KR20010030891A - 가역적 열 겔화 성질을 갖는 생분해성 저분자량 트리블럭폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 - Google Patents

가역적 열 겔화 성질을 갖는 생분해성 저분자량 트리블럭폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 Download PDF

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Abstract

A-블럭으로서 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체 또는 폴리(락티드)폴리머로 구성된 다량의 소수성 폴리머와 소량의 친수성 폴리에틸렌 글리콜 폴리머 B-블럭으로 구성되며 2000내지 4990의 총 중량평균분자량을 가지며 가역적 열 겔화 성질을 보이는 수용성 생분해서 ABA-또는 BAB-트리블럭 폴리머가 발표된다. 유효농도의 트리블럭 폴리머 및 약물이 수성상에 균일하게 포함되어서 약물 전달조성물을 형성한다. 약물방출속도는 친수성/소수성 성분함량, 폴리머농도, 트리블럭 폴리머의 분자량 및 분산도를 변화시켜 조절될 수 있다. 트리블럭 폴리머는 양쪽성이므로 상이한 농도 및 온도에서 연구된 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 수용액의 겔화 거동을 보여주는 상다이아그램에 의해 알 수 있듯이 조성물이다. 약물의 용해도 및 안정성을 증가시킨다.

Description

가역적 열 겔화 성질을 갖는 생분해성 저분자량 트리블럭 폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리에틸렌 글리콜 공중합체{BIODEGRADABLE LOW MOLECULAR WEIGHT TRIBLOCK POLY(LACTIDE-ｃｏ-GLYCOLIDE) POLYETHYLENE GLYCOL COPOLYMERS HAVING REVERSE THERMAL GELATION PROPERTIES}
최근에 다양한 치료에 효과적인 펩티드/단백질 약물이 재결합 DNA 및 다른 기술의 진보를 통해 구매가능해 졌다. 그러나 폴리펩티드 또는 단백질은 고분자량, 위장에서 분해, 및 신체에서 짧은 반감기를 가지므로 근육내 또는 정맥내 주사 및 피하주사와 같은 비경구 투여로 투약루트를 제한시킨다. 많은 펩티드 약품은 액체 캐리어에서 제한된 용해도나 안정성을 가지므로 배합 및 조제하기가 곤란하다. 또한 많은 경우에 지연된 기간동안 치료효과를 얻기 위해서 많은 투약이 필요하다. 이러한 폴리펩티드나 단백질의 장기간 제어되는 전달은 이러한 약물의 실제 적용을 위해서 필수적이며 진보된 생물기술 유도 약물을 활용하는데 필요하다. 또다른 문제는 환자 컴플라이언스이다. 특이 처방이 만성질환에 대한 것이고 약물이 심한 부작용을 주는 경우에 환자가 처방된 투여량을 따르기가 종종 어렵다. 그러므로 치료효과를 최적화시키고 부작용 및 독성을 최소화하고 환자 컴플라이언스를 증대시키고 효과를 증가시키기 위해서 상기 문제가 없이 지속된 기간에 걸쳐 조절된 속도로 폴리펩티드 및 단백질 약물과 같은 약물을 전달하는 시스템을 제공할 필요가 있다.
약물 충진 폴리머 장치 및 투여형태가 다양한 질병의 장기간 치료를 위해 연구되었다. 이러한 폴리머의 중요한 성질은 생분해성으로서, 이것은 폴리머가 신체내에서 약물 방출과 동시에 또는 모든 약물이 전달된후 비독성 성분으로 분해될 수 있음을 의미한다. 게다가 이러한 장치를 제조하고 약물을 충진하는데 사용되는 기술, 절차, 용매 및 기타 첨가물은 환자에게 안전하며 주변조직에 염증을 최소화하며 약물에 대해 양립할 수 있는 매체인 투여형태를 가져와야 한다. 최초에 생분해성 이식성 조절된 방출 장치가 폴리글리콜산, 폴리락트산 또는 글리콜산과 락트산의 공중합체로부터 제조된다. 이러한 폴리머의 소수성 때문에 이러한 재료를 사용한 약물 적재장치 제조는 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산 또는 디메틸 포름아미드와 같은 유기용매를 필요로 한다. 명백히 일부 용매의 독성 때문에 이러한 공정후 과도한 건조가 요구된다. 대개의 경우에 최종 폴리머 장치는 독특한 고체형태(예, 구, 슬라브 또는 봉)로 제조되지만 수술 절차의 외상이 동반되는 인식을 필요로 한다.
현재 생체적합성, 명확하게 한정된 분해경로, 분해생성물의 안전도와 같은 엄격한 컴플라이언스 조건 때문에 약물의 조절된 전달에 사용될 수 있는 합성 또는 천연 폴리머재료의 수는 적다. 독성 및 임상 데이터 측면에서 가장 널리 연구되고 진보된 생분해성 폴리머는 폴리(D,L-또는 L-락트산)(PLA) 및 폴리글리콜산(PGA) 및 이의 공중합체(PLGA)와 같은 지방족 폴리(α-히드록시산)이다. 이들 폴리머는 시판되며 생흡수성 봉합선으로 사용되고 있다. 류프롤리드 아세테이트의 조절된 방출용 FDA승인 시스템, Lupron Depot 는 PLGA 공중합체에 기초한다. Lupron Depot 는 사출가능한 미소구로 구성되며, 전립선암의 치료용으로 장기간에(약 30일) 걸쳐서 류프롤리드 아세테이트를 방출한다. 사용역사에 기초하여 PLGA 공중합체는 생분해서 캐리어를 사용하는 비경구 조절된 방출 약물 전달 시스템의 초기 설계시 선택된 재료였다.
일부 제한된 성공을 거두었을지라도 이들 폴리머는 역시 생리학적 성질 및 제조방법과 관련된 문제를 가진다. 폴리펩티드와 같은 친수성 거대분자는 소수성 폴리락티드 매트릭스 또는 막을 통해 쉽게 확산할 수 없다. PLA 및 PLGA를 사용한 약물 적재 장치 제조는 독성 유기용매를 필요로 하며 고체 투여형태는 조직 염증을 유발할 수 있다.
A.S. Sawhney 와 J.A. Hubbell(J. Biomed. Mat. Res, 124, 1197-1141(1990))는 생체내에서 쉽게 분해되는 D,L-락티드, 글리콜리드 및 ε-카프로락톤 삼원중합체는 합성하였다. 예컨대 60% 글리콜리드, 30% 락티드 및 10% ε-카프로락톤으로 된 삼원중합체는 17일의 반감기를 보인다. 이 재료의 소수성은 폴옥사머 계면활성제(pluronic F-68)와 공중합시킴으로써 증가된다. 폴옥사머는 80중량%의 소수성 폴리(옥시프로필렌)블럭과 20중량%의 친수성 폴리(옥시에티렌)블럭으로 구성된 블럭 공중합체이다. 폴옥사머와 공중합반응을 생리적 온도(37℃) 및 물에서 안정한 더 강하고 부분 결정성인 재료를 생성시킨다. 이 공중합체의 반감기는 베이스 폴리머에 비해서 약간 증가된다. 그러나 폴옥사머형 계면활성제는 생분해성이 아니라고 공지된다. 사출가능하거나 이식가능한 폴리머형 약물 전달장치로서 사용하기에 최적의 재료는 생분해성이고 친수성 또는 소수성 약물과 양립성이어야 하며 물과 같은 안전한 용매를 써서 제조될 수 있으며 투약후 추가 중합반응이나 다른 공유결합 형성반응을 필요로 하지 않아야 한다.
수용액에서 제조될 수 있는 한가지 시스템은 pluronic 이란 상표로 시판되는 블럭공중합체이다. 이러한 공중합체는 두가지 상이한 폴리머 블럭, 즉 친수성 폴리(옥시에틸렌)블럭과 소수성 폴리(옥시프로필렌)블럭으로 구성되어서 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)트리블럭을 형성한다. 이러한 트리블럭 공중합체는 물을 흡수하여 역 열적 겔화거동을 보이는 겔을 형성한다. 그러나 pluronic 시스템은 생분해성이 아니며 겔 성질(수용성 겔)과 이러한 겔로부터 약물 방출 반응속도(매우 빠름)는 유용하지 않으며 상당한 개선 필요성이 있다.
