CN104689380A - 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子材料和医疗器械领域,涉及一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。本黏膜下注射材料由两亲性嵌段共聚物、以水为主体的溶媒及着色指示剂共同组成;其中两亲性嵌段共聚物由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解聚酯为疏水嵌段构成。该材料具有热致成胶特性;在温度低于溶胶-凝胶转变温度时,其水体系呈现为低粘度的溶液,具有良好的可注射性,可通过内镜注射至黏膜层下,在体温下自发形成原位的物理水凝胶,在ESD手术实施期间保持良好凝胶形态,在***高度和持续时间上均优于现有的纯液体材料,有利于ESD手术的顺利进行。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料和医疗器械领域,涉及一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用,所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料可用于制备消化道黏膜下注射材料,尤其是在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。
背景技术
内镜黏膜下剥离术(ESD)是近年来快速发展的内镜治疗技术,主要应用于消化道早期癌、癌前病变与黏膜下肿瘤的切除,其适应证包括食管病变、胃病变、大肠病变等,具有微创治疗、避免病变残留、可获得完整病理标本的优点。ESD的实施过程包含标记、黏膜下注射、边缘切开、剥离、创面处理五个阶段。但由于其切割和剥离过程难度较高,容易造成组织灼伤、出血乃至穿孔等手术并发症。为了便于ESD的顺利实施,一种非常重要的方法是在病灶下方(黏膜下层)及其周围注射黏膜下注射液。其作用是将黏膜病灶部位***,实现与固有肌层的分离,利于ESD完整的切除病灶,而不损伤固有肌层,并减少穿孔和出血等并发症的发生。
理想的黏膜下注射液应当具有如下特征:①提供一个厚的黏膜下流体垫;②维持足够长的黏膜***时间;③确保ESD切除得到的组织标本完整,使其能给出一个精确的病理分期;④价格合理,容易获取。
目前,临床上使用的黏膜下注射材料包括以下几种:
生理盐水:为等渗液体,较难维持理想高度,很快被周围组织吸收,维持时间大概只有几分钟,需要反复注射,且注射剂量较大。
高渗盐水或高渗葡萄糖:价格便宜,较易得到且较易保存。由于渗透压高,能够维持较为理想的高度,维持时间也较长,注射次数及数量也少于生理盐水,但有研究报道,高渗溶液会对正常的黏膜及组织造成损伤。
透明质酸钠:等渗液体,对组织无损伤,具有高黏性和保水性,***时间明显优于高渗溶液,可较好保证病变完整切除。但其价格昂贵,需要特殊的保存条件,且临床实践表明透明质酸钠有可能促进肿瘤细胞的生长,故其应用受到一定限制。
上述黏膜下注射液在ESD手术实施中具有共同的不足:均始终为流动性很好的液体,注射入黏膜下层后扩散迅速,其***高度和维持时间均相对不足。
本申请的发明人拟提供一种新型的黏膜下注射材料,将可注射的热致水凝胶作为注射材料或药物缓释载体,通过内镜的注射针注射至黏膜层下方在体温下自发形成原位的物理水凝胶,利于ESD手术的顺利进行。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有热致凝胶化性能的医用高分子材料,涉及一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用,所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料可用于制备消化道黏膜下注射材料,尤其是在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。
本发明中将可注射的热致水凝胶作为注射材料,该材料在低温下为低粘度的溶液,具有良好的可注射性,可通过内镜自带的注射针注射至黏膜层下方,随后在体温下自发形成原位的物理水凝胶,并在整个ESD手术实施期间保持良好凝胶形态,在***高度和持续时间上均优于现有的纯液体材料,有利于ESD手术的顺利进行。
基于食道实施ESD手术后,由于创伤部位愈合过程中黏膜层增厚,容易导致食道狭窄现象的发生,本注射材料还可作为一种药物缓释载体,用于负载药物后通过内镜注射针注射达到黏膜下层,用于治疗ESD术后导致的食道狭窄等并发症。该注射材料还可负载细胞,用于ESD术后消化道缺损黏膜的修复。
具体的,本发明的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,由两亲性嵌段共聚物、以水为主体的溶媒以及着色指示剂三者共同构成;该黏膜下注射材料具备热致成胶特性,即其在低温时处于低粘度的溶液状态,在人体温度时能够自发转变成为凝胶状态;其中,所述的两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG),疏水嵌段为可降解聚酯。
本发明的黏膜下注射材料的溶胶-凝胶转变温度介于4-37℃之间,优选20-37℃,更优选30-37℃。
本发明的嵌段共聚物中:
