-2.43 (3H, m), 305 2.56-2.88 (2H, m), 3.42-4.94 (12H, m), 5.81-6.11 (1 H, m), 2 7.11-7.48 (6H, m), 7.77-7.94 (1 H, m), 11.99 (1 H, m) pf: 223-225°C ESI+: 509, 511 RMN-DMSO-d6: 1.86-2.12 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.11-3.21 (2H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 3.92-4.04 (3H, m), 4.12-4.51 306 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.73-7.80 (1H, m), 7.80 (1 H, s), 13 7.87-7.90 (1H, m), 12.00 (1H, s) pf: 222-223°C ESI+: 471 RMN-DMSO-d6: 0.59-0.63 (2H, m), 0.87-0.91 (2H, m), 1.81-2.11 (5H, m), 2.27 (3H, s), 3.10-3.14 (2H, m), 3.67-3.74 307 2 (2H, m), 3.96-4.24 (5H, m), 7.24 (1 H, s), 7.37(1H, s amp), 7.56 (lH. s amp), 7.80 (1 H, s), 12.04 (1 H, s) pf: 210-212°C ESI+: 536, 538 RMN-DMSO-d6: 1.90-2.12 (4H, m), 2.72 (6H, s), 3.13 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.45-3.75 (4H, m), 3.84-4.17 (6H, m), 4.55-4.65 308 13 (1 H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.87 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J = 8.8 Hz) , 11.51 (1H, s) pf: 219-221°C (dea) [Tabla 171] Ej Datos MP ESI+: 520 RMN-DMSO-d6: 1.9-2.25 (4H, m), 2.71 (6H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-4.2 (5H, m), 4.61 (2H, s), 7.06 (1H, 309 t, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, s), 7.58 13 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 11.52 (1H, s) pf: 216-219°C (dec.) ESI+: 464, 466 RMN-DMSO-de: 1.89-2.05 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.15-3.19 (2H, m), 3.63-3.99 (5H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 7.16 (1H, s), 310 13 7.73-7.74 (1H, m), 7.79-7.80 (2H, m), 7.89 (1H, s), 11.41 (1H, s amplio), ?· 297 (dec.) ESI+: 543, 545 RMN-DMSO-d6: 1.94-2.07 (2H, m), 2.18-2.30 (9H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 311 13 7.23 (1H, s), 7.76-7.77 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.90-7.91 (1H, m), 12.03 (1H, s) Pf: 343 (dec.) ESI+: 495, 497 RMN-DMSO-d6: 2.26 (3H, s), 2.49-2.53 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.20-4.25 (4H, m), 4.47-4.54 312 13 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.79-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.91-7.92 (1H, m), 12.01 (1H, s) pf: 242-243°C ESI+: 509, 511 RMN-DMSO-de: 1.73-2.00 (4H, m), 2.26 (3H, s), 3.15-3.20 313 (4H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.75-4.25 (4H, m), 7.23 (1H, s), 13 7.78-7.79 (2H, m), 7.90-7.91 (1H, m), 12.01 (1H, s) pf: 218-220°C (dec.) ESI+: 471 RMN-DMSO-de: 0.60-0.64 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 1.74-1.99 (4H, m), 2.27-2.34 (4H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 314 3.48-3.54 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 13 4.13-4.58 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.38(1H, s amp), 7.58 (1H, s amp),7.80(1H, s), 12.04 (1H, s) pf: 204-206°C [Tabla 172] [Tabla 173] [Tabla 174] [Tabla 175] [Tabla 176] [Tabl a 1 77] Ej Datos MP ESI+: 454 NMR-DMSO-d6: 2.25(0.6H, s amp), 2.41 (2.4H, s), 3.23-3.42 (6H, m), 3.74-3.78 (1.6H, m), 4.08-4.38 (1 .4H, m), 5.59 342 13 (0.2H, br ), 6.60 (0.2H, br), 7.06-7.30 (2.8H, m), 7.72 (1 H, m), 8.15-8.18 (0.8H, m), 12.11 (1 H, br) Pf: 234-235°C ESI+: 463, 465 RM -DMSO-d6: 1.65-1.70 (2H, m), 1.85-2.20 (3H, m), 2.25-2.40 (3H, m), 3 11-3 15 (2H, m), 3.75-4.84 (5H, m), 343 15 