용액에 수용성 폴리펩티드 약물을 포함시키는데 사용될 수 있는 친수성 생분해성 재료가 매우 필요하다. A.S. Sawhney 등은 올리고(D,L-락트산) 또는 올리고(글리콜산)과 같은 α-히드록시산 올리고머로 연장되며 아크릴레이트기로 종결되는 폴리에틸렌글리콜 중심블럭 함유 마크로머를 합성하였다(Macromolecules, Vol. 26, No. 4, 581-589(1993)). 비독성 광개시제를 사용하여 이들 마크로머를 가시광선하에서 빠르게 중합된다. 마크로머의 다기능성 때문에 중합반응은 가교결합된 겔을 형성시킨다. 겔은 올리고(α-히드록시산)의 가수분해시 폴리에틸렌 글리콜, α-히드록시산 및 올리고(아크릴산)로 분해되며, 분해속도는 올리고(α-히드록시산)의 선택에 의해 1일 내지 4달로 조절될 수 있다. 그러나 이 시스템에서 추가 공유결합 형성 광가교결합반응 뿐만아니라 광개시제, 추가성분이 사용된다. 피부두께 및 불투명성이 사람마다 다르므로 사람마다 매우 상이한 성능이 나타난다.
Okada 등은 폴리(락트산)(PLA) 또는 폴리(락트산)/글리콜산(PLGA)와 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 트랜스에스테르화 반응에 의해 생분해성 블럭 공중합체 재료를 합성하였다(일본특허 2-78629(1990)). PLGA의 분자량은 400-5,000, PEG 분자량은 200 내지 2,000이다. 혼합물은 질소대기하에서 1 내지 20시간 100℃-250℃로 가열된다. 생성물은 물과 혼화성이며 히드로겔을 형성하지만 실온이상의 물에서 침전된다. 다시 말하자면 물에서 용해도와 폴리머내 사슬 상호작용이 온도에 따라 변한다. 이 폴리머는 아래에서 발표된 Churchill 특허의 폴리머와 유사하고 이식용 고체블럭으로 성형되거나 수성 현탁액으로서 활용된다. 폴리머의 콜로이드성 현탁액 대신에 용액으로 주입되도록 이러한 폴리머가 역 열적 겔화성질을 보인다는 표시가 없다.
T. Matsuda는 생분해성 폴리머형 겔을 사용하여 펩티딜 세포분열 억제제인 안지오펩틴을 전달하여서 질병에 걸린 혈관이 인공 이식편으로 대체되거나 혈관내 장치에 의해 치료될 때 발생하는 근동맥내막 과다형성을 방지한다(Asaio journal, M512-M517(1993)). 폴리(락트산)과 폴리에틸렌 글리콜(PLA-PEG)블럭 세그멘트로 구성된 고점성 블럭 공중합체 액체가 코팅가능한 약물 캐리어로서 사용되었다. 이러한 재료는 Taki Chemical Co., Ltd.(hyogo, Japna)으로부터 공급된다. 0.5g PLA-PEG와 0.5mg 안지오펩틴으로 구성된 폴리머 겔로부터 안지오펩틴의 장기간 느린 방출은 겔이 37℃로 유지된 버퍼용액에 유지될 때 수주에 걸쳐서 생체밖으로 관찰된다. 안지오펩틴의 갑작스런 방출은 관찰되지 않았다. 이러한 결과에 기초하여 생체내에서 상처난 혈관상에 코팅된 생분해성 폴리머형 겔로부터 지속적인 안지오펩틴 국소방출은 효과적이다.
L. Martini 등은 에스테르 결합이 관련된 가수분해에 의한 체인 절단에 의해 생체내에서 분해되는 것으로 알려진 소수성 폴리(ε-카프로락톤)을 포함시킴으로써 저분자량 ABA형 트리블랙 공중합체를 합성하였고 PCL-PEG-PCL 블럭 공중합체의 용액 성질을 보고하였다(J. Chem. Soc. Faraday Trans., 70(13), 1961-1966 (1994)). 블럭 공중합체 수용액이 느리게 가열될 때 연무현상이 관찰된다. 2중량% 공중합체 수용액의 흐림점은 PEG-PCL(450:4000:450) 및 PCL-PEG-PCL(680:4000:680)의 경우에 각각 65℃ 및 55℃이다. PCL-PEG-PCL(680:4000:680)용액 냉각시 가역성 겔화가 임계온도 및 농도(25℃에서 13%, 80℃에서 30%)에서 관찰된다. 용액을 0℃까지 냉각하고 겔/졸 전이가 관찰되지 않았다. PCL-PEG-PCL(680:4000:680)의 생체내 분해속도는 매우 느리다. 16주에 걸쳐서 몰질량의 20% 감소가 관찰된다(GPC). 이러한 느린 분해는 약물 전달 캐리어에서는 불충분하다.
미국특허 4,526,938 및 4,745,160(churchill)은 자체 분산성이거나 수용액에서 자체분산성이 될 수 있는 공중합체를 발표한다. 이러한 공중합체는 폴리락티드(PLA) 또는 폴리(락티드-코-글리코리드)(PLGA)와 같은 소수성 A-블럭과 폴리에틸렌 글리콘(PEG) 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 B-블럭으로 구성된 AB 블럭 또는 ABA 트리블럭 공중합체이다. 유기용매를 사용하지 않고 물에서 자체 분산성이 되도록 이들 폴리머는 소수성(A블럭) 성분에 비해 50중량%이상의 친수성(B블럭)을 포함하거나 소수성 성분(A블럭)이 5,000미만의 중량평균분자량을 갖는 공중합체이어야 한다. 1000정도로 낮은 중량평균분자량을 갖는 폴리머가 언급될지라도 이러한 폴리머에 대한 직접적 제시가 없으며 5000미만의 분자량을 갖는 ABA형 폴리머가 기능성이라는 직접적 제시가 없다. 게다가 50중량%이상의 소수성 함량을 갖는 고분자량 폴리머 이외의 다른 ABA형 폴리머에 대한 실시예도 없다. 유기용매를 사용하지 않고도 블럭 공중합체가 어떤 온도에서 수용액에서 가용성이라는 표시가 없으며 약물/폴리머가 용액으로서 투여될 수 있다는 표시도 없다. 오히려 투여는 폴리머의 콜로이드성 현탁액으로서 행해지며 약물/폴리머 분산물은 분말로 동결건조되고 압축성형에 의해 가공되어 이식가능한 배합물로 사용하기 적합한 고체를 형성한다고 발표된다. 수성 약물/폴리머 현탁액 또는 분산물은 2상 시스템으로서 분산된 폴리머상이 연속 수성상에 현탁된다. 이러한 분산물은 박테리아 또는 다른 독성 입자 제거를 위해서 살균여과공정이 필요한 경우에 사용하기 적합치 않는데, 그 이유는 이러한 공정이 약물/폴리머 입자도 제거하여서 치료투여량 이하가 되게 하기 때문이다. 물에 용해되며 열에 의해 겔화되고 ABA형 블럭 공중합체는 Churchill 특허에서 포함되지 않는다.
공지의 열에 의해 가역성이되는 겔(예, pluronics)는 약물 전달 시스템으로서 유용하지 않았다. 역 열적 겔화 성질을 갖는 블럭 공중합체가 있을지라도 이들 겔은 장기간에 걸쳐 약물방출을 조절하는데 필요한 특성이 부족하고 비-생분해성 때문에 생체적합성 문제를 일으키거나 독성문제를 초래한다. 따라서 역 열적 겔화 성질이 약물 전달 분야에서 고유하고 대단히 유용하다고 인식되었을지라도 아직까지 생체시스템용으로 필요한 성질을 갖는 시스템이 개발되지 않았다.
본 발명은 고비율의 소수성 블럭을 갖는 수용성, 저분자량, 감열성, 생분해성, 블럭 공중합체와 약물의 비경구, 눈, 국소, 피부적용, 질, 구강, 점막, 요도, 폐, 직장, 코, 경구 또는 귀 투여용 용도에 관계한다. 본 발명은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 폴리(락티드)와 폴리에틸렌 글리콜 블럭에 기초한 감열성 생분해성 틀리블럭 폴리머를 사용하여 가능해진다. 본 발명은 저분자량의 블럭 공중합체와 고 소수성 블럭 폴리머가 5 내지 25℃의 물에서 투명용액으로 존재하지만 온도가 신체온도(인간의 경우 37℃)로 상승될 때 자발적으로 상호작용하여 겔 네트워크내에 갖힌 고비율의 물을 포함하지만 물에 불용성인 반고체 히드로겔(즉, 겔)을 형성한다는 발견에 기초한다.