1)亲水性的聚乙二醇嵌段的平均分子量为400-50000,含量为10-90wt%,记为A嵌段;
2)疏水性的聚酯嵌段含量为90-10wt%,记为B嵌段;
3)所述聚酯B嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种,或者上述聚酯的任何形式的共聚物;
4)所述嵌段共聚物可以为ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的两嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(Α-Β)n或(Β-Α)n的星形嵌段共聚物以及Α(ΒΑ)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物,其中n为2至10的整数;
5)所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基,端基是亲水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种;或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种;
本发明中,嵌段共聚物在溶媒中的含量为3-50wt%,其中以5-30wt%为优选,10-25wt%为最优选。
本发明中,溶媒是纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体体液、组织培养液、细胞培养液,或者为其它以水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
本发明中,着色指示剂选自美蓝(又称亚甲蓝、次甲蓝)和靛胭脂(又称靛红、靛卡红、靛蓝二磺酸钠)中的一种或其组合,且其在水体系中的重量百分比含量为0.001%-0.1%,优选0.001-0.01%,更优选0.001-0.005%,因具体需要而定。
本发明的嵌段共聚物、溶媒以及着色指示剂的体系中,除了嵌段共聚物、溶媒和着色指示剂以外,可以包含其它类型的聚合物或/和非聚合物成分。
本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可同时负载抗生素类、激素类或生长因子类药物。
本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料聚合物水体系负载的药物可选自肾上腺素、***、丝裂霉素C、***龙、5-氟尿嘧啶、曲安奈德中的一种或几种。
本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可同时负载细胞。
本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料的制备方法如下:首先在低温溶解聚合物于溶媒中,然后在-20℃或以下储存备用,使用前复溶并加入着色指示剂,混匀后成为溶液注射剂。
上述方法中加入0.001%-0.1%的着色指示剂,优选0.001-0.01%,更优选0.001-0.005%,因具体需要而定。
上述方法中,低温指0℃到室温。
上述方法中,聚合物为由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解聚酯为疏水嵌段所构成的两亲性嵌段共聚物。
上述方法中,嵌段共聚物通过PEG大分子和可降解聚酯单体的热缩合或开环聚合得到。
上述方法中,开环聚合采用的催化剂为辛酸亚锡。
上述方法中,由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料的溶媒可以是纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体体液、组织培养液、细胞培养液,或者为其它以水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
上述方法中,由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料的溶液-凝胶转变温度介于4-37℃之间,优选20-37℃,更优选30-37℃。
上述方法中,嵌段共聚物包括:
1)亲水性的聚乙二醇嵌段的平均分子量为400-50000,含量为10-90wt%,记为A嵌段。
2)疏水性的聚酯嵌段含量为90-10wt%,记为B嵌段。
3)所述聚酯B嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种,或者上述聚酯的任何形式的共聚物。
4)所述嵌段共聚物可以为ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的两嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(Α-Β)n或(Β-Α)n的星形嵌段共聚物以及Α(ΒΑ)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物,其中n为2至10的整数;
5)所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基,端基是亲水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种;或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