5.63 (0.2H, br), 6.85 (0.2H, br), 7.20-7.37 (2.8H, m), 7.80 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.15-8.20 (0.8H, m), 11.40 (1 H, s) Pf: 238-240°C ESI+: 448 RMN-DMSO-de: 1.90-2.04 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.64-3.70 (2H, m), 3.87-3.99 (3H, m), 4.23 (2H, 344 13 t, J = 8.4 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.65-7.69 (2H, m), 7.80 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 11.43 (1 H, s) pf: 340°C (dec.) ESI+: 470, 472 RMN-DMSO-de: 2.25-2.40 (3H, m), 3.10-3.41 (6H, m), 3.73-3.77 (1.6H, m), 4.21 (0.4H, br), 4.32-4.40 (1 H, m), 5.60 345 13 (0.2H, br), 6.82 (0.2H, br), 7.30-7.38 (2.8H, s), 7.72 (1 H, s), 8.14-8.16 (0.8H, m), 12.12 (1 H, m) pf: 243 - 245°C ESI+: 515, 517 RMN-DMSO-d6: 2.27 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 346 3.25-3.42 (4H, m), 4.22 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.32-4.42 (1 H, 13 m), 7.23 (1 H, s), 7.64 (1 H, s), 7.78-7.79 (1 H, m), 7.91-7.92 (1 H, m), 12.05 (1 H, s) ESI+: 494, 496 RMN-DMSO-d6: 1.85-2.19 (4H, m), 2.99-3.44 (5H, m), 3 53-3.72 (2H, m), 3.72-3.96 (2.8H, m), 3.96-4 11 (2H, m), 347 13 4.37-4.68 (2.2H, m), 5.49-5.81 (0.2H, m), 6.61-7.00 (0.2H, m), 7.16-7.51 (2.8H, m), 7.94-8.25 (1.8H, m), 12.15 (1 H, s) pf: 98-201°C [Tabla 178] [Tabla 179] [Tabl a 1 80] Ej Datos MP ESI+: 450, 452 RMN-DMSO-d6: 0.28-0.40 (1 H, m), 0.54-0.85 (3H, m), 1.73-1.87 (1 H, m), 2.22 (0.6H, br s), 2.36 (2.4H, s), 3.06-3.24 (2H, m), 3.69-3.88 (1.6H, m), 4.22 (0.4H, br s), 359 13 4.51-4.63 (1H, m), 5.64 (0.2H, br s), 6.28 (0.8H, s), 6.86 (0.2H, s amp), 7.21-7.47 (2H, m), 8.09-8.23 (0.8H, m), 8.32 (1H, s), 12.13 (1 H, s) pf: 260-262? (dec.) ESI+: 434, 436 RMN-DMSO-d6: 0.32-0.36 (2H, m), 0.58-0.63 (2H, m), 1.33-1.42 (1 H, m), 2.23-2.38 (3H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 360 3.35-3.41 (2H, m), 3.73-3.77 (1.6H, m), 4.21 (0.4H, br), 5.61 13 (0.2H, br), 6.82 (0.2H, br), 7.24-7.37 (2.8H, m), 7.96 (1 H, s), 8.14-8.16 (0.8H, m), 12.06 (1 H, s) pf: 303-305^ 361 APCI/ESI+: 562 13 362 ESI+: 546 13 ESI+: 595, 597 RMN-DMSO-d6: 1.66-1.78 (2H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.25- 2.36 (4H, m), 2.53-2.63 (1 H, m), 3.11-3.23 (2H, m), 363 3.26- 3.35 (1 H, m), 3.86-3.78 (1.6H, m), 4.42-4.31 (0.4H, m), Pr-13 5.66-5.73 (0.2H, m), 6.75-6.81 (0.2H, m), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.32-7.40 (5.8H, m), 7.73 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.43-10.55 (1 H, s) ESI+: 429 RMN-DMSO-d6: 1.70-1.94 (3H, m), 2.24-2.32 (1 H, m), 2.37 (3H, s), 3.40-3.55 (1H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 3.94-3.98 (1 H, 364 13 m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.23-7.34 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 11.46 (1H, s) 365 ESI+: 520 2 366 ESI+: 430 6 367 ESI+: 430 6 368 ESI+: 431 6 369 ESI+: 463 6 [Tabla 181] [Ta bla 1 82] Ej Datos MP 397 ESI+: 525 6 398 ESI+: 531 6 399 ESI+: 559, 561 6 400 ESI+: 555 6 401 ESI+: 527 6 402 ESI+: 527 6 403 ESI+: 528 6 404 ESI+: 540 6 405 ESI+: 526 6 406 ESI+: 509 6 407 ESI+: 496 6 408 ESI+: 496 6 409 ESI+: 496 6 410 ESI+: 444 6 411 ESI+: 444 6 412 ESI+: 477, 479 6 413 ESI+: 407 6 414 ESI+: 407 6 415 ESI+: 409 6 416 ESI+: 423 6 417 ESI+: 435 6 418 ESI+: 436 6 419 ESI+: 436 6 420 ESI+: 462 6 421 ESI+: 464 6 422 ESI+: 463 6 