도 1 은 다양한 농도 및 온도에서 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 수용액의 겔화 거동을 보여주는 상다이아그램이다.
도 2a-2c 는 다양한 온도 및 pH에서 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체의 생체밖 분해를 보여주는 분해 프로파일이다.
도 3 은 지속된 기간에 걸쳐 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 겔로부터 인슐린의 연속 방출은 보여주는 그래프이다.
도 4 는 50일간 팩리탁셀의 조절된 방출을 보여주는 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 겔로부터의 팩피탁셀 방출 프로파일이다.
생분해성이며 역 열적 겔화 거동을 보이며, 즉 저온에서 액체용액으로 존재하고 생리적 온도에서 가역적으로 겔을 형성하여서 양호한 약물 방출 특성을 제공하는 저분자량 트리블럭 공중합체 약물 전달 시스템을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또다른 목적은 친수성 및 소수성 약물, 펩티드 및 단백질 약물 및 올리고누클레오티드의 비경구 투여를 위한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 신체내에 겔 저장소를 형성시켜 조절된 속도로 약물이 방출되게 하는 약물 비경구 투여 방법 제공도 본 발명의 목적이다.
이러한 목적은 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 블럭 공중합체나 폴리락티드(PLA)폴리머로 구성된 51 내지 83중량%의 소수성 A블럭과 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 17 내지 49중량%의 친수성 B블럭을 포함하는 2000내지 4990의 평균 분자량을 갖는 생분해성 ABA - 또는 BAB-형 블럭 공중합체를 수단으로 달성된다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) 또는 폴리(옥시에틸렌)으로 칭할 수 있다. 소수성 A-블럭에서 락테이트 함량은 30 내지 100, 특히 30 내지 80, 더더욱 50 내지 80몰%이다. 글리콜레이트 함량은 0 내지 70, 특히 20 내지 70, 더더욱 20 내지 50몰%이다.
"비경구"란 근육내, 복막내, 복부내, 피하, 정맥 및 동맥내를 의미한다.
"겔화온도"는 생분해성 블럭 공중합체가 역 열적 겔화반응을 겪는 온도를 의미하며, 이 온도 아래에서 블럭 공중합체는 물에 용해되며 이 온도 이상에서 블럭 공중합체는 상전이를 겪어 점도가 증가하거나 반고체 겔을 형성한다.
"겔화온도"와 "역 열적 겔화온도"는 동일한 의미이다.
"폴리머용액", "수용액"은 이러한 용액에 생분해성 블럭 공중합체를 표현하는데 사용될 경우 기능성 농도에서 용해된 블럭 공중합체를 가지며 블럭 공중합체의 겔화온도 아래의 온도에 유지되는 수성 용액을 의미한다.
"역 열적 겔화"는 용액온도가 공중합체의 겔화온도 이상으로 증가될 때 블럭공중합체 용액이 자발적으로 점도가 증가하거나 반고체 겔로 변환되는 현상이다. "겔"은 겔화온도 이상에서 존재하는 반고체 겔상태와 고점도 상태를 포함한다. 겔화온도 아래로 냉각될 때 겔은 저점도 용액으로 변환된다. 용액과 겔간의 싸이클링은 졸/겔 전이는 폴리머 시스템의 화학조성에서 변화와 관련되지 않으므로 계속 반복된다. 겔을 생성시키는 모든 상호작용은 성질에 있어서 물리적이므로 공유결합의 파괴나 형성을 가져오지 않는다.
"약물 전달 액체" 또는 가역적 열 겔화성질을 갖는 "약물 전달 액체"는 온도가 블럭 공중합체의 겔화온도 이상으로 상승될 때 겔화된 약물 저장소를 형성하는 온혈동물에 투여하기 적합한 약물(약물은 용해되거나 콜로이드성이다)을 포함한 폴리머 용액을 의미한다.
"저장소"는 온도가 겔화온도 이상으로 상승될 때 겔을 형성하는 온혈동물에 투여후의 약물 전달 액체를 의미한다.
"겔"은 "폴리머 용액" 또는 "약물 전달 액체"의 온도가 블럭공중합체의 겔화온도 이상으로 상승될 때 자발적으로 발생하는 반고체상을 의미한다.
"수성 폴리머 조성물"은 약물 및 생분해성 블럭 공중합체가 균일하게 포함된 수상으로 구성된 약물 전달 액체 또는 겔을 의미한다. 겔화온도 이하의 온도에서 공중합체는 수상에 용해되므로 조성물은 용액이 된다. 겔화온도 이상의 온도에서 공중합체는 고형화되어 수상과 겔을 형성하므로 조성물은 겔 또는 반-고체가 된다.
"생분해성"은 블럭 공중합체가 신체내에서 화학적으로 분해되어서 비독성 화합물을 형성할 수 있음을 의미한다. 분해속도는 약물 방출 속도와 동일 또는 상이하다.
"약물"은 생활성을 가지며 치료용으로 사용 또는 개조되는 유기 또는 무기 화합물이나 물질을 의미한다. 단백질, 올리고누클레오티드, DNA 및 유전자 치료제가 광의의 약물 정의에 포함된다.
"펩티드" "폴리펩티드" "올리고펩티드" 및 "단백질"은 펩티드 또는 단백질 약물을 말할 때 동일하게 사용될 수 있으며 특정 분자량, 펩티드 서열 또는 길이, 생활성 또는 치료분야에 국한되지 않는다.
"폴리(락티드-코-글리콜리드)" 또는 "PLGA"은 락트산과 글리콜산은 축중합시키거나 락티드 또는 글리콜리드와 같은 α-히드록시산 선구물질은 개환중합시켜 생성된 공중합체이다. "락티드", "락테이트", "글리콜리드" 및 "글리콜레이트"는 상호교환적으로 사용된다.
"폴리(락티드)" 또는 "PLA"는 락트산을 축합시키거나 락티드를 개환중합시켜 수득되는 폴리머이다. "락티드"와 "락테이트"는 상호교환적으로 사용된다.
그러므로 본 발명은 A-블럭이 소수성 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 또는 소수성 폴리(락티드)(PLA)이며 B-블럭이 친수성 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이며 51 내지 83중량%의 소수성 함량과 2000내지 4980의 전체 블럭 공중합체 분자량을 갖는 ABA- 또는 BAB-형 블럭 공중합체가 저온에서 물에 용해되며 포유동물의 생리적 신체온도에서 가역적 열 겔화라는 발견에 기초한다. 이러한 높은 소수성 함량에서 블럭공중합체가 물에 용해될 수 있다는 것은 예견되지 못한 것이다. 일반적으로 50중량%이상의 소수성 함량을 갖는 폴리머는 물에 불용성이어서 특정량의 유기 공용매가 첨가될 경우에만 수성 시스템에 용해될 수 있다는 것이 지금까지 제시되었다.
그러므로 아래 구조식에 따른 소수성 PL(G)z-1A A-블럭 세그멘트와 친수성 PEG B-블럭을 갖는 ABA- 또는 BAB-형 블럭 공중합체의 활용이 본 발명의 기본이다.
PL(G)z-1A-PEG-PL(G)z-1A 또는
PEG-PL(G)z-1A-PEG
여기서 z는 1 또는 2이다. 본 발명에서 발표된 대로 활용도가 있는 블럭 공중합체는 표 1에 요약된 기준을 충족시킨다. 블럭 공중합체를 생성하는 범위내의 조성물은 필요한 가역성 열 겔화거동을 보인다. 모든 분자량값은 NMR 또는 GPC(겔투과 크로마토그래피)에 의한 측정에 기초한다. 보고된 중량 평균 분자량과 수평균 분자량은 각각 GPC와 NMR에 의해 결정된다. 락티드/글리콜리드의 비율은 NMR 데이터로부터 계산된다. GPC 분석은 RI 탐지를 사용하여 PEG로 보정된 styragel HR-3칼럼과 용출제로서 클로로포름을 사용하여 수행되거나 RI탐지를 사용하여 PEG를 써서 보정된 phenogel 500Å칼럼과 용출제로서 테트라히드로퓨란을 사용하여 수행된다. NMR 스펙트럼은 Bruker 200MHz 기기상에서 CDCl3에서 수득된다.