上述方法中,嵌段共聚物在溶媒中的含量为3-50wt%,其中以5-30wt%为优选,10-25wt%为最优选。
上述方法中,嵌段共聚物、溶媒以及着色指示剂的体系中,除了嵌段共聚物、溶媒和着色指示剂以外,可以包含其它类型的聚合物或/和非聚合物成分。
上述方法中,由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可同时负载抗生素类、激素类或生长因子类药物。
上述方法中,由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料负载的药物可选自肾上腺素、***、丝裂霉素C、***龙、5-氟尿嘧啶、曲安奈德中的一种或几种。
上述方法中,由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可同时负载细胞。
本发明进一步提供了由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料在制备消化道黏膜下注射材料中的应用。
本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料经消化道内镜注射针可在食道、胃、直肠及结肠的黏膜下层进行注射。
本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可应用但不限于胃部、食道、直肠及结肠等内镜黏膜下剥离术。
本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可通过内镜注射针注射到达黏膜下层,使得消化道黏膜病变部位有效***,增加了黏膜下层的厚度,并实现待剥离的病变黏膜层与固有肌层的分离,从而减少ESD术中穿孔、出血等并发症的发生,提高手术操作的安全性,降低了手术操作难度,缩短手术完成所需要的时间,为结肠癌、直肠癌、早期胃癌、进展期胃癌、食管癌等癌症的ESD诊断和治疗提供便利。
本发明的负载了药物的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可通过内镜注射针注射达到黏膜下层,用于治疗ESD术后导致的食道狭窄等并发症。
本发明的负载了细胞的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可通过内镜注射针注射达到黏膜下层,用于修复ESD术后导致的消化道黏膜缺损。
本发明的优点在于:
本发明提出的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射液材料具有自发的热致凝胶化特性,即其水体系能在凝胶转变温度以下呈现良好的流动性,容易通过内镜自带的注射针方便的注入到黏膜层下方,形成***;注入体内后随环境温度上升,溶液迅速发生溶液-凝胶转变,在黏膜层下方形成原位的物理水凝胶,并能维持理想的***高度和持续时间,较传统使用的黏膜下注射液材料具有非常明显的优势,有利于内镜黏膜下剥离术完整地切除病灶,而不损伤固有肌层,能够有效减少出血、穿孔等并发症的发生率。
本发明提出的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射液材料具有良好的生物相容性和可降解性,病变部位切除后的剩余凝胶可通过内窥镜自带的管道直接吸走,即使留有残余也可在一定时间内完全降解为无毒的聚合物单体。该材料在体内为半固体的凝胶状态,与传统使用的高渗溶液相比,不会对正常黏膜及其周围组织的产生损伤。
本发明提出的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射液材料中的着色指示剂是其不可或缺的组成部分。由于聚合物水体系通常在人体温度形成的是透明凝胶,在ESD手术中极其不易辨别,易导致穿孔、出血等并发症,而着色指示剂使得整个凝胶体系带上了明亮的色彩,提高手术操作的安全性,避免了手术中可能出现的误操作,并缩短手术完成所需要的时间。
附图说明
图1.为嵌段共聚物Copolymer-1不同浓度的生理盐水溶液随着温度变化时的相图,其中采用倒管法测定。
图2.为采用本发明的嵌段共聚物热致水凝胶作为黏膜下注射材料使活体猪的胃部黏膜***情况,其中以透明质酸和甘油果糖为参照。
具体实施方式
下面通过实例进一步描述本发明,但不限于这些实施例。
实施例1
在250mL三口烧瓶内加入30g PEG(1500),油浴加热至130℃,在搅拌条件下抽真空3h,以除去PEG中残留的水分。然后,加入56g DL-丙交酯(LA)、8.9g乙交酯(GA)以及0.1wt%辛酸亚锡(含少量甲苯),在100℃以下抽真空30min以将其中甲苯除去。升温至150℃,待单体全部熔融后,在氩气气氛下反应12h。反应结束后,真空抽滤3h以除去未反应的单体和低沸点产物,趁热将反应产物倒出,水洗数次后冷冻干燥,得到三嵌段共聚物,产率约为80%。通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA,Copolymer-1)的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为6690和8300,分子量分布系数(Mw/Mn)为1.24。其水体系具有热致凝胶化的特性。