423 ESI+: 494 6 [Tab l a 1 83] Ej Datos MP 424 ESI+: 498 6 425 ESI+: 502 6 426 ESI+: 502 6 427 ESI+: 518, 520 6 428 ESI+: 498 6 429 ESI+: 544 6 430 ESI+: 530 6 431 ESI+: 530 6 432 ESI+: 542 6 433 ESI+: 435 6 434 ESI+: 449 6 435 ESI+: 464 6 436 ESI+: 478 6 437 ESI+: 479 6 438 ESI+: 541 6 439 ESI+: 541 6 440 ESI+: 520 6 441 ESI+: 540 6 442 ESI+: 554 6 443 ESI+: 479 6 444 ESI+: 463 6 445 ESI+: 478 6 446 ESI+: 478 6 447 ESI+: 554 6 448 ESI+: 499 6 449 ESI+: 513 6 450 ESI+: 497 6 [Tabl a 1 84] Ej Datos MP 451 ESI+: 499 6 452 ESI+: 511 6 453 ESI+: 584 6 454 ESI+: 431 6 455 ESI+: 431 6 456 ESI+: 449 6 457 ESI+: 448 6 458 ESI+: 465 6 459 ESI+: 448 6 460 ESI+: 445 6 461 ESI+: 445 6 462 ESI+: 434 6 463 ESI+: 446 6 464 ESI+: 469 6 465 ESI+: 521 6 466 ESI+: 535 6 467 ESI+: 474 6 468 ESI+: 474 6 469 ESI+: 510 6 470 ESI+: 447 6 471 ESI+: 430 6 472 ESI+: 448 6 473 ESI+: 430 6 474 ESI+: 448 6 475 ESI+: 508, 510 6 476 ESI+: 464, 466 6 477 ESI+: 444 6 [Tabl a 1 85] Ej Datos MP 478 ESI+: 464, 466 6 479 ESI+: 464, 466 6 480 ESI+: 498 6 481 ESI+: 496 6 482 ESI+. 469 6 483 ESI+: 478, 480 6 484 ESI+: 478, 480 6 485 ESI+: 445 6 486 ESI+: 521 6 487 ESI+: 535 6 488 ESI+: 474 6 489 ESI+: 474 6 490 ESI+: 450 6 491 ESI+: 545, 547 6 492 ESI+: 497 6 493 ESI+: 448 6 494 ESI+: 478, 480 6 495 ESI+: 498 6 496 ESI+: 458 6 497 ESI+: 466 6 498 ESI+: 515 6 499 ESI+: 444 6 500 ESI+: 460 6 501 ESI+: 464, 466 6 502 ESI+: 482, 484 6 503 ESI+: 466 6 504 ESI+: 482, 484 6 [Ta b l a 1 86] Ej Datos MP 505 ESI+: 431 6 506 ESI+: 449 6 507 ESI+: 509, 511 6 508 ESI+: 471 6 509 ESI+: 461 6 510 ESI+: 445 6 511 ESI+: 527 6 512 ESI+: 447 6 513 ESI+. 545 6 514 ESI+: 539, 541 13 515 ESI+: 553, 555 13 ESI+: 491 , 493 RMN-DMSO-dé: 1.13-1.51 (6H, m), 1.83-2.13 (4H, m), 2.17-2.62 (3H, m), 3.40-3.78 (3.6H, m), 3.84-4.10 (3.4H, m), 516 5.59-5.79 (0.2H, m), 6.79-7.03 (0.2H, m), 7.18-7.48 (2.8H, 13 m), 7.90 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.05-8.22 (0.8H, m), 11.60 (1 H. s) pf: 340°C(dec.) ESI+: 492, 494 RMN-DMSO-d6: 1.13-1.46 (6H, m), 1.81-2.16 (4H, m), 2.19-2.62 (3H, m), 3.41-3.61 (1.6H, m), 3.63-3.79 (2H, m), 517 3.84-4.08 (3.4H, m), 5.50-5.76 (0.2H, m), 6.71-6.96 (0.2H, 13 m). 7.23-7.46 (2.8H, m), 7.89 (1 H, s), 8.06-8.21 (0.8H, m), 12.10 (1 H, s) pf: 227-230°C ESI+: 448 RMN-DMSO-d6: 1.84-2.15 (4H, m), 2.18-2.47 (3H, m), 3.03-3.23 (2H, m), 3.63-3.83 (3.6H, m), 3.89-4.08 (3H, m), 518 4.13-4.31 (0.4H, m), 5.45-6.24 (0.2H, m), 6.48-6.71 (0.2H, 13 m), 6.97-7.42 (2.8H, m), 7.89 (1 H, s), 8.06-8.27 (0.8H, m), 12.14 (1 H, s) pf: 221-223°C [Tabla 187] [Tabla 188] Aplicabilidad industrial El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción inhibidora de PDE9, y puede utilizarse como un agente profiláctico y/o terapéutico, tal como una composición farmacéutica para tratar enfermedades relacionadas con degradación de cG P por PDE9, por ejemplo, vejiga de baja actividad, vejiga hipotónica, vejiga no contráctil, vejiga neurogénica, infraactividad de detrusor, vejiga hiperactiva, frecuencia urinaria, nicturia, incontinencia, hiperplasia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, disfunción miccional que acompaña la falla de relajación de la uretra o disinergia del detrusor-esfínter uretral externo, cistitis intersticial, prostatitis crónica, o cálculo de la uretra.