표 1
총 중량 평균 분자량 2000 to 4990
PEG 함량 17 to 49중량%
총 PLGA 또는 PLA 함량 51 to 83중량%
락테이트 함량 30 to 100몰%
글리콜레이트 함량 0 to 70몰%
거동 ▶ 겔화온도이하에서 물에 용해됨▶ 겔화온도이상에서 겔화됨
폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드) 또는 폴리(L-락티드)에서 유도되거나 선택된 폴리(α-히드록시산)은 생분해성 소수성 A-블럭 세그멘트이고 본 발명에서 이들은 폴리(락티드-코-글리콜리드)와 폴리(락티드)라 칭한다. 표 1 에 제시된 바와같이 PLGA 또는 PLA 중량%와 총 분자량으로부터 ABA 트리블럭 공중합체내 A-블럭 또는 BAB 트리블럭 공중합체내 B-블럭의 중량평균분자량이 동일하다는 가정하에서 계산된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 폴리(락티드)의 A-블럭 중량평균분자량은 600 내지 3000이다.
유사한 계산에 의해 친수성 B-블럭 세그멘트는 500 내지 2200의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다.
ABA 트리블럭 공중합체는 반응식 1의 개환 중합반응이나 반응식 2의 축중합반응에 의해 합성될 수 있다.
BAB-형 트리블럭 폴리머도 적절한 반응조건을 선택하여 유사하게 형성될 수 있다. 예컨대 B(PEG)블럭이 에스테르 또는 우레탄 결합에 의해 A(PLGA 또는 PLA)블럭에 연결될 수 있다. 축중합반응과 개환중합반응이 활용될 수 있으며 이소시아네이트와 같은 연결제의 존재하에서 2작용성 소수성 A블럭의 한말단에 단일작용성 친수성 B가 연결된다. 또한 연결반응후 카르보닐 디이미다졸, 숙신산 무수물, N-히드록시 숙신이미드 및 p-니트로페닐 클로로포메이트와 같은 활성화제를 써서 작용기가 활성화될 수 있다.
적절한 분자량의 PEG로부터 친수성 B-블럭이 형성된다. PEG는 고유한 생체적합성, 비독성, 소수성, 용해도 및 환자신체에서 신속한 제거 때문에 소수성 수용성 블럭으로서 선택된다.
소수성 A-블럭은 생분해성, 생체적합성 및 용해도 때문에 합성되어 활용된다. 이러한 소수성 폴리(락티드-코-글리콜리드) 및 폴리(락티드) A-블럭의 생체내 및 생체밖 분해는 잘 파악할 수 있으며 분해생성물은 쉽게 대사되며 환자의 몸에서 쉽게 제거되는 천연 발생 화합물이다.
소수성 폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 폴리(락티드) A-블럭의 친수성 PEG B-블럭에 대한 총 중량비율은 51 내지 83중량%, 특히 65 내지 78중량%로 높지만 놀랍게도 결과의 트리블럭 폴리머는 바람직한 수용성 및 가역적 열 겔화성질을 유지한다. 이렇게 높은 비율의 소수성 성분을 갖는 블럭공중합체가 냉장고 온도(5℃)와 같은 실온이하의 온도에서 물에 용해된다는 것은 예기치 못했던 발견이다. 트리블럭 공중합체의 분자량을 2000내지 4900으로 낮게 유지하기 때문에 이러한 용해도 특성이 나타난다고 판단된다. 따라서 열에 의해 가역적인 겔화 성질을 갖는 수용성 생분해성 블럭 공중합체가 제조될 수 있는데, 이것은 공중합체 중량의 17-49중량%의 친수성 B-블럭과 공중합체 중량의 51-83중량%의 소수성 A-블럭으로 구성된다. 선호되는 구체예에서 PLGA A-블럭 또는 PLA A-블럭은 공중합체 중량의 65 내지 78중량%를 차지하고 PEG B-블럭은 공중합체 중량의 22 내지 35중량%를 차지한다. 게다가 전체 트리블럭 공중합체의 선호되는 평균 분자량은 2800 내지 2990이다.
겔화온도 미만에서 블럭 공중합체가 용해되는 농도는 작용기 농도로서 고려될 수 있다. 일반적으로 3 내지 50중량%의 블럭공중합체 농도가 사용될 수 있다. 그러나 5 내지 40%, 특히 10-30%의 농도가 선호된다. 이러한 공중합체를 써서 생생한 겔 상전이를 시키기 위해서 예컨대 3중량%의 최소 농도가 요구된다. 더 낮은 작용기 농도에서 상전이는 빈약한 겔을 형성시킬 수 있다. 더 높은 농도에서 강한 겔 네트워크가 형성된다.
생분해성 공중합체와 펩티드/단백질 약물의 혼합물이 겔화 온도 미만에서 공중합체 수용액으로서 제조되어 약물이 부분적 또는 완전 용해된 약물 전달액체를 형성할 수 있다. 약물이 부분 용해되거나 용해되지 않을 경우에 약물은 현탁액 또는 에멀젼과 같은 콜로이드 상태로 존재한다. 이러한 약물 액체가 비경구, 국소, 피하, 점막아래로 투여되거나, 눈, 질 요도, 직장, 코, 입, 폐 귀에 투여되며 신체온도에 겔화온도 이상이므로 가역적 겔화된다.
이 시스템은 생체적합성과 겔의 신축성 때문에 주변조직에 최소한의 염증과 최소한의 독성을 가져오며 지정된 기간내에 락트산, 글리콜산 및 PEG로 완전 생분해된다. 약물 방출, 겔 세기, 겔화온도 및 분해속도는 다양한 공중합체 블럭의 설계에 의해 조절될 수 있다. 즉, A-블럭 및 B-블럭의 중량비율, 락테이드와 글리콜레이트의 몰비율, ABA 또는 BAB 트리블럭 공중합체의 분자량과 분산성을 변경시켜 조절될 수 있다. 또한 약물 전달 액체내 폴리머의 농도를 조절하여 약물 방출이 조절될 수도 있다.
현탁액 또는 에멀젼으로서 약물이나 용해된 약물을 포함한 블럭공중합체 용액으로 구성된 투여형태가 환자에게 투여된다. 이러한 배합물은 블럭 공중합체의 가역적 열 겔화성질 때문에 자발적으로 겔화되어서 배합물의 온도가 신체온도로 상승할 때 약물저장소를 형성한다. 얼마나 많은 약물이 배합물에 충진될 수 있는지에 대한 유일한 한계는 기능성이다. 즉, 공중합체의 열적 겔화 성질이 허용할 수 없을 정도로 악영향을 받거나 배합물의 성질이 배합물 투여를 곤란하게할 정도까지 악영향을 받을때까지 약물충진은 증가될 수 있다. 일반적으로 약물은 배합물의 0.01 내지 20중량%, 특히 0.01 내지 10중량%를 차지한다. 기능성이 유지된다면 상기 범위밖의 약물충진도 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명 조성물의 장점은 블럭 공중합체가 많은 약물의 용해도를 증가시킬 수 있다는 것이다. 소수성 A-블럭과 친수성 B-블럭의 조합은 블럭 공중합체를 양쪽성이 되게한다. 이러한 측면에서 친수성 및 소수성을 둘다 가지는 비누 또는 계면활성제 처럼 기능을 한다. 이것은 특히 시클로스포린(cyclosprin) 및 팩리탁셀(paclitaxel)과 같은 소수성 또는 불수용성 약물을 용해시키는데 유리하다. 블럭 공중합체의 주성분이 소수성 A-블럭이라는 점에서 대부분 약물의 용해정도가 증가한다는 것은 놀라운 일이다. 그러나 소수성 블럭 공중합체가 주성분일지라도 블럭 공중합체가 수용성이며 블럭 공중합체의 수성상에 조합될 때 약물 용해도가 추가로 증가함이 발견되었다.