实施例2
在250mL三口烧瓶内加入22.5g单甲氧基封端的聚乙二醇(MPEG750),油浴加热至130℃,在搅拌下抽真空3h,以除去MPEG中残留的水分。加入45g DL-LA、6g GA以及0.1wt%辛酸亚锡(含少量甲苯),在100℃以下抽真空30min以将其中甲苯除去。升温至150℃,待单体全部熔融后,在氩气气氛下反应12h。反应结束后,真空抽滤3h以除去未反应的单体和低沸点产物,趁热将反应产物倒出,水洗数次后冷冻干燥,得到两嵌段共聚物材料,产率约为75%。通过GPC测定所述BA两嵌段共聚物(MPEG-PLGA,Copolymer-4)的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为3570和4640,分子量分布系数(Mw/Mn)为1.30。其水体系具有热致凝胶化的特性。
实施例3
取PEG(1500)15.0g于250mL三口烧瓶中,130℃搅拌下抽真空3h以除去其中含水。加入己内酯(CL)29.0g以及0.3wt%辛酸亚锡,在120℃、氩气气氛下反应24h。反应结束后,真空抽滤3h以除去未反应的单体和低沸点产物,然后把初产物溶于二氯甲烷溶液中,***沉淀,产率约为85%。通过GPC测定所述BAB嵌段共聚物(PCL-PEG-PCL,Copolymer-8)的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为7100和9230,分子量分布系数(Mw/Mn)为1.30。此共聚物本身在水中具有热可逆凝胶化的性能。
实施例4
取11.0g MPEG(550)溶于80mL甲苯,蒸馏至30mL已除去聚合物中残余水份。加入21.0g CL以及0.3wt%辛酸亚锡,在120℃下回流24h。随后加入HDMI1.62mL,在60℃下反应7h。接着在上述溶液中加入***,沉淀得到初产物。所得初产物溶于30mL二氯甲烷,缓慢加入***以使其沉淀,产物中残余溶剂通过抽真空除去,得到PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物材料,产率约为65%。通过GPC测定所述ABA嵌段共聚物(PEG-PCL-PEG,Copolymer-9)的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为5350和6150,分子量分布系数(Mw/Mn)为1.15。此共聚物本身在水中具有热可逆凝胶化的性能。
实施例5
取PEG(1000)20.0g于250mL三口烧瓶中,130℃搅拌下抽真空3h以除去其中含水。加入CL20.0g、三亚甲基碳酸酯9g以及0.1wt%辛酸亚锡,在120℃、氩气气氛下反应24h。反应结束后,真空抽滤3h以除去未反应的单体和低沸点产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中,***沉淀,产率约为85%。通过GPC测定所述BAB嵌段共聚物(PCTC-PEG-PCTC,Copolymer-10)的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为4930和6510,分子量分布系数(Mw/Mn)为1.32。此共聚物本身在水中具有热可逆凝胶化的性能。
实施例6
取PEG(1500)22.5g于250mL三口烧瓶中,130℃搅拌下抽真空3h以除去其中含水。加入CL43.0g、GA5.4g以及0.1wt%辛酸亚锡,在150℃、氩气气氛下反应12h。反应结束后,真空抽滤3h以除去未反应的单体和低沸点产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中,***沉淀,产率约为85%。通过GPC测定所述BAB嵌段共聚物(PCGA-PEG-PCGA,Copolymer-11)的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为7010和9030,分子量分布系数(Mw/Mn)为1.29。此共聚物本身在水中具有热可逆凝胶化的性能。
实施例7
取11.0g MPEG(550)溶于80mL甲苯,蒸馏至30mL已除去聚合物中残余水份。加入31.0g三亚甲基碳酸酯以及0.1wt%辛酸亚锡,在120℃下回流24h。接着在上述溶液中加入***,沉淀得到初产物。所得初产物溶于30mL二氯甲烷,缓慢加入***以使其沉淀,产物中残余溶剂通过抽真空除去,得到MPEG-PTMC两嵌段共聚物材料,产率约为65%。通过GPC测定所述BA两嵌段共聚物(PMPEG-PTMC,Copolymer-12)的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为5600和7840,分子量分布系数(Mw/Mn)为1.40。此共聚物本身在水中具有热可逆凝胶化的性能。
实施例8
按照实施例1给出的基本步骤,用不同分子量的PEG和不同单体合成其他各种嵌段共聚物,其表征结果如下表1:
表1
上述表中嵌段共聚物均具有热致凝胶化的性能。将共聚物配成一定浓度的水溶液,其在温度低于凝胶转变温度时为溶液状态,随温度上升逐渐形成凝胶,且该过程为可逆过程。
实施例9