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: [Compuesto Químico 16] [en donde uno de A1 y A2 es N y el otro es CR6 o N, uno de R1 y R2 es hidrógeno, halógeno, o un alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, que puede sustituirse, y el otro es un grupo de fórmula (II), [Compuesto Químico 17] R3 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, o un heteroanillo saturado, que puede sustituirse, R4 y R5 son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno o alquilo inferior, R6 es hidrógeno o alquilo inferior, Ra y Rb son los mismos o diferentes, y cada uno es hidrógeno, o alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o heteroanillo, que puede sustituirse, o Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, que pueden sustituirse. (a condición de que 1 -c¡clohexil-8-metoxi-N ,N -di meti I -4-0X0-4, 5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-8-etoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 8-cloro-1 -ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 8-cloro-1 -ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -cid oh exil-N -meti I-4-OXO-4, 5-d ih i dro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N-etil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N -meti 1-4-0X0-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-carboxamida, 1 -(1 -ciclo hexil-4-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-il)carbonil-4-metilpiperazina, 1-(1 -cid oh exi I-4-OXO-4, 5-d i h¡dro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina-8-il)carbonil-4-(2-hidroxietil)piperidina, y 7-carbamoil-(2-carboxietil)-8-trifluorometil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona se excluyen; y cuando A1 es N y A2 es CH, en el grupo de fórmula (II), que es uno de R1 y R2, Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, en los cuales el heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico tiene por lo menos un sustituyente seleccionado de arilo que puede sustituirse, un heteroanillo que puede sustituirse, un alquileno inferior-(arilo que puede sustituirse), alquileno inferior-(un heteroanillo que puede sustituirse), -0-(arilo que puede sustituirse), -CO-(arilo que puede sustituirse), y cicloalquilo, y puede además tener otro sustituyente, y el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico puede tener un sustituyente).
2. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 1, en donde A1 es N, (2-i) R1 es hidrógeno o alquilo inferior y R2 es un grupo de fórmula (II), o (2-ii) R1 es un grupo de fórmula (II) y R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, que puede sustituirse.
3. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 1, en donde A1 es N, (3-¡) A2 es N, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, que puede sustituirse, o (3-ii) A2 es CR6, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse.
4. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 3, en donde (4-i) R1 es alquilo inferior y R2 es un grupo de fórmula (II), (4-ii) R1 es un grupo de fórmula (II), R2 es (a) halógeno, (b) cicloalquilo, o (c) alquilo inferior u -O-alquilo inferior, el cual puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse con alquilo inferior, R4, R5, y R6 son átomos de hidrógeno, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse.
5. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 4, en donde R es un grupo de fórmula (II), R2 es (a) halógeno o cicloalquilo, o (b) alquilo inferior u -O- alquilo inferior, el cual puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico que puede sustituirse con un alquilo inferior, R3 es (5-i) alquilo inferior el cual es sustituido con cicloalquilo y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, oxo ( = 0), y halógeno, (5-ii) alquilo inferior que puede sustituirse con un heteroanillo saturado que contiene azufre monocíclico, o (5-iii) cicloalquilo o un heteroanillo saturado monocíclico que se pueden sustituir con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, -OH, oxo ( = 0), -O-alquilo inferior, -COOH, y carboxi protegido, y Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, ciano, halógeno-alquilo inferior, y un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico.
6. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 5, en donde A2 es N.
7. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 6, en donde R2 es halógeno, ciclopropilo, o alquilo inferior que puede sustituirse con -O-alquilo inferior, R3 es (7-i) un alquilo inferior el cual es sustituido con ciclopropilo y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, oxo (=0), y halógeno, (7-ii) cicloalquilo el cual puede sustituirse con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH y halógeno, (7-iii) tetrahidrofuranilo, o (7-¡v) tetrahidropiranilo que puede sustituirse con alquilo inferior, y el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse, formado cuando Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente, es indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidroisoquinolilo, o tetrahidronaftiridinilo, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, y ciano.
8. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 7, seleccionado de 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbon¡l)-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)carbonil]-1 -ciclopentil-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidrofuran-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(6-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -ciclopentil-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1 -(4, 4-difluorociclohexil)-7-[(5-fluoro-2, 3-d i hidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1-(tetra ¡dro-2H-piran-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1-ciclopent¡l-7-[(5,6-difluoro-2,3-dih¡dro-1 H-indol-1 -¡l)carbonil)-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(4-metil tetra hidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbo ni l]-1 -ciclopentil-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-8-metoxi-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)carbonil]-1-(3,3-difluorociclobutil)-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8- (metox¡metil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)carbonil]-8-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-1-(cis-4-hidroxiciclohexil)-8-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-1 -[ciclopropil(hidroxi)metil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -[ciclopropil(fluoro)metil]-8-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-3,3-dimet¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-1 -il)carboni l]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5,6-difluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i I )carbonil]-8-(metoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbon i l]-1 -(cid opropil metí l)-8-(metoximetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-ona, o sales de los mismos.
9. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 5, en donde A2 es CR6.
10. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 9, en donde R2 es (10-i) halógeno, (10-ii) ciclopropilo, (10-iii) alquilo inferior que puede sustituirse con -O-alquilo inferior, o (10-iv) -O-alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -N(alquilo inferior)2, o pirrolidinilo que puede sustituirse con alquilo inferior, R3 es (a) ciclopentilo o ciclohexilo que puede sustituirse con -OH, -COOH o -CO-NH2, o (b) tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, y el heteroanillo que contiene nitrógeno policíclico que puede sustituirse, formado cuando Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente, es indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidroisoquinolilo, o tetrahidronaftiridinilo, que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior que puede sustituirse con -OH, -O-alquilo inferior, y ciano.
11. El compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 10, seleccionado de: 7-(1 ,3-dih¡dro-2H-¡soindol-2-ilcarbonil)-8-metil-1 -(tetrahidro- 2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]-8-metil-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 1 -ciclohexil-7-{[3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-8-metoxiimidazo[1 ,5-a]qu¡noxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)¡m¡dazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7- [(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-cicloprop¡l-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 8- metoxi-7-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)carbonil]-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 8-cloro-7-(2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilcarbonil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7- [(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-(metoximetil)-l -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 8- [2-(dimetilamino)etoxi]-7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-(metoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-(2-hidroxietoxi)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-1 -(cis-4-hidrox¡ciclohex¡l)-8-metilim¡dazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -¡l)carbonil]-8-(metoximetil)-1 -(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)im¡dazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i l)carbonil]-1 -[cis-2-hidroxiciclopentil]-8-metilimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-o a, 7-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)carbonil]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-(7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-ilcarbonil)-8-(metoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, 7-[(5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carboni l]-8-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona, trans-4-{7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)carbonil]-8-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il}ciclohexanocarboxamida, o sales de los mismos.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 1 , y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar la disfunclón de almacenamiento, disfunción mlcclonal, y enfermedades de la vejiga/uretrales, comprende el compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 1.
14. Uso del compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 1 para la fabricación de la composición farmacéutica para prevenir o tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales.
15- Uso del compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 1 para prevenir o tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales.
16. Un método para prevenir o tratar la disfunción de almacenamiento, disfunción miccional, y enfermedades de la vejiga/uretrales, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto o una sal del mismo como se establece en la reivindicación 1.
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