본 발명 조성물의 또다른 장점은 블럭 공중합체가 많은 약물의 화학적 안정성을 증가시킬 수 있다는 것이다. 약물이 블럭 공중합체의존재하에서 존재할 때 약물의 화학적 불안정성을 가져오는 다양한 약물 분해 메카니즘이 억제됨이 관찰된다. 예컨대 팩리탁셀 및 시클로스포린 A는 유기 공-용매의 존재하에서 동일 약물의 수용액에 비해서 본 발명의 수성 폴리머 조성물에서 더욱 안정된다. 팩리탁셀 및 시클로스포린 A에 대한 이러한 안정화 효과는 많은 다른 약물에서 달성되는 효과를 예시적으로 보여줄 뿐이다.
어떤 상황에서 약물 충진 폴리머가 용액으로서 라기 보다 겔 상태로 투여된다. 겔화는 약물이 충진된 폴리머용액의 온도를 투여에 앞서 폴리머 겔화온도 이상으로 상승시킨 결과이거나 폴리머 농도를 투여온도에서 포화온도 이상으로 상승시키 결과이거나 폴리머용액이 겔화 첨가제를 첨가함으로써 나타난다. 어느 경우든 형성된 겔은 비경구, 국수, 피라, 점막아래에 투여되거나 눈, 질, 직장, 요도, 코, 입, 폐에 투여된다.
본 발명은 모든 형태의 작용제 및 약물에 적용될 수 있고 폴리펩티드 및 단백질 전달에 효과적인 방식을 제공한다. 화학변화가 되기쉬운 펩티드 및 단백질 약물이 본 발명의 블럭 공중합체에 배합될 수 있어서 가역적 열 겔화공정으로부터 이득을 취할 수 있다. 제약학적으로 유용한 폴리펩티드 또는 단백질은 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유도 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 루리베린, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHPH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(인간, 소, 돼지), 성장호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α,β 또는 r, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트린, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 회저 인자(TNF), 신경 성장 인자(NGF), 그래뉼로사이트-콜로니 모방 인자(G-CSF), 그래뉼로사이트 마크로파아지-콜리니 모방 인자(GM-CSF), 마크로파아지-콜로니 모방인자(M-CSF), 헤파린아제, 골수형성단백질(BMP), hANP, 글루카곤형 단백질(GLP-1), 인터루킨-11(IL-11), 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 시클로스포린 및 합성 상동물, 변성물 및 이의 활성단편, 효소, 시토킨, 단일 군체 항체 및 백신을 포함한다.
활용될 수 있는 폴리펩티드 또는 단백질 약물의 제한요소는 기능성이다. 어떤 경우에 폴리펩티드 및 단백질의 기능성 또는 물리적 안정성은 폴리펩티드 또는 단백질 약물의 수용액 또는 현탁액에 다양한 첨가제를 가해서 증가될 수 있다. 폴리올(당을 포함한), 아미노산, 계면활성제, 폴리머, 다른 단백질과 염과 같은 첨가제가 사용될 수 있다. 이들 첨가제는 블럭공중합체에 쉽게 포함된다.
단백질 공학의 발전은 단백질 또는 펩티드의 고유한 안정도를 증가시키는 방법을 제공한다. 결과의 변성 단백질은 조절내용에 있어서 새로운 대상으로 간주될 수 있지만 본 발명에서 사용하기 위한 적합성을 변경시키지 못한다. 전형적인 변성의 예는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 폴리머를 폴리펩티드와 공유결합시켜 폴리펩티드 약물의 안정도를 크게 증가시킬 수 있는 PEGylation 이다. 또다른 예는 말단 또는 내부 첨가, 삭제 또는 치환에 의해 아미노산 잔기의 위치 또는 종류 측면에서 아미노산 서열의 변성이다. 안정성 향상으로 치료에 효과적인 폴리펩티드 또는 단백질이 환자에 약물전달 액체의 투여후 장기간에 걸쳐서 연속으로 방출될 수 있다.
펩티드 또는 단백질 기초 약물에 추가적으로 치료에 유용한 다른 약물로 활용될 수 있다. 이러한 약물은 Merck Index, Physicians De나 Reference, Pharmawlogical Basis of Therapentics 와 같은 문헌에 기술된다. 특정 작용제의 예는 미토마이신, 블레오마이신, BCNU, 카보플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 메토트렉세이트, 팩리탁셀, 탁소테레, 악티노마이신 D 및 캄프토테신과 같은 항암제; 올란자핀 및 지프라시돈과 같은 정신병 치료약; 세폭시틴과 같은 항박테리아제; 이베르멕틴과 같은 구충제; 아시클로버와 같은 항바이러스제; 시클로스포린 A(고리형 폴리펩티드형 작용제), 스테로이드 및 프로스타글랜딘과 같은 면역억제제이다.
64 내지 80중량% 소수성 A-블럭(폴리(락티드-코-글리콜리드) "PLGA" 또는 폴리(락티드) "PLA")과 20 내지 36중량%의 친수성 B-블럭(폴리에틸렌 글리콜 "PEG")으로 구성된 다양한 저분자 ABA 트리블럭 공중합체가 합성된다. 목적은 600 내지 2000의 중량평균 분자량을 갖는 두 개의 A-블럭과 600 내지 2200의 중량평균분자량을 갖는 B-블럭으로 구성된 2000내지 4990의 중량평균분자량을 갖는 PLGA-PEG-PLGA 또는 PLA-PEG-PLA 트리블럭 공중합체 제조이다.
실시예 1: 개환 중합반응에 의한 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 합성
질소대기하에서 PEG(Mw=1000)가 톨루엔 (2x75㎖)함유 플라스크에서 공비증류에 의해 건조되고 진공(5mmHg) 130℃에서 건조한다. 락티드와 글리콜리드 모노머(몰비 3:1)가 플라스크에 첨가되고 옥탄산 주석(0.1중량%)을 첨가한후 반응혼합물을 진공(5mmHg) 150℃에서 가열된다. 반응의 진행은 GPC(겔투과 크로마토그래피)로 확인한다. 적절한 시간후 반응을 중단하고 실온까지 플라스크를 냉각시킨다. 잔류물을 냉수에 용해하고 70-80℃로 가열하여 형성된 폴리머를 침전시킨다. 상청액을 버리고 폴리머 잔류물을 다시 냉수에 녹이고 가열하여 침전시킨다. 용해 과정후 침전은 3차례 반복된다. 마지막으로 폴리머는 최소량의 물에 용해하고 동결건조시킨다.
결과의 PLGA-PEG-PLGA 공중합체는 3737의 중량평균분자량(Mw), 2928의 수평균분자량(Mn) 및 1.3의 Mw/Mn을 가진다. 이 공중합체는 가역적 열 겔화 성질을 보인다(실시예 4에서 상술됨).
실시예 2
실시예 1의 절차후 동일한 PEG(Mw=1000)을 사용하고 락티드 또는 글리콜리드 함량을 변화시켜 다른 트리블럭 공중합체가 합성된다. 이들 트리블럭 공중합체의 성질은 표 1 에 열거된다.
가역적 열 겔화성질을 갖는 ABA 블럭 공중합체
GPC중량평균분자량 A-블럭 중량% LA:GA(몰비율) 가역적 열 겔화
2052 67 75:25 yes
2800 64 30:70 yes
3672 73 75:25 yes
4000 75 100:0 yes
4133 76 75:25 yes
4323 77 50:50 yes
4920 80 75:25 yes
4990 80 40:60 yes
표 1에서 열겨된 모든 폴리머는 락티드(LA)함량이 30부터 100몰%로 변하고 글리콜리드(GA)함량이 0에서 70몰%로 변할 때 조차도 가역적 겔화 성질을 보인다. 그러므로 PLGA-PEG-PLGA와 PLA-PEG-PLA 트리블럭 둑다가 이 실시예에서 나타난다.