称取适量嵌段共聚物Copolymer-1,加入一定量的生理盐水溶液,配制得25wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时,能够自发形成凝胶。通过试管倒置法测定其溶胶-凝胶相转变温度,即将载有样品的试管在水浴中平衡10min后180°倒置,若30s内观察不到样品明显流动,则判断为凝胶状态。结果显示其凝胶转变温度为33℃。
实施例10
称取适量嵌段共聚物Copolymer-2,用磷酸缓冲溶液配制得到23wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为10℃。
实施例11
称取适量嵌段共聚物Copolymer-4,用去离子水配制得到9wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为35℃。
实施例12
称取适量嵌段共聚物Copolymer-9,用磷酸缓冲溶液配制30wt%的溶液,该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为27℃。
实施例13
称取适量嵌段共聚物Copolymer-10,用生理盐水配制得到18wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为28℃。
实施例14
称取适量嵌段共聚物Copolymer-11,用去离子水配制得到15wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为37℃。
实施例15
称取适量嵌段共聚物Copolymer-12,用生理盐水配制得到40wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为22℃。
实施例16
称取适量嵌段共聚物Copolymer-13,用生理盐水配制得到20wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为25℃。
实施例17
称取适量嵌段共聚物Copolymer-14,用去离子水配制得到35wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为27℃。
实施例18
称取适量嵌段共聚物Copolymer-15,用生理盐水配制得到25wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性,试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为28℃。
实施例19
用生理盐水配制从5%到25%的不同重量百分比浓度的嵌段共聚物Copolymer-1溶液,图1为嵌段共聚物Copolymer-1不同浓度的生理盐水溶液随温度变化的相图。
实施例20
在上述嵌段共聚物溶液中加入重量百分比含量为0.001%-0.1%之间的着色指示剂美蓝或靛胭脂时,发现对其溶胶-凝胶相转变温度和可注射性均没有影响。
实施例21
将Copolymer-1的25wt%生理盐水溶液通过0.22μm微孔滤膜进行灭菌处理。取上述溶液2.5mL,用2.5mL注射器注射到经麻醉后的小型猪后腿内侧,可见皮下明显***。观察体内凝胶随时间的降解情况,发现到第20天时其形态仍明显可见,第30天时还可观察到皮下少许的凝胶存在。
实施例22
用Copolymer-3的25wt%生理盐水溶液(含有0.001wt%的美蓝)在离体猪胃中进行黏膜下注射实验。用23号针头取溶液0.8mL,注射到离体猪胃的黏膜下层,将环境温度维持在溶液的凝胶转变温度以上,以使溶液在黏膜下形成凝胶。观察黏膜的***形态以及持续时间,发现可达到满意的***高度,且***时间可维持1h以上,可保证ESD手术的顺利实施。
实施例23
用Copolymer-10的20wt%生理盐水溶液(含有0.1wt%的靛胭脂)在离体猪结肠中进行黏膜下注射实验。用23号针头取溶液1.5mL,注射到离体猪结肠的黏膜下层,将环境温度维持在溶液的凝胶转变温度以上,以使溶液在黏膜下形成凝胶。观察黏膜的***形态以及持续时间,发现可达到满意的***高度,且***时间可维持1h以上,可保证ESD手术的顺利实施。
实施例24
使用Copolymer-1的25wt%生理盐水溶液(含有0.005wt%的靛胭脂),按照实施例21中方法进行灭菌处理。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪胃部实施黏膜下注射。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内镜管道将该注射液材料用23号注射针注射到胃部黏膜下层,注射材料用量为3mL。采用透明质酸和甘油果糖作为对照。分别观察注射后0,15,30分钟以及一周之后黏膜层的***形态及其变化,结果表明尽管三者初始***高度基本一致,但透明质酸和甘油果糖作为注射液得到的黏膜层***在15min后明显降低,30min后基本消失,而水凝胶作为黏膜下注射材料时黏膜层***可维持形态基本不变,如图2所示,甚至一周后***仍然可见。
实施例25
使用Copolymer-10的18wt%生理盐水溶液(含有0.05wt%的美蓝),按照实施例21中方法进行灭菌处理。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪食道部位实施黏膜下注射。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内镜管道将该注射液材料用23号注射针注射到食道的黏膜下层,注射材料用量为5mL。观察食道黏膜的***形态以及持续时间,发现可达到满意的***高度,且***时间可维持1h以上,可保证ESD手术的顺利实施。
实施例26
使用Copolymer-11的15wt%去离子水溶液(含有0.01wt%的美蓝),按照实施例21中方法进行灭菌处理。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪直肠部位实施黏膜下注射。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内镜管道将该注射液材料用23号注射针注射到直肠的黏膜下层,注射材料用量为5mL。观察食道黏膜的***形态以及持续时间,发现可达到满意的***高度,且***时间可维持1h以上,可保证ESD手术的顺利实施。
实施例27
使用Copolymer-11的20wt%磷酸缓冲溶液(含有0.008wt%的美蓝),按照实施例21中方法进行灭菌处理。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪结肠部位实施黏膜下注射。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内镜管道将该注射液材料用23号注射针注射到结肠的黏膜下层,注射材料用量为5mL。观察食道黏膜的***形态以及持续时间,发现可达到满意的***高度,且***时间可维持1h以上,可保证ESD手术的顺利实施。
实施例28
使用Copolymer-1的15wt%生理盐水溶液(含有0.01wt%的靛胭脂),按照实施例21中方法进行灭菌处理,得到用于黏膜下注射的注射材料。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪胃部实施ESD手术。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内窥镜管道将该材料用23号注射针注射到其黏膜下层,材料用量为10mL,可见黏膜层形成明显***,且尺寸和高度适宜,之后实施黏膜剥离。首先用电刀切开***周围的黏膜层,并完成环切,然后通过内镜自带的管道将注入的水凝胶材料吸出,最后对***黏膜部位进行整体剥离,并用内窥镜将切除部分完整取出做病理分析。整个手术过程中,该水凝胶材料可以始终维持令人满意的***高度,使切开黏膜层的操作容易进行,且一次注射即可完成整个手术,极大的方便了手术的实施过程。手术期间没有出现穿孔现象,但有少量出血发生,不过无需处理即可自发停止,表明该水凝胶材料作为黏膜下注射材料在很大程度上提高了ESD手术的安全性,并且大大缩短了手术操作的时间。
实施例29
使用Copolymer-12的30wt%磷酸缓冲溶液(含有0.05wt%的美蓝),按照实施例21中方法进行灭菌处理,得到用于黏膜下注射的注射材料。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪食道实施ESD手术。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内窥镜管道将该材料用23号注射针注射到其黏膜下层,材料用量为10mL,可见黏膜层形成明显***,且尺寸和高度适宜,之后实施黏膜剥离。首先用电刀切开***周围的黏膜层,并完成环切,然后通过内镜自带的管道将注入的水凝胶材料吸出,最后对***黏膜部位进行整体剥离,并用内窥镜将切除部分完整取出做病理分析。整个手术过程中,该水凝胶材料可以始终维持令人满意的***高度,使切开黏膜层的操作容易进行,且一次注射即可完成整个手术,极大的方便了手术的实施过程。手术期间没有出现穿孔、出血等现象,表明该水凝胶材料作为黏膜下注射材料在很大程度上提高了ESD手术的安全性,并且大大缩短了手术操作的时间。
实施例30
使用Copolymer-11的20wt%磷酸缓冲溶液(含有0.001wt%的美蓝),按照实施例21中方法进行灭菌处理,得到用于黏膜下注射的注射材料。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪结肠实施ESD手术。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内窥镜管道将该材料用23号注射针注射到其黏膜下层,材料用量为15mL,可见黏膜层形成明显***,且尺寸和高度适宜,之后实施黏膜剥离。首先用电刀切开***周围的黏膜层,并完成环切,然后通过内镜自带的管道将注入的水凝胶材料吸出,最后对***黏膜部位进行整体剥离,并用内窥镜将切除部分完整取出做病理分析。整个手术过程中,该水凝胶材料可以始终维持令人满意的***高度,使切开黏膜层的操作容易进行,且一次注射即可完成整个手术,极大的方便了手术的实施过程。手术期间没有出现穿孔、出血等现象,表明该水凝胶材料作为黏膜下注射材料在很大程度上提高了ESD手术的安全性,并且大大缩短了手术操作的时间。
实施例31