실시예 3: 축중합에 의한 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 합성
질소입력, 온도계 및 물제거용 증류헤드가 설비된 3목 플라스크에 DL-락트산 및 글리콜산(3:1몰비)이 도입된다. 3시간동안 대기압하에서 이후에 감압(55mmHg)하에서 질소 및 교반하에서 반응혼합물이 160℃로 가열된다. 반응의 진행은 GPC로 확인한다. 적절한 시기에 반응을 중단하고 형성된 폴리머는 디클로로메탄용액으로부터 과량의 메탄올로 침전시켜 정제된다. 메탄올 사용시 잔류물이 분말이 되고 23℃ 진공(0.05mmHg)하에서 건조된다. PLGA 올리고머를 GPC, IR 및 NMR로 분석한다. 결과의 PLGA 올리고머는 9900의 중량평균분자량(Mw), 5500의 수평균분자량 및 1.8 Mw/Mn을 가진다.
PLGA를 PEG(Mw=1000)과 혼합하고 질소대기하에 있는 플라스크에서 160℃로 가열된다. 반응의 진행은 GPC로 확인한다. 적절한 시간후 반응을 중단하고 플라스크를 실온으로 냉각한다. 잔류물은 냉수에 용해하고 70-80℃로 가열하고 공중합체를 침전시킨다. 상청액을 버리고 잔류물은 다시 냉수에 용해하고 가열하여 폴리머를 침전시킨다. 이러한 용해 및 침전과정이 3차례 반복된다. 마지막으로 폴리머를 최소량의 물에 용해하고 동결건조시킨다.
결과의 PLGA-PEG-PLGA블럭 공중합체는 4043의 중량평균분자량(Mw), 2905의 수평균분자량(Mn), 1.4의 Mw/Mn을 가진다. 중량평균분자량과 수평균분자량은 각각 GPC와 NMR로 결정한다. 락티드/글리콜리드 비율은 NMR 데이터로 계산한다. GPC 분석은 RI 탐지 및 용출제로서 클로로포름을 사용하여 보정되 Styragel HR-3 칼럼에서 수행된다. NMR 스펙트럼은 Bruker 200MHzrlrl상에서 CDCl3를 써서 획득된다. NMR피크는 트리블럭 ABA 구조를 확인시켜준다.
실시예 4
실시예 1의 ABA 트리블럭 공중합체 수용액의 겔화 거동이 다양한 농도에서 연구된다. 9-30중량% 폴리머 용액이 물에서 제조되고 10 내지 60℃의 온도에서 점도 변화가 관찰된다. 겔화는 폴리머용액 바이알을 뒤짚었을 때 폴리머용액이 쉽게 유도하지 않는 물리적 상태로 정의된다. 온도와 트리블럭 공중합체 농도의 함수로서 실시예 1 폴리머의 상다이아그램(도 1)이 생성된다. 트리블럭 공중합체 용액이 가열될 때 신규한 가역적 열 겔화 거동이 나타난다. 생리적 온도에서(37℃)겔화가 특히 우세하므로 약물전달용 시스템의 유용성 기준을 형성한다.
실시예 5
실시예 1PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체의 생체밖 분해가 다양한 온도(-10℃, 5℃, 23℃, 37℃)와 다양한 초기 pH(3.0, 5.0, 7.4)에서 23중량% 공중합체 용액 또는 겔(1㎖)에 대해 30주에 걸쳐 측정된다. 이러한 트리블럭 공중합체의 분해성 및 생분해성은 가수분해에 의해 초래되며 최종 분해 생성물로서 락트산, 글리콜산 및 PEG가 생성된다.
주마다 샘플(50㎕)이 취해진다. 이 샘플을 건조동결시키고 클로로포름에 용해하고 GPC에 의해 분자량이 측정된다. 폴리머가 가수분해되어 락트산과 글리콜산을 형성하므로 매체의 산성화에 기여할 수 있는 3.0 내지 7.4의 초기 pH에 무관하게 폴리머 분해가 이루어진다. 열에 의해 겔화 거동은 동일 pH 범위에 무관하다. 본래는 더 높은 온도에서 더 빠르다. 생성된 분해 프로파일이 도 2a, 2b 및 2c 에 도시된다.
실시예 6
4주에 걸쳐서 실시예 1 폴리머의 생체내 생분해성이 측정된다. 23중량% 트리블럭 공중합체를 포함한 차가운 수용액 0.40 내지 0.45㎖ 샘플이 쥐에 피하주사된다. 폴리머의 겔화온도 이상인 신체온도에 도달시 겔 덩어리가 즉시 형성되며, 이것은 시각적으로 가시적이다. 시간의 함수로서 샘플이 수술에 의해 취해지며 겔이 2주에 걸쳐 점차적어짐을 확인할 수 있다. 2주 내지 4주에서 주입된 트리블럭 공중합체의 물리적 상태는 겔상태로부터 점성액체내 겔혼합물로, 마지막으로 겔을 함유하지 않는 점성액체(점차적으로 완전 흡수되는)로 변한다. 4주후 주사자리에서 배합물을 눈으로 볼수 없다. 현미경 사용시 작은 점성액체 포켓이 관찰되는데, 이것 역시 2주후 완전 흡수된다.
실시예 7
팩리탁셀과 시클로스포린 A는 물에서 대단히 녹기 어려운 소수성 약물이다(용해도: 4㎍/㎖). 그러나 이러한 약물이 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체에 용해될 때 용해도는 상당히 높아진다. 예컨대 20중량% 공중합체 수용액(실시예 3 폴리머 용액)에서 팩리탁셀은 5㎎/㎖ 정도 용해되며 시클로스포린 A는 2㎎/㎖까지 용해된다.
팩리탁셀과 시클로스포린 A는 물 공용매 용액(예컨대 물/아세토니트릴 용액)에서 매우 불안정하다. 20중량% PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 수용액(공중합체의 겔화온도 미만에서) 또는 겔(공중합체 겔화온도 이상에서)에 포함된 팩리탁셀은 120일 저장 (5℃ 및 37℃)후 85%이상이 그래도 있으며 시클로스포린 A는 100일동안(5℃) 안정하다.
실시예 8
28중량%의 실시예 1PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체 수용액이 준비된다. 당뇨병 치료에 효과적이며 비경구 투여되는 단백질인 인슐린(무-아연)이 5㎎/㎖의 최종농도는 트리블럭 공중합체 수용액에 현탁된다. 약 2㎖의 조성물이 37℃로 평형이된 시계접시상에 놓인다. 조성물은 즉시 겔화하여 시계접시에 부착되며, 이것을 pH 7.4, 37℃의 10mM 인산염 완충염수에 넣고 겔로부터 인슐린의 방출속도가 UV탐지 및 그래디언트 용출(TFA/아세토니트릴/물 이동상)을 사용하는 역상 HPLC 에 의해 모티터링된다. 도 3 에 데이터가 도시된다. 인슐린은 약 1주간 연속으로 방출된다. 상당 기간동안 트리블럭 공중합체 겔이 단백질 및 펩티드의 조절된 전달에 이용될 수 있음을 이 실시예에 의해 확인할 수 있다.
실시예 9
실시예 1 PLGA-PEG-PLGA 트리블럭 공중합체의 23중량% 수용액에 충분한 팩리탁셀이 첨가되어서 20㎎/㎖ 약물이 되게한다. 2㎖샘플을 시계접시에 두고 37℃로 평형이 되게한다. 이 온도는 공중합체의 겔화온도 보다 훨씬 높으므로 시계접시상에 겔이 형성된다. 시계접시로 37℃로 평형이 된 4중량% Cremophor EL과 2.4중량% Tween-80을 함유한 200㎖ 비이커에 넣는다. 비이커내에서 용액이 교반된다. 증발을 막기위해 비이커 상부가 밀폐된다. 전체를 37℃ 인큐베이터에 넣는다. 3번 방출연구가 수행된다. 다양한 기간에 5㎖방출매체가 취해지고 분석된다. 각 매체 제거후 새로운 PBS로 PBS 용액이 대체된다. 1,2,4,8,18 및 24시간에서 샘플이 수집되고 24시간 간격으로 HPLC 분석을 한다. 겔로부터 팩리탁셀의 방출 프로파일이 도 4 에 도시 된다. 이러한 겔 조성물은 약 50일간 팩리탁셀 방출을 조절한다.
실시예 10
단부(Mw=550)에서 동일한 PEG B-블럭을 사용하고 폴리(락티드) 또는 폴리(글리콜리드)함량을 변화시켜 BAB 트리블럭 공중합체가 합성된다. 에스테르, 우레탄 또는 이의 조합을 통해 PEG 와 PLGA가 서로 연결된다. 이러한 트리블럭 공중합체의 성질이 표 2 에 열겨된다.