使用Copolymer-10的20wt%磷酸缓冲溶液(含有0.005wt%的靛胭脂),按照实施例21中方法进行灭菌处理,得到用于黏膜下注射的注射材料。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪直肠实施ESD手术。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内窥镜管道将该材料用23号注射针注射到其黏膜下层,材料用量为20mL,可见黏膜层形成明显***,且尺寸和高度适宜,之后实施黏膜剥离。首先用电刀切开***周围的黏膜层,并完成环切,然后通过内镜自带的管道将注入的水凝胶材料吸出,最后对***黏膜部位进行剥离,并用内窥镜将切除部分完整取出做病理分析。整个手术过程中,该水凝胶材料可以始终维持令人满意的***高度,使切开黏膜层的操作容易进行,且一次注射即可完成整个手术,极大的方便了手术的实施过程。手术期间没有出现穿孔、出血等现象,表明该水凝胶材料作为黏膜下注射材料在很大程度上提高了ESD手术的安全性,并且大大缩短了手术操作的时间。
实施例32
使用Copolymer-14的35wt%生理盐水溶液(含有0.01wt%的美蓝),按照实施例21中方法进行灭菌处理,得到用于黏膜下注射的注射材料。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪胃实施ESD手术。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内窥镜管道将该材料用23号注射针注射到其黏膜下层,材料用量为30mL,可见黏膜层形成明显***,且尺寸和高度适宜,之后实施黏膜剥离。首先用电刀切开***周围的黏膜层,并完成环切,然后通过内镜自带的管道将注入的水凝胶材料吸出,最后对***黏膜部位进行剥离,并用内窥镜将切除部分完整取出做病理分析。整个手术过程中,该水凝胶材料可以始终维持令人满意的***高度,使切开黏膜层的操作容易进行,且一次注射即可完成整个手术,极大的方便了手术的实施过程。手术期间没有出现穿孔、出血等现象,表明该水凝胶材料作为黏膜下注射材料在很大程度上提高了ESD手术的安全性,并且大大缩短了手术操作的时间。
实施例33
使用Copolymer-15的25wt%生理盐水溶液(含有0.05wt%的美蓝),按照实施例21中方法进行灭菌处理,得到用于黏膜下注射的注射材料。以小型猪为动物实验模型,使用标准内窥镜设备在猪食道实施ESD手术。手术前对动物禁食两天,实施前对其进行麻醉。通过内窥镜管道将该材料用23号注射针注射到其黏膜下层,材料用量为25mL,可见黏膜层形成明显***,且尺寸和高度适宜,之后实施黏膜剥离。首先用电刀切开***周围的黏膜层,并完成环切,然后通过内镜自带的管道将注入的水凝胶材料吸出,最后对***黏膜部位进行剥离,并用内窥镜将切除部分完整取出做病理分析。整个手术过程中,该水凝胶材料可以始终维持令人满意的***高度,使切开黏膜层的操作容易进行,且一次注射即可完成整个手术,极大的方便了手术的实施过程。手术期间没有出现穿孔、出血等现象,表明该水凝胶材料作为黏膜下注射材料在很大程度上提高了ESD手术的安全性,并且大大缩短了手术操作的时间。
实施例34
在完成实施例24的手术操作后,马上处死动物,对其热致水凝胶注射部位的组织进行组织学染色观察,结果表明其正常黏膜未见明显损伤。
实施例35
在完成实施例25的手术操作后,马上处死动物,对其热致水凝胶注射部位的组织进行组织学染色观察,结果表明其正常黏膜未见明显损伤。
实施例36
在完成实施例26的手术操作后,马上处死动物,对其热致水凝胶注射部位的组织进行组织学染色观察,结果表明其正常黏膜未见明显损伤。
实施例37
在完成实施例27的手术操作后,马上处死动物,对其热致水凝胶注射部位的组织进行组织学染色观察,结果表明其正常黏膜未见明显损伤。
实施例38
在完成实施例28的ESD手术操作后,继续饲养动物1周,之后处死动物,对其手术部位组织进行组织学染色观察,可见其炎症反应并不明显,且有新的上皮组织生成。
实施例39
在完成实施例29的ESD手术操作后,继续饲养动物1周,之后处死动物,对其手术部位组织进行组织学染色观察,可见其炎症反应并不明显,且有新的上皮组织生成。
实施例40
在完成实施例30的ESD手术操作后,继续饲养动物1周,之后处死动物,对其手术部位组织进行组织学染色观察,可见其炎症反应并不明显,且有新的上皮组织生成。
实施例41
在完成实施例31的ESD手术操作后,继续饲养动物1周,之后处死动物,对其手术部位组织进行组织学染色观察,可见其炎症反应并不明显,且有新的上皮组织生成。
实施例42
在完成实施例32的ESD手术操作后,继续饲养动物4周,之后处死动物,对其手术部位组织进行组织学染色观察,可见其炎症反应并不明显,且有新的上皮组织生成。
实施例43
用生理盐水配制Copolymer-3的20wt%溶液,并包载抗炎药物***,通过搅拌使其混合均匀,得到载药量为2mg/mL***载药溶胶。该材料具有随温度上升发生溶胶-凝胶相转变的特征,凝胶转变温度为32℃。该包载了***的凝胶缓释制剂可以在体外缓释药物达2周。
实施例44
将动物分为三组,使用Copolymer-1的15wt%生理盐水溶液,按照实施例28中方法在猪食道部位实行ESD手术。按照实施例43中方法,用Copolymer-3的20wt%生理盐水溶液配制载药量为2mg/mL的***载药凝胶。在实施ESD手术后,对第一组动物(实验组)通过内窥镜管路向手术部位注射该载药溶液2mL,使其在该点形成凝胶,而第二组动物注射2mL含有相同浓度药物的透明质酸溶液,第三组动物不作任何处理。1个月后,处死动物并对其食道进行解剖,发现第三组动物食道的手术部位发生黏膜层增厚,食道明显变狭窄;注射***透明质酸溶液的动物食道也有食道狭窄的现象发生,但比第三组有所减轻;而注射***水凝胶的实验组动物未见明显的黏膜层增厚。
实施例45
将动物分为两组,使用Copolymer-1的20wt%生理盐水溶液,按照实施例28中方法在猪胃部实行ESD手术。在实施ESD手术后,对第一组动物(实验组)通过内窥镜管路向手术部位注射载有黏膜细胞的Copolymer-10的25wt%生理盐水溶液2mL,使其在该点形成凝胶,而第二组动物不作任何处理。1个月后,处死动物并对其胃部进行解剖,发现对照组动物胃部的手术部位黏膜层尚未完全修复;而载有黏膜细胞的的实验组动物的受损胃黏膜已经基本完全修复。
Claims (12)
1.一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,由两亲性嵌段共聚物、以水为主体的溶媒以及着色指示剂三者共同构成黏膜下注射材料;该黏膜下注射材料具有热致成胶特性,即其在低温时处于低粘度的溶液状态,在人体温度时能自发转变成为凝胶状态;
所述的两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG),疏水嵌段为可降解聚酯。
2.根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所述聚合物水体系的溶胶-凝胶转变温度介于10-40℃之间。
3.根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所述嵌段共聚物中:
1)亲水性的聚乙二醇嵌段的平均分子量为400-50000,含量为10-90wt%,记为A嵌段;
2)疏水性的聚酯嵌段含量为90-10wt%,记为B嵌段;
3)所述聚酯B嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种,或者上述聚酯的任何形式的共聚物;
4)所述嵌段共聚物为ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的两嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(Α-Β)n或(Β-Α)n的星形嵌段共聚物以及Α(ΒΑ)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物,其中n为2至10的整数;
5)所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基,端基是亲水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种;或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
4.根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所述聚合物在溶媒中的含量为3-50wt%。
5.根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所述聚合物溶液中的溶媒选自纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液、细胞培养液、动植物或人体的体液、或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
6.根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所述着色指示剂选自美蓝和靛胭脂中的一种或其组合,且其在水体系中的重量百分比含量为0.001%-0.1%。
7.根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所述聚合物水体系同时负载抗生素类、激素类或生长因子类药物。
8.根据权利要求7所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所负载的药物选自肾上腺素、***、丝裂霉素C、***龙、5-氟尿嘧啶、曲安奈德中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料,其特征在于,所述聚合物水体系同时负载细胞。
10.一种如权利要求1-9之一所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料的制备方法,其特征在于:首先在低温溶解聚合物于溶媒中,然后在-20℃或以下储存备用,使用前复溶并加入着色指示剂,混匀后成为溶液注射剂;
所述低温为低于聚合物的溶胶-凝胶转变温度;
所制备的黏膜下注射材料在温度高于溶胶-凝胶转变温度时能热可逆形成水凝胶;
上述方法中加入0.001%-0.1%的着色指示剂。
11.权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。
12.按权利要求11的应用,其特征在于,所述黏膜下注射材料经消化道内镜注射针在食道、胃、直肠及结肠的黏膜下层进行注射。
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