가역적 열 겔화성질을 갖는 BAB 블럭 공중합체
GPC중량평균분자량 A-블럭 중량% PLA:PGA(몰비율) 가역적 열 겔화
4140 70 78:22 yes
4270 72 78:22 yes
4580 73 78:22 yes
4510 73 72:28 yes
표 2 에 열거된 PEG-PLGA-PEG 트리블럭 공중합체는 가역절 열 겔화 성질을 보인다. 상기 트리블럭 폴리머의 졸/겔 전이온도는 각각, 36, 34, 30 및 26℃이다.
당해분야 숙련자라면 상기 기술을 사용하여 가역적 열 겔화성질을 갖는 수용액을 형성하며 약물전달 분야에 활용하는 ABA(PLGA-PEG-PLGA 및 PLA-PEG-PLA) 또는 BAB(PEG-PLGA-PEG 및 PEG-PLA-PEG)형 트리블럭 공중합체를 제조할 수 있을 것이다. 전통적인 약물(팩리탁셀) 및 단백질(인슐린)약물의 조절된 전달이 트리블럭 공중합체 수용액으로부터 형성된 히드로겔의 기능을 보일지라도 이러한 기술은 활용되며 생분해서 블럭 공중합체에 충진될 모든 약물을 배제시킬 의도는 아니다. 다양한 클래스의 치료제가 트리블럭 공중합체의 수성 조성물로부터 전달에 적합하다.

Claims (74)

  1. 구조식 PL(G)Z-1A-PEG-PL(G)Z-1A를 갖는 ABA형 생분해성 트리블럭 폴리머 또는 구조식 PEG-PL(G)Z-1A-PEG를 갖는 BAB형 생분해성 트리블럭 공중합체로서 z는 1 또는 2이고, A-블럭은 PL(G)Z-1A로 표시되어서 z가 2일 때 A-블럭은 폴리(락티드-코-글리콜리드)또는 PLGA 공중합체가 되며 z가 1일 때 A-블럭은 폴리(락티드) 또는 PLA 폴리머가 되며, B-블럭은 친수성 폴리에틸렌 글리콜 폴리머인 PEG로 표시되며, 상기 블럭공중합체는 2000내지 4990의 중량평균분자량과 가역적 열 겔화성질을 가짐을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  2. 제 1 항에 있어서, PL(G)Z-1A A-블럭은 상기 폴리머의 51 내지 83중량%이며 PEG B-블럭은 상기 폴리머의 17 내지 49중량%임을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  3. 제 2 항에 있어서, 폴리머가 BAB형임을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  4. 제 2 항에 있어서, 폴리머가 ABA형임을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  5. 제 4 항에 있어서, z가 1이어서 A블럭이 PLA폴리머가 됨을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  6. 제 4 항에 있어서, z가 2이어서 A블럭이 PLGA폴리머가 됨을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  7. 제 6 항에 있어서, A-블럭이 80 내지 20몰% 락티드와 20내지 80몰%의 글리콜리드로 구성된 PLGA 공중합체임을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  8. 제 7 항에 있어서, PLGA A-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 65 내지 78중량%이고 상기 PEG B-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 22 내지 35중량%임을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  9. 제 7 항에 있어서, 각 PLGA A-블럭이 600 내지 3000의 중량평균분자량을 가짐을 특징으로 하는 트리블럭 폴리머.
  10. (a) 유효량의 약물;
    (b) 구조식 PL(G)Z-1A-PEG-PL(G)Z-1A를 갖는 ABA형 생분해성 트리블럭 폴리머 또는 구조식 PEG-PL(G)Z-1A-PEG를 갖는 BAB형 생분해성 트리블럭 공중합체가 균일하게 포함된 수성상으로 구성된 가역적 열 겔화성질을 갖는 수성 생분해성 폴리머 약물 전달 조성물로서,
    z는 1 또는 2이고, A-블럭은 PL(G)Z-1A로 표시되어서 z가 2일 때 A-블럭은 폴리(락티드-코-글리콜리드)또는 PLGA 공중합체가 되며 z가 1일 때 A-블럭은 폴리(락티드) 또는 PLA 폴리머가 되며, B-블럭은 친수성 폴리에틸렌 글리콜 폴리머인 PEG로 표시되며, 상기 블럭공중합체는 2000내지 4990의 중량평균분자량을 가짐을 특징으로 하는 수성 생분해성 폴리머 약물 전달 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 조성물의 트리블럭 폴리머함량이 3 내지 50중량%임을 특징으로 하는 수성 폴리머 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PL(G)Z-1A A-블럭은 상기 폴리머의 51 내지 83중량%이며 PEG B-블럭은 상기 폴리머의 17 내지 49중량%임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 트리블럭 폴리머가 BAB형임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 틀리블럭 폴리머가 ABA형임을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 1이어서 A블럭이 PLA폴리머가 됨을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 2이어서 A블럭이 PLGA폴리머가 됨을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 A-블럭이 80 내지 20몰% 락티드와 20내지 80몰%의 글리콜리드로 구성된 PLGA 공중합체임을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PLGA A-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 65 내지 78중량%이고 상기 PEG B-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 22 내지 35중량%임을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 각 PLGA A-블럭이 600 내지 3000의 중량평균분자량을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 약물이 폴리펩티드 또는 단백질임을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유도 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 루리베린, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHPH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(인간, 소, 돼지), 성장호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α,β 또는 r, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트린, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 회저 인자(TNF), 신경 성장 인자(NGF), 그래뉼로사이트-콜로니 모방 인자(G-CSF), 그래뉼로사이트 마크로파아지-콜리니 모방 인자(GM-CSF), 마크로파아지-콜로니 모방인자(M-CSF), 헤파린아제, 골수형성단백질(BMP), hANP, 글루카곤형 단백질(GLP-1), 인터루킨-11(IL-11), 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 시클로스포린 및 합성 상동물, 변성물 및 이의 활성단편, 효소, 시토킨, 단일 군체 항체 및 백신에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 조성물의 약물함량이 0.1 내지 20중량%임을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 17 항에 있어서, 상기 약물이 항암제 또는 세포분열방지제임을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 약물이 미토마이신, 블레오마이신, BCNU, 카르보플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 메토트렉세이트, 팩리탁셀, 탁소테레, 악티노마이신 D 또는 캄프토텍신에서 선택된 항암제임을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 조성물의 약물함량이 0.01 내지 20중량%임을 특징으로 하는 조성물.
  26. (1)(a) 유효량의 약물; 및
    (b) 구조식 PL(G)z-1A-PEG-PL(G)z-1A를 갖는 ABA형 생분해성 트리블럭 폴리머 또는 구조식 PEG-PL(G)z-1A-PEG를 갖는 BAB형 생분해성 트리블럭 공중합체로서 z는 1 또는 2이고, A-블럭은 PL(G)z-1A로 표시되어서 z가 2일 때 A-블럭은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 PLGA 공중합체가 되며 z가 1일 때 A-블럭은 폴리(락티드) 또는 PLA 폴리머가 되며, B-블럭은 친수성 폴리에틸렌 글리콜 폴리머인 PEG로 표시되며, 상기 블럭 공중합체는 2000내지 4990의 중량평균 분자량을 갖는 트리블럭 폴리머가 균일하게 포함된 수성상으로 구성된 가역적 열 겔화성질을 갖는 수성 생분해성 폴리머 약물 전달 조성물을 제공하고;
    (2) 상기 트리블럭 폴리머의 겔화온도 미만으로 상기 조성물을 액체로 유지시키고;
    (3) 상기 조성물을 액체로서 온혈동물에 투여하여 상기 조성물의 온도가 상기 동물의 신체 온도로 상승될 때 상기 트리블럭 폴리머의 겔화온도 이상이 되어서 겔이 형성되게 하는 단계를 포함하는 조절된 방출형태로 온혈동물에 약물을 투여하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 투여가 비경구, 눈, 국소, 흡입, 피라, 질, 입, 점막, 요도, 직장, 코, 폐 또는 귀를 수단으로 행해짐을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 조성물의 트리블럭 폴리머 함량이 3 내지 50중량%임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PL(G)z-1A A-블럭은 상기 폴리머의 51 내지 83중량%이며 PEG B-블럭은 상기 폴리머의 17 내지 49중량%임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 트리블럭 폴리머가 BAB형임을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 트리블럭 폴리머가 ABA형임을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 1이어서 A블럭이 PLA 폴리머가 됨을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 2이어서 A블럭이 PLGA 폴리머가 됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 A-블럭이 80 내지 20몰% 락티드와 20 내지 80몰% 글리콜리드로 구성된 PLGA 공중합체임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PLGA A-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 65 내지 78중량%이고 상기 PEG B-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 22 내지 35중량%임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 각 PLGA A-블럭이 600 내지 3000의 중량평균분자량을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 34 항에 있어서, 상기 투여된 약물이 폴리펩티드 또는 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유도 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 루리베린, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHPH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(인간, 소, 돼지), 성장호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α,β 또는 r, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트린, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 회저 인자(TNF), 신경 성장 인자(NGF), 그래뉼로사이트-콜로니 모방 인자(G-CSF), 그래뉼로사이트 마크로파아지-콜리니 모방 인자(GM-CSF), 마크로파아지-콜로니 모방인자(M-CSF), 헤파린아제, 골수형성단백질(BMP), hANP, 글루카곤형 단백질(GLP-1), 인터루킨-11(IL-11), 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 시클로스포린 및 합성 상동물, 변성물 및 이의 활성단편, 효소, 시토킨, 단일 군체 항체 및 백신에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 상기 조성물의 약물함량이 0.1 내지 20중량%임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 34 항에 있어서, 상기 약물이 항암제 또는 세포분열방지제임을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 약물이 미토마이신, 블레오마이신, BCNU, 카르보플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 메토트렉세이트, 팩리탁셀, 탁소테레, 악티노마이신 D 또는 캄프토텍신에서 선택된 항암제임을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 상기 조성물의 약물함량이 0.01 내지 20중량%임을 특징으로 하는 방법.
  43. 구조식 PL(G)Z-1A-PEG-PL(G)Z-1A를 갖는 ABA형 생분해성 트리블럭 폴리머 또는 구조식 PEG-PL(G)Z-1A-PEG를 갖는 BAB형 생분해성 트리블럭 공중합체로서 z는 1 또는 2이고, A-블럭은 PL(G)Z-1A로 표시되어서 z가 2일 때 A-블럭은 폴리(락티드-코-글리콜리드)또는 PLGA 공중합체가 되며 z가 1일 때 A-블럭은 폴리(락티드) 또는 PLA 폴리머가 되며, B-블럭은 친수성 폴리에틸렌 글리콜 폴리머인 PEG로 표시되며, 상기 블럭공중합체는 2000내지 4990의 중량평균분자량을 갖는 트리블럭 폴리머가 균일하게 포함된 수성상으로 구성되며 가역적 열 겔화 성질을 보이는 수성 생분해성 폴리머 약물 전달 조성물에 유효량의 약물을 균일하게 혼합하는 단계를 포함하는 약물 용해도 증진방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 조성물의 트리블럭 폴리머 함량이 3 내지 50중량%임을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PL(G)Z-1A A-블럭은 상기 폴리머의 51 내지 83중량%이며 PEG B-블럭은 상기 폴리머의 17 내지 49중량%임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 트리블럭 폴리머가 BAB형임을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 트리블럭 폴리머가 ABA형임을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 1이어서 A블럭이 PLA폴리머가 됨을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 2이어서 A블럭이 PLGA폴리머가 됨을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 A-블럭이 80 내지 20몰% 락티드와 20내지 80몰%의 글리콜리드로 구성된 PLGA 공중합체임을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PLGA A-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 65 내지 78중량%이고 상기 PEG B-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 22 내지 35중량%임을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 각 PLGA A-블럭이 600 내지 3000의 중량평균분자량을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 50 항에 있어서, 상기 약물이 폴리펩티드 또는 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유도 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 루리베린, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHPH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(인간, 소, 돼지), 성장호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α,β 또는 r, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트린, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 회저 인자(TNF), 신경 성장 인자(NGF), 그래뉼로사이트-콜로니 모방 인자(G-CSF), 그래뉼로사이트 마크로파아지-콜리니 모방 인자(GM-CSF), 마크로파아지-콜로니 모방인자(M-CSF), 헤파린아제, 골수형성단백질(BMP), hANP, 글루카곤형 단백질(GLP-1), 인터루킨-11(IL-11), 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 시클로스포린 및 합성 상동물, 변성물 및 이의 활성단편, 효소, 시토킨, 단일 군체 항체 및 백신에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제 53 항에 있어서, 상기 조성물의 약물함량이 0.1 내지 20중량%임을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 50 항에 있어서, 상기 약물이 항암제 또는 세포분열방지제임을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 약물이 미토마이신, 블레오마이신, BCNU, 카르보플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 메토트렉세이트, 팩리탁셀, 탁소테레, 악티노마이신 D 또는 캄프토텍신에서 선택된 항암제임을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 56 항에 있어서, 상기 조성물의 약물함량이 0.01 내지 20중량%임을 특징으로 하는 방법.
  59. 구조식 PL(G)Z-1A-PEG-PL(G)Z-1A를 갖는 ABA형 생분해성 트리블럭 폴리머 또는 구조식 PEG-PL(G)Z-1A-PEG를 갖는 BAB형 생분해성 트리블럭 공중합체로서 z는 1 또는 2이고, A-블럭은 PL(G)Z-1A로 표시되어서 z가 2일 때 A-블럭은 폴리(락티드-코-글리콜리드)또는 PLGA 공중합체가 되며 z가 1일 때 A-블럭은 폴리(락티드) 또는 PLA 폴리머가 되며, B-블럭은 친수성 폴리에틸렌 글리콜 폴리머인 PEG로 표시되며, 상기 블럭공중합체는 2000내지 4990의 중량평균분자량을 갖는 트리블럭 폴리머가 균일하게 포함된 수성상으로 구성되며 가역적 열 겔화 성질을 보이는 수성 생분해성 폴리머 약물 전달 조성물에 유효량의 약물을 균일하게 혼합하는 단계를 포함하는 약물 안정성 증진방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 조성물의 트리블럭 폴리머 함량이 3 내지 50중량%임을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PL(G)Z-1A A-블럭은 상기 폴리머의 51 내지 83중량%이며 PEG B-블럭은 상기 폴리머의 17 내지 49중량%임을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, 트리블럭 폴리머가 BAB형임을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 61 항에 있어서, 트리블럭 폴리머가 ABA형임을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 63 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 1이어서 A블럭이 PLA폴리머가 됨을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 63 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 z가 2이어서 A블럭이 PLGA폴리머가 됨을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 A-블럭이 80 내지 20몰% 락티드와 20내지 80몰%의 글리콜리드로 구성된 PLGA 공중합체임을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 PLGA A-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 65 내지 78중량%이고 상기 PEG B-블럭이 상기 트리블럭 폴리머의 22 내지 35중량%임을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, 트리블럭 폴리머에서 각 PLGA A-블럭이 600 내지 3000의 중량평균분자량을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 66 항에 있어서, 상기 약물이 폴리펩티드 또는 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유도 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 루리베린, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHPH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(인간, 소, 돼지), 성장호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α,β 또는 r, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트린, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 회저 인자(TNF), 신경 성장 인자(NGF), 그래뉼로사이트-콜로니 모방 인자(G-CSF), 그래뉼로사이트 마크로파아지-콜리니 모방 인자(GM-CSF), 마크로파아지-콜로니 모방인자(M-CSF), 헤파린아제, 골수형성단백질(BMP), hANP, 글루카곤형 단백질(GLP-1), 인터루킨-11(IL-11), 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 시클로스포린 및 합성 상동물, 변성물 및 이의 활성단편, 효소, 시토킨, 단일 군체 항체 및 백신에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 69 항에 있어서, 상기 조성물의 약물함량이 0.1 내지 20중량%임을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 66 항에 있어서, 상기 약물이 항암제 또는 세포분열방지제임을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 약물이 미토마이신, 블레오마이신, BCNU, 카르보플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 메토트렉세이트, 팩리탁셀, 탁소테레, 악티노마이신 D 또는 캄프토텍신에서 선택된 항암제임을 특징으로 하는 